JP2002527514A - 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体 - Google Patents

公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体

Info

Publication number
JP2002527514A
JP2002527514A JP2000577166A JP2000577166A JP2002527514A JP 2002527514 A JP2002527514 A JP 2002527514A JP 2000577166 A JP2000577166 A JP 2000577166A JP 2000577166 A JP2000577166 A JP 2000577166A JP 2002527514 A JP2002527514 A JP 2002527514A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dichlorobenzyloxy
methylquinoline
methylamino
acryloylglycyl
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000577166A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3353784B2 (ja
Inventor
倫夫 大西
紀 青木
敦夫 大池
和人 沖本
浩司 石黒
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JP2002527514A publication Critical patent/JP2002527514A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3353784B2 publication Critical patent/JP3353784B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 この発明は、８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン（ＦＲ１７３６５７）のガラス体に関する。このガラス体は、固体安定性に優れることから、医薬として一定の品質を保持したＦＲ1７３６５７物質を製造し、供給する上で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３
−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベン
ジルオキシ］−２−メチルキノリン（以下、ＦＲ１７３６５７と称する）のガラ
ス体およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】 背景技術 ＦＲ１７３６５７は、特開平７−２７８０号公報またはジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、１９９８年、第４１巻、第２１号、第４０６２−４
０７９頁に開示されている下記式［Ｉ］
【０００３】
【化１】 で表される化合物である。このものは、ブラジキニン拮抗剤としての活性を有し
、例えばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショック、疼痛等の予防および／ま
たは治療剤として有用である。
【０００４】 ＦＲ１７３６５７は、優れたブラジキニン拮抗剤としての活性を有するが、上
記公報に記載のＦＲ１７３６５７は、溶媒中で固化して得られた非晶質体であり
、この非晶質体は、融点の幅も133−139℃と広く、固体安定性が不十分であり、
医薬として一定の品質を保持したものを製造し供給する上で問題があった。 ＦＲ１７３６５７には結晶多形が存在し、その中で純度が高く、固体安定性に
優れかつ医薬製造上取り扱いが容易なＦＲ１７３６５７の水和物の結晶、より好
ましくはＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶と称される３種の結晶が見出された（特
開平１０−３１６６７７号公報）。しかしながら、Ａ型結晶は、固体安定性、溶
出性に優れているものの、場合によりＣ型結晶の混入が生じ一定の品質のものを
製造できないこと、Ｂ型結晶は、最安定形で製造上の問題点もないものの、溶出
性がＡ型結晶と比べかなり低下すること、Ｃ型結晶は固体安定性はＢ型結晶に劣
り、溶出性はＡ型結晶に劣ること等、それぞれに問題点があり、医薬としてより
最適なＦＲ１７３６５７のその他の形のものを更に検討する必要があった。 そこで本発明者らは、ＦＲ１７３６５７につき鋭意検討した結果、純度が高く
、固体安定性、溶解性、溶出性に優れかつ一定の品質で製造できるＦＲ１７３６
５７のガラス体を見出し、本発明を完成した。
【０００５】 発明の開示 「ガラス体」とは、非晶質の固体物質でガラス状態にある物質を指し、溶融状
態にある液体物質を結晶化させることなく冷却することによって得られる。本明
細書中では、ガラス体ではないその他の非晶質の固体物質を、便宜上、「非晶質
体」と称する。
【０００６】 ＦＲ１７３６５７のガラス体は、下記の物理化学的特性を有する。 測定条件 赤外吸収スペクトル： ヌジョール法による測定 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）： 昇温速度：１０℃／分 ＦＲ１７３６５７のガラス体の物理化学的特性 （ａ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 １６８４、１６６２、１５２４、１２３６および８３６cm-1 赤外線吸収スペクトルを図１に示す。 （ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ） １１５〜１２２℃付近にガラス転移に基づく吸熱ピーク（ピーク頂点：１
２６〜１２８℃付近）を示す。 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを図２に示す。
【０００７】 本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、非晶質体または結晶あるいはそれら
の混合物であるＦＲ１７３６５７またはその溶媒和物［例えば、水和物、エタノ
レート等］を溶融温度以上に加熱し、次いで冷却することによって製造すること
ができる。
【０００８】 溶融温度は、使用するＦＲ１７３６５７またはその溶媒和物の状態（非晶質体
、結晶あるいはそれらの混合物の比率）によって異なるが、それらが溶融する温
度であればいかなる温度でもよく、通常は、１３０〜２２０℃の範囲で溶融させ
る。 溶融温度以上へ加熱する方法は特に限定されず、使用するＦＲ１７３６５７ま
たはその溶媒和物を、低温、常温あるいは加熱状態の容器に供給した後、溶融温
度以上まで上昇させて溶融させるか、または溶融温度付近あるいはそれ以上に加
熱した状態の容器に供給して溶融させることができる。溶融後は、直ちに冷却し
ても良いが、２０〜４０分間ほど溶融を維持した後冷却するのが好ましい。 冷却方法は、特に限定されないが、通常は放置により冷却する。 得られたＦＲ１７３６５７のガラス体は、医薬組成物を製造するために、機械
的に粉砕しても良い。
【０００９】 使用するＦＲ１７３６５７またはその溶媒和物は、非晶質体または結晶あるい
はそれらの混合物のいかなる状態のものでもよい。ＦＲ１７３６５７の溶媒和物
の結晶は、例えば特開平７−２７８０号公報に開示の公知の方法によりＦＲ１７
３６５７の非晶質体を製造した後、ＦＲ１７３６５７を溶媒中で加温ないし加熱
下で攪拌後冷却して結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６５７を酸性条件下で溶
媒中に溶解させ、次いで塩基および必要に応じて水または含水溶媒を加えて中和
することにより結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６５７の結晶を水蒸気中また
は有機溶媒蒸気中にさらす方法、またはそれらを組み合わせた方法等の常法によ
り製造することができる。
【００１０】 結晶の析出に使用される溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド等の慣用の有機溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好
ましくは、含水メタノール、含水エタノール等の含水アルコール、含水アセトン
、水と酢酸エチルとの組み合わせ等の水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００１１】 更に上記のＡ型、Ｂ型およびＣ型各々の結晶に関しては、例えば、下記の製造
例に記載の方法またはその類似の方法により製造することができる。
【００１２】 本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、ブラジキニン拮抗剤としての強力な
活性を有し、人類または動物におけるブラジキニンまたはその類縁体が誘発する
疾患、たとえばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショック、疼痛などの治療お
よび／または予防に有用である。
【００１３】 治療のためには、本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体を有効成分として、経
口投与；静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非経口投与
；経皮のような外用、腸内投与、直腸投与、経膣投与、吸入、点眼、点鼻、舌下
投与などに適した有機または無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬
として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。この
医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、
懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであってもよい。必要ならば上
記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用
される添加剤等を配合させてもよい。
【００１４】 ＦＲ１７３６５７のガラス体の用量は、患者の年令および症状により変動する
が、前記の疾患の予防および／または治療には、ＦＲ１７３６５７のガラス体の
平均１回量を約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０
ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇとして用いればよい。一般的には、１日当
たりに０．１ｍｇ／個体ないし１，０００ｍｇ／個体の量を用いればよい。
【００１５】 一般的にガラス体は、結晶化が非常に速く安定性が悪いとされているが、本発
明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、熱、湿度および物理的処理によっても、結
晶化および分解は全く確認されず、極めて安定なガラス体であることが明らかと
なった。 本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、公知のＦＲ１７３６５７と比べ、純
度が高く、固体安定性に優れ、またＦＲ１７３６５７の結晶多形よりも溶解度が
高く、溶出性に優れることから、医薬として一定の品質を保持したものを製造し
、供給する上で有用である。
【００１６】 実施例 以下製造例および実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。 製造例１ ８−［３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，６−ジクロロベンジル
オキシ］−２−メチルキノリン（１００ｍｇ）、（Ｅ）−３−（６−アセトアミ
ドピリジン−３−イル）アクリル酸（５６．１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４
ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（５６．９ｍｇ）を窒素気流中０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで
固化して、８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−
イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジ
ルオキシ］−２−メチルキノリン（ＦＲ１７３６５７）（７８．８ｍｇ）を灰色
がかった白色固体として得た。 mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.67 (1H, dd,
J=16.5, 5.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J=16.5, 5.5Hz), 5.62 (1H, d, J=11.0Hz),
5.67 (1H, d, J=11.0Hz), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.73 (1H, br t, J=5.5 Hz
), 7.21-7.33 (3H, m), 7.38-7.51 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.82 (
1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13-8.25 (2H, m), 8.33 (1
H, d, J=1.5Hz)
【００１７】 製造例2 メタノール（７２０ｍｌ）にＦＲ１７３６５７（７ｇ）を６０℃で加え、還流
下５分間攪拌した。混合物を３０℃以下に冷却後、２０〜３０℃で２時間攪拌し
、晶析させた。晶析液を濾過し晶析物をメタノール（１４ｍｌ）で洗浄後、４０
℃で真空乾燥してＦＲ１７３６５７（６．３ｇ）の粗無水結晶（以下粗ＦＲ１７
３６５７結晶と称する）を得た。この結晶は、約５％メタノール含有晶であった
。
【００１８】 製造例3 粗ＦＲ１７３６５７結晶（１００ｇ）および精製水（５００ｍｌ）の混合物に
、１０℃以下で攪拌しながら濃塩酸（２８．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（
５ｇ）を加え２．５時間攪拌した後、炭末を濾去し、精製水（２００ｍｌ）およ
び濃塩酸（１．４ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（７００ｍｌ）
およびトリエチルアミン（３５．８７ｇ）の混合物に５５℃で加え、同温で５分
間攪拌後、２０分間還流した。４０℃まで冷却後、析出した結晶を濾取した。５
０％アセトンで洗浄し真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結
晶）（８８．７ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図３に示す通り
【００１９】 製造例4 粗ＦＲ１７３６５７結晶（５０ｇ）および精製水（２５０ｍｌ）の混合物に、
５℃で攪拌しながら濃塩酸（１４．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（２．５ｇ
）を加え３０分間攪拌した後、炭末を濾去し、希塩酸で洗浄した。得られた濾液
を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．９３ｇ）の混合
物に７０℃で加え、２時間還流下で攪拌した。２０℃まで冷却後、同温で更に２
時間攪拌し析出した結晶を濾取した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および精製水（
１００ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結
晶（Ｂ型結晶）（４４．５１ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図４に示す通り
【００２０】 製造例5 粗ＦＲ１７３６５７結晶（２６０ｇ）および精製水（１３００ｍｌ）の混合物
に、５℃で攪拌しながら濃塩酸（７３ｍｌ）を加え１０分間攪拌して溶解させた
。濾過後希塩酸で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（６５００ｍｌ）、精製
水（４６８０ｍｌ）およびトリエチルアミン（９３．３ｇ）の混合物に２０℃で
３０分間かけて滴下し、Ｃ型結晶の種晶（２６ｍｇ）を加えた。混合物を同温で
２．５時間攪拌後、３℃まで冷却し、更に２時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、５０％アセトン（５２０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３
６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）（２３６．６８ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図５に示す通り
【００２１】 実施例1 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚き後１００℃以下に冷
却した。再度１６０℃に設定し、設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６
５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱を再開した。品
温が１６０℃に到達後３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガ
ラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図１に示す通り 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル図 図２に示す通り
【００２２】 実施例２ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚き後１００℃以下に冷
却した。再度２２０℃に設定し、設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６
５７の水和物の結晶（Ｂ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱を再開した。品
温が２２０℃に到達後３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガ
ラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルは、各々実
施例１で得られたガラス体のものと一致した。
【００２３】 実施例３ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚き後１００℃以下に冷
却した。再度１６０℃に設定し、設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６
５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱を再開した。品
温が１６０℃に到達後３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガ
ラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルは、各々実
施例１で得られたガラス体のものと一致した。
【００２４】 実施例４ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚き後１００℃以下に冷
却した。再度１６０℃に設定し、設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６
５７の水和物の結晶（Ａ型結晶とＣ型結晶の混合）をトレイ内に均一に広げて加
熱を再開した。品温が１６０℃に到達後３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ
１７３６５７のガラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルは、各々実
施例１で得られたガラス体のものと一致した。
【００２５】 実施例５ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ 乳糖 適量 クロスカルメロース ナトリウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次いで常法によりフィル
ムコートすることにより、ＦＲ１７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２６】 実施例６ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ Ｄ−マンニトール 適量 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次いで常法によりフィル
ムコートすることにより、ＦＲ１７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２７】 実施例７ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ 乳糖 適量 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次いで常法によりフィル
ムコートすることにより、ＦＲ１７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２８】 実施例８ 溶解度試験 方法 溶解度試験は、第１３改正日本薬局方の溶出試験パドル法に従って行った。試
験溶液として、９００ｍｌの蒸留水を使用した。パドル速度は、５０ｒｐｍに設
定した。ＦＲ１７３６５７のガラス体（１００ｇ）を試験溶液に加え、各測定時
におけるサンプルとして、試験溶液を１０ｍｌ分取した。各々のサンプルは、０
．４５μｍフィルターで濾過した後、高速液体クロマトグラフィーで分析した。 対照として、ＦＲ１７３６５７の水和物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、並
びにＡ型結晶及びＣ型結晶の混合物を用いた。 結果 試験結果を図６に示す。 これらの結果から、本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、他のＦＲ１７３
６５７の結晶多形と比べ、高い溶解度を有することが明らかとなった。
【００２９】 実施例９ 安定性試験 機械的に粉砕したＦＲ１７３６５７のガラス体の安定性試験結果を以下の表に
示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】 これらの結果から、本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、熱、湿度および
物理的処理によっても結晶化および分解は全く確認されず、長期保存下で極めて
安定であることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＦＲ１７３６５７のガラス体の赤外線吸収スペクトル図
【図２】 ＦＲ１７３６５７のガラス体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフ
ァイル図
【図３】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）の赤外線吸収スペク
トル図
【図４】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型結晶）の赤外線吸収スペク
トル図
【図５】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）の赤外線吸収スペク
トル図
【図６】 実施例８の溶解度試験結果
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC14 DD12 EE01 4C086 AA01 AA04 BC28 GA08 MA04 MA35 NA03 ZB07 ZB11 ZB13

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジ
    ン−３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロ
    ロベンジルオキシ］−２−メチルキノリンのガラス体。
  2. 【請求項２】 結晶である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトア
    ミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
    ６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリンを実質的に含有しない請求
    項１に記載のガラス体。
  3. 【請求項３】 非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物である８−［３
    −［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイル
    グリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メ
    チルキノリンまたはその溶媒和物を溶融温度以上に加熱し、次いで冷却すること
    によって得られる８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン
    −３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロ
    ベンジルオキシ］−２−メチルキノリンのガラス体。
  4. 【請求項４】 Ａ型結晶であるか、またはＡ型結晶及びＣ型結晶の混合物で
    ある８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）
    アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
    シ］−２−メチルキノリンの水和物を溶融温度以上に加熱し、次いで冷却するこ
    とによって得られる請求項３に記載のガラス体。
  5. 【請求項５】 示差走査熱量測定（ＤＳＣ；昇温速度：１０℃／分）におい
    て、１２６〜１２８℃付近にガラス転移に基づく吸熱ピーク頂点を示す８−［３
    −［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイル
    グリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メ
    チルキノリンのガラス体。
  6. 【請求項６】 長期保存下、部分的または完全に結晶化せず、または分解す
    ることのない８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３
    −イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベン
    ジルオキシ］−２−メチルキノリンのガラス体。
  7. 【請求項７】 非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物である８−［３
    −［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイル
    グリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メ
    チルキノリンまたはその溶媒和物を溶融温度以上に加熱し、次いで冷却すること
    を特徴とする８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３
    −イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベン
    ジルオキシ］−２−メチルキノリンのガラス体の製造法。
  8. 【請求項８】 Ａ型結晶であるか、またはＡ型結晶及びＣ型結晶の混合物で
    ある８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）
    アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
    シ］−２−メチルキノリンの水和物を溶融温度以上に加熱し、次いで冷却するこ
    とを特徴とする請求項７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１、２、３、４、５または６に記載のガラス体を有効
    成分として、医薬として許容され実質的に無毒の担体または賦形剤と共に含有す
    る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１、２、３、４、５または６に記載のガラス体を有
    効成分として含有するブラジキニンまたはその類縁体が誘発する疾患の予防およ
    び／または治療剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１、２、３、４、５または６に記載のガラス体を人
    類または動物に投与することからなるブラジキニンまたはその類縁体が誘発する
    疾患の予防および／または治療方法。
  12. 【請求項１２】 薬剤としての請求項１、２、３、４、５または６に記載の
    ガラス体の使用。
  13. 【請求項１３】 ブラジキニンまたはその類縁体が誘発する疾患の予防およ
    び／または治療のための薬剤を製造するための請求項１、２、３、４、５または
    ６に記載のガラス体の使用。
JP2000577166A 1998-10-21 1999-10-07 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体 Expired - Fee Related JP3353784B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29925298 1998-10-21
JP10-299252 1998-10-21
PCT/JP1999/005519 WO2000023439A1 (en) 1998-10-21 1999-10-07 Vitreous form of known bradykinin antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002527514A true JP2002527514A (ja) 2002-08-27
JP3353784B2 JP3353784B2 (ja) 2002-12-03

Family

ID=17870134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000577166A Expired - Fee Related JP3353784B2 (ja) 1998-10-21 1999-10-07 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6509468B1 (ja)
EP (1) EP1123288A1 (ja)
JP (1) JP3353784B2 (ja)
KR (1) KR100419404B1 (ja)
CN (1) CN1144801C (ja)
AR (1) AR024220A1 (ja)
AU (1) AU756479B2 (ja)
BR (1) BR9914785A (ja)
CA (1) CA2347001A1 (ja)
CZ (1) CZ20011417A3 (ja)
HK (1) HK1040245B (ja)
HU (1) HUP0104110A3 (ja)
IL (1) IL142460A0 (ja)
RU (1) RU2202550C2 (ja)
TR (1) TR200101101T2 (ja)
TW (1) TWI230158B (ja)
WO (1) WO2000023439A1 (ja)
ZA (1) ZA200102607B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092254A1 (fr) * 2000-05-30 2001-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates
JP2005525398A (ja) * 2002-04-10 2005-08-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ブラジキニン受容体モジュレーターとして有用な新規なヘテロアリールアルキルアミド誘導体
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CN111433196B (zh) 2017-11-24 2023-06-06 法瓦里斯荷兰有限责任公司 缓激肽b2受体拮抗剂及其用途
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
AR118983A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US558455A (en) * 1896-04-14 Thomas lewty
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
JP3049648B2 (ja) 1993-12-13 2000-06-05 日立金属株式会社 加圧成形方法および加圧成形機
US5958455A (en) * 1996-02-09 1999-09-28 Quadrant Holdings Cambridge Ltd Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof
JPH10316677A (ja) * 1997-05-19 1998-12-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 結 晶

Also Published As

Publication number Publication date
AU6004399A (en) 2000-05-08
WO2000023439A1 (en) 2000-04-27
US20030120076A1 (en) 2003-06-26
HUP0104110A2 (hu) 2002-03-28
BR9914785A (pt) 2001-07-03
CZ20011417A3 (cs) 2001-09-12
KR20010075445A (ko) 2001-08-09
US7094899B2 (en) 2006-08-22
CN1144801C (zh) 2004-04-07
ZA200102607B (en) 2002-07-01
CA2347001A1 (en) 2000-04-27
AR024220A1 (es) 2002-09-25
JP3353784B2 (ja) 2002-12-03
HK1040245A1 (en) 2002-05-31
EP1123288A1 (en) 2001-08-16
AU756479B2 (en) 2003-01-16
IL142460A0 (en) 2002-03-10
US6509468B1 (en) 2003-01-21
HK1040245B (zh) 2004-10-08
RU2202550C2 (ru) 2003-04-20
HUP0104110A3 (en) 2003-01-28
KR100419404B1 (ko) 2004-02-21
TR200101101T2 (tr) 2001-09-21
TWI230158B (en) 2005-04-01
CN1324354A (zh) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6669932B2 (ja) ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形
KR20150028971A (ko) 항바이러스성 화합물의 고체 형태
BG65837B1 (bg) Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин
US9073899B2 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
BG64746B1 (bg) Състав за орално приложение, съдържащ левосимендан
JP3353784B2 (ja) 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体
WO2017025045A1 (zh) 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的新晶型及其制备方法
WO2017162139A1 (zh) 用于治疗或预防jak相关疾病药物的盐酸盐晶型及其制备方法
CN114773336B (zh) 一种游离态plx5622晶型及其制备方法
JPH06504541A (ja) ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用
JP2000516257A (ja) タキキニンアンタゴニスト
CA2557942C (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
TW202237567A (zh) 製備普拉替尼（ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ）之方法
JPH10316677A (ja) 結 晶
US8471032B2 (en) Benzimidazole compound in crystal form and salt thereof
WO2019015640A1 (zh) 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
HU210879A9 (en) Pharmaceutical agents
AU2004238708A1 (en) Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same
WO2015109925A1 (zh) 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN109280028B (zh) 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
EP0765322A1 (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-ht 1?-like receptor agonists
MXPA01003432A (en) Vitreous form of known bradykinin antagonist
JPS642596B2 (ja)
JP2019116445A (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
JPH0625117A (ja) （ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−プロパノールから誘導される新規なエナンチオマー

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20020827

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees