RU2202550C2 - Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202550C2 RU2202550C2 RU2001113511/04A RU2001113511A RU2202550C2 RU 2202550 C2 RU2202550 C2 RU 2202550C2 RU 2001113511/04 A RU2001113511/04 A RU 2001113511/04A RU 2001113511 A RU2001113511 A RU 2001113511A RU 2202550 C2 RU2202550 C2 RU 2202550C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetamidopyridin
- methylquinoline
- methylamino
- crystalline
- acryloylglycyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стекловидной форме 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, способу ее получения путем нагревания кристаллической модификации А или смеси кристаллической модификации А и кристаллической модификации С гидрата 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина при температуре не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением. Описана также фармацевтическая композиция. Данная стекловидная форма обладает хорошей растворимостью и, следовательно, полезна для получения лекарственных средств, используемых при лечении заболеваний, опосредованных брадикинином. 6 с. и 2 з.п.ф-лы, 6 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к стекловидной форме 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина (далее в описании обозначено FR173657) и к фармацевтической композиции, содержащей его.
Предпосылки изобретения
FR173657 представляет собой соединение формулы (I) и описано в Японской патентной выкладке 2780/1995 или в публикации Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, 21, 4062-4079:
Данное соединение обладает активностью в качестве антагониста брадикинина и полезно как средство для профилактики и/или лечения, например, аллергии, воспаления, аутоиммунного заболевания, шока, боли и т.п.
FR173657 представляет собой соединение формулы (I) и описано в Японской патентной выкладке 2780/1995 или в публикации Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, 21, 4062-4079:
Данное соединение обладает активностью в качестве антагониста брадикинина и полезно как средство для профилактики и/или лечения, например, аллергии, воспаления, аутоиммунного заболевания, шока, боли и т.п.
FR173657 обладает превосходной активностью в качестве антагониста брадикинина. Однако FR173657, описанное в упомянутой выше патентной выкладке, находится в аморфной форме, поскольку получено посредством отверждения в растворителе. Такая аморфная форма имеет температуру плавления, широко варьирующуюся в интервале от 133 до 139oС, и ее стабильность в твердой форме является очень плохой. Таким образом, проблема заключается в том, что трудно производить и поставлять данные продукты такого качества, чтобы они были достаточно стабильны для применения в качестве лекарственного средства.
Для FR173657 характерен кристаллографический полиморфизм, и были получены кристаллогидраты высокой чистоты, обладающие хорошей стабильностью в твердом состоянии и удобные для получения лекарственных препаратов, при этом более предпочтительны три кристаллические модификации, обозначенные как кристаллическая модификация А, кристаллическая модификация В и кристаллическая модификация С (Японская патентная выкладка 316677/1998). Однако, несмотря на хорошую стабильность в твердом состоянии и способность к высвобождению, проблематичность применения кристаллической модификации А состоит в том, что зачастую она загрязнена, кристаллической модификацией С, что делает невозможным ее получение со стабильным качеством. Кристаллическая модификация В является наиболее стабильной, и нет проблемы с ее получением, но трудность применения этой формы заключается в том, что ее способность высвобождаться значительно ниже способности высвобождения кристаллической модификации А. Кристаллическая модификация С также проблематична в том, что ее стабильность в твердом состоянии ниже стабильности кристаллической модификации В и ее способность к высвобождению ниже способности к высвобождению кристаллической модификации А. Следовательно, необходимы дополнительные исследования для изыскания другой более стабильной формы FR173657 для лекарственных препаратов.
Исходя из этого, было проведено тщательное изучение FR173657 и в результате получена стекловидная форма FR173657 высокой чистоты с хорошей стабильностью в твердом состоянии, хорошей растворимостью, хорошей способностью к высвобождению, которую можно получать со стабильным качеством, и это является предметом данного изобретения.
Фиг.1: Инфракрасный спектр поглощения стекловидной формы FR173657.
Фиг. 2: Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) стекловидной формы FR173657.
Фиг. 3: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация А).
Фиг. 4: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация В).
Фиг. 5: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация С).
Фиг.6: Результаты определения растворимости Примера 8.
Описание изобретения
Термин "стекловидная форма" относится к твердому аморфному веществу, которое находится в стекловидном состоянии и которое получено охлаждением жидкого вещества в расплавленном состоянии без его кристаллизации. В данном описании для простоты другие твердые аморфные вещества, которые не находятся в стекловидном состоянии, называются "аморфная форма".
Термин "стекловидная форма" относится к твердому аморфному веществу, которое находится в стекловидном состоянии и которое получено охлаждением жидкого вещества в расплавленном состоянии без его кристаллизации. В данном описании для простоты другие твердые аморфные вещества, которые не находятся в стекловидном состоянии, называются "аморфная форма".
Стекловидная форма FR173657 имеет следующие свойства.
Условия измерения:
инфракрасный спектр поглощения: получен в соответствии со способом Нужоля (Nujol),
дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): скорость нагрева 10oС/мин.
инфракрасный спектр поглощения: получен в соответствии со способом Нужоля (Nujol),
дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): скорость нагрева 10oС/мин.
Физико-химические свойства стекловидной формы FR173657:
(a) специфические пики в инфракрасном спектре поглощения: 1684, 1662, 1524, 1236 и 836 см-1 (инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.1);
(b) дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): эндотермический пик, обусловленный стеклованием, проявляется в области от 115 до 122oС с вершиной в области от 126 до 128oС (профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показан на Фиг.2).
(a) специфические пики в инфракрасном спектре поглощения: 1684, 1662, 1524, 1236 и 836 см-1 (инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.1);
(b) дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): эндотермический пик, обусловленный стеклованием, проявляется в области от 115 до 122oС с вершиной в области от 126 до 128oС (профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показан на Фиг.2).
Стекловидная форма FR173657 данного изобретения может быть получена нагреванием аморфной формы, кристаллической формы или смеси аморфной и кристаллической форм FR173657 или их сольватов [т.е. гидрата, этанолата и т. д. ] при температуре не ниже их температур плавления с последующим охлаждением в расплавленном состоянии.
Температура плавления варьируется в зависимости от состояния FR173657 или его сольвата, который подлежит обработке (в зависимости от того, является ли он аморфным или кристаллическим, или от соотношения компонентов в его смеси), но любая температура, при которой плавится исходное соединение FR173657 или его сольват, подходит для этого способа. Обычно исходное соединение FR173657 или его сольват плавится в интервале примерно от 130 до 220oС.
Способ нагрева исходного соединения FR173657 или его сольвата до температуры не ниже температуры плавления конкретно не ограничен. Например, исходное соединение FR173657 или его сольват подается в контейнер при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и затем нагревается до температуры не ниже температуры плавления для получения расплава или оно подается в контейнер, нагретый до температуры, близкой к его температуре плавления, или выше для получения расплава. После плавления таким образом оно может подвергаться немедленному охлаждению. Однако предпочтительно оно выдерживается в расплавленном состоянии примерно от 20 до 40 минут и затем подвергается охлаждению.
Способ охлаждения конкретно не ограничен. Обычно просто удаляется система нагрева для самопроизвольного охлаждения.
Полученная стекловидная форма FR173657 может размалываться или измельчаться механически для получения фармацевтических препаратов.
Исходное соединение FR173657 или его сольват может быть аморфным, кристаллическим или их смесью. Кристаллический сольват FR173657 может быть получен любыми удобными способами, например способом, включающим перемешивание FR173657 в растворителе при нагревании и последующее охлаждение с получением кристаллического осадка; способом, включающим растворение FR173657 в растворителе в кислотной среде с последующим добавлением в основание и необязательно в воду или водный растворитель для нейтрализации с получением кристаллического осадка; способом, включающим выдерживание кристаллического FR173657 на водяном пару или в парах органического растворителя; способом, включающим любые из этих способов в различных сочетаниях и т.п., в котором соединение FR173657 может быть получено в виде аморфной формы в соответствии с известным способом, например, описанным в Японской патентной выкладке 2780/1995.
Растворитель, предназначенный для осаждения кристалла, может включать воду, обычные органические растворители, такие как спирты, например метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д., ацетон, N,N-диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диметилсульфоксид и т.п. и их смеси. Более предпочтительными являются водные спирты, такие как водный метанол, водный этанол и т.п.; водный ацетон и смеси растворителей - воды и органического растворителя, например смесь воды и этилацетата.
Кристаллическая модификация А, кристаллическая модификация В и кристаллическая модификация С, упомянутые выше, также могут быть получены, например, в соответствии со способами, описанным далее в примерах получения, или аналогичным образом.
Стекловидная форма FR173657 данного изобретения обладает сильной активностью в качестве антагониста брадикинина и полезна для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных брадикинином или его аналогами, таких как аллергия, воспаление, аутоиммунное заболевание, шок, боль и т.п. у людей или животных.
Для терапевтической цели стекловидная форма FR173657 данного изобретения может использоваться в виде фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый, полутвердый или жидкий носитель, приемлемый для перорального; парентерального, такого как внутривенное, внутримышечное, подкожное или внутрисуставное; наружного, такого как местное, энтеральное, интраректальное, чрезвлагалищное, ингаляция, глазное, назальное или подъязычное, введения. Фармацевтические препараты могут представлять собой капсулы, таблетки, драже, гранулы, свечи, раствор, лосьон, суспензию, эмульсию, мазь, гель, крем и т. п. Если нужно, в эти препараты могут включаться вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, буферы и другие, обычно используемые добавки.
Хотя доза стекловидной формы FR173657 будет изменяться в зависимости от возраста и состояния пациента, для профилактики и/или лечения упомянутых выше заболеваний может быть эффективной средняя единичная доза примерно 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг стекловидной формы FR173657. Обычно могут вводиться количества в интервале от 0,1 мг/кг массы до примерно 1000 мг/кг массы тела в день.
Считается, что стекловидная форма обычно кристаллизуется предельно быстро и ее стабильность очень невелика. Однако проверка подтвердила, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения не кристаллизуется и не разлагается даже при нагревании, во влажных условиях или при физической обработке и является очень стабильной.
Стекловидная форма FR173657 данного изобретения характеризуется более высокой чистотой и большей стабильностью в твердом состоянии по сравнению с известными формами FR173657 и обладает большей растворимостью и лучшей способностью высвобождаться, чем кристаллические модификации FR173657. Следовательно, она полезна для получения и поставки продуктов с качеством достаточной стабильности, чтобы они подходили для медицинских препаратов.
Более подробно изобретение объясняется с помощью приведенных ниже примеров получения и примеров, которые, однако, не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Получение 1
К смеси 8-[3-(N-глицил-N-метиламино)-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина (100 мг), (Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акриловой кислоты (56,1 мг) и N, N-диметилформамида (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (43,4 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (56,9 мг) в потоке азота при 0oС и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали последовательно водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (метанол:дихлорметан 1:10, об. /об. ) и отверждали диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил) акрилоилглицил] -N-метиламино]-2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина (FR173657) (78,8 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Т. пл. 133-139oС.
К смеси 8-[3-(N-глицил-N-метиламино)-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина (100 мг), (Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акриловой кислоты (56,1 мг) и N, N-диметилформамида (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (43,4 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (56,9 мг) в потоке азота при 0oС и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали последовательно водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (метанол:дихлорметан 1:10, об. /об. ) и отверждали диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил) акрилоилглицил] -N-метиламино]-2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина (FR173657) (78,8 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Т. пл. 133-139oС.
ЯМР (СDСl3, δ): 2,22 (3Н, с), 2,74 (3Н, с), 3,27 (3Н, с), 3,67 (1Н, дд, J= 16,5, 5,5 Гц), 3,96 (1Н, дд, J=16,5, 5,5 Гц), 5,62 (1Н, д, J=11,0 Гц), 5,67 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,46 (1Н, д, J=16,0 Гц), 6,73 (1H, уш.т, J=5,5 Гц), 7,21-7,33 (3Н, м), 7,38-7,51 (3Н, м), 7,52 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,82 (1H, дд, J= 8,5, 1,5 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,13-8,25 (2Н, м), 8,33 (1H, д, J= 1,5 Гц).
Получение 2
FR173657 (7 г) добавляли к метанолу (720 мл) при 60oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 минут. Смесь охлаждали до температуры ниже 30oС и перемешивали в течение 2 часов при температуре в интервале от 20 до 30oC с получением осадка. Смесь, содержащую кристаллический осадок, фильтровали и полученный кристаллический осадок промывали метанолом (14 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали сырое безводное кристаллическое соединение FR173657 (6,3 г) (далее в описании называемое сырое кристаллическое FR173657). Оно содержало примерно 5% метанола.
FR173657 (7 г) добавляли к метанолу (720 мл) при 60oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 минут. Смесь охлаждали до температуры ниже 30oС и перемешивали в течение 2 часов при температуре в интервале от 20 до 30oC с получением осадка. Смесь, содержащую кристаллический осадок, фильтровали и полученный кристаллический осадок промывали метанолом (14 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали сырое безводное кристаллическое соединение FR173657 (6,3 г) (далее в описании называемое сырое кристаллическое FR173657). Оно содержало примерно 5% метанола.
Получение 3
К смеси сырого кристаллического FR173657 (100 г) и чистой воды (500 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (28,1 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре ниже 10oС для растворения кристаллического продукта. Добавляли углерод в виде порошка (5 г) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали чистой водой (200 мл) и концентрированной соляной кислотой (1,4 мл). Полученный фильтрат добавляли к смеси ацетона (700 мл) и триэтиламина (35,87 г) при 55oС, перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до 40oС и кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали 50% ацетоном и сушили в вакууме, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) (88,7 г).
К смеси сырого кристаллического FR173657 (100 г) и чистой воды (500 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (28,1 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре ниже 10oС для растворения кристаллического продукта. Добавляли углерод в виде порошка (5 г) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали чистой водой (200 мл) и концентрированной соляной кислотой (1,4 мл). Полученный фильтрат добавляли к смеси ацетона (700 мл) и триэтиламина (35,87 г) при 55oС, перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до 40oС и кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали 50% ацетоном и сушили в вакууме, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) (88,7 г).
Инфракрасный спектр поглощения полученного продукта представлен на Фиг. 3.
Получение 4
К смеси сырого кристаллического FR173657 (50 г) и чистой воды (250 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (14,1 мл) с перемешиванием при 5oС для растворения кристалла. К смеси добавляли углеродный порошок (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали разбавленной соляной кислотой. Полученный фильтрат добавляли к смеси этилацетата (350 мл) и триэтиламина (17,93 г) при 70oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до 20oС, затем перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 2 часов и полученный кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали этилацетатом (100 мл) и чистой водой (100 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) (44,51 г).
К смеси сырого кристаллического FR173657 (50 г) и чистой воды (250 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (14,1 мл) с перемешиванием при 5oС для растворения кристалла. К смеси добавляли углеродный порошок (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали разбавленной соляной кислотой. Полученный фильтрат добавляли к смеси этилацетата (350 мл) и триэтиламина (17,93 г) при 70oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до 20oС, затем перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 2 часов и полученный кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали этилацетатом (100 мл) и чистой водой (100 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) (44,51 г).
Инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.4.
Получение 5.
К смеси сырого кристаллического FR173657 (260 г) и чистой воды (1300 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (73 мл) и перемешивали в течение 10 минут при температуре 5oС для растворения кристалла. Полученный после фильтрования осадок промывали разбавленной соляной кислотой. Фильтрат по каплям в течение 30 минут при 20oС добавляли к смеси ацетона (6500 мл), чистой воды (4680 мл) и триэтиламина (93,3 г), куда добавляли затравку кристаллической модификации С (26 мг). Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2,5 часов, затем охлаждали до 3oС и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали 50% ацетоном (520 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация С) (236,68 г).
Инфракрасный спектр поглощения полученного продукта представлен на Фиг. 5.
Пример 1
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и затем оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и затем оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.1
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) представлен на Фиг.2.
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) представлен на Фиг.2.
Пример 2
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до фиксированной температуры 220oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 220oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до фиксированной температуры 220oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 220oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Инфракрасный спектр поглощения и профиль в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы Примера 1.
Пример 3
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Инфракрасный спектр поглощения и профиль дифференциальной сканирующей калоримерии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы примера 1.
Пример 4
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (смесь кристаллической модификации А и кристаллической модификации С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (смесь кристаллической модификации А и кристаллической модификации С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657.
Инфракрасный спектр поглощения и профиль сканирующей дифференциальной калориметрии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы Примера 1.
Пример 5
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Натрий кроскармеллоза - 10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Натрий кроскармеллоза - 10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Пример 6
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
D-маннит - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 10 мг
Кристаллическая целлюлоза - 20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
D-маннит - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 10 мг
Кристаллическая целлюлоза - 20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Пример 7
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 20 мг
Кристаллическая целлюлоза - 10 мг
Поливинилпирролидон - 4 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 20 мг
Кристаллическая целлюлоза - 10 мг
Поливинилпирролидон - 4 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657.
Пример 8 - определение растворимости
Определение растворимости проводили в соответствии с методом определения растворимости Японской фармакопеи (JP) XIII - методом перемешивания. В качестве опытного раствора использовали 900 мл дистиллированной воды. Установленная скорость перемешивания равна 50 об./мин. Стекловидную форму FR173657 (100 г) добавляли в опытный раствор и в качестве образцов в каждом измерении отбирали аликвоты по 10 мл. Каждый образец фильтровали через 0,45 мкм фильтр и анализировали жидкостной хроматографией высокого разрешения.
Определение растворимости проводили в соответствии с методом определения растворимости Японской фармакопеи (JP) XIII - методом перемешивания. В качестве опытного раствора использовали 900 мл дистиллированной воды. Установленная скорость перемешивания равна 50 об./мин. Стекловидную форму FR173657 (100 г) добавляли в опытный раствор и в качестве образцов в каждом измерении отбирали аликвоты по 10 мл. Каждый образец фильтровали через 0,45 мкм фильтр и анализировали жидкостной хроматографией высокого разрешения.
В качестве контроля использовали кристаллическую модификацию А, кристаллическую модификацию В, кристаллическую модификацию С и смесь кристаллических модификаций А и С гидрата FR173657.
Результаты опыта представлены на Фиг.6.
Из представленных результатов видно, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения обладает большей растворимостью, чем любая из кристаллических модификаций полиморфного FR173657.
Пример 9 - определение стабильности
Результаты определения стабильности стекловидной формы FR173657, измельченной механически, представлены в Таблице.
Результаты определения стабильности стекловидной формы FR173657, измельченной механически, представлены в Таблице.
Из результатов видно, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения не кристаллизуется, не разлагается даже при нагревании или во влажных условиях, или после физической обработки и стабильна при длительном хранении.
Claims (8)
1. Стекловидная форма 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-N-метиламино]-2,6-дихлорбензилокси]-2-метилхинолина.
2. Стекловидная форма 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, которая получена нагреванием кристаллической формы 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси]-2-метилхинолина или его сольвата до температуры не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением.
3. Стекловидная форма по п.2, которая получена нагреванием кристаллической модификации А или смеси кристаллической модификации А и кристаллической модификации С гидрата 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси]-2-метилхинолина при температуре не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением.
4. Стекловидная форма 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, у которой в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК; скорость нагрева: 10oС/мин) эндотермический пик стеклования проявляется в области от 126 до 128oС.
5. Стекловидная форма 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, которая не кристаллизуется частично или полностью и не разлагается при длительном хранении.
6. Способ получения стекловидной формы 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, который включает нагрев кристаллической формы 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси]-2-метилхинолина или его сольвата при температуре не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением.
7. Способ по п.6, который включает нагрев кристаллической модификации А или смеси кристаллической модификации А и кристаллической модификации С гидрата 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси]-2-метилхинолина до температуры не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных брадикинином или его аналогами, включающая в качестве активного ингредиента стекловидную форму по любому из пп.1-4 или 5 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10/299252 | 1998-10-21 | ||
| JP29925298 | 1998-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2202550C2 true RU2202550C2 (ru) | 2003-04-20 |
| RU2001113511A RU2001113511A (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=17870134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001113511/04A RU2202550C2 (ru) | 1998-10-21 | 1999-10-07 | Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6509468B1 (ru) |
| EP (1) | EP1123288A1 (ru) |
| JP (1) | JP3353784B2 (ru) |
| KR (1) | KR100419404B1 (ru) |
| CN (1) | CN1144801C (ru) |
| AR (1) | AR024220A1 (ru) |
| AU (1) | AU756479B2 (ru) |
| BR (1) | BR9914785A (ru) |
| CA (1) | CA2347001A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20011417A3 (ru) |
| HK (1) | HK1040245B (ru) |
| HU (1) | HUP0104110A3 (ru) |
| IL (1) | IL142460A0 (ru) |
| RU (1) | RU2202550C2 (ru) |
| TR (1) | TR200101101T2 (ru) |
| TW (1) | TWI230158B (ru) |
| WO (1) | WO2000023439A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200102607B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
| EP1495017A2 (en) * | 2002-04-10 | 2005-01-12 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| AR113839A1 (es) | 2017-11-24 | 2020-06-17 | Pharvaris B V | Antagonistas del receptor b2 de bradiquinina |
| UY38706A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| WO2023180575A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
| WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US558455A (en) * | 1896-04-14 | Thomas lewty | ||
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| JP3049648B2 (ja) | 1993-12-13 | 2000-06-05 | 日立金属株式会社 | 加圧成形方法および加圧成形機 |
| US5958455A (en) * | 1996-02-09 | 1999-09-28 | Quadrant Holdings Cambridge Ltd | Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof |
| JPH10316677A (ja) * | 1997-05-19 | 1998-12-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 結 晶 |
-
1999
- 1999-10-07 BR BR9914785-8A patent/BR9914785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 TR TR2001/01101T patent/TR200101101T2/xx unknown
- 1999-10-07 CN CNB998124419A patent/CN1144801C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 KR KR10-2001-7003995A patent/KR100419404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL14246099A patent/IL142460A0/xx unknown
- 1999-10-07 CA CA002347001A patent/CA2347001A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-07 RU RU2001113511/04A patent/RU2202550C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 HU HU0104110A patent/HUP0104110A3/hu unknown
- 1999-10-07 CZ CZ20011417A patent/CZ20011417A3/cs unknown
- 1999-10-07 AU AU60043/99A patent/AU756479B2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 WO PCT/JP1999/005519 patent/WO2000023439A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 JP JP2000577166A patent/JP3353784B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 EP EP99970660A patent/EP1123288A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-07 US US09/807,421 patent/US6509468B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-12 AR ARP990105154A patent/AR024220A1/es unknown
- 1999-10-18 TW TW088117980A patent/TWI230158B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 ZA ZA200102607A patent/ZA200102607B/en unknown
-
2002
- 2002-03-01 HK HK02101581.1A patent/HK1040245B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 US US10/301,614 patent/US7094899B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9914785A (pt) | 2001-07-03 |
| US7094899B2 (en) | 2006-08-22 |
| HK1040245B (zh) | 2004-10-08 |
| KR20010075445A (ko) | 2001-08-09 |
| EP1123288A1 (en) | 2001-08-16 |
| JP2002527514A (ja) | 2002-08-27 |
| TWI230158B (en) | 2005-04-01 |
| CZ20011417A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CA2347001A1 (en) | 2000-04-27 |
| US6509468B1 (en) | 2003-01-21 |
| AR024220A1 (es) | 2002-09-25 |
| JP3353784B2 (ja) | 2002-12-03 |
| AU6004399A (en) | 2000-05-08 |
| CN1324354A (zh) | 2001-11-28 |
| TR200101101T2 (tr) | 2001-09-21 |
| KR100419404B1 (ko) | 2004-02-21 |
| AU756479B2 (en) | 2003-01-16 |
| HUP0104110A3 (en) | 2003-01-28 |
| ZA200102607B (en) | 2002-07-01 |
| US20030120076A1 (en) | 2003-06-26 |
| HK1040245A1 (en) | 2002-05-31 |
| CN1144801C (zh) | 2004-04-07 |
| IL142460A0 (en) | 2002-03-10 |
| HUP0104110A2 (hu) | 2002-03-28 |
| WO2000023439A1 (en) | 2000-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG65837B1 (bg) | Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин | |
| CN107721940A (zh) | 多环lpa1拮抗剂及其使用 | |
| JP2011506374A (ja) | テノホビルジソプロキシルの固形物 | |
| RU2202550C2 (ru) | Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция | |
| CN111278808B (zh) | 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式 | |
| JP4000397B2 (ja) | モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形熊 | |
| WO2019008126A1 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| TW202016065A (zh) | 萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ）及普加巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）之１－（醯氧基）－烷基胺甲酸酯之藥物結合物的結晶型 | |
| JP3262800B2 (ja) | 療用複素環化合物 | |
| JPH10316677A (ja) | 結 晶 | |
| RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
| US20220220074A1 (en) | Solid forms of n-tert-butyl-4[[2-(5-chloro-2-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide | |
| MXPA01003432A (en) | Vitreous form of known bradykinin antagonist | |
| RU2352563C2 (ru) | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она | |
| US20060293375A1 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| US20240000769A1 (en) | Amorphous solid dispersions | |
| HU210879A9 (en) | Pharmaceutical agents | |
| CN115666556A (zh) | 色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组合物及它们的用途 | |
| JP2019116445A (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 | |
| JP2024524250A (ja) | １－エチル－ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩 | |
| JP2001527064A (ja) | １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20060227 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061008 |