TW202237567A - 製備普拉替尼（ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ）之方法 - Google Patents

製備普拉替尼（ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ）之方法 Download PDF

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Abstract

本文部分地提供可用於製備普拉替尼(pralsetinib)之化合物及組合物。本文亦提供用於製備普拉替尼之方法。

Description

製備普拉替尼(PRALSETINIB)之方法
利用特別定製之抑制劑靶向致癌驅動因子激酶已轉變了對多種血液惡性病及實體腫瘤之管控。受體酪胺酸激酶在轉染期間重排(RET)，其係在多種癌症中活化之致癌驅動因子，該等癌症包括非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)及乳頭狀甲狀腺癌(PTC)。致癌性RET改變促進配位體非依賴性之組成型RET激酶活化，此驅動腫瘤形成(例如，在10%-20%之PTC、1%-2%之NSCLC及多種其他癌症亞型中可見RET融合)。
普拉替尼(pralsetinib)係一種高效且具選擇性之RET抑制劑，其經設計以經由高效及選擇性靶向致癌性RET改變(包括最普遍之RET融合及某些RET活化突變)來克服該等限制。普拉替尼亦可稱為：(順式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺，且具有以下化學結構：
Figure 02_image003
(X)。
標題為「患有甲狀腺癌、非小細胞肺癌及其他晚期實體腫瘤之患者中的高度選擇性RET抑制劑普拉替尼(BLU-667)之1/2期研究(Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors)(ARROW)」之NCT03037385及標題為「普拉替尼用於1L RET融合陽性轉移性NSCLC之AcceleRET肺研究(AcceleRET Lung Study of Pralsetinib for 1L RET Fusion-positive, Metastatic NSCLC)」之NCT04222972下之臨床試驗正在進行中。
在專利公開案WO2017/079140中，普拉替尼揭示為多種RET抑制劑化合物中之一者。一種新治療劑之成功商業化需要以高產率及純度製備該劑之有效製程。因此，業內仍需要更有效且適於大規模製造過程之用於製備普拉替尼之改良製程。
在一態樣中，本揭示案提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其鹽。
式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image006
(Ia)， 或其鹽。
式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image008
(Ib)， 或其鹽。
在另一態樣中，本揭示案提供式(II)化合物：
Figure 02_image010
(II)， 或其鹽。
式(II)化合物為式(IIa)化合物：
Figure 02_image012
(IIa)， 或其鹽。
式(II)化合物為式(IIb)化合物：
Figure 02_image014
(IIb)， 或其鹽。
本揭示案部分地提供式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽。
式(III)化合物為式(IIIa)化合物：
Figure 02_image018
(IIIa)， 或其鹽。
式(III)化合物為式(IIIb)化合物：
Figure 02_image020
(IIIb)， 或其鹽。
本文亦提供式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image016
(III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
Figure 02_image018
(IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
Figure 02_image020
(IIIb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
本文部分地提供式(IVa)化合物：
Figure 02_image023
(IVa)， 或其鹽或互變異構物。
本文亦提供式(IVb)化合物：
Figure 02_image025
(IVb)， 或其鹽或互變異構物。
本揭示案亦提供式(IV)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image027
(IV)， 其中該 順式異構物為式(IVa)化合物或其鹽：
Figure 02_image029
(IVa)， 且該 反式異構物為式(IVb)化合物或其鹽：
Figure 02_image030
(IVb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
在另一態樣中，本揭示案提供式(V-1)化合物：
Figure 02_image031
(V-1)， 或其鹽，其中R為活化基團。
在一些實施例中，式(V-1)化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image033
(V)， 或其鹽。
式(V)化合物為式(Va)化合物：
Figure 02_image035
(Va)， 或其鹽。
式(V)化合物為式(Vb)化合物：
Figure 02_image037
(Vb)， 或其鹽。
本文亦提供式(V)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image033
(V)， 其中該順式異構物為式(Va)化合物或其鹽：
Figure 02_image035
(Va)， 且該反式異構物為式(Vb)化合物或其鹽：
Figure 02_image037
(Vb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
本文部分地提供包含式(VI)化合物或其鹽之組合物：
Figure 02_image041
(VI)， 其中該組合物實質上不含式(VIa)化合物：
Figure 02_image043
(VIa)， 或其鹽。
本揭示案亦提供包含式(VII)化合物或其鹽之組合物：
Figure 02_image045
(VII)， 其中該組合物實質上不含式(VIIa)化合物：
Figure 02_image047
(VIIa)， 或其鹽。
在另一態樣中，本文提供製備包含式(IV)化合物或其鹽或互變異構物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的製程：
Figure 02_image027
(IV)， 其中該製程包括： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽；及 (b) 使式(III)化合物與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生包含式(IV)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物式(IVa)：
Figure 02_image023
(IVa)， 或其鹽之量大於該 反式異構物式(IVb)：
Figure 02_image025
(IVb) 或其鹽。
本揭示案部分地提供製備包含式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的製程，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加：
Figure 02_image016
(III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
Figure 02_image018
(IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
Figure 02_image020
(IIIb)， 該製程包括使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生包含式(III)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加。
本文部分地提供製備式(X)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源(例如NH 3或NH 4Cl)在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽； (b) 使式(III)化合物或其鹽與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生式(IV)化合物或其鹽之異構混合物：
Figure 02_image027
(IV)， 其中在該式(IV)化合物之該異構混合物中， 順式異構物式(IVa)：
Figure 02_image029
(IVa)， 之量大於 反式異構物式(IVb)：
Figure 02_image030
(IVb)， 或其鹽； (c) 純化該式(IV)化合物之該異構混合物，以獲得該式(IVa)化合物； (d) 使該式(IVa)化合物或其鹽與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
Figure 02_image061
(V-1a)， 或其鹽； (e) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
Figure 02_image041
(VI)； 或其鹽； (f) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
Figure 02_image045
(VII)， 或其鹽； (g) 使該式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供該式(X)化合物或其鹽。
本文亦部分地提供製備式(X)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括以下步驟： (a) 使式(IVa)化合物或其鹽：
Figure 02_image029
(IVa)， 與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
Figure 02_image061
(V-1a)， 或其鹽； (b) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
Figure 02_image041
(VI)， 或其鹽； (c) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
Figure 02_image045
(VII)， 或其鹽；及 (d) 使式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供式(X)化合物之鹽。
本文亦提供製備包含式(X)組合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物的製程，
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括： 使式(VII)化合物或其鹽：
Figure 02_image045
(VII)， 與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供包含該式(X)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物。
本文部分地提供包含式(X)化合物之幾何異構混合物：
Figure 02_image003
(X)， 其利用如本文所闡釋之製程製備，其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:1。
本揭示案部分地提供可用於製備普拉替尼之新穎化合物及組合物。本文亦提供用於製備普拉替尼之製程，其使得普拉替尼之立體選擇性及產率更高，且因此與已知方法相比更適於大規模製造過程。  定義
「烷基」係指飽和直鏈或具支鏈烴之單價基團，諸如1-12個、1-10個或1-6個碳原子之直鏈或具支鏈基團，在本文中分別稱為C 1-C 12烷基、C 1-C 10烷基及C 1-C 6烷基。例示性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
本揭示案之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本揭示案考慮屬於本揭示案範圍內之所有此等化合物，包括 順式及 反式異構物、R-及S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物。
本揭示案之化合物中亦可存在幾何異構物。本揭示案涵蓋由環(例如碳環)周圍之取代基之排列產生的各種幾何異構物及其混合物。環(例如碳環)周圍之取代基之排列指定為「 順式」或「 反式」。術語「 順式」表示取代基在環平面之同一側上，且術語「 反式」表示取代基在環平面之相對側上。若環之一個碳原子上存在兩個取代基，則根據Cahn-Ingold Prelog優先級規則對該等取代基進行排序(基於該原子之原子序數指派原子/基團之優先級。原子序數愈高，則優先級愈高)。取代基佈置在環平面之同一側及相對側上之化合物混合物可指定為「 順式 / 反式」。
如本文所用之術語「幾何異構混合物」係指本文所揭示化合物之 順式異構物及 反式異構物之混合物。
除非另有指示，否則當所揭示之化合物由未指定立體化學之結構命名或繪示時，應理解其表示化合物之所有可能的立體異構物(例如所有 順式異構物及 反式異構物)。
本文所闡述之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射標記，諸如氘(2H)、氚(3H)、碳-13 (13C)或碳-14 (14C)。本文所揭示化合物之所有同位素變化形式無論是否具有放射性，均意欲涵蓋在本揭示案之範圍內。另外，本文所闡述化合物之所有互變異構形式均意欲在本揭示案之範圍內。
本文所揭示之化合物可以游離鹼形式或以鹽形式使用。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及諸如此類。(例如，參見Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci.66:1-19。)
術語「互變異構物」係指作為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子置換方面不同之化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常H)之運動而處於平衡。
術語「活化劑」係指提高分子發生特定化學反應之傾向之劑。
除非另有指示，否則本說明書及申請專利範圍中用於表示成分之量、反應條件、數據點(例如幾何異構比率、溫度、角度等)等之所有數值均應理解為在所有情況下由術語「約」修飾。因此，除非指示相反情形，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所述之數值參數為近似值，該等近似值可端視於本揭示案所尋求獲得之期望性質而變化。
除非另有指示，否則本文中用於描述異構混合物之所有數值比率均應理解為莫耳比率。 化合物及組合物
在一態樣中，本揭示案提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其鹽。
式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image006
(Ia)， 或其鹽。
式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image008
(Ib)， 或其鹽。
在另一態樣中，本揭示案提供式(II)化合物：
Figure 02_image010
(II)， 或其鹽。
式(II)化合物為式(IIa)化合物：
Figure 02_image012
(IIa)， 或其鹽。
式(II)化合物為式(IIb)化合物：
Figure 02_image014
(IIb)， 或其鹽。
本揭示案部分地提供式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽。
式(III)化合物為式(IIIa)化合物：
Figure 02_image018
(IIIa)， 或其鹽。
式(III)化合物為式(IIIb)化合物：
Figure 02_image020
(IIIb)， 或其鹽。
本文亦提供式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image016
(III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
Figure 02_image018
(IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
Figure 02_image020
(IIIb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1、大於或等於約5:1、大於或等於約6:1、大於或等於約7:1、大於或等於約8:1、大於或等於約9:1、大於或等於約3:1、大於或等於約2:1、大於或等於約75:25、大於或等於約7:3、大於或等於約85:15、大於或等於約65:35或大於或等於約3:2。
本文部分地提供式(IV)化合物：
Figure 02_image027
(IV)， 或其鹽。
式(IV)化合物為式(IVa)化合物：
Figure 02_image023
(IVa)， 或其鹽。
式(IV)化合物為式(IVb)化合物：
Figure 02_image025
(IVb)， 或其鹽。
本揭示案亦提供式(IV)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image027
(IV)， 其中該 順式異構物為式(IVa)化合物：
Figure 02_image029
(IVa)， 且該 反式異構物為式(IVb)化合物或其鹽：
Figure 02_image030
(IVb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1、大於或等於約5:1、大於或等於約6:1、大於或等於約7:1、大於或等於約8:1、大於或等於約9:1、大於或等於約3:1、大於或等於約2:1、大於或等於約75:25、大於或等於約7:3、大於或等於約85:15、大於或等於約65:35或大於或等於約3:2。
在另一態樣中，本揭示案提供式(V-1)化合物：
Figure 02_image086
(V-1)， 或其鹽，其中R為活化基團。
在一些實施例中，活化基團係為活化醇以進行取代反應而引入之化學基團。在某些實施例中，R選自由以下組成之群：-Cl、-O-甲磺醯基、-O-對甲苯磺醯基、亞磷酸酯、氯亞硫酸酯及三氟甲磺酸酯。
在一些實施例中，式(V-1)化合物為式(V-1a)化合物：
Figure 02_image088
(V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團。
在其他實施例中，式(V-1)化合物為式(V-1b)化合物：
Figure 02_image090
(V-1b)， 或其鹽，其中R為活化基團。
在一些實施例中，式(V-1)化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image033
(V)， 或其鹽。
式(V)化合物為式(Va)化合物：
Figure 02_image035
(Va)， 或其鹽。
式(V)化合物為式(Vb)化合物：
Figure 02_image037
(Vb)， 或其鹽。
本文亦提供式(V)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物：
Figure 02_image033
(V)， 其中該 順式異構物為式(Va)化合物或其鹽：
Figure 02_image035
(Va)， 且該 反式異構物為式(Vb)化合物或其鹽：
Figure 02_image037
(Vb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1、大於或等於約5:1、大於或等於約6:1、大於或等於約7:1、大於或等於約8:1、大於或等於約9:1、大於或等於約3:1、大於或等於約2:1、大於或等於約75:25、大於或等於約7:3、大於或等於約85:15、大於或等於約65:35或大於或等於約3:2。
本文部分地提供包含式(VI)化合物或其鹽之組合物：
Figure 02_image041
(VI)， 其中該組合物實質上不含式(VIa)化合物：
Figure 02_image043
(VIa)， 或其鹽。
在一些實施例中，當式(VI)化合物或其鹽與式(VIa)化合物或其鹽之比率大於或等於約9:1、大於或等於約91:9、大於或等於約92:8、大於或等於約93:7、大於或等於約94:6、大於或等於約95:5、大於或等於約96:4、大於或等於約97:3、大於或等於約99:3、大於或等於約99:1時，組合物實質上不含式(VIa)化合物或其鹽。
在其他實施例中，使用HPLC偵測式(VI)化合物或其鹽與式(VIa)化合物或其鹽之比率。
在某些實施例中，以式(VI)化合物或其鹽之重量計，組合物包含少於10%、5%、1%、0.5%或0.1%之式(VIa)化合物或其鹽。
本揭示案亦提供包含式(VII)化合物或其鹽之組合物：
Figure 02_image045
(VII)， 其中該組合物實質上不含式(VIIa)化合物：
Figure 02_image047
(VIIa)， 或其鹽。
在一些實施例中，式(VII)化合物或其鹽與式(VIIa)化合物或其鹽之比率大於或等於約9:1、大於或等於約91:9、大於或等於約92:8、大於或等於約93:7、大於或等於約94:6、大於或等於約95:5、大於或等於約96:4、大於或等於約97:3、大於或等於約99:3、大於或等於約99:1。 製備化合物之製程
在另一態樣中，本文提供製備包含式(IV)化合物或其鹽或互變異構物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的製程：
Figure 02_image027
(IV)， 其中該製程包括： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽；及 (b) 使式(III)化合物與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生包含式(IV)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物式(IVa)：
Figure 02_image023
(IVa)， 或其鹽之量大於該 反式異構物式(IVb)：
Figure 02_image025
(IVb) 或其鹽。
本揭示案部分地提供製備包含式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的製程，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加：
Figure 02_image016
(III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
Figure 02_image018
(IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
Figure 02_image020
(IIIb)， 該製程包括使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生包含式(III)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加。
本文部分地提供製備式(X)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
(II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
Figure 02_image016
(III)， 或其鹽； (b) 使式(III)化合物與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生式(IV)化合物或其鹽之異構混合物：
Figure 02_image027
(IV)， 其中在該式(IV)化合物之該異構混合物中， 順式異構物式(IVa)：
Figure 02_image029
(IVa)， 或其鹽之量大於 反式異構物式(IVb)：
Figure 02_image030
(IVb)， 或其鹽； (c) 純化該式(IV)化合物或其鹽之該異構混合物，以獲得該式(IVa)化合物或其鹽； (d) 使該式(IVa)化合物或其鹽與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
Figure 02_image110
(V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團； (e) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
Figure 02_image041
(VI)； 或其鹽； (f) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
Figure 02_image045
(VII)， 或其鹽； (g) 使該式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供該式(X)化合物或其鹽。
可瞭解，在一些實施例中，使一種化合物與另一化合物反應可在溶劑或額外溶劑乃至通篇所述或與某一反應步驟相關之任何溶劑存在下進行。舉例而言，所考慮之溶劑可包括用於例如所考慮製程或方法之每一步驟之適當溶劑。在某些實施例中，R選自由以下組成之群：-Cl、-O-甲磺醯基、-O-對甲苯磺醯基、亞磷酸酯、氯亞硫酸酯及三氟甲磺酸酯。在一些實施例中，R為-Cl或-OMs。
在一些實施例中，活化劑為甲磺醯基劑且R為-OMs。
本文亦提供製備式(VIII)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image113
， 該製程包括以下步驟： (a) 使由下式表示之化合物或其鹽：
Figure 02_image115
， 與(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺在-15℃與-25℃之間反應，藉此提供由下式表示之化合物：
Figure 02_image117
， 或其鹽；及 (b) 使步驟(a)中所提供之該化合物與酸反應，藉此提供該式(VIII)化合物或其鹽。
本文亦部分地提供製備式(X)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括以下步驟： (a) 使式(IVa)化合物或其鹽：
Figure 02_image029
(IVa)， 與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
Figure 02_image121
(V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團； (b) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
Figure 02_image041
(VI)， 或其鹽； (c) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
Figure 02_image045
(VII)， 或其鹽；及 (d) 使式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供式(X)化合物之鹽。
在某些實施例中，R選自由以下組成之群：-Cl、-O-甲磺醯基、-O-對甲苯磺醯基、亞磷酸酯、氯亞硫酸酯及三氟甲磺酸酯。在一些實施例中，R為-Cl或-OMs。在一些實施例中，活化劑為甲磺醯基劑且R為-OMs。
在一些實施例中，製程之最後一步進一步包括使式(X)化合物之鹽與鹼反應，藉此提供式(X)化合物。舉例而言，在一些實施例中，式(X)化合物之鹽為鹽酸鹽。
式(III)化合物之 順式異構物對 反式異構物之考慮比率可為約4:1、至少4:1、大於或等於約4:1、約75:25、至少75:25或大於或等於約75:25。式(IV)化合物之 順式異構物對 反式異構物之考慮比率可為約4:1、至少4:1、大於或等於約4:1、約75:25、至少75:25或大於或等於約75:25。
在某些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與銨源之反應(諸如在本文所闡述之某一步驟(a)中)進一步包含加熱溶劑(例如加熱至回流)，例如，步驟(a)進一步包含將溶劑加熱至約30℃或至約40℃或更高，例如加熱至約50℃或更高，例如約55℃或更高、約60℃或更高、約65℃或更高，例如約70℃或更高。在本文任一包括使式(II)化合物與銨源在溶劑存在下反應之方法之一些實施例中，該溶劑為銨源可溶於其中之極性溶劑，諸如極性質子溶劑或極性非質子溶劑或其混合物。在一些實施例中，溶劑包含C 1-C 4烷基醇或醇混合物。在一些實施例中，溶劑為甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或二噁烷或其組合。在一些實施例中，銨源為氨或氯化銨。在某些實施例中，溶劑為甲醇且銨源為氨。在可包括任一前述實施例之某些實施例中，式(II)化合物與銨源在溶劑存在下在至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、介於30℃至100℃之間、介於40℃至90℃之間、介於50℃至80℃之間、介於60℃至80℃之間或約60℃至約70℃之溫度下反應。在某些實施例中，將反應混合物加熱至回流。在一些實施例中，將反應混合物加熱至介於約50℃至約80℃之間，且溶劑為C 1-C 4烷基醇或醇混合物，且銨源為氨。在某些實施例中，溶劑為甲醇，銨源為氨，且將反應混合物在標準壓力(例如約65℃)下加熱至回流。在其他實施例中，使用銨鹽，諸如氯化銨。
在其他實施例中，製程進一步包括將溶劑加熱至約30℃或更高、約40℃或更高、約50℃或更高，例如約55℃或更高、約60℃或更高、約65℃或更高，例如約70℃或更高，或例如將溶劑加熱至回流。
在一些實施例中，溶劑為極性有機溶劑。舉例而言，溶劑為醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇。在其他實施例中，溶劑為極性質子溶劑，諸如醇或醇混合物。在其他實施例中，溶劑為極性非質子溶劑，諸如二噁烷。
所考慮之乙醯乙酸烷基酯可為乙醯乙酸甲基酯。所考慮之乙醯乙酸烷基酯可為乙醯乙酸乙基酯。
在一些實施例中，銨源係引入-NH 2基團之試劑。在某些實施例中，銨源為NH 3或NH 4Cl。在一些實施例中，銨源向反應混合物提供NH 4 +，其例如以銨鹽或氨之形式添加至反應混合物。在一些實施例中，溶劑為銨源可溶於其中之溶劑，諸如C 1-C 4烷基醇與氨之組合，諸如甲醇、或乙醇、或丙醇或丁醇。在某些實施例中亦可使用二噁烷。
在其他實施例中，甲磺醯基劑係引入甲磺醯基之試劑。
甲磺醯基劑可為甲磺醯氯。
在某些實施例中，鹼為金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。
本文亦提供製備包含式(X)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物的製程，
Figure 02_image003
(X)， 該製程包括： 使式(VII)化合物或其鹽：
Figure 02_image045
(VII)， 與式(VIII)化合物或其鹽反應：
Figure 02_image065
(VIII)， 藉此提供該包含式(X)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物。
在一些實施例中，大部分為 順式異構物構形之組合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:1、約5:1至約99:1、約6:1至約99:1、約7:1至約99:1、約8:1至約99:1。
在一些實施例中，提高式(II)化合物與銨源反應之溫度增加所得式(III)化合物混合物中 順式 : 反式之莫耳比率(亦即與式(IIIb)相比，式(IIIa)化合物之量更大)。在一些實施例中，比率為約4:1至約99:1、約5:1至約99:1、約6:1至約99:1、約7:1至約99:1、約8:1至約99:1。在一些實施例中，在室溫(例如約20℃)下實施相同反應產生1:1比率之順式:反式異構物；而將反應物加熱至例如回流(諸如介於60℃至70℃之間，或約65℃)產生大於8:2比率之順式:反式異構物。此增加之 順式 : 反式比率可持續至合成途徑之下一步驟，以產生式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中存在更大之 順式 : 反式比率(亦即與式(IVb)相比，式(IVa)化合物之量更大)。在某些實施例中， 順式 : 反式比率為約4:1至約99:1、約5:1至約99:1、約6:1至約99:1、約7:1至約99:1、約8:1至約99:1。此為尤其有利的，此乃因 順式異構物可經分離且進一步用於合成途徑中以產生期望式(X)化合物，從而減少棄去之反式式(IV)化合物(亦即式(IVb))之量。因此，在本文所提供之方法中，將包含式(II)化合物或其鹽、銨源及溶劑之反應混合物加熱至至少約40℃、至少約50℃、至少約60℃或至少約70℃ (諸如50℃至80℃或60℃至70℃)之溫度使得所得式(III)化合物或其鹽中之 順式 : 反式比率發生出乎意料且有利之轉變(例如順式異構物多於反式)，該轉變提高式(IIIa)及(X)之化合物或其鹽之合成效率。在某些實施例中，在式(II)化合物或其鹽之反應中所用之溶劑為極性質子溶劑或極性非質子溶劑或其混合物。在一些實施例中，溶劑包含C 1-C 4烷基醇或醇混合物。在一些實施例中，溶劑為甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或二噁烷或其組合。在一些實施例中，銨源為氨或氯化銨。在某些實施例中，溶劑為甲醇且銨源為氨。在一些實施例中，溶劑為C 1-C 4烷基醇(諸如甲醇)，銨源為氨或氯化銨，且將溶劑加熱至回流(例如或60℃至70℃或更高，此取決於溶劑)。
在其他實施例中，大部分為 順式異構物構形之組合物之 順式 : 反式莫耳比率為約97:3至約99:3、約9:1至約99:1、約9:1至約99:3、約9:1至約97:3、約95:5至約99:3、約95:5至約97:3、大於或等於約9:1、大於或等於約91:9、大於或等於約92:8、大於或等於約93:7、大於或等於約94:6、大於或等於約95:5、大於或等於約96:4、大於或等於約97:3、大於或等於約99:3、大於或等於約99:1，或例如約 順式 : 反式異構物莫耳比率為約8:2或更大。
在某些實施例中，製程進一步包括製備式(VII)化合物或其鹽之製程，其包括： (a) 使式(IVa)化合物或其鹽：
Figure 02_image029
(IVa)， 與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
Figure 02_image128
(V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團； (b) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
Figure 02_image041
(VI)； 或其鹽； (c) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供該式(VII)化合物或其鹽。
在某些實施例中，R選自由以下組成之群：-Cl、-O-甲磺醯基、-O-對甲苯磺醯基、亞磷酸酯、氯亞硫酸酯及三氟甲磺酸酯。在一些實施例中，R為-Cl或-OMs。在其他實施例中，R為-OMs。在一些實施例中，活化劑為甲磺醯基劑(例如MsCl)。
本文部分地提供利用所揭示之製程製備的包含式(X)化合物之幾何異構混合物：
Figure 02_image003
(X)， 其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:1。
在一些實施例中，幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:1、約5:1至約99:1、約6:1至約99:1、約7:1至約99:1、約8:1至約99:1。
在其他實施例中，幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約90:10至約99:1、大於或等於約9:1、大於或等於約91:9、大於或等於約92:8、大於或等於約93:7、大於或等於約94:6、大於或等於約95:5、大於或等於約96:4、大於或等於約97:3、大於或等於約99:3、大於或等於約99:1。
在某些實施例中，幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約90:3至約99:3。 醫藥組合物
本文亦提供醫藥組合物，其包含普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」係指涉及攜載或轉運任何標的組合物或其組分之醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一賦形劑或載劑在與標的組合物及其組分相容且不損害患者之意義上必須為「可接受」的。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。
醫藥學上可接受之賦形劑可為檸檬酸、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、微晶纖維素(MCC)、預糊化澱粉及碳酸氫鈉、著色劑(例如亮藍FCF)、羥丙甲纖維素或二氧化鈦。
本揭示案之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，經口、腹膜內或靜脈內投與本揭示案之組合物。本揭示案之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。如同醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)亦可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於調配包括乳液及懸浮液在內的醫藥上可接受之劑型之類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用之表面活性劑，諸如Tween、Span及常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑。
可將經口投與形式之組合物製備成任何適宜劑型，諸如膠囊、糖衣錠、顆粒、粉末或錠劑。在特定態樣中，劑型為膠囊。在一些實施例中，膠囊之大小為0。在其他實施例中，膠囊之大小為00。在某些實施例中，膠囊之大小為1。
在一態樣中，如本文所闡述之組合物包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg或約100 mg普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中，如本文所闡述之組合物包含約110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、200 mg、300 mg或400 mg普拉替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當需要水性懸浮液以供經口使用時，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物可以栓劑形式投與以供經直腸投與。可藉由將劑與適宜無刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其是在治療靶標包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸劑調配物來實現下腸道之局部施加。亦可使用局部-經皮貼劑。
對於局部施加，可將醫藥學上可接受之組合物調配於適宜軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。用於局部投與本揭示案之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥學上可接受之組合物調配於適宜洗劑或乳霜中，該洗劑或乳霜含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備且可製備成於鹽水中之溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用以增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本揭示案之化合物之量將端視於所治療之宿主、特定投與模式而變化。 治療方法
普拉替尼或式(X)化合物可用於治療RET改變之癌症。因此，本揭示案亦提供治療RET改變之癌症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示組合物。本揭示案之另一實施例係關於治療患有轉染期間重排(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如本文所揭示之組合物。在特定態樣中，藉由FDA批准之測試偵測(RET)陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。本揭示案之另一實施例係關於治療患有RET突變陽性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)之患者之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示組合物。在特定態樣中，患者為12歲或12歲以上。本揭示案之另一實施例係關於治療需要全身療法且無令人滿意之替代治療選擇的患有RET融合陽性局部晚期或轉移性甲狀腺癌之患者之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如本文所揭示之組合物。在特定態樣中，患者為12歲或12歲以上。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指欲藉由本揭示案之方法治療之生物體。此等生物體包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠、猿、馬、牛、豬、犬、貓及諸如此類)，且在一些實施例中包括人類。在特定態樣中，患者或個體患有或疑似患有與異常RET表現(亦即由經由RET信號傳導引起之RET活性增加)或生物活性相關之疾病或病症。特定而言，疾病或病症為癌症。許多癌症與異常RET表現相關(Kato等人，Clin. Cancer Res. 23(8): 1988-97 (2017))。如本文所用之「癌症」之非限制性實例包括肺癌、頭頸癌、胃腸癌、乳癌、皮膚癌、泌尿生殖道癌、婦科癌症、血液癌、中樞神經系統(CNS)癌、周圍神經系統癌、子宮內膜癌、結腸直腸癌、骨癌、肉瘤、斯皮茨痣樣贅瘤(spitzoid neoplasm)、腺鱗狀癌、嗜鉻細胞瘤(PCC)、肝細胞癌、多發性內分泌贅瘤形成(MEN2A及MEN2B)及發炎性肌纖維母細胞瘤。關於其他實例，參見Nature Reviews Cancer 14: 173-86 (2014)。
「治療(treat及treating)」此一疾病或病症係指改善該疾病或病症之至少一種症狀。該等術語在結合疾患(諸如癌症)使用時係指以下中之一或多者：阻礙癌症生長、使癌症以重量或體積計收縮、延長患者之預期存活時間、抑制腫瘤生長、減少腫瘤質量、減少轉移性病灶之大小或數量、抑制新的轉移性病灶之發展、延長存活、延長無進展存活、延長進展時間及/或提升生活品質。
術語「治療效應」係指藉由投與本揭示案之化合物或組合物所引起的在動物、特定而言哺乳動物且更特定而言人類中之有益局部或全身性效應。片語「治療有效量」意指本揭示案之化合物或組合物以合理益處/風險比有效治療因RET過表現或異常RET生物活性所引起之疾病或疾患之量。此物質之治療有效量將端視於所治療之個體及疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類而變化，其可由熟習此項技術者容易地確定。 實例
以下實例意欲為說明性的，且不欲以任何方式具有限制性。
本揭示案之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備，且可根據諸多可能的合成途徑中之任一者來合成，諸如下文合成方案中及實例中之彼等合成途徑。下文方案欲提供關於製備本揭示案之化合物之一般指南。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識來修改或最佳化方案中所示之製備，以製備本揭示案之各種化合物。 4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 3) 之合成 合成 A
Figure 02_image130
合成 A ，步驟 1. 8- 甲氧基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸甲基酯 ( 化合物 1a) 之合成
Figure 02_image132
向反應器中加入甲醇(22.60 kg)，且將內部溫度設置在20℃~35℃之間。將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.90 kg)及碳酸鉀(13.50 kg)添加至反應器中，同時維持該溫度範圍。添加完成後，使混合物升溫至35℃~40℃。將溫度維持在35℃~40℃，以2~4 kg/h之速率向混合物中逐滴添加三溴甲烷(4.94 kg)。在35℃~40℃下攪拌混合物以進行反應。4 h後，藉由GC每1~4 h監測反應混合物，直至1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮之面積%≤1%為止。使反應混合物冷卻至20℃~30℃。用過濾漏斗過濾混合物，且用甲醇(3.04 kg)沖洗濾餅。將濾液在T≤50℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直至剩餘1~2體積。將溫度維持在20℃~35℃，向反應器中添加乙酸乙酯(8.60 kg)及純化水(15.20 kg)。將溫度維持在15℃~30℃，將混合物攪拌15~30 min且使其沈降15~30 min，之後分離。使有機相在T≤50℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直至剩餘1~2體積。獲得2.86 kg淺黃色油狀物，校正產率為約70%且GC純度為92%。
Figure 02_image134
分析方法：
管柱： HP-5，30 m長度×0.32 mm ID×0.25 μm膜
載流氣體： 氦氣
流量 1.9 ml/min
運行時間 22.5 min
溫度程式 50℃持續2 min；以20℃/min斜坡升至260℃，保持10 min
入口溫度 250℃
偵測溫度 300℃
Figure 02_image134
滯留時間：
滯留時間，min RRT 化學名稱 面積，%
7.74 0.77 起始材料 1%
9.73 0.97 消除雜質 5%
10.07 1.00 8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酯 92%
合成 A ，步驟 2. 1- 甲氧基 -4- 側氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 2a) 之合成
Figure 02_image136
將溫度維持在10℃~25℃，向反應器中添加化合物 1a(將包括1.96 kg化合物1a之批料(2.86 kg)與包括1.94 kg化合物1a之另一批料(2.62 kg)合併)，且啟動攪拌器。將溫度維持在10℃~25℃，逐滴添加由濃鹽酸(4.60 kg)於純化水(43.12 kg)中製備之1 M鹽酸溶液，速率根據實際溫度而定。在10℃~25℃下攪拌混合物以進行反應，4 h後，藉由GC每2~6 h監測反應混合物，直至化合物 1a之面積%≤5%為止。將溫度維持在10℃~25℃，向混合物中添加二氯甲烷(10.34 kg)，且使混合物沈降10~15 min，之後分離。在10℃~25℃下用二氯甲烷(5.19 kg)萃取水相，將混合物攪拌10~30 min且使其沈降10~15 min，之後分離。將有機相合併。將合併的有機相在T≤40℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直至剩餘1~2體積(相對於化合物 1a)。將溫度維持在10℃~25℃，向反應器中添加四氫呋喃(3.47 kg)且啟動攪拌器。將溫度維持在10℃~25℃，逐滴添加由濃鹽酸(2.07 kg)於純化水(21.46 kg)中製備之1 M鹽酸溶液，速率根據實際溫度而定。使反應混合物在10℃~25℃下反應，4 h後，藉由GC每2~6 h監測反應混合物，直至化合物 1a之面積% ≤1.0%為止。將溫度維持在10℃~25℃，向混合物中添加二氯甲烷(10.34 kg)，且使混合物沈降10~15 min，之後分離。在10℃~25℃下用二氯甲烷(5.19 kg)萃取水相，將混合物攪拌10~30 min且使其沈降10~15 min，之後分離。將有機相合併。將無水硫酸鈉(1.95 kg)添加至有機相中，且接著利用10 L濾瓶過濾混合物。用二氯甲烷(1.95 kg)沖洗濾餅。對濾餅取樣以藉由GC分析純度。將混合物在T≤40℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直至剩餘0.5~1體積(相對於化合物2a，基本上無餾出物)。獲得3.40 kg (校正為2.58 kg)淺褐色油狀物，產率為81.98%且GC純度為97%。
Figure 02_image134
分析方法：
管柱： HP-5，30 m長度×0.32 mm ID×0.25 μm膜
載流氣體： 氦氣
流量 1.9 ml/min
運行時間 22.5 min
溫度程式 50℃持續2 min；以20℃/min斜坡升至260℃，保持10 min
入口溫度 250℃
偵測溫度 300℃
Figure 02_image134
滯留時間：
滯留時間，min RRT 化學名稱   
7.67 0.80 消除雜質 1.17
8.06 1.00 化合物 2a 97.16
9.44 1.16 化合物 1a 0.41
合成 A ，步驟 3.4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 3) 之合成
Figure 02_image138
向反應器中加入四氫呋喃(20.25 kg)。將溫度維持在0℃~25℃，向反應器中添加化合物 2a(1.97 kg，校正為1.50 kg)，之後添加TosMIC (2.04 kg)且啟動攪拌器。使混合物冷卻至-5℃~0℃。將溫度維持在-5℃~0℃，向混合物中逐滴添加第三丁醇鉀(2.18 kg)於第三丁醇(7.26 kg)及四氫呋喃(3.45 kg)中之溶液，且接著根據溫度控制確定添加速率。使混合物在-5℃~0℃下反應2 h，且接著升溫至5℃~10℃。1 h後，每1~3 h對混合物取樣以進行分析，直至化合物 2a之面積% ≤1%且14.4 min (RRT=1.52)中間體≤1%為止。將溫度維持在-5℃~15℃，向混合物中逐滴添加氯化鈉(1.65 kg)於純化水(15.00 kg)中之溶液，且根據溫度控制確定實際添加速率。將混合物攪拌10~15 min且使其沈降10~15 min，之後分離。用乙酸乙酯(5.41 kg)萃取水相，將混合物攪拌10~15 min且使其沈降10~15 min，之後分離。將水相用乙酸乙酯萃取兩次(5.40 kg+2.70 kg)，將混合物攪拌15~30 min且使其沈降15~30 min，之後分離。將有機相合併。使有機相在T≤45℃下在減壓(P≤-0.08 Mpa)下濃縮，直至剩餘2~4 L。將矽膠(0.75 kg)添加至混合物中且經由旋轉蒸發攪拌至均勻，接著使混合物濃縮至乾燥。將混合物裝載至預裝載層析管柱中，且接著在表面上添加氯化鈉(0.75 kg)並裝平。接著用所製備之乙酸乙酯(3.00 kg)於正庚烷(60.03 kg)中之溶液溶析層析管柱。每10 L對溶析液進行純度取樣，直至整個產物經洗滌。使混合物在T≤45℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直至固體沈澱出，無明顯溶劑剩餘。將固體轉移至托盤中，且接著用氮氣吹掃進行乾燥。獲得約700 g白色粉末固體，校正產率為約50%且GC純度為98%~99%。
Figure 02_image134
分析方法：
管柱： HP-5，30 m長度×0.32 mm ID×0.25 μm膜
載流氣體： 氦氣
流量 1.9 ml/min
運行時間 22.5 min
溫度程式 50℃持續2 min；以20℃/min斜坡升至260℃，保持10 min
入口溫度 250℃
偵測溫度 300℃
Figure 02_image134
滯留時間：
滯留時間，min RRT 化學名稱   
8.08 0.85 消除雜質 ＜0.05%
8.68 0.91 化合物2a ＜0.05%
9.49 1.00 化合物3 (主要) 54.12
9.38 0.98 化合物3 (次要) 43.35
14.27 1.52 中間體 ＜0.05%
化合物3之主要及次要異構物為 順式異構物及 反式異構物。然而，未指派主要及次要異構物之立體化學。
Figure 02_image140
4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 3) 之合成 合成 B
Figure 02_image142
合成 B ，步驟 1.8- 甲氧基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸甲基酯 ( 化合物 1a) 之合成
在20℃下將甲醇(15 V)及K 2CO 3(8 eq.)置於容器中。將環己二酮單乙二醇縮醛(200.0 g, 1.0 eq)添加至混合物。接著將漿液加熱至35℃-40℃。在35℃-40℃下將溴仿(1.6 eq)逐滴添加至反應物料。在35℃-40℃下將反應維持20小時或直至起始材料完全轉化為止。在環己二酮單乙二醇縮醛完全耗盡後，過濾反應物且濃縮至2體積。將水及乙酸乙酯添加至分離的粗製有機層中。蒸餾有機層以獲得呈油狀物之粗產物。粗製物之產率：76%，純度為92.07% (GC法)
測試 含量 (%)
溴仿 1.00
環己二酮單乙二醇縮醛 0.22
化合物 1a 92.07
消除雜質 4.79
二甲氧基雜質 ND
合成 B ，步驟 2.1- 甲氧基 -4- 側氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 2a) 之合成
在25℃-30℃下將粗製化合物 1a(500 g)用HCl (1 N 15 V)於THF (2 V)中之水溶液處理16小時或直至起始材料用完為止。用DCM萃取反應物。使有機層完全蒸餾。添加HCl水溶液(1 N 5 V)，之後添加THF (1 V)，且維持至化合物 1a用完為止。用DCM萃取反應物。將有機層用5% NaHCO 3洗滌，過濾並濃縮以獲得粗產物。粗製物之產率：71.7%，純度為94.90% (GC法)。
測試 含量 (%)
溴仿 1.06
化合物 2a 94.9
化合物 1a 0.32
雜質 2.39
合成 B ，步驟 3.4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 3) 之合成
在氮氣條件下將化合物 2a(100 g, 1.0 eq)加入至乾燥RBF中，之後加入TosMIC試劑(1.3 eq)及二甲氧基乙烷(18 V)。將第三丁醇鉀(2.4 eq)與第三丁醇(6.25 V)在另一RBF中混合以形成懸浮液/漿液。在-3℃-0℃下將漿液/懸浮液緩慢添加至反應物料。將反應在0℃下維持1-2小時，之後在25℃-30℃下維持5小時。在反應完成後，將鹽水添加至反應物料且用DME萃取。粗製物之產率：41% 4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 3) 之合成 合成 C
Figure 02_image144
合成 C ，步驟 1. 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲腈 ( 化合物 1b) 之合成。
Figure 02_image146
在-3℃-0℃下向1,4-二氧雜螺[4,5] 癸-8-酮(8.0 kg, 51.2 mol, 1.0 eq.)及對甲苯磺醯基甲基異腈(13.0 kg, 66.6 mol, 1.3 eq.)於DME (150 L)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(13.6 kg, 121.2 mol, 2.4 eq.)於 tBuOH (50 L)及DME (25 L)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著在室溫下攪拌2 h。使反應混合物升溫至室溫並攪拌5 h。添加鹽水(100 kg)且用DME (25 L)萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。蒸餾殘餘物(100℃~120℃, 5 mm Hg)，得到呈油狀物之化合物 1(5.6 kg, 66%)。 合成 C ，步驟 2. 4- 側氧基環己烷 -1- 甲腈 (2b) 之合成。
Figure 02_image148
在室溫下向化合物 1b(3.0 kg, 17.9 mol)於THF (6 L, 2 V)中之溶液中添加HCl (1 N, 10 V)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用DCM (3 × 3 L)萃取反應溶液。將所有粗製化合物 2b(含有一些化合物 1b)濃縮，且接著再次用HCl (1 N, 5 V)及THF (3 L, 1 V)處理。將所得混合物在室溫下攪拌4 h，且用DCM (3 × 3 L)萃取。將合併的有機相用5% NaHCO 3(5 L)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之化合物 2b(1.7 kg, 78%)。 合成 C ，步驟 3. 4- 氰基 -1- 甲氧基環己烷甲酸甲基酯 (3) 。
Figure 02_image150
在0℃下向化合物 2b(1.5 kg, 12.2 mol, 1.0 eq.)及CHBr 3(4.6 kg, 36.6 mol, 1.5 eq.)於MeOH (22.5 L, 15 V)中之溶液中分多次添加K 2CO 3(13.5 kg, 97.6 mol, 8.0 eq.)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌3 d。將鹽過濾出，且將濾液在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於水(12 L, 8 V)中，且用EtOAc (7.5 L × 3)萃取。使合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈固體之粗製化合物 3(2.0 kg，74%產率)。藉由質譜法利用大氣壓化學電離(APCI)以正離子模式分析質譜且顯示所量測之質量(m/z) 198.1121與理論[M+H] +質量(m/z) 198.1125一致。
1H數據 (主要異構物) 13C數據 (主要異構物) 1H數據 (次要異構物) 13C數據 (次要異構物)
- 122.01 - 121.66
2.58-2.42 (m, 0.6H) 27.16 2.92-2.81 (m, 0.4H) 26.37
1.99-1.42 (m, 2.4H) 24.52 1.99-1.42 (m, 1.6H) 23.68
2.16-2.00 (m, 1.2H)；1.99-1.42 (m, 1.2H) 30.01 2.16-2.00 (m, 0.8H)；1.99-1.42 (m, 0.8H) 28.13
- 77.97 - 77.54
3.24 (s, 1.7H) 51.84 3.22 (s, 1.3H) 51.84
- 173.80 - 173.42
3.75 (s, 1.7H) 52.33 3.77 (s, 1.3H) 52.31
4-( 亞胺基 ( 甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯鹽酸鹽 ( 化合物 4) 之合成
Figure 02_image152
合成 A.
將化合物 3(50 g, 1.0 eq)置於乾燥圓底燒瓶(RBF)中且添加甲醇(5 V)。在0℃-5℃下向RBF中逐滴添加乙醯氯(5 V)。維持反應直至起始材料耗盡為止。向反應混合物中添加二異丙醚並攪拌1 h。將懸浮液過濾並乾燥，獲得化合物 4。化合物 4不經進一步純化即用於下一步中。
或者，可使化合物3溶解於溶劑或溶劑混合物(例如異丙醚、甲醇)中，且可使HCl氣體鼓泡穿過溶劑以生成化合物4。 合成 B.
Figure 02_image154
在0℃下向化合物 3(2.0 kg, 10.1 mol, 1.0 eq.)於MeOH (810 g, 25.3 mol, 2.5 eq.)中之溶液中逐滴添加AcCl (1.2 kg, 15.2 mol, 1.5 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌2 d。接著添加 iPr 2O (6 L)且攪拌1 h。藉由過濾收集固體，得到呈固體之化合物 4(約2.4 kg)。 合成 C.
向反應器中加入甲醇(1.109 kg，4體積)。將溫度維持在0℃~25℃，向反應器中添加化合物 3(0.352 kg, 1.0 eq.)且攪拌反應器。於冰浴中使混合物冷卻至-5℃~0℃。將溫度維持在0℃~5℃，向混合物中逐滴添加乙醯氯(0.838 kg, 6.0 eq)，且接著根據溫度控制確定添加速率。在攪動下使混合物緩慢升溫至室溫。10 h後，每1~3 h對混合物取樣以進行分析，直至化合物 3之面積% ≤1%為止。使混合物在T≤30℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮至約1體積。接著，用3*2體積甲基第三丁基醚(MTBE)交換甲醇。向混合物中添加2體積MTBE，且在0℃~5℃下攪動2 h。過濾混合物，且用1體積預冷卻之MTBE沖洗濕濾餅。將固體轉移至托盤中，且接著用氮氣吹掃進行乾燥。12 h後，獲得約315 g灰白色粉末固體，粗產率為約68%且GC純度為96%。
藉由質譜法利用大氣壓化學電離(APCI)以正離子模式分析化合物 4。質譜顯示，所量測之質量(m/z) 230.1393與理論[M+H] +質量(m/z) 230.1387一致。
Figure 02_image134
分析方法：
管柱： HP-5，30 m長度×0.32 mm ID×0.25 μm膜
載流氣體： 氦氣
流量 1.9 ml/min
運行時間 22.5 min
溫度程式 50℃持續2 min；以20℃/min斜坡升至260℃，保持10 min
入口溫度 250℃
偵測溫度 300℃
1H數據a (主要異構物) 13C數據 b(主要異構物) 1H數據a (次要異構物) 13C數據 b(次要異構物)
- 173.98 - 172.71
2.40-2.29 (m, 0.7H) 40.99 3.08-3.02 (m, 0.3H) 40.34
1.96-1.39 (m, 2.8H) 23.44 1.96-1.39 (m, 1.2H) 25.47
2.18-1.97 (m, 1.4H)；1.96-1.39 (m, 1.4H) 29.96 2.18-1.97 (m, 0.6H)；1.96-1.39 (m, 0.6H) 31.03
- 78.83 - 77.37
3.25 (s, 2.0H) 51.94 3.22 (s, 1.0H) 51.88
- 182.26 - 182.29
3.74 (s, 2.0H) 52.36 3.80 (s, 1.0H) 52.43
4.31 (s, 2.1H) 60.98 4.31 (s, 0.9H) 61.11
12.47 (s, 0.7H)；11.66 (s, 0.7H) - 12.47 (s, 0.3H) ；11.66 (s, 0.3H) -
4- 甲脒基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 5) 及 4-(4- 羥基 -6- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 6) 之合成
Figure 02_image157
化合物 5 ，合成 A
將化合物 4(來自135 g化合物 3起始材料)置於乾燥RBF中且添加甲醇(2 V)。使混合物冷卻至0℃-5℃且添加甲醇氨(10 V)。在25℃-30℃下維持反應，直至化合物 4完全耗盡為止。加熱使 順式 : 反式異構化進一步向 順式-化合物 5進展。將反應物料完全蒸餾且用甲醇交換兩次，得到灰白色固體(約2:1 順式 : 反式)。 化合物 5 ，合成 B
在0℃-25℃下向反應器中加入7 N NH 3/MeOH (1.48 kg, 10.eq)。在將溫度維持在0℃-25℃的同時，向反應器中添加化合物 4(0.35 kg，粗製物)。在攪動下使混合物緩慢升溫至20℃-30℃。10 h後，每1~3 h對混合物取樣以進行分析，直至化合物 4之面積% ≤5%為止。使混合物升溫至55℃~60℃持續1~2 h，且取樣以監測 順式 : 反式之比率。 順式 : 反式之典型比率為80:20~85:15。使混合物在T≤30℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮至約1體積。接著，實施甲醇與3*2體積庚烷之溶劑交換。向混合物中添加額外2體積庚烷且在0℃~5℃下繼續攪拌2 h。過濾混合物，且用1體積預冷卻之庚烷沖洗濕濾餅。將固體轉移至托盤中，且用氮氣吹掃進行乾燥。獲得灰白色粉末固體，粗產率為約100%且HPLC-CAD純度為92%。
Figure 02_image134
分析方法： IPC ： HPLC-CAD
管柱： Atlantis T3, 4.6*150 mm, 3.0 um
管柱溫度： 40℃
流量 1.0 ml/min
注射體積 5 ul
移動相 A：0.1% FA於水中 B：0.1% FA於ACN中
梯度表 T(min)  0.0    9.0   12.0    12.1   18.0 B%   0      95    95      0      0
CAD 偵測 數據收集速率：10 Hz 濾波器：1.0
運行時間 18.0 min
順式 : 反式 之比率： HPLC-UV
管柱： Atlantis T3, 4.6*150 mm, 3.0 um
管柱溫度： 20℃
流量 1.0 ml/min
注射體積 5 ul
移動相 A：0.1% FA於水中 B：0.1% FA於ACN中
梯度表 T(min)  0.0    9.0   12.0    12.1   18.0 B%   0      95    95      0      0
偵測 210 nm
運行時間 18.0 min
化合物 6 ，合成 A.
向反應器中加入甲醇(1.14 kg, 4 vol)及化合物 5(360 g, 1.0 eq)。在室溫下向反應器中加入乙醯乙酸甲酯(0.21 kg, 1.1 eq)及K 2CO 3(0.81 kg, 3.5 eq)。將物料快速加熱至65℃~68℃。1~2 h後，每0.5~1 h對混合物取樣以進行分析，直至化合物 5之面積% ≤2%為止。在IPC完成後，使混合物迅速冷卻至室溫。過濾反應混合物，用2體積MeOH及2體積DCM洗滌濕濾餅。將濾液及沖洗溶劑合併。使合併的有機物在低於T≤45℃下在真空(P≤-0.08 MPa)下蒸發至0.5~1體積，且接著添加H 2O (5 V)以稀釋混合物。藉由HCl (2 N)將溶液調整至pH = 5，接著添加5體積DCM溶解。使混合物沈降10~15 min，且分離各層。用2體積DCM萃取水相。將有機物合併，且接著用8體積飽和NaHCO 3溶液洗滌。分離各相。用8體積水洗滌有機層，且分離各層。使有機層在T≤50℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮至1~2體積。接著，利用2*4體積EA使溶劑自DCM交換為EtOAc。向混合物中添加4體積EA。將混合物加熱至 55℃~60℃且保持2 h。使混合物冷卻至0℃~5℃且攪拌2 h。過濾該混合物並乾燥，以提供化合物 6。此產生250 g呈白色固體之化合物 6。獲得250 g灰白色粗製物，純度為99%且 順式 : 反式=75:25。向反應器中加入粗製化合物 6及10體積EA (基於粗重量)。將混合物加熱至55℃~60℃且攪動2 h。使混合物冷卻至0℃~5℃持續2 h。過濾該混合物，且用預冷卻之EA洗滌。使濾餅在45℃~50℃下真空乾燥，直至KF ≤0.5%且EA殘餘物≤0.2%為止。獲得約152 g白色粉末固體，校正產率為約32% (經3步)且藉由HPLC純度為100%。根據釋放法，產物比率為97:3 順式 : 反式。
Figure 02_image134
分析方法： IPC ： HPLC-CAD
管柱： Atlantis T3, 4.6*150 mm, 3.0 um
管柱溫度： 40℃
流量 1.0 ml/min
注射體積 5 ul
移動相 A：0.1% FA於水中 B：0.1% FA於ACN中
梯度表 T(min)  0.0    9.0   12.0    12.1   18.0 B%   0      95    95      0      0
CAD 偵測 數據收集速率：10 Hz 濾波器：1.0
運行時間 18.0 min
釋放法：
管柱： YMC-Pack pro-C18，3 um粒徑，4.6 mm*150 mm
管柱溫度： 30℃
流量 1.0 ml/min
注射體積 5 ul
移動相 A：100% ACN B：100%水
梯度表 T(min)  0     25       30 B%   95    15       95 A%   5     85        95
偵測 235 nm
運行時間 30 min
化合物 6 ，合成 B.
向化合物 5(9.0 mol)於MeOH (約7.4 L)中之溶液中添加3-側氧基丁酸甲基酯(1.1 kg, 9.9 mol, 1.1 eq.)及NaOMe/MeOH (30%, 3.6 L)，且使反應混合物回流隔夜。在減壓下去除溶劑，且用水(12 L, 5 V)稀釋殘餘物。藉由HCl (2 N)將溶液調整至pH = 5，且藉由過濾收集固體，接著溶解於DCM (12 L)中並用NaHCO 3(飽和) (16 L)及H 2O (16 L)洗滌，分離，使有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到化合物 6(＞95:5 順式 : 反式)。自EtOAc (800 mL)中研磨，得到呈白色固體之化合物 6(710 g，20.8%，經4步)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 12.78 (s，或1H), 6.16 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 6H)。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 6(理論m/z 280.1423)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 281.1504與化合物 6形式[M+H] +(m/z) 281.1496一致。所量測之質量(m/z) 344.1609與[M+H 2O+2Na] +(m/z) 344.1319一致。
1H數據 13C數據
12.15 (s, 1H) -
- 162.54
5.99 (s, 1H) 110.03
- 164.23
2.14 (s, 3H) 23.42
- 185.04
2.60-2.51 (m, 1H) 41.16
1.82-1.52 (m, 4H) 24.59
2.02 (dt, J= 11.2, 2.5 Hz, 2H)；1.82-1.52 (m, 2H) 30.26
- 77.48
3.13 (s, 3H) 51.16
- 173.98
3.67 (s, 3H) 51.85
(1s,4s)-1- 甲氧基 -4-(4- 甲基 -6-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 7) 之合成
Figure 02_image160
化合物 7中間體係藉由使化合物 6(1.00 Kg ± 1%)與甲磺醯氯(0.31 L ± 1%，1.1當量)及三乙胺(0.60 L ± 1%，1.2當量)於四氫呋喃(4.50 L ± 5%)中在介於0℃與10℃之間的溫度下反應來製備，得到化合物 7非分離中間體(＞97:3順式:反式)。此中間體不經純化即進行下一反應。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 7(理論m/z 358.1199)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 359.1284與化合物 7形式[M+H] +(m/z) 359.1271一致。所量測之質量(m/z) 381.1136與[M+Na] +(m/z) 381.1096一致。所量測之質量(m/z) 344.1595與[M+H-CH 3] +(m/z) 344.1042一致。所量測之質量(m/z) 281.1505與[M-SO 3CH 3+H 2O] +(m/z) 281.1496一致。
1H數據 13C數據
3.58 (s, 3H) 41.83
- 164.63
6.78 (s, 1H) 107.93
- 171.33
2.56 (s, 3H) 24.31
- 173.77
2.93 (tt, J= 10.4, 5.1 Hz, 1H) 45.42
2.11-1.97 (m, 1H)；1.97-1.83 (m, 3H) 25.88
2.22-2.11 (m, 2H)；1.97-1.83 (m, 1H)；1.83-1.76 (m, 1H) 31.05
- 78.42
3.27 (s, 3H) 51.88
- 174.95
3.77 (s, 3H) 52.23
(1s,4s)-1- 甲氧基 -4-(4- 甲基 -6-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲基酯 ( 化合物 8) 之合成
Figure 02_image162
接著向反應混合物中添加5-甲基-3-吡唑胺(0.52 Kg ± 1%，1.5當量)，之後用四氫呋喃(1.00 L ± 5%)沖洗，且將反應混合物加熱至回流溫度以形成化合物 8非分離中間體。此中間體不經進一步純化即繼續使用。 順式 : 反式比率與輸入材料化合物 6相同，其比率為＞97:3 順式 : 反式。
5-甲基-3-吡唑胺可藉由與CN107980784、WO2014147640、US8,08,066、CN104844567及CN108341782中所揭示之彼等方法類似之方法自3-胺基巴豆腈、肼及水合成。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 8(理論m/z 359.1957)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 360.2035與化合物 8形式[M+H] +(m/z) 360.2030一致。
1H數據 13C數據
2.31 (s, 3H) 11.75
- 138.17
9.96 (s, 1H) -
- 148.09
6.08 (s, 1H) 95.62
7.46 (s, 1H) -
- 160.06
6.70 (s, 1H) 101.82
- 166.32
2.36 (s, 3H) 24.33
- 172.84
2.75 (tt, J= 10.9, 4.5 Hz, 1H) 46.09
2.07-1.97 (m, 1H)；1.97-1.78 (m, 3H) 26.16
2.22-2.09 (m, 2H)；1.97-1.78 (m, 1H)；1.78-1.72 (m, 1H) 31.33
- 78.78
3.29 (s, 3H) 51.90
- 175.34
3.76 (s, 3H) 52.21
(1s,4s)-1- 甲氧基 -4-(4- 甲基 -6-((5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸 ( 化合物 9) 之合成
Figure 02_image164
在化合物 8反應完成後，使反應混合物冷卻至介於30℃與25℃之間的溫度，且將先前製備之去離子水(9.00 L ± 5%)與50% w/w氫氧化鈉(1.34 Kg ± 1%，4.7當量)之溶液加入至反應混合物中以形成化合物 9。將反應混合物在介於30℃與25℃之間的溫度下攪拌，直至反應完成為止，且以不超過4.44 Kg/(h.Kg)之速率加入四氫呋喃(5.50 L ± 5%)，同時維持溫度介於30℃與25℃之間。以不超過6℃/h之冷卻速率使懸浮液冷卻至介於25℃與15℃之間的溫度。將懸浮液在介於15℃與25℃之間的溫度下攪拌不少於4小時且不超過10小時。過濾該懸浮液，且將濕濾餅在介於15℃與25℃之間的溫度下用去離子水(2.00 L ± 5%)洗滌，且在相同溫度下用丙酮(2.00 L ± 5%)洗滌兩次。在真空下在不超過40℃之溫度下乾燥濕固體，直至水含量藉由KF低於或等於17% w/w且三乙胺含量藉由GC低於5000 ppm為止。產率65%-85%，經3步。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 9(理論m/z 345.1801)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 346.1876與化合物 9形式[M+H] +(m/z) 346.1874一致。在208.0395 m/z處觀察到之氣相離子與在嘧啶環處之裂解一致，此產生所提出之質子化碎片及水(m/z) 208.1193。
1H數據 13C數據
2.20 (s, 3H) 10.79
- 138.50
12.23 (或s，1H) -
- 148.37
6.16 (s, 1H) 95.28
9.52 (s, 1H) -
- 159.82
6.86 (s, 1H) 101.61
- 164.51
2.24 (s, 3H) 23.76
- 171.92
2.61 (tt, J= 11.3, 3.8 Hz, 1H) 45.40
1.91-1.77 (m, 2H)；1.77-1.67 (m, 2H) 25.81
2.06-1.91 (m, 2H)；1.77-1.67 (m, 1H)；1.67-1.61 (m, 1H) 30.56
- 77.47
3.18 (s, 3H) 50.95
- 175.56
12.23 (br s, 1H) -
4- 氟 -1H- 吡唑鹽酸鹽 ( 化合物 16) 之合成 合成 A.
Figure 02_image166
化合物 11 之合成：使 10(200 g，1.0當量)、甲烷磺醯氯(1.1當量)於乙酸乙酯(3.0個相對體積)中之混合物冷卻至0℃-5℃，之後在介於0℃-20℃之間添加三乙胺(1.2當量)。在添加結束後，在20℃-30℃下攪拌反應混合物，直至反應完成為止。向所得混合物中添加水(3.0個相對體積)，且將各相分開。隨後，用乙酸乙酯(1.0個相對體積)萃取水層，接著將合併的有機層用水(2.0個相對體積)洗滌，之後在40℃-45℃下真空濃縮。當考慮EtOAc含量(94.9%面積，EtOAc為4.8%面積)時，此以優良產率(93%)生成純化合物 11。將化合物 11(294 g，1.0當量)與嗎啉(4.0當量)之混合物加熱至130℃-135℃，直至反應完成為止。使所得混合物冷卻至90℃，隨後添加水(1.0個相對體積)。使反應物料進一步冷卻至20℃-30℃，且將各相分開。用乙酸乙酯(2×1.0個相對體積)萃取所得水層。將有機層合併且用水(2×1.0個相對體積)洗滌，之後在40℃-45℃下真空濃縮。當考慮EtOAc含量(94.8%面積，EtOAc為4.7%面積)時，此以優良產率(91%)產生純2。
化合物 12 之合成：將甲磺酸甲酯(1.1當量)加熱至130℃-135℃，之後逐滴添加 11(1.71 kg，1.0當量)。在添加結束後，使反應混合物冷卻至100℃-105℃，且在此溫度下攪拌直至反應完成為止。隨後，使反應混合物冷卻至大約85℃且添加異丙醇(IPA) (1.5個相對體積)。接著使物料冷卻至0℃-5℃並攪拌30 min。將所得沈澱物過濾，且用IPA (0.5個相對體積)洗滌固體，之後在45℃-50℃下真空乾燥。獲得總計2.34 kg (88%)灰白色固體。
化合物 13 及 14 之合成：將 12(1.0當量)溶解於水(1.0個相對體積)中之溶液加熱至 50℃-60℃，隨後添加氫氧化鈉(10 M，1.15當量)。接著在此溫度下攪拌物料，直至反應完成為止。隨後，使物料冷卻至20℃-30℃且經由矽藻土過濾。用水(0.2個相對體積)洗滌矽藻土墊，且將所得水溶液直接添加至在70℃-80℃下加熱之嗎啉(1.0當量)與TEA (2.0當量)之混合物中。接著在此溫度下攪拌此混合物，直至反應完成為止。隨後，使反應混合物冷卻至20℃-30℃，且用DCM (2.0個相對體積)稀釋。分離各相，且用DCM (2 × 2.0個相對體積)萃取水層。將合併的有機層用飽和碳酸鉀溶液(1.0個相對體積)洗滌，接著在40℃-45℃下真空濃縮。之後，添加甲苯(2.0個相對體積)且重新開始蒸餾，去除1.0個相對體積之甲苯。使所得漿液冷卻至0℃-5℃並過濾。將固體用甲苯(0.2個相對體積)洗滌且在45℃-50℃下真空乾燥。獲得總計1.28 kg (78%)褐色固體。HPLC純度：98.3%面積。GC純度：在室溫下21.4 min時為99.4%面積。
化合物 15 之合成：向溶解於水(2.4 L，2.0個相對體積)中之(Z)-2-氟-3-嗎啉基-丙-2-烯醛(化合物 14，1.2 kg，7.5 mol，1.0當量)添加二鹽酸肼(870 g, 8.3 mol，1.1當量)。將物料加熱至50℃-55℃且攪拌2 h，此時HPLC顯示0.13%面積之剩餘化合物 14。隨後，使反應物料冷卻至20℃-30℃，且使用碳酸鈉水溶液(20%, w/w)鹼化至pH 9-11。接著用乙酸乙酯(3.6 L，3個相對體積)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(2 × 3.6 L，2 × 3個相對體積)萃取混合物，且使合併的有機相在40℃下真空濃縮。產率：1.17 kg (1.10 kg, 85%，針對EtOAc含量調整)。
化合物 16 之合成：在20℃-30℃下向化合物 15殘餘物(1.1 kg, 12.8 mol，1.0當量)於MTBE (2.2 L，2.0個相對體積)中之混合物中添加乙醇-HCl (2.3 kg, 30% w/w，1.5當量)。隨後，將反應混合物在此溫度下攪拌2 h，之後使其冷卻且在0℃-5℃下攪拌1 h。過濾所得漿液，且將濾餅用MTBE (1.1 L，1.0個相對體積)洗滌，之後在45℃-50℃下乾燥。產率：1.2 kg (77%)。
1H數據 19F數據
7.74 (d, 2H) -181.64
- -
12.93 (s, 2H) -
4- 氟 -1H- 吡唑鹽酸鹽 ( 化合物 16) 之合成 合成 B.
Figure 02_image168
將Selectfluor (0.25 eq)添加至1H-吡唑(1.0 eq, 20 g)於ACN (5體積)中之溶液中，且攪拌混合物並加熱至80℃~85℃以進行反應，且監測SM限值(22面積%，HPLC)。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(EA)稀釋，在濕矽膠墊上過濾，且最後用EA洗滌濾餅。蒸餾濾液，得到粗製物並用EA溶解。將有機層用HCl (1 M)洗滌且蒸餾獲得粗製材料。使粗製固體溶解於EA中，且將有機層用0.5 M HCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發。使混合物再溶解於EA中，且將有機層用0.5 HCl、之後鹽水洗滌。最後，使有機層經Na 2SO 4乾燥並蒸發，得到化合物 16(F-吡唑)，藉由HPLC其純度為94.6%，產生3.4 g期望產物。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 16(理論m/z 86.0280)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 87.03576與化合物 16形式[M+H] +(m/z) 87.03530一致。
1H數據 13C數據
7.70 (d, J H-F= 4.5 Hz, 2H) 120.18 (d, J= 21.0 Hz)
- 149.51 (d, J= 239.9 Hz)
11.66 (s, 2H) -
1-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 17) 及 1-(6-(4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 18) 之合成。
Figure 02_image170
1-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮化合物 17 。在-5℃下經45 min向5-溴-2-氯吡啶(5.0 g, 1 eq, 26 mmol)於無水甲苯(15 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(2 M, 18 mL, 1.4 eq, 36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。
於第二燒瓶中，用無水甲苯(15 mL)稀釋乙酸酐(2.9 mL, 1.2 eq, 31 mmol)，且使將溶液冷卻至-5℃。經15 min向該第二燒瓶中添加格氏溶液(Grignard solution)，同時保持溫度介於-5℃與0℃之間。將反應物在該溫度下攪拌2 h。
接著用50 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且分離各相。將水相用50 mL甲苯萃取兩次。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並 濃縮，得到4.0 g呈淺黃色固體之化合物 17。
材料不經純化即用於下一步中。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 17(理論單一同位素質量155.0138 amu)。ESI-MS顯示主要量測質量(m/z) 156. 02106與化合物 17形式[M+H] +一致，其單一同位素質量為156.02107 amu。
1H數據 13C數據
- 196.28
2.62 (s, 3H) 27.01
- 131.37
8.29 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H) 138.99
7.67 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H) 124.48
- 154.06
8.94 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H) 150.25
1-(6-(4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 18) 之合成。
於配備有冷凝器之25 mL燒瓶中，將化合物 16 (4-氟-1 H-吡唑鹽酸鹽，500 mg, 1 eq, 4.0 mmol)、化合物 17(890 mg, 1.4 eq, 5.7 mmol)及碳酸鉀(1.18 g, 2.1 eq, 8.6 mmol)用NMP (5 mL)溶解。將反應混合物在85℃下攪拌19 h。在反應完成後，使混合物冷卻且添加15 mL水。經P4過濾器過濾所形成之沈澱物並用4 mL水沖洗。在真空下乾燥殘餘物。為去除少量雜質，將固體溶解於DCM中並用木炭處理。在室溫下攪拌30 min後，使溶液經矽藻土過濾並濃縮，得到呈淺褐色固體之化合物 18，產率為86%且具有良好純度。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)正離子模式分析化合物 18(理論m/z 205.0651)。亦藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)及大氣壓化學電離(APCI)技術二者分析化合物 18，兩種技術均為負離子模式。ESI-MS正離子模式顯示所量測之質量(m/z) 206.0724與化合物 18形式[M+H] +(m/z) 206.0735一致。ESI-MS負離子模式顯示所量測之質量(m/z) 206.0與化合物 18形式[M+H] -(m/z) 206.0735一致。
1H數據 13C數據
- 195.98
2.64 (s, 3H) 26.87
- 130.47
8.45 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H) 139.16
8.07-7.96 (m, 2H) 111.02 (d, J= 1.6 Hz)
- 152.78
9.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H) 149.36
8.77 (d, J H-F= 4.5 Hz, 1H) 114.00 (d, J= 29.3 Hz)
- 151.00 (d, J= 247.6 Hz)
8.07-7.96 (m, 2H) 131.59 (d, J= 15.1 Hz)
(R)-N-((S)-1-(6-(4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 ( 化合物 20) 之合成
Figure 02_image172
藉由以下來製備化合物 20：使化合物 18(1.00 Kg ± 2%, 1.0 eq.)與(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷-2-亞磺醯胺(1.18 Kg ± 2%，2.00當量)於四氫呋喃(7.00 L ± 5%)中在異丙醇鈦(IV) (2.77 Kg ± 2%，2.00當量)存在下在介於70℃與80℃之間的溫度下反應來製備，得到化合物 19非分離中間體。使反應混合物冷卻至介於-15℃與-25℃之間的溫度，且加入L-Selectride溶液(6.94 Kg ± 2%，1.60當量，甲苯)，同時維持該溫度，得到化合物 20。可將正庚烷添加至甲苯，以使化合物20自溶液中沈澱。
藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 20(理論質量310.1264 AMU)。ESI-MS顯示所量測之質量(m/z) 311.1332與化合物 20形式[M+H] +(m/z) 311.1342一致。
1H數據 13C數據
5.54 (d, J= 5.4 Hz, 1H) -
4.52 (dq, J= 6.32, 6.32 Hz, 1H) 52.24
1.51 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 24.20
- 138.67
7.96 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H) 137.86
7.93 - 7.83 (m, 2H) 111.02 (d, J= 1.5 Hz)
- 149.71
8.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H) 146.69
8.66 (dd, J H-F= 4.5 Hz, J H-H= 0.9 Hz, 1H) 113.31 (d, J= 29.2 Hz)
- 150.59 (d, J= 246.7 Hz)
7.93 - 7.83 (m, 2H) 129.90 (d, J= 14.7 Hz)
- 55.09
1.10 (s, 9H) 22.59
化合物 21 之合成
Figure 02_image174
藉由以下來製備化合物 21：在介於15℃與25℃之間的溫度下，將化合物 20(1.00 Kg ± 2%)以不少於1小時逐份添加在HCl (0.55 L ± 5%)於丙酮(8.00 L ± 5%)中之溶液中(或者，可使用THF代替丙酮)。用丙酮(2.00 L ± 5%)實施沖洗，同時維持溫度介於15℃與25℃之間。攪拌反應物，直至藉由UPLC化合物 20之含量相對於化合物 21低於或等於1%面積為止。在反應結束時，過濾混合物且用先前調整至 介於15℃與25℃之間的溫度之丙酮(2.00 L ± 5%)洗滌反應器及固體。在不超過60℃之溫度下於真空及氮氣吹掃下乾燥濕固體，直至藉由卡耳-費雪法(Karl Fischer)水含量低於或等於0.5% w/w且藉由GC丙酮含量低於5000 ppm為止。產率為85%-100%。藉由質譜法利用電噴霧電離(ESI)以正離子模式分析化合物 21(理論m/z 206.0968，游離胺)。ESI-MS顯示所量測之質量(m/z) 207.1047與化合物 21形式[M+H] +(m/z) 207.1041一致。
1H數據 13C數據
8.75 (s, 3H) -
4.54 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 47.33
1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 20.11
- 133.35
8.20 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H) 138.34
8.00-7.91 (m, 2H) 111.14 (d, J= 1.5 Hz)
- 150.55
8.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H) 147.51
8.72 (d, J H-F= 4.5 Hz, 1H) 113.60 (d, J= 29.2 Hz)
- 150.75 (d, J= 247.2 Hz)
8.00-7.91 (m, 2H) 130.46 (d, J= 14.8 Hz)
普拉替尼鹽酸鹽 ( 化合物 22) 之合成
Figure 02_image176
藉由以下來製備化合物 22：在不超過60分鐘期間將化合物 21(0.73 kg ± 2%, 1.1 eq)於去離子水(103835, 5.0 L ± 5%)/ NMM (N-甲基嗎啉) (1.5 L ± 2%)中之溶液添加至先前製備之 化合物 9(1.00 kg ± 2%, 1.0 eq)、CDMT (103593, 0.63 kg ± 2, 1.31 eq)於THF (100960, 5.0 L ± 5%)/去離子水(103835, 1.0 L ± 5%)中之懸浮液中，且維持溫度介於3℃與17℃之間。在介於9℃與17℃之間的溫度下攪拌反應混合物，直至藉由HPLC，化合物 9或化合物 21之含量低於或等於0.5%面積為止。當反應完成時，使混合物冷卻至8℃-2℃且用HCl (1.2 L ± 5%)淬滅，維持溫度低於15℃。在添加約一半量之HCl後，混合物結晶為針狀粒子之聚結物。接著添加無水乙醇(6.0 L ± 5%)，且將所得懸浮液加熱至回流。在大氣壓下蒸餾混合物，直至最終體積為21 L ± 5%或蒸餾出5 L ± 5%之溶劑為止。所用夾套溫度通常低於93℃，且混合物溫度通常介於74℃與81℃之間。使混合物冷卻至低於70℃之溫度。加入乙醇(5.0 L ± 5%)及異丙醇(6.0 L ± 5%)。將懸浮液加熱至回流溫度並攪拌2小時。使所獲得之懸浮液緩慢冷卻至25℃-20℃。藉由過濾分離固體，且用無水乙醇(1.0 L ± 5%)、去離子水(1.0 L ± 5%)及異丙醇(1.0 L ± 5%)之混合物洗滌兩次。收集濕固體樣品以藉由HPLC進行IPC分析。在低於或等於50℃之溫度下真空乾燥固體，直至藉由卡耳-費雪法水含量低於或等於3.0% w/w為止。 視需要進一步純化
純化步驟由以下組成：將濕固體懸浮於異丙醇(6.0 L ± 5%)、無水乙醇(5.0 L ± 5%)及去離子水(5.0 L ± 5%)中。將懸浮液在1至2小時內加熱至介於70℃與75℃之間的溫度，且在相同溫度範圍下攪拌1-3小時。接著，使懸浮液在1至2小時內冷卻至介於38℃與42℃之間的溫度。在1至2小時內加熱至介於70℃與75℃之間的溫度，且在相同溫度範圍下攪拌1-3小時。使所得懸浮液在3.5至4.5小時內冷卻至介於20℃與25℃之間的溫度，且在相同溫度範圍下攪拌1.5-3.5小時。藉由過濾分離固體，用乙醇(1.0 L ± 5%)、異丙醇(1.0 L ± 5%)及去離子水(1.0 L ± 5%)之混合物洗滌兩次。收集濕固體樣品以藉由HPLC進行IPC分析。在低於或等於50℃之溫度下真空乾燥固體，直至藉由卡耳-費雪法水含量低於或等於3.0% w/w為止。收集乾燥固體樣品以藉由HPLC進行分析測定。
所量測之質量(m/z) 534.2740與理論質量(m/z 534.2736)一致，具有[MH] +離子之預期同位素分佈。基於高解析度MS數據，所計算之 分子式為C 27H 33FN 9O 2，其與普拉替尼質子化分子離子之分子式一致。
位置 1H數據 COSY HSQC HMBC 13C數據
1 2.20 (s, 3H) - 1 2、4、5 10.71
2 - - - - 138.16
3 11.89 (s, 1H) - - 2、4、5 -
4 - - - - 148.72
5 6.20 (s, 1H) - 5 - 95.32
6 9.51 (s, 1H) - - - -
7 - - - - 159.78
8 6.85 (s, 1H) - 8 - 101.65
9 - - - - 164.33
10 2.23 (s, 3H) - 10 8、9 23.82
11 - - - - 172.02
12 2.57 (tt, J=10.8, 5.2 Hz, 1H) 13、14 12 11、13、14 45.56
13、14 1.77-1.67 (m, 2H)；1.88-1.77 (m, 2H) 12、15、16 13、14 11、13-16 25.94、25.98
15、16 1.67-1.57 (m, 1H)；1.77-1.67 (m, 1H)；1.95-1.88 (m, 1H)；2.01-1.95 (m, 1H) 13-16 15、16 13-17、19 30.03、30.97
17 - - - - 78.62
18 3.13 (s, 3H) - 18 17 50.81
19 - - - - 173.47
20 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H) 21 - 19、21、22 -
21 5.05 (dq, J=7.2 Hz, 1H) 20、22 21 19、22、23、24、27 45.41
22 1.46 (d, J=7.1 Hz, 3H) 21 22 21、23 21.58
23 - - - - 138.88
24 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H) 25、27 24 21、26、27 137.36
25 7.87 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H) 24 25 23、26 111.04 (d, J C-F=1.5 Hz)
26 - - - - 149.49
27 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H) 24 27 21、23-26 146.19
28 8.67 (dd, J H-F=4.6 & J H-H=0.9 Hz, 1H) 30 28 29、30 113.35 (d, J C-F=29.2 Hz)
29 - - - - 150.59 (d, J C-F=246.7 Hz)
30 7.90 (dd, J H-F=4.3 & J H-H=0.9 Hz, 1H) 28 30 28、29 129.85 (d, J C-F=14.6 Hz)
普拉替尼 ( 化合物 23) 之合成
Figure 02_image178
藉由在不少於15分鐘內將先前用去離子水(5.0 L ± 5%, 5.0 Kg ± 5%)及氫氧化鈉(50% w/w) ( 0.55 L ± 5%, 0.84 Kg ± 5%)製備之氫氧化鈉溶液加入至化合物 22( 1.00 Kg ± 2% -分析基準)於二氯甲烷(12.0 L ± 5% 　 15.94 Kg ± 5%)中之懸浮液中來製備普拉替尼。用去離子水(1.0 L ± 5% 1.0 Kg ± 5%)沖洗加料系統，且將沖洗液加入至主溶液中。將混合物加熱至介於35℃與45℃之間的溫度，且在此溫度下攪拌不少於2小時。驗證混合物之pH。若pH低於12，則加入更多的氫氧化鈉溶液，其濃度與 先前所製備者相同，直至pH得到滿足為止。確認是否獲得澄清雙相混合物。若混合物中存在固體，則應在介於35℃與45℃之間的溫度下將混合物攪拌不少於2小時。分離各相不少於30分鐘。儲存所獲得之有機相1 (底部相)(下部相，含有產物)。水相1 (上部相)保持在同一反應器中。若存在固體，則將該等固體維持在水相中。將二氯甲烷(5.0 L ± 5% 6.64 Kg ± 5%)加入至水相1中且攪拌不少於30分鐘，維持溫度介於25℃與35℃之間。使各相分離不少於30分鐘。將所獲得之有機相(有機相2，下部相)與先前之有機相(有機相1)合併，且若存在固體，則與有機相一起維持。棄去水相2 (上部相)。將去離子水(6.0 L ± 5% 6.0 Kg ± 5%)加入至合併的有機相中，維持溫度介於25℃與35℃之間，且接著攪拌不少於30分鐘。使各相分離不少於30分鐘。維持碎料層(rag layer)與有機相3 (下部相)，且棄去水相3 (上部相)。將有機相3用去離子水(103835; 6.0 L ± 5% 6.0 Kg ± 5%)再次洗滌且攪拌不少於30分鐘。使各相分離不少於30分鐘。將所獲得之有機相4 (下部相)轉移至反應器中以進行蒸餾。在大氣壓下蒸餾有機相4，直至最終體積為4.0 L ± 5%為止。預期蒸餾在介於38℃與40℃之間的溫度下發生。加入丙酮(9.0 L ± 5% 7.1 Kg ± 5%)及去離子水(1.0 L ± 5% 1.0 Kg ± 5%)，且在大氣壓下蒸餾混合物，直至最終體積為8.0 L ± 5%為止。蒸餾在介於51℃與57℃之間的溫度下發生。再次加入丙酮(9.0 L ± 5% 7.1 Kg ± 5%)及去離子水(1.0 L ± 5% 1.0 Kg ± 5%)，且在大氣壓下再次蒸餾混合物，直至最終體積為8.0 L ± 5%為止。此蒸餾在介於51℃與60℃之間的溫度下發生。再一次加入丙酮(9.0 L ± 5% 7.1 Kg ± 5%)及去離子水(1.0 L ± 5% 1.0 Kg ± 5%)。將溫度調整為介於40℃與30℃之間，且經由孔隙度小於1微米之過濾器過濾混合物。用丙酮(3.0 L ± 5% 2.4 Kg ± 5%)與去離子水( 0.2 L ± 5% 0.2 Kg ± 5%)之混合物沖洗先前反應器及轉移管線。在大氣壓下蒸餾混合物，直至最終體積為8.0 L ± 5%為止。此蒸餾在介於52℃與62℃之間的溫度下發生。使混合物冷卻至介於50℃與55℃之間的溫度。取樣品以藉由卡耳-費雪法測定水含量。使用藉由卡耳-費雪法容量滴定測定之以% w/w (使用一個小數位)計之水含量值來計算待加入之去離子水及丙酮。 丙酮加料之計算= 6.32 × [KF % (w/w)/100] = XX Kg 去離子水加料之計算= 3.50 - [8 × [KF % (w/w])/100]] = YY Kg
注意：根據方程式，對於藉由卡耳-費雪法水含量高於43.7% (w/w)之值，不應添加水。
在對丙酮及水進行調整後，優先以5℃/h使混合物冷卻至介於35℃與45℃之間的溫度，且接著用(0.005 Kg ± 5%)或化合物 23(0.005 Kg ± 5%)加晶種，且 接著用去離子水(0.06 Kg ± 5% 0.06 L ± 5%)與丙酮(0.011 Kg ± 5% 0.014 L ± 5%)之混合物沖洗加料系統。調整溫度介於40℃與45℃之間且在相同溫度範圍下攪拌不少於30分鐘。亦可將晶種直接加入至混合物中，且可使用去離子水與丙酮之混合物沖洗加料系統。經3至5小時添加去離子水(10.5 L ± 5% 10.5 Kg ± 5%)，維持溫度介於40℃與45℃之間。經2至3小時將所得懸浮液加熱至回流溫度，且在回流溫度下攪拌2至3小時。回流溫度預期在約68℃。經5至6小時使懸浮液冷卻至介於25℃與15℃之間的溫度，且在相同溫度範圍下攪拌5至6小時。藉由過濾分離固體，用先前經由孔隙度小於1微米之過濾器過濾之丙酮(0.7 L ± 5% 0.6 Kg ± 5%)與去離子水(1.3 L ± 5% 1.3 Kg ± 5%)之混合物洗滌。在低於或等於50℃之溫度下真空乾燥固體，直至藉由卡耳-費雪法水含量低於或等於4.0% (w/w)為止。約97%產率。
所量測之質量(m/z) 534.2740與理論質量(m/z 534.2736)一致，具有[MH] +離子之預期同位素分佈。基於高解析度MS數據，所 計算之分子式為C 27H 33FN 9O 2，其與普拉替尼質子化分子離子之分子式一致。
位置 1H數據 COSY HSQC HMBC 13C數據
1 2.20 (s, 3H) - 1 2、4、5 10.71
2 - - - - 138.16
3 11.89 (s, 1H) - - 2、4、5 -
4 - - - - 148.72
5 6.20 (s, 1H) - 5 - 95.32
6 9.51 (s, 1H) - - - -
7 - - - - 159.78
8 6.85 (s, 1H) - 8 - 101.65
9 - - - - 164.33
10 2.23 (s, 3H) - 10 8、9 23.82
11 - - - - 172.02
12 2.57 (tt, J=10.8, 5.2 Hz, 1H) 13、14 12 11、13、14 45.56
13、14 1.77-1.67 (m, 2H)；1.88-1.77 (m, 2H) 12、15、16 13、14 11、13-16 25.94、25.98
15、16 1.67-1.57 (m, 1H)；1.77-1.67 (m, 1H)；1.95-1.88 (m, 1H)；2.01-1.95 (m, 1H) 13-16 15、16 13-17、19 30.03、30.97
17 - - - - 78.62
18 3.13 (s, 3H) - 18 17 50.81
19 - - - - 173.47
20 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H) 21 - 19、21、22 -
21 5.05 (dq, J=7.2 Hz, 1H) 20、22 21 19、22、23、24、27 45.41
22 1.46 (d, J=7.1 Hz, 3H) 21 22 21、23 21.58
23 - - - - 138.88
24 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H) 25、27 24 21、26、27 137.36
25 7.87 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H) 24 25 23、26 111.04 (d, J C-F=1.5 Hz)
26 - - - - 149.49
27 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H) 24 27 21、23-26 146.19
28 8.67 (dd, J H-F=4.6 & J H-H=0.9 Hz, 1H) 30 28 29、30 113.35 (d, J C-F=29.2 Hz)
29 - - - - 150.59 (d, J C-F=246.7 Hz)
30 7.90 (dd, J H-F=4.3 & J H-H=0.9 Hz, 1H) 28 30 28、29 129.85 (d, J C-F=14.6 Hz)
Figure 110145215-A0101-11-0001-1

Claims (53)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽，
    Figure 03_image001
    (I)。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ia)化合物：
    Figure 03_image006
    (Ia)， 或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ib)化合物：
    Figure 03_image008
    (Ib)， 或其鹽。
  4. 一種式(II)化合物或其鹽，
    Figure 03_image010
    (II)。
  5. 如請求項4之化合物，其中該化合物為式(IIa)化合物：
    Figure 03_image012
    (IIa)， 或其鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其中該化合物為式(IIb)化合物：
    Figure 03_image014
    (IIb)， 或其鹽。
  7. 一種式(III)化合物或其鹽，
    Figure 03_image016
    (III)。
  8. 如請求項7之化合物，其中該化合物為式(IIIa)化合物：
    Figure 03_image018
    (IIIa)， 或其鹽。
  9. 如請求項7之化合物，其中該化合物為式(IIIb)化合物：
    Figure 03_image020
    (IIIb)， 或其鹽。
  10. 一種式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物，
    Figure 03_image016
    (III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
    Figure 03_image018
    (IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
    Figure 03_image020
    (IIIb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
  11. 一種式(IVa)化合物或其鹽，
    Figure 03_image023
    (IVa)。
  12. 一種式(IVb)化合物或其鹽，
    Figure 03_image025
    (IVb)。
  13. 一種式(IV)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物，
    Figure 03_image027
    (IV)， 其中該 順式異構物為式(IVa)化合物：
    Figure 03_image029
    (IVa)， 且該 反式異構物為式(IVb)化合物或其鹽：
    Figure 03_image030
    (IVb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
  14. 一種式V-1化合物或其鹽，
    Figure 03_image195
    (V-1)， 其中R為活化基團。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物為式V化合物：
    Figure 03_image033
    (V)， 或其鹽。
  16. 如請求項15之化合物，其中該化合物為式(Va)化合物：
    Figure 03_image035
    (Va)， 或其鹽。
  17. 如請求項15之化合物，其中該化合物為式(Vb)化合物：
    Figure 03_image037
    (Vb)， 或其鹽。
  18. 一種式(V)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物之異構混合物，
    Figure 03_image033
    (V)， 其中該 順式異構物為式(Va)化合物或其鹽：
    Figure 03_image035
    (Va)， 且該 反式異構物為式(Vb)化合物或其鹽：
    Figure 03_image037
    (Vb)， 其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率大於或等於約4:1。
  19. 一種包含式VI化合物或其鹽之組合物，
    Figure 03_image041
    (VI)， 其中該組合物實質上不含式(VIa)化合物：
    Figure 03_image043
    (VIa)， 或其鹽。
  20. 如請求項19之組合物，其中該式(VI)化合物或其鹽與該式(VIa)化合物或其鹽之比率大於或等於約97:3。
  21. 如請求項18或19之組合物，其中使用HPLC偵測該式(VI)化合物或其鹽與該式(VIa)化合物或其鹽之比率。
  22. 如請求項18至20中任一項之組合物，其中該組合物包含以式(VI)化合物或其鹽之重量計少於0.1%之式(VIa)化合物或其鹽。
  23. 一種包含式(VII)化合物或其鹽之組合物，
    Figure 03_image045
    (VII)， 其中該組合物實質上不含式(VIIa)化合物：
    Figure 03_image047
    (VIIa)， 或其鹽。
  24. 如請求項23之組合物，其中該式(VII)化合物或其鹽與該式(VIIa)化合物或其鹽之比率大於或等於約97:3。
  25. 一種製備包含式(IV)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的方法，
    Figure 03_image027
    (IV)， 其中該方法包括： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
    Figure 03_image010
    (II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
    Figure 03_image016
    (III)， 或其鹽；及 (b) 使式(III)化合物與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生包含式(IV)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物式(IVa)：
    Figure 03_image023
    (IVa)， 或其鹽之量大於該 反式異構物式(IVb)：
    Figure 03_image025
    (IVb) 或其鹽。
  26. 一種製備包含式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物的方法，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加：
    Figure 03_image016
    (III)， 其中該 順式異構物為式(IIIa)化合物或其鹽：
    Figure 03_image018
    (IIIa)， 且該 反式異構物為式(IIIb)化合物或其鹽：
    Figure 03_image020
    (IIIb)， 該方法包括使式(II)化合物或其鹽：
    Figure 03_image010
    (II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生包含式(III)化合物或其鹽之 順式異構物及 反式異構物混合物之組合物，其中該 順式異構物對該 反式異構物之比率增加。
  27. 一種製備式(X)化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image003
    (X)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物或其鹽：
    Figure 03_image010
    (II)， 與銨源在溶劑存在下反應，藉此產生式(III)化合物：
    Figure 03_image016
    (III)， 或其鹽； (b) 使式(III)化合物與乙醯乙酸烷基酯反應，藉此產生式(IV)化合物或其鹽之異構混合物：
    Figure 03_image027
    (IV)， 其中在該式(IV)化合物之該異構混合物中， 順式異構物式(IVa)：
    Figure 03_image029
    (IVa)， 或其鹽之量大於 反式異構物式(IVb)：
    Figure 03_image030
    (IVb)， 或其鹽； (c) 純化該式(IV)化合物或其鹽之該異構混合物，以獲得該式(IVa)化合物或其鹽； (d) 使該式(IVa)化合物或其鹽與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
    Figure 03_image216
    (V-1a)， 或其鹽； (e) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
    Figure 03_image041
    (VI)； 或其鹽； (f) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
    Figure 03_image045
    (VII)， 或其鹽； (g) 使該式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
    Figure 03_image065
    (VIII)， 藉此提供該式(X)化合物或其鹽。
  28. 一種製備式(X)化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image003
    (X)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(IVa)化合物或其鹽：
    Figure 03_image029
    (IVa)， 與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
    Figure 03_image222
    (V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團； (b) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
    Figure 03_image041
    (VI)， 或其鹽； (c) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供式(VII)化合物：
    Figure 03_image045
    (VII)， 或其鹽；及 (d) 使式(VII)化合物或其鹽與式(VIII)化合物或其鹽反應：
    Figure 03_image065
    (VIII)， 藉此提供式(X)化合物之鹽。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該方法之最後一步進一步包括使式(X)化合物之鹽與鹼反應，藉此提供式(X)化合物。
  30. 如請求項29之方法，其中該式(X)化合物之鹽為HCl鹽。
  31. 如請求項25至27、29及30中任一項之方法，其中式(III)化合物之 順式異構物對 反式異構物之比率為至少4:1。
  32. 如請求項25、27及29至31中任一項之方法，其中式(IV)化合物之 順式異構物對 反式異構物之比率為至少4:1。
  33. 如請求項25、27及29至32中任一項之方法，其中步驟(a)進一步包括加熱該溶劑。
  34. 如請求項26及30至33之方法，其進一步包括將該溶劑加熱至回流。
  35. 如請求項25、27及29至32之方法，其中步驟(a)進一步包括將該溶劑加熱至約40℃或更高，或加熱至約50℃或更高。
  36. 如請求項26及30至32之方法，其進一步包括將該溶劑加熱至約50℃或更高。
  37. 如請求項25至36中任一項之方法，其中該溶劑為極性有機溶劑。
  38. 如請求項25至37之方法，其中該溶劑為醇。
  39. 如請求項25至38之方法，其中該溶劑為甲醇。
  40. 如請求項25、27及29至39中任一項之方法，其中該乙醯乙酸烷基酯為乙醯乙酸甲酯。
  41. 如請求項27至40中任一項之方法，其中該活化劑為甲磺醯基劑或甲磺醯氯，且R為-OMs。
  42. 如請求項27至41中任一項之方法，其中該鹼為金屬氫氧化物。
  43. 如請求項27至42中任一項之方法，其中該金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
  44. 如請求項27至43中任一項之方法，其中該銨源為NH 3或NH 4Cl。
  45. 一種製備包含式(X)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物的方法，
    Figure 03_image003
    (X)， 該方法包括： 使式(VII)化合物或其鹽：
    Figure 03_image045
    (VII)， 與式(VIII)化合物或其鹽反應：
    Figure 03_image065
    (VIII)， 藉此提供包含該式(X)化合物之 順式異構物及 反式異構物混合物且大部分為 順式異構物構形之組合物。
  46. 如請求項45之方法，其中大部分為 順式異構物構形之該組合物之 順式 : 反式莫耳比率為4:1至約99:1。
  47. 如請求項45或46之方法，其中大部分為 順式異構物構形之該組合物之 順式 : 反式莫耳比率為約97:3至約99:3。
  48. 如請求項45至47中任一項之方法，其進一步包括製備該式(VII)化合物或其鹽之方法，該方法包括： (a) 使式(IVa)化合物或其鹽：
    Figure 03_image029
    (IVa)， 與活化劑反應，藉此提供式(V-1a)化合物：
    Figure 03_image228
    (V-1a)， 或其鹽，其中R為活化基團； (b) 使該式(V-1a)化合物或其鹽與5-甲基-3-吡唑胺反應，藉此提供式(VI)化合物：
    Figure 03_image041
    (VI)； 或其鹽； (c) 使該式(VI)化合物或其鹽與鹼反應，藉此提供該式(VII)化合物或其鹽。
  49. 如請求項48之方法，其中該活化劑為甲磺醯基劑且R為-OMs。
  50. 一種包含式(X)化合物之幾何異構混合物，
    Figure 03_image003
    (X)， 其利用如請求項45或46之方法製備，其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:1。
  51. 如請求項50之幾何異構混合物，其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約4:1至約99:3。
  52. 如請求項50之幾何異構混合物，其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約90:10至約99:1。
  53. 如請求項50之幾何異構混合物，其中該幾何異構物混合物之 順式 : 反式莫耳比率為約90:3至約99:3。
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