JP2019516744A - ３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義の通りである。］、当該化合物の製造方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単独薬剤として若しくは他の有効成分との組み合わせで、疾患、特にはがん又は制御されない免疫応答のある状態又はＡＨＲシグナル伝達異常に関連する他の障害の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含するものである。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、本明細書で記載及び定義される一般式（Ｉ）の３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を製造するのに有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単剤としての、又は他の有効成分との組み合わせでの、疾患、特にはがん又は制御されない免疫応答を伴う状態の治療若しくは予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含するものである。
ＡＨＲ（アリール炭化水素受容体）は、基本的なへリックス・ループ・へリックス／Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ｂＨＬＨ／ＰＡＳ）ファミリーに属するリガンド活性化転写因子であり、細胞質ゾルに存在している。リガンド結合すると、ＡＨＲは核に移行し、そこでＡＲＮＴ（ＡＨＲ核輸送体）とヘテロ二量体化し、その時点でＡＨＲ−応答遺伝子のＤＲＥ類（ダイオキシン応答要素）と相互作用して、それらの転写を制御する。ＡＨＲは、環境毒素への結合及びそれらの排除に必要な代謝機構、例えばシトクロムＰ４５０酵素類（例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ１Ｂ１）の誘発に関して最も良く知られている（Ｒｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６（５０６０）：１１９３−５）。生体異物によるＡＨＲの活性化については、これまでに、胚形成、腫瘍形成及び炎症などの多くの細胞プロセスにおけるその役割が示されている。
ＡＨＲは、免疫系の多くの細胞、例えば樹状細胞（ＤＣ類）、マクロファージ類、Ｔ細胞類及びＮＫ細胞類で発現され、免疫調節において重要な役割を果たす（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４， ５：５５１）。例えば、旧来の外因性ＡＨＲリガンドであるＴＣＤＤ及び３−メチルコラントレンは、重度の免疫抑制を誘発し、発がんを促進し、腫瘍増殖を誘発することが知られている（Ｇｒａｍａｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９， ２８（２８）：２５９３−６０５；Ｂｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９， ２８（４１）：３６４２−５１；Ｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００９， ３０：４４７−４５４）。免疫抑制の文脈において、ＡＨＲ活性化は、制御性Ｔ細胞の生成を促進し、直接若しくは間接にＴｈ１及びＴｈ１７分化を阻害し、ＤＣ類の活性化及び成熟を低下させる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４， １７７（２）：５２１−３０；Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１０， １８５（６）：３１９０−８；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０１４， ９４（５）：５２８−３５；Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ２０１０， １０７（４６）：１９９６１−６）。ＡＨＲ活性化は先天性免疫応答を調節するものであり、構成的ＡＨＲ発現はウィルス感染に対するＩ型インターフェロン応答に対して負の調節を行うことが明らかになっている（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１６）。さらに、構成的に活性なＡＨＲを有するマウスでは、自発的に腫瘍が生じる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ２００２， ９９（１５）：９９９０−５）。
生体異物に加えて、ＡＨＲは、トリプトファン分解の代謝産物にも結合し得る。トリプトファン代謝物、例えばキヌレニン及びキヌレン酸は、生理的条件下でＡＨＲを活性化する内因性ＡＨＲリガンドである（ＤｉＮａｔａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ， ２０１０， １１５（１）：８９−９７； Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１０， １８５（６）：３１９０−８；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１１， ４７８（７３６８）：１９７−２０３）。他の内因性リガンドがＡＨＲに結合することが知られているが、それらの生理的役割については現在のところ不明である（Ｎｇｕｙｅｎ ＆ Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ， Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ， ２００８， ２１（１）：１０２−１１６）。
キヌレニン及びトリプトファン分解の免疫抑制特性についてはかなり報告があり、がんに関連する免疫抑制で示唆されている。酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１及び２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）並びにトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）は、トリプトファン代謝の最初の律速段階を触媒する。腫瘍及び腫瘍流入リンパ節におけるＩＤＯ１／２介在のトリプトファン分解は抗腫瘍免疫応答を低下させ、ＩＤＯの阻害は動物モデルでの腫瘍形成を抑制し得る（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３、９（１０）：１２６９−７４ ； Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２００５， １１５（１７）：３５２０−３０；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， １１（３）：３１２−９；Ｍｅｔｚ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００７， ６７（１５）：７０８２−７）。
ＴＤＯ２はがんでも強く発現され、免疫抑制性キヌレニンを産生させることができる。神経膠腫において、ＴＤＯ介在トリプトファン分解の下流でのキヌレニンによるＡＨＰの活性化は、抗腫瘍免疫応答の阻害並びに腫瘍細胞の生存及び運動性の直接促進の結果として腫瘍増殖を強めるものである（Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１１， ４７８（７３６８）：１９７−２０３）。従って、腫瘍細胞によって生じるＡＨＲリガンドは、自己分泌及び傍分泌の両方の形で、それぞれ腫瘍細胞及びリンパ球に作用して、腫瘍増殖を促進する。
本発明は、ＡＨＲを阻害する一般式（Ｉ）の３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物を包含するものである。
最新技術
ＷＯ２０１０／０５９４０１は、移植のためのＣＤ３４＋細胞数を拡大するための化合物および組成物に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１０／０５９４０１は特には、ＡＨＲの活性及び／又は発現を低下させることができる複素環化合物に関するものである。
ＷＯ２０１２／０１５９１４は、ＡＨＲ活性を調節するための組成物及び方法に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１２／０１５９１４は特に、治療組成物での使用のためにＡＨＲ活性を調節する複素環化合物に関するものである。
ＷＯ２００７／０５８３９２は、新規な複素環化合物及びその薬学的使用に関するものである。詳細には、ＷＯ２００７／０５８３９２は特に、Ｃ型肝炎ウィルス細胞感染阻害活性を有する複素環化合物に関するものである。
ＷＯ２００２／０２２５８７は、ＡＭＰＡ受容体及び／又はカイニン酸受容体に対する阻害活性を示す新規化合物に関するものである。詳細には、ＷＯ２００２／０２２５８７は特に、ピリダジノン及びトリアジノン化合物に関するものである。
ＵＳ５，４１８，２３３は、細胞−細胞集合及び細胞基質相互作用を阻害するヘテロビアリール誘導体に関するものである。詳細には、ＵＳ５，４１８，２３３は、ヒスタミン受容体拮抗薬であるヘテロビアリール誘導体に関するものである。
ＷＯ２０１５／１４３１６４は、抗微生物薬及びスクリーニング方法に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１５／１４３１６４は特に、抗生物質としてのピリダジノン化合物に関するものである。
ＷＯ２００９／１４２７３２は、置換されたピリダジノン誘導体及びそれらのＨ３拮抗薬／逆作動薬としての使用に関するものである。
ＷＯ２０１０／０５９４０１ ＷＯ２０１２／０１５９１４ ＷＯ２００７／０５８３９２ ＷＯ２００２／０２２５８７ ＵＳ５，４１８，２３３ ＷＯ２０１５／１４３１６４ ＷＯ２００９／１４２７３２
Ｒｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６（５０６０）：１１９３−５ Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４， ５：５５１ Ｇｒａｍａｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９， ２８（２８）：２５９３−６０５ Ｂｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００９， ２８（４１）：３６４２−５１ Ｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００９， ３０：４４７−４５４ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４， １７７（２）：５２１−３０ Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１０， １８５（６）：３１９０−８ Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０１４， ９４（５）：５２８−３５ Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ２０１０， １０７（４６）：１９９６１−６ Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１６ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ２００２， ９９（１５）：９９９０−５ ＤｉＮａｔａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ， ２０１０， １１５（１）：８９−９７ Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１０， １８５（６）：３１９０−８ Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１１， ４７８（７３６８）：１９７−２０３ Ｎｇｕｙｅｎ ＆ Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ， Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ， ２００８， ２１（１）：１０２−１１６ Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３、９（１０）：１２６９−７４ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２００５， １１５（１７）：３５２０−３０ Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， １１（３）：３１２−９ Ｍｅｔｚ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００７， ６７（１５）：７０８２−７ Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１１， ４７８（７３６８）：１９７−２０３
しかしながら、最新技術では、本明細書で記載及び定義の本発明の一般式（Ｉ）の３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物は報告されていない。
本発明の化合物が、驚くべき有利な特性を有することが認められており、それは本発明の基礎を構成する。
詳細には、驚くべきことに、本発明の化合物がＡＨＲを効果的に阻害することが認められており（それに関しては、生物実験の部にデータがある。）、従って、外因性及び内因性ＡＨＲリガンドが制御されない免疫応答、腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答を誘発するがんその他の状態、又は腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特には腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答にＡＨＲが介在する疾患、例えば、液性及び固形腫瘍、及び／又はそれらの転移、例えば脳腫瘍及び脳転移などの頭部及び頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、結腸、結腸直腸及び膵臓腫瘍などの消化管腫瘍、肝臓腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、及び／又はそれらの転移の治療又は予防に使用することができる。
第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
Figure 2019516744
式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
（ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又は
ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキルで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員の複素環アルキル、又は
（ヒドロキシで１回置換されている４〜６員の複素環アルキル）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は−ＮＲ８Ｒ９を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＣＯ２−Ｒ１０、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員の複素環アルキル、フェニル又は単環式ヘテロアリールを表し；
Ｒ８及びＲ９は同一であるか異なっており、互いから独立に、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環を形成しており［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
さらに、本発明は、免疫療法剤、標的抗がん剤又は化学療法などの他の抗がん薬物と組み合わせてのそれらの使用を包含する。
定義
「置換されている」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が指定の基から選択されるもので置き換わっていることを意味するが、但し、存在する環境下での指定の原子の通常の価数を超えない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロと異なっていることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基が、いずれか利用可能な炭素原子上で水素原子を非水素置換基に置き換えることで使えるできるだけ多くの適宜の置換基で置換されていることが可能である。一般的には、適宜の置換基が存在する場合、その数は１、２又は３であることができる。
本明細書で使用される場合の「含む」という用語は、「からなる」を包含するものである。
本記述の範囲内で、何らかの事項が「本明細書で言及される」と称されている場合、それは、その事項が本記述のいずれかの箇所で言及されている可能性があることを意味している。
本記述で言及される用語は、下記の意味を有する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。
「Ｃ２−Ｃ８−アルキル」という用語は、２、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、３−エチル−ペンチル又は３−エチル−ヘキシル基、又はこれらの異性体である。特に、当該基は、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４−アルキル」）を有し、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より詳細には２又は３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３−アルキル」）を有し、例えばエチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。
「Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキル」という用語は、「Ｃ２−Ｃ８−アルキル」という用語が上記で定義の通りであり、１個若しくは２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換わっている直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−エチル−２−ヒドロキシペンチル又は３−エチル−２−ヒドロキシヘキシル基である。
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｏ−の直鎖若しくは分岐の飽和１価基を意味し、それはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６個の炭素原子を含む飽和１価単環式炭化水素を意味する（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）。当該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
「４〜６員の複素環アルキル」という用語は、合計で４、５若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、それは１個若しくは２個の同一であるか異なっている一連のＮ、Ｏ及びＳからの環ヘテロ原子を含み、当該複素環アルキル基は、何れか一つの炭素原子又は存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。
当該複素環アルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル又はチエタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル又は１，３−チオアゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル又は１，２−オキサジナニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
特に、「４〜６員の複素環アルキル」は、１個の環酸素原子及び適宜に１個の一連のＮ、Ｏ、Ｓからのさらなる環ヘテロ原子を含む上記で定義の４〜６員の複素環アルキルを意味する。より詳細には、「５員若しくは６員の複素環アルキル」は、１個の環酸素原子を含む合計で５個若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
「単環式ヘテロアリール」という用語は、５個若しくは６個の環原子を有する１価芳香環（「５員若しくは６員のヘテロアリール」基）を意味し、それは少なくとも１個の環ヘテロ原子及び適宜に１個若しくは２個の一連のＮ、Ｏ及び／又はＳからのさらに別の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、又は適宜に環窒素原子（価数的に許容される場合）を介して結合している。
当該ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル；又は６員のヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルであることができる。
概して、そして別段の断りがない限り、前記ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それらの全ての可能な異性体型、例えば互変異性体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、一部の例示的な非限定的例に関して、ピリジニルという用語はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、又はチエニルという用語はチエン−２−イル及びチエン−３−イルを含む。
特に、前記ヘテロアリール基はイミダゾリル基である。
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書で用いられる場合、それは、単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと見なされる。
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化で分解されないだけの堅牢性を有する化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含んでいても良い。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じ得ることが可能である。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換された芳香環に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在する可能性もある。
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じる化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
好ましい異性体は、より望ましい生理活性を生じる異性体である。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いるジアステレオマー塩の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当業界で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの物理的及び／又は化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、分離されたジアステレオマー塩から、光学活性な塩基又は酸を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法には、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択される従来の誘導体化を行うかそれを行わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。キラル相を用いる好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば、いずれも通常選択可能であるＤａｉｃｅｌによって製造されるもの、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪである。誘導体化を行う又は行わない酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性原料を用いるキラル合成によって得ることができる。
異なる種類の異性体を互いから区別するには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５， １１−３０， １９７６）を参照する。
本発明は、単一の立体異性体としての、又はいずれかの比率での当該立体異性体のいずれかの混合物、例えば（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新技術の方法、例えばクロマトグラフィー、特別には例えばキラルクロマトグラフィーによって行われる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも一つの窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキサイドとして定義することができる。本発明は、全てのそのような可能なＮ−オキサイドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、詳細には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈物も包含する。
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、その場合に、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特には例えば水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶媒、特には水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして存在することができ、又は塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる、又は例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に用いられる任意の塩であり、有機又は無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の薬学的に許容される有機若しくは無機の付加塩であることができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機又は有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸若しくは鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩又はストロンチウム塩、又はアルミニウム塩若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１〜２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、酸性の本発明の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型の化学量論量が特定されていない塩型を意味する。
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
さらに、本発明は、単一の多形体としての、または任意の比率の複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を包含する。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか非活性であることができるが、身体中での滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的に又は加水分解的に）化合物を指す。
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶型及び多形体型を含み、それにより、多形体は、単一の多形体型として存在するか、あらゆる濃度でのいくつかの多形体の混合物として存在する。
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、フルオロ又はクロロで１〜３回置換されていても良い。］、又はヒドロキシで１回置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７が、メトキシ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はイミダゾリルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］を表し；
Ｒ２が、クロロ、メチル又はジフルオロメチルを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７が、メトキシ又はテトラヒドロフラニルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又はヒドロキシで１回置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］を表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、ヒドロキシで１回置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、ヒドロキシで１回置換されたＣ５−Ｃ６−シクロアルキルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はメトキシを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ３が、水素又はメチルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ４が、水素又はハロゲンを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、水素又はハロゲンを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、水素、フルオロ又はクロロを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、水素又はフルオロを表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員の複素環アルキル又は単環式ヘテロアリールを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ７が、メトキシ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はイミダゾリルを表す上記の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
第１の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、表題「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」下の上記実施形態の２以上の組み合わせを包含する。
本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の本発明のあらゆる実施形態若しくは態様の範囲内のあらゆる下位組み合わせを包含する。
本発明は、一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の本発明のあらゆる実施形態若しくは態様の範囲内のあらゆる下位組み合わせを包含する。本発明は、下記の本文の実施例の部に開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、下記の図式１に従って製造することができる。下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、本発明を限定するものではない。図式１で例示の変換の順序は、多様な形で変えることが可能であることは、当業者には明らかである。従って、この図式で例示の変換の順序は、本発明を限定するものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかの相互変換は、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換、又は当業者に公知の他の反応であることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照する。）。具体例を、以下の段落で説明する。
図式１は、一般式（Ｉ）の化合物の製造経路を示すものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の一般式（Ｉ）で提供の意味を有する。式（ＩＩＩ）による中間体として表されるケトマロネート類は、一部のいくつかの場合で市販されているか、当業者に公知の手順に従ってα−ハロ−アセトフェノン類（ＩＩ）から合成することができる。関連するα−ハロ−アセトフェノン類は、通常は市販されている。好適な溶媒中、好適な塩基存在下でのマロン酸エステル類によってそのようなα−ハロ−アセトフェノン類を変換することで、式（ＩＩＩ）による市販されていないケトマロネート類が形成される。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中のＲは、メチル、エチル、プロピル又は他の同族基などの好適なアルキル基を表す。好適な溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ若しくはＴＨＦ、又はこれら若しくは他の溶媒の混合物であることができるが、これらに限定されるべきではない。好適な塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム又はカリウムヘキサメチレンジシラザンであると考えられるが、これらに限定されるべきではない（例えば、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５， （１９８８）， ｐ． １６８９ｆｆ；Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １２， （２００２）， ｐ． １９５５ ｆｆ．；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ５８， （２０１５）， ｐ． ３４７１ ｆｆ．参照）。
中間体（ＩＩＩ）及び好適なアリール−ヒドラジン類（ＩＶ）（これらは多くの場合、市販されている。）からの式（Ｖ）によるジヒドロピラジノン類の形成は、高温での好適な溶媒中におけるこれら成分の反応によって行うことができる。中間体（ＩＶ）におけるＲ３及びＲ４は、式（Ｉ）について定義の通りである。好適な溶媒は、エタノール又は酢酸であると考えられるが、これらに限定されるべきではない（例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９， （１９７６）， ｐ． ７８７ ｆｆ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６５， （２００９）， ｐ． ４２１２ ｆｆ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４４， （２００１）， ｐ． ２５１１ ｆｆ．参照）。
Figure 2019516744
図式１：一般式（Ｉ）の化合物の製造経路［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記の一般式（Ｉ）で提供の意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
式（Ｖ）によるジヒドロピラジノン類は、式（ＶＩ）によるピラジノン類とすることができる。これは、高温で二塩化銅などの好適な試薬を用いることで行うことができる（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２１， （２０１１）， Ｐ．６３６２ ｆｆ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （２００３）， ｐ．４３６ ｆｆ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４６， （２００３）， ｐ．３４９ ｆｆ．）。
得られたエステル官能基を有する式（ＶＩ）によるピラジノン類は、当業者に公知の方法によって、例えば、アルカリ金属水酸化物水溶液などによる塩基性加水分解によって、又は、例えば、ジオキサン若しくはトリフルオロ酢酸中での塩化水素を用いる酸性加水分解によって、ピラジノンカルボン酸類（ＶＩＩ）に変換することができる。
これらは、式（ＶＩＩＩ）のアミン［Ｒ５及びＲ６は一般式（Ｉ）について定義の通りである。］とのカップリングによって変換することができる。カルボン酸及びアミンからのカルボキサミドのそのような合成のためのカップリング剤および方法は、当業者には公知である。ここで挙げることができる例には、好適な塩基を加えたＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢ又はＴ３Ｐの使用などがある。そのカルボン酸類のそれらのアミドへの変換は、一般論として、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ″， ｖｏｌｕｍｅ Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）又は″Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″， Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）などの参考書に記載されている。
これらの化合物は市販されているか、当業者には理解可能である、公有資料から入手可能な手順に従って製造することができる。具体例を、実験の部に記載している。
第２の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2019516744
［式中、
Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。］を、
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2019516744
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキルを表し、当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良く、Ｒ７は上記で定義の通りである。］と反応させることで、
一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019516744
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義の通りである。］を得る段階を含む方法を包含する。
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験の部に記載の段階を含む方法を包含する。
第３の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。
特に、本発明は、一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物を包含する。
Figure 2019516744
式中、
Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。
第４の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための当該中間体化合物の使用を包含する。
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の使用を包含する。
Figure 2019516744
式中、
Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。
本発明は、下記における本記述の実施例の部に開示の中間体化合物を包含する。
本発明は、上記の一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の本発明のあらゆる実施形態若しくは態様の範囲内のあらうゆる下位組み合わせを包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のいずれかの方法によって、塩、好ましくは本明細書に記載の薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のいずれかの方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予見できなかったであろう貴重な薬学的作用スペクトラムを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、ＡＨＲを効果的に阻害することが認められていることから、ヒト及び動物における疾患、好ましくはがん又は制御されない免疫応答のある状態又はＡＨＲシグナル伝達異常に関連する他の障害の治療又は予防に当該化合物を用いることが可能である。
本発明のＡＨＲ阻害剤による治療に特に好適な障害及び状態は、液性及び固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体のがん及びそれらの遠隔転移である。それらの障害には、リンパ腫、肉腫及び白血病などもある。
乳がんの例には、トリプルネガティブ乳がん、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
気道のがんの例には、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
脳腫瘍の例には、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍には、前立腺がん及び精巣がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん及び外陰がん、並びに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
卵巣がんの例には、漿液腫瘍、類内膜腫瘍、ムチン性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍及び男化腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
子宮頸がんの例には、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌及び絨毛腺腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺のがんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
食道がんの例には、食道細胞癌及び腺癌、並びに扁平上皮癌、平滑筋肉腫、悪性メラノーマ、横紋筋肉腫及びリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
胃がんの例には、腸型及びびまん性胃腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
膵臓がんの例には、導管腺癌、腺扁平上皮癌及び膵内分泌腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、並びにヒト乳頭状腎細胞がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
腎臓がんの例には、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、中胚葉性腎腫及びウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
膀胱がんの例には、移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫及び小細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
眼球のがんには、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肝臓がんの例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）及び混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
皮膚がんには、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部がんには、頭頸部の扁平上皮がん、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭がん、唾液腺がん、口唇及び口腔がん、及び扁平上皮がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
本文書を通じて言及される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
本発明の化合物は特に、治療法及び予防、即ち腫瘍増殖の前処理を行う又は行わない、特には全ての適応症及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の予防で用いることができる。
概して、本発明の化合物又は医薬組成物と組み合わせた化学療法剤及び／又は抗がん剤の使用は、下記の点で役立つ。
・いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させる上で、又は腫瘍を排除する上で、より良好な効力を生じる。
・投与される化学療法剤の量を少なくする。
・単一剤化学療法およびある種の他の組み合わせ療法で認められるより有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供する。
・哺乳動物、特別にはヒトにおける、より広いスペクトラムの異なるがん種の治療を提供する。
・治療を受ける患者での応答率が高い。
・標準的な化学療法治療と比較して、治療を受ける患者での生存期間が長くなる。
・腫瘍が進行するのに要する時間が長くなる。
及び／または
・他のがん剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同等に良好な効力及び耐容性結果を生じる。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と併用することもできる。
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるのに用いることができる。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理により、その細胞は、本発明の化合物での処置が行われない細胞と比較して、ＤＮＡ損傷及び細胞死に対する感受性が高くなる。１態様において、細胞は、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物で処理される。
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１以上の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
本発明はまた、細胞死を引き起こす又は誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１態様において、細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害する又は細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすため、細胞を少なくとも一つの化合物若しくは少なくとも一つの方法又はそれらの組み合わせで処理する。
本発明の１実施形態において、細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質及び突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こす又は誘発する少なくとも一つの方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、及びその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非限定的な例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
本発明の１態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は１以上の他の薬学的に有効な成分と組み合わせて投与することができ、その場合、その組み合わせは許容できない有害効果を全く生じないものである。本発明はまた、そのような医薬組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせることができる。
本発明の化合物はさらに、免疫系を標的とする他の試薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせることができる。ＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬及びＡＨＲ拮抗薬を含む組成物及びそれを用いる方法が、本明細書において提供される。本明細書で提供のデータは、ＡＨＲ阻害とＰＤ−１／−Ｌ１軸の遮断の組み合わせが、相加的を超えて腫瘍細胞の増殖を低下させることを示している。ＰＤ−１は、そのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とともに、Ｔ細胞活性化の負の調節因子として機能する。ＡＨＲは、免疫細胞機能を抑制しながら、がん細胞増殖及び運動性を高める。ＰＤ−Ｌ１は、多くのがんで過剰発現されるＴ細胞活性化の減弱及び免疫学的監視の回避が生じ、それが抗腫瘍免疫応答の低下を引き起こす（Ｋｅｉｒ Ｍ Ｅ ｅｔ ａｌ． （２００８）Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６：６７７）。ＰＤ−１／−Ｌ１軸及びＡＨＲの両方を同時に標的とすることで、相加性を超えて抗腫瘍免疫応答が強化され、予想外の腫瘍増殖低下に至る。いくつかの実験において、得られる効果は、別個に投与される個々の成分の予想される又は計算される相加的効果より高い。従って、ＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬及びＡＨＲ拮抗薬を含む組成物は、免疫応答の促進及びがん治療において驚くほど効果的である。
さらに、本発明の化合物は、ＡＨＲが関与する各種他の障害、例えば心血管疾患及び肺疾患における治療薬として用いることもできる。
従って、本発明による化合物は、特には心血管障害、炎症障害及び線維障害、並びに腎臓障害、特には急性及び慢性の腎機能不全、そして急性及び慢性の腎不全の治療及び／又は予防に好適である。
従って、本発明による化合物は、心血管障害、炎症障害及び線維障害、腎臓障害、特には急性及び慢性の腎機能不全、そして急性及び慢性の腎不全の治療及び／又は予防のための医薬で用いることができる。
本発明に関して、腎機能不全という用語は、腎機能不全、さらには基礎障害若しくは関連する腎臓障害、例えば糖尿病性及び非糖尿病性腎症、高血圧性腎症、虚血性腎臓障害、腎血流量低下、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、腎臓狭窄、糸球体症、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）；微小変化型糸球体腎炎（リポイドネフローゼ）；膜性糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）；膜性増殖性糸球体腎炎；半月体形成性糸球体腎炎；メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎炎、バージャー病）；感染後糸球体腎炎；続発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）：真性糖尿病、エリテマトーデス、アミロイド症、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発性血管炎、急性糸球体腎炎、腎盂腎炎（例えば、尿路結石、良性前立腺肥大、糖尿病、奇形、鎮痛薬乱用、クローン病の結果として）、糸球体硬化症、腎臓の細動脈性壊死（ａｒｔｅｒｉｏｌｏｎｅｃｒｏｓｅ）、尿細管間質疾患、原発性及び先天性若しくは後天性腎障害などの腎障害、アルポート症候群、腎炎、腎臓移植拒絶反応及び免疫複合体誘発腎障害などの免疫学的腎障害、有毒物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、及び例えばクレアチニン及び／又は水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度の異常上昇、グルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性変化、尿オスモル濃度又は尿量の変化、ミクロアルブミン尿症亢進、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性によって診断的に特徴付けることが可能なネフローゼ症候群の急性及び慢性の両方の症状を含むものである。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物代謝異常の治療及び／又は予防のための、本発明による化合物の使用を含む。
本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）及び骨及び炭水化物代謝異常の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を含む。
本発明による化合物はさらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）及びＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療及び／又は予防に好適である。
さらに、本発明による化合物は、メタボリック症候群、高血圧、抵抗性高血圧、急性及び慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢血管及び心血管障害、不整脈、心房性及び心室性不整脈及び伝導障害、例えば、房室ブロックＩ〜ＩＩＩ度（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症ショック及びアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））の治療及び／又は予防に、血栓塞栓障害及び虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性及び虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈及び末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫又は心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈及び静脈血栓症、心筋不全、内皮機能不全の治療及び／又は予防に、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術、さらには微小血管及び大血管損傷（血管炎）、フィブリノゲン及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル上昇及びプラスミノゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇後の再狭窄の予防に、さらには勃起不全及び女性性機能不全の及び／又は予防にも好適である。
さらに、本発明による化合物は、喘息障害、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、例えば左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ又は肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫）及び嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療及び／又は予防にも好適である。
本発明で記載の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系障害の抑制のための活性化合物でもある。それらは、特に、特には軽度認識機能障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般的集中力障害（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）、学習及び記憶問題のある小児での集中力障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群などの前頭葉の変性のある認知症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症を伴う進行性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群関連で生じるものなどの認識機能障害後の知覚、集中、学習又は記憶を改善するのに好適である。それらは、不安、緊張及び抑鬱の状態、ＣＮＳ関連性的機能不全及び睡眠障害などの中枢神経系障害の治療及び／又は予防に、並びに摂食、刺激物及び常習性物質の病的障害を管理するのにも好適である。
本発明による化合物はさらに、脳血流を管理するのにも好適であることから、片頭痛の管理に有効な薬剤を代表するものである。それらは、脳卒中、脳虚血及び頭蓋大脳外傷などの脳梗塞（脳出血）の後遺症の予防及び管理にも好適である。本発明による化合物は同様に、疼痛及び耳鳴の状態の管理に用いることもできる。
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害及び炎症性眼球障害の治療及び／又は予防のための抗炎症剤として使用することができる。
さらに、本発明による化合物は、自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用いることもできる。
本発明による化合物はさらに、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄及び特に、肝臓の線維性障害、並びに皮膚科的線維症及び線維性眼障害の治療及び／又は予防に好適である。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特には肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症及び同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの用語を含む。
本発明による化合物は、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕の抑制にも好適である。
本発明による化合物は、加齢皮膚及び角質化した皮膚に美容的に用いることもできる。
さらに、本発明による化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障及び胃不全まひの治療及び／又は予防に好適である。
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、慢性腎臓障害、急性及び慢性腎機能不全、糖尿病、炎症性若しくは高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大関連の排尿障害、ハンチントン舞踏病、認知症、アルツハイマー病及びクロイツフェルトヤコブ病の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療及び／又は予防方法を提供する。
本発明はさらに、慢性腎臓障害、急性及び慢性腎機能不全、糖尿病、炎症性若しくは高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大関連の排尿障害、ハンチントン舞踏病、認知症、アルツハイマー病及びクロイツフェルトヤコブ病の治療及び／又は予防方法を提供する。
別の実施形態では、本発明の化合物を、女性における子宮筋腫（子宮平滑筋腫又は子宮筋腫）の治療及び／又は予防にも用いることができる。
子宮筋腫は、子宮筋層、即ち子宮の平滑筋層の良性腫瘍である。子宮筋腫は、女性の生涯を通じてゆっくり成長し、それらの成長は女性性ホルモンであるエストラジオール及びプロゲステロンに依存している［Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｋ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｋｉ−６７ ｉｎ ｌｅｉｏｍｙｏｍａ ａｎｄ ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ Ａ Ｐａｔｈｏｌ Ａｎａｔ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ． １９９１；４１９（４）：３０９−１５．］ことから、白人及びアフリカ系米国女性それぞれで約７０％及び＞８０％の子宮筋腫の最高罹患率が、閉経に向かう３５歳から認められ、その頃には、ホルモンレベル低下のために筋腫は小さくなる［Ｂａｉｒｄ ＤＤ ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａ ｉｎ ｂｌａｃｋ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｗｏｍｅｎ： Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ；１８８（１）：１００−７．］。白人及びアフリカ系米国女性それぞれの約３０％及び４５％が、筋腫のために臨床的に意味のある症状を示し、それは重度の月経出血及び疼痛であり、月経周期に関係している［Ｄａｖｉｄ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｍｙｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐａｉｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ： ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １５４８ ｍｙｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ． ２０１６ Ａｐｒ；１９９：１３７−４０］。この点における重度月経出血は、月経出血期における８０ｍＬを超える血液喪失と定義される［Ｆｒａｓｅｒ ＩＳ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ＦＩＧＯ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ， Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｐｒｏｄ Ｍｅｄ ２０１１； ２９（５）： ３８３−３９０］。子宮筋腫の粘膜下の位置、例えば子宮内膜の直下にあるものは、子宮出血に対する影響がなかり高いと思われ、それによって、罹患女性において貧血が生じる可能性がある［Ｙａｎｇ ＪＨ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｕｂｍｕｃｏｕｓ ｍｙｏｍａ ｏｎ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ａｎｅｍｉａ． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２０１１ Ａｐｒ；９５（５）：１７６９−７２］。さらに、子宮筋腫は、その症状のため、罹患女性の生活の質に重大な影響を及ぼす［Ｄｏｗｎｅｓ Ｅ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ ｉｎ ｆｉｖｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ． ２０１０ Ｓｅｐ；１５２（１）：９６−１０２］。
現在のところ、子宮筋腫がどのように重度の月経出血を生じさせるかについては不明である。正常な子宮筋層と比較して、子宮筋腫における制御異常の遺伝子が、基礎となる機序を理解する上でのヒントを提供し得るものである。発表になった試験及び社内試験で、本発明者らは、ＴＤＯ２、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼが高度に上昇していることを認めている［Ｔｓｉｂｒｉｓ ＪＣ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ａｒｒａｙｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２００２ Ｊｕｌ；７８（１）：１１４−２１．］。ＴＤＯ２は、基質であるＬ−トリプトファンを代謝してＬ−キヌレニンとし、それはさらに代謝されて、キヌレン酸となり得る。Ｌ−キヌレニン及びキヌレン酸の両方が、アリール炭化水素受容体ＡＨＲの生理的リガンド及び活性化因子である［Ｏｐｉｔｚ ＣＡ ｅｔ ａｌ． Ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｔｕｍｏｕｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎａｔｕｒｅ． ２０１１ Ｏｃｔ ５；４７８（７３６８）：１９７−２０３］。
Ｌ−キヌレニンは、少なくとも二つの生理プロセスを制御するが、それらは子宮筋腫では異常調節状態である。ＩＤＯ（インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ）又はＴＤＯ２の上昇、及びＡＨＲ受容体を介して作用によって合成されるＬ−キヌレニンは、免疫系を抑制することから、免疫細胞が腫瘍細胞を認識及び除去するのを防止する［Ｍｕｎｎ ＤＨ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＩＤＯ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ （Ｅｌｉｔｅ Ｅｄ）． ２０１２ Ｊａｎ １；４：７３４−４５］。さらに、Ｌ−キヌレニンの上昇は、血管の拡張を生じさせることから、血液喪失及び出血を直接増加させ得る［Ｗａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６， ２７９−２８５ （２０１０）］。
要約すると、生理的受容体ＡＨＲの活性化を介したＬ−キヌレニンの上昇が、免疫系の局所抑制によって子宮筋腫成長を支援するように思われ、その腫瘍の近位の子宮内膜血管を拡張させることで重度の月経出血を引き起こすものと考えられる。
従って、ＡＨＲの活性化を阻害することで、子宮筋腫由来のＬ−キヌレニンの効果を遮断する本発明からの化合物の全身又は局所使用は、子宮筋腫の新規且つ有効な治療選択肢を提供するものである。
本発明の化合物を用いて、外因性及び／又は内因性リガンドによるＡＨＲ活性化を阻害、遮断、低減若しくは低下させることで、腫瘍成長を低下させ、免疫応答異常の調節を行って、例えば、がん及びがん免疫療法の文脈で免疫抑制を遮断し、免疫細胞の活性化及び浸潤を増加させることができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを投与することを含む。
本発明はまた、ＡＨＲが関与する各種の他の障害、例えば、炎症、感染及びがんのためのワクチン接種、ウィルス感染、肥満及び食餌性肥満、脂肪症、代謝異常症、肝脂肪変性及び子宮筋腫（これらに限定されるものではない）の治療方法も提供する。
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、そして、他の哺乳動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
本明細書で使用される場合の「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、液性及び固形腫瘍などの疾患若しくは障害の状態との戦い、その緩和、軽減、軽快、改善を目的とした対象者の管理又はケアである。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害の治療又は予防で使用される、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
本発明による化合物の医薬活性は、ＡＨＲ阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の予防若しくは治療のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防方法での、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の予防若しくは治療のための医薬組成物、好ましくは医薬品の製造のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を用いる、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防方法を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特には医薬品を包含する。適切な剤形でのそのような医薬組成物の従来の製造手順を用いることができる。
本発明はさらに、従来法で１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には医薬品、並びに上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
本発明による化合物は、全身及び／又は局所活性を有することが可能である。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
これらの投与経路に関しては、本発明による化合物を、好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に関しては、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された形態で送達する当業界で公知の剤形、例えば錠剤（遅延しながら溶解するか不溶性である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有する、非コート若しくはコート錠）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤に製剤することが可能である。本発明による化合物を、結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰内）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤である。
他の投与経路に好適な実施例は、吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系（例えば貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、散粉剤、インプラント又はステントである。
本発明による化合物は、指定の投与形態中に組み入れることができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤との混合によって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には特には、下記のものなどがある。
充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ ｆａｔ））
溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
吸着剤（例えば高分散シリカ）、
粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
透過増強剤、
安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及び本発明によるそれらの使用に関するものである。
別の態様によれば、本発明は、特には、がん又は免疫応答異常のある状態、又は異常なＡＨＲシグナル伝達関連の他の障害、一般名（ｇｅｎｅｒｉｃ ｎａｍｅ）障害、特には液性および固形腫瘍の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む、医薬組み合わせ、特には医薬品を包含する。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、前記組み合わせが、固定組み合わせ、非固定組み合わせ又は部品キットであることが可能である。
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、例えば、１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物などの第１の有効成分、及びさらなる有効成分が１単位用量で又は一つの単一体で一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、同時投与用の混合物中、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における非固定組み合わせ又は「部品キット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数単位に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせ又は部品キットの１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が離れて存在している組み合わせである。非固定組み合わせ又は部品キットの製造を、別個、順次、同時、同時点又は経時的に変えて投与することができる。
がん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達関連の他の障害の治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の有効成分若しくは医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量が約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与することが可能である。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
実験の部
ＮＭＲピーク形態はスペクトラムで見られる通りに記述しており、可能なより高次の効果は考慮していない。多重度は、スペクトラムで認められるシグナル形態に従って記述しており、より高次のＮＭＲ分光学的効果は考慮しなかった。ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重線、ｑ＝四重腺、ｑｕｉ＝五重線、ｂ＝広いシグナル、ｍ＝多重線。ＮＭＲシグナル：ｐｐｍ単位でのシフト。多重度の組み合わせは、例えばｄｄ＝二重線からの二重線であることが考えられる。
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを用いてつけた。場合により、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで付けた名称に代えて、市販の試薬の一般に許容される名称を用いた。
表１は、本記述内で説明されない限りにおいて、本段落及び実施例で使用される略称を挙げたものである。他の略称は、自体当業者には一般的であるそれらの意味を有するものである。
表１：略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＰＲ：背圧レギュレータ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｘｐｌ．：実施例
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＡ：キヌレン酸
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＬＰＳ：リポ多糖
ｍＬ：ミリリットル
ｍｉｎ．：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｐ：圧力
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＰｙＢＯＢ：（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トキオキサトリホスホリナン・２，４，６−トリオキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦａ：腫瘍壊死因子α
μＭ：ミクロモル濃度
ＵＰＬＣ：超高速クロマトグラフィー。
本願に記載の発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、それらの実施例はいかなる形でも当該発明を限定するものではない。
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するものであり、本発明は提供される実施例に限定されるものではない。
実験の部−一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、当化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがある。場合により、その化合物は結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することができる。場合により、その化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせた例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標）を用いるクロマトグラフィー、特にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）と組み合わせたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれその遊離塩基若しくは遊離酸に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、単離及び本明細書に記載の本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、比生物活性を定量するために当該化合物を生物アッセイで用いることができる唯一の形態とは限らない。
実験の部−中間体
中間体１
ジメチル［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタノン４９．６ｇのアセトン（３００ｍＬ）中溶液を、室温でマロン酸ジメチル１０ｇのアセトン（１２０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製して、ジメチル［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート１０．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３８（ｓ、３Ｈ）；３．６０（ｄ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、６Ｈ）；３．９７（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、２Ｈ）。
中間体２
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１ １．６ｇ及び３−（フルオロフェニル）ヒドラジン８４０ｍｇのＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３７−３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；４．０４（ｄｄ、１Ｈ）；７．１６（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、２Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ、３Ｈ）；７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）。
中間体３
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体２ １．８ｇ及び塩化銅（ＩＩ）２．１ｇのアセトニトリル（７５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、１００％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３６（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）；７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）；７．８４（ｄ、２Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）。
中間体４
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体３ １．６ｇ及び３４０ｍｇ水酸化リチウムのアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。次に、ｐＨ値を塩酸（１０％）で調節して５〜６とした。固体を濾過によって回収し、水２０ｍＬで３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３５（ｓ、３Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．４８−７．６１（ｍ、３Ｈ）；７．８０（ｄ、２Ｈ）；８．０４（ｓ、１Ｈ）。
中間体５
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン１５．０ｇ、マロン酸ジメチル５９ｍＬ及び炭酸カリウム１３．３ｇのアセトン（６００ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。変換が完了した後（ＴＬＣ）、反応混合物を水に投入し、有機相を分離し、水及びブラインで洗浄した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート１７．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６３（ｄ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、６Ｈ）；３．９７（ｔ、１Ｈ）；７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ、２Ｈ）。
中間体６
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体５ １．１ｇ及びフェニルヒドラジン４１８ｍｇのＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．４２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．８４−７．８７（ｄ、２Ｈ）。
中間体７
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体６ １．２ｇ及び塩化銅（ＩＩ）０．９４ｇのアセトニトリル（７０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
中間体８
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体７ １．１ｇのアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム０．２ｇで処理し、水３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、メタノール−ｄ４）：δ＝７．４８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９０−８．０１（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）。
中間体９
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド
Figure 2019516744
オキサリルクロライド１７４ｍｇを、中間体８ ３００ｍｇのジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｇ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、粗６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド４２０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
中間体１０
ジメチル［２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−（３，４−ジメチルフェニル）エタノン４．０ｇ、マロン酸ジメチル１８．０ｇ及び炭酸カリウム３．５ｇのアセトン（２００ｍＬ）中混合物を、窒素の不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル４：１）によって精製して、ジメチル［２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート４．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２８（ｓ、６Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｓ、６Ｈ）、７．２３−７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
中間体１１
メチル６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１０ ３．２ｇ及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジンフェニルヒドラジン１．４５ｇのＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル４：１）によって精製して、メチル６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｔ、１Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
中間体１２
メチル６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１１ ２．７ｇ及び塩化銅（ＩＩ）２．０５ｇのアセトニトリル（６３ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製して、メチル６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
中間体１３
６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体１２ ２．４ｇのアセトニトリル（４１ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム０．４９ｇで処理し、水３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、メタノール−ｄ４）：δ＝７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．９５−７．９８（ｄ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）。
中間体１４
６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド
Figure 2019516744
オキサリルクロライド３３８ｍｇを、中間体１３ ６００ｍｇのジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４ｍｇ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、粗６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド６１０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
中間体１５
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体５ ５．０ｇ及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン２．４４ｇのＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、１３０℃で５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート３．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３６−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；４．０７（ｄｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．３８−７．５７（ｍ、５Ｈ）；７．８５−７．９０（ｍ、２Ｈ）。
中間体１６
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１５ ３．２ｇ及び塩化銅（ＩＩ）３．５８ｇのアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、１００％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８８（ｓ、３Ｈ）；７．３５（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６４（ｍ、５Ｈ）；７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）。
中間体１７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体１６ １．９ｇのアセトニトリル（６０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム０．３８ｇで処理し、水４．３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を調節して６とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、メタノール−ｄ４）：δ＝７．３２（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４９−７．６２（ｍ、５Ｈ）；７．９２−７．９７（ｍ、２Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）。
中間体１８
メチル２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体５ １．０ｇ及び（３−クロロフェニル）ヒドラジン５０１ｍｇのＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配、２５％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート８５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４０−３．４７（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０２−４．１１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｄ、２Ｈ）。
中間体１９
メチル２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１８ ８５０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）６０６ｍｇのアセトニトリル（７５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配、２５％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート７６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．５１−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
中間体２０
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体１９ ７６０ｍｇのアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム１４６ｍｇで処理し、水３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、メタノール−ｄ４）：δ＝７．４９−７．６２（ｍ、３Ｈ）；７．６３−７．７４（ｍ、１Ｈ）；７．７７−７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、２Ｈ）；８．１９（ｓ、１Ｈ）。
中間体２１
メチル６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１ １．６ｇ及びフェニルヒドラジン７２０ｍｇのＡｃＯＨ（５３ｍＬ）中混合物を１３０℃で３時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配、３０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０５（ｔ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７５（ｄ、２Ｈ）。
中間体２２
メチル６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体２１ １．７ｇ及び塩化銅（ＩＩ）２．１３ｇのアセトニトリル（７５ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配、５５％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．８４（ｄ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
中間体２３
６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体２２ １．５ｇのアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、水酸化リチウム３３６ｍｇで処理し、水３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３５（ｓ、３Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８５（ｄ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１３．８３（ｓ、１Ｈ）。
中間体２４
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体５ ２．０ｇ及び（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジン１．１１ｇの酢酸（６０ｍＬ）中混合物を１３０℃で５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３７−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ）；７．２２（ｔｔ、１Ｈ）；７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．５３−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．８９−７．９２（ｍ、２Ｈ）。
中間体２５
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体２４ １．４ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．４９ｇのアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、９０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート８８０ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９分（Ｍ＋＋１＝３７７／３７９）。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
中間体２６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体２５ ８８０ｍｇのアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム１６８ｍｇで処理し、水４．３ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を調節して６とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、２５℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３９（ｔｔ、１Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ、４Ｈ）；７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）。
中間体２７
メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体１ ２．０ｇ及び（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジン１．２ｇの酢酸（７０ｍＬ）中混合物を１３０℃で５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．５ｇを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９分（Ｍ＋＋１＝３５９）。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
中間体２８
メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体２７ １．５ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．６９ｇのアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、１００％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート７００ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分（Ｍ＋＋１＝３５７）。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
中間体２９
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体２８ ７００ｍｇのアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム１４１ｍｇで処理し、水１．５ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、塩酸（１０％）でｐＨ値を５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、２５℃、メタノール−ｄ４）：δ＝７．３０（ｄ、２Ｈ）；７．３９（ｔｔ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、２Ｈ）；７．８１（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）。
中間体３０
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（ＣＡＳ１２２７００４−７３−０）２．５ｇ、マロン酸ジメチル４．６ｍＬ及び炭酸カリウム２．１ｇのアセトン（７０ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。変換が完了した後（ＴＬＣ）、反応混合物を水に投入し、アセトンを減圧下に留去した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート１．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６４−３．７０（ｍ、８Ｈ）；４．００（ｔ、１Ｈ）；７．１５（ｔ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、２Ｈ）；８．１２（ｄ、２Ｈ）。
中間体３１
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体３０ ７５０ｍｇ及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン５４２ｍｇの酢酸（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート６５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．４１−３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、１Ｈ）；７．１８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．５４（ｍ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、２Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）。
中間体３２
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体３１ ６５０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）７５０ｍｇのアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に留去して、メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．８９（ｓ、３Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）；７．７１（ｄ、２Ｈ）；８．１０（ｄ、２Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）。
中間体３３
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体３２ ５６４ｍｇのＴＨＦ（７．７ｍＬ）中混合物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）１．９ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残った水溶液をＭＴＢＥで２回抽出した。次に、水溶液のｐＨを塩酸（２Ｎ）で調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４８３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝７．１１（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｂｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ、３Ｈ）；７．６９（ｄ、２Ｈ）；８．０９（ｄ、２Ｈ）；８．２８（ｂｓ、１Ｈ）。
中間体３４
ジメチル［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］マロネート
Figure 2019516744
マロン酸ジメチル５．８ｇ及び炭酸カリウム４．５ｇを、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン５ｇのアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で反応停止した。アセトンを留去し、残った水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］マロネート５．２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．５７（ｄ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９３−８．０１（ｍ、２Ｈ）。
中間体３５
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
ジメチル［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］マロネート２ｇ及び３−（フルオロフェニル）ヒドラジン１．４３ｇのＡｃＯＨ（５７ｍＬ）中混合物を１００℃で６時間攪拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フィルターＭＮ６１７ＷＡ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）によって濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル−２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．３ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
メチル−２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．３ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．２５ｇのアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾過して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．８ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．８ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．５ｍＬのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間攪拌した。次に、１Ｍ塩酸でｐＨ値を調節して３とし、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フィルターＭＮ６１７ＷＡ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）によって濾過し、溶媒留去して乾固させて、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．７１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
Figure 2019516744
マロン酸ジメチル４．５ｇ及び炭酸カリウム３．６ｇを、２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン４．８ｇのアセトン（１２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で反応停止した。アセトンを留去し、残った水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート４．３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、８．０５−８．１１（ｍ、２Ｈ）。
中間体３９
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート１．４ｇ及び３−（フルオロフェニル）ヒドラジン０．８２ｇのＡｃＯＨ（３５．６ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間、室温で終夜及び９０℃で２時間攪拌し、次に追加の３−（フルオロフェニル）ヒドラジン７４ｍｇを加え、１００℃で２時間経過させた。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．２５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．９５（ｍ、２Ｈ）。
中間体４０
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．２５ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．２８ｇのアセトニトリル（４３ｍＬ）中混合物を９０℃で５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾過して、メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１２ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１２ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍＬのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。次に、２Ｍ塩酸でｐＨ値を調節して３とし、沈殿を濾過して、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸０．９９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
トリメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝マロネート
Figure 2019516744
マロン酸ジメチル４．１ｇ及び炭酸カリウム３．２ｇを２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン４．４ｇのアセトン（１１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に水で反応停止した。アセトンを留去し、残った水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、３０％酢酸エチルまで）によって精製して、トリメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝マロネート４．９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３
メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
トリメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート２ｇ及び３−（フルオロフェニル）ヒドラジン１．２ｇのＡｃＯＨ（４８ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間攪拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フィルターＭＮ６１７ＷＡ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）によって濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４６％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．４８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）。
中間体４４
メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．４８ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．２１ｇのアセトニトリル（３８ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾過して、メチル６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１６ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
メチル６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１６ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍＬのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間攪拌した。次に、１Ｍ塩酸でｐＨ値を調節して３とし、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フィルターＭＮ６１７ＷＡ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）によって濾過し、溶媒留去して乾固させて、６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１．０６ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
ジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート
Figure 2019516744
マロン酸ジメチル（９．８９４ｇ、７４．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７６３ｇ、５６．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１４０ｍＬ）に加えた。冷却下に（０−５℃）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。それを０〜５℃で２時間及び室温で終夜攪拌した。揮発性化合物をロータリーエバポレータで除去した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題生成物８．０３ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１１（ｍ、２Ｈ）。
中間体４７
メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
段階１：酢酸（５０ｍＬ）中のジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート（４．００ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１：１）（３．０６５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を、８０℃で８時間攪拌した。そのようなバッチ二つを合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮した。ヘキサンを加え、それをロータリーエバポレータで除去した。水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート９．９ｇ（９９．９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（４．９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。塩化銅（ＩＩ）（３．００７ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させた。そのようなバッチ二つ及び小さいバッチ（２１５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を合わせ、シリカゲル（６０ｇ）を加えた。揮発分を減圧下に除去した。それを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物２．３ｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
中間体４８
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
メチル２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２．３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５７ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（４００ｍｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の水（５．７ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを室温で２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。２Ｎ塩酸（９．５６ｍＬ）を加えてｐＨを４に調節した。それを室温で１時間攪拌した。沈殿を吸引下に濾去し、水で４回洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥して、標題化合物１．８９ｇ（８５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
中間体４９
ジメチル［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（４．６７ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）をアセトン（１２５ｍＬ）に溶かした。次に、マロン酸ジメチル（４．６６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、アセトンを留去した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題生成物４．４３ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６２−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）。
中間体５０
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体ジメチル［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート１．４３ｇ及び８７１ｍｇ（３−フルオロフェニル）ヒドラジンの酢酸（３８ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間、室温で終夜及び９０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物９８６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３７−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
中間体５１
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート９８６ｍｇ及び１．０５ｇ塩化銅（ＩＩ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物１．０３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
中間体５２
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート９１４ｍｇのＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）１．２ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、塩酸（２Ｎ）でｐＨを調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物８５０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体５ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート及び６９８ｍｇ（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン１．０ｇの酢酸（３０ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間攪拌した。追加の（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン６９８ｍｇを加え、次に１００℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物８１５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、２Ｈ）。
中間体５４
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体７０メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート８１０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）７９５ｍｇのアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を水で処理し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物８３４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
中間体５５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート８３４ｍｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）２．５ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、塩酸（２Ｎ）でｐＨを調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物７２３ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体５６
ジメチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート
Figure 2019516744
ジメチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍＬ）に溶かした。次に、マロン酸ジメチル（４．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．８６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に投入し、アセトンを留去した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３５％酢酸エチルまでの勾配）によって精製して、標題生成物３．６２ｇ（７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
メチル６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体ジメチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート１．６ｇ及び９２４ｍｇ（３−フルオロフェニル）ヒドラジンの酢酸（４０ｍＬ）中混合物を７０℃で３時間、次に９０℃で２時間及び１００℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物１．２５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）。
中間体５８
メチル６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体メチル６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．２５ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．２７ｇのアセトニトリル（４３ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を水で処理し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物１．１４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
中間体５９
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体メチル６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．１４ｇのＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）３．６ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、塩酸（２Ｎ）でｐＨを調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物１．０２ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体６〜中間体８の手順によって記載のものと同等の方法で、さらなる中間体を製造した。
表２：さらなる中間体
Figure 2019516744
中間体６３
ジメチル｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
Figure 2019516744
ジメチル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（５．０ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）をアセトン（１４５ｍＬ）に溶かした。次に、マロン酸ジメチル（５．４５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に投入し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、凍結乾燥によって脱水して、標題化合物５．５２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．０２（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｔ、１Ｈ）、６．６６−６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、２Ｈ）。
中間体６４
メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体ジメチル｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート２．０ｇ及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン１３７２ｍｇの酢酸（５５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で処理した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、凍結乾燥によって脱水して、標題化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）。
中間体６５
メチル６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．６３ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．７８ｇのアセトニトリル（４７ｍＬ）中混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を水で処理し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物１．５５ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体６６
６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体メチル６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５００ｍｇのＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）１．５５ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、塩酸（２Ｎ）でｐＨを調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物３９７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．７９（ｓ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
中間体６７
ジメチル｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エタノン（２６８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍＬ）に溶かした。次に、マロン酸ジメチル（２４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に投入し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、凍結乾燥によって脱水して、標題化合物２３５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）。
中間体６８
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体ジメチル｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート２３５ｍｇ及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン１４１ｍｇの酢酸（５．６ｍＬ）中混合物を１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水及び酢酸エチルで処理した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、６０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物２６１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．１８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、２Ｈ）。
中間体６９
メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
中間体メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２６２ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）２１４ｍｇのアセトニトリル（７ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物３４６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体７０
２−（３−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
中間体メチル２−（３−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート３４６ｍｇのＴＨＦ（１３ｍＬ）中混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）１．１ｍＬで処理した。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、塩酸（２Ｎ）でｐＨを調節して３とした。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、凍結乾燥によって、標題化合物１６７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７１
ジメチル｛２−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
Figure 2019516744
２−ブロモ−１−［４−（フルオロメチル）フェニル］エタノン（５．５ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶かした。マロン酸ジメチル（６．９４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を加え．それを室温で終夜攪拌した。減圧下にロータリーエバポレータで体積を半分減らした。次に、それを少量のブラインを含む水（５５０ｍＬ）に投入した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し及び濃塩化ナトリウム水溶液、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。類似の条件下で製造した第２のバッチ（原料のブロミドケトン０．５ｇ）を加え、揮発分を高真空下に７０℃で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題生成物５．５９ｇ（７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｔ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）。
中間体７２
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
ジメチル｛２−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート（２．５０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（３１．４ｍＬ）に溶かした。ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（１４ｍＬ、１．０Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、それを８５℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。それをしばらく攪拌し、沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物８３４ｍｇ（３６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。２時間後、第２のバッチを濾取することができ、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物２７０ｍｇ（１２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
中間体７３
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（１．６０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）に投入した。それを１０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．０２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒｄ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、１３．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
中間体７４
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
段階１：フラスコに、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（８００ｍｇ、０．４ｎｍ、粒径：＜５０μｍ）を入れた。アセトニトリル（１５ｍＬ）、メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．８０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（８５１μＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４９４μＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１．２０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜攪拌した。２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５当量）及び無水二酢酸銅（０．２５当量）を加え、室温での攪拌を２４時間続けた。再度、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５当量）及び無水二酢酸銅（０．２５当量）を加え、それを室温で週末にかけて攪拌した。２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５当量）及び無水二酢酸銅（０．２５当量）を加え、室温での攪拌を２４時間続けた。水（８０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１１ｍＬ）でｐＨを調節して３とした。それをしばらく攪拌し、沈殿を濾去し、水で３回洗浄した。固体残留物をメタノール（１５ｍＬ）中で攪拌し、濾過した。再度、残った固体をメタノール（１５ｍＬ）中で攪拌し、濾過した。濾液を合わせ、濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮し、５０℃で終夜真空乾燥して、ボロネートからの不純物を少量含む生成物１．４９５ｇを得た。
段階２：第１段階からの取得物をＴＨＦ（５０．５ｍＬ）に溶かした。水（２．７ｍＬ）中の水酸化リチウム（２２２ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを調節してｐＨ６とした（３ｍＬ、２Ｎ ＨＣｌ）。反応混合物を濃縮して、その体積の半量とした。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３４０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．５０（ｄ、２Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｂｒｄ、２Ｈ）、８．０１（ｂｒｄ、２Ｈ）、８．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
中間体７５
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
ジメチル［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（中間体４９）２．３５ｇ及び（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジン１．２３ｇの酢酸（７０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で３時間及び室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、３０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；３．５５（ｄｄ、１Ｈ）；３．７８−３．８４（ｍ＋ｓ、４Ｈ）；６．７５（ｔｔ、１Ｈ）；７．２３（ｔ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、２Ｈ）；７．７０（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
中間体７６
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
Figure 2019516744
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（中間体７５）１．５ｇ及び塩化銅（ＩＩ）１．５２ｇのアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、３０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物７４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝４．０１（ｓ、３Ｈ）；６．９１（ｔｔ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、２Ｈ）；７．７３（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）。
中間体７７
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
Figure 2019516744
メチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（中間体７６）７４０ｍｇのアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を水酸化リチウム溶液（２Ｎ）２ｍＬで処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥機で乾燥させて、標題化合物７００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．３９（ｔｔ、１Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．９３−８．０２（ｍ、２Ｈ）；８．１５（ｄｄ、１Ｈ）。
実験の部−実施例
下記の実施例は、本発明の実施形態を説明するものであり、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ １５０ｍｇ、２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール１００ｍｇ、ＨＡＴＵ ２７０ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２５ｍＬのＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を室温で１時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６６．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４２−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
実施例２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
経路Ａ：
中間体４ １５０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール９５ｍｇ、ＨＡＴＵ ２６４ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２４ｍＬのＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１２０ｍｇを得た。
経路Ｂ：
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０、流量５０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１）４０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４２−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ（０．１％ジエチルアミン）／メタノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
実施例２経路２による実施例１ ４０ｍｇの分離によってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４２−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５６分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ（０．１％ジエチルアミン）／メタノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ １００ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール８０ｍｇ、ＨＡＴＵ １７６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）；７．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｔ、１Ｈ）。
実施例５
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量２０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４）７５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ２４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）；７．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例６
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例５による実施例４ ７５ｍｇの分離によってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）；７．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３６分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ １００ｍｇ、２−アミノプロパン−１−オール７０ｍｇ、ＨＡＴＵ １７６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２３ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３−１．１５（ｄ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９８−４．０４（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４３−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
実施例８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール７０：３０、流量５０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例７）４５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３−１．１５（ｄ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９８−４．０４（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４３−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
実施例８による実施例７の分離４５ｍｇによってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３−１．１５（ｄ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９８−４．０４（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４３−９．４５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５５分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１０
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ １００ｍｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール６４ｍｇ、ＨＡＴＵ １７６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｔ、６Ｈ）；１．６１（ｓｐ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
実施例１１
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配、２０−５０％エタノール、流量４０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０）４５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、１７ｍｇ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｔ、６Ｈ）；１．６１（ｓｐ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４０分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例１１による実施例１０の分離４５ｍｇによってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｔ、６Ｈ）；１．６１（ｓｐ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ ９０ｍｇ、１−アミノプロパン−２−オール４２ｍｇ、ＨＡＴＵ １５８ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）；４．８９（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
実施例１４
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール勾配、２０−５０％２−プロパノール、流量２０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３）４５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）；４．８９（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／２−プロパノール勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１５
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例１４による実施例１３ ４５ｍｇの分離によってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）；４．８９（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５５（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３１分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／２−プロパノール勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１６
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体４ １１０ｍｇ、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール７１ｍｇ、ＨＡＴＵ １９３ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１８ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５６（ｔ、１Ｈ）。
実施例１７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／アセトニトリル５０−５０％、流量４０ｍＬ／分）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６）３０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５６（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）／アセトニトリル５０−５０％、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例１７による実施例１６ ３０ｍｇの分離によってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５６（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）／アセトニトリル５０−５０％、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例１９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体５ １５０ｍｇ、２−アミノエタノール５４ｍｇ及びジエチルアミン０．０６ｍＬのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、氷水浴下で１０分間攪拌した。次に、水を加えることで反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：３）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．８６（ｔ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．５０−９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２０
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４８ｍｇ、ＨＡＴＵ １３２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７−０．９４（ｍ、６Ｈ）；１．９０−２．０３（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．８９（ｍ、１Ｈ）；４．８０（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例２１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １００ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール５２ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９１（ｍ、３Ｈ）；１．４３−１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、１Ｈ）。
実施例２２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
オキサリルクロライド１６６ｍｇを中間体１７ ３００ｍｇのジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｇ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、粗６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド４５０ｍｇを得た。この取得物２００ｍｇ、２−アミノプロパン−１−オール８３ｍｇ及びジエチルアミン０．０８ｍＬのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を氷水浴下で１０分間攪拌した。次に、水を加えることによって反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル４：１）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．９９−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４４（ｄ、１Ｈ）。
実施例２３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
経路Ａ：
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／メタノール５０−５０％、流量５０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例２２）６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２２ｍｇを得た。
経路Ｂ：
中間体１７ ５８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール２５３ｍｇ、ＨＡＴＵ ９６０ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．８８ｍＬのＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を室温で９０分間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、３％メタノールまで）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．９９−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４４（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：エタノール（０．１％ジエチルアミン）／メタノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例２４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
実施例２３による実施例２２ ６０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．９９−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４４（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：エタノール（０．１％ジエチルアミン）／メタノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例２５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １５０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール１１２ｍｇ、ＨＡＴＵ ２４８ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２３ｍＬのＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
実施例２６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量２０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例２５）１３０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例２７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例２６による実施例２５ １３０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例２８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １００ｍｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール６０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０−９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５４（ｔ、１Ｈ）。
実施例２９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量４０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例２８）５０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０−９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３０
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例２９による実施例２８ ５０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０−９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．７８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配２０−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １１０ｍｇ、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール６７ｍｇ、ＨＡＴＵ １８２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２％メタノールまで）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２２−３．３４（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；５．１７（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；６．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例３２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン（Ａ）／エタノール（Ｂ）勾配８５−４５％Ａ＋１５−５５％Ｂ、流量４０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３１）２６ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２２−３．３４（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；５．１７（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；６．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）（Ａ）／エタノール（Ｂ）勾配９５−５０％Ａ＋５−５０％Ｂ、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例３２による実施例３１ ２６ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２２−３．３４（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）；５．１７（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；６．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．０２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）（Ａ）／エタノール（Ｂ）勾配９５−５０％Ａ＋５−５０％Ｂ、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ２００ｍｇ、１−アミノプロパン−２−オール８７ｍｇ、ＨＡＴＵ ３３１ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．３ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２％メタノールまで）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ、３Ｈ）；２．４６−２．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．４５−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；９．８５（ｔ、１Ｈ）。
実施例３５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール５０：５０＋０．１％ジエチルアミン、流量４０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３４）２２０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ、３Ｈ）；２．４６−２．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．４５−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；９．８５（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／２−プロパノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例３６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
経路Ａ：
中間体１７ １００ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オール４４ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６５ｍｇを得た。
経路Ｂ：
実施例３５による実施例３４ ２２０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ、３Ｈ）；２．４６−２．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．４５−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８５（ｄ、２Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；９．８５（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／２−プロパノール５０：５０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
旋光度：
［α］Ｄ ２０＝１１．８°＋／−０．０７°（ｃ＝９．７ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
実施例３７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ８０ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール５４ｍｇ、ＨＡＴＵ １３２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｄ、６Ｈ）；１．３８−１．４５（ｍ、２Ｈ）；１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）；３．３８−３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０３−４．１３（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）；８．００（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．３２（ｄ、１Ｈ）。
実施例３８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ３００ｍｇ、２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノール２２８ｍｇ、ＨＡＴＵ ４９６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．４５ｍＬのＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、３％メタノールまで）を行って、６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３６０ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分（Ｍ＋＋１＝４５８）。
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
実施例３９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ勾配、１０−２０％エタノール、流量５０ｍＬ／分）での６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３８）３６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、異性体混合物１３７を得て、それについて再度キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ１０：９０、流量５０ｍＬ／分）を行って、６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１ ７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６９−１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０７−２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、３Ｈ）；４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔｄ、１Ｈ）；７．４４−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８４（ｄ、２Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）；９．８５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール９０：１０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４０
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ勾配、１０−２０％エタノール、流量５０ｍＬ／分）での６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３８）３６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、異性体混合物１３７を得て、それについて再度キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ１０：９０、流量５０ｍＬ／分）を行って、６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ５２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７５−１．８４（ｍ、１Ｈ）；２．０６−２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．６０−２．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、１Ｈ）；３．６７−３．８１（ｍ、３Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；４．１１−４．２０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔｄ、１Ｈ）；７．４５−７．５６（ｍ、４Ｈ）；７．８４（ｄ、２Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；９．９３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール９０：１０、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ勾配、１０−２０％エタノール、流量５０ｍＬ／分）での６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３８）３６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３ ５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７５−１．８４（ｍ、１Ｈ）；２．０６−２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．６０−２．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、１Ｈ）；３．６７−３．８１（ｍ、３Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；４．１１−４．２０（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔｄ、１Ｈ）；７．４５−７．５６（ｍ、４Ｈ）；７．８４（ｄ、２Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；９．９３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール勾配１０−２０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：エタノール／ＭＴＢＥ勾配、１０−２０％エタノール、流量５０ｍＬ／分）での６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例３８）３６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４ ７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６９−１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０７−２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｄｄ、１Ｈ）；３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、３Ｈ）；４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔｄ、１Ｈ）；７．４４−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８４（ｄ、２Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）；９．８５（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール勾配１０−２０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２９ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４６ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（３．８ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）；０．９２（ｄ、３Ｈ）；１．９２−２．０２（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｔ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．３３（ｄ、１Ｈ）。
実施例４４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２９ １００ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール７１ｍｇ、ＨＡＴＵ １５７ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６２（ｍ、４Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
実施例４５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ＣＯ２／エタノール９０：１０、流量１００ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ｐ＝１５０バール）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４４）８０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６２（ｍ、４Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０１分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／エタノール勾配９０：１０、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例４５による実施例４４ ８０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６２（ｍ、４Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／エタノール勾配９０：１０、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２９ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３３ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（３．８ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ、２Ｈ）；４．００−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６１（ｍ、４Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、１Ｈ）。
実施例４８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２９ １００ｍｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール塩酸塩（１：１）７７ｍｇ、ＨＡＴＵ １５７ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１９ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．３６（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６１（ｍ、４Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｔ、１Ｈ）。
実施例４９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量４０ｍＬ／分、温度：２５℃）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４８）４０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．３６（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６１（ｍ、４Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５０
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実実施例４９による施例４８ ４０ｍｇの分離によってさらに、６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．３６（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６１（ｍ、４Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５１
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３２ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４８ｍｇ、ＨＡＴＵ １３３ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）；０．９２（ｄ、３Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、２Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、１Ｈ）。
実施例５２
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３２ １００ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール７５ｍｇ、ＨＡＴＵ １６７ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド９０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８７（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６０（ｔ、１Ｈ）。
実施例５３
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量４０ｍＬ／分、温度：２５℃）での２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例５２）９０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８７（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６０（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９２分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５４
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例５３による実施例５２ ９０ｍｇの分離によってさらに、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８７（ｄ、２Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．６０（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３６分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５５
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３２ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３５ｍｇ、ＨＡＴＵ １３３ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ、２Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例５６
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３２ １００ｍｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール塩酸塩８２ｍｇ、ＨＡＴＵ １６７ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（ｄ、３Ｈ）；０．８９（ｄ、３Ｈ）；１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．３０−３．３４（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５０（ｔ、１Ｈ）。
実施例５７
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量４０ｍＬ／分、温度：２５℃）での２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例５６）７０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（ｄ、３Ｈ）；０．８９（ｄ、３Ｈ）；１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．３０−３．３４（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５０（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５８
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例５７による実施例５６ ７０ｍｇの分離によってさらに、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（ｄ、３Ｈ）；０．８９（ｄ、３Ｈ）；１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．３０−３．３４（ｍ、１Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｔｔ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｄ、２Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；９．５０（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例５９
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４６ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｄ、３Ｈ）；０．９２（ｄ、３Ｈ）；１．９１．２．０２（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）；４．８２（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例６０
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール４０ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｔ、３Ｈ）；１．４３−１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）；４．８７（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、１Ｈ）。
実施例６１
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール５２ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｄ、６Ｈ）；１．３６−１．４７（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．６８（ｍ、１Ｈ）；３．３７−３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０３−４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．８７（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．３１（ｄ、１Ｈ）。
実施例６２
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０ １００ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール７２ｍｇ、ＨＡＴＵ １５８ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．６３（ｔ、１Ｈ）。
実施例６３
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量４０ｍＬ／分、温度：２５℃）での２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例６２）６０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．６３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例６４
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例６３による実施例６２ ６０ｍｇの分離によってさらに、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．１７−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；９．６３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２０分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール勾配５−５０％エタノール、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例６５
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
オキサリルクロライド７９ｍｇを中間体２０ １５０ｍｇのジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｇ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、粗２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド２００ｍｇを得た。これらの取得物２００ｍｇ、２−アミノプロパン−１−オール７９ｍｇ及びジエチルアミン０．０７３ｍＬのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を氷水浴下で１０分間攪拌した。次に、水を加えることによって反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配、２５％酢酸エチルまで）を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ、３Ｈ）；３．３９−３．４６（ｍ、２Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．９８−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、２Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例６６
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０ ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３３ｍｇ、ＨＡＴＵ １２６ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ、３Ｈ）；３．３９−３．４６（ｍ、２Ｈ、水シグナルの下のシグナル）；３．９８−４．０７（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、２Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例６７
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２０ １００ｍｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール５７ｍｇ、ＨＡＴＵ １５８ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択シグナル）：δ＝９．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．５６−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例６８
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール９０：１０（０．１％ジエチルアミン）、流量５０ｍＬ／分、温度：２５℃）での２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例６７）４５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択シグナル）：δ＝９．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．５６−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール９０：１０（０．１％ジエチルアミン）、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例６９
２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例６８による実施例６７ ４５ｍｇの分離によってさらに、２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択シグナル）：δ＝９．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、１Ｈ）；７．５６−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８１−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；９．５３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＭＴＢＥ／エタノール９０：１０（０．１％ジエチルアミン）、流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例４に記載の手順を用い、表中で挙げた原料から、下記の実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
表３：実施例７０〜９３
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
実施例９１
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３３ ７５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４３ｍｇ、ＨＡＴＵ １５８ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応液を濾過し、その溶液について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）；０．９２（ｄ、３Ｈ）；１．９１−２．０３（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｔ、１Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１１（ｄ、２Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｄ、１Ｈ）。
実施例９２
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３３ ７５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール３８ｍｇ、ＨＡＴＵ １５８ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応液を濾過し、その溶液について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（ｔ、３Ｈ）；１．４３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１１（ｄ、２Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）；９．３８（ｄ、１Ｈ）。
実施例９３
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３３ １５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール７ｍｇ、ＨＡＴＵ ３２ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．０２ｍＬのＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液を室温で４時間攪拌した。次に、反応液を濾過し、その溶液について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．４１−３．４９（ｍ、２Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、１Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５３−７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１１（ｄ、２Ｈ）；８．７０（ｓ、１Ｈ）；９．４４（ｄ、１Ｈ）。
実施例９４
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体３３ １５０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール１０７ｍｇ、ＨＡＴＵ ３１７ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン２．５ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２２ｍＬのＤＭＦ（３．１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応液を濾過し、その溶液について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）−勾配））を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．７２−３．８０（ｍ、１Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１２（ｄ、２Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
実施例９５
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％２−プロパノール、流量４０ｍＬ／分、温度：２５℃）での６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例９４）１１０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．７２−３．８０（ｍ、１Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１２（ｄ、２Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／エタノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％エタノール、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例９６
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例９５による実施例９４ １１０ｍｇの分離によってさらに、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．７２−３．８０（ｍ、１Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）；８．１２（ｄ、２Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）；９．６４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ヘキサン／エタノール（０．１％ジエチルアミン）勾配２０−５０％エタノール、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
実施例９７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １５０ｍｇ、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）１４４ｍｇ、ＨＡＴＵ ２４８ｍｇ及び０．エチルジイソプロピルアミン２３ｍＬのＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（ｔ、１Ｈ）；３．９４−４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．８７−４．９６（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４２（ｔｄ、１Ｈ）；７．４６−７．５６（ｍ、４Ｈ）；７．８２−７．８７（ｍ、２Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．２２（ｂｄ、１Ｈ）。
実施例９８
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール８６：１４、流量１００ｍＬ／分、温度：４０℃、圧力：１５０バール）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例９７）１１８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ４５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（ｔ、１Ｈ）；３．９４−４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．８７−４．９６（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４２（ｔｄ、１Ｈ）；７．４６−７．５６（ｍ、４Ｈ）；７．８２−７．８７（ｍ、２Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．２２（ｂｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール８６：１４、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
旋光度：
［α］Ｄ ２０＝−９．１°＋／−０．２５°（ｃ＝４．９ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
実施例９９
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例９８による実施例９７ １１８ｍｇの分離によってさらに、（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（ｔ、１Ｈ）；３．９４−４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．８７−４．９６（ｍ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄｔ、１Ｈ）；７．４２（ｔｄ、１Ｈ）；７．４６−７．５６（ｍ、４Ｈ）；７．８２−７．８７（ｍ、２Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．２２（ｂｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２５分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール８６：１４、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ。
旋光度：
［α］Ｄ ２０＝６．７°＋／−１．８８°（ｃ＝２．７ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
実施例１００
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）９９ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２３，５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．８０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０１
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；Ｓａｕｌｅ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：１７％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ、波長２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１００）２８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール８３：１７、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１０２
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
実施例１０１による２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１００）２８ｍｇの分離によってさらに、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ５．９ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール８３：１７、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１０３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、シス−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６６ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．７１（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔｄｄ、１Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２４％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ、波長２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０３）４３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １６ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２４％Ｂ；流量４．０ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＭＷＤ、波長２５４ｎｍ）。
実施例１０５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２４％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ、波長２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０３）４３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６７分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２４％Ｂ；流量４．０ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＭＷＤ、波長２５４ｎｍ．）。
実施例１０６
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、シス−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）８２ｍｇ、ＨＡＴＵ ２０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７０（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：２５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０６）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ８ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４６分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成２５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１０８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：２５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０６）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ８ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成２５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１０９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、シス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １５０×３０ｍｍ；溶離液Ｂ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；溶離液Ｄ：メタノール；勾配：３−７分６９−８９％Ｄ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３２．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．４５−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．７１（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール３７ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、７Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３６．７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．４６−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９４−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６６ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６．９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１５−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール４１ｍｇ、ＨＡＴＵ １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．９７（ｄｑ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７０ｍｇ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−オール塩酸塩（１：１）５１ｍｇ、ＨＡＴＵ １５４．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．７０（ｄｔ、１Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝１８．１°＋／−０．２５°（ｃ＝１０．２ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）。
実施例１１５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．３７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１６
ｒｅｌ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、ｒｅｌ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−オール塩酸塩（１：１）３６ｍｇ、ＨＡＴＵ １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．００−０．５０分２９％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５９−７９％Ｂ（７０ｍＬ／分），ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、ｒｅｌ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．７０（ｄｔ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４７−９．５４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、トランス−２−アミノシクロヘキサノール５０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１４−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６５（ｍ、５Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３１％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１１７）４６ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成３１％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１１９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３１％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１１７）４６ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６１分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成３１％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１２０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール９２．６ｍｇ、ＨＡＴＵ ２７３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．２ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．４８（ｂｒｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．７４（ｍ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例１２１
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２０）９４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ３３ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成９％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
［α］Ｄ ２０＝−９．２°＋／−０．２２°（ｃ＝５．９ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）。
実施例１２２
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２０）９４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ３３ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８５分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成９％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
［α］Ｄ ２０＝１１．２°＋／−０．１６°（ｃ＝５．７ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）。
実施例１２３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、トランス−２−アミノシクロペンタノール５０ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．３８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｔ、１Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３２−９．３９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２３）１８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６２分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成３０％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１２５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２３）１８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４２分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール；定組成３０％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１２６
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１０４．５ｍｇ、ＨＡＴＵ ３０１．６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド７４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．４６（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｔ、１Ｈ）。
実施例１２７
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：１２％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２６）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：１２％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１２８
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：１２％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２６）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ２０ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：１２％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１２９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）７２ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１９−１．６５（ｍ、１０Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｔ、１Ｈ）。
実施例１３０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、シス−アミノ−シクロヘキサノール５５．５ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．６９（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７０ｍｇ、３−アミノ−ブタン−２−オール３６．２ｍｇ、ＨＡＴＵ １５４．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例１３２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−ブタン−１，３−ジオール塩酸塩（１：１）４５．８ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０５（ｄ、３Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９４−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（１：１）５９．９ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．４５−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．６７−９．７４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １００ｍｇ、トランス−４−アミノオキソラノール５９．８ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２０．６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．７ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４５．８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：２９％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３４）４０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：２９％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
［α］Ｄ ２０＝３５．０°＋／−０．２０°（ｃ＝８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）。
実施例１３６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：２９％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３４）４０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：２９％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１３７
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−ブタノール３２．６ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、１Ｈ）、７．１５−７．６８（ｍ、８Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、３−アミノ−ブタン−２−オール３６．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １５０．８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．００−０．５０分２９％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５９−７９％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．９７−１．２０（ｍ、６Ｈ）、３．６３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸８３ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩３７ｍｇ、ＨＡＴＵ １６７ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（１．６ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．００−０．５０分３２％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分６７−８７％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．４５−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１４０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、３−アミノ−ブタン−２−オール３２．６ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例１４１
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：１５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４０）５５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１ １５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４２分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：１５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０６−１．１０（ｍ、６Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１４２
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：１５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４０）５５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ２０ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６８分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：１５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０６−１．１０（ｍ、６Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１４３
ｒｅｌ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、ｒｅｌ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−オール塩酸塩（１：１）４５．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、ｒｅｌ−６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．６６（ｍ、８Ｈ）、８．００−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
実施例１４４
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、２−アミノ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エタノール４９．５ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４４）２８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．７４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１４６
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４４）２８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６１分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１４７
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４４）２８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６９分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１４８
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４４）２８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８５分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：３５％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１４９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール６３ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１７−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｂｒｄ、２Ｈ）、１．８８（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄｔ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．８７（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５０
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２６％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４９）１４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２６％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１５１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２６％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４９）１４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５３分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール；定組成：２６％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１５２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、トランス−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）８２ｍｇ、ＨＡＴＵ ２０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣを２回（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ及び装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２１％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分４２−６０％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１２−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５３
メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート
Figure 2019516744
中間体１７ １５０ｍｇ、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１：１）１３５ｍｇ、ＨＡＴＵ ３３１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．６１−４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５４
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、トランス−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）７４．３ｍｇ、ＨＡＴＵ ２０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣを２回（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ及び装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．００−０．５０分３２％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分６７−８７％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．３７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（５重線、１Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５５
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール２７．５ｍｇ、ＨＡＴＵ １３６．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．１０−７．６７（ｍ、７Ｈ）、７．９８−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５６
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール３９．６ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．１２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｔ、１Ｈ）、３．５２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｔ、１Ｈ）。
実施例１５７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンタノール７２．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ３５％／Ｂ６５％→Ａ０％／Ｂ１００％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔｔ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−［テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノール７０．８ｍｇ、ＨＡＴＵ ２０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分３２％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−７．５０分３２−４６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−［テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、１Ｈ）、３．７２（ｔｄ、１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｔｔ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、１Ｈ）。
実施例１５９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール３９．６ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．１９−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．００（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｔ、１Ｈ）。
実施例１６０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、１−アミノ−３−メトキシ−２−プロパノール５９．５ｍｇ、ＨＡＴＵ ２０４．６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間及び６０℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２８．６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．６７（ｍ、７Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｔ、１Ｈ）。
実施例１６１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、Ｌ−ヒスチジノール・２塩酸塩９３．２ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、Ｌ−セリンアミド塩酸塩６１．２ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３９．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６５（ｄｔ、１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６３
Ｎ−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ １５０ｍｇ、３−アミノ−４−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩（１：１）１３４．５ｍｇ、ＨＡＴＵ ３３０．９ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．６ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．３４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール５０．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６５
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリン
Figure 2019516744
メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート２４．５ｍｇ及び水酸化リチウム４．６ｍｇのテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。水酸化ナトリウム４．４ｍｇを０℃で加え、反応混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（）によって精製して、Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリン５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（１：１）６０．７ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体１７ ７５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（１：１）６０．７ｍｇ、ＨＡＴＵ １６５．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３８．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７（ｔｔ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール３５．３ｍｇ、ＨＡＴＵ １３０．２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、３Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６９
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸９０ｍｇ、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）７７．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １７３．６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．４ｍｇのＤＭＦ（１．７ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｔ、１Ｈ）、４．７６−４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７０
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：８％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６９）３０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７２分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：８％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１７１
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：８％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６９）３０ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ １０ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１７分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２−プロパノール；定組成：８％Ｂ、流量４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ｐ＝１００バール、ＤＡＤ走査：２５４ｎｍ）。
実施例１７２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール３１．２ｍｇ、ＨＡＴＵ １３０．２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣを２回（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ及び装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．００−０．５０分３４％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分６８−８８％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（Ｌ−アラニノール）２６．２ｍｇ、ＨＡＴＵ １３０．２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．２６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７４
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１００ｍｇ、２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノール６７．９ｍｇ、ＨＡＴＵ １９２．９ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド７６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例１７５
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、１５分；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７４）５９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１ ６ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８７分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、７分；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．６３（ｄｑ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．４３−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７６
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、１５分；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７４）５９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ６．５ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、７分；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．６５（ｄｑ、１Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、１Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｔｔ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ１５分；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７４）５９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体３ ６．４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９７分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、７分；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．６３（ｄｑ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．４３−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔｔ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、１５分；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７４）５９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体４ ４．８ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０５分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；勾配：２０−５０％Ｂ、７分；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．６５（ｄｑ、１Ｈ）、１．９１（ｄｔｄ、１Ｈ）、３．３７−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、１Ｈ）、３．７２（ｔｄ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｔｔ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、３−アミノブタン−２−オール３１．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １３０．２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３２．６ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６．７［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例１８０
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７９）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体１ ２ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．４５分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；定組成９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０９（２×ｄ、６Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０８−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１８１
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７９）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、立体異性体２ ２ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０１分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）、溶離液Ｂ：エタノール；定組成９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０９（ｄｄ、６Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１８２
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール９０．２ｍｇ、ＨＡＴＵ ２６０．４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１８ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１０１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｔ、１Ｈ）。
実施例１８３
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：７％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８２）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１ １４ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０４分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成７％Ｂ；流量４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
実施例１８４
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
Figure 2019516744
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．４体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：７％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分、温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ２５４ｎｍ）での２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８２）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２ ８ｍｇを得た。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１７分（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣモジュール；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μＭ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成７％Ｂ；流量４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ）。
実施例１８５
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
中間体６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−オール塩酸塩（１：１）３１．１ｍｇ、ＨＡＴＵ １３０．２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ−１８ １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ６０％／Ｂ４０％→Ａ２０％／Ｂ８０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１８６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。
水及びジクロロメタンを加えた。少量の不溶粒子を濾去した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１０７ｍｇ（４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３３（ｓ、６Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。（１−アミノシクロプロピル）メタノール（１０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１１４ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７２−０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４６．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２２９μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。
粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かした。不溶物を濾去し、廃棄した。濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５５ｍｇ（５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３（ｓ、６Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｔ、１Ｈ）。
実施例１８９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。３−アミノプロパン−１−オール（４３．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。３−アミノプロパン−１−オール（４３．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で２時間攪拌した。
粗反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かした。それを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／メタノール、勾配）によって精製して、標題化合物６２．５ｍｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８（５重線、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｔ、１Ｈ）。
実施例１９０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。２−アミノ−（１ＲＳ）−１−シクロプロピルエタノール（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１１５ｍｇ（４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１７−０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ、１Ｈ及び水シグナル）、３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
実施例１９１
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：（アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／イソプロパノールの勾配、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物３３ｍｇ（１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１６−０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ、１Ｈ及び水シグナル）、３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４１分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：（Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２８０ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−１０．１°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例１９２
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：（アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／イソプロパノールの勾配、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離し、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物２７ｍｇ（１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１７−０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ及び水シグナル）、３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８１分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：（Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２８０ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１２．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例１９３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。２−アミノ−（２ＲＳ）−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５７６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１２０ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１９４
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（１：１）の（アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／イソプロパノール、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物４４．６ｍｇ（１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．６４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：（Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：メタノール、Ａ：Ｂ＝１：１、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−３０．５°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例１９５
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（１：１）の（アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／イソプロパノール、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物３６．１ｍｇ（１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：（Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：メタノール、Ａ：Ｂ＝１：１、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋２８．０°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例１９６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。１−（アミノメチル）シクロプロパノール（７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。２時間後、１−（アミノメチル）シクロプロパノール（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１０８ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．５１−０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｔ、１Ｈ）。
実施例１９７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド及び６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＳＲ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（１：１）（１２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５７６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１２５ｍｇ（４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｄ、３Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１９８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．１
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド又は６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＳＲ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、２０分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをジクロロメタンに溶かした。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、標題化合物５２ｍｇ（１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｄ、３Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋２７．７°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例１９９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．２
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド又は６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ、３ＳＲ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、２０分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得た。生成物を５０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物５２ｍｇ（１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｄ、３Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−３１．７°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２００
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（３６．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１７８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３０５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４０ｍｇ（４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｄ、３Ｈ）、１．７４−１．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４２（ｍ、４Ｈ及び水シグナル）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｔ、１Ｈ）。
実施例２０１
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（１：１）の（メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／エタノール、３０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物６ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｄ、３Ｈ）、１．７４−１．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４１（ｍ、４Ｈ及び水シグナル）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、定組成：５０％Ａ−５０％Ｂ、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋７．０°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０２
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（１：１）の（メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／エタノール、３０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物６ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｄ、３Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４２（ｍ、４Ｈ及び水シグナル）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２０分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、定組成：５０％Ａ−５０％Ｂ、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−０．７°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−４−アミノブタン−２−オール（３６．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１７８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３０５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４１ｍｇ（４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２０４
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物１０ｍｇ（１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−１２．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０５
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
経路Ａ：
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物８．５ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１６．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
経路Ｂ：
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−４−アミノブタン−２−オール（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１５２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２６１μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋１３．１°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（３ＲＳ）−３−アミノブタン−１−オール（３６．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１７８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３０５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４７ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．５９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、４．０８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）。
実施例２０７
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物１１．８ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、４．０８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋３４．２°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０８
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物１１．８ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、４．０８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−３４．０°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２０９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロブチルエタノール塩酸塩（１：１）（７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、３０５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液５２２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物７５ｍｇ（４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）。
実施例２１０
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：エタノール、定組成：２０％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物２８ｍｇ（１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６９−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：エタノール、定組成：２０％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＭＷＤ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋３７．７°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２１１
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：エタノール、定組成：２０％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物２５ｍｇ（１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．９８（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１５分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：エタノール、定組成：２０％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＭＷＤ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−３２．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２１２
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−（アミノメチル）シクロブタノール（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２１８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３２ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４２−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２１３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．５７ｍＬ）に溶かした。（１−アミノシクロブチル）メタノール塩酸塩（１：１）（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、３０５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液５２２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物の体積を若干減らしてから、ＤＭＳＯで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって反応混合物を精製して、標題化合物８１ｍｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．５７ｍＬ）に溶かした。（１−アミノシクロペンチル）メタノール（６０．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２７３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、３０５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液５２２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。（１−アミノシクロペンチル）メタノール（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２０３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３４８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物の体積を若干減らしてから、ＤＭＳＯで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって反応混合物を精製して、標題化合物６３ｍｇ（４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、２Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１５
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、脱水ＤＭＦ（２．５７ｍＬ）に溶かした。（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（６７．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２７３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、３０５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液５２２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物の体積を若干減らしてから、ＤＭＳＯで希釈することで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって反応混合物を精製して、標題化合物５５ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．５９（ｍ、８Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１６
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド及び６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（１：１）（１５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６０６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液８７０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物の体積を若干減らしてから、ＤＭＳＯで希釈することで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって反応混合物を精製して、標題化合物７５ｍｇ（２８％）を、１Ｈ−ＮＭＲによる３：１ジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、３Ｈ少量成分）、１．２５（ｄ、３Ｈ、主成分）、４．０９−４．２３（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、４．３０−４．４８（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、６．７１（ｂｒｄ、１Ｈ、少量成分）、６．９１（ｂｒｄ、１Ｈ、主成分）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ、主成分及び少量成分）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ、主成分及び少量成分）、８．６７（ｓ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、９．６１（ｄ、１Ｈ、少量成分）、９．７４（ｄ、１Ｈ、主成分）。
実施例２１７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体混合物Ｎｏ．１
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド及び６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、２０分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物３５ｍｇ（１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、５：６の比率での二つのジアステレオマーのシグナル集合を示した。．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、３Ｈ、主成分）、１．２５（ｄ、３Ｈ、少量成分）、４．０９−４．２３（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、４．３０−４．４８（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、６．７２（ｂｒｄ、１Ｈ、主成分）、６．９２（ｂｒｓ、１Ｈ、少量成分）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ、主成分及び少量成分）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ、主成分及び少量成分）、８．６７（ｓ、１Ｈ、主成分及び少量成分）、９．６１（ｄ、１Ｈ、主成分）、９．７４（ｄ、１Ｈ、少量成分）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：ヘキサン／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋４．２°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２１８
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの立体異性体Ｎｏ．１
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド及び６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、２０分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１９ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、３Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７−９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：ヘキサン／Ｂ：イソプロパノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−６．０°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２１９
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（６５．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８１ｍｇ（５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋１０２．０°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２０
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（６５．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８０ｍｇ（５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、５Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝−１０１．６°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（１：１）（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物７０ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
実施例２２２
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％トリフルオロ酢酸（９９％））／Ｂ：（５０体積％エタノール＋５０体積％メタノール）、勾配：４０−５０％Ｂ、２０分及び５０％Ｂ２０−２５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物１７．７ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９８−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％トリフルオロ酢酸（９９％））／Ｂ：（５０体積％エタノール＋５０体積％メタノール）、勾配：４０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２８０ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−１０．８°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２３
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％トリフルオロ酢酸（９９％））／Ｂ：（５０体積％エタノール＋５０体積％メタノール）、勾配：４０−５０％Ｂ、２０分及び５０％Ｂ２０−２５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離して、標題生成物を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によってさらに精製して、標題化合物１７．７ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３９（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％トリフルオロ酢酸（９９％））／Ｂ：（５０体積％エタノール＋５０体積％メタノール）、勾配：４０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２８０ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１１．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６７ｍｇ（５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０５−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、１Ｈ）。
実施例２２５
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１９ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５７分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋２６．７°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２６
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１９ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：ヘキサン／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−２２．１°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２２７
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−４−メトキシブタン−１−オール（６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１４．１ｍｇ（１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２２８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４５ｍｇ（３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、１Ｈ）。
実施例２２９
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物７８ｍｇ（６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、４Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、１Ｈ）。
実施例２３０
３，６−無水−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４，５−トリデオキシ−ＤＬ−エリトロ−ヘキシトール及び１，４−無水−５−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３，５−トリデオキシ−ＤＬ−トレオ−ヘキシトール
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。５−アミノ−１，４−無水−２，３，５−トリデオキシヘキシトール塩酸塩（１：１）（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、１Ｈ−ＮＭＲ分析によるジアステレオマー５８：４２混合物としての標題化合物７７ｍｇ（５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｄｄｄ、１Ｈ、主成分）、１．６７−１．９７（ｍ、３Ｈ、主成分、４Ｈ、少量成分）、３．４５−３．５３（ｍ、２Ｈ、主成分、１Ｈ、少量成分）、３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ、主成分、２Ｈ、少量成分）、３．７２−３．８１（ｍ、１Ｈ、主成分、１Ｈ、少量成分）、３．９２−４．１４（ｍ、２Ｈ、主成分、２Ｈ、少量成分）、４．８８（ｔ、１Ｈ、少量成分）、４．９１（ｔ、１Ｈ、主成分）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ、主成分、１Ｈ少量成分）、７．５２−７．６６（ｍ、５Ｈ、主成分、５Ｈ、少量成分）、８．６７（ｓ、１Ｈ、主成分、１Ｈ、少量成分）、９．４５（ｄ、１Ｈ、主成分）、９．５７（ｄ、１Ｈ、少量成分）。
実施例２３１
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オール（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１５２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２６１μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝−１９．４°（ｃ＝１．００、メタノール）。
実施例２３２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（１ＲＳ）−２−アミノ−１−シクロペンチルエタノール塩酸塩（１：１）（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６０ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ、１Ｈ及び水シグナル）、３．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｔ、１Ｈ）。
実施例２３３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−エチル−２−ヒドロキシペンチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−１−アミノ−３−エチルペンタン−２−オール（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６０ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８１−０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．１６−１．５１（ｍ、５Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｔ、１Ｈ）。
実施例２３４
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン−４−オール（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２１８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。
反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３２ｍｇ（４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４−１．５４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｔ、１Ｈ）。
実施例２３５
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパン−（２ＲＳ）−２−オール（５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液４３５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６５ｍｇ（５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｔ、１Ｈ）。
実施例２３６
Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２５６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２１４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３６７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｄ、１Ｈ）。
実施例２３７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３７．２ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｄ、３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋９．０°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２３８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｄ、３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２３９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｄ、１Ｈ）。
実施例２４０
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４４ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｄ、１Ｈ）。
実施例２４１
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール塩酸塩（１：１）（７３．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物９０．８ｍｇ（７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｔ、６Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ、１Ｈ及び水シグナル）、３．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２４２
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル勾配）によって精製して、標題化合物７３．９ｍｇ（５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｔ、１Ｈ）。
実施例２４３
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−Ｆフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２２ｍｇ（１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−４．７°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２４４
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−Ｆフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、１５分、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをさらに、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１７．５ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｔ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：（ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％））／Ｂ：エタノール、勾配：２０−５０％Ｂ、７分、流量：１．４ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１３．３°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２４５
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４７．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８７．４ｍｇ（７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．４２（ｍ、４Ｈ及び水シグナル）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２４６
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５５ｍｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４３（ｍ、４Ｈ及び水シグナル）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝−３．３°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２４７
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−４−アミノブタン−２−オール（４７．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
（２ＲＳ）−４−アミノブタン−２−オール（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で終夜撹拌した。（２ＲＳ）−４−アミノブタン−２−オール（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１００ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５９ｍｇ（５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｔ、１Ｈ）。
実施例２４８
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−４−アミノブタン−２−オール塩酸塩（１：１）（４７．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５４ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｔ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋１２．３°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２４９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。３−アミノプロパン−１−オール（１９．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／メタノール、勾配）によって精製して、標題化合物を得て、それをさらに、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物７．６ｍｇ（１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８（５重線、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｔ、１Ｈ）。
実施例２５０
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４８ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
実施例２５１
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４１．４ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．７９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）。
実施例２５２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４５．７ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）。
実施例２５３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（３ＲＳ）−３−アミノブタン−１−オール（４７．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８８．３ｍｇ（７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、１Ｈ）。
実施例２５４
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：メタノール、定組成：１２％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物３０ｍｇ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２２分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：メタノール、定組成：１２％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋３２．６°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２５５
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：メタノール、定組成：１２％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物を得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２８ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓｐｔ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：メタノール、定組成：１２％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−１６．４°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２５６
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５４．６ｍｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３（ｓ、６Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ、２Ｈ及び水シグナル）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２５７
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（３８．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５９ｍｇ（６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋５．９°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２５８
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（３８．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６５ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝−３．３°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２５９
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−４−メトキシブタン−１−オール（６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８４ｍｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６０
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド又は２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＳＲ，３ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール又は（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール（７５．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製し、標題化合物１１９ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｄ、３Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔｄ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６１
Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（１：１）（７８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８５ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．６６（ｄｔ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄｔ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｔ、１Ｈ）。
実施例２６２
Ｎ−［（２ＲＳ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（５５．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
（２ＲＳ）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、０８０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１３７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６３
３，６−無水−２，４，５−トリデオキシ−２−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−ＤＬ−エリトロ−ヘキシトール及び１，４−無水−２，３，５−トリデオキシ−５−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−ＤＬ−トレオ−ヘキシトール
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。５−アミノ−１，４−無水−２，３，５−トリデオキシヘキシトール（６９．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
５−アミノ−１，４−無水−２，３，５−トリデオキシヘキシトール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１１５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液１９８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６４
（−）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５１ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１９−３．４３（ｍ、３Ｈ及び水シグナル）、３．５５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｔ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝−８．１°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２６５
（＋）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、１６２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液２７８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５７ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．１９−３．４３（ｍ、３Ｈ及び水シグナル）、３．５５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｔ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０＝＋１８．３°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２６６
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（８７．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８５ｍｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｔ、１Ｈ）、４．８０−４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６７
Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８４ｍｇ（６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２６−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０３−１．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、１Ｈ）。
実施例２６８
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．１
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗取得物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物４２．３ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７８分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１３．１°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２６９
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．２
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗取得物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１７．１ｍｇ（１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｄ、３Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４９分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝＋１１．５°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２７０
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．３
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗取得物をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して標題生成物を得て、それをさらに、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物９．６ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｄ、３Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６４分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−３．４°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例２７１
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの異性体Ｎｏ．４
Figure 2019516744
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９９ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ、２３１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液３９７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜撹拌した。
粗取得物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、１００ｍＬ／分、温度：４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して標題生成物を得て、それをさらに、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２４．３ｍｇ（１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、３Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６６分。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：二酸化炭素／Ｂ：イソプロパノール、定組成：７％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、温度：３７．５℃、ＢＰＲ：１００バール、ＵＶ：２５４ｎｍ。
［α］Ｄ ２０＝−９．５°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。
実施例１６４に記載の手順を用い、表に挙げられた原料から、下記の実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
表４：実施例２７２〜３１２
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
実施例２６７に記載の手順を用い、表に挙げられた原料から、下記の実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
表５：実施例３１３〜３７８
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
表６：実施例３７９〜３９８
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
Figure 2019516744
実施例３９９
３−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2019516744
メチル３−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（１３３ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１９．６ｍｇ）の水溶液（水０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを調節して３とした（２Ｍ ＨＣｌ、１．２ｍＬ）。沈殿を濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１０５ｍｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｔ、１Ｈ）、１２．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例４に記載の手順を用い、表に挙げられた原料から、下記の実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
表７：実施例４００〜４０５
Figure 2019516744
Figure 2019516744
実験の部−生物アッセイ
実施例について、選択された生物アッセイで１回以上試験を行った。試験を複数回行う場合、データは、平均値又は中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のイン・ビトロ活性は、下記のアッセイで示すことができる。
ヒト細胞系でのトランス活性化アッセイ（イン・ビトロアッセイ１及び２）
トランス活性化アッセイを、内因的にＡＨＲを発現するＵ８７神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ）で行った。さらに、その細胞は、プロモーターにＡＨＲ結合部位（ＤＲＥ）を有するＡＨＲ誘発性蛍ルシフェラーゼ光レポーター遺伝子構築物及び構成的に活性なプロモーターを有するウミシイタケレポーター遺伝子構築物で安定にトランスフェクションされた。キヌレン酸は内因性ＡＨＲ活性化リガンドであり、それを用いて、化合物の拮抗的特性の試験を行う前に試験細胞を前刺激した。
イン・ビトロアッセイ１：ヒト細胞系における拮抗作用
１５０μＭキヌレン酸を補充した培地（トリプトファンを含まないＲＰＭＩ、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）中の細胞を、濃度を上昇させながらの試験化合物（代表的希釈液：二連で７２ｐｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、０．８９ｎｍｏｌ／Ｌ；３．１ｎｍｏｌ／Ｌ、１１ｎｍｏｌ／Ｌ、３８ｎｍｏｌ／Ｌ、１３０ｎｍｏｌ／Ｌ、４７０ｎｍｏｌ／Ｌ、１．６μｍｏｌ／Ｌ、５．７μｍｏｌ／Ｌ及び２０μｍｏｌ／Ｌ）の非存在下（陰性対照）又は存在下に２０時間増殖させた。陽性阻害対照として、１５０μＭキヌレン酸を補充した細胞を、５μＭスタウロスポリンの存在下にインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって、正規化を行った。
蛍ルシフェラーゼ及びウミシイタケ活性を、ＤｕａｌＧｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃２９２０）によって求めた。ウミシイタケ活性を用いて、化合物の毒性効果を評価した。
イン・ビトロアッセイ２：ヒト細胞系における作動作用
培地（トリプトファンを含まないＲＰＭＩ、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）中の細胞を、濃度を上昇させながらの試験化合物（代表的希釈液：二連で７２ｐｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、０．８９ｎｍｏｌ／Ｌ；３．１ｎｍｏｌ／Ｌ、１１ｎｍｏｌ／Ｌ、３８ｎｍｏｌ／Ｌ、１３０ｎｍｏｌ／Ｌ、４７０ｎｍｏｌ／Ｌ、１．６μｍｏｌ／Ｌ、５．７μｍｏｌ／Ｌ及び２０μｍｏｌ／Ｌ）の非存在下（陰性対照）又は存在下に２０時間増殖させた。陽性活性化対照として、細胞を、３００μＭキヌレン酸とともにインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって、正規化を行った。
蛍ルシフェラーゼ活性を、ＳｔｅａｄｙＧｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃２５２０）によって求めた。
イン・ビトロアッセイ３：ヒト細胞系におけるＡＨＲ調節ＣＹＰ１Ａ１発現
本願に記載の物質のＡＨＲ阻害活性を評価するため、用量依存的にリガンド誘発ＡＨＲ遺伝子調節に拮抗するその能力を定量した。これに関して、定量的ＰＣＲ分析を用いて、ＡＨＲ阻害剤の存在下及び非存在下での２００μＭ ＫＡによる刺激でのヒト単球Ｕ９３７細胞系におけるＡＨＲ調節遺伝子ＣＹＰ１Ａ１の発現を求めた。Ｕ９３７細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおける成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中に、２×１０５細胞／ウェルの濃度で蒔いた。物質の存在下又は非存在下に６時間にわたり、２００μＭ ＫＡ（陽性対照）でＣＹＰ１Ａ１発現を誘発した。ヒトＵ９３７細胞を代表的には、８種類の異なる濃度の物質（１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ及び３μＭ）とともにインキュベートし、同じマイクロタイタープレートで二連で分析した。刺激後、細胞をＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｌｙｓｉｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（＃４３０５８９５、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で溶解し、ＲＮＡを６１００ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて単離し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ合成キット（＃１１７５４−２５０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。未刺激細胞を、陰性対照として使用した。ヒトＣＹＰ１Ａ１（Ｈｓ０１０５４７９７＿ｇ１）及びヒトＨＰＲＴ（Ｈｓ０２８００６９５＿ｍ１）用のＴａｑｍａｎプローブを用いて、ＨＰＲＴのＣＹＰ１Ａ１のフォールド発現を分析した。Ｔａｑｍａｎ ＳＤＳ７９００ＨＴで定量を行った。
表８：イン・ビトロアッセイ１〜３での実施例のＩＣ５０値
Figure 2019516744
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イン・ビトロアッセイ４：ヒト一次単球からのＴＮＦａ産生のレスキュー
物質が免疫細胞活性を高める能力を測定した。物質について、ＬＰＳ刺激ヒト単球によるＴＮＦａ産生のＫＡ誘発阻害を無効化する能力を調べた。ヒト単球をＭｉｌｔｅｎｙｉビーズを用いるドナーＰＢＭＣからの陰性選択によって精製し、完全成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）に２×１０５細胞／ウェルで蒔いた。単球を１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳ（Ｏ１２７：Ｂ８、＃Ｌ４５１６、Ｓｉｇｍａ）及び２００μＭ ＫＡ（＃３３７５、Ｓｉｇｍａ）とともにインキュベートし、物質を１μＭ、０．３μＭ及び０．１μＭの濃度で加え、１８時間培養を行った。ＬＰＳのみを、陽性対照とした。上清中のＴＮＦａ産生をＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙイムノアッセイによって測定し、物質がＴＮＦａ産生をレスキューする能力を、ＬＰＳ刺激及びＫＡ誘発阻害のパーセントとして計算し、基準ＡＨＲ拮抗薬化合物ＧＮＦ−３５１によるドナー特異的応答に対して正規化した（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， ２０１１， ３３８（１）：３１８−２７）。表９は、ＧＮＦ−３５１による最高パーセントレスキュー（０．３及び０．１μＭで認められる）に対する最高パーセントＴＮＦａレスキュー並びに試験化合物で最高レスキューが認められた濃度を示す。
表９：ヒト単球：イン・ビトロアッセイ４での選択された実施例の効力
Figure 2019516744
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イン・ビボアッセイ：実施例化合物及びＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬を含む組成物の効力
動物は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｓｕｌｚｆｅｌｄ（ドイツ）から注文し、８週齢で試験に割り当てた。動物の飼育、給餌及び健康状態は、動物保護ガイドラインに従っている。ＣＴ２６細胞（ＡＴＣＣから入手）を、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０とともに培養し、少なくとも３回分けてから、接種に供した。雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、５０％培地／５０％マトリゲル中の５００．０００のＣＴ２６腫瘍細胞を脇腹に皮下的に接種した。４日後、動物を無作為化し、治療処置を第５日に開始した。３０ｍｇ／ｋｇの実施例２３をエタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０／４０／５０）に溶かし、１日２回経口投与し、１０ｍｇ／ｋｇの抗体ａＰＤ−Ｌ１ ｑ３ｄ（ＴＰＰ−３９１１）を腹腔内投与した。
抗ＰＤＬ１抗体は、マウスＩｇＧ１ＣＨ１、２及び３ドメインを有するアテゾリズマブの可変ドメインのキメラである。
腫瘍の大きさは、長さ（ａ）及び幅（ｂ）を測定するキャリパーを用いて測定した。腫瘍体積は、下記式に従って計算した。
Figure 2019516744
表１０：対照群での腫瘍の大きさに対する処置下の腫瘍の大きさの比率（Ｔ／Ｃ）として示される効力
Figure 2019516744
単独療法及び組み合わせ治療の有意性を、二元ＡＮＯＶＡ解析によって測定される対照群に対して計算した。三つの群は全て、対照と比較して有意に小さい腫瘍を有する。
ＡＨＲｉ＋ａＰＤ−Ｌ１組み合わせ群の有意性を、二元ＡＮＯＶＡ解析によって測定される単独療法ＡＨＲｉ及び単独療法ａＰＤ−Ｌ１群に対して計算した。組み合わせ療法治療腫瘍は、単独療法と比較して有意に小さい。
図１：雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、５０％培地／５０％マトリゲル中の５００．０００のＣＴ２６腫瘍細胞を脇腹に皮下的に接種した。４日後、動物を無作為化し、治療処置を第５日に開始した。３０ｍｇ／ｋｇの実施例２３を、１日２回経口投与し、１０ｍｇ／ｋｇのａＰＤ−Ｌ１ ｑ３ｄを腹腔内投与した。腫瘍の大きさをキャリパーを用いて測定した。単独療法及び組み合わせ治療の有意性を、二元ＡＮＯＶＡ解析によって測定される対照群に対して計算した。

Claims (13)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、当該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
    Figure 2019516744
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル（当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。）、又はヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
    Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
    Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
    Ｒ４は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ５は、水素を表し；
    Ｒ６は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜６員の複素環アルキル又は単環式ヘテロアリールを表す。］
  2. Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル（当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｒ７で１回置換されていても良く、フルオロ又はクロロで１〜３回置換されていても良い。）、又はヒドロキシで１回置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
    Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はジフルオロメトキシを表し；
    Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
    Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロを表し；
    Ｒ５が、水素を表し；
    Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
    Ｒ７が、メトキシ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はイミダゾリルを表す、請求項１に記載の化合物、当該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキルを表し、当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基が、Ｒ７で１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良く；
    Ｒ２が、クロロ、メチル又はジフルオロメチルを表し；
    Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
    Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロを表し；
    Ｒ５が、水素を表し；
    Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
    Ｒ７が、メトキシ又はテトラヒドロフラニルを表す、請求項１に記載の化合物、当該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
  4. ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロフラン−３−イル）エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（２−ヒドロキシ−１−［テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリン；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ、３Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ、３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    １，４−無水−５−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３，５−トリデオキシヘキシトール；
    １，４−無水−５−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ヘキシトール；
    １，４−無水−５−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−トレオ−ヘキシトール；
    １，４−無水−５−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３，５−トリデオキシ−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ３，６−無水−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４，５−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ヘキシトール；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−エチル−２−ヒドロキシペンチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メトキシブタン−２−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    １，４−無水−２，３，５−トリデオキシ−５−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール；
    １，４−無水−２，３，５−トリデオキシ−５−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    １，４−無水−２，３，５−トリデオキシ−５−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−トレオ−ヘキシトール；
    ３，６−無水−２，４，５−トリデオキシ−２−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ヘキシトール；
    １，４−無水−２，３，５−トリデオキシ−５−［（｛２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ヘキシトール；
    Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    １，５−無水−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−セリネート；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；及び
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−６−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［シス−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロポキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
    ２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    メチル３−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート；
    ３−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ６−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
    ６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１又は２に記載の化合物、当該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
  5. 一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
    Figure 2019516744
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2019516744
     ［式中、Ｒ１は請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2019516744
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る段階を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 疾患の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  8. １以上の第１の有効成分、特に請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及び
    １以上の医薬活性抗がん化合物、又は
    １以上の医薬活性免疫チェックポイント阻害剤
    を含む医薬組み合わせ。
  9. 疾患の治療若しくは予防のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 疾患の治療若しくは予防用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 前記疾患が、がん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、例えば液性および固形腫瘍である、請求項９又は１０に記載の使用。
  12. 下記一般式（ＶＩＩ）の化合物。
    Figure 2019516744
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  13. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物の使用。
    Figure 2019516744
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
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