TW201742859A - 3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 - Google Patents

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伊蘿娜 迦雀兒
華斯特 艾巴卻爾
班傑明 貝德
趙娜
邁可 普雷頓
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拜耳製藥公司
德國癌症研究中心
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Abstract

本發明涵蓋通式(I)之3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒-4-甲醯胺化合物：□ 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義，製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合以供製造用於治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症的醫藥組合物之用途。

Description

3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒-4-甲醯胺
本發明涵蓋如本文闡述及定義之通式(I)之3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合以供製造用於治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況的醫藥組合物之用途。
AHR (芳基烴受體)係配體活化之轉錄因子，隸屬於基礎螺旋-環-螺旋/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS)家族，且位於胞質液中。在配體結合後，AHR移位至核，其中其與ARNT (AHR核移位子)異二聚化，此時其與AHR反應基因之DRE (二氧雜環己烯反應元件)相互作用以調控其轉錄。業內熟知AHR結合至環境毒素且誘導為其消除所需之代謝機構，例如細胞色素P 450酶(例如CYP1A1、CYP1A2及CYP1B1) (Reyes等人，Science, 1992, 256(5060):1193-5)。異生物質對AHR之活化已展示其在多個細胞過程(例如胚胎形成、腫瘤形成及發炎)中之作用。 AHR在許多免疫系統細胞(包括樹突細胞(DC)、巨噬細胞、T細胞及NK細胞)中表現，且在免疫調控中起重要作用(Nguyen等人，Front Immunol, 2014, 5:551)。已知經典外源AHR配體(例如TCDD及3-甲基膽蒽)誘導顯著的免疫抑制，促進誘癌作用並誘導腫瘤生長(Gramatzki等人，Oncogene, 2009, 28(28):2593-605；Bui等人，Oncogene, 2009, 28(41):3642-51；Esser等人，Trends Immunol, 2009, 30:447-454)。在免疫抑制背景下，AHR活化促進調控T細胞產生，直接及間接抑制Th1及Th17分化，並減少DC之活化及成熟(Wang等人，Clin Exp Immunol, 2014, 177(2):521-30；Mezrich等人，J Immunol, 2010, 185(6): 3190-8；Wei等人，Lab Invest, 2014, 94(5):528-35；Nguyen等人，PNAS, 2010, 107(46):19961-6)。AHR活化調節先天免疫反應且已顯示組成型AHR表現負調控針對病毒感染之I型干擾素反應(Yamada等人，Nat Immunol, 2016)。此外，具有組成型活性AHR之小鼠自發形成腫瘤(Andersson等人，PNAS, 2002, 99(15):9990-5)。 除異生物質外，AHR亦可結合色胺酸降解之代謝產物。色胺酸代謝物(例如犬尿胺酸及犬尿喹酸)係在生理條件下活化AHR之內源AHR配體(DiNatale等人，Toxicol Sci, 2010, 115(1):89-97；Mezrich等人，J Immunol, 2010, 185(6):3190-8；Opitz等人，Nature, 2011, 478(7368):197-203)。已知其他內源配體結合AHR，但當前未知其生理作用(Nguyen及Bradfield, Chem Res Toxicol, 2008, 21(1):102-116)。 犬尿胺酸及色胺酸降解之免疫抑制性質充分闡述且參與癌症相關之免疫抑制中。吲哚胺-2,3-雙加氧酶1及2 (IDO1/IDO2)以及色胺酸-2,3-雙加氧酶2 (TDO2)負責催化色胺酸代謝之第一及限速步驟。在動物模型中，腫瘤及腫瘤引流淋巴結中IDO1/2介導之色胺酸降解會減少抗腫瘤免疫反應且抑制IDO可抑制腫瘤形成(Uyttenhove等人，Nat Med, 2003, 9(10):1269-74；Liu等人，Blood, 2005, 115(17): 3520-30；Muller等人，Nat Med, 11(3):312-9；Metz, Cancer Res, 2007, 67(15):7082-7)。TDO2亦在癌症中強表現且可產生免疫抑制犬尿胺酸。在神經膠質瘤中，在TDO介導之色胺酸降解下游藉由犬尿胺酸活化AHR會增強腫瘤生長作為抑制抗腫瘤免疫反應以及直接促進腫瘤細胞存活及運動性的結果(Opitz等人，Nature, 2011, 478(7368):197-203)。因此，由腫瘤細胞產生之AHR配體以自分泌及旁分泌方式二者分別作用於腫瘤細胞及淋巴球，以促進腫瘤生長。 本發明涵蓋抑制AHR之通式(I)之3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺化合物。技術現況 WO 2010/059401係關於擴大移植用CD34+細胞數之化合物及組合物。具體而言，WO 2010/059401尤其係關於能夠下調AHR之活性及/或表現之雜環化合物。 WO 2012/015914係關於調節AHR活性之組合物及方法。具體而言，WO 2012/015914尤其係關於調節AHR活性之雜環化合物用於治療組合物中。 WO 2007/058392係關於新穎雜環化合物及其醫藥用途。具體而言，WO 2007/058392尤其係關於具有C型肝炎病毒細胞感染抑制活性之雜環化合物。 WO 2002/022587係關於展現針對AMPA受體及/或紅藻胺酸受體之抑制活性之新穎化合物。具體而言，WO 2002/022587尤其係關於嗒𠯤酮及三𠯤酮化合物。 US 5,418,233係關於抑制細胞-細胞聚集及細胞-基質相互作用之雜二芳基衍生物。具體而言，US 5,418,233係關於為組織胺受體拮抗劑之雜二芳基衍生物。 WO 2015/143164係關於抗微生物劑及篩選方法。具體而言，WO 2015/143164尤其係關於作為抗生素之嗒𠯤酮化合物。 WO 2009/142732係關於經取代之嗒𠯤酮衍生物及其作為H3 拮抗劑/反向激動劑之用途。 然而，技術現況並未闡述如本文闡述及定義之本發明通式(I)之3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺化合物。 現已發現，本發明化合物具有令人驚奇且有利之性質，且此構成本發明之基礎。 具體而言，已令人驚奇地發現，本發明化合物可有效地抑制AHR (關於其數據於生物實驗部分中給出)，且因此可用於治療或預防癌症或其他病況(其中外源及內源AHR配體誘導失調免疫反應、腫瘤細胞之不受控細胞生長、增殖及/或存活、癌症背景下之免疫抑制、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應)或伴隨有腫瘤細胞之不受控細胞生長、增殖及/或存活、癌症背景下之免疫抑制、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應、尤其腫瘤細胞之不受控細胞生長、增殖及/或存活、癌症背景下之免疫抑制、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由AHR調介之疾病，例如液體及實體腫瘤及/或其轉移，例如頭及頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤(包括結腸、結腸直腸及胰臟腫瘤)、肝腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：(I) 其中 R1 表示C2 -C8 -羥基烷基，其中該等C2 -C8 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，或 C3 -C6 -環烷基，其經羥基或C1 -C3 -羥基烷基取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，或 (經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基)-C1 -C4 -烷基，或 4至6員雜環烷基，其經羥基或C1 -C3 -羥基烷基取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，或 (經羥基取代一次之4至6員雜環烷基)-C1 -C4 -烷基； R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或-NR8 R9 ； R3 表示氫、鹵素或甲基； R4 表示氫、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素或氰基； R5 表示氫； R6 表示氫或鹵素； R7 表示C1 -C4 -烷氧基、-CO2 -R10 、-CO-NR8 R9 、氰基、-NR8 R9 、C3 -C6 -環烷基、4至6員雜環烷基、苯基或單環雜芳基； R8 及R9 相同或不同且彼此獨立地表示氫或C1 -C3 -烷基，或 與其所附接之氮原子一起形成4至6員含氮雜環，該環視情況含有一個選自O、S、NH、NRa 之其他雜原子，其中Ra 表示C1 -C4 -烷基； R1 0 表示氫或C1 -C4 -烷基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 此外，本發明涵蓋其與其他抗癌藥劑(例如免疫治療劑、靶向抗癌劑或化學療法)之組合之用途。
術語「經取代」意指指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自所指示基團之選擇替代，條件係不超過在現有情況下指定原子之正常化合價。容許取代基及/或變量之組合。 術語「視情況經取代」意指取代基之數量可等於或不等於0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由用任何可變碳原子上之非氫取代基替代氫原子所容納之可選取代基取代。通常，可選取代基(若存在)之數量可為1、2或3。 術語「包含」當用於本說明書中時包括「由……組成」。 若在本文內任一條目稱為「如本文所提及」，則意指其可在本文中任一處經提及。 如本文所提及之術語具有下列含義： 術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴原子。 術語「C2 -C8 -烷基」意指具有2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，例如乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、3-乙基-戊基或3-乙基-己基或其異構物。具體而言，該等基團具有2個、3個或4個碳原子(「C2 -C4 -烷基」)，例如乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，更具體而言2個或3個碳原子(「C2 -C3 -烷基」)，例如乙基、正丙基或異丙基。 術語「C2 -C8 -羥基烷基」意指直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，其中術語「C2 -C8 -烷基」定義於上文中，且其中1或2個氫原子經例如以下羥基替代：1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基、3-乙基-2-羥基戊基或3-乙基-2-羥基己基。 術語「C1 -C4 -烷氧基」意指式(C1 -C4 -烷基)-O-之直鏈或具支鏈、飽和、單價基團，其意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基。 術語「C3 -C6 -環烷基」意指含有3個、4個、5個或6個碳原子之飽和、單價、單環烴環(「C3 -C6 -環烷基」)。該C3 -C6 -環烷基係單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 術語「4至6員雜環烷基」意指含有總共4個、5個或6個環原子之單環、飽和雜環，其含有一或兩個相同或不同的來自系列N、O及S之環雜原子，該雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子附接至分子之其餘部分。 該雜環烷基可為(但不限於) 4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基或硫雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、硫雜戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧離子基硫雜戊環基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡𠯤基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-氧氮雜環己烷基。 具體而言，「4至6員雜環烷基」意指含有一個環氧原子及視情況一個來自系列N、O、S之其他環雜原子的如上文所定義之4至6員雜環烷基。更具體而言，「5員或6員雜環烷基」意指含有總共5個或6個環原子、含有一個環氧原子之單環、飽和雜環。 術語「單環雜芳基」意指具有5個或6個環原子之單價、芳香族環(「5員或6員雜芳基」)，其含有至少一個環雜原子及視情況一或兩個選自系列N、O及/或S之其他環雜原子且經由環碳原子或視情況經由環氮原子(若化合價允許)鍵結。 該雜芳基可為5員雜芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，例如吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基或三𠯤基。 一般而言且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如：相對於與分子其餘部分之連接點的互變異構物及位置異構物。因此，對於一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。 具體而言，雜芳基係咪唑基。 在本文中使用詞語化合物、鹽、多形體、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多形體、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。 「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。 本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心，此端視所期望各個取代基之位置及性質而定。一或多個不對稱碳原子可以(R)或(S)構形存在，其在單一不對稱中心之情形下可產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下可產生非鏡像異構混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如鄰接指定化合物之兩個經取代芳香族環之中心鍵。 較佳化合物係產生更合意生物活性之彼等。本發明化合物之單獨、純淨或經部分純化之同分異構物及立體異構物或外消旋或非鏡像異構混合物亦包括在本發明範疇內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。 較佳異構物係產生更合意生物活性之彼等。本發明化合物之該等單獨、純淨或經部分純化之異構物或外消旋混合物亦包括在本發明範疇內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。 光學異構物可藉由根據習用製程(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，或形成共價非鏡像異構物)拆分外消旋混合物獲得。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構物。然後自所分離之非鏡像異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之手性層析(例如，使用手性相之HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。使用手性相之適宜HPLC管柱在市面上有售，例如由Daicel製造之彼等，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如尤其皆為可常規選擇者。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由手性合成來獲得。 為區分彼此不同類型之異構物，參照IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。 本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構物，其呈單一立體異構物或呈該等立體異構物(例如(R)-或(S)-異構物)之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物)的分離係藉由任何適宜目前最佳技術方法(例如層析，尤其手性層析)來達成。 此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其經定義在於本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。 本發明亦涵蓋本發明化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)及/或共沈澱物。 本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑、具體而言水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。 此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽為藥劑學中常用或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，即有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。參見例如S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。 本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為例如本發明化合物之在鏈中或環中帶有氮原子、例如呈足夠鹼性之酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、脂肪酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基柳酸或硫氰酸。 此外，本發明化合物之呈足夠酸性之另一適宜醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鎂或鍶鹽)或鋁或鋅鹽或衍生自氨或衍生自具有1至20個碳原子之有機一級、二級或三級胺之銨鹽，該有機一級、二級或三級胺係例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N -甲基六氫吡啶、N -甲基-葡萄糖胺、N,N -二甲基-葡萄糖胺、N -乙基-葡萄糖胺、1,6-己烷二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇，或與具有1至20個碳原子之四級銨離子之鹽，該四級銨離子係例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N -苄基-N ,N ,N -三甲基銨、膽鹼或苄烷銨。 熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。或者，藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法反應來製備本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。 本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。 在本文中、尤其在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物係以與相應鹼或酸之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係未知的。 除非另外指定，否則與鹽相關之化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」)意指鹽形式，並非指定該鹽形式之化學計量。 此同樣適用於以下情形：已藉由所闡述之製備及/或純化製程獲得合成中間體或實例化合物或其鹽之溶劑合物，例如具有未知化學計量組成之水合物(若定義)。 此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多形體，其呈單一多形體或呈任何比率之一種以上多形體之混合物。 此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」在此處指示自身可在生物上有活性或無活性、但在其於體內之滯留時間期間轉化(例如以代謝或水解方式)成本發明化合物之化合物。 本發明進一步包括本發明化合物之所有可能的結晶及多形體形式，其中多形體係以單一多形體形式存在或以所有濃度之若干多形體之混合物形式存在。 根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經氟或氯取代一至三次，或表示經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基； R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫、氟或氯； R5 表示氫； R6 表示氫或氟； R7 表示甲氧基、環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或咪唑基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經氟取代一至三次； R2 表示氯、甲基或二氟甲基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫、氟或氯； R5 表示氫； R6 表示氫或氟； R7 表示甲氧基或四氫呋喃基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，或表示經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經鹵素取代一至三次； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R1 表示經羥基取代一次之C5 -C6 -環烷基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R2 表示氯、甲基或甲氧基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R3 表示氫或甲基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R4 表示氫或鹵素； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R4 表示氫、氟或氯； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R6 表示氫或鹵素； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R6 表示氫、氟或氯； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R6 表示氫或氟； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R7 表示C1 -C4 -烷氧基、C3 -C6 -環烷基、4至6員雜環烷基或單環雜芳基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中： R7 表示甲氧基、環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或咪唑基； 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。 在第一態樣之另一具體實施例中，本發明涵蓋在標題「本發明第一態樣之其他實施例」下之上文所提及實施例中之兩者或更多者的組合。 本發明涵蓋上文通式(I)化合物之本發明任何實施例或態樣內之任何子組合。 本發明涵蓋通式(VII)中間體化合物之本發明任何實施例或態樣內之任何子組合。本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之通式(I)化合物。 通式(I)之本發明化合物可根據以下方案1製備。下文所述之方案及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且不欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，方案1中所例示之轉變順序可以各種方式修改。因此，此方案中所例示之轉變順序並不欲具有限制性。此外，取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 或R6 中任一者之互變可在所例示轉變之前及/或之後達成。該等修飾可為例如保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包括引入允許取代基之進一步互變之官能基之彼等。適當保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley 1999)。特定實例闡述於後續段落中。 方案1顯示製備通式(I)化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上文針對通式(I)所給出之含義。表示為式(III)中間體之酮基丙二酸酯在一些情況下在市面上有售或可根據熟習此項技術者已知之程序自α-鹵基-苯乙酮(II)合成。相關α-鹵基-苯乙酮通常在市面上有售。在適宜鹼存在下在適宜溶劑中用丙二酸酯轉化該等α-鹵基-苯乙酮可形成式(III)之非商業酮基丙二酸酯。式(III)、(V)及(VI)中之R表示適宜烷基，例如甲基、乙基、丙基或其他同源基團。適宜溶劑可為(但不應限於)乙腈、DMF、DMA、DMSO或THF或甚至該等或其他溶劑之混合物。適宜鹼可為(但不應限於)碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫或六亞甲基二矽氮烷鉀(參見例如：J. Heterocycl. Chem.,25 , (1988)，第1689頁及其後；Med. Chem. Lett.,12 , (2002)，第1955頁及其後；J. Med. Chem.,58 , (2015)，第3471頁及其後)。 自中間體(III)及在許多情形下在市面上有售之適宜芳基-肼(IV)形成式(V)之二氫吡𠯤酮可藉由該等組份在適宜溶劑中在升高溫度下之反應來完成。中間體(IV)中之R3 及R4 係如針對式(I)所定義。適宜溶劑可為(但不應限於)乙醇或乙酸(參見例如：J. Med. Chem.19 , (1976)，第787頁及其後；Tetrahedron,65 , (2009)，第4212頁及其後，J. Med. Chem.,44 , (2001)，第2511頁及其後)。方案1：製備通式(I)之化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上文針對通式(I)所給出之含義且Hal表示鹵素且R表示C1 -C4 -烷基。 式(V)之二氫吡𠯤酮可轉移至式(VI)之吡𠯤酮。此可藉由使用適宜試劑(例如二氯化銅)在升高溫度下完成(Bioorg. Med. Chem. Lett.,21 , (2011)，第6362頁及其後；Synthesis, (2003)，第436頁及其後；J. Med. Chem.,46 , (2003)，第349頁及其後)。 所得具有酯官能基之式(VI)吡𠯤酮可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如藉由用例如水性鹼金屬氫氧化物鹼性水解或藉由使用例如二噁烷或三氟乙酸中之氯化氫酸性水解)轉化成吡𠯤酮甲酸(VII)。 該等可藉由與式(VIII)之胺偶合來轉化，其中R5 及R6 係如針對通式(I)所定義。自羧酸及胺之該等甲醯胺合成之偶合劑及方法為熟習此項技術者已知。在此處可提及之實例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P且添加適宜鹼。羧酸轉化成其醯胺闡述於諸如「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第I-VI卷(Wiley Interscience)或「The Practice of Peptide Synthesis」, Bodansky (Springer Verlag)等參考書之一般術語中。 化合物在市面上有售或可根據可自公眾領域獲得之程序製備，如熟習此項技術者可理解。特定實例闡述於實驗部分中。 根據第二態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(VII)之中間體化合物：(VII)， 其中 R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫或鹵素； R5 表示氫； R6 表示氫或鹵素； 與通式(VIII)之化合物反應： H2 N-R1 (VIII)， 其中 R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，其中R7 係如上文所定義。 藉此獲得通式(I)之化合物：(I)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如上文所定義。 本發明涵蓋製備通式(I)之本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。 根據第三態樣，本發明涵蓋可用於製備上文通式(I)化合物之中間體化合物。 具體而言，本發明涵蓋通式(VII)之中間體化合物：(VII)， 其中 R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫或鹵素； R5 表示氫； R6 表示氫或鹵素； 根據第四態樣，本發明涵蓋該等中間體化合物之用途，其用於製備如上文所定義之通式(I)化合物。 具體而言，本發明涵蓋通式(VII)之中間體化合物之用途：(VII)， 其中 R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫或鹵素； R5 表示氫； R6 表示氫或鹵素； 其用於製備如上文所定義之通式(I)化合物。 本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之中間體化合物。 本發明涵蓋上文通式(VII)之中間體化合物之本發明任何實施例或態樣內之任何子組合。 本發明之通式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成如本文所述之任何鹽、較佳醫藥上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。 本發明之通式(I)化合物展示尚無法預測到之頗具價值之藥理學作用譜。已令人驚奇地發現，本發明化合物可有效地抑制AHR，且因此該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病、較佳癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症。 尤其適於用本發明AHR抑制劑治療之病症及病況係液體及實體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。 乳癌之實例包括(但不限於)三陰性乳癌、浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。 呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。 腦癌之實例包括(但不限於)腦乾及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。 雄性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。 雌性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。 卵巢癌之實例包括(但不限於)漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、黏液性囊腺癌、粒層細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)及雄胚瘤。 子宮頸癌之實例包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗狀癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃細胞癌及宮頸乳頭狀腺癌。 消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。 食管癌之實例包括(但不限於)食管細胞癌及腺癌以及鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤及淋巴瘤。 胃癌之實例包括(但不限於)腸型及瀰漫型胃腺癌。 胰臟癌之實例包括(但不限於)導管腺癌、腺鱗狀癌及胰臟內分泌腫瘤。 尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。 腎癌之實例包括(但不限於)腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、腎小球旁細胞瘤(腎素瘤)、血管肌脂瘤、腎嗜酸細胞瘤、貝裏尼導管癌(Bellini duct carcinoma)、腎透明細胞肉瘤、中胚層腎瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumour)。 膀胱癌之實例包括(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌。 眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。 肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具或不具纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。 皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。 頭頸癌包括(但不限於)頭及頸之鱗狀細胞癌、喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唾腺癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。 淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關之淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。 肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。 白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。 如本文件通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係照慣例使用，例如，出於防治、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，癌)之病況之目的來管控或護理個體。 本發明化合物尤其可用於療法及預防(prevention，即預防(prophylaxis))腫瘤生長及轉移，尤其用於具或不具腫瘤生長預治療之所有適應症及階段之實體腫瘤。 通常，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明化合物或醫藥組合物組合使用將用以： 與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面產生較佳效能或甚至消除腫瘤， 提供投與較少量之所投與化學治療劑， 提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到相比，在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療， 為哺乳動物、尤其人類提供較寬範圍之不同癌症類型之治療， 在所治療患者中提供較高反應率， 與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間， 提供較長腫瘤進展時間，及/或 與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，產生至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之效能及耐受性結果。 此外，本發明之通式(I)化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。 在本發明之另一實施例中，本發明之通式(I)化合物可用於使細胞對輻射敏感，即在輻射處理細胞之前用本發明化合物處理細胞使得細胞比不存在本發明化合物之任何處理之細胞更易發生DNA損傷及細胞死亡。在一態樣中，用至少一種本發明之通式(I)化合物處理細胞。 因此，本發明亦提供殺死細胞之方法，其中向細胞投與本發明之一或多種化合物與習用輻射療法之組合。 本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞之前用本發明之一或多種通式(I)化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺死細胞之目的，在用本發明之一或多種通式(I)化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以引起DNA損傷。 在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，即在用本發明之一或多種通式(I)化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。可用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。 在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死細胞。該等方法包括(但不限於)當細胞信號傳導途徑活化時導致DNA損傷之該途徑之活化、當細胞信號傳導途徑受到抑制時導致DNA損傷之該途徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復途徑可受到抑制，藉此防止DNA損傷之修復並導致細胞中異常累積DNA損傷。 在本發明之一態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導之前將本發明之通式(I)化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，將本發明之通式(I)化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導。在本發明之另一態樣中，在已在細胞中開始輻射或其他DNA損傷誘導之後立即將本發明之通式(I)化合物投與細胞。 在另一態樣中，細胞在活體外。在另一實施例中，細胞在活體內。 本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦涵蓋該等醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與以下各項組合投與：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿達木抵抗(adalimumab)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸己基酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、阿奈妥單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫斯汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、布裏莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、布妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡巴氮平(carbamazepine)、卡鉑、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇、雙氯芬酸(diclofenac)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星 + 雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、依庫株單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、伊利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀ζ、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌氮芥、炔雌醇、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格蘭塞隆(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、易賽佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、阿索氯林(Iasocholine)、雷利竇邁(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉馬提(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 戊唑辛(pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、耐立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛司瓊(palonosetron)、尼沃魯單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉圖單抗(olaratumab)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧西替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛司瓊、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、派姆單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、必克平(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹善重(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西布(roniciclib)、來西決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞(sipuleucel)-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔裏莫拉維克病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉瑪瑞西(gimeracil) + 歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine) + 替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。 本發明化合物可進一步與靶向免疫系統之其他試劑(例如免疫檢查點抑制劑)組合。包含PD-1/-L1軸拮抗劑及AHR拮抗劑之組合物及使用其之方法提供於本文中。本文所呈現之數據展示，AHR抑制及PD-1/-L1軸阻斷之組合以大於加和之方式減少腫瘤細胞之生長。PD-1以及其配體PD-L1及PD-L2用作T細胞活化之負調控劑。AHR抑制免疫細胞功能，同時增加癌細胞增殖及運動性。PD-L1在許多癌症中過表現且PD-1之過表現通常同時在腫瘤浸潤T細胞中發生。由此可減弱T細胞活化並避開免疫監督，此有助於受損的抗腫瘤免疫反應。(Keir M E等人(2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677)。同時靶向PD-1/-L1軸及AHR二者會以大於加和之方式增強抗腫瘤免疫反應，從而產生意外的腫瘤生長減少。在一些實驗中，所得效應大於單獨給出之個別組份之預期或計算之加和效應。因此，包含PD-1/-L1軸拮抗劑及AHR拮抗劑之組合物可令人驚奇地有效地增強免疫反應及治療癌症。 此外，本發明化合物亦可用作多種涉及AHR之其他病症(例如，心血管及肺疾病)之治療劑。 因此，本發明化合物適於治療及/或預防具體而言心血管、發炎及纖維變性病症及腎病症、具體而言急性及慢性腎功能不全亦及急性及慢性腎衰竭。 因此，本發明化合物可用於治療及/或預防心血管、發炎及纖維變性病症、腎病症、具體而言急性及慢性腎功能不全亦及急性及慢性腎衰竭之藥劑中。 出於本發明之目的，術語腎功能不全包含腎功能不全之急性及慢性表現二者，以及潛在或相關腎病症，例如糖尿病及非糖尿病腎病變、高血壓性腎病變、缺血性腎病症、腎灌注不足、透析中低血壓、阻塞性尿路病變、腎動脈狹窄、腎小球病變、腎小球腎炎(例如原發性腎小球腎炎；輕微病變性腎小球腎炎(類脂性腎病)；膜性腎小球腎炎；局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)；膜增生性腎小球腎炎；新月形腎小球腎炎；系膜增生性腎小球腎炎(IgA腎炎、伯格氏病(Berger's disease))；感染後腎小球腎炎；繼發性腎小球腎炎；糖尿病、紅斑狼瘡、類澱粉變性、古德巴斯德症候群(Goodpasture syndrome)、華格納氏肉芽腫(Wegener granulomatosis)、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、顯微多血管炎、急性腎小球腎炎、腎盂腎炎(例如歸因於：尿石病、良性前列腺增生、糖尿病、畸形、濫用止痛藥、克隆氏病(Crohn's disease))、腎小球硬化、腎小動脈壞死、腎小管間質性疾病、腎病障礙(例如原發性及先天或獲得性腎病症)、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、腎炎、免疫腎病症(例如腎移植排斥及免疫複合物誘導之腎病症)、由毒性物質誘導之腎病變、由對比劑誘導之腎病變、糖尿病及非糖尿病腎病變、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病症候群，其診斷特徵可在於例如異常減少的肌酸酐及/或水排泄、異常升高的尿素、氮、鉀及/或肌酸酐血液濃度、改變的腎酶(例如麩胺醯基合成酶)活性、改變的尿液滲透度或尿液體積、升高的微白蛋白尿、巨白蛋白尿、腎小球及小動脈上之病灶、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或需要透析。本發明亦包含本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，例如肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鈣血症、低鈉血症)以及骨及碳水化合物代謝紊亂。 本發明亦包含本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，例如肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鉀血症、低鈉血症)以及骨及碳水化合物代謝紊亂。 本發明化合物進一步適於治療及/或預防多囊性腎病(PCKD)及不適當ADH分泌症候群(SIADH)。 此外，本發明化合物亦適於治療及/或預防代謝症候群、高血壓、頑固性高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定及不穩定性心絞痛、末梢及心血管病症、心律不整、心房及心室性心律不整及傳導受損(例如I-III度房室傳導阻斷(AB阻斷I-III))、室上性快速性心律不整、心房震顫、心房撲動、心室震顫、心室撲動、心室性快速性心律不整、尖端扭轉型室性心動過速心動過速、心房性及心室性期前收縮、房室交接區性期前收縮、心房腔失調症候群、暈厥、房室結折返性心動過速、伍-柏-懷三氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、自體免疫心臟病症(心包炎、心內膜炎、瓣膜炎、主動脈炎、心肌病)、休克(例如心因性休克、敗血性休克及過敏性休克)、動脈瘤、拳擊手心肌病(心室早期收縮(PVC))，適於治療及/或預防血栓栓塞性病症及缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心肥大、短暫及缺血性發作、子癇前症、發炎性心血管病症、冠狀動脈及外周動脈痙攣、水腫形成(例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或由心臟衰竭引起之水腫)、末梢循環紊亂、再灌注損傷、動脈及靜脈血栓形成、心肌功能不全、內皮功能障礙，用以預防(例如)在溶栓療法、經皮穿腔血管成形術(PTA)、穿腔冠狀血管成形術(PTCA)、心臟移植及搭橋手術後之再狹窄、亦及微及大血管損傷(血管炎)、增加的纖維蛋白原及低密度脂蛋白(LDL)含量及增加的纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1 (PAI-1)濃度，亦及適於治療及/或預防勃起功能障礙及女性性功能障礙。 此外，本發明化合物亦適於治療及/或預防氣喘抽動障礙、肺動脈高血壓(PAH)及其他形式之肺高血壓(PH)，包括左心臟病、HIV、鐮狀細胞貧血、血栓栓塞(CTEPH)、類肉瘤病、COPD或肺纖維化相關之肺高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶不足(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如誘導由吸煙引起之肺氣腫)及囊性纖維化(CF)。 本發明所述之化合物亦係用於控制特徵在於NO/cGMP系統紊亂之中樞神經系統病症之活性化合物。其尤其適於改良認知損害後之感知、注意力、學習或記憶，該等認知損害係如具體而言伴隨諸如以下等情形/疾病/症候群發生之彼等：輕度認知損害、年齡相關性學習及記憶損害、年齡相關性記憶損失、血管型失智症、顱腦創傷、中風、失智症在中風後發生之失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦創傷、一般注意力損害、具有學習及記憶問題之兒童之注意力損害、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、路易氏體病相關失智症(Lewy body dementia)、具有額葉變性之失智症，包括皮克氏症候群(Pick’s syndrome)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、進行性失智症伴有皮質基底核退化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、脫髓鞘、多發性硬化、丘腦變性、克-雅二氏失智症(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV失智症、精神分裂症伴有失智症或科薩可夫氏精神病(Korsakoff’s psychosis)。其亦適於治療及/或預防中樞神經系統病症(例如焦慮、緊張及抑鬱狀態、CNS相關之性功能障礙及睡眠紊亂)，且適於控制攝取食物、刺激劑及成癮物質之病理性紊亂。 本發明化合物亦另外適於控制腦血流且因此代表可有效地控制偏頭痛之藥劑。其亦適於預防及控制腦梗塞(腦卒中)之後遺症，例如中風、腦缺血及顱腦創傷。本發明化合物同樣可用於控制疼痛及耳鳴狀態。 此外，本發明化合物具有抗發炎作用且因此可用作抗發炎劑來治療及/或預防敗血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、發炎性腎病症、慢性腸發炎(IBD、克隆氏病、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕性病症、發炎性皮膚病症及發炎性眼病症。 此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防自體免疫疾病。 本發明化合物亦適於治療及/或預防內部器官(例如肺、心臟、腎、骨髓及具體而言肝)之纖維變性病症亦及皮膚病學纖維化及纖維變性眼病症。在本發明之上下文中，術語纖維變性病症包括具體而言以下術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、腎病變、腎小球腎炎、間質性腎纖維化、源自糖尿病之纖維變性損傷、骨髓纖維化及類似纖維變性病症、硬皮症、硬斑病、瘢瘤、肥厚性結瘢(亦在手術程序後)、痣、糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病症(例如類肉瘤病)。 本發明化合物亦適於控制例如因青光眼手術所致之手術後結瘢。 本發明化合物亦可在美容上用於老化及角質化皮膚。 此外，本發明化合物適於治療及/或預防肝炎、贅瘤、骨質疏鬆症、青光眼及胃輕癱。 本發明進一步提供本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防病症、尤其上文所提及之病症。 本發明進一步提供本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防慢性腎病症、急性及慢性腎功能不全、糖尿病、發炎或高血壓性腎病變、纖維變性病症、心功能不全、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病症、血栓栓塞性病症、動脈硬化、鐮狀細胞貧血症、勃起功能障礙、良性前列腺增生、與良性前列腺增生相關之排尿困難、杭丁頓失智症、阿茲海默氏病及克-雅二氏病。 本發明進一步提供使用有效量之本發明化合物中之至少一者治療及/或預防病症、具體而言上文所提及病症之方法。 本發明進一步提供治療及/或預防以下疾病之方法：慢性腎病症、急性及慢性腎功能不全、糖尿病、發炎或高血壓性腎病、纖維變性病症、心功能不全、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病症、血栓栓塞性病症、動脈硬化、鐮狀細胞貧血症、勃起功能障礙、良性前列腺增生、與良性前列腺增生相關之排尿困難、杭丁頓失智症、阿茲海默氏病及克-雅二氏病。 在另一實施例中，本發明化合物亦可用於治療或預防女性之子宮纖維瘤(子宮平滑肌瘤或子宮肌瘤)。 子宮纖維瘤係子宮肌層(子宮之平滑肌層)之良性腫瘤。子宮纖維瘤在女性生命期間生長緩慢，且其生長依賴於雌性激素雌二醇及助孕酮[Kawaguchi K等人，Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(4):309-15。]，因此發現自35歲直至絕經(此時子宮纖維瘤因激素量減少而萎縮)，白人及美國黑人女性之子宮纖維瘤最高盛行率分別為約70%及＞80% [Baird DD等人，High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: Ultrasound evidence Am J Obstet Gynecol. 2003年1月;188(1):100-7。]。約30%及45%之白人及美國黑人女性分別顯示因其類纖維瘤所致之臨床上相關之症狀，其為經血過多及與月經週期相關之疼痛[David M等人，Myoma-associated pain frequency and intensity: a retrospective evaluation of 1548 myoma patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016年4月;199:137-40]。就此而言，經血過多定義為經血時段中之血液損失大於80 mL [Fraser IS等人，The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding, Semin Reprod Med 2011; 29(5): 383-390]。子宮纖維瘤之黏膜下位置(例如位於子宮內膜正下方之彼等)似乎對子宮出血具有甚至更嚴重之效應，此可導致受侵襲女性貧血[Yang JH等人，Impact of submucous myoma on the severity of anemia. Fertil Steril. 2011年4月;95(5):1769-72]。此外，子宮纖維瘤因其症狀所致的確會嚴重影響受侵襲女性之生活品質[Downes E等人，The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010年9月;152(1):96-102]。 迄今為止未理解子宮纖維瘤如何造成經血過多。與正常子宮肌層相比子宮纖維瘤中之失調基因可有助於理解潛在機制。在公開及內部研究中發現TDO2 (色胺酸2,3-雙加氧酶)高度上調[Tsibris JC等人，Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2002年7月;78(1):114-21。]。TDO2將受質L-色胺酸代謝成L-犬尿胺酸，L-犬尿胺酸可進一步代謝成犬尿喹酸。L-犬尿胺酸及犬尿喹酸二者皆為芳基烴受體AHR之生理性配體及活化劑[Opitz CA等人，An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor Nature. 2011年10月5日;478(7368):197-203]。 L-犬尿胺酸控制至少兩個在子宮纖維瘤中失調之生理過程。藉由IDO (吲哚胺-2,3-雙加氧酶)或TDO2上調合成且經由AHR受體起作用之L-犬尿胺酸抑制免疫系統，且因此防止免疫細胞識別及清除腫瘤細胞[Munn DH，Blocking IDO activity to enhance anti-tumor immunity. Front Biosci (Elite編輯). 2012年1月1日;4:734-45]。此外，L-犬尿胺酸上調會引起血管舒張，且因此可直接增加血液損失及出血[Wang Y等人，Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced during inflammation Nature Medicine 16, 279-285 (2010)]。 總之，L-犬尿胺酸經由活化其生理性受體AHR之上調似乎支持藉由局部抑制免疫系統之子宮纖維瘤生長，且可藉由靠近腫瘤之子宮內膜血管之舒張引起經血過多。 因此，全身性或局部施加本發明化合物來抑制AHR活化且因此阻斷子宮纖維瘤衍生性L-犬尿胺酸之效應呈現子宮纖維瘤之新且有效的治療選擇。 本發明化合物可用於藉由外源及/或內源配體抑制、阻斷、降低或減小AHR活化以減少腫瘤生長及調節失調的免疫反應，例如以在癌症及癌症免疫療法背景下阻斷免疫抑制及增加免疫細胞活化及浸潤；此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量之可有效地治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。 本發明亦提供治療多種涉及AHR之其他病症之方法，該等其他病症係例如(但不限於)發炎、感染及癌症用疫苗接種、病毒感染、肥胖症及飲食誘導之肥胖症、肥胖、代謝失調、脂肪肝及子宮纖維瘤。 該等病症已在人類中經充分表徵，且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。 如本文所用之術語「治療(treating或treatment)」係照慣例使用，例如，出於防治、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，液體及實體腫瘤)之病況之目的來管控或護理個體。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症。 本發明化合物之醫藥活性可藉由其作為AHR抑制劑之活性來解釋。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤。 根據另一態樣，本發明涵蓋上文所述式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於預防或治療疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤之方法中。 根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於製備用來預防或治療疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤的醫藥組合物、較佳藥劑。 根據另一態樣，本發明涵蓋治療或預防疾病、具體而言癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤的方法，其係使用有效量之如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物來實施。 根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物、具體而言藥劑，其包含如上文所述通式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物及一或多種賦形劑、具體而言一或多種醫藥上可接受之賦形劑。可使用習用程序來製備呈適當劑型之該等醫藥組合物。 此外，本發明涵蓋包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物、具體而言藥劑，且係關於其於上文所提及目的之用途。 本發明化合物可具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經皮、穿皮、經結膜、經耳途徑或以植入物或支架形式投與。 對於該等投與途徑，本發明化合物可以適宜投與形式來投與。 對於經口投與，可將本發明化合物調配成業內已知快速及/或以改質方式遞送本發明化合物之劑型，例如錠劑(無包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不溶性之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/薄片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式納入該等劑型中。 可進行非經腸投與以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰內)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。 適用於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉劑吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻溶液、鼻噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼用軟膏、洗眼液、眼插入件、滴耳劑、耳用噴霧劑、耳用粉劑、洗耳劑、耳用棉塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(例如貼片)、乳狀物、糊劑、泡沫、散佈劑、植入物或支架。 本發明化合物可納入所述投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥上適宜之賦形劑混合來實現。醫藥上適宜之賦形劑尤其包括 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel® )、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos® ))， 軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)， 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， 表面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette® )、去水山梨醇脂肪酸酯(例如Span® )、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如Tween® )、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor® )、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (例如Pluronic® ))， 緩衝液、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)， 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， 吸附劑(例如高分散二氧化矽)， 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)， 崩解劑(例如經修飾澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉(例如Explotab® )、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(例如AcDiSol® ))， 流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(例如Aerosil® ))， 包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速或以改質方式溶解之膜或擴散膜之膜形成劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit® ))， 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， 合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit® )、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon® )、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， 滲透促進劑， 穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、鄰乙汞硫基苯酸鈉、氯化苄烷銨、乙酸氯己定(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)， 著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)， 矯味劑、甜味劑、氣味及/或臭味遮蔽劑。 本發明另外係關於包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物，且係關於其於本發明之用途。 根據另一態樣，本發明涵蓋包含至少一種本發明之通式(I)化合物及至少一或多種其他活性成分之醫藥組合、具體而言藥劑，具體而言其用於治療及/或預防癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症、尤其液體及實體腫瘤。 術語「組合」在本發明中係如熟習此項技術者已知來使用，該組合可為固定組合、非固定組合或部分套組。 本發明中使用之「固定組合」係如熟習此項技術者熟知者，且定義為例如第一活性成分(例如本發明之一或多種通式(I)化合物)及另一活性成分一起以一個單位劑量或以一個單一實體存在之組合。「固定組合」之一個實例係第一活性成分及另一活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係第一活性成分及另一活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。 本發明中使用之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者熟知者，且定義為第一活性成分及另一活性成分以超過一個之單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係第一活性成分及另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。 基於已知評估可用於治療癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試及藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病況之治療之標準藥理學分析及藉由將該等結果與用於治療該等病況之已知活性成分或藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物於治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病況中一者之治療中投與之活性成分的量可根據諸如以下等考慮因素而在寬範圍內變化：所用具體化合物及劑量單位、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。 欲投與活性成分之總量通常係每天約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重、且較佳每天約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重範圍內。臨床上有用之投藥時間表介於每天投藥一至三次至每四週投藥一次範圍內。此外，在某一時間段內不向患者投藥之「停藥期」對於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡可能有益。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1 mg至200 mg且每天投與一至四次。穿皮濃度將較佳為維持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至100 mg/kg總體重。 當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。 實驗部分 NMR峰形式係如其在光譜中之顯現來陳述，未考慮可能更高階之效應。多重性係根據在光譜中顯現之信號形式來陳述，未考慮更高階之NMR光譜效應。NMR信號之多重性：s = 單峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，qi = 五重峰，b = 寬鋒信號，m = 多重峰。NMR信號：位移以ppm表示。多重性之組合可為例如dd = 雙重峰之雙重峰。 化學名稱係使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體產生。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來替代ACD/命名產生之名稱。 表1列示此段落及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行解釋。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。 表1：縮寫 ACN 乙腈 AcOH 乙酸 BPR 背壓調控劑 CDCl3 氘代氯仿 DAD 二極體陣列檢測器 DEA 二乙胺 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO-d6 氘化二甲基亞碸 DMSO 二甲基亞碸 Expl. 實例 HATU (7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPLC 高壓液相層析 KA 犬尿喹酸 LCMS 與質譜偶合之液相層析 LPS 脂多醣 mL 毫升 min. 分鐘 MTBE 甲基第三丁基醚 p 壓力 PBMC 末梢血單核細胞 PyBOB (苯并三唑-1-基)氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 RP-HPLC 反相高壓液相層析 Rt 滯留時間 rt 室溫 sat. 飽和 T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析 TNFa 腫瘤壞死因子α µM 微莫耳濃度 UPLC 超高效層析 本申請案中所述之本發明各態樣係藉由下列實例來說明，該等實例並不意欲以任何方式限制本發明。 測試本文所述實驗之實例用於說明本發明且本發明並不限於所給出之實例。 實驗部分 - 通用部分 所有試劑(其合成並未闡述於實驗部分中)在市面上有售或係已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。 根據本發明方法產生之化合物及中間體可需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方法。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急速管柱層析、使用例如預充填矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil® 或KP-NH® )與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )之組合及溶析劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用例如配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴霧離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預充填反相管柱及溶析劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等溶析劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。 在一些情形下，如上文所述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成例如銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉變為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文分離及闡述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。 實驗部分 - 中間體中間體 1 [2-(4- 甲基苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 在室溫下，將49.6 g 2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮於300 mL丙酮中之溶液逐滴添加至10 g丙二酸二甲酯於120 mL丙酮中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。然後，在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯10 : 1)純化殘餘物，以產生10.3 g [2-(4-甲基苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯。1 H-NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.38 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.68 (s, 6H); 3.97 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H)。中間體 2 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將1.6 g中間體1及840 mg 3-(氟苯基)肼於50 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.8 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.37-3.48 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.04 (dd, 1H); 7.16 (ddt, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.39-7.52 (m, 3H); 7.72-7.78 (m, 2H)。中間體 3 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將1.8 g中間體2及2.1 g氯化銅(II)於75 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.6 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.29-7.38 (m, 3H); 7.52-7.63 (m, 3H); 7.84 (d, 2H); 8.46 (s, 1H)。中間體 4 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 在室溫下，將1.6 g中間體3及340 mg氫氧化鋰於50 mL乙腈及3 mL水中之混合物攪拌3小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用20 mL水洗滌三次且在烘箱中乾燥至1.3 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H); 7.27-7.35 (m, 3H); 7.48-7.61 (m, 3H); 7.80 (d, 2H); 8.04 (s, 1H)。中間體 5 [2-(4- 氯苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 在室溫下，將15.0 g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、59 mL丙二酸二甲酯及13.3 g碳酸鉀於600 mL丙酮中之混合物攪拌14小時。完全轉化(TLC)後，將反應混合物傾倒至水中，分離有機相且用水及鹽水洗滌。在真空中蒸發溶劑後，藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度至50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生17.0 g [2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.63 (d, 2H); 3.68 (s, 6H); 3.97 (t, 1H); 7.58-7.64 (m, 2H); 7.98-8.04 (m, 2H)。中間體 6 6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在130℃下，將1.1 g中間體5及418 mg苯基肼於100 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物，以產生1.2 g 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3.42-3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 6H), 7.84-7.87 (d, 2H)。中間體 7 6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.2 g中間體6及0.94 g氯化銅(II)於70 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物，以產生1.1 g 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.86 (s, 3H), 7.51-7.56 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.94-7.96 (d, 2H), 8.48 (s, 1H)。中間體 8 6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用0.2 g氫氧化鋰處理1.1 g中間體7於150 mL乙腈中之混合物，將其溶解於3 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生1.0 g 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR (300 MHz, 25℃，甲醇-d4): δ = 7.48-7.62 (m, 5H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.90-8.01 (d, 2H), 8.64 (s, 1H)中間體 9 6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 羰醯氯 將174 mg草醯氯緩慢添加至300 mg中間體8於10 mL二氯甲烷及33 mgN,N -二甲基甲醯胺中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。將混合物蒸發至乾燥，以獲得420 mg粗6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-羰醯氯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。中間體 10 [2-(3,4- 二甲基苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 在室溫下在惰性氮氣氛下，將4.0 g 2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮、18.0 g丙二酸二甲酯及3.5 g碳酸鉀於200 mL丙酮中之混合物攪拌2小時。然後藉由水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並蒸發至乾燥。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯4:1)純化殘餘物，以產生4.4 g [2-(3,4-二甲基苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯。1 H-NMR (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 6H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.56-3.58 (d, 2H), 3.60-3.66 (s, 6H), 7.23-7.30 (d, 1H), 7.68-7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H)。中間體 11 6-(3,4- 二甲基苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將3.2 g中間體10及1.45 g (3-氟苯基)肼苯基肼於100 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯4:1)純化殘餘物，以產生2.7 g 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.37-3.43 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.97-4.08 (t, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.62 (s, 1H)。中間體 12 6-(3,4- 二甲基苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將2.7 g中間體11及2.05 g氯化銅(II)於63 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯3:1)純化殘餘物，以產生2.4 g 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)。中間體 13 6-(3,4- 二甲基苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用0.49 g氫氧化鋰處理2.4 g中間體12於41 mL乙腈中之混合物，將其溶解於3 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生2.1 g 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR (300 MHz, 25℃，甲醇-d4): δ = 7.25-7.31 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 5H), 7.95-7.98 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)。中間體 14 6-(3,4- 二甲基苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 羰醯氯 將338 mg草醯氯緩慢添加至600 mg中間體13於30 mL二氯甲烷及0.04 mgN,N -二甲基甲醯胺中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。將混合物蒸發至乾燥，以獲得610 mg粗6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-羰醯氯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。中間體 15 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在130℃下，將5.0 g中間體5及2.44 g (3-氟苯基)肼於100 mL AcOH中之混合物攪拌5小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生3.2 g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.36-3.53 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.07 (dd, 1H); 7.17 (ddt, 1H); 7.38-7.57 (m, 5H); 7.85-7.90 (m, 2H)。中間體 16 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將3.2 g中間體15及3.58 g氯化銅(II)於100 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.9 g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H); 7.35 (ddt, 1H); 7.52-7.64 (m, 5H); 7.95-8.01 (m, 2H); 8.51 (s, 1H)。中間體 17 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用0.38 g氫氧化鋰處理1.9 g中間體16於60 mL乙腈中之混合物，將其溶解於4.3 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生1.5 g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR (300 MHz, 25℃，甲醇-d4): δ = 7.32 (ddt, 1H); 7.49-7.62 (m, 5H); 7.92-7.97 (m, 2H); 8.02 (s, 1H)。中間體 18 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將1.0 g中間體5及501 mg (3-氯苯基)肼於50 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯梯度，含有至多25%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生850 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.40-3.47 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.02-4.11 (t, 1H), 7.36-7.56 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.84-7.89 (d, 2H)。中間體 19 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將850 mg中間體18及606 mg氯化銅(II)於75 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯梯度，含有至多25%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生760 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.51-7.70 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.79-7.82 (d, 2H), 8.50 (s, 1H)。中間體 20 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 760 mg中間體19 於 50 mL乙腈中之混合物用146 mg氫氧化鋰(溶解於3 mL水中)處理。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生650 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR (300 MHz, 25℃，甲醇-d4): δ = 7.49-7.62 (m, 3H); 7.63-7.74 (m, 1H); 7.77-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.19 (s, 1H)。中間體 21 6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將1.6 g中間體1及720 mg苯基肼於53 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯梯度，含有至多30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.7 g 6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 3.36-3.43 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.05 (t, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70-7.75 (d, 2H)。中間體 22 6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將1.7 g中間體21及2.13 g氯化銅(II)於75 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯梯度，含有至多55%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.5 g 6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.56-7.66 (d, 2H), 7.80-7.84 (d, 2H), 8.44 (s, 1H)。中間體 23 6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2- 苯基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用336 mg氫氧化鋰處理1.5 g中間體22於50 mL乙腈中之混合物，將其溶解於3 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生1.2 g 6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.83-7.85 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 13.83 (s, 1H)。中間體 24 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將2.0 g中間體5及1.11 g (3,5-二氟苯基)肼於60 mL乙酸中之混合物攪拌5小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.4 g 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H-NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.37-3.50 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 (dd, 1H); 7.22 (tt, 1H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.89-7.92 (m, 2H)。中間體 25 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將1.4 g中間體24及1.49 g氯化銅(II)於30 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多90%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生880 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 UPLC-MS: Rt = 1.39 min (M+ +1 = 377/379) 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm。中間體 26 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用168 mg氫氧化鋰處理880 mg中間體25於30 mL乙腈中之混合物，將其溶解於4.3 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生660 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR: (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ =7.39 (tt, 1H); 7.49-7.57 (m, 4H); 7.94-7.98 (m, 2H); 8.01 (s, 1H)。中間體 27 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在130℃下，將2.0 g中間體1及1.2 g (3,5-二氟苯基)肼於70 mL乙酸中之混合物攪拌5小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.5 g 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 UPLC-MS: Rt = 1.39 min (M+ +1 = 359) 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm。中間體 28 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.5 g中間體27及1.69 g氯化銅(II)於40 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。在真空中蒸發後，藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生700 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 UPLC-MS: Rt = 1.37 min (M+ +1 = 357) 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm。中間體 29 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用141 mg氫氧化鋰處理700 mg中間體28於20 mL乙腈中之混合物，將其溶解於1.5 mL水中。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。然後用鹽酸(10%)將pH值調節至5-6。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生360 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。1 H-NMR: (300 MHz, 25℃，甲醇-d4): δ = 7.30 (d, 2H); 7.39 (tt, 1H); 7.51 (dd, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.97 (s, 1H)。中間體 30 {2-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙二酸二甲酯 在室溫下，將2.5 g 2-溴-1-[4-(二氟甲基)苯基]乙酮(CAS 1227004-73-0)、4.6 mL丙二酸二甲酯及2.1 g碳酸鉀於70 mL丙酮中之混合物攪拌14小時。完全轉化(TLC)後，將反應混合物傾倒至水中且在減壓下蒸發丙酮。用乙酸乙酯將所得溶液萃取3次，用水及鹽水洗滌合併之有機相且在真空中蒸發溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度至40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.45 g {2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.64-3.70 (m, 8H); 4.00 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.12 (d, 2H)。中間體 31 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將750 mg中間體30及542 mg (3-氟苯基)肼於20 mL乙酸中之混合物攪拌5小時。然後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生655 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.41-3.54 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 (dd, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.18 (ddt, 1H); 7.39-7.45 (m, 2H); 7.46-7.54 (m, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.99 (d, 2H)。中間體 32 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 在90℃下，將650 mg中間體31及750 mg氯化銅(II)於25 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。在真空中蒸發後，用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取3次。用水及鹽水洗滌合併之有機相且在真空中蒸發溶劑，以產生566 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.89 (s, 3H); 7.12 (t, 1H); 7.36 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 3H); 7.71 (d, 2H); 8.10 (d, 2H); 8.54 (s, 1H)。中間體 33 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用1.9 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理564 mg中間體32於7.7 mL THF中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌14小時。在真空中蒸發THF且用MTBE將剩餘水溶液萃取2次。然後，用鹽酸(2N)將水溶液之pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生483 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.11 (t, 1H); 7.34 (bt, 1H); 7.52-7.65 (m, 3H); 7.69 (d, 2H); 8.09 (d, 2H); 8.28 (bs, 1H)。中間體 34 [2-(4- 甲氧基苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 將5.8 g丙二酸二甲酯及4.5 g碳酸鉀添加至5 g 2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮於150 mL丙酮中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜且然後用水淬滅。蒸發丙酮且用乙酸乙酯將剩餘水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生5.2 g [2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.57 (d, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.81 - 3.88 (m, 3 H), 3.96 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H)。中間體 35 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將2 g [2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯及1.43 g 3-(氟苯基)肼於57 mL AcOH中之混合物攪拌6小時。然後添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯將水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經由疏水過濾器MN 617 WA (Macherey-Nagel)過濾且蒸發至乾燥。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.3 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+ 中間體 36 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在80℃下，將1.3 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.25 g氯化銅(II)於40 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，將殘餘物懸浮於水中且過濾沈澱物，以產生1.8 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+ 中間體 37 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 在50℃下，將1.8 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及6.5 mL 2N氫氧化鈉水溶液於30 mL四氫呋喃中之混合物攪拌1小時。然後用1M鹽酸將pH值調節至3且用乙酸乙酯將反應混合物萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經由疏水過濾器MN 617 WA (Macherey-Nagel)過濾且蒸發至乾燥，以產生1.71 g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+ 中間體 38 {2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙二酸二甲酯 將4.5 g丙二酸二甲酯及3.6 g碳酸鉀添加至4.8 g 2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-酮於120 mL丙酮中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜且然後用水淬滅。蒸發丙酮且用乙酸乙酯將剩餘水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生4.3 g {2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.98 (t, 1 H), 7.22 - 7.66 (m, 3 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H)。中間體 39 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 將1.4 g {2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯及0.82 g 3-(氟苯基)肼於35.6 mL AcOH中之混合物在70℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌過夜且在90℃下攪拌2小時，然後再添加74 mg 3-(氟苯基)肼且在100℃下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.25 g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.51 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.36 (m, 4 H), 7.38 - 7.55 (m, 3 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H)。中間體 40 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.25 g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.28 g氯化銅(II)於43 mL乙腈中之混合物攪拌5小時。在真空中蒸發後，將殘餘物懸浮於水中且過濾沈澱物，以產生1.12 g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ 中間體 41 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 在室溫下，將1.12 g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及3.6 mL 2N氫氧化鈉水溶液於15 mL四氫呋喃中之混合物攪拌14小時。然後用2M鹽酸將pH值調節至3且過濾掉沈澱物，以產生0.99 g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+ 中間體 42 {2- 側氧基 -2-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙基 } 丙二酸三甲酯 將4.1 g丙二酸二甲酯及3.2 g碳酸鉀添加至4.4 g 2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮於110 mL丙酮中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜且然後用水淬滅。蒸發丙酮且用乙酸乙酯將剩餘水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生4.9 g {2-側氧基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸三甲酯。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+ 中間體 43 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將2 g {2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸三甲酯及1.2 g 3-(氟苯基)肼於48 mL AcOH中之混合物攪拌3小時。然後添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯將水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經由疏水過濾器MN 617 WA (Macherey-Nagel)過濾且蒸發至乾燥。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多46%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.48 g 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 5 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H)。中間體 44 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在80℃下，將1.48 g 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.21 g氯化銅(II)於38 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。在真空中蒸發後，將殘餘物懸浮於水中且過濾掉沈澱物，以產生1.16 g 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 409.5 [M+H]+ 中間體 45 6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 在50℃下，將1.16 g 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及3.6 mL 2N氫氧化鈉水溶液於15 mL四氫呋喃中之混合物攪拌1小時。然後用1M鹽酸將pH值調節至3且用乙酸乙酯將反應混合物萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經由疏水過濾器MN 617 WA (Macherey-Nagel)過濾且蒸發至乾燥，以產生1.06 g 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+ 中間體 46 {2- 側氧基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 丙二酸二甲酯 將丙二酸二甲酯(9.894 g, 74.89 mmol)及碳酸鉀(7.763 g, 56.17 mmol)添加至丙酮(140 mL)中。在冷卻(0-5℃)下，逐滴添加2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(10 g, 37.4 mmol)於丙酮(60 mL)中之溶液。將其在0-5℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上移除揮發性化合物。添加水及乙酸乙酯，分離各層且用乙酸乙酯將水相萃取兩次。用濃氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由急速層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，提供8.03 g (67%)標題產物。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d3 ): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.10 (t, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 8.07 - 8.11 (m, 2H)。中間體 47 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 步驟1：在80℃下，將乙酸(50 mL)中之{2-側氧基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(4.00 g, 12.57 mmol)及(3-氟苯基)肼鹽酸鹽(1:1) (3.065 g, 18.85 mmol)攪拌8 h。合併該等批料中之兩者且在旋轉蒸發器上濃縮。添加己烷且將其在旋轉蒸發器上移除。添加水及乙酸乙酯。分離各層且用乙酸乙酯將水相萃取四次。用水將合併之有機層洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥，提供9.9 g (99.9%) 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2：將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(4.9 g, 7.46 mmol)溶解於乙腈(100 mL)中。添加氯化銅(II) (3.007 g, 22.37 mmol)且將其在90℃下攪拌9 h。允許反應混合物達到室溫。合併該等批料中之兩者及小批料(215 mg, 0.327 mmol)且添加矽膠(60 g)。在真空下移除揮發物。藉由急速層析(己烷/乙酸乙酯)將其純化，獲得2.3 g (23%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)。中間體 48 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(2.3 g, 5.57 mmol)溶解於乙腈(57 mL)中。在室溫下添加氫氧化鋰(400 mg, 16.71 mmol)於水(5.7 mL)中之溶液。將其在室溫下攪拌24 h。添加水(10 mL)。添加2N鹽酸(9.56 mL)以將pH調節至4。將其在室溫下攪拌1 h。在抽吸下過濾掉沈澱物，用水洗滌四次且在真空下在50℃下乾燥24 h，產生1.89 g (85%)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.24 (s, 1H)。中間體 49 [2-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 將2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(4.67 g, 17.64 mmol)溶解於丙酮(125 mL)中。然後，在室溫下添加丙二酸二甲酯(4.66 g, 35.3 mmol)及碳酸鉀(3.65 g, 26.46 mmol)。將其在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水中且蒸發丙酮。用乙酸乙酯將水相萃取三次。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急速層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯，梯度)純化粗產物，產生4.43 g (83%)標題產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.62 - 3.67 (m, 8 H), 3.97 (t, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.00 (dd, 1 H)。中間體 50 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 將1.43 g中間體[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯及871 mg (3-氟苯基)肼於38 mL乙酸中之混合物在70℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌過夜且在90℃下攪拌1h。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生986 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.37 - 3.52 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.88 (dd, 1 H)。中間體 51 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將986 mg中間體6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.05 g氯化銅(II)於35 mL乙腈中之混合物攪拌5小時。用水處理反應混合物且過濾掉沈澱物，用水洗滌且乾燥，以產生1.03 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.88 (s, 3 H), 7.36 (br t, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 4 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 (br d, 1 H), 8.03 (br d, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。中間體 52 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用1.2 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理914 mg中間體6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯於12 mL THF中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌14小時。用水稀釋反應混合物後，用鹽酸(2N)將pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生850 mg標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 363.0 [M+H]+ 中間體 53 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將1.0 g中間體5 [2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯及698 mg (3,5-二氯苯基)肼於30 mL乙酸中之混合物攪拌2小時。再添加698 mg (3,5-二氯苯基)肼，然後在100℃下攪拌4 h。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生815 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H)。中間體 54 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將810 mg中間體53 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及795 mg氯化銅(II)於30 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥且用水處理殘餘物並過濾掉沈澱物，用水洗滌且乾燥，以產生834 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.88 (s, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.96 - 8.00 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。中間體 55 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氯苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用2.5 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理834 mg中間體6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯於10 mL THF中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌14小時。用水稀釋反應混合物後，用鹽酸(2N)將pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生723 mg標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 395.0 [M-H]+ 中間體 56 [2-(3,4- 二氯苯基 )-2- 側氧基乙基 ] 丙二酸二甲酯 將[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯(5.0 g, 18.6 mmol)溶解於丙酮(130 mL)中。然後，在室溫下添加丙二酸二甲酯(4.9 g, 37.3 mmol)及碳酸鉀(3.86 g, 28.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，傾倒至水中且蒸發丙酮。用乙酸乙酯將水相萃取三次。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急速層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯，梯度，含有至多35%乙酸乙酯)純化粗產物，產生3.62 g (71%)標題產物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 321.0 [M+H]+ 中間體 57 6-(3,4- 二氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 將1.6 g中間體[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯及924 mg (3-氟苯基)肼於40 mL乙酸中之混合物在70℃下攪拌3小時，然後在90℃下攪拌2 h且在100℃下攪拌1 h。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.25 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H)。中間體 58 6-(3,4- 二氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.25 g中間體6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.27 g氯化銅(II)於43 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥且用水處理殘餘物並過濾掉沈澱物，用水洗滌且乾燥，以產生1.14 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.36 (br t, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H)。中間體 59 6-(3,4- 二氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用3.6 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理1.14 g中間體6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯於15 mL THF中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌14小時。用水稀釋反應混合物後，用鹽酸(2N)將pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生1.02 g標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 379.0 [M-H]+ 其他中間體係以與按照中間體6至中間體8之順序所述相當之方式製備。表 2 ：其他中間體 中間體 63 {2-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙二酸 二甲 酯 將[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯(5.0 g, 20.65 mmol)溶解於丙酮(145 mL)中。然後，在室溫下添加丙二酸二甲酯(5.45 g, 41.3 mmol)及碳酸鉀(4.28 g, 31 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，傾倒至水中，過濾掉沈澱物，用水洗滌且藉由凍乾乾燥，以產生5.52 g標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.02 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.93 (t, 1H), 6.66 - 6.77 (m, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 2H)。中間體 64 6-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將2.0 g中間體{2-[4-(二甲基胺基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯及1372 mg (3-氟苯基)肼於55 mL乙酸中之混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水處理。過濾掉沈澱物，用水洗滌並藉由凍乾乾燥，以產生1.6 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 2.97 (s, 6 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.98 (dd, 1 H), 6.75 (d, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.70 (d, 2 H)。中間體 65 6-[3- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.63 g中間體6-[4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及1.78 g氯化銅(II)於47 mL乙腈中之混合物攪拌4小時。將反應混合物蒸發至乾燥且用水處理殘餘物並過濾掉沈澱物，用水洗滌且乾燥。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多50%乙酸乙酯)純化粗製物，以產生1.55 g標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 402.1 [M-H]+ 中間體 66 6-[3- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用1.55 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理500 mg中間體6-[3-氯-4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯於6 mL THF中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌14小時。用水稀釋反應混合物後，用鹽酸(2N)將pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且在烘箱中乾燥，以產生397 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 2.79 (s, 6 H), 7.20 (d, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H)。中間體 67 {2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙二酸二甲酯 將2-溴-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酮(268 mg, 0.94 mmol)溶解於丙酮(7 mL)中。然後，在室溫下添加丙二酸二甲酯(249 mg, 1.88 mmol)及碳酸鉀(196 mg, 1.4 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，傾倒至水中，過濾掉沈澱物，用水洗滌且藉由凍乾乾燥，以產生235 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.30 (m, 4 H), 3.51 (d, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.70 - 3.75 (m, 4 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 6.99 (d, 2 H), 7.85 (d, 2 H)。中間體 68 2-(3- 氟苯基 )-6-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在100℃下，將235 mg中間體{2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯及141 mg (3-氟苯基)肼於5.6 mL乙酸中之混合物攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯處理。分離各相且用乙酸乙酯將水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥且藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多60%乙酸乙酯)純化，以產生261 mg標題化合物1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.18 - 3.25 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 3 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H)。中間體 69 2-(3- 氟苯基 )-6-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在80℃下，將262 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯及214 mg氯化銅(II)於7 mL乙腈中之混合物攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥且用水處理殘餘物。用乙酸乙酯將水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相且濃縮，以產生346 mg標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 410.2 [M-H]+ 中間體 70 2-(3- 氟苯基 )-6-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用1.1 mL氫氧化鈉溶液(2N)處理346 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯於13 mL THF中之混合物。在50℃下將反應混合物攪拌1 h。用水稀釋反應混合物後，用鹽酸(2N)將pH調節至3。藉由過濾收集固體，用水洗滌三次且凍乾，以產生167 mg標題化合物。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 396.1 [M+H]+ 中間體 71 {2-[4-( 氟甲基 ) 苯基 ]-2- 側氧基乙基 } 丙二酸二甲酯 將2-溴-1-[4-(氟甲基)苯基]乙酮(5.5 g, 23.80 mmol)溶解於丙酮(120 mL)中。添加丙二酸二甲酯(6.94 g, 52.50 mmol)及碳酸鉀(5.0 g, 36.18 mmol)。將其在室溫下攪拌過夜。在真空下在旋轉蒸發器上將體積減小一半。然後將其傾倒至含有一定鹽水之水(550 mL)中。分離各層且用乙酸乙酯(200 mL)將水相萃取三次。用水及濃氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮。添加在類似條件下(0.5 g起始材料溴代酮)製備之第二批料且在高真空下在70℃下移除揮發物。藉由急速層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，提供5.59 g (76%)標題產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.99 (t, 1H), 5.54 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.04 (d, 2H)。中間體 72 6-[4-( 氟甲基 ) 苯基 ]-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 將{2-[4-(氟甲基)苯基]-2-側氧基乙基}丙二酸二甲酯(2.50 g, 8.86 mmol)溶解於乙酸(31.4 mL)中。在室溫下添加肼於THF中之溶液(14 mL, 1.0M, 14 mmol)。然後，將其在85℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物並添加水(150 mL)。將其短暫攪拌且在抽吸下過濾掉沈澱物，用水洗滌三次並在真空下在50℃下乾燥，產生834 mg (36%)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。兩小時後，可過濾掉第二批料，用水洗滌三次且在真空下在50℃下乾燥，獲得270 mg (12%)標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.19 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 5.46 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.80 (d, 2H), 11.29 (s, 1H)。中間體 73 6-[4-( 氟甲基 ) 苯基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 將6-[4-(氟甲基)苯基]-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(1.00 g, 3.78 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中。添加二氯化銅(1.60 g, 11.90 mmol)且將其在90℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻且傾倒至水(150 mL)中。將其攪拌10 min。藉由抽吸過濾沈澱物，用水洗滌三次且在50℃下在真空下乾燥，以產生1.02 g標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.85 (s, 3H), 5.48 (d, 2H), 7.53 (br d, 2H), 7.93 (br d, 2H), 8.39 (s, 1H), 13.69 (br s, 1H)。中間體 74 6-[4-( 氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 步驟 1 ：向燒瓶中裝填2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.02 g, 4.58 mmol)及分子篩(800 mg, 0.4 nm，粒徑：＜50 µm)。乙腈(15 mL)、6-[4-(氟甲基)苯基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(0.80 g, 3.05 mmol)、三乙胺(851 µL, 6.10 mmol)、吡啶(494 µL, 6.10 mmol)及無水二乙酸銅(1.20 g, 6.61 mmol)添加。將其在室溫下攪拌過夜。添加2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.5當量)及無水二乙酸銅(0.25當量)且在室溫下繼續攪拌24 h。再添加2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.5當量)及無水二乙酸銅(0.25當量)且將其在室溫下攪拌整個週末。添加2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.5當量)及無水二乙酸銅(0.25當量)且在室溫下繼續攪拌24 h。添加水(80 mL)且用氫氧化鈉(2N, 11 mL)將pH調節至3。將其攪拌片刻且過濾掉沈澱物並用水洗滌三次。於甲醇(15 mL)中攪拌固體殘餘物且過濾。再於甲醇(15 mL)中攪拌剩餘固體且過濾。合併濾液並濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且經矽藻土過濾，在真空下濃縮且在真空下在50℃下乾燥過夜，以產生1.495 g產物，其含有一些來自酸酯之雜質。步驟 2 ：將來自第一步驟之材料溶解於THF (50.5 mL)中。在室溫下，添加水(2.7 mL)中之氫氧化鋰(222 mg)且攪拌3小時。添加水(50 mL)且將pH調節至pH 6 (3 mL, 2N HCl)。將反應混合物濃縮至其體積之一半。在抽吸下過濾掉沈澱物，用水洗滌且在真空下在50℃下乾燥，產生340 mg標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 5.50 (d, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.55 (br d, 2H), 8.01 (br d, 2H), 8.58 (br s, 1H)。中間體 75 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 甲 酯 將2.35 g [2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基]丙二酸二甲酯(中間體49)及1.23 g (3,5-二氟苯基)肼於70 mL乙酸中之混合物在130℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生1.5 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.15 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.78-3.84 (m+s, 4H); 6.75 (tt, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.70 (ddd, 1H); 7.87 (dd, 1H)。中間體 76 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯 在90℃下，將1.5 g 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-2,3,4,5-四氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(中間體75)及1.52 g氯化銅(II)於100 mL乙腈中之混合物攪拌3小時。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度，含有至多30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生740 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 4.01 (s, 3H); 6.91 (tt, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.73 (ddd, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.26 (s, 1H)。中間體 77 6-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲酸 用2 mL氫氧化鋰溶液(2N)處理740 mg 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸甲酯(中間體76)於40 mL乙腈中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且在烘箱中乾燥，以產生700 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 7.39 (tt, 1H); 7.49-7.57 (m, 3H); 7.93-8.02 (m, 2H); 8.15 (dd, 1H)。實驗部分 - 實例 以下實例僅闡述本發明之實施例，本發明並不限於該等實例。實例 1 2-(3- 氟苯基 )-N -(1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體4、100 mg 2-胺基-3-甲基丁-1-醇、270 mg HATU及0.25 mL乙基二異丙胺於6 mL DMF中之溶液攪拌1小時。然後藉由水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受管柱層析(乙酸乙酯/石油醚1:1)，以產生66.2 mg 2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H)。實例 2 2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 途徑A： 在室溫下，將150 mg中間體4、95 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、264 mg HATU及0.24 mL乙基二異丙胺於8 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生120 mg 2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 途徑B： 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：第三丁基甲基醚/甲醇50:50，流速50 mL/min)上HPLC分離40 mg 2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例1)，產生20 mg 2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 1.2 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE (0.1%二乙胺) /甲醇50:50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 3 2-(3- 氟苯基 )-N -[(2R )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 根據實例2、途徑2分離40 mg實例1另外產生20 mg 2-(3-氟苯基)-N -[(2R )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 1.56 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE (0.1%二乙胺) /甲醇50:50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 4 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體4、80 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、176 mg HATU及0.16 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生80 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H)。實例 5 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×20 mm，溶析液：己烷/乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速20 mL/min)上HPLC分離75 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例4)，產生24 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.59 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 6 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例5分離75 mg實例4另外產生25 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.36 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 7 2-(3- 氟苯基 )-N -(1- 羥基丙 -2- 基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體4、70 mg 2-胺基丙-1-醇、176 mg HATU及0.23 mL乙基二異丙胺於10 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受管柱層析(乙酸乙酯/石油醚1:1)，以產生51 mg 2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H)。實例 8 2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/乙醇70:30，流速50 mL/min)上HPLC分離45 mg 2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例7)，產生10 mg 2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.82 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 9 2-(3- 氟苯基 )-N -[(2R )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 根據實例8分離45 mg實例7另外產生10 mg 2-(3-氟苯基)-N -[(2R )-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.55 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 10 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體4、64 mg 1-胺基-3-甲基丁-2-醇、176 mg HATU及0.16 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生50 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。實例 11 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：含有20%-50%乙醇之己烷/乙醇梯度，流速40 mL/min)上HPLC分離45 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例10)，產生17 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.40 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 12 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例11分離45 mg實例10另外產生17 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.34 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 13 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將90 mg中間體4、42 mg 1-胺基丙-2-醇、158 mg HATU及0.15 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生50 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H)。實例 14 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×20 mm，溶析液：含有20%-50% 2-丙醇之己烷/ 2-丙醇梯度，流速20 mL/min)上HPLC分離45 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例13)，產生12 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.97 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) / 2-丙醇梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 15 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例14分離45 mg實例13另外產生12 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.31 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) / 2-丙醇梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 16 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基 丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將110 mg中間體4、71 mg 1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇、193 mg HATU及0.18 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生32 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H)。實例 17 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基 丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：第三丁基甲基醚/乙腈50%-50%，流速40 mL/min)上HPLC分離30 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例16)，產生10 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.08 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：第三丁基甲基醚(0.1%二乙胺) /乙腈50%-50%，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 18 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基丙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例17分離30 mg實例16另外產生10 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.63 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：第三丁基甲基醚(0.1%二乙胺) /乙腈50%-50%，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 19 2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基乙基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在冰水浴下，將150 mg中間體5、54 mg 2-胺基乙醇及0.06 mL三乙胺於20 mL二氯甲烷中之溶液攪拌10 min。然後藉由添加水淬滅反應物且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(乙酸乙酯/石油醚1 : 3)，以產生39 mg 2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.31 (s, 3H), 3.39-3.43 (t, 2H), 3.50-3.54 (m, 2H), 4.83-4.86 (t, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.82-8.19 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.50-9.53 (t, 1H)。實例 20 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體17、48 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、132 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生12 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.87-0.94 (m, 6H); 1.90-2.03 (m, 1H); 3.40-3.48 (m, 1H); 3.51-3.58 (m, 1H); 3.81-3.89 (m, 1H); 4.80 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.40 (d, 1H)。實例 21 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體17、52 mg (2S )-2-胺基丁-1-醇、165 mg HATU及0.15 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生8 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.85-0.91 (m, 3H); 1.43-1.54 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.48-3.55 (m, 1H); 3.85-3.93 (m, 1H); 4.86 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H)。實例 22 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(1- 羥基丙 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將166 mg草醯氯緩慢添加至300 mg中間體17於20 mL二氯甲烷及32 mgN,N -二甲基甲醯胺中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。將混合物蒸發至乾燥，以獲得450 mg粗6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-羰醯氯。在冰水浴下，將200 mg此材料、83 mg 2-胺基丙-1-醇及0.08 mL三乙胺於20 mL二氯甲烷中之溶液攪拌10 min。然後藉由添加水淬滅反應物且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(石油醚/乙酸乙酯4 : 1)，以產生75 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H)。實例 23 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 途徑A： 在手性管柱(Chiralpak IC 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/甲醇50%-50%，流速50 mL/min)上HPLC分離60 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例22)，產生22 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 途徑B： 在室溫下，將580 mg中間體17、253 mg (2S )-2-胺基丙-1-醇、960 mg HATU及0.88 mL乙基二異丙胺於30 mL DMF中之溶液攪拌90 min。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(二氯甲烷/甲醇梯度，含有至多3%甲醇)，以產生560 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.74 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：乙醇(0.1%二乙胺) /甲醇50 : 50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 24 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2R )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 根據實例23分離60 mg實例22另外產生22 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2R )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.22 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：乙醇(0.1%二乙胺) /甲醇50 : 50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 25 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體17、112 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、248 mg HATU及0.23 mL乙基二異丙胺於7.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生130 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。實例 26 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×20 mm，溶析液：己烷/乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速20 mL/min)上HPLC分離130 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例25)，產生65 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.4 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 27 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例26分離130 mg實例25另外產生65 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 8.3 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 28 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體17、60 mg 1-胺基-3-甲基丁-2-醇、165 mg HATU及0.15 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生50 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H)。實例 29 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速40 mL/min)上HPLC分離50 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例28)，產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.67 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 30 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例29分離50 mg實例28另外產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.78 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，20%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 31 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將110 mg中間體17、67 mg 1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇、182 mg HATU及0.17 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(二氯甲烷/甲醇梯度，含有至多2%甲醇)，以產生28 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。實例 32 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基 丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷(A) /乙醇(B)梯度85%-45% A + 15%-55% B，流速40 mL/min)上HPLC分離26 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例31)，產生10 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.23 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) (A) /乙醇(B)梯度95%-50% A + 5%-50% B，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 33 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲氧基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例32分離26 mg實例31另外產生12 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 8.02 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) (A) /乙醇(B)梯度95%-50% A + 5%-50% B，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 34 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -(2- 羥基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將200 mg中間體17、87 mg 1-胺基丙-2-醇、331 mg HATU及0.3 mL乙基二異丙胺於10 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(二氯甲烷/甲醇梯度，含有至多2%甲醇)，以產生220 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H)。實例 35 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2R )-2- 羥基 丙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/ 2-丙醇50:50 + 0.1%二乙胺，流速40 mL/min)上HPLC分離220 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例34)，產生69 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2R )-2-羥基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.98 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) / 2-丙醇50:50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 36 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-2- 羥基丙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 途徑A： 在室溫下，將100 mg中間體17、44 mg (S )-(+)-1-胺基丙-2-醇、165 mg HATU及0.15 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生65 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-2-羥基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 途徑B： 根據實例35分離220 mg實例34另外產生58 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-2-羥基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.58 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) / 2-丙醇50:50，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。 光學旋轉： [α]D 20 = 11.8° +/- 0.07° (c=9.7 mg/mL，甲醇)。實例 37 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -4- 甲基戊 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體17、54 mg (S )-(+)-2-胺基-4-甲基戊-1-醇、132 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生11 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.89 (d, 6H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.56-1.66 (m, 1H); 3.38-3.51 (m, 2H); 4.03-4.13 (m, 1H); 4.86 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.32 (d, 1H)。實例 38 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將300 mg中間體17、228 mg 2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙醇、496 mg HATU及0.45 mL乙基二異丙胺於15 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(二氯甲烷/甲醇梯度，含有至多3%甲醇)，以產生360 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 UPLC-MS: Rt = 1.25 min (M+ +1 = 458) 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm。實例 39 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE梯度，含有10%-20%乙醇，流速50 mL/min)上HPLC分離360 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例38)，產生137異構物混合物，使其再經受手性HPLC (Chiralpak ID 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE 10:90，流速50 mL/min)，以產生74 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物1。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.69-1.78 (m, 1H); 2.07-2.15 (m, 1H); 2.58-2.68 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.71-3.81 (m, 2H); 3.86-3.96 (m, 3H); 4.13-4.21 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.78 (s, 1H); 9.85 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.72 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇90:10，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 40 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 2 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE梯度，含有10%-20%乙醇，流速50 mL/min)上HPLC分離360 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例38)，產生137異構物混合物，使其再經受手性HPLC (Chiralpak ID 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE 10:90，流速50 mL/min)，以產生52 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物2。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.75-1.84 (m, 1H); 2.06-2.15 (m, 1H); 2.60-2.69 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.67-3.81 (m, 3H); 3.86-3.96 (m, 2H); 4.11-4.20 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.45-7.56 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.93 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.28 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇90:10，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 41 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 3 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE梯度，含有10%-20%乙醇，流速50 mL/min)上HPLC分離360 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例38)，產生55 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物3。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.75-1.84 (m, 1H); 2.06-2.15 (m, 1H); 2.60-2.69 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.67-3.81 (m, 3H); 3.86-3.96 (m, 2H); 4.11-4.20 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.45-7.56 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.93 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.72 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇梯度，10%-20%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 42 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N -[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 4 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：乙醇/ MTBE梯度，含有10%-20%乙醇，流速50 mL/min)上HPLC分離360 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例38)，產生72 mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N -[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物4。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.69-1.78 (m, 1H); 2.07-2.15 (m, 1H); 2.58-2.68 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.71-3.81 (m, 2H); 3.86-3.96 (m, 3H); 4.13-4.21 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.78 (s, 1H); 9.85 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.27 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇梯度，10%-20%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 43 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體29、46 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於3.8 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生55 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.92-2.02 (m, 1H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.52-3.58 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.54-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.33 (d, 1H)。實例 44 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體29、71 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、157 mg HATU及0.14 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生80 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。實例 45 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：CO2 /乙醇90:10，流速100 mL/min, T = 40℃, p = 150巴)上HPLC分離80 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例44)，產生22 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.01 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 /乙醇梯度90:10，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。實例 46 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例45分離80 mg實例44另外產生37 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.28 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 /乙醇梯度90:10，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。實例 47 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體29、33 mg (2S )-2-胺基丙-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於3.8 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生35 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.41-3.48 (m, 2H); 4.00-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H)。實例 48 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體29、77 mg 1-胺基-3-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1)、157 mg HATU及0.19 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生40 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H)。實例 49 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速40 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離40 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例48)，產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.17 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 50 6-(4- 氯苯基 )-2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例49分離40 mg實例48另外產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.13 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 51 2-(3,5- 二氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體32、48 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、133 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生50 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.51-3.58 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.37 (d, 1H)。實例 52 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體32、75 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、167 mg HATU及0.15 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生90 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H)。實例 53 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速40 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離90 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例52)，產生38 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.92 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 54 2-(3,5- 二氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例53分離90 mg實例52另外產生40 mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.36 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 55 2-(3,5- 二氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體32、35 mg (2S )-2-胺基丙-1-醇、133 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生45 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.41-3.48 (m, 2H); 4.00-4.08 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.40 (d, 1H)。實例 56 2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體32、82 mg 1-胺基-3-甲基丁-2-醇鹽酸鹽、167 mg HATU及0.2 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生70 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H)。實例 57 2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速40 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離70 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例56)，產生35 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.44 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 58 2-(3,5- 二氟苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例57分離70 mg實例56另外產生35 mg 2-(3,5-二氟苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H，信號低於水信號); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.14 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 59 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體20, 46 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生55 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.91.2.02 (m, 1H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.52-3.57 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.82 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.40 (d, 1H)。實例 60 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體20、40 mg (2S )-2-胺基丁-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生50 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -[(2S )-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H); 1.43-1.54 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.48-3.55 (m, 1H); 3.85-3.93 (m, 1H); 4.87 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.65-7.69 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H)。實例 61 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -4- 甲基戊 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體20、52 mg (2S )-2-胺基-4-甲基戊-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生60 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -[(2S )-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 6H); 1.36-1.47 (m, 2H); 1.55-1.68 (m, 1H); 3.37-3.51 (m, 2H); 4.03-4.12 (m, 1H); 4.87 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.69 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.31 (d, 1H)。實例 62 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體20、72 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、158 mg HATU及0.14 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生60 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H)。實例 63 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速40 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離60 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例62)，產生20 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.37 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 64 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例63分離60 mg實例62另外產生15 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.20 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷(0.1%二乙胺) /乙醇梯度，5%-50%乙醇，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 65 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -(1- 羥基丙 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將79 mg草醯氯緩慢添加至150 mg中間體20於10 mL二氯甲烷及15 mgN,N -二甲基甲醯胺中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。將混合物蒸發至乾燥，以獲得200 mg粗2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-羰醯氯。在冰水浴下，將該等200 mg材料、79 mg 2-胺基丙-1-醇及0.073 mL三乙胺於20 mL二氯甲烷中之溶液攪拌10 min。然後藉由添加水淬滅反應物且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受急速層析(石油醚/乙酸乙酯梯度，含有至多25%乙酸乙酯)，以產生57 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39-3.46 (m, 2H，信號低於水信號); 3.98-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.55-7.61 (m, 4H); 7.63-7.68 (m, 1H); 7.80-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.42 (d, 1H)。實例 66 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將80 mg中間體20、33 mg (2S )-2-胺基丙-1-醇、126 mg HATU及0.12 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生55 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39-3.46 (m, 2H，信號低於水信號); 3.98-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.55-7.61 (m, 4H); 7.63-7.68 (m, 1H); 7.80-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.42 (d, 1H)。實例 67 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體20、57 mg 1-胺基-3-甲基丁-2-醇、158 mg HATU及0.14 mL乙基二異丙胺於5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生45 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，所選信號): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。實例 68 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基 丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：MTBE /乙醇90:10 (0.1%二乙胺)，流速50 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離45 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例67)，產生17 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，所選信號): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.58 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇90:10 (0.1%二乙胺)，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。實例 69 2-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-N -(2- 羥基 -3- 甲基丁基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例68分離45 mg實例67另外產生15 mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，所選信號): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.19 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：MTBE /乙醇90:10 (0.1%二乙胺)，流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：254 nm。 以下實例係使用實例4中所述之程序自表中所述之起始材料製備。鏡像異構物係藉由手性HPLC使用所述管柱及溶劑條件自其外消旋物分離。表 3 ：實例 70 - 93 實例 91 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體33、43 mg (2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇、158 mg HATU、1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶及0.11 mL乙基二異丙胺於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應物且使溶液經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生54 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.91-2.03 (m, 1H); 3.41-3.48 (m, 1H); 3.51-3.59 (m, 1H); 3.81-3.90 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.41 (d, 1H)。實例 92 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體33、38 mg (2S )-2-胺基丁-1-醇、158 mg HATU、1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶及0.11 mL乙基二異丙胺於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應物且使溶液經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生68 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 0.89 (t, 3H); 1.43-1.55 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.40-3.46 (m, 1H); 3.49-3.55 (m, 1H); 3.86-3.94 (m, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.69 (s, 1H); 9.38 (d, 1H)。實例 93 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N -[(2S )-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將15 mg中間體33、7 mg (2S )-2-胺基丙-1-醇、32 mg HATU、0.2 mg 4-二甲基胺基吡啶及0.02 mL乙基二異丙胺於0.3 mL DMF中之溶液攪拌4小時。然後過濾反應物且使溶液經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生5.3 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 1.16 (d, 3H); 3.41-3.49 (m, 2H); 4.00-4.08 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.70 (s, 1H); 9.44 (d, 1H)。實例 94 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體33、107 mg 3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇、317 mg HATU、2.5 mg 4-二甲基胺基吡啶及0.22 mL乙基二異丙胺於3.1 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應物且使溶液經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)梯度))，以產生114 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。實例 95 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IA 5 µM 250×30 mm，溶析液：己烷/ 2-丙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50% 2-丙醇，流速40 mL/min，溫度：25℃)上HPLC分離110 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例94)，產生30 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.02 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/乙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50%乙醇，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。實例 96 6-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例95分離110 mg實例94另外產生30 mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.33 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：己烷/乙醇(0.1%二乙胺)梯度，20%-50%乙醇，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。實例 97 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體17、144 mg 2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(1:1)、248 mg HATU及0.23 mL乙基二異丙胺於7.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後藉由水淬滅反應物，且用二氯甲烷將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物經受RP-HPLC ((管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度))，以產生120 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H)。實例 98 (-)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(Chiralpak IB 5 µM 250×30 mm，溶析液：CO2 / 2-丙醇86:14，流速100 mL/min，溫度：40℃，壓力：150巴)上HPLC分離118 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例97)，產生45 mg (-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.32 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 / 2-丙醇86:14，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。 光學旋轉： [α]D 20 = -9.1° +/- 0.25° (c=4.9 mg/mL，甲醇)。實例 99 (+)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N -(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例98分離118 mg實例97另外產生35 mg (+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.25 min 儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 / 2-丙醇86:14，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。 光學旋轉： [α]D 20 = 6.7° +/- 1.88° (c=2.7 mg/mL，甲醇)。實例 100 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、99 mg 2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(1:1)、223.5 mg HATU、0.15 mL乙基二異丙胺及2 mg 4-二甲基胺基吡啶於2.2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生46 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.42 (t, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 10.06 (d, 1 H)。實例 101 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IA 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：17% B；流速100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；254 nm下之MWD)上HPLC分離28 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例100)，產生5 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.64 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 / 2-丙醇83:17，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 102 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 根據實例101分離28 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例100) 另外產生5.9 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.4 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 3 µM 100×4.6 mm；溶析液：CO2 / 2-丙醇83:17，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm)。實例 103 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、66 mg順式-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(1:1)、165 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生49 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.33 (m, 2 H), 1.46 - 1.71 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 7.39 (tdd, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.64 (d, 1 H)。實例 104 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：24% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；254 nm下之MWD)上HPLC分離43 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例103)，產生16 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.58 min (儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µm 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：24% B；流速4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；254 nm下之MWD)實例 105 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：24% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；254 nm下之MWD)上HPLC分離43 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例103)，產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(順式-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.67 min (儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µm 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：24% B；流速4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；254 nm下之MWD。)實例 106 2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、82 mg順式-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(1:1)、201 mg HATU、0.14 mL乙基二異丙胺及1.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生41 mg 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.32 (m, 2 H), 1.48 - 1.70 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.69 (d, 1 H)。實例 107 2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：25% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例106)，產生8 mg 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.46 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度25% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 108 2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：25% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例106)，產生8 mg 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 3.84 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度25% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 109 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環戊基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、60 mg順式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000; Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：XBrigde C18 5µ 150×30 mm；溶析液B：水 + 0.2體積%氨水(32%)；溶析液D：甲醇；梯度：3-7 min 69%-89% D；流速50.0 mL/min; UV 254 nm)，以產生32.5 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.45 - 1.64 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.38 (tdd, 1 H), 7.50 - 7.71 (m, 5 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.70 (d, 1 H)。實例 110 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、37 mg (S)-(+)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇、136 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌48小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生62 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.12 - 7.67 (m, 7 H), 7.99 - 8.05 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.43 (d, 1 H)。實例 111 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1S,2R)-2- 羥基環戊基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、60 mg順式-(1R,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生36.7 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.46 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 3.92 - 4.13 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 5 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.70 (d, 1 H)。實例 112 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1S,2S)-2- 甲基環己基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、66 mg (1S,2S)-(+)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生46.9 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-甲基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.15 - 1.36 (m, 4 H), 1.48 - 1.71 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.74 (m, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H)。實例 113 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、41 mg (S)-(+)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇、150 mg HATU、0.1 mL乙基二異丙胺及1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 70% / B 30% → A 30% / B 70%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生28 mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.97 (dq, 1 H), 3.44 (dt, 1 H), 3.51 - 3.58 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H)。實例 114 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S,3S)-3- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將70 mg中間體17 、51 mg (2S,3S)-3-胺基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1)、154.5 mg HATU、0.14 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生49 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.70 (dt, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.96 (br d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 5 H), 7.96 - 8.00 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H)。 [α]D 20 = 18.1° +/- 0.25° (c=10.2 mg/mL, DMSO)。實例 115 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1S,2S)-2- 羥基環戊基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、60 mg反式-(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生49 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.37 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.34 (d, 1 H)。實例 116 相對 -2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S,3S)-3- 羥基丁 -2- 基 ]-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、36 mg相對-(2S,3S)-3-胺基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1)、150 mg HATU、0.1 mL乙基二異丙胺及1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：甲醇；梯度：0.00-0.50 min 29% B (25-＞70 mL/min), 0.51-5.50 min 59%-79% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生20 mg相對-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.70 (dt, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 9.47 - 9.54 (m, 1 H)。實例 117 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、50 mg反式-2-胺基環己醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生53 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.14 - 1.36 (m, 4 H), 1.52 - 1.68 (m, 2 H), 1.85 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H)。實例 118 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：31% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離46 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例117)，產生15 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 3.9 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度31% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 119 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：31% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離46 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例117)，產生14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 2.61 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度31% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 120 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、92.6 mg胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇、273 mg HATU、0.19 mL乙基二異丙胺及2.2 mg 4-二甲基胺基吡啶於3 mL DMF中之溶液攪拌48小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生62 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.48 (br dd, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 4.22 (br s, 1 H), 6.66 (br d, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 4 H), 7.55 (br d, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.62 - 8.74 (m, 1 H), 9.66 (br s, 1 H)。實例 121 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：9% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離94 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例120)，產生33 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.58 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度9% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。) [α]D 20 = -9.2° +/- 0.22° (c=5.9 mg/mL, DMSO)。實例 122 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：9% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離94 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例120)，產生33 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.85 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度9% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。) [α]D 20 = 11.2° +/- 0.16° (c=5.7 mg/mL, DMSO)。實例 123 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環戊基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、50 mg反式-2-胺基環戊醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 70% / B 30% → A 30% / B 70%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生33 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.38 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 3.93 (dt, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.32 - 9.39 (m, 1 H)。實例 124 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環戊基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：30% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離18 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例123)，產生5 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.62 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度30% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 125 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環戊基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度：30% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離18 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例123)，產生14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 3.42 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：甲醇；等梯度30% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 126 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、104.5 mg 3-胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇、301.6 mg HATU、0.21 mL乙基二異丙胺及2.4 mg 4-二甲基胺基吡啶於3 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 70% / B 30% → A 30% / B 70%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生74 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.46 (ddd, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.69 (t, 1 H)。實例 127 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：12% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離58 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例126)，產生14 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.08 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：12% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 128 2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：12% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離58 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例126)，產生20 mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 3.84 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：12% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 129 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1- 羥基環己基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、72 mg 1-胺基甲基-1-環己醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生48 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.19 - 1.65 (m, 10 H), 3.34 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H)。實例 130 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-( 順式 -2- 羥基環己基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、55.5 mg順式-胺基-環己醇、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生62 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.45 - 1.69 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 7.13 - 7.36 (m, 3 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.98 - 8.05 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.66 (d, 1 H)。實例 131 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將70 mg中間體17 、36.2 mg 3-胺基-丁-2-醇、154.5 mg HATU、0.1 mL乙基二異丙胺及1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生45 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 416.1 [M-H]+ 實例 132 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2S,3S)-1,3- 二羥基丁 -2- 基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、45.8 mg (2S,3S)-2-胺基-丁烷-1,3-二醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生47 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-1,3-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.05 (d, 3 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 4.03 (ddd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 5 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.49 (d, 1 H)。實例 133 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1R,2S)-2- 羥基環戊基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、59.9 mg (1S,2R)-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生34 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.45 - 1.66 (m, 3 H), 1.66 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 5 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.67 - 9.74 (m, 1 H)。實例 134 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體17 、59.8 mg反式-4-胺基氧雜戊環醇、220.6 mg HATU、0.15 mL乙基二異丙胺及1.7 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 70% / B 30% → A 30% / B 70%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生45.8 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.54 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 4.24 (ddd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H)。實例 135 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：29% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離40 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例134)，產生14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.8 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：29% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。) [α]D 20 = 35.0° +/- 0.20° (c=8 mg/mL, DMSO)。實例 136 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：29% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離40 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例134)，產生14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.08 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：29% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 137 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、32.6 mg (S)-(+)-2-胺基-丁醇、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌48小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生46 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.89 (t, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.84 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 7.15 - 7.68 (m, 8 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H)。實例 138 2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、36.1 mg 3-胺基-丁-2-醇、150.8 mg HATU、0.1 mL乙基二異丙胺及1.2 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：甲醇；梯度：0.00-0.50 min 29% B (25-＞70 mL/min), 0.51-5.50 min 59%-79% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生13 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.97 - 1.20 (m, 6 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 - 4.05 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.93 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 - 7.68 (m, 3 H), 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.57 (d, 1 H)。實例 139 2-(3- 氟苯基 )-N-[(1R,2S)-2- 羥基環戊基 ]-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將83 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、37 mg (1S,2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽, 167 mg HATU、0.12 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.6 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：甲醇；梯度：0.00-0.50 min 32% B (25-＞70 mL/min), 0.51-5.50 min 67%-87% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生36 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.45 - 1.68 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.12 (m, 2 H), 5.02 (d, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.74 (d, 1 H)。實例 140 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、32.6 mg 3-胺基-丁-2-醇、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌48小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生61 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 448.2 [M-H]+ 實例 141 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：15% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離55 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例140)，產生15 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.42 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：15% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.06 - 1.10 (m, 6 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 4 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H)。實例 142 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：15% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離55 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例140)，產生20 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.68 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：15% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.06 - 1.10 (m, 6 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 4 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H)。實例 143 相對 -6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S,3S)-3- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、45.1 mg相對-(2S,3S)-3-胺基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1)、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生60 mg相對-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.14 - 7.66 (m, 8 H), 8.00 - 8.04 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H)。實例 144 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1- 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 }-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、49.5 mg 2-胺基-2-(四氫-呋喃-3-基)-乙醇、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生34 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.2%氨，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 490.4 [M+H]+ 實例 145 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1- 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 }-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離28 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例144)，產生5 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物1。 手性HPLC：Rt = 1.74 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 146 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1- 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 }-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離28 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例144)，產生5 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物2。 手性HPLC：Rt = 2.61 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 147 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1- 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 }-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 3 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離28 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例144)，產生5 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物3。 手性HPLC：Rt = 3.69 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 148 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1- 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 }-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 4 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離28 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例144)，產生5 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物4。 手性HPLC：Rt = 5.85 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：35% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 149 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、63 mg 2-胺基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生30 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.17 - 1.39 (m, 2 H), 1.58 (br d, 2 H), 1.88 (dtd, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.46 (dt, 1 H), 3.59 (dt, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 3 H), 4.87 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H)。實例 150 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：26% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例149)，產生5 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.54 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：26% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 151 6-(4- 氯苯基 )- 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：26% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離14 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例149)，產生5 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 5.53 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇；等梯度：26% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)實例 152 2-(3- 氟苯基 )-N- 反式 -2- 羥基環己基 -6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、82 mg反式--胺基環己醇鹽酸鹽(1:1)、201 mg HATU、0.14 mL乙基二異丙胺及1.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受兩次RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm及儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 21% B (25-＞70 mL/min), 0.51-5.50 min 42%-60% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生32 mg 2-(3-氟苯基)-N-反式-2-羥基環己基-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.12 - 1.36 (m, 4 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 1.84 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.83 (d, 1 H), 6.97 - 7.12 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.87 - 7.96 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H)。實例 153 N-{[6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ] 羰基 }-L- 絲胺酸甲酯 在室溫下，將150 mg中間體17 、135 mg L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(1:1)、331 mg HATU、0.23 mL乙基二異丙胺及2.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生30 mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-L-絲胺酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.68 (s, 3 H), 3.73 (ddd, 1 H), 3.88 (ddd, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 5.32 (t, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.99 (d, 1 H)。實例 154 2-(3- 氟苯基 )-N-( 反式 -2- 羥基環戊基 )-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、74.3 mg反式--胺基環戊醇鹽酸鹽(1:1)、201 mg HATU、0.14 mL乙基二異丙胺及1.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受兩次RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm及儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：甲醇；梯度：0.00-0.50 min 32% B (25-＞70 mL/min)、0.51-5.50 min 67%-87% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生20 mg 2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.37 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 (quin, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.37 (td, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H)。實例 155 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、27.5 mg (S)-(+)-2-胺基-1-丙醇、136.4 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生51 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.16 (d, 3 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.10 - 7.67 (m, 7 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H)。實例 156 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2S)-2,3- 二羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、39.6 mg (-)-3-胺基-1,2-丙二醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生42 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 3.39 (dt, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 2 H), 4.69 (t, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.69 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H)。實例 157 6-(4- 氯苯基 )-N-[(1S)-1- 環戊基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、72.1 mg (2S)-2-胺基-2-環戊醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 35% / B 65% → A 0% / B 100%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生25 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-環戊基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 4 H), 1.62 - 1.79 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.92 (tt, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H)。實例 158 2-(3- 氟苯基 )-N-{(2- 羥基 -1-[ 四氫呋喃 -3- 基 ] 乙基 }-6-(4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、70.8 mg 2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙醇、201 mg HATU、0.14 mL乙基二異丙胺及1.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 32% B (25-＞70 mL/min)、0.51-7.50 min 32%-46% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生20 mg 2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-[四氫呋喃-3-基]乙基}-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.65 (m, 1 H), 1.91 (dtd, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.60 (q, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.01 (tt, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 3 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.59 (d, 1 H)。實例 159 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2R)-2,3- 二羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、39.6 mg (R)-3-胺基-1,2-丙二醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生37 mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 5.00 (br d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H)。實例 160 6-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-2-(3- 氟苯基 )-N-(2- 羥基 -3- 甲氧基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將75 mg中間體6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、59.5 mg 1-胺基-3-甲氧基-2-丙醇、204.6 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液在室溫下攪拌14小時且在60℃下攪拌2h。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生28.6 mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.26 (s, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 7.15 - 7.67 (m, 7 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.55 (t, 1 H)。實例 161 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基 -3-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、93.2 mg L-組胺醇二鹽酸鹽、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生32 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 4.32 (br d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 5 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 9.49 (d, 1 H)。實例 162 N-[(2S)-1- 胺基 -3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、61.2 mg L-絲胺酸醯胺鹽酸鹽、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生39.5 mg N-[(2S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.65 (dt, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.40 (br d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.86 (d, 1 H)。實例 163 N-(4- 胺基 -1- 羥基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體17 、134.5 mg 3-胺基-4-羥基丁醯胺鹽酸鹽(1:1)、330.9 mg HATU、0.23 mL乙基二異丙胺及2.6 mg 4-二甲基胺基吡啶於4 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生16 mg N-(4-胺基-1-羥基-4-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.97 (t, 1 H), 6.85 (br s, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.56 (d, 1 H)。實例 164 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1R,2R)-2- 羥基環己基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、50.1 mg (1R,2R)-2-胺基環己-1-醇、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生56 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.15 - 1.35 (m, 4 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H), 1.85 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H)。實例 165 N-{[6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ] 羰基 }-L- 絲胺酸 在室溫下，將24.5 mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-L-絲胺酸甲酯及4.6 mg氫氧化鋰於1.5 mL四氫呋喃中之溶液攪拌14小時。在0℃下添加4.4 mg氫氧化鈉且將反應混合物攪拌1小時，用水稀釋，用1M氯化氫溶液調節至pH 3並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且蒸發溶劑。藉由RP-HPLC ()純化粗產物，以產生5 mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-L-絲胺酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.71 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 5 H), 7.97 - 8.05 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.94 (d, 1 H)。實例 166 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(3S,4S)-4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、60.7 mg (3S,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生48 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.45 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.84 (d, 1 H)。實例 167 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(3S,4R)-4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體17 、60.7 mg (3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(1:1)、165.5 mg HATU、0.11 mL乙基二異丙胺及1.3 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生38.5 mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.54 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.17 (tt, 1 H), 4.25 (ddt, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H)。實例 168 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、35.3 mg (S)-(+)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇、130.2 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生38 mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 3.44 (dt, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 3 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.41 (d, 1 H)。實例 169 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將90 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、77.1 mg 2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(1:1)、173.6 mg HATU、0.12 mL乙基二異丙胺及1.4 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.7 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生46.5 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.82 (dt, 1 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 8.07 - 8.16 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 10.01 (d, 1 H)。實例 170 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：8% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離30 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例169)，產生15 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.72 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：8% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)。實例 171 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：8% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離30 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例169)，產生10 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 4.17 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 5 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：2-丙醇；等梯度：8% B，流速4 mL/min；溫度：37.5℃；p = 100巴，DAD掃描：254 nm。)。實例 172 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、31.2 mg (S)-(+)-2-胺基-1-丁醇、130.2 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受兩次RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm及儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.2體積%氨水(32%)，溶析液B：甲醇；梯度：0.00-0.50 min 34% B (25-＞70 mL/min), 0.51-5.50 min 68%-88% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm)，以產生21 mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 0.89 (t, 3 H), 1.41 - 1.57 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H)。實例 173 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、26.2 mg (S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(L-丙胺醇)、130.2 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌14小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生46 mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.16 (d, 3 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.26 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.44 (d, 1 H)。實例 174 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將100 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、67.9 mg 2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙醇、192.9 mg HATU、0.13 mL乙基二異丙胺及1.5 mg 4-二甲基胺基吡啶於2 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5%-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，以產生76 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 508.3 [M-H]+ 實例 175 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 1 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於15 min內；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離59 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例174)，產生6 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物1。 手性HPLC：Rt = 4.87 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於7 min內；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.63 (dq, 1 H), 1.98 (dtd, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 4 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H)。實例 176 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 2 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於15 min內；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離59 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例174)，產生6.5 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物2。 手性HPLC：Rt = 5.2 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於7 min內；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.65 (dq, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 3.39 - 3.44 (m, 1 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 3.60 (q, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.80 (t, 1 H), 4.02 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 8.05 - 8.15 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H)。實例 177 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 3 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於15 min內；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離59 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例174)，產生6.4 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物3。 手性HPLC：Rt = 5.97 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於7 min內；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.63 (dq, 1 H), 1.98 (dtd, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 4.03 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H)。實例 178 2-(3- 氟苯基 )-N-[2- 羥基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 4 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於15 min內；流速40.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離59 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例174)，產生4.8 mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物4。 手性HPLC：Rt = 7.05 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；梯度：20% - 50% B於7 min內；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.65 (dq, 1 H), 1.91 (dtd, 1 H), 3.37 - 3.52 (m, 3 H), 3.60 (q, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.80 (t, 1 H), 4.02 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H)。實例 179 2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、31.1 mg 3-胺基丁-2-醇、130.2 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生32.6 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。 LC-MS (儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶析液A：水 + 0.1體積%甲酸，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；溫度：60℃；注射：2 µL；DAD掃描：210-400 nm；ELSD): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 466.7 [M-H]+ 實例 180 2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 1 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm；溶析液A：甲基第三丁基醚 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等梯度90% A + 10% B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例179)，產生2 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物1。 手性HPLC：Rt = 1.45 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：甲基第三丁基醚 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；等梯度90% A + 10% B；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.09 (2xd, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.92 (ddd, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H)。實例 181 2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 立體異構物 2 在手性管柱(儀器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX-241、Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm；溶析液A：甲基第三丁基醚 + 0.1體積%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等梯度90% A + 10% B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例179)，產生2 mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 立體異構物2。 手性HPLC：Rt = 2.01 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：甲基第三丁基醚 + 0.1體積%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；等梯度90% A + 10% B；流速1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.09 (dd, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.92 (ddd, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (dd, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H)。實例 182 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將150 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、90.2 mg 3-胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇、260.4 mg HATU、0.18 mL乙基二異丙胺及2 mg 4-二甲基胺基吡啶於2.5 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生101 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.47 (ddd, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.10 (d, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 9.64 (t, 1 H)。實例 183 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 1 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：7% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例182)，產生14 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物1。 手性HPLC：Rt = 2.04 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.2體積%二乙胺(99%)；等梯度7% B；流速4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。).實例 184 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 , 鏡像異構物 2 在手性管柱(儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IB 5 µm 250×30 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.4體積%二乙胺(99%)；等梯度：7% B；流速100.0 mL/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm)上HPLC分離24 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺(實例182)，產生8 mg 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺, 鏡像異構物2。 手性HPLC：Rt = 3.17 min (儀器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IB 3 µM 100×4.6 mm；溶析液A：CO2 ，溶析液B：乙醇 + 0.2體積%二乙胺(99%)；等梯度7% B；流速4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。).實例 185 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S,3S)-3- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 在室溫下，將75 mg中間體6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸、31.1 mg (2S,3S)-3-胺基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1)、130.2 mg HATU、0.09 mL乙基二異丙胺及1 mg 4-二甲基胺基吡啶於1.5 mL DMF中之溶液攪拌3小時。然後過濾反應混合物且使其經受RP-HPLC (儀器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度幫浦、Labomatic Labocol Vario-2000部分收集器；管柱：Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm，溶析液A：0.1%甲酸於水中，溶析液B：乙腈；梯度：A 60% / B 40% → A 20% / B 80%；流速：150 mL/min；UV檢測：254 nm)，以產生47 mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H)。實例 186 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(103 mg, 1.16 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.455 mL, 2.61 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 添加水及二氯甲烷。過濾掉一些不溶性粒子。分離各層，並用二氯甲烷將水層萃取兩次。濃縮合併之有機相，將其溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化，以產生107 mg (44%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。實例 187 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加(1-胺基環丙基)甲醇(101 mg, 1.16 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.455 mL, 2.61 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生114 mg (48%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.72 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。實例 188 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(90 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(46.5 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.205 mL, 1.18 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 229 µL, 50%於DMF中，392 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 將粗反應混合物濃縮且溶解於DMSO中。過濾掉不溶性材料且丟棄。藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化濾液，以產生55 mg (51%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 (d, 2H), 4.67 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.55 (t, 1H)。實例 189 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加3-胺基丙-1-醇(43.6 mg, 0.58 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。添加3-胺基丙-1-醇(43.6 mg, 0.58 mmol)且將其在室溫下攪拌2 h。 將粗反應混合物濃縮且溶解於DMSO中。藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /甲醇，梯度)將其純化，以產生62.5 mg (54%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.68 (quin, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.57 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.40 (t, 1H)。實例 190 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-2- 環丙基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加2-胺基-(1RS)-1-環丙基乙醇(70 mg, 0.70 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.455 mL, 2.61 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生115 mg (46%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.17 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.80 - 0.89 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.27 - 3.36 (m, 1H及水信號), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。實例 191 (-)-6-(4- 氯苯基 )-N-(2- 環丙基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：(乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) /異丙醇梯度，40 mL/min, UV: 280 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生33 mg (13%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.16 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.79 - 0.90 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.27 - 3.36 (m, 1H及水信號), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.41 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：(A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20%-50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 280 nm。 [α]D 20 = -10.1° (c = 1.00，甲醇)。實例 192 (+)-6-(4- 氯苯基 )-N-(2- 環丙基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：(乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) /異丙醇梯度，40 mL/min, UV: 280 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生27 mg (11%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.17 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.80 - 0.90 (m, 1H), 3.00 - 3.07 (m, 1H), 3.27 - 3.35 (m, 1H及水信號), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.81 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：(A：己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20%-50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 280 nm。 [α]D 20 = +12.4° (c = 1.00，甲醇)。實例 193 6-(4- 氯苯基 )-N-[(1RS)-1- 環丙基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加2-胺基-(2RS)-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (96 mg, 0.70 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.576 mL, 3.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以獲得120 mg (48%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.67 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H)。實例 194 (-)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1- 環丙基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：等梯度(1:1)之(乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) /異丙醇，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以獲得44.6 mg (18%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 1.64 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 3µ 100×4.6 mm；溶析液：(A：乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：甲醇，A : B = 1:1，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -30.5° (c = 1.00，甲醇)。實例 195 (+)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1- 環丙基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：等梯度(1:1)之(乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) /異丙醇，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以獲得36.1 mg (15%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.98 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 3µ 100×4.6 mm；溶析液：(A：乙腈+ 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：甲醇，A : B = 1:1，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +28.0° (c = 1.00，甲醇)。實例 196 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加1-(胺基甲基)環丙醇(76 mg, 0.87 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.455 mL, 2.61 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。2 h後，添加1-(胺基甲基)環丙醇(35 mg, 0.41 mmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以提供108 mg (45%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.51 - 0.57 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 2H), 3.46 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.67 (m, 5H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.62 (t, 1H)。實例 197 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS, 3RS)-1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺及 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS, 3SR)-1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加(2RS,3RS)-3-胺基-4,4,4-三氟丁-2-醇鹽酸鹽(1:1) (125 mg, 0.70 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.576 mL, 3.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生125 mg (46%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 5H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H)。實例 198 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 1 號異構物 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於20 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS, 3RS)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺或6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS, 3SR)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，將其溶解於二氯甲烷中。在旋轉蒸發器上移除溶劑，提供52 mg (19%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 5H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.54 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +27.7° (c = 1.00，甲醇)。實例 199 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 2 號異構物 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於20 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS, 3RS)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺或6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS,3SR)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物。將產物在真空下在50℃下乾燥過夜，提供52 mg (19%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 5H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.83 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -31.7° (c = 1.00，甲醇)。實例 200 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.20 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(2RS)-3-胺基-2-甲基丙-1-醇(36.2 mg, 0.41 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.159 mL, 0.91 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 178 µL, 50%於DMF中，305 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生40 mg (47%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 3.22 - 3.42 (m, 4H及水信號), 4.62 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H)。實例 201 (+)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：等梯度(1:1)之(甲醇 + 0.1體積%二乙胺(99%)) /乙醇，30 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生6 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 3.22 - 3.41 (m, 4H及水信號), 4.62 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.17 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(甲醇 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，等梯度：50% A - 50% B，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +7.0° (c = 1.00，甲醇)。實例 202 (-)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：等梯度(1:1)之(甲醇 + 0.1體積%二乙胺(99%)) /乙醇，30 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生6 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.87 (m, 1H), 3.22 - 3.42 (m, 4H及水信號), 4.62 (t, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.20 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(甲醇 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，等梯度：50% A - 50% B，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -0.7° (c = 1.00，甲醇)。實例 203 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(3RS)-3- 羥基丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.20 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(2RS)-4-胺基丁-2-醇(36.2 mg, 0.41 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.159 mL, 0.91 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 178 µL, 50%於DMF中，305 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生41 mg (47%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.47 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 4.61 (br d, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。實例 204 (-)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(3R)-3- 羥基丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羥基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生10 mg (12%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.29 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak ID 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -12.4° (c = 1.00，甲醇)。實例 205 (+)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(3S)-3- 羥基丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 途徑A： 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羥基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生8.5 mg (10%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.02 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak ID 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +16.4° (c = 1.00，甲醇)。 途徑B： 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(60 mg, 0.17 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(2S)-4-胺基丁-2-醇(35 mg, 0.28 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.182 mL, 1.04 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 152 µL, 50%於DMF中，261 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生35 mg (48%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。 [α]D 20 = +13.1° (c = 1.00，甲醇)。實例 206 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-4- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.20 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(3RS)-3-胺基丁-1-醇(36.2 mg, 0.41 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.159 mL, 0.91 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 178 µL, 50%於DMF中，305 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生47 mg (56%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.74 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H)。實例 207 (+)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(4- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生11.8 mg (14%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.58 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +34.2° (c = 1.00，甲醇)。實例 208 (-)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-(4- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生11.8 mg (14%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 3.48 (q 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.32 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -34.0° (c = 1.00，甲醇)。實例 209 6-(4- 氯苯基 )-N-[(1RS)-1- 環丁基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(120 mg, 0.35 mmol)溶解於無水DMF (2.6 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丁基乙醇鹽酸鹽(1:1) (79 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.364 mL, 2.09 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 305 µL, 50%於DMF中，522 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生75 mg (49%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.68 - 2.00 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H)。實例 210 (+)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1- 環丁基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：乙醇，等梯度：20% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-環丁基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生28 mg (18%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.69 - 2.00 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.62 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：乙醇，等梯度：20% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，MWD: 254 nm。 [α]D 20 = +37.7° (c = 1.00，甲醇)。實例 211 (-)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1- 環丁基 -2- 羥基乙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：乙醇，等梯度：20% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-環丁基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生25 mg (16%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.73 - 1.98 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.15 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：乙醇，等梯度：20% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，MWD: 254 nm。 [α]D 20 = -32.4° (c = 1.00，甲醇)。實例 212 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(1- 羥基環丁基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.15 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加1-(胺基甲基)環丁醇(29 mg, 0.29 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.114 mL, 0.65 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 127 µL, 50%於DMF中，218 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生32 mg (52%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 4H), 3.48 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.53 (t, 1H)。實例 213 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(120 mg, 0.35 mmol)溶解於無水DMF (2.57 mL)中。相繼添加(1-胺基環丁基)甲醇鹽酸鹽(1:1) (72 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.364 mL, 2.09 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 305 µL, 50%於DMF中，522 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 稍微減小粗反應混合物之體積且此後用DMSO稀釋，以藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生81 mg (54%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.68 - 1.92 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)。實例 214 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[1-( 羥基甲基 ) 環戊基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(120 mg, 0.35 mmol)溶解於無水DMF (2.57 mL)中。相繼添加(1-胺基環戊基)甲醇(60.1 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.273 mL, 1.57 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 305 µL, 50%於DMF中，522 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。相繼添加(1-胺基環戊基)甲醇(40 mg, 0.35 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.182 mL, 1.04 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 203 µL, 50%於DMF中，348 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 稍微減小粗反應混合物之體積且此後用DMSO稀釋，以藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生63 mg (41%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.51 - 1.64 (m, 2H), 1.67 - 1.79 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。實例 215 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[1-( 羥基甲基 ) 環己基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(120 mg, 0.35 mmol)溶解於無水DMF (2.57 mL)中。相繼添加(1-胺基環己基)甲醇(67.5 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.273 mL, 1.57 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 305 µL, 50%於DMF中，522 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 稍微減小粗反應混合物之體積且此後用DMSO稀釋，以藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生55 mg (35%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.16 - 1.28 (m, 1H), 1.33 - 1.59 (m, 8H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 4.74 (t, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。實例 216 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS,3RS)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺及 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS,3SR)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(200 mg, 0.58 mmol)溶解於無水DMF (3 mL)中。相繼添加(2RS,3RS)-3-胺基-1,1,1-三氟丁-2-醇鹽酸鹽(1:1) (156 mg, 0.87 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.606 mL, 3.48 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 508 µL, 50%於DMF中，870 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 稍微減小粗反應混合物之體積且此後用DMSO稀釋，以藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，提供75 mg (28%)根據1 H-NMR呈3:1非鏡像異構混合物形式之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H，次要), 1.25 (d, 3H，主要), 4.09 - 4.23 (m, 1H，主要及次要), 4.30 - 4.48 (m, 1H，主要及次要), 6.71 (br d, 1H，次要), 6.91 (br d, 1H，主要), 7.36 - 7.43 (m, 1H，主要及次要), 7.53 - 7.66 (m, 5H，主要及次要), 7.96 - 8.02 (m, 2H，主要及次要), 8.67 (s, 1H，主要及次要), 9.61 (d, 1H，次要), 9.74 (d, 1H，主要)。實例 217 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 1 號異構混合物 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於20 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺及6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生35 mg (13%)標題化合物。1 H-NMR顯示兩個比率為5:6之非鏡像異構信號集合。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H，主要), 1.25 (d, 3H，次要), 4.09 - 4.23 (m, 1H，主要及次要), 4.30 - 4.48 (m, 1H，主要及次要), 6.72 (br d, 1H，主要), 6.92 (br s, 1H，次要), 7.36 - 7.42 (m, 1H，主要及次要), 7.52 - 7.66 (m, 5H，主要及次要), 7.96 - 8.03 (m, 2H，主要及次要), 8.67 (s, 1H，主要及次要), 9.61 (d, 1H，主要), 9.74 (d, 1H，次要)。 手性HPLC：Rt = 2.73 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：己烷/ B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +4.2° (c = 1.00，甲醇)。實例 218 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 1 號立體異構物 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於20 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺及6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生19 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 6.69 - 6.74 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7-97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.61 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.92 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：己烷/ B：異丙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -6.0° (c = 1.00，甲醇)。實例 219 (+)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基 -3- 苯基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2.1 mL)中。相繼添加(2R)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(65.8 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生81 mg (58%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 2.82 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 4.15 - 4.24 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.53 (d, 1H)。 [α]D 20 = +102.0° (c = 1.00，甲醇)。實例 220 (-)-6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 苯基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2.1 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(65.8 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生80 mg (58%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 2.82 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.58 (d, 5H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.53 (d, 1H)。 [α]D 20 = -101.6° (c = 1.00，甲醇)。實例 221 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-3,3- 二氟 -2- 羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2R)-3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇鹽酸鹽(1:1) (64 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.303 mL, 1.74 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生70 mg (55%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 5.93 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。實例 222 (-)-6-(4- 氯苯基 )-N-(3,3- 二氟 -2- 羥基丙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak AD 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%三氟乙酸(99%)) / B：(50體積%乙醇 + 50體積%甲醇)，梯度：40% - 50% B於20 min內及50% B 20-25 min, 40 mL/min, UV: 280 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生17.7 mg (14%)標題產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.93 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.17 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak AD 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%三氟乙酸(99%)) / B：(50體積%乙醇 + 50體積%甲醇)，梯度：40% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 280 nm。 [α]D 20 = -10.8° (c = 1.00，甲醇)。實例 223 (+)-6-(4- 氯苯基 )-N-(3,3- 二氟 -2- 羥基丙基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak AD 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%三氟乙酸(99%)) / B：(50體積%乙醇 + 50體積%甲醇)，梯度：40% - 50% B於20 min內及50% B 20-25 min, 40 mL/min, UV: 280 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以產生17.7 mg (14%)標題產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.39 (ddd, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.17 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak AD 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%三氟乙酸(99%)) / B：(50體積%乙醇 + 50體積%甲醇)，梯度：40% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 280 nm。 [α]D 20 = +11.4° (c = 1.00，甲醇)。實例 224 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-1,4- 二羥基丁 -2- 基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基丁烷-1,4-二醇(55 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生67 mg (53%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 6H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H)。實例 225 (+)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1,4- 二羥基丁 -2- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，提供19 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.57 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +26.7° (c = 1.00，甲醇)。實例 226 (-)-6-(4- 氯苯基 )-N-(1,4- 二羥基丁 -2- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IC 5µ 250×30 mm，移動相：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，提供19 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 7.29 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IC 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：己烷/ B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -22.1° (c = 1.00，甲醇)。實例 227 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-1- 羥基 -4- 甲氧基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-4-甲氧基丁-1-醇(62 mg, 0.52 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生14.1 mg (11%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。實例 228 6-(4- 氯苯基 )-N-(1,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加2-胺基丙烷-1,3-二醇(40 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生45 mg (37%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.54 (d, 1H)。實例 229 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲氧基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇(46 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生78 mg (62%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.58 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.54 (d, 1H)。實例 230 3,6- 去水 -2-({[6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-2,4,5- 三去氧 -DL- 赤 - 己糖醇及 1,4- 去水 -5-({[6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-2,3,5- 三去氧 -DL- 蘇式 - 己糖醇 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加5-胺基-1,4-去水-2,3,5-三去氧己糖醇鹽酸鹽(1:1) (73 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.303 mL, 1.74 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，產生77 mg (58%)根據1 H-NMR分析呈58:42之非鏡像異構混合物形式之標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.56 (ddd, 1H，主要), 1.67 - 1.97 (m, 3H，主要, 4H，次要), 3.45 - 3.53 (m, 2H，主要, 1H，次要), 3.60 - 3.68 (m, 1H，主要, 2H，次要), 3.72 - 3.81 (m, 1H，主要, 1H，次要), 3.92 - 4.14 (m, 2H，主要, 2H，次要), 4.88 (t, 1H，次要), 4.91 (t, 1H，主要), 7.35 - 7.42 (m, 1H，主要, 1H，次要), 7.52 - 7.66 (m, 5H，主要, 5H，次要), 8.67 (s, 1H，主要, 1H，次要), 9.45 (d, 1H，主要), 9.57 (d, 1H，次要)。實例 231 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R,3R)-3- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(60 mg, 0.17 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(2R,3R)-3-胺基丁-2-醇(31 mg, 0.35 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.136 mL, 0.78 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 152 µL, 50%於DMF中，261 µmol)。將其在室溫下攪拌1 h。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，提供50 mg (69%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.46 (d, 1H)。 [α]D 20 = -19.4° (c = 1.00，甲醇)。實例 232 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-2- 環戊基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(1RS)-2-胺基-1-環戊基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.303 mL, 1.74 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，提供60 mg (45%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.16 - 1.27 (m, 1H), 1.32 - 1.74 (m, 7H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 1H及水信號), 3.53 (ddd, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.56 (t, 1H)。實例 233 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-3- 乙基 -2- 羥基戊基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-1-胺基-3-乙基戊-2-醇(57 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌1 h。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，提供60 mg (45%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.81 - 0.88 (m, 6H), 1.16 - 1.51 (m, 5H), 3.18 (ddd, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.55 (t, 1H)。實例 234 6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-N-[(4- 羥基 -1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.15 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加4-(胺基甲基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇(31 mg, 0.22 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.114 mL, 0.65 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 127 µL, 50%於DMF中，218 µmol)。將其在室溫下攪拌1 h。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化反應混合物，提供32 mg (47%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.44 - 1.54 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.20 - 2.29 m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.54 (t, 1H)。實例 235 6-(4- 氯苯基 )-N-[(2RS)-3-( 二甲基胺基 )-2- 羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.29 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加1-胺基-3-(二甲基胺基)丙-(2RS)-2-醇(51 mg, 0.44 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227 mL, 1.31 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 254 µL, 50%於DMF中，435 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生65 mg (50%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 2.16 (s, 6H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (t, 1H)。實例 236 N-[(1RS)-1- 環丙基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-6-(4- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(75 mg, 0.25 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (51 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.256 mL, 1.47 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 214 µL, 50%於DMF中，367 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生50 mg (52%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.65 (d, 1H)。實例 237 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基丙-1-醇(20 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生37.2 mg (65%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。 [α]D 20 = +9.0° (c = 1.00, DMSO)。實例 238 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中。相繼添加(2R)-2-胺基丙-1-醇(20 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生35 mg (61%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。實例 239 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(27.3 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生50 mg (82%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.39 (d, 1H)。實例 240 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中。相繼添加(2R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(27.3 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生44 mg (72%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.39 (d, 1H)。實例 241 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-2- 羥基 -3- 甲基丁基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-1-胺基-3-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1) (73.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.253 mL, 1.45 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生90.8 mg (74%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.88 (t, 6H), 1.55 - 1.69 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.29 - 3.36 (m, 1H及水信號), 3.54 (ddd, 1H), 4.91 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (t, 1H)。實例 242 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 ]-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇(68 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈梯度)純化粗反應混合物，以產生73.9 mg (57%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H)。實例 243 (-)-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離2-(3-F氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，提供22 mg (17%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.09 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = -4.7° (c = 1.00, DMSO)。實例 244 (+)-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IA 5µ 250×30 mm，移動相：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於15 min內，40 mL/min, UV: 254 nm)分離2-(3-F氟苯基)-3-側氧基-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，提供17.5 mg (14%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H)。 手性HPLC：Rt = 5.68 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶析液：A：(己烷 + 0.1體積%二乙胺(99%)) / B：乙醇，梯度：20% - 50% B於7 min內，流速：1.4 mL/min，溫度：25℃, UV: 254 nm。 [α]D 20 = +13.3° (c = 1.00, DMSO)。實例 245 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-3-胺基-2-甲基丙-1-醇(47.1 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生87.4 mg (74%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.88 (d, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 3.23 - 3.42 (m, 4H及水信號), 4.62 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。實例 246 (-)-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2S)-3-胺基-2-甲基丙-1-醇(68 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生55 mg (66%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.88 (d, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 1H), 3.21 - 3.43 (m, 4H及水信號), 4.62 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.43 (t, 1H)。 [α]D 20 = -3.3° (c = 1.00, DMSO)。實例 247 2-(3- 氟苯基 )-N-[(3RS)-3- 羥基丁基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。相繼添加(2RS)-4-胺基丁-2-醇(47.1 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 添加(2RS)-4-胺基丁-2-醇(30 mg, 0.34 mmol)且將其在室溫下攪拌過夜。相繼添加(2RS)-4-胺基丁-2-醇(20 mg, 0.22 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.100 mL, 0.57 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 115 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生59 mg (50%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.42 (t, 1H)。實例 248 2-(3- 氟苯基 )-N-[(3S)-3- 羥基丁基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2S)-4-胺基丁-2-醇鹽酸鹽(1:1) (47.1 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.210 mL, 1.20 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以提供54 mg (65%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.42 (t, 1H)。 [α]D 20 = +12.3° (c = 1.00, DMSO)。實例 249 2-(3- 氟苯基 )-N-(3- 羥基丙基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1.0 mL)中。相繼添加3-胺基丙-1-醇(19.9 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /甲醇，梯度)純化粗反應混合物，以提供標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，以產生7.6 mg (13%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.68 (quin, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.57 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.39 (t, 1H)。實例 250 N-(1,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1.0 mL)中。相繼添加2-胺基丙烷-1,3-二醇(24.1 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生48 mg (60%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H)。實例 251 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 苯基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1.0 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(40.0 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生41.4 mg (61%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.51 (d, 1H)。實例 252 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基 -3- 苯基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(50 mg, 0.13 mmol)溶解於無水DMF (1.0 mL)中。相繼添加(2R)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(40.0 mg, 0.26 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 116 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生45.7 mg (68%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.51 (d, 1H)。實例 253 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-4- 羥基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(3RS)-3-胺基丁-1-醇(47.1 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生88.3 mg (74%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H)。實例 254 (+)-2-(3- 氟苯基 )-N-(4- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：甲醇，等梯度：12% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生30 mg (25%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.22 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：甲醇，等梯度：12% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = +32.6° (c = 1.00, DMSO)。實例 255 (-)-2-(3- 氟苯基 )-N-(4- 羥基丁 -2- 基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：甲醇，等梯度：12% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺，以產生標題化合物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)進一步純化該化合物，提供28 mg (24%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 4.15 (spt, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.33 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：甲醇，等梯度：12% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = -16.4° (c = 1.00, DMSO)。實例 256 2-(3- 氟苯基 )-N-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(33.0 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生54.6 mg (66%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 - 3.33 (m, 2H及水信號), 4.68 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.53 (t, 1H)。實例 257 (+)-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2S)-1- 羥基 -3- 甲氧基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2S)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇(38.9 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生59 mg (69%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H)。 [α]D 20 = +5.9° (c = 1.00, DMSO)。實例 258 (-)-2-(3- 氟苯基 )-N-[(2R)-1- 羥基 -3- 甲氧基丙 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2R)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇(38.9 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨水(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生65 mg (75%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H)。 [α]D 20 = -3.3° (c = 1.00, DMSO)。實例 259 2-(3- 氟苯基 )-N-[(2RS)-1- 羥基 -4- 甲氧基丁 -2- 基 ]-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-4-甲氧基丁-1-醇(63 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生84 mg (66%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.40 (d, 1H)。實例 260 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS,3RS)-1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺或 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2SR,3RS)-1,1,1- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 ]-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS,3RS)-3-胺基-4,4,4-三氟丁-2-醇或(2SR,3RS)-3-胺基-4,4,4-三氟丁-2-醇(75.7 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.1體積%甲酸(99%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生119 mg (90%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.78 (td, 1H), 5.36 (d, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.92 (d, 1H)。實例 261 N-[(2RS)-3,3- 二氟 -2- 羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇鹽酸鹽(1:1) (78.0 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生85 mg (68%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.40 (ddd, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.85 (br s, 1H), 5.94 (dt, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.56 (t, 1H)。實例 262 N-[(2RS)-1,4- 二羥基丁 -2- 基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基丁烷-1,4-二醇(55.6 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 相繼添加(2RS)-2-胺基丁烷-1,4-二醇(20 mg, 0.36 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.070 mL, 0.40 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 080 µL, 50%於DMF中，137 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生30 mg (24%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。實例 263 3,6- 去水 -2,4,5- 三去氧 -2-[({2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-DL- 赤 - 己糖醇及 1,4- 去水 -2,3,5- 三去氧 -5-[({2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-DL- 蘇式 - 己糖醇 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加5-胺基-1,4-去水-2,3,5-三去氧己糖醇(69.4 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.207 mL, 1.19 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 相繼添加5-胺基-1,4-去水-2,3,5-三去氧己糖醇(20 mg, 0.15 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.105 mL, 0.60 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 115 µL, 50%於DMF中，198 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生30 mg (24%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)。實例 264 (-)-N-[(2S)-2,3- 二羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(33.7 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生51 mg (61%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.19 - 3.43 (m, 3H及水信號), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.52 (t, 1H)。 [α]D 20 = -8.1° (c = 1.00, DMSO)。實例 265 (+)-N-[(2R)-2,3- 二羥基丙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(70 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (1.4 mL)中。相繼添加(2R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(33.7 mg, 0.37 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.145 mL, 0.83 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 162 µL, 50%於DMF中，278 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生57 mg (68%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.19 - 3.43 (m, 3H及水信號), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.52 (t, 1H)。 [α]D 20 = +18.3° (c = 1.00, DMSO)。實例 266 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-[(2RS)-1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 ]-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(1:1) (87.5 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生85 mg (66%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.83 (dt, 1H), 4.80 - 4.92 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.99 (d, 1H)。實例 267 N-[(1RS)-1- 環丙基 -2- 羥基乙基 ]-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)純化粗反應混合物，以產生84 mg (69%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.55 (d, 1H)。實例 268 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 1 號異構物 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離粗材料，以產生42.3 mg (32%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.13 - 4.24 (m, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.59 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 2.78 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = +13.1° (c = 1.00, DMSO)。實例 269 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 2 號異構物 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離粗材料，以產生17.1 mg (13%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 3H), 4.09 - 4.20 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.73 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 3.49 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = +11.5° (c = 1.00, DMSO)。實例 270 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 3 號異構物 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離粗材料，產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以提供9.6 mg (7%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.25 (d, 3H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.73 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 4.64 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = -3.4° (c = 1.00, DMSO)。實例 271 2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -N-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -2- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 甲醯胺之 4 號異構物 將2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲酸(100 mg, 0.26 mmol)溶解於無水DMF (2.0 mL)中。相繼添加(2RS)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.299 mL, 1.72 mmol)及丙烷膦酸酐(T3P, 231 µL, 50%於DMF中，397 µmol)。將其在室溫下攪拌過夜。 藉由手性HPLC (管柱：Chiralpak IB 5µ 250×30 mm，移動相：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B, 100 mL/min，溫度：40℃，BPR：150巴，UV: 254 nm)分離粗材料，產生標題產物，藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5 μm 100×30 mm，移動相：(水 + 0.2體積%氨(32%)) /乙腈，梯度)進一步純化該產物，以提供24.3 mg (18%)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.13 - 4.24 (m, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (br d, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.59 (d, 1H)。 手性HPLC：Rt = 6.66 min 儀器：Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5µ 100×4.6 mm；溶析液：A：二氧化碳/ B：異丙醇，等梯度：7% B，流速：4 mL/min，溫度：37.5℃，BPR：100巴，UV: 254 nm。 [α]D 20 = -9.5° (c = 1.00, DMSO)。 以下實例係使用實例164中所述之程序自表中所述之起始材料製備。鏡像異構物係藉由手性HPLC使用所述管柱及溶劑條件自其外消旋物分離。表 4 ：實例 272-312 以下實例係使用實例267中所述之程序自表中所述之起始材料製備。鏡像異構物係藉由手性HPLC使用所述管柱及溶劑條件自其外消旋物分離。表 5 ：實例 313-378 表 6 ：實例 379-398 實例 399 3-({[6-(4- 氯苯基 )-2-(3- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-2,2- 二甲基丙酸 將3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(133 mg)懸浮於乙腈(2.5 mL)中。添加水(0.3 mL)中之氫氧化鋰(19.6 mg)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。添加水(5 mL)且將pH調節至3 (2M HCl, 1.2 mL)。過濾掉沈澱物，用水洗滌且在50℃下在真空下乾燥，產生105 mg (84%)標題產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 1.14 (s, 6H), 3.50 (d, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.62 (t, 1H), 12.53 (br s, 1H)。 以下實例係使用實例4中所述之程序自表中所述之起始材料製備。鏡像異構物係藉由手性HPLC使用所述管柱及溶劑條件自其外消旋物分離。表 7 ：實例 400-405 實驗部分 - 生物分析 在所選生物學分析中對各實例實施一或多次測試。當進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中 · 平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且 · 中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。 各實例合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中位值。 可在以下分析中展示本發明化合物之活體外活性：人類細胞系中之轉活化分析 ( 活體外分析 1 及 2) 在內源表現AHR之U87神經膠母細胞瘤細胞(ATCC)中實施轉活化分析。另外，用在其啟動子中攜載AHR結合位點(DRE)之AHR誘導型螢火蟲螢光素酶報導基因構築體及含有組成型活性啟動子之海腎報導基因基因構築體穩定轉染細胞。犬尿喹酸係內源AHR活化配體且用於在測試化合物之拮抗性質之前預刺激測試細胞。活體外分析 1 ：人類細胞系中之拮抗作用 使補充有150 µM犬尿喹酸之培養基(不含色胺酸之RPMI、1% FCS、2 mM麩醯胺酸)中之細胞在遞增濃度之測試化合物(典型稀釋物：72 pmol/L、0.25 nmol/L、0.89 nmol/L；3.1 nmol/L、11 nmol/L、38 nmol/L、130 nmol/L、470 nmol/L、1.6 μmol/L、5.7 μmol/L及20 μmol/L，一式兩份)不存在(陰性對照)或存在下生長20小時。在5 µM星形孢菌素存在下培育補充有150 µM犬尿喹酸之對照細胞作為陽性抑制。藉由陽性及陰性對照進行正規化。 藉由DualGlo螢光素酶分析系統(Promega，編號2920)測定螢火蟲螢光素酶及海腎活性。使用海腎活性來評價化合物之毒性效應。活體外分析 2 ：人類細胞系中之激動作用 使培養基(不含色胺酸之RPMI、1% FCS、2 mM麩醯胺酸)中之細胞在遞增濃度之測試化合物(典型稀釋物：72 pmol/L、0.25 nmol/L、0.89 nmol/L；3.1 nmol/L、11 nmol/L、38 nmol/L、130 nmol/L、470 nmol/L、1.6 μmol/L、5.7 μmol/L及20 μmol/L，一式兩份)不存在(陰性對照)或存在下生長20小時。將對照細胞與300 µM犬尿喹酸一起培育作為陽性活化。藉由陽性及陰性對照進行正規化。 藉由SteadyGlo螢光素酶分析系統(Promega，編號2520)測定螢火蟲螢光素酶活性。活體外分析 3 ：人類細胞系中 AHR 調控之 CYP1A1 表現 為評價本申請案中所述物質之AHR抑制活性，以劑量依賴性方式量化其拮抗配體誘導之AHR基因調控之能力。出於此目的，使用定量PCR分析來測定在AHR抑制劑存在及不存在下用200 µM KA刺激後人類單核球U937細胞系中AHR調控之基因CYP1A1之表現。使U937細胞以2×105 個細胞/孔之濃度生長於96孔微量滴定板中之100 ul生長培養基(RPMI 1640, 20% FCS)中。在KA存在或不存在下用200 µM物質(陽性對照)誘導CYP1A1表現6小時。通常在相同微量滴定板上以一式兩份一起培育人類U937細胞與8種不同濃度之物質(1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM、1 µM及3 µM)且分析。刺激後，用核酸溶解溶液(編號4305895, Applied Biosystems)溶解細胞且使用6100核酸製備站(Applied Biosystems)分離RNA並使用SuperScript VILO cDNA合成套組(編號11754-250, Invitrogen)反轉錄成cDNA。使用未經刺激之細胞作為陰性對照。使用人類CYP1A1 (Hs01054797_g1)及人類HPRT (Hs02800695_m1)之Taqman探針分析HPRT之CYP1A1之倍數表現。在Taqman SDS7900HT上實施量化。 表8：活體外分析1 - 3中實例之IC50 值 活體外 分析 4 ：拯救 TNFa 自 人類 原代單核球之產生 測定物質增強免疫細胞活性之能力。測試物質逆轉KA誘導之抑制LPS刺激之人類單核球之TNFa產生的能力。藉由使用Miltenyi珠粒自供體PBMC負向選擇來純化人類單核球且將其以2×105 個細胞/孔接種於完全生長培養基(RPMI 1640, 10% FCS)中。將單核球與10 ng/mL LPS (O127:B8，編號L4516, Sigma)及200 µM KA (編號3375, Sigma)一起培育且添加濃度為1 µM、0.3 µM及0.1 µM之物質並培養18小時。單獨LPS用作陽性對照。藉由Meso Scale Discovery免疫分析量測上清液中之TNFa產生且將物質拯救TNFa產生之能力計算為LPS刺激及KA誘導抑制之百分比並利用參考AHR拮抗劑化合物GNF-351正規化至供體特異性反應(Smith等人，J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1):318-27)。表9顯示相對於GNF-351之最高拯救%之最高TNFa拯救% (在0.3 µM及0.1 µM下觀察到)及利用測試化合物觀察到最高拯救時之濃度。 表9：人類單核球：在活體外分析4中所選實例之效能 活體內 分析：包含實例化合物及 PD-1/-L1 軸 拮抗劑之 組合物之 效能 動物係自Charles River Sulzfeld, Germany訂購且在8週齡時分配至研究。動物畜牧、飼餵及健康狀況係依照動物福利指導原則。將CT26細胞(自ATCC獲得)與含有10% FCS之RPMI 1640一起培養且在接種之前分流至少3次。向雌性Balb/c小鼠之側腹中皮下接種50%培養基/50%基質膠中之500.000個CT26腫瘤細胞。4天後，將動物隨機化且在第5天開始治療性治療。將30 mg/kg實例23溶解於乙醇/Solutol/水(10/40/50)中並BID經口給予，且q3d腹膜內給予10 mg/kg之抗體aPD-L1 (TPP-3911)。 抗PDL1抗體係阿替珠單抗之可變結構域與鼠類IgG1 CH1、2及3結構域之嵌合體。 使用測定長度(a)及寬度(b)之測徑器量測腫瘤大小。根據下式計算腫瘤體積： 表 10 ：效能顯示為治療下之腫瘤大小對對照組中之腫瘤大小的比率 (T/C) 計算單一療法及組合治療相對於對照組之顯著性，如藉由2因子ANOVA分析所測定。所有三組具有與對照相比顯著較小之腫瘤。 計算AHRi + aPD-L1組合組相對於單一療法AHRi及單一療法aPD-L1組之顯著性，如藉由2因子ANOVA分析所測定。組合療法治療之腫瘤與單一療法相比顯著較小。
圖1： 向雌性Balb/c小鼠之側腹中皮下接種50%培養基/50%基質膠中之500.000個CT26腫瘤細胞。4天後，將動物隨機化且在第5天開始治療性治療。BID經口給予30 mg/kg實例23且q3d腹膜內給予10 mg/kg aPD-L1。使用測徑器量測腫瘤大小。計算單一療法及組合治療相對於對照組之顯著性，如藉由2因子ANOVA分析所測定。

Claims (13)

  1. 一種通式(I)之化合物，(I)， 其中 R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經鹵素取代一至三次，或表示經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基； R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫或鹵素； R5 表示氫； R6 表示氫或鹵素； R7 表示C1 -C4 -烷氧基、C3 -C6 -環烷基、4至6員雜環烷基或單環雜芳基； 其等多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物，以及其等生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其等混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經氟或氯取代一至三次，或表示經羥基取代一次之C3 -C6 -環烷基； R2 表示氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫、氟或氯； R5 表示氫； R6 表示氫或氟； R7 表示甲氧基、環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或咪唑基； 其等多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物，以及其等生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其等混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中： R1 表示C2 -C6 -羥基烷基，其中該等C2 -C6 -羥基烷基視情況經R7 取代一次且視情況經氟取代一至三次； R2 表示氯、甲基或二氟甲基； R3 表示氫或甲基； R4 表示氫、氟或氯； R5 表示氫； R6 表示氫或氟； R7 表示甲氧基或四氫呋喃基； 其等多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物，以及其等生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其等混合物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群： 2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(-四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-羥基-3-甲基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1-羥基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(2-羥基乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N -(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環己基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環己基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-甲基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-1,3-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環戊基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3R)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-四氫呋喃-3-基)乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R)-2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S)-2-羥基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-反式-2-羥基環己基-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-L-絲胺酸甲酯； 2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-環戊基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-{(2-羥基-1-[四氫呋喃-3-基]乙基}-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2S)-1-胺基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(4-胺基-1-羥基-4-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羥基環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-L-絲胺酸； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3R)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羥基甲基)環丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(1-環丙基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1R)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R, 3R)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R, 3S)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S, 3R)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S, 3S)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基-2-甲基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羥基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S)-3-羥基丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(1-環丁基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1R)-1-環丁基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-環丁基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羥基甲基)環戊基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羥基甲基)環己基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-苯基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羥基丙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(1,4-二羥基丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 1,4-去水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,3,5-三去氧己糖醇； 1,4-去水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,3,5-三去氧-D-赤-己糖醇； 1,4-去水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,3,5-三去氧-D-蘇式-己糖醇； 1,4-去水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,3,5-三去氧-L-蘇式-己糖醇； 3,6-去水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,4,5-三去氧-D-赤-己糖醇； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(2-環戊基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(3-乙基-2-羥基戊基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基-2-甲基丙基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(3S)-3-羥基丁基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羥基丁基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丙基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1,3-二羥基丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-苯基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(4-羥基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-4-羥基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(1-羥基-4-甲氧基丁-2-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-4-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-4-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3R)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3S)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3R)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(3,3-二氟-2-羥基丙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2R)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2S)-3,3-二氟-2-羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1,4-二羥基丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 1,4-去水-2,3,5-三去氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-基}羰基)胺基]己糖醇； 1,4-去水-2,3,5-三去氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-基}羰基)胺基]-L-蘇式-己糖醇； 1,4-去水-2,3,5-三去氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-基}羰基)胺基]-D-蘇式-己糖醇； 3,6-去水-2,4,5-三去氧-2-[({2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-基}羰基)胺基]-D-赤-己糖醇； 1,4-去水-2,3,5-三去氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-基}羰基)胺基]-D-赤-己糖醇； N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(1R)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 1,5-去水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,4-二去氧-D-赤-戊糖醇； 6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羥基環己基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-3,3-二氟-2-羥基環己基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羥基環己基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羥基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羥基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環己基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(2S,3S)-3-羥基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}-D-絲胺酸甲酯； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-(1-羥基環己基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(2,3-二羥基-3-甲基丁基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1-氟-3-羥基丙-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-3-羥基環丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羥基環戊基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羥基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羥基環丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羥基環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-(3,4-二羥基丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-3,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3R)-3,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-羥基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-4-羥基丁-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-羥基丁-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-(順式-4-羥基四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(順式-2-羥基環丁基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羥基環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-2-(3-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-2-(3-甲基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-[3-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺；6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基-2-羥基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(反式-3-羥基環丁基)甲基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[3-氯-4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[3-氯-4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[3-氯-4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺； 6-[3-氯-4-(二甲基胺基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺；及 2-(3-氟苯基)-N-[(反式)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基-2-甲基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[順式-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 (3R,4S)-3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[順式-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-[3-(二氟甲基)苯基]-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-1-異丙氧基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-氰基-2-羥基乙基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羥基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[反式-3-(羥基甲基)環丁基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯 3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基]羰基}胺基)-2,2-二甲基丙酸 6-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 其多形體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、互變異構物、N-氧化物、水合物及溶劑合物以及其生理上可接受之鹽及該等鹽之溶劑合物以及其混合物。
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式(VII)之中間體化合物：(VII)， 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物所定義者， 與通式(VIII)之化合物反應： H2 N-R1 (III)， 其中R1 係如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物所定義者， 藉此獲得通式(I)之化合物：(I)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物所定義者。
  6. 如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，其用於治療或預防疾病。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  8. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種第一活性成分，具體而言如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，及 一或多種醫藥活性抗癌化合物，或 一或多種醫藥活性免疫檢查點抑制劑。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於製備用來治療或預防疾病之藥劑。
  11. 如請求項9或10之用途，其中該疾病係癌症或具有失調免疫反應之病況或與異常AHR信號傳導相關之其他病症，例如液體及實體腫瘤。
  12. 一種通式(VII)化合物，(VII)， 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物所定義者。
  13. 一種通式(VII)化合物之用途，(VII)， 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物所定義者，其用於製備如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物。
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