CN110139868A - 制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法 - Google Patents

制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110139868A
CN110139868A CN201880005928.5A CN201880005928A CN110139868A CN 110139868 A CN110139868 A CN 110139868A CN 201880005928 A CN201880005928 A CN 201880005928A CN 110139868 A CN110139868 A CN 110139868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
solvent
formula
forms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880005928.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110139868B (zh
Inventor
陈军利
M·康拉特
R·迈耶
任妍
王雪梅
熊净
喻建华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN110139868A publication Critical patent/CN110139868A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110139868B publication Critical patent/CN110139868B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或非对映异构体的方法，R1是H或C1‑6烷基；R2是H或羟基；所述化合物用于预防和治疗患者的涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或由乙型肝炎感染导致的疾病。

Description

制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合 物的方法
本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物，
特别是式(I)的化合物，或其药学上可接受的对映体或非对映异构体的方法，
其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或羟基；
所述化合物用于预防和治疗患者的涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或由乙型肝炎感染导致的疾病。
发明背景
式(I)化合物的合成方法公开在专利WO2016091698中，然而，它因如下问题不适合于商业化方法：
(a)总收率极低(0.2-0.5％)；
(b)中间体中的三个需要进行柱纯化，例如：(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]丙-1-醇、乙酸[(3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]酯和乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯；
(c)对于最终化合物没有可利用的有效分离和纯化方法，当前的方法必须依赖于制备型HPLC以得到合格的最终化合物，这是因为式(I)的化合物的结晶性差。
基于上述问题，因此，本发明的一个目的在于找到可以以工业化规模应用的有效合成方法。
本发明的另一个方面涉及用于制备式(XV)的化合物和/或式(XVa)的化合物或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体的新方法：
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基。
式(XV)的化合物和化合物(XVa)是合成和制备如本文所述的药用活性的式(I)的化合物或式(Ia)的化合物的关键中间体。
由于针对制备式(I)的化合物的工艺非常短，所以从反应混合物中直接分离式(I)的化合物无法作为游离形式直接结晶。经证实式(XV)的化合物的形成是用于化合物纯化和分离的切实可行和有效的方法。
发明详述
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-5个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”是甲基或乙基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
术语“对映体”表示彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心并且它们的分子彼此不为镜像的立体异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了式I化合物的生物有效性和特性并且由适当的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括，例如衍生自无机酸的那些盐和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的那些盐，例如氢氧化四甲基铵。药物化合物化学修饰成盐是制药化学家众所周知的技术，其目的在于得到化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，其描述在R.J.等人Organic Process Research&Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等人In:Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995),pp.196和1456-1457中。
缩写
MeCN 乙腈
API 活性药物成分
BSA N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
eq 当量
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
EtOAc或EA 乙酸乙酯
MeCy2N N,N-二环己基甲胺
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MSA 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
NMM N-甲基吗啉
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMPH 四甲基吡啶氢化物
v/v 体积比
wt.％ 重量百分比
本发明提供了如方案1中所概括的用于制备式(X)的化合物和如方案2中所概括的用于制备式(I)的化合物的方法。
方案1
其中R1和R2如上文所定义。
该合成包含下列步骤的一个或多个：
步骤a)形成化合物(III)，
步骤b)形成化合物(IV)，
步骤c)形成化合物(V)，
步骤d)形成化合物(VI)，
步骤e)形成化合物(VII)，
步骤f)形成化合物(VIII),
步骤g)形成化合物(IX)，
步骤h)形成式(X)的化合物，
步骤i)形成式(XII)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；
步骤j)通过水解式(I)的化合物形成式(I)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；
步骤k)形成式(XV)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；所述酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；
步骤l)通过从式(XV)的化合物中解离形成式(I)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基。
本发明的另一个实施方案是也可以按照与方案1类似的方式使用外消旋的原料合成式(Ia)的化合物。
本发明方法步骤的详细描述如下：
步骤a)形成化合物(III)。
在适合的碱存在下，在适合的溶剂中，使用磺化试剂合成化合物(III)。
适合的溶剂选自DCM、CHCl3、苯、THF、2-MeTHF、氟苯、吡啶、甲苯和二甲苯；特别地，适合的溶剂为甲苯。
适合的碱选自TEA、DIPEA、TMPH、MeCy2N、NMM、吡啶、K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3；特别地，适合的碱为吡啶。
磺化试剂选自烷基磺酸酐、烷基磺酰氯、芳基磺酸酐和芳基磺酰氯，特别地选自甲磺酸酐、4-甲基苯磺酸酐和Tf2O；特别地，磺化试剂为Tf2O。
该反应在-40℃至25℃、特别是在0℃至10℃下进行。
步骤b)形成化合物(IV)。
在适合的溶剂中使用还原剂合成化合物(IV)。
适合的溶剂选自苯、THF、2-MeTHF、氟苯、二甲苯和甲苯；特别地，溶剂为甲苯。
还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物和硼氢化四烷基铵(例如nBu4NBH4)、LAH、Red-Al，用Pd/C和阮内镍氢化；特别地，还原剂为nBu4NBH4。
该反应在-20℃至100℃，特别是在65℃至75℃下进行。
在本发明中，将甲苯用作步骤a)的溶剂，以便压缩步骤a)和b)。设计将化合物(III)的甲苯溶液加入Bu4NBH4溶液的方法，使得易于控制步骤b)的反应温度，得到较高收率和较少副产物。
步骤c)形成化合物(V)。
在适合的酸存在下和在适合的溶剂中合成化合物(V)。
适合的溶剂选自水、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物以及CAN和水的混合物；特别地，溶剂为甲醇和水的混合物。
适合的酸选自HCl、H2SO4、H3PO4、MSA、TFA、HCOOH、乙酸和路易斯酸(例如碘)，特别地，酸为H2SO4。
该反应在-5℃至50℃、特别是在5℃至15℃下进行。
步骤d)形成化合物(VI)。
在适合的碱存在下，使用适合的酰化试剂和催化剂，在适合的溶剂中合成化合物(VI)。
适合的酰化试剂选自烷基酰基酸酐、烷基酰氯、芳基酰氯，特别地选自异丁酰氯、乙酰氯、甲基苯甲酰氯和苯甲酰氯；特别地，酰化试剂为苯甲酰氯。酰化试剂的量为1.0-2.0当量，特别是1.4-1.5当量。
适合的催化剂选自DMAP、MgCl2和Bu2SnO；特别地，催化剂为Bu2SnO。催化剂的量为0.001-0.2当量，特别是0.05当量。
在现有技术(例如Carbohydrate Research；261(1994)；149-156)中，吡啶用作溶剂，其为高度毒性的并且难以后处理。当前步骤中使用的DCM更有利于环境并且容易扩大操作规模。
催化剂选择在步骤d)中极为重要，目的在于获得高转化率以及高选择性。如果在该步骤中仅提供碱，例如TEA，则反应可能产生低转化率和差的选择性(期望的产物:双保护的副产物＝11:1)。尽管DMAP作为催化剂可以改善转化率(>90％)，但是仍然预期选择性差(期望的产物:双保护的副产物＝3:2)。令人惊奇地，发现用作催化剂的Bu2SnO可以实现几乎完全的转化和显著增加的选择性(期望的产物:双保护的副产物>97:3)。
适合的溶剂选自DCM、CHCl3、THF、2-MeTHF、甲苯和二甲苯；特别地，溶剂为DCM。
适合的碱选自TEA、DIPEA、NMM、吡啶、Na2CO3和K2CO3；特别地，碱为DCM。
该反应在-20℃至45℃、特别是在0℃至10℃下进行。
步骤e)形成化合物(VII)。
在适合的磺化试剂和适合的碱存在下，在适合的溶剂中合成化合物(VII)。
磺化试剂选自烷基磺酸酐、烷基磺酰氯、芳基磺酸酐和芳基磺酰氯。特别地选自甲磺酸酐、4-甲基苯磺酸酐、MsCl和Tf2O；特别地，磺化试剂为MsCl。
适合的溶剂选自DCM、CHCl3、苯、THF、2-MeTHF、氟苯、吡啶和甲苯；特别地，溶剂为甲苯。
适合的碱选自TEA、DIPEA、TMPH、MeCy2N、NMM、吡啶、K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3；特别地，适合的碱为TEA。
该反应在-10℃至25℃、特别是在0℃至5℃下进行。
步骤f)形成化合物(VIII)。
在适合的碱存在下，在适合的溶剂中合成化合物(VIII)。
适合的碱选自NaOH、KOH、MeONa、MeOK、t-BuOK和t-BuONa；特别地，碱为MeONa。
适合的溶剂选自DCM和甲醇的混合物、DCM和乙醇的混合物以及THF和甲醇的混合物；特别地，溶剂为DCM和甲醇的混合物。
该反应在-10℃至25℃、特别是在10℃至15℃下进行。
步骤g)形成化合物(IX)。
在适合的格氏试剂与催化剂存在下合成式(IX)的化合物。
格氏试剂选自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI；特别地，格氏试剂为MeMgCl。在-70℃至30℃、特别是在-5℃至0℃下添加格氏试剂。
适合的催化剂选自CuCl、CuI和CuBr，特别地，催化剂为CuCl，其使用量为0.05-0.5当量，特别是0.05当量。
步骤h)形成式(X)的化合物。
在适合的酰化试剂与适合的酸存在下，在适合的溶剂中合成式(X)的化合物。
适合的酰化试剂选自烷基酰基酸酐、烷基酰氯、芳基酰氯，特别地选自AcCl、Ac2O；特别地，酰化试剂为Ac2O。
酸选自TfOH、MSA、TFA、H2SO4以及AcOH和H2SO4的混合物；特别地，酸为AcOH和H2SO4的混合物，其为1-10重量％的H2SO4的AcOH溶液，特别是4重量％H2SO4的AcOH溶液。
溶剂选自DCM、CHCl3、2-MeTHF、甲苯、IPAc和EtOAc；特别地，溶剂为EtOAc。
该反应在-10℃至50℃、特别是在0℃至40℃下进行。
在现有技术中(例如US2016/0194350)，这种转化通过两步法进行。第一步是对未保护的仲醇的保护，且第二步是双醇的脱保护，随后是使用乙酰基的原位保护。DCM用作类似反应中的溶剂，但生成更多杂质。作为本发明步骤h)中使用的溶剂，EtOAc可以令人惊讶地解决上述问题，并且产生更纯净的反应体系且易于后处理。
步骤i)形成式的化合物(XII)。
在适合的酸存在下，在适合的溶剂中合成式(XVI)的化合物。
适合的路易斯酸选自TMSOTf和TMSI和HI，特别地，酸为TMSOTf，其用量为0.05-1.2当量，特别是0.05当量。
适合的溶剂选自DCM、CHCl3、苯、THF、2-MeTHF、氟苯、二甲苯、2,4-二噁烷和甲苯；特别地，溶剂为甲苯。
步骤j)通过水解式(I)的化合物形成式(I)的化合物。
在适合的碱存在下，在适合的溶剂中，使用或不使用相转移催化剂合成式(I)的化合物。
适合的碱选自NaOH、KOH、MeONa、MeOK、K2CO3和NH3.H2O；特别地，碱为K2CO3。
该反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲醇和乙醇的混合物、THF和甲醇的混合物、2-MeTHF和甲醇的混合物；特别地，溶剂为2-MeTHF和甲醇的混合物。混合溶剂的比例选自1:1、1:2、1:5、1:10、10:1,5:1和2:1，特别地，2-MeTHF和甲醇的混合溶剂之比为5:1。
相转移催化剂选自PEG-200、PEG-400和PEG-600；特别地，相转移催化剂为PEG-400。
该反应在0℃至45℃、特别是在25℃至35℃下进行。
步骤k)形成式(XV)的化合物。
在适合的酸存在下，在适合的有机溶剂中合成式(XV)的化合物。
适合的酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；特别地，酸选自1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、2,5-二羟基苯甲酸；更具体地，酸为柠檬酸。
适合的溶剂选自MeOH、EtOH、正丙醇、IPA、MeCN、丙酮、THF、甲苯；特别地，溶剂为MeCN。为了改善式(XV)的化合物的纯度，可以向溶剂中加入添加剂，其中添加剂为水，其与溶剂的体积比(V水/V溶剂)为0.005-0.015，特别是0.005。
步骤k)对于整个方法在纯度改善方面是关键。在本发明中，步骤h)、i)和j)得到缩短，无需固体分离。式(I)的粗化合物的典型纯度约为75-90％。尝试了不同的纯化和分离方法。在不同条件下尝试了式(I)的粗化合物的直接结晶，这些条件不会得到沉淀或得到低收率沉淀。硅凝胶柱纯化提升粗化合物纯度至90-95％、随后结晶得到可接受的收率，但该方法不适合于工业化规模的制备。最终，使用谨慎选择的酸(例如柠檬酸)和溶剂系统(例如水和CH3CN，V水/VMeCN＝0.005)形成式(XV)的化合物令人惊奇地得到用于工业化规模生产的有效和可靠的方法。本发明步骤k)中设计的溶剂系统得到高收率和对杂质的良好的清除效果。
步骤l)通过从式(XV)的化合物解离形成式(I)的化合物。
在该步骤中，通过在适合的碱存在下在适合的溶剂中的解离反应、随后进行重结晶操作合成式(I)的化合物。
解离反应中使用的适合的碱选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH；特别地，碱为Na2CO3。
解离反应中使用的适合的溶剂选自IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF、2-MeTHF；特别地，溶剂为IPAc。
重结晶在适合的溶剂中，在20℃至70℃、特别是在40℃至50℃下进行2-48小时，特别是19小时。
重结晶操作中使用的适合的溶剂是水与有机溶剂的混合物，其中所述有机溶剂选自MeOH、EtOH和正丙醇，特别地，有机溶剂为EtOH。有机溶剂在水中适合的重量百分比(重量％)为0-30重量％，特别是7.8重量％。
在另一个实施方案中，重结晶操作中使用的适合的溶剂为极性有机溶剂与非极性有机溶剂的混合物；其中所述极性有机溶剂选自MeOH、EtOH、正丙醇和正丁醇；所述非极性有机溶剂选自正庚烷和正己烷；特别地，重结晶操作中使用的溶剂是正丙醇与正庚烷的混合物。极性有机溶剂在溶剂混合物中的适合的重量百分比为0-80重量％，特别是60-75重量％，更具体地为60重量％。
实施例
通过参照下列实施例更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限制本发明的范围。
实施例1
三氟甲磺酸[(3aR,5R,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]酯(化合物III)
在5℃到15℃向1500L搪玻璃反应器中加入(3aR,5S,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇(化合物(II),60.0kg,231mol)，甲苯(600L)和吡啶(36.4kg,460mol)。冷却至0℃-10℃后，随即在0℃-10℃向该反应混合物中滴加Tf2O(78.0kg,276mol)，历时2小时，在0℃-10℃再搅拌4小时。然后通过在0℃-10℃缓慢地添加水(180L)使反应停止。相分离后，用10％AcOH(240L,3次)，饱和NaHCO3(240L,2次)和水(180L)洗涤有机相，用Na2SO4(60kg)干燥4小时。通过真空过滤除去固体，用甲苯(30L)洗涤湿饼状物。将合并的有机相(溶液A)不经进一步纯化用于下一步。
实施例2
(3aR,5S,6aR)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(化合物(IV))
在5℃到15℃向3000L搪玻璃反应器中加入nBu4NBH4(119kg,462mol)和甲苯(240L)。加热至65℃-75℃后，然后向该反应混合物中滴加来自上述步骤的溶液A，同时在65℃-75℃控制反应温度。添加后，将该反应混合物在65℃-75℃搅拌8小时，然后冷却至0℃-10℃，通过缓慢地添加水(600L)猝灭，同时在0℃-10℃控制混合物温度。然后将得到的混合物在0℃-10℃再搅拌1小时。相分离后，用1:1甲苯/正庚烷萃取水相(600L,2次)。用20％NaCl水溶液(200L)洗涤合并的有机相，然后浓缩至形成油状物(64.0kg；基于测定结果50.4kg化合物(IV))，将其不经进一步纯化用于下一步。
实施例3
(1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]乙-1,2-二醇(化合物(V))
在5℃到15℃向3000L搪玻璃反应器中加入(3aR,5S,6aR)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(化合物(IV),64.0kg粗品,通过重量测定为50.4kg,206mol)和甲醇(830L)。然后向该反应混合物中加入0.8％H2SO4水溶液(224L)，同时在5℃到15℃控制反应温度。添加后，将该反应混合物加热至25℃-30℃，在该温度下搅拌16小时，然后冷却至10℃-20℃，通过加入2NNaOH溶液(～20kg)调整至pH＝7-8猝灭。浓缩该反应混合物以除去全部挥发性物质，向遗留的残余物中加入DCM(900kg)，用Na2SO4(250kg)干燥得到的有机溶液8小时。通过真空过滤除去固体，将溶液(通过重量测定为34.1kg化合物(V))不经进一步纯化用于下一步。
实施例4
苯甲酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]-2-羟基-乙基]酯(化合物(VI))
向1500L搪玻璃反应器中加入在DCM中的(1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]乙-1,2-二醇(化合物(V)，通过重量测定为63.9kg,313mol)溶液、TEA(47.5kg,318mol)和Bu2SnO(3.9kg,15.7mol,0.05当量)。冷却至-10℃-0℃后，随即在-10℃-0℃向该反应混合物中滴加BzCl(61.8kg,440mol,1.4当量)，然后在0℃-10℃搅拌1小时。通过在-10℃到15℃缓慢地添加水使反应停止，然后在-10℃到15℃用2N HCl水溶液(～9L)中和至pH＝6-7，搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3(100L)和20％NaCl(100L)洗涤有机相。用Na2SO4(25kg)干燥得到的有机相8小时。通过硅藻土层(20kg)过滤该反应混合物，真空浓缩有机溶液以除去全部挥发性物质。在15℃-25℃将得到的粗混合物混悬于EtOAc(128L)和正庚烷(512L)，然后加热至50℃，搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至10℃-20℃，历时2小时，在该温度下搅拌1小时。通过离心分离该混悬液，在真空烘箱中干燥湿饼状物(30mmHg,50℃)18小时，得到化合物(V)(66.5kg,69.0％收率)。
化合物(VI):1H NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.05-8.08(m,2H),7.61(m,1H),7.46(m,2H),5.85(d,J＝3.60Hz,1H),4.80(t,J＝4.20Hz,1H),4.47-4.52(dd,J＝11.40,3.60Hz,1H),4.32-4.39(m,2H),4.21-4.26(m,1H),2.53(br.s.,1H),2.11-2.17(dd,J＝13.20,4.50Hz,1H),1.92-2.02(m,1H),1.53(s,3H),1.34(s,3H).
实施例5
苯甲酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]-2-羟基-乙基]酯(化合物(VII))
向300L搪玻璃反应器中加入苯甲酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]-2-羟基-乙基]酯(化合物(VI),25kg,81.1mol)、DCM(250L)、DMAP(198g,1.62mol)和TEA(12.3kg,82.4mol)。冷却至0℃-5℃后，随即在0℃-5℃向该反应混合物中加入MsCl(11.2kg,97.8mol)，历时2小时。然后通过在0℃-10℃添加水使反应停止。然后向该反应混合物中加入1N HCl(～12L)调整至pH＝5-6，搅拌20分钟。相分离后，用饱和NaHCO3(50L)和20％NaCl(50L)洗涤有机相。用Na2SO4(20kg)干燥得到的有机相2小时。通过真空过滤除去固体，将该有机溶液不经进一步纯化用于下一步。
实施例6
(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(化合物(VIII))
向300L搪玻璃反应器中加入MeOH(50L)和NaOMe(9.8kg,181mol)。冷却至5℃-10℃后，随即在5℃-10℃向该反应混合物中滴加来自最后步骤的苯甲酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]-2-羟基-乙基]酯(化合物(VII))在DCM中的溶液。反应混合物在10℃-15℃搅拌2小时，然后通过添加水(100L)使反应停止。相分离后，用DCM(50L)萃取水相，合并的有机相用20％NaCl(50L)洗涤，然后真空浓缩以除去全部挥发性物质。然后通过柱色谱法纯化残余物，得到粗化合物(VIII)(8.4kg)。然后将粗化合物(VIII)混悬于正庚烷(5L)。真空过滤，真空干燥湿饼状物8小时，得到化合物(VIII)(7.76kg,51％收率)。反应时间和温度对于该步骤是关键，否则可能在该反应中形成该环氧化物的甲氧基加合物。
化合物(VIII):1H NMR:(300MHz,CDCl3)δppm:5.87(d,J＝3.76Hz,1H),4.77(t,J＝4.00Hz,1H),4.20-4.28(m,1H),3.14-3.20(m,1H),2.83-2.88(m,1H),2.63(dd,J＝5.00,2.80Hz,1H),2.09(dd,J＝12.00,4.00Hz,1H),1.69-1.79(m,1H),1.52(s,3H),1.34(s,3H).
实施例7
(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]丙-1-醇(化合物(IX))
向300L搪玻璃反应器中加入CuCl(520g,5.25mol.0.05当量)和THF(71kg)。冷却至-5℃到0℃后，在-5℃到0℃向该反应混合物中滴加3NMeMgCl的THF溶液(46kg)，然后在-5℃-0℃搅拌30分钟。然后在0℃-10℃缓慢地添加在THF(71kg)溶液中的(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(化合物(VIII),19.3kg,104mol)。将该反应混合物在0℃-10℃搅拌1小时，然后在0℃-5℃加入到包含NH4Cl(13.5kg在121.15kg水中)水溶液的1000L搪玻璃反应器中，历时2小时，用EtOAc(90kg)萃取2次。用5％NH3.H2O水溶液(7.5kg)、5％NH3.H2O水溶液(2.5kg)和15.6％NaCl水溶液(30kg)洗涤合并的有机相2次。然后真空浓缩有机相，以除去全部挥发性物质。然后向残余物中加入正庚烷(5.13kg)，将得到的混合物在50℃搅拌30分钟，形成澄清溶液，将其缓慢地冷却至20℃-30℃，历时4小时，然后再冷却至0℃-5℃，历时2小时。将该反应混合物在0℃-5℃搅拌30分钟，然后通过真空过滤除去固体，在真空烘箱中干燥湿饼状物(～30mmHg,50℃)6小时，得到化合物(IX)(4.77kg,87.8％收率)。
化合物(IX):1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:5.83(d,J＝3.76Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.26-4.19(m,1H),3.91-3.82(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.54(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.34(s,3H),1.02(t,J＝7.53Hz,3H).
实施例8
乙酸[(3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]酯(化合物(Xa))
向500L搪玻璃反应器中加入(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]丙-1-醇(14.8kg,73.2mol)和EtOAc(72.3kg)。将该反应混合物在30℃-35℃搅拌30分钟，然后冷却至0℃-10℃，历时60分钟。然后在0℃-10℃加入Ac2O(26.9kg,263mol)和预混合的H2SO4的AcOH溶液(在8.90kg AcOH中的0.356kgH2SO4，或4重量％H2SO4的AcOH溶液)。将该反应混合物在0℃-10℃再搅拌30分钟，然后加热至35℃-40℃，维持在该温度下2小时。将该反应混合物冷却至0℃-10℃，通过缓慢添加20％Na2CO3水溶液(50L)猝灭，同时将该混合物温度控制在10℃-20℃。相分离后，用EtOAc萃取水相(15L,2次)。用15.6％NaCl水溶液洗涤合并的有机相(10L,2次)，然后浓缩，形成油状物(7.0kg(通过测定为5.74kg化合物(Xa)))，将其不经进一步纯化用于下一步。
实施例9
乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯(化合物(XIIa))
向500L搪玻璃反应器中加入5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(8.74kg,52.0mol,0.94当量)和甲苯(75.7kg)。将该反应混合物加热至110℃，除去一些甲苯(37.9kg)。冷却至75℃-80℃后，向该反应混合物中加入BSA(25.6kg,126mol,2.3当量)，历时40分钟时间。然后将该反应混合物在75℃-80℃搅拌2小时，然后加入TMSOTf(1.12kg,5.04mol,0.05当量))，随后添加在甲苯溶液(47kg)中的乙酸[(3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]酯(15.97kg,55.4mol)，历时45分钟，同时保持温度在75℃-80℃。将该反应混合物在75℃-80℃搅拌6.5小时，然后冷却至0℃-10℃，通过在0℃-10℃添加水(152.4kg)猝灭，然后添加IPAc(77.4kg)。相分离后，再用IPAc(38.7kg)萃取水相。用水(42.6kg)、15.6％NaCl水溶液(42.6kg)洗涤合并的有机相，真空浓缩。将残余物溶于2-MeTHF(10.0kg)，然后再次浓缩，将该过程重复一次。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
实施例10
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(Ib))
向100L玻璃夹套反应器中加来自最后步骤的在2-MeTHF(6.12kg)溶液中的乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(XII),8.80kg,22.2mol)，2-MeTHF(35.66kg)，K2CO3粉末(12.47kg,90.2mol)，PEG-400(0.895kg)和MeOH(6.97kg)，将该反应混合物在30℃-35℃搅拌11小时，通过真空过滤除去固体。用IPAc(20.2kg)洗涤湿饼状物，用水(10kg)、15.6％NaCl水溶液(10kg)洗涤合并的滤液。真空浓缩有机相，以除去全部挥发性物质，将残余物溶于MeCN(69.5kg)。得到的混合物不经进一步纯化用于下一步。
实施例11
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸(化合物(XVa))
将来自实施例10中最后步骤的混合物加热至45℃-52℃，在45℃-52℃搅拌30分钟。然后向该混合物中加入柠檬酸一水合物(4.67kg,22.2mol)和水(0.440kg,V水/VMeCN＝0.005)。将得到的混合物在45℃-52℃搅拌4小时，然后冷却至0℃，历时10小时。通过离心分离固体，用MeCN(1.0kg)洗涤湿饼状物，在真空烘箱中干燥(30mmHg,40℃)32小时，得到化合物(XVa)(9.04kg,74.5％收率)。基于NMR数据，化合物(Ib)和化合物(XVa)的柠檬酸之比为1:1。
化合物(XVa):1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:8.34(s,1H),6.91(br.s.,2H),5.82(s,1H),5.46-5.58(m,1H),4.70-4.82(m,2H),4.14-4.23(m,1H),2.60-2.80(m,4H),2.42-2.48(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.88(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.34-1.49(m,1H),0.82(t,J＝7.40Hz,3H).MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:355.
实施例12
式(XV)的化合物的酸的筛选
形成式(XV)的化合物或化合物(XVa)对于按比例扩大规模和式(I)或(Ia)的化合物的质量控制是必不可少的，其要求对于酸和溶剂系统的选择进行综合设计，以实现最佳的化合物收率和质量。
初始筛选：
向2mL晶体-16(Technobis Crystal-16)小瓶中加入[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基](20mg,0.056mmol)、酸(1.0当量)和有机溶剂(200μL)。将该混合物加热至50℃，然后以0.2℃/min的恒定冷却速率缓慢地冷却至10℃。通过离心分离该混悬液。将结果概括在表1中。
表1.MeCN中的化合物(XVa)筛选
酸 式(XV)的化合物形成的结果
1-羟基-2-萘甲酸 是
柠檬酸 是
4-氨基水杨酸 是
L-酒石酸 是
2,5-二羟基苯甲酸 是
基于上述数据，该反应混合物在丙酮中具有较大的溶解度。因此，选择在MeCN中使用柠檬酸和在MeCN中使用1-羟基-2-萘甲酸形成化合物(XVa)，用于进一步使用纯度分析的扩大规模。
向10mL Easy-Max试管反应器(Mettler-Toledo EasyMax)中加入[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基](250mg,91.66％纯度,0.80mmol)、酸(1.0当量)和MeCN(2.5mL)。将该混合物加热至50℃，然后以0.2℃/min的恒定冷却速率缓慢地冷却至-10℃。如果形成混悬液，则通过真空过滤分离固体，通过UPLC测试纯度。将结果概括在表3中：
表3.式(XV)的化合物形成的优化
基于表3中的数据，使用增加的溶剂量再次测试使用柠檬酸在MeCN中形成化合物(XV)的实验条件。
向250mL圆底烧瓶中加入[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基](5.10g,16.3mmol,91.66％纯度)、柠檬酸一水合物(2.82g,14.7mmol)和MeCN(102mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。通过真空过滤分离固体，在真空烘箱中在40℃干燥湿饼状物过夜，得到8.9g白色固体(68.8％收率,97.31％纯度)。
基于上述结果，进行进一步优化，目标在于进一步改善产物纯度。添加水作为共溶剂用于影响产物纯度和收率，进行另一次研究以便分析不同含水量的工艺影响。
向500mL圆底烧瓶中加入[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基](10.0g,86.72％纯度,32.0mmol)、柠檬酸一水合物(5.83g,27.8mmol)、MeCN(200mL)和水(参见表4)。将该混合物加热至50℃，然后以0.2℃/min的恒定冷却速率缓慢地冷却至-10℃。如果形成混悬液，则通过真空过滤分离固体，在真空烘箱中在50℃干燥湿饼状物24小时，得到产物。将结果概括在表4中.
表4.水影响的研究
水(V/V)<sup>＊</sup> 产物纯度(UPLC) 收率
0.015 98.0％ 64.0％
0.005 95.9％ 67.2％
＊与MeCN的体积比
由于在下列步骤中存在两次额外的重结晶操作，所以该步骤有利的是得到更高的收率。基于上述结果，选择在20个体积的MeCN和0.1个体积的水中添加0.9当量柠檬酸一水合物来形成化合物(XVa)，用于扩大规模。
实施例13
从化合物(XVa)中解离制备乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(Ib))
向50L玻璃夹套反应器中加入Na2CO3(0.819kg,7.73mol)和水(19.8kg)。将该混合物在20℃-30℃搅拌30分钟，然后加入IPAc(18.2kg)和乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸(3.0kg,5.49mol)。将该反应混合物在20℃-30℃再搅拌3小时。相分离后，用饱和Na2CO3水溶液(20.2kg)、水(20.0kg)、饱和NaCl水溶液(21.7kg)洗涤有机相。将这类萃取重复2次。真空浓缩有机溶液，以除去挥发性物质，得到粗溶液(13.04kg)，然后向其中加入IPAc(6.05kg)。然后将该反应混合物加热至40℃-50℃，搅拌1小时，随后缓慢地添加正庚烷(8.05kg)，将得到的混合物在40℃-50℃再搅拌12小时。在历时4小时期限缓慢地冷却至0℃-10℃和在0℃-10℃搅拌30分钟后，加入正庚烷(10.1kg)，将得到的混合物维持在0℃-10℃ 2小时。通过真空过滤分离该混悬液，用正庚烷(6kg)洗涤湿饼状物。真空烘箱干燥湿饼状物(30mmHg,45℃)19小时，得到粗化合物(Ib)(3.15kg)。
向50L玻璃夹套反应器中加入水(35.65kg)、EtOH(3.00kg,与水相比为7.8重量％)和粗化合物(Ib)(3.15kg)。将该混合物加热至40℃-50℃，搅拌19小时。然后在历时4小时内冷却至0℃-10℃，混悬液形成，通过真空过滤分离，用水(5.00kg)将湿饼状物洗涤2次。在真空烘箱中干燥湿饼状物(30mmHg,50℃)24小时，得到乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(2.76kg,99.43％纯度,47.3％收率)。
化合物(Ib):1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:8.34(s,1H),6.91(br.s.,2H),5.82(s,1H),5.46-5.58(m,1H),4.70-4.82(m,2H),4.14-4.23(m,1H),2.42-2.48(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.88(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.34-1.49(m,1H),0.82(t,J＝7.40Hz,3H)。MS观测值(ESI+)[(M+H)+]:355。
实施例14
从化合物(XVa)中解离的乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(Ib))的可选制备方法
向1L玻璃夹套反应器中加入碳酸钠(16.5g,155.1mmol)和水(395g)。将该混合物在20-30℃搅拌30分钟，然后加入EtOAc(317.3g)和乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸(50g,91.45mmol)。将该反应混合物在35-45℃再搅拌2小时。相分离后，用饱和NaCl水溶液(185.5g)洗涤有机相。在第二次相分离后，对有机相进行真空蒸馏。该蒸馏期间，逐步加入正丙醇(325g)，同时将液体水平保持恒定。随后真空浓缩该反应混合物至达到140g总质量。在大气压下，将该反应混合物加热至60-65℃，加入预加热的(60-65℃)正庚烷(76.0g)。将该澄清溶液冷却至50-55℃，随后添加乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(0.51g)，将其用作晶种材料。将温度保持在50-55℃ 4小时。此后，在5小时内将该混悬液冷却至0-5℃，在0-5℃下再保持12小时。通过真空过滤分离该混悬液，用正丙醇(45.1g)和正庚烷(30.2g)的混合物洗涤湿饼状物，然后在真空烘箱中干燥(25mbar,50℃)16小时，得到化合物(Ib)(26.3g,99.8％纯度,80.6％收率)。
实施例15
乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯(化合物(XVII))
向250mL圆底烧瓶中加入5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(4.3g,22.9mmol)和甲苯(80.5g)。将该反应混合物加热至110℃，除去一些甲苯(50g)。在冷却至75℃-80℃后，向该混合物中加入BSA(13.9g,68.6mmol)，历时30分钟。然后将该反应混合物在75℃-80℃搅拌2小时，然后加入TMSOTf(0.254g,1.14mmol,0.05当量)，随后添加在甲苯(37.2g)溶液中的乙酸[(3R,5S)-2-乙酰氧基-5-(1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-3-基]酯(7.91g,27.4mmol)，历时30分钟，同时保持温度在75℃-80℃。将该混合物在75℃-80℃搅拌6.5小时，然后冷却至0℃-10℃，通过在0℃-10℃添加水(38g)猝灭，然后添加IPAc(35.0g)。相分离后，用IPAc(35.0g)萃取水相。用水(38.0g)、15.6％ NaCl水溶液(40.5g)洗涤合并的有机相，真空浓缩。将残余物溶于2-MeTHF(20.6g)，然后再次浓缩，将该过程重复一次。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
实施例16
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(XVIII))
向250mL圆底烧瓶中加入来自最后步骤的在2-MeTHF(20.6g)溶液中的乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(6.0g,14.4mmol)、2-MeTHF(32.6g)，K2CO3粉末(2.58g,18.7mmol)，PEG-400(0.06g)和MeOH(9.5g)。将该反应混合物在20℃-25℃搅拌20小时，通过真空过滤除去固体。用IPAc(28.0g)洗涤湿饼状物，用水、15.6％NaCl水溶液(40.0g)洗涤合并的滤液(45.0g)。真空浓缩有机相，以除去全部挥发性物质，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH 30/1(v/v)洗脱。真空浓缩采集的级分以除去全部溶剂，得到化合物(XVIII)(2.5g,46.3％收率)。

Claims (19)

1.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的对映体和非对映异构体的方法，
其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或羟基；
该方法包含下列步骤的一个或多个：
步骤a)形成化合物(III)，
步骤b)形成化合物(IV)，
步骤c)形成化合物(V)，
步骤d)形成化合物(VI)，
步骤e)形成化合物(VII)，
步骤f)形成化合物(VIII),
步骤g)形成化合物(IX)，
步骤h)形成式(X)的化合物，
步骤i)形成式(XII)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；
步骤j)通过水解式(I)的化合物形成式(I)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；
步骤k)形成式(XV)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基；酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；
步骤l)通过从式(XV)的化合物中解离形成式(I)的化合物，
其中R1是H或C1-6烷基；R2是H或羟基。
2.权利要求1的方法，其由步骤a)到步骤l)组成。
3.权利要求1或2的方法，其中R1为甲基；或其药学上可接受的对映体或非对映异构体。
4.权利要求1-3任一项的方法，用于合成式(XV)的化合物，
其中
酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；特别地，酸选自1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、2,5-二羟基苯甲酸；更具体地，酸为柠檬酸；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或羟基；
或其药学上可接受的对映体或非对映异构体。
5.权利要求4的方法，用于合成化合物(XVa)，
或其药学上可接受的对映体或非对映异构体。
6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于在步骤d)中形成化合物(VI)是在碱存在下使用酰化试剂和催化剂进行，其中催化剂选自DMAP、MgCl2和Bu2SnO；特别地，催化剂为Bu2SnO。
7.权利要求6的方法，其中催化剂的量为0.001-0.2当量，特别是0.05当量。
8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于在步骤h)中形成式(X)的化合物是在酰化试剂存在下使用酸在溶剂中进行；其中溶剂选自DCM、CHCl3、2-MeTHF、甲苯、IPAc和EtOAc；特别地，溶剂为EtOAc。
9.权利要求1-8任一项的方法，其特征在于在步骤k)中形成式(XV)的化合物是在酸存在下在有机溶剂中进行；其中酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；特别地，酸选自1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、2,5-二羟基苯甲酸；更具体地，酸为柠檬酸。
10.权利要求9的方法，其中溶剂选自MeOH、EtOH、正丙醇、IPA、MeCN、丙酮、THF、甲苯；特别地，溶剂为MeCN。
11.权利要求10的方法，其中与添加剂一起加入溶剂，其中所述添加剂为水。
12.权利要求11的方法，其中添加剂与溶剂的体积比(V水/V溶剂)为0.005-0.015，特别是0.005。
13.权利要求12的方法，其中水与MeCN的体积比(V水/VMeCN)为0.005-0.015，特别是0.005。
14.权利要求1-13任一项的方法，其特征在于在步骤l)中通过从式(XV)的化合物解离形成式(I)的化合物是在碱存在下，在溶剂中进行，然后进行重结晶操作；其中重结晶操作中使用的溶剂为水与有机溶剂的混合物；其中有机溶剂选自MeOH、EtOH和正丙醇；特别地，有机溶剂为EtOH。
15.权利要求14的方法，其中有机溶剂在水中的重量百分比(重量％)为0-30重量％，特别地为7.8重量％。
16.权利要求1-13任一项的方法，其特征在于在步骤l)中通过从式(XV)的化合物解离形成式(I)的化合物是在碱存在下，在溶剂中进行，然后进行重结晶操作；其中重结晶操作中使用的溶剂为极性有机溶剂与非极性有机溶剂的混合物；其中所述极性有机溶剂选自MeOH、EtOH、正丙醇和正丁醇；所述非极性有机溶剂选自正庚烷和正己烷；特别地，重结晶操作中使用的溶剂是正丙醇与正庚烷的混合物。
17.权利要求16的方法，其特征在于极性溶剂在溶剂混合物中的重量百分比为0-80重量％，特别地为60-75重量％，更具体地为60重量％。
18.式(XV)的化合物，
其中
酸选自D-谷氨酸、L-扁桃酸、1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、马尿酸、丙二酸、戊二酸、草酸、富马酸、琥珀酸、4-氨基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、L-苹果酸、水杨酸、马来酸、(1S,3R)-(-)-樟脑酸、双羟萘酸、粘酸、棕榈酸、油酸和乳糖酸；特别地，酸选自1-羟基-2-萘甲酸、柠檬酸、4-氨基水杨酸、L-酒石酸、2,5-二羟基苯甲酸；更具体地，酸为柠檬酸；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或羟基；
或其药学上可接受的对映体或非对映异构体。
19.乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸；或其药学上可接受的对映体或非对映异构体。
CN201880005928.5A 2017-01-06 2018-01-04 制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法 Active CN110139868B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017070437 2017-01-06
CNPCT/CN2017/070437 2017-01-06
CNPCT/CN2017/112149 2017-11-21
CN2017112149 2017-11-21
PCT/EP2018/050159 WO2018127525A1 (en) 2017-01-06 2018-01-04 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 5-AMINO-6H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE-2,7-DIONE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110139868A true CN110139868A (zh) 2019-08-16
CN110139868B CN110139868B (zh) 2021-07-09

Family

ID=60953862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880005928.5A Active CN110139868B (zh) 2017-01-06 2018-01-04 制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11142534B2 (zh)
EP (1) EP3568400A1 (zh)
JP (2) JP7201598B2 (zh)
KR (1) KR102602328B1 (zh)
CN (1) CN110139868B (zh)
AU (2) AU2018205994B2 (zh)
BR (1) BR112019013884A2 (zh)
CA (1) CA3048768A1 (zh)
IL (1) IL267801B2 (zh)
MX (1) MX2019008116A (zh)
TW (1) TWI808068B (zh)
WO (1) WO2018127525A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3565819A2 (en) * 2017-01-06 2019-11-13 H. Hoffnabb-La Roche Ag Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
JP7201598B2 (ja) * 2017-01-06 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法
US12012421B2 (en) 2017-07-07 2024-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
US12012420B2 (en) 2017-11-21 2024-06-18 Hoffmann-La Roche, Inc. Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476659A (en) 1982-11-09 1995-12-19 The Scripps Research Institute Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives
US5166141A (en) 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
FR2668153B1 (fr) * 1990-10-22 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant.
EP1072607A3 (en) 1996-10-16 2001-09-12 ICN Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
WO2005016235A2 (en) 2003-04-14 2005-02-24 The Regents Of The University Of California Combined use of impdh inhibitors with toll-like receptor agonists
AU2004271972B2 (en) 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
PT1824482E (pt) 2004-12-17 2014-05-13 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos 3h-oxazolo e 3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5- -di-substituídos e 3,5,7-tri-substituídos e seus pró- -fármacos
CA2630463C (en) 2005-11-21 2015-01-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
JP5345527B2 (ja) 2006-06-22 2013-11-20 アナディス ファーマシューティカルズ インク プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
BRPI0717741A2 (pt) 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença
US20110166092A1 (en) 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
WO2016091698A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection
PT3270915T (pt) * 2015-03-16 2020-06-17 H Hoffnabb La Roche Ag Tratamento combinado com um agonista do tlr7 e um inibidor da montagem da cápside do vhb
EP3294746B1 (en) 2015-05-12 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminothiazolopyrimidinedione derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
JP6839104B2 (ja) 2015-06-30 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン
JP7201598B2 (ja) * 2017-01-06 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102602328B1 (ko) 2023-11-16
AU2018205994B2 (en) 2021-09-09
KR20190099492A (ko) 2019-08-27
CN110139868B (zh) 2021-07-09
MX2019008116A (es) 2019-09-04
IL267801B1 (en) 2023-03-01
IL267801A (en) 2019-09-26
AU2018205994A1 (en) 2019-06-13
BR112019013884A2 (pt) 2020-03-03
CA3048768A1 (en) 2018-07-12
JP2020504126A (ja) 2020-02-06
TW201829419A (zh) 2018-08-16
IL267801B2 (en) 2023-07-01
US20200024287A1 (en) 2020-01-23
WO2018127525A1 (en) 2018-07-12
AU2021258083A1 (en) 2021-11-25
TWI808068B (zh) 2023-07-11
JP7201598B2 (ja) 2023-01-10
US11142534B2 (en) 2021-10-12
EP3568400A1 (en) 2019-11-20
JP2023011699A (ja) 2023-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3867231B1 (en) Novel processes
CN110139868A (zh) 制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法
EP3527573B9 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
KR102366697B1 (ko) 마크로시클릭 hcv ns3 억제 트리펩티드의 합성
CN104024229B (zh) 三唑并嘧啶化合物的合成
JP2020523381A (ja) ３’−デオキシアデノシン−５’−ｏ−［フェニル（ベンジルオシキ−ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ｎｕｃ−７７３８）の合成
EP3934758A1 (en) Solid state forms of baloxavir marboxil
TW201309715A (zh) 用於製備抗ｈｉｖ藥劑的方法與中間物
US9624258B2 (en) Polymorph of regadenoson
TW202237567A (zh) 製備普拉替尼（ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ）之方法
CN116217654A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
NZ582950A (en) Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
KR100393913B1 (ko) 5-메틸우리딘으로부터디4티를제조하는방법
DK2137202T3 (en) PROCEDURE FOR SYNTHESIS OF IB-MECA
CN113105504B (zh) Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
JPH10504548A (ja) ２−ｄ−ペントフラノシド誘導体、その製造方法及びその使用
WO2023139125A1 (en) Improved process for preparation of copanlisib
WO2023156311A1 (en) Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
WO2020263660A1 (en) Process for the preparation of 2-fluoroadenine
WO2024133610A1 (en) Proccesses for the preparation of an nlrp3 inhibitor
TW202214658A (zh) 三氮唑並[1,5-a]吡嗪製備方法及其應用
WO2020134212A1 (zh) 常山酮及其中间体的合成方法
CN115385932A (zh) 吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法
KR100846143B1 (ko) 2&#39;-데옥시-2&#39;,2&#39;-디플루오로시티딘의 전구체 및 그의제조방법
SPECIFICATION PREPARATION OF ODANACATIB AND ITS INTERMEDIATES

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40012866

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant