JP3262800B2 - 療用複素環化合物 - Google Patents
療用複素環化合物Info
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の化学化合物、その調製物、それらを
含む医薬調剤、並びに医療、特に偏頭痛の予防および治
療におけるそれらの使用に関する。
含む医薬調剤、並びに医療、特に偏頭痛の予防および治
療におけるそれらの使用に関する。
５−ヒドロキシトリプトアミン（５−HT）の作用を媒
介する受容体が哺乳動物の末梢および脳の両方において
同定されている。現在では、７つもの５−HT受容体クラ
スが提示されている（Humphreyら、Trends Pharmac Sc
i.,14,233−236,1993）ものの、５−HT1、５−HT2、５
−HT3、および５−HT4として挙げられているクラスにお
いてのみ、その生理的役割が確立されている。欧州特許
明細書第0313397号は、特定の５−HT1受容体サブタイプ
に選択的に作用し、このタイプの受容体に対する選択的
アゴニストが必要とされる臨床状態の治療に有効な治療
剤である、５−HTアゴニストのクラスを記載している。
例えば、問題の受容体は、選択的頭部動脈血管収縮、お
よびVth（三叉）神経の活性化により惹起される血漿蛋
白質の硬膜への管外溢出の阻害を媒介する。上記欧州特
許明細書に記載されている化合物は、それ故、これらの
作用が必要な状態、例えば、偏頭痛などの、神経により
惹起される炎症および／若しくは頭部脈管構造の拡張に
伴う状態の治療若しくは予防に有益である。しかし、標
的組織が上述のタイプの５−HT1受容体により作用が媒
介されるいずれの組織であってもよいというのが、先行
出願の範囲内である。
介する受容体が哺乳動物の末梢および脳の両方において
同定されている。現在では、７つもの５−HT受容体クラ
スが提示されている（Humphreyら、Trends Pharmac Sc
i.,14,233−236,1993）ものの、５−HT1、５−HT2、５
−HT3、および５−HT4として挙げられているクラスにお
いてのみ、その生理的役割が確立されている。欧州特許
明細書第0313397号は、特定の５−HT1受容体サブタイプ
に選択的に作用し、このタイプの受容体に対する選択的
アゴニストが必要とされる臨床状態の治療に有効な治療
剤である、５−HTアゴニストのクラスを記載している。
例えば、問題の受容体は、選択的頭部動脈血管収縮、お
よびVth（三叉）神経の活性化により惹起される血漿蛋
白質の硬膜への管外溢出の阻害を媒介する。上記欧州特
許明細書に記載されている化合物は、それ故、これらの
作用が必要な状態、例えば、偏頭痛などの、神経により
惹起される炎症および／若しくは頭部脈管構造の拡張に
伴う状態の治療若しくは予防に有益である。しかし、標
的組織が上述のタイプの５−HT1受容体により作用が媒
介されるいずれの組織であってもよいというのが、先行
出願の範囲内である。
EP−Ａ−0486666は、上記の５−HT1受容体での例外的
な活性ならびに経口服用後の優れた吸収を示す化合物の
クラスを記載している。これらの特性により、その化合
物は、ある種の医療応用、特に偏頭痛、群発性頭痛およ
び血管異常に伴う頭痛（本明細書では、これらに関して
は以降「偏頭痛」と総称する）の予防および治療に関し
て特に有用となる。
な活性ならびに経口服用後の優れた吸収を示す化合物の
クラスを記載している。これらの特性により、その化合
物は、ある種の医療応用、特に偏頭痛、群発性頭痛およ
び血管異常に伴う頭痛（本明細書では、これらに関して
は以降「偏頭痛」と総称する）の予防および治療に関し
て特に有用となる。
今や、５−HT1受容体への活性はそれ自体では比較的
低いものの、投与後に活性化合物を放出させるプロドラ
ッグとして作用する化合物のクラスが発見された。従っ
て、そのような化合物は、改善された代謝安定性および
生物学的利用能を有する活性化合物を提供する。
低いものの、投与後に活性化合物を放出させるプロドラ
ッグとして作用する化合物のクラスが発見された。従っ
て、そのような化合物は、改善された代謝安定性および
生物学的利用能を有する活性化合物を提供する。
よって、本発明の第一の側面において、式（Ｉ）： ［式中、 Ａは、所望によりC1-3アルキル若しくはハロゲンによ
り置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6ア
ルキル、または−Ｏ−フェニル、またはフェニルであ
り； ｎは０から３の整数であり； Ｗは式（ｉ）、（ii）または（iii） （これらの式中、Ｒは水素またはC1-4アルキルであり;X
は−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり;Yは
酸素または硫黄であり；そして、式（ｉ）または（ii）
中のキラル中心＊は、（Ｓ）若しくは（Ｒ）型である
か、またはこれらのあらゆる比率の混合物である） の基であり；そして Ｚは式（iv）、（ｖ）または（vi） （式中、R1およびR2は水素およびC1-4アルキルから独立
に選択され、R3は水素またはC1-4アルキルである） の基である］ の化合物、並びにその塩、溶媒和物および生理学的に機
能的な誘導体が提供される。
り置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6ア
ルキル、または−Ｏ−フェニル、またはフェニルであ
り； ｎは０から３の整数であり； Ｗは式（ｉ）、（ii）または（iii） （これらの式中、Ｒは水素またはC1-4アルキルであり;X
は−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり;Yは
酸素または硫黄であり；そして、式（ｉ）または（ii）
中のキラル中心＊は、（Ｓ）若しくは（Ｒ）型である
か、またはこれらのあらゆる比率の混合物である） の基であり；そして Ｚは式（iv）、（ｖ）または（vi） （式中、R1およびR2は水素およびC1-4アルキルから独立
に選択され、R3は水素またはC1-4アルキルである） の基である］ の化合物、並びにその塩、溶媒和物および生理学的に機
能的な誘導体が提供される。
Ｗは式（ｉ）の基、そしてＺは式（iv）の基であるこ
とが望ましい。
とが望ましい。
本発明の別の側面では、式（I a）： ［式中、 Ａは、所望によりC1-3アルキル若しくはハロゲンによ
り置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6ア
ルキル、−Ｏ−フェニル、またはフェニルであり； ｎは０から３の整数であり； Ｒは水素またはC1-4アルキルであり； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−または−CH2−であり； Ｙは、酸素または硫黄であり；そして R1およびR2は水素およびC1-4アルキルから独立に選択
される］ の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および生理学的に
機能的な誘導体が提供される。
り置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6ア
ルキル、−Ｏ−フェニル、またはフェニルであり； ｎは０から３の整数であり； Ｒは水素またはC1-4アルキルであり； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−または−CH2−であり； Ｙは、酸素または硫黄であり；そして R1およびR2は水素およびC1-4アルキルから独立に選択
される］ の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および生理学的に
機能的な誘導体が提供される。
式（I a）の化合物は、ｎが１、Ｘが−Ｏ−で、Ｙが
酸素であるものが望ましい。R1およびR2が水素およびメ
チルから独立に選択される化合物が望ましく、R1および
R2が共にメチルである化合物は特に望ましい。
酸素であるものが望ましい。R1およびR2が水素およびメ
チルから独立に選択される化合物が望ましく、R1および
R2が共にメチルである化合物は特に望ましい。
式（Ｉ）および（I a）の化合物は、光学異性体とし
て存在することが可能である。そのような異性体の全
て、単独のものも、混合物も本発明の範囲に含まれる。
て存在することが可能である。そのような異性体の全
て、単独のものも、混合物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の好適な化合物の例としては： １）４−［１−ベンゾイル−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート ２）４−［１−ピバロイル−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート ３）４−［１−（2'−トルオイル）−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オ
キサゾリジン−２−オン−アセテート ４）４−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン ５）４−［１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメ
チル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート；および ６）４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート が含まれる。
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート ２）４−［１−ピバロイル−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート ３）４−［１−（2'−トルオイル）−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オ
キサゾリジン−２−オン−アセテート ４）４−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン ５）４−［１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメ
チル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート；および ６）４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン−アセテート が含まれる。
生理学的に受容可能な塩は、母体、即ちベースとなる
化合物と比較して水溶性が高いことから、医療用途に特
に適している。そのような塩は、生理学的に受容可能な
陰イオンを明確に有している。本発明の化合物の生理学
的に受容可能な適した塩には、酢酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、リンゴ酸、マレイル酸、フマル酸、クエン
酸、硫酸、乳酸もしくは酒石酸から誘導されるものが含
まれる。コハク酸塩および塩化物塩（chrolide salts）
は医療目的には特に望ましい。生理学的に受容不可能な
陰イオンを有す塩は、生理学的に受容可能な塩の調製に
有用な中間体として、および／または例えばin vitroな
どの非治療的状況での使用のために、本発明の範囲に含
まれる。
化合物と比較して水溶性が高いことから、医療用途に特
に適している。そのような塩は、生理学的に受容可能な
陰イオンを明確に有している。本発明の化合物の生理学
的に受容可能な適した塩には、酢酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、リンゴ酸、マレイル酸、フマル酸、クエン
酸、硫酸、乳酸もしくは酒石酸から誘導されるものが含
まれる。コハク酸塩および塩化物塩（chrolide salts）
は医療目的には特に望ましい。生理学的に受容不可能な
陰イオンを有す塩は、生理学的に受容可能な塩の調製に
有用な中間体として、および／または例えばin vitroな
どの非治療的状況での使用のために、本発明の範囲に含
まれる。
本発明の第三の側面により、治療剤、特に「５−HT1
様」受容体アゴニスト、例えば、偏頭痛の予防若しくは
治療における頚動脈血管収縮剤または神経性炎症の阻害
剤として使われる、式（Ｉ）若しくは（I a）の化合物
またはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物若しくは
生理学的に機能的な誘導体が提供される。しかし、示さ
れるように、本発明の化合物に対して頚動脈脈管構造以
外の標的器官も、本発明の範囲内にある。
様」受容体アゴニスト、例えば、偏頭痛の予防若しくは
治療における頚動脈血管収縮剤または神経性炎症の阻害
剤として使われる、式（Ｉ）若しくは（I a）の化合物
またはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物若しくは
生理学的に機能的な誘導体が提供される。しかし、示さ
れるように、本発明の化合物に対して頚動脈脈管構造以
外の標的器官も、本発明の範囲内にある。
求める生物学的効果を達成するのに要する式（Ｉ）若
しくは（I a）の化合物、その塩または溶媒和物の量
は、特定の化合物、目的とする用途、投与手段および受
容者などの多くの要因に依存するであろう。偏頭痛の治
療に典型的な一日あたりの服用量は、体重1kgあたり0.0
1から5mgの範囲にあると予想することができる。服用単
位は１から100mgの式（Ｉ）で表される化合物を含むこ
とができる。例えば、注射用アンプルは１から10mg、錠
剤若しくはカプセルなどの経口投与服用単位調剤は１か
ら100mg含むことができる。そのような服用単位を一日
あたり一回若しくは複数回、独立に若しくは複合的に投
与してもよい。静脈投与量は0.01から0.15mg/kgの範囲
にあると予想することができ、典型的には0.0003から0.
15mg/kg/分の注入で投与されるであろう。この目的に適
した注入溶液には0.01から10mg/ml含まれうる。
しくは（I a）の化合物、その塩または溶媒和物の量
は、特定の化合物、目的とする用途、投与手段および受
容者などの多くの要因に依存するであろう。偏頭痛の治
療に典型的な一日あたりの服用量は、体重1kgあたり0.0
1から5mgの範囲にあると予想することができる。服用単
位は１から100mgの式（Ｉ）で表される化合物を含むこ
とができる。例えば、注射用アンプルは１から10mg、錠
剤若しくはカプセルなどの経口投与服用単位調剤は１か
ら100mg含むことができる。そのような服用単位を一日
あたり一回若しくは複数回、独立に若しくは複合的に投
与してもよい。静脈投与量は0.01から0.15mg/kgの範囲
にあると予想することができ、典型的には0.0003から0.
15mg/kg/分の注入で投与されるであろう。この目的に適
した注入溶液には0.01から10mg/ml含まれうる。
活性化合物が式（Ｉ）の化合物の塩もしくは溶媒和物
である場合、服用量は（塩の）陽イオン若しくは溶媒和
しない化合物に基づく。
である場合、服用量は（塩の）陽イオン若しくは溶媒和
しない化合物に基づく。
本明細書ではこれ以降、「式（Ｉ）若しくは（I a）
の化合物」のことを、その生理学的に受容可能な塩およ
び溶媒和物を含むものと理解されたい。
の化合物」のことを、その生理学的に受容可能な塩およ
び溶媒和物を含むものと理解されたい。
本発明の第四の側面により、それ故、最低一つの製剤
担体若しくは賦形剤と共に、活性成分として、式（Ｉ）
若しくは（I a）で表される化合物および／またはその
薬理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を少なくとも
一つ含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物
は、「５−HT1様」受容体アゴニストが必要とされる臨
床状態、例えば偏頭痛の予防または治療に使用すること
ができる。担体は、受容者にとって薬学的に受容可能な
もので、該組成物の他の成分と両立しうる、即ち他の成
分に有害作用を持たないものでなければならない。担体
は固体もしくは液体でもよく、式（Ｉ）若しくは（I
a）の化合物の少なくとも一つを用いて、服用単位調
剤、例えば錠剤（0.05から95重量％の活性成分を含みう
る）として調合されるのが望ましい。必要に応じて、他
の生理的に活性な成分も本発明の医薬組成物に取り入れ
ることができる。
担体若しくは賦形剤と共に、活性成分として、式（Ｉ）
若しくは（I a）で表される化合物および／またはその
薬理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を少なくとも
一つ含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物
は、「５−HT1様」受容体アゴニストが必要とされる臨
床状態、例えば偏頭痛の予防または治療に使用すること
ができる。担体は、受容者にとって薬学的に受容可能な
もので、該組成物の他の成分と両立しうる、即ち他の成
分に有害作用を持たないものでなければならない。担体
は固体もしくは液体でもよく、式（Ｉ）若しくは（I
a）の化合物の少なくとも一つを用いて、服用単位調
剤、例えば錠剤（0.05から95重量％の活性成分を含みう
る）として調合されるのが望ましい。必要に応じて、他
の生理的に活性な成分も本発明の医薬組成物に取り入れ
ることができる。
可能な調剤として、経口、舌下、頬内（buccal）、非
経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局
所および鼻腔内投与に適したものが含まれる。特定の患
者に対して最も適した投与手段とは、治療すべき状態の
性質および重度、並びに、活性化合物の性質に依存する
であろうが、可能ならば、経口投与が望ましい。
経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局
所および鼻腔内投与に適したものが含まれる。特定の患
者に対して最も適した投与手段とは、治療すべき状態の
性質および重度、並びに、活性化合物の性質に依存する
であろうが、可能ならば、経口投与が望ましい。
経口投与に適した調剤は、錠剤、カプセル剤、カシュ
剤、若しくはトローチ剤などの分離した単位（各々予め
定められた量の活性化合物を含む）として；粉末若しく
は顆粒として；水性若しくは非水性の溶液若しくは懸濁
液として；またはオイルインウォーター若しくはウォー
ターインオイル乳液として提供することができる。
剤、若しくはトローチ剤などの分離した単位（各々予め
定められた量の活性化合物を含む）として；粉末若しく
は顆粒として；水性若しくは非水性の溶液若しくは懸濁
液として；またはオイルインウォーター若しくはウォー
ターインオイル乳液として提供することができる。
舌下若しくは頬内投与に適した調剤には、活性化合物
および典型的には芳香基剤（糖およびアカシアまたはト
ラガカントゴムなど）を含むトローチ剤、並びに、活性
化合物および不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンま
たはショ糖およびアカシアなど）を含む香錠が含まれ
る。
および典型的には芳香基剤（糖およびアカシアまたはト
ラガカントゴムなど）を含むトローチ剤、並びに、活性
化合物および不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンま
たはショ糖およびアカシアなど）を含む香錠が含まれ
る。
非経口投与に適した調剤は、典型的には、予め定めら
れた濃度の活性化合物を含む無菌水溶液を含み、溶液は
対象となる受容者の血液と等張であることが望ましい。
そのような溶液は静脈内投与されることが望ましいが、
皮下または筋肉内注入により投与してもよい。
れた濃度の活性化合物を含む無菌水溶液を含み、溶液は
対象となる受容者の血液と等張であることが望ましい。
そのような溶液は静脈内投与されることが望ましいが、
皮下または筋肉内注入により投与してもよい。
直腸投与に適した調剤は、活性成分、および、座薬基
剤を形成する一つ若しくは複数の固体担体（例えば、コ
コアバター）を含む単位服用可能な座薬として提供され
ることが望ましい。
剤を形成する一つ若しくは複数の固体担体（例えば、コ
コアバター）を含む単位服用可能な座薬として提供され
ることが望ましい。
局所もしくは鼻腔内適用に適した調剤には、軟膏、ク
リーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エア
ロゾルおよびオイルが含まれる。そのような調剤に適し
た担体には、ペトロラタム（petroleum jelly）、ラノ
リン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれ
らを組み合わせたものが含まれる。そのような調剤で
は、活性成分は0.1から15％w/wの濃度で含まれることが
典型的である。
リーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エア
ロゾルおよびオイルが含まれる。そのような調剤に適し
た担体には、ペトロラタム（petroleum jelly）、ラノ
リン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれ
らを組み合わせたものが含まれる。そのような調剤で
は、活性成分は0.1から15％w/wの濃度で含まれることが
典型的である。
本発明の調剤は、いずれの適当な方法により、典型的
には、活性化合物（１または複数）を、液体若しくは細
かく割られた固体担体またはその両方と、求める比率で
均一かつ念入りに混合することによって調製することが
でき、次いで必要ならば、得られた混合物を所望の形に
成形（shaping）してもよい。
には、活性化合物（１または複数）を、液体若しくは細
かく割られた固体担体またはその両方と、求める比率で
均一かつ念入りに混合することによって調製することが
でき、次いで必要ならば、得られた混合物を所望の形に
成形（shaping）してもよい。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末若しくは顆粒、およ
び、結合剤、滑剤、不活性希釈剤若しくは界面活性拡散
剤などの成分を所望により一つ若しくは複数含む、念入
りに混ぜられた混合物を加圧することによって、また
は、粉末活性成分および不活性液体希釈剤を念入りに混
ぜた混合物を成形（moulding）することによって調製す
ることができる。
び、結合剤、滑剤、不活性希釈剤若しくは界面活性拡散
剤などの成分を所望により一つ若しくは複数含む、念入
りに混ぜられた混合物を加圧することによって、また
は、粉末活性成分および不活性液体希釈剤を念入りに混
ぜた混合物を成形（moulding）することによって調製す
ることができる。
非経口投与用の水溶液は、典型的には、活性化合物を
十分な水に溶かして所望の濃度にし、それからその溶液
を滅菌し等張にすることによって調製される。
十分な水に溶かして所望の濃度にし、それからその溶液
を滅菌し等張にすることによって調製される。
従って、本発明の第五の側面では、「５−HT1様」受
容体アゴニストが必要とされる臨床状態、例えば偏頭痛
の予防または治療のための薬剤の調製における、式
（Ｉ）若しくは（I a）で表される化合物の使用が提供
される。
容体アゴニストが必要とされる臨床状態、例えば偏頭痛
の予防または治療のための薬剤の調製における、式
（Ｉ）若しくは（I a）で表される化合物の使用が提供
される。
第六の側面によって、哺乳動物（例、ヒト）におけ
る、「５−HT1様」受容体アゴニストが必要とされる臨
床状態、例えば偏頭痛の予防または治療のための方法で
あって、治療に有効な量の式（Ｉ）若しくは（I a）で
表される化合物またはその生理学的に受容可能な塩、溶
媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を上記哺乳
動物に投与することを含む方法が提供される。
る、「５−HT1様」受容体アゴニストが必要とされる臨
床状態、例えば偏頭痛の予防または治療のための方法で
あって、治療に有効な量の式（Ｉ）若しくは（I a）で
表される化合物またはその生理学的に受容可能な塩、溶
媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を上記哺乳
動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明はまた、第七の側面において、式（Ｉ）若しく
は（I a）で表される化合物を調製するための方法も提
供する。この方法は式（II）： ［式中、Ｗ、Ｚおよびｈは本明細書中、先に定義した通
りである］ の化合物を、式（III）： ［式中、Ａは本明細書中、先に定義した通りである］ の化合物と反応させることを含む。
は（I a）で表される化合物を調製するための方法も提
供する。この方法は式（II）： ［式中、Ｗ、Ｚおよびｈは本明細書中、先に定義した通
りである］ の化合物を、式（III）： ［式中、Ａは本明細書中、先に定義した通りである］ の化合物と反応させることを含む。
反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン若しくはヒューニッヒ（Hunig）塩基）または無機
塩基（例えば、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ム）などの塩基（base）の存在下で行われる。水素化ナ
トリウムが望ましい。反応は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性（aproti
c）溶媒中、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒中
で行ってもよい。ジメチルホルムアミドは好適な溶媒で
ある。反応は、０から100℃の範囲の温度で行うことが
できる。０℃から室温が望ましい。
ジン若しくはヒューニッヒ（Hunig）塩基）または無機
塩基（例えば、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ム）などの塩基（base）の存在下で行われる。水素化ナ
トリウムが望ましい。反応は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性（aproti
c）溶媒中、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒中
で行ってもよい。ジメチルホルムアミドは好適な溶媒で
ある。反応は、０から100℃の範囲の温度で行うことが
できる。０℃から室温が望ましい。
式（I a）で表される化合物を調製したい場合、式（I
I a）： ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎ、R1およびR2は先に定義した通
りである］ の化合物を、式（II）の化合物の代わりに使用してもよ
い。
I a）： ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎ、R1およびR2は先に定義した通
りである］ の化合物を、式（II）の化合物の代わりに使用してもよ
い。
式（II）および（II a）で表される化合物は、EP.A−
0486666（本明細書中、参考文献として援用される）に
記載されている方法に従って作ることができる。式（II
I）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、
または既知の方法を用いて当業者により容易に調製する
ことが可能である。
0486666（本明細書中、参考文献として援用される）に
記載されている方法に従って作ることができる。式（II
I）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、
または既知の方法を用いて当業者により容易に調製する
ことが可能である。
また、式（Ｉ）若しくは（I a）で表される化合物
は、式（II）若しくは（II a）の化合物を、式（IV）： ［式中、Ａは先に定義した通りである］ の化合物と反応させることにより調製することができ
る。
は、式（II）若しくは（II a）の化合物を、式（IV）： ［式中、Ａは先に定義した通りである］ の化合物と反応させることにより調製することができ
る。
反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン若しくはジメチルアミノピリジン）または無機塩基
（例えば、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウム）な
どの塩基の存在下で行われる。化合物４−［１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン−アセテートを作りたい場合には、ジメチル
アミノピリジンが望ましい。化合物４−［１−アセチル
−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−
５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテー
トを作りたい場合には、水素化ナトリウムが望ましい。
反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒、または
ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で行うことができ
る。化合物４−［１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−
イルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテートの
合成には、アセトニトリルが好適な溶媒である。化合物
４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン−
２−オン−アセテートの合成には、ジメチルホルムアミ
ドが好適な溶媒である。反応は、０から100℃の範囲の
温度で行うことができる。０℃から室温が望ましい。
ジン若しくはジメチルアミノピリジン）または無機塩基
（例えば、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウム）な
どの塩基の存在下で行われる。化合物４−［１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン−アセテートを作りたい場合には、ジメチル
アミノピリジンが望ましい。化合物４−［１−アセチル
−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−
５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテー
トを作りたい場合には、水素化ナトリウムが望ましい。
反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒、または
ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で行うことができ
る。化合物４−［１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−
イルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテートの
合成には、アセトニトリルが好適な溶媒である。化合物
４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン−
２−オン−アセテートの合成には、ジメチルホルムアミ
ドが好適な溶媒である。反応は、０から100℃の範囲の
温度で行うことができる。０℃から室温が望ましい。
式（IV）で表される化合物は、商業的に入手可能であ
るか、または既知の方法を用いて当業者により容易に調
製することが可能である。
るか、または既知の方法を用いて当業者により容易に調
製することが可能である。
式（Ｉ）若しくは（I a）の化合物の塩、溶媒和物お
よび生理学的に機能的な誘導体は、当該分野において既
知の標準技術を用いて、式（Ｉ）若しくは（I a）の化
合物から調製することができる。
よび生理学的に機能的な誘導体は、当該分野において既
知の標準技術を用いて、式（Ｉ）若しくは（I a）の化
合物から調製することができる。
本発明を、単なる例示として、以下の実施例により説
明する。
明する。
実施例1:4−［１−ベンゾイル−３−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン−アセテート 無水ジメチルホルムアミド（DMF）中の４−｛１−Ｈ
−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−
５−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オン（1g、3.49
mmol）を、シリンジによって、無水DMF（5ml）中のヘキ
サン洗浄した水素化ナトリウム（60％分散物132mg、3.3
0mmol）の懸濁液に、室温で添加した。ゲル様スラリー
を室温で１時間撹拌し、塩化ベンゾイル（405μｌ、3.4
9mmol）を添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌し
た。水素化ナトリウム（60％分散物132mg）を添加し、
全体を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと
塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分画した。有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生
成物を、（ａ）シリカを用いたクロマトグラフィーでジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（90:10:0.5）
で溶出させ、次いで（ｂ）C8カラムを用いた逆相HPLCで
アセトニトリル／水／酢酸アンモニウムで溶出させるこ
とによって精製し、凍結乾燥後、無色のアモルファス固
体として表題の生成物（1.0ACOHを含む）が与えられ
た。
アミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン−アセテート 無水ジメチルホルムアミド（DMF）中の４−｛１−Ｈ
−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−
５−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オン（1g、3.49
mmol）を、シリンジによって、無水DMF（5ml）中のヘキ
サン洗浄した水素化ナトリウム（60％分散物132mg、3.3
0mmol）の懸濁液に、室温で添加した。ゲル様スラリー
を室温で１時間撹拌し、塩化ベンゾイル（405μｌ、3.4
9mmol）を添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌し
た。水素化ナトリウム（60％分散物132mg）を添加し、
全体を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと
塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分画した。有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生
成物を、（ａ）シリカを用いたクロマトグラフィーでジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（90:10:0.5）
で溶出させ、次いで（ｂ）C8カラムを用いた逆相HPLCで
アセトニトリル／水／酢酸アンモニウムで溶出させるこ
とによって精製し、凍結乾燥後、無色のアモルファス固
体として表題の生成物（1.0ACOHを含む）が与えられ
た。
1H NMR（200MHz,d6DMSO）;8.26（1H,d,J＝9Hz）;7.5
4−7.80（7H,m）;7.26（1H,d,J＝9Hz）;7.22（1H,s）;
4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.08（2H,m）;2.92（2H,m）;2.
79（2H,t）;2.53（2H,t）;2.18（6H,s）。
4−7.80（7H,m）;7.26（1H,d,J＝9Hz）;7.22（1H,s）;
4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.08（2H,m）;2.92（2H,m）;2.
79（2H,t）;2.53（2H,t）;2.18（6H,s）。
実施例２−４の以下の化合物は、実施例１に記載され
たものと類似の方法を用いて調製した。
たものと類似の方法を用いて調製した。
実施例2:4−［１−ピバロイル−３−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン−アセテート 無色アモルファス固体（1.35モルのACOHを含む）。
アミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン−アセテート 無色アモルファス固体（1.35モルのACOHを含む）。
1H NMR（200MHz,d6DMSO）;8.28（1H,d,J＝9Hz）;7.8
9（1H,s）;7.78（1H,s）;7.47（1H,s）;7.18（1H,d,J＝
9Hz）;4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.07（2H,m）;2.89（2H,
m）;2.86（2H,t）;2.58（2H,t）;2.25（6H,s）;1.46（9
H,s）。
9（1H,s）;7.78（1H,s）;7.47（1H,s）;7.18（1H,d,J＝
9Hz）;4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.07（2H,m）;2.89（2H,
m）;2.86（2H,t）;2.58（2H,t）;2.25（6H,s）;1.46（9
H,s）。
実施例3:4−［１−（2'−トルオイル）−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート 無色アモルファス固体（0.7ACOHを含む）。融点51.5
−54゜ 1H NMR（200MHz,d6DMSO）;8.05（1H,d,J＝9Hz）;7.3
5−7.59（5H,m）;7.25（1H,d,J＝9Hz）;6.94（1H,s）;
4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.09（2H,m）;2.92（2H,m）;2.
77（2H,t）;2.56（2H,t）;2.24（6H,s）;2.18（3H,
s）。
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート 無色アモルファス固体（0.7ACOHを含む）。融点51.5
−54゜ 1H NMR（200MHz,d6DMSO）;8.05（1H,d,J＝9Hz）;7.3
5−7.59（5H,m）;7.25（1H,d,J＝9Hz）;6.94（1H,s）;
4.28（1H,t,J＝7.5Hz）;4.09（2H,m）;2.92（2H,m）;2.
77（2H,t）;2.56（2H,t）;2.24（6H,s）;2.18（3H,
s）。
計算値 C24H27N3O3・０・25H2O 0.68 ACOH;C:65.7
3,H:6.80,N:8.83。
3,H:6.80,N:8.83。
測定値 C:65.68,H:6.89,N;9.08。
正確な質量:405.20305（C24H27N3O3） 実施例4:4−［１−ベンジルオキシカルボニル−３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン 無色アモルファス固体。
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン 無色アモルファス固体。
1H NMR（200MHz,d6DMSO）;7.97（1H,d,9Hz）;7.78
（1H,s）;7.38−7.57（7H,m）;7.21（1H,d,J＝9Hz）;5.
46（2H,s）;4.27（1H,t,J＝7.5Hz）;4.07（2H,m）;2.88
（2H,m）;2.70（2H,t）;2.56（2H,t）;2.22（6H,s）。
（1H,s）;7.38−7.57（7H,m）;7.21（1H,d,J＝9Hz）;5.
46（2H,s）;4.27（1H,t,J＝7.5Hz）;4.07（2H,m）;2.88
（2H,m）;2.70（2H,t）;2.56（2H,t）;2.22（6H,s）。
実施例5:4−［１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート ４−｛１−Ｈ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］インドール−５−イルメチル｝オキサゾリジン−２
−オン（1.5g、5.23mmol）および４−ジメチルアミノピ
リジン（61mg）を、無水アセトニトリル（20ml）および
乾燥DMF（5ml）中に溶かした。乾燥アセトニトリル（10
ml）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（1.25g、5.75m
mol）を添加し、1.5時間撹拌した。反応混合物をin va
cuoで濃縮し、水と酢酸エチルの間で分画した。有機相
を水で洗浄し、乾燥させ、そして、残留物を、（ａ）シ
リカを用いたクロマトグラフィーでジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（90:10:1）で溶出させ、次いで
（ｂ）C8カラムを用いた逆相HPLCでアセトニトリル／水
／酢酸アンモニウムで溶出させることによって精製し、
凍結乾燥後、無色のアモルファス固体として表題の化合
物（0.6ACOHを含む）が与えられた。
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン−アセテート ４−｛１−Ｈ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］インドール−５−イルメチル｝オキサゾリジン−２
−オン（1.5g、5.23mmol）および４−ジメチルアミノピ
リジン（61mg）を、無水アセトニトリル（20ml）および
乾燥DMF（5ml）中に溶かした。乾燥アセトニトリル（10
ml）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（1.25g、5.75m
mol）を添加し、1.5時間撹拌した。反応混合物をin va
cuoで濃縮し、水と酢酸エチルの間で分画した。有機相
を水で洗浄し、乾燥させ、そして、残留物を、（ａ）シ
リカを用いたクロマトグラフィーでジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（90:10:1）で溶出させ、次いで
（ｂ）C8カラムを用いた逆相HPLCでアセトニトリル／水
／酢酸アンモニウムで溶出させることによって精製し、
凍結乾燥後、無色のアモルファス固体として表題の化合
物（0.6ACOHを含む）が与えられた。
1H NMR（200MHz,d6DMSO）;7.96（1H,d,J＝9.5Hz）;
7.77（1H,s）;7.48（1H,s）;7.46（1H,d）;7.20（1H,d,
J＝9.5Hz）;4.27（1H,t）;4.06（2H,m）;2.88（2H,m）;
2.78（2H,t）;2.55（2H,t）;2.23（3H,s）;1.53（9H,
s）。
7.77（1H,s）;7.48（1H,s）;7.46（1H,d）;7.20（1H,d,
J＝9.5Hz）;4.27（1H,t）;4.06（2H,m）;2.88（2H,m）;
2.78（2H,t）;2.55（2H,t）;2.23（3H,s）;1.53（9H,
s）。
正確な質量;387.2136（C21H29N3O4） 実施例6:4−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾ
リジン−２−オン−アセテート 無水ジメチルホルムアミド（DMF）中の４−｛１−Ｈ
−３−［−２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール
−５−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オン（1g、3.
48mmol）を、シリンジによって、無水DMF（20ml）中の
水素化ナトリウム（60％分散物139mg、3.48mmol）の懸
濁液に、室温で窒素下で添加した。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、それから５℃まで冷却した。無水テトラ
ヒドロフラン（2ml）中の無水酢酸（0.355g、3.48mmo
l）を、温度を５℃に保ったまま１滴ずつ10分かけて反
応混合物に添加し、この温度のまま１時間撹拌し続け
た。反応混合物をクロロホルムと塩化アンモニウム飽和
水溶液の間で分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、粗生成物を、C8カラムを用いた逆相HPLCでアセト
ニトリル／水／酢酸アンモニウムで溶出させることによ
って精製した。凍結乾燥後、表題の産物が与えられた。
ミノ）エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾ
リジン−２−オン−アセテート 無水ジメチルホルムアミド（DMF）中の４−｛１−Ｈ
−３−［−２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール
−５−イルメチル｝オキサゾリジン−２−オン（1g、3.
48mmol）を、シリンジによって、無水DMF（20ml）中の
水素化ナトリウム（60％分散物139mg、3.48mmol）の懸
濁液に、室温で窒素下で添加した。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、それから５℃まで冷却した。無水テトラ
ヒドロフラン（2ml）中の無水酢酸（0.355g、3.48mmo
l）を、温度を５℃に保ったまま１滴ずつ10分かけて反
応混合物に添加し、この温度のまま１時間撹拌し続け
た。反応混合物をクロロホルムと塩化アンモニウム飽和
水溶液の間で分画した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、粗生成物を、C8カラムを用いた逆相HPLCでアセト
ニトリル／水／酢酸アンモニウムで溶出させることによ
って精製した。凍結乾燥後、表題の産物が与えられた。
1H NMR（200MHz,d6DMSO）;8.20（1H,d）;7.77（1H,
s）;7.62（1H,s）;7.46（1H,d）;7.18（1H,d）;4.28（1
H,t）;4.08（2H,m）;2.90（2H,m）;2.79（2H,t）;2.57
（3H,s）;2.53（2H,t）;2.25（6H,s）;1.88（3H,s） 計算値 C18H23N3O3・CH3COOH・1.09H2O;C:58.73,H:
7.14,N:10.27 測定値 C:58.62,H:7.28,N:10.38 医薬調剤実施例 以下の実施例において“活性成分”は、式（Ｉ）もし
くは式（I a）のいかなる化合物、および／またはその
生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは生理学的
に機能的な誘導体を使用できる。
s）;7.62（1H,s）;7.46（1H,d）;7.18（1H,d）;4.28（1
H,t）;4.08（2H,m）;2.90（2H,m）;2.79（2H,t）;2.57
（3H,s）;2.53（2H,t）;2.25（6H,s）;1.88（3H,s） 計算値 C18H23N3O3・CH3COOH・1.09H2O;C:58.73,H:
7.14,N:10.27 測定値 C:58.62,H:7.28,N:10.38 医薬調剤実施例 以下の実施例において“活性成分”は、式（Ｉ）もし
くは式（I a）のいかなる化合物、および／またはその
生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは生理学的
に機能的な誘導体を使用できる。
（１）錠剤調剤 Ａ−Ｅの調剤は、初めの６種類の成分をポビドンで湿
らせて顆粒化し、次にステアリン酸マグネシウムを加え
て加圧することによって調製した。
らせて顆粒化し、次にステアリン酸マグネシウムを加え
て加圧することによって調製した。
（iii）頬内（buccal） Mg/錠剤 活性成分 25 ヒドロキシプロピルメチル セルロース（HPMC） 25 ポリカルボフィル 39 ステアリン酸マグネシウム １ 90 調剤は混合した成分を直接加圧することにより調製し
た。
た。
（２）カプセル調剤 ＦおよびＧの調剤は、成分を混合し、得られた混合物
を２部分の硬いゼラチンカプセルに充填することにより
調製できる。
を２部分の硬いゼラチンカプセルに充填することにより
調製できる。
調剤Ｈは、マクロゴル4000BPを融解し、融解物中に活
性成分を分散させ、それを２部分の硬いゼラチンカプセ
ルに充填することにより調製できる。調剤Ｉは、活性成
分をレシチンおよびアラキスオイル中に分散させ、分散
物を柔らかい弾性ゼラチンカプセルに充填することによ
り調製できる。
性成分を分散させ、それを２部分の硬いゼラチンカプセ
ルに充填することにより調製できる。調剤Ｉは、活性成
分をレシチンおよびアラキスオイル中に分散させ、分散
物を柔らかい弾性ゼラチンカプセルに充填することによ
り調製できる。
（iii）制御された放出 Mg/錠剤 活性成分 25 アビセル 123 ラクトース 62 トリエチルシトレート ３ エチルセルロース 12 225 調剤は、初めの４種類の成分を混合して押し出し、そ
して押出物を球形化して乾燥させることにより調製でき
る。乾燥ペレットを放出制御膜としてのエチルセルロー
スでコートし、そして２部分の硬いゼラチンカプセル中
に充填した。
して押出物を球形化して乾燥させることにより調製でき
る。乾燥ペレットを放出制御膜としてのエチルセルロー
スでコートし、そして２部分の硬いゼラチンカプセル中
に充填した。
（３）静脈内注入調剤 重量％ 活性成分 ２％ 塩酸） pH7に十分な量 クエン酸緩衝液） 注入用の水分 100％まで 活性成分をクエン酸緩衝液中に取り込み、溶液に作用
させpHを７に調整するために十分な量の塩酸を加えた。
得られた溶液の容量を調節し、マイクロ穴フィルターを
通して濾過し、シールてある無菌ガラスバイアルに注
ぎ、さらにシールした。
させpHを７に調整するために十分な量の塩酸を加えた。
得られた溶液の容量を調節し、マイクロ穴フィルターを
通して濾過し、シールてある無菌ガラスバイアルに注
ぎ、さらにシールした。
生物学的実施例 ａ）実施例６の化合物のラットにおけるプロドラッグ活
性の研究 ４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン アセテート（実施例６の化合物）がEP−Ａ
−0486666号に記載されている、薬理学的に活性な化合
物、４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H
−インドール−５−イルメチル］−２−オキサゾリジノ
ンのプロドラッグとして作用するかどうかを調べるため
に、ラットで研究を行った。実施例６の化合物を約0.2
μg/mlの濃度で４時間まで、ラットの血漿と共にインキ
ュベートした。定められた時間にアセトンの添加により
インキュベーションを停止し、４−［１−アセチル−３
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−
イルメチル］オキサゾリジン−２−オン アセテートと
その分解産物である４−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２
−オキサゾリジノンの両方の濃度を、HPLC分析によって
決定した。さらにラットに、４−［１−アセチル−３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン アセテートを静
脈内に4mg/kgの用量で投与し、血漿および脳における、
この化合物および分解産物、４−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチ
ル］−２−オキサゾリジノンの濃度を投与後８時間まで
測定した。
性の研究 ４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン アセテート（実施例６の化合物）がEP−Ａ
−0486666号に記載されている、薬理学的に活性な化合
物、４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H
−インドール−５−イルメチル］−２−オキサゾリジノ
ンのプロドラッグとして作用するかどうかを調べるため
に、ラットで研究を行った。実施例６の化合物を約0.2
μg/mlの濃度で４時間まで、ラットの血漿と共にインキ
ュベートした。定められた時間にアセトンの添加により
インキュベーションを停止し、４−［１−アセチル−３
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−
イルメチル］オキサゾリジン−２−オン アセテートと
その分解産物である４−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２
−オキサゾリジノンの両方の濃度を、HPLC分析によって
決定した。さらにラットに、４−［１−アセチル−３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イ
ルメチル］オキサゾリジン−２−オン アセテートを静
脈内に4mg/kgの用量で投与し、血漿および脳における、
この化合物および分解産物、４−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチ
ル］−２−オキサゾリジノンの濃度を投与後８時間まで
測定した。
４−［１−アセチル−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン アセテートは、４−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチ
ル］−２−オキサゾリジノンにラットの血漿中で、約３
時間の半減期で転換された。４時間のインキュベーショ
ンの後、実施例６の原化合物は30％しか残っていなかっ
た。
エチル］インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン
−２−オン アセテートは、４−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチ
ル］−２−オキサゾリジノンにラットの血漿中で、約３
時間の半減期で転換された。４時間のインキュベーショ
ンの後、実施例６の原化合物は30％しか残っていなかっ
た。
静脈内投与の後、４−［１−アセチル−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン アセテートの最高血漿
濃度（Cmax）は，約0.2μg/ml（５分）であり、この原
化合物は投与後１時間まで検出可能であった（検出限界
0.02μg/ml）；血漿内半減期は、約0.2時間であっ
た。分解産物、４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２−オキ
サゾリジノンもまた、投与後４時間まで血漿内で検出さ
れた（Cmax 0.3μg/ml、５分）。
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン アセテートの最高血漿
濃度（Cmax）は，約0.2μg/ml（５分）であり、この原
化合物は投与後１時間まで検出可能であった（検出限界
0.02μg/ml）；血漿内半減期は、約0.2時間であっ
た。分解産物、４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２−オキ
サゾリジノンもまた、投与後４時間まで血漿内で検出さ
れた（Cmax 0.3μg/ml、５分）。
これらの実験は、４−［１−アセチル−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン アセテートは、４−
［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インド
ール−５−イルメチル］−２−オキサゾリジノンにラッ
ト中で転換されることを示す。
（ジメチルアミノ）エチル］インドール−５−イルメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン アセテートは、４−
［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インド
ール−５−イルメチル］−２−オキサゾリジノンにラッ
ト中で転換されることを示す。
ｂ）実施例３の化合物のプロドラッグ活性の研究 実施例３の化合物をラット肝細胞とともにインキュベ
ートし、活性化合物、４−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２
−オキサゾリジノンがその主要な代謝産物であるかを調
べた。30分のインキュベーションの後、実施例３の化合
物は全く残っておらず、約50％が活性化合物に転換して
いた。
ートし、活性化合物、４−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1H−インドール−５−イルメチル］−２
−オキサゾリジノンがその主要な代謝産物であるかを調
べた。30分のインキュベーションの後、実施例３の化合
物は全く残っておらず、約50％が活性化合物に転換して
いた。
これらの結果は、実施例３の化合物は、大量かつ迅速
に活性化合物に転換されることを示す。
に活性化合物に転換されることを示す。
ｃ）実施例３の化合物の細胞貫通吸収の研究 実施例３の化合物および活性化合物、４−［３−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−
イルメチル］−２−オキサゾリジノンが脂質性膜バリア
ー（ラセリルアルコール／カプロン酸脂質膜）を通る拡
散速度を決定し、比較した。結果は以下の通りである：
− 拡散速度（cm/分/1000） 実施例３の化合物 3.88 活性化合物 0.68 これらの結果は、実施例３の化合物は、（実施例３の
化合物がプロドラッグである）活性化合物よりも、有意
に且つ効率的に細胞貫通機構を介して吸収され得ること
を示す。
−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インドール−５−
イルメチル］−２−オキサゾリジノンが脂質性膜バリア
ー（ラセリルアルコール／カプロン酸脂質膜）を通る拡
散速度を決定し、比較した。結果は以下の通りである：
− 拡散速度（cm/分/1000） 実施例３の化合物 3.88 活性化合物 0.68 これらの結果は、実施例３の化合物は、（実施例３の
化合物がプロドラッグである）活性化合物よりも、有意
に且つ効率的に細胞貫通機構を介して吸収され得ること
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルウッド，デイヴィッド・ローレンス イギリス国ケント ビーアール３ ３ビ ーエス，ベッケンハム，ラングリー・コ ート（番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 Ａは、所望によりC1-3アルキル若しくはハロゲンにより
置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6アル
キル、−Ｏ−フェニルまたはフェニルであり； ｎは、０から３の整数であり； Ｗは、式（ｉ）、（ii）または（iii） （これらの式中、Ｒは水素またはC1-4アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−または−CH2−であり、Ｙ
は酸素または硫黄であり、そして式（ｉ）または（ii）
中のキラル中心＊は、（Ｓ）型若しくは（Ｒ）型である
か、またはこれらのあらゆる割合の混合物である） の基であり；そして Ｚは、式（iv）、（ｖ）または（vi） （これらの式中、R1およびR2は独立に水素およびC1-4ア
ルキルから選択され、そしてR3は水素またはC1-4アルキ
ルである） の基である］ の化合物、並びにその塩および溶媒和物。 - 【請求項２】式（I a）： ［式中、 Ａは、所望によりC1-3アルキル若しくはハロゲンにより
置換されていてもよい、C1-6アルキル、−Ｏ−C1-6アル
キル、−Ｏ−フェニルまたはフェニルであり； ｎは、０から３の整数であり； Ｒは、水素またはC1-4アルキルであり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−または−CH2−であり； Ｙは、酸素または硫黄であり；そして R1およびR2は独立に水素およびC1-4アルキルから選択さ
れる］ の化合物、並びにその塩および溶媒和物。 - 【請求項３】R1およびR2が共にメチルである、請求項１
または２に記載の化合物、並びにその塩および溶媒和
物。 - 【請求項４】Ｘが−Ｏ−であり、そしてＹが酸素であ
る、請求項２または３に記載の化合物、並びにその塩お
よび溶媒和物。 - 【請求項５】請求項１から４のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）または（I a）で表される少なくとも１種類の化
合物を、１種類若しくはそれ以上の薬学的に受容可能な
担体および／または賦形剤と共に含む、偏頭痛の予防ま
たは治療用医薬調剤。 - 【請求項６】治療に使用されるための、請求項１から４
のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（I a）の化
合物。 - 【請求項７】偏頭痛の予防または治療に使用されるため
の、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）ま
たは式（I a）の化合物。 - 【請求項８】式（II）： ［式中、Ｗ、ｎおよびＺは請求項１で定義した通りであ
る］ の化合物と、式（III）： ［式中、Ａは請求項１で定義した通りである］ の化合物との反応、 さらに所望により、塩または溶媒和物の生成、 の工程を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項９】式（II）： ［式中、Ｗ、ｎおよびＺは請求項１で定義した通りであ
る］ の化合物と、式（IV）： ［式中、Ａは請求項１で定義した通りである］ の化合物との反応、 さらに所望により、塩または溶媒和物の生成、 の工程を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項１０】式（II a） の化合物と式（III）または式（IV）の化合物との反応
を含む、式（I a）の化合物の製造のための、請求項８
または９に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94303928 | 1994-06-01 | ||
| GB94303928.9 | 1994-06-01 | ||
| PCT/GB1995/001249 WO1995032966A1 (en) | 1994-06-01 | 1995-05-31 | Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10500987A JPH10500987A (ja) | 1998-01-27 |
| JP3262800B2 true JP3262800B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=8217728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50052096A Expired - Fee Related JP3262800B2 (ja) | 1994-06-01 | 1995-05-31 | 療用複素環化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0765322B1 (ja) |
| JP (1) | JP3262800B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203533T1 (ja) |
| AU (1) | AU2621995A (ja) |
| DE (1) | DE69521895T2 (ja) |
| DK (1) | DK0765322T3 (ja) |
| ES (1) | ES2161892T3 (ja) |
| GR (1) | GR3036953T3 (ja) |
| PT (1) | PT765322E (ja) |
| WO (1) | WO1995032966A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6909005B1 (en) * | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
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| US6291501B1 (en) | 1998-02-20 | 2001-09-18 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Compounds and methods of use for treatment of neurogenic inflammation |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| CA2064815C (en) * | 1990-06-07 | 1999-11-16 | Alan Duncan Robertson | Therapeutic heterocyclic compounds |
| TW263508B (ja) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-05-31 DK DK95921004T patent/DK0765322T3/da active
- 1995-05-31 AU AU26219/95A patent/AU2621995A/en not_active Abandoned
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- 1995-05-31 EP EP95921004A patent/EP0765322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DE DE69521895T patent/DE69521895T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 WO PCT/GB1995/001249 patent/WO1995032966A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-31 JP JP50052096A patent/JP3262800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-31 US US08/737,759 patent/US5962486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ES ES95921004T patent/ES2161892T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-19 GR GR20010401822T patent/GR3036953T3/el unknown
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| DE69521895T2 (de) | 2002-04-04 |
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| DK0765322T3 (da) | 2001-10-22 |
| PT765322E (pt) | 2002-01-30 |
| DE69521895D1 (de) | 2001-08-30 |
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