TWI230158B - Vitreous form of 8-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopyridin-3-ylacryloyl-glycyl)]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methylquinoline, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said vitreous form - Google Patents

Vitreous form of 8-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopyridin-3-ylacryloyl-glycyl)]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methylquinoline, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said vitreous form Download PDF

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TWI230158B
TWI230158B TW088117980A TW88117980A TWI230158B TW I230158 B TWI230158 B TW I230158B TW 088117980 A TW088117980 A TW 088117980A TW 88117980 A TW88117980 A TW 88117980A TW I230158 B TWI230158 B TW I230158B
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methylamino
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dichlorobenzyloxy
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TW088117980A
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Norio Ohnishi
Osamu Aoki
Atsuo Ohike
Kazuto Okimoto
Hiroshi Ishikuro
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

1230158 A7 B7 五、發明說明（ 技術領域 本發明相關於8-[3-[N-[(E)_3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基）丙烯醯基-甘胺醯基]甲胺基]2,6-二氯苄氧基]-2 -甲I®啉（此後稱作為FR173657)以及含其之醫藥組成物。 背景技藝 FR 173657為具下式[I ]之化合物並揭示於日本專利延 緩公開號278 0/1995或藥物化學期刊，1998,卷41, 21 號，4062-4079 〇
NHCO
[I]
N NHCOCH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其具有作為緩激肽拮抗劑之活性，並有用於作為預防 及/或治療，例如過敏、炎症、自體免疫、休克、疼痛 等之試劑。 FR 1 7 36 57作為鍰激肽拮抗劑具有極佳活性。然而 FR 1 7 36 57於上述延緩公開號說明書中所述，係從溶劑中 固化得到，呈非晶形。此非晶形具有廣範圍的熔點，介 於133與139 °C之間，且其固體安定性不良。因此，難Μ 生產並供應品質足Μ穩定可接受作為藥劑之產品是其問 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1230158 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 題。 FR173657涉及結晶水合物之晶體多形性，，其係具有高 純度及良好的固體安定性，並易於用來調製成醫藥品， 較佳地，該晶體之三種形式係指已發現之晶型A 、晶型 B和晶型C (日本專利延緩公開號3 1 6 6 7 7 / 1 9 9 8 )。雖然 晶型A具有良好的安定性及可釋性，但其問題是在彼等 常遭晶型C的污染，使得穩定品質的生產係非可能。晶 型B最為穩定，製造時亦無該等問題，但問題是其可釋 性非常劣於晶型A者。晶型C的問題則是在其固體安定 性劣於晶型B者，而其可釋性又劣於晶型A者。因此， 需要進一步地研究，尋找另外FR 1 7 365 7形式已適合所需 醫藥品。 於該等既定情況下，吾等（本發明者）經努力研究 FR173657,结果發現，FR173657之透明質形態可具有高 純度、良好的固體安定性及良好的可釋性，並能有穩定 品質的製造而完成本發明。 圖式簡單說明 第1圖：FR173657透明質形態之紅外線吸收光譜。 第2圖：FR173657透明質形態之差示掃描量熱器（DSC) 圖0 第3圖·· F R 1 7 3 6 5 7水合物結晶之紅外線吸收光譜（晶 型A)。 第4圖：F R 1 7 3 6 5 7水合物結晶之紅外線吸收光譜（晶 型B) 〇 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230158 A7 B7 五、發明說明（3) 第5圖：F R 1 7 3 6 5 7水合物結晶之紅外線吸收光譜（晶 型C) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第6圖：實施例8之溶解性試驗結果。 發明揭示 ”透明質形態”意指處於透明質形態下之非晶形固體物 質，此可經由冷卻熔融狀態之液體物質但非將其結晶而 獲得。於本說明書中，為方便之見，其他非透明質形態 之非晶形固體物質均稱為”非晶形形態”。 FR173657透明質形態具有底下物理化學性質。 測量條件： 紅外線吸收光譜： 根據液體石蠘方法 差示掃描量熱器（DSC) 加熱速率：1 ο υ /分 F R 1 7 3 6 5 7透明質形態的物理化學性質。 (a) 紅外線吸收光譜之特定峰： 1684, 1662, 1524, 1236 和 836 公分-1 紅外線吸收光譜圖示於第1圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 差示掃描量熱器（DSC) 由於玻璃化轉變•吸熱峰出現在約115至1221C (其峰頂出琨在約1 2 6至1 2 8 °C ) 差示掃描量熱器（DSC)圖示於第2圖。 本發明F R 1 7 3 6 5 7之透明質形態可經由將F R 1 7 3 6 5 7之非 晶形、結晶形或其混合物其溶劑合物（即水合物）於非低 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _B7__ 五、發明說明（4 ) 於其熔點之溫度下加熱，隨後於其熔融狀態下進行冷卻 而獲得。 熔點視欲進行處理之FR173657或其溶劑合物（無論其 為非晶形或結晶，或其混合比例）之情況而有所改變， 但於FR173657或其溶劑合物初階熔化之任何溫度均適合 於本方法。廣言之.初階之FR 1 7 3657或其溶劑合物熔化係 於約130至220¾之範圍内。 將初階FR173657或其溶劑合物加熱至不低於其熔點之 方法並無特別限制。例如，於冷卻、周遭溫度或加熱下 ,將起始FR 1 7365 7或其溶劑合物進料至容器中，然後將 其加熱至高於熔點Κ熔化之；或將其進料至經加熱至其 熔點左右或較高之容器中Μ熔化。待經熔化後，立即 將其冷卻。然而，較佳為將其保持在熔融狀態約20至40 分鐘，然後再冷卻。 此冷卻方法並無特別限制。廣言之，可簡單地將加熱 糸統本身靜置冷卻。 可將所得FR 1 73657透明質形態經機械磨粉或研磨製造 醫藥製劑。 初階FR 1 7 36 57或其溶劑合物可為非晶形、晶形或其混 合物。FR173657溶劑合物晶體係可經由任何習用之方法 而製備得，例如一種包含於加溫或加熱下搅拌置於溶劑 中之F R 1 7 3 6 5 7 ,其後冷卻之Μ獲得晶形沈澱物之方法， 一種包含於酸性條件下將置於溶劑中之FR173657溶解， 隨後加人鹼以及視需要之水或水性溶劑中和之Κ獲得晶 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
—.1 ϋ ϋ I ϋ n ϋ^OJt I ϋ ϋ ϋ n I MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _ B7_ 五、發明說明（5 ) 形沈澱物之方法，一種包含將F R 1 7 3 6 5 7晶體暴露於蒸汽 或暴露於有機溶劑蒸氣中之方法，一種包含根據已知方 法，例如日本專利延媛公開號2 7 8 0 / 1 9 9 5所述，組合任 何此等方法，或類似者，因而獲得呈非晶形F R 1 7 3 6 5 7之 方法。 沈澱該晶體所使用之溶劑可包括水；習用之有機溶劑 ，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇等，丙酮，Ν,Ν-二 甲基甲醯胺，二卩等烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈，二 甲基亞硪，或類似者；含水之丙酮；Κ及水和有機溶劑 ,如水和乙酸乙酯組合之混合型溶劑。 上述晶型A 、晶型Β和晶型C亦可，例如根據底下所 述之製法或與其相似之製法製備得。 本發明之FR173657透明質形態具有作為鍰激肽拮抗劑 之強烈活性，並有用於預防及/或治療緩激肽或其類似 物所介導之疾病，例如人類或動物中之過敏、炎症、自 體免疫、休克、疼痛等。 為用於治療目的，本發明之FR173657透明質形態可經 K醫藥製劑形式來使用，其係含有一種作為活性成份之 該等化合物，與適合用於口服；非經腸道，如經靜脈内 、經肌肉內，經皮下或經關節内；外部，如局部、經腸 内、經直腸内、經陰道、吸入、眼用、鼻部或舌下給藥 之醫藥上可接受之載體，如有機或無機固體、半固體或 液體賦形劑混合。此醫藥製劑可為膠囊、片劑、糖衣九 、顆粒劑、栓劑、溶液、洗液、懸浮液、乳液、軟赍、 一Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 ___B7_ 五、發明說明（6 ) 凝膠、霜劑等等。若需要，可在此等製劑中包含輔助物 質、安定劑、潤溼劑或乳化劑、緩衝劑及其他常用之加 成劑。 雖然FR 1 7 3 6 5 7透明質形態之劑量會視患者之年紀及狀 況而改變，但平均單一劑量約為0 . 1毫克、1毫克、1 0 毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500毫克Μ及 1000毫克之FR173657透明質形態即可有效預防及/或治 療上述該等疾病。通常，每日可給予的含量係介於0.1 毫克/個體與約1000毫克/個體間。 一般而言，透明質形態可非常迅速地形成結晶，但其 安定性差。然而，經證明，本發明之FR173657透明質形 態甚至於加熱或於溼氣或經物理處理時，其既非形成結 晶亦非分解，其係相當穩定。 本發明之FR173657透明質形態在與已知之FR173657比 較時，其係具有較高的純度Μ及較佳的固體安定性，並 且比具晶體多形性之FR 1 73657有較高的溶解性Μ及較佳 的可釋性。因此，其係有用於製造並供應品質安定足以 適合於醫藥品之FR173657產品。 實施例 本發明可經底下之製法及實施例更具體作說明，然而 彼等並非意圖用來限制本發明之範圍。 製法1 於氮氣中OC下，將1-羥基-苯並三唑（43.4毫克）和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（56.9毫克） -8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) 加至8-[3 -（N-甘胺醯基-N -甲胺基）-2,6-二氯苄氧基]-2-甲陸啉（100毫克）、（E)-3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基） 丙烯酸（56.1毫克）和Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）之混合物 中，並將結果混合物於周遭溫度下攪拌2小時。將此反 應混合物澆入水中，並Κ氯仿萃取。將有機層連續以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，並於硫酸鎂上乾燥 ,之後並在減壓下將溶劑去除。將殘餘物經由製備性薄 層層析術（甲醇··二氯甲烷=1 : 1 0 , ν / ν )純化，並經二 乙醚和乙酸乙酯固化，獲得呈灰白色固體之8-[3-[Ν-[ (E)-3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基）丙烯醯基-甘胺醯基] 甲胺基]-2,6-二氯苄氧基]-2-甲晴啉（？1?173657)(78.8 毫克）。
熔點：133-1391C NMR (CDC13, δ): 2·22 (3H, s), 2·7 4 (3Ή, s), 3.2 7 (3H, s)， 3.67 (1Η, ddf J = 16,5, 5.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 5.62 (1H, d, J = 11.0 Hz)f 5.67 (1H, d, J = 11.0 Hz)/ 6.46 (1H/ d/ J = 16.0 Hz)f 6.73 (1H/ bir J — 5.5 Hz), 7·21 - 7·33 (3H, m), 7·38 - 7·51 (3H, m), 7·52 (1H, d, J=16.0Hz), 7·82 (1H, dd, J=8.5, 1·5Ηζ), 8.03 (1H， d/ J = 8.5 Hz) f 8.13 - 8.25 (2Hf m) f 8.33 (lHf df J = 1.5 Hz) 法2 於60°C下將FR173657(7克）加人甲醇（720毫升）中， 並於回流下攪拌5分鐘。將該混合物冷卻至低於3 0 C , 並於溫度在2 0至3 0 °C之範圍内攪拌2小時，獲得沈澱物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 。將含有晶形沈澱物之混合物過滤，並將所獲之晶形沈 澱物Μ甲醇（14毫升）清洗，並於真空中401下乾燥，獲 得F R 1 7 3 6 5 7之粗無水晶體（6 . 3克）（此後稱作為粗F R 1 7 3 6 5 7 結晶）。此晶體含有約5¾之甲醇。 製法3 於低於101C下伴隨攪拌將濃鹽酸（28.1毫升）加入粗 FR173657結晶（100克）和純水（500毫升）之混合物中以 溶解該晶體。加入碳粉末（5克），並將此混合物授拌 2.5小時。濾出該碳粉末，並Μ純水（200毫升）和濃鹽 酸（1 . 4毫升）清洗之。將結果漶液於5 5 °C下加至丙酮 (700毫升）和三乙胺（35 .87克）之混合物中，並於相同 溫度下攪拌5分鐘，然後回流20分鐘。待經將該混合物 冷卻至40 °C後，經由過滤收集晶體。將此晶體K 50¾丙 酮清洗，並於真空中乾燥，獲得FR 1 736 57水合物晶體 (晶型 A ) ( 8 8 · 7 克）。 紅外線吸收光譜圖 如第3圖所示。 製法4 於5 C下伴隨攪拌將濃鹽酸（1 4 . 1毫升）加入粗F R 1 7 3 6 5 7 結晶（50克）和純水（2 50毫升）之混合物中Μ溶解該晶體 。加入碳粉末（2. 5克），並將此混合物攬拌30分鐘。漶 出該碳粉末，並κ稀鹽酸清洗之。將結果漶液於7 ο υ下 加至乙酸乙酯（3 5 0毫升）和三乙胺（1 7 · 9 3克）之混合物 中，並於回流下攪拌2小時。待經將該混合物冷卻至 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I 訂1111111·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l23〇l58 A7 ' -^〜_B7 五、發明說明（9 ) 2 0 ^後，於相同溫度下授伴2小時，經由過滤收集結果 晶體。將此晶體Μ乙酸乙酯（100毫升）和純水（1〇〇毫 升）清洗，並於40¾下真空中乾燥，獲得FR173657水合 物晶體（晶型B ) (44· 51克）。 紅外線吸收光譜圖 如第4圖所示。 於5C下伴随攪拌將濃鹽酸（73毫升）加 結晶（260克）和純水（ 1 300毫升）之混合物中1〇分鐘以溶 解該晶體。待經過漶後，將殘餘物以稀鹽酸清洗。將結 果滤液於20*0下逐滴加至丙酮（6500毫升）、純水（4680 毫升）及三乙胺（93.3克）之混合物中超過3〇分鐘，並將 種晶型C加入。於相同溫度下搜拌結果混合物2 · 5小時 ，然後冷卻至31C·並另攬拌2小時。經由過漶收集晶 體，並W50SS丙酮（520毫升）清洗，且於401C下真空中 乾燥，獲得FR173657水合物晶體（晶型c )(236.68克）。 紅外線吸收光譜圖 如第5圖所示。 复Jfe例1 於230¾下將密合於熱空氣循環恆溫器之料盤烘空， 然後將其冷卻至低於100TC。再次將其加熱至160¾固定 溫度。待經料盤之固定溫度確定後，將FR173657水合物 晶體（晶型A )均勻撒播在料盤上並加熱。待經物質溫度 達160¾後，依此保持30分鐘，然後靜置冷卻，獲得 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------IT---------' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 __B7_ 五、發明說明（1Q ) FR173657之透明質形態。 紅外線吸收光譜圖 如第1圖所示。 差示掃描量熱器（DSC)圖 如第2圖所示。 奮_例2 於23 0 1C下將密合於熱空氣循環恆溫器之料盤烘空， 然後將其冷卻至低於1〇〇 。再次將其加熱至220 1C固定 溫度。待經料盤之固定溫度確定後，將FR 1 7 36 57水合物 晶體（晶型B )均勻撒播在料盤上並加熱。待經物質溫度 達220 °C後，依此保持30分鐘，然後靜置冷卻，獲得 FR173657之透明質形態。 其紅外線吸收光譜圖Μ及其差示掃描量熱器（DSC)圖 二者皆與實施例1所獲得之透明質形態者相同。 管_例3 於23 0 °C下將密合於熱空氣循環恆溫器之料盤烘空， 然後將其冷卻至低於1 0 0 °C。再次將其加熱至1 6 0 C固定 溫度。待經料盤之固定溫度確定後，將FR173657水合物 晶體（晶型C )均勻撒播在料盤上並加熱。待經物質溫度 達160¾後，依此保持30分鐘，然後靜置冷卻，獲得 FR173657之透明質形態。 其紅外線吸收光譜圖Μ及其差示掃描量熱器（DSC)圖 二者皆與實施例1所獲得之透明質形態者相同。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1230158 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 於23 0 °C下將密合於熱空氣循環恆溫器之料盤烘空， 然後將其冷卻至低於1 0 0 °C。再次將其加熱至1 6 0 υ固定 溫度。待經料盤之固定溫度確定後，將F R 1 7 3 6 5 7水合物 晶體（晶型Α和晶型C之混合物）均勻撒播在料盤上並加 熱 0 待 經 物 質 溫 度 達 1 6 0 1C 後， 依此彳 丨呆持3 0分鐘， 然 後 靜 置 冷 卻 獲 得 FR173657之 透 明 質 形 態。 其 紅 外 線 吸 收 光 譜 圖 Μ 及 其 差 示 掃 描量熱 器（DSC) 圖 m 者 皆 Μ 與 實 施 例 1 所 獲 得 之 透 明 質 形 態者相 同。 a. FR173657 明 質 形 態 15毫克 乳 糖 適量 交 聯 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 10毫克 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 鈉 2毫克 硬 脂 酸 鎂 1毫克 將 上 述 成 分 Μ 習 用 方 式 造 粒 並 壓 片 Μ製備 裸錠， 再 Μ 習 用 方 式 塗 覆 薄 膜 獲 得 含 FR173657 透明質 形態之塗 膜 錠 劑 〇 宵 施 例 6 FR 173657 透 明 質 形 態 15毫克 D- 甘 露 糖 醇 適量 低 取 代 羥 丙 基 纖 維 素 10毫克 微 晶 纖 維 素 20毫克 羥 丙 基 纖 維 素 2毫克 硬 脂 酸 鎂 1毫克 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . ^-----------tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230158 A7 _B7 12 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 上 述 成 分 Μ 習 用 方 式 造 粒 並 壓 片 Μ製備 裸 ：銳 再 Μ 習 用 方 式 塗 覆 薄 膜 9 獲 得 含 FR173657透明質 形 態 之 •塗 膜 錠 劑 〇 甯 m 例 7 FK :173657 〖透 明 質 形 態 15毫克 乳 糖 適量 低 取 代 羥 丙 基 纖 維 素 20毫克 微 晶 纖 維 素 10毫克 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 4毫克 硬 脂 酸 鎂 1毫克 將 上 述 成 分 Μ 習 用 方 式 造 粒 並 壓 片 Κ製備 裸 錠 t 再 Μ 習 用 方 式 塗 覆 薄 膜 9 獲 得 含 FR 173657 ^透明質 形 態 之 塗 膜 錠 劑 〇 實 施 例 δ 溶 解 性 試 驗 方 法 依 照 曰 本 藥 典 (JP) XI II 溶 解 試 驗 9 槳法進 行 溶 解 性 試 驗 〇 使 用 900 毫 升 蒸 餾 水 作 為 試 驗 溶 液。將 槳 速 設 定 在 50 r p m ° 將FR 1 7365 7透明質形態加人試驗溶液中，並东 >每次 測 量 時 白 該 試 驗 溶 液 中 取 出 10 毫 升 等 分作為 樣 品 〇 將 各 樣 品 經 由 0 . 45 微 米 m 器 過 m 9 並 經 高 效液體 層 析 術 分 析 使 用 FR173657水 合 物 之 晶 型 A 晶 型Β 、 晶 型 C Μ 及 晶 型 A 和 C 之 混 合 物 作 為 對 照 組 〇 結果 一 14- . --------^—------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _Έ7_ 五、發明說明（） 試驗結果示於第6圖。 從此等結果明顯得知本發明之FR 1 7 36 5 7透明質形態比 任何具晶體多形性之FR173657有較高的溶解性。 啻_例9 安定性誠驗 經機械研磨之FR 1 736 57透明質形態之安定性試驗結果 示於底下表中。 表 最初 50 V 3個月 4〇 υ 3個月 外觀 淺黃白 同左 同左 形態 DSC 透明質形態 同左 同左 粉末X-射線 透明質形態 同左 同左 殘餘U) 100.00 101.0 100.8 一 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230158 A7 _B7 14 五、發明說明（） 表（續） 40 1C 相對溼度：7 5 % 3個月 30V 相對溼度：7 5 % 3個月 25¾ 相對溼度：60¾ 3個月 同前 同前 同前 同前 同前 同前 同前 同前 同前 101.2 102 · 1 102.1 從此等結果明顯得知本發明之FR 1 7 36 5 7透明質形態甚 至於加熱或於溼氣或經物理處理時，既非形成結晶亦非 分解，且於長期儲存下也相當安定。 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• ^1 ϋ ϋ ^OJ ϋ n 1_1 ϋ ϋ I I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1230158 9a 12. 15 ____έ. 六、 申請專利範 圍 第 88117980 號 「8-[3-[Ν-[(Ε)-3-(6-乙醯胺基吡啶- 3-基）丙烯醯 基 -甘胺 醯基]·Ν-甲胺基]-2,6-二 氯苄氧基]-2-甲喹啉之透明 質形 態 ，其製法及含該透明質形態之 醫藥組成」專利 丨案 (93年12月1 5曰修正 ) 六' 串請 專 :利 範 :圍： 1 .- 種 8 -[ 3-[Ν-[(Ε)- 3 - ( 6 -乙醯胺 基 吡 n定- •3- 基 )戸 Ϊ烯醯基-甘胺 醯基]-N -甲胺； 基： ]· 2 , 6- 二 氯 苄 氧 基]-2 -甲喹啉透明質形 態 其 於 長 期 儲 存 時本質上爲無晶形 不 會 分 解 且 具 有紅外線 吸收光譜之 特 定 峰 : 16 8 4 16 62 ， 1524, 1 2 3 6以及 8 3 6 c m i * 1 ° 2 ·如 串 請 專 利範圍第 1 項之透明： 質 形態， 其 本 質 上 係無晶形 之 8 - [ 3 - [ N - [( E). -3-(6- 乙 醯 胺 基 Ift Π定-3 -基 )丙烯醯基-甘胺醯基 ]- N - 甲 胺 基 ]-2，6 -—氯 苄氧基]-2_甲 I喹啉。 3 ·如 串 ξ主 專 利範圍第 1項之透明 質 形 態， 其 係 經 將 8 ;-[3-[N-[(E ί)-3-(6·乙醯▲ 胺 基 口比D定- 3 - 基 )丙； (t醯基-甘 胺醯基]-Ν- 甲 胺 基 ]- 2, 6 - 二 氯 苄氧基]-2 -甲睦琳或其 溶 劑 合 物 之 非 晶 形 、晶形或 其混合物， 於 非 低 於 其 熔 點 丨之溫度下加熱，隨後 冷 卻 而. 獲 得 〇 4 ·如 串 請 專 利範圍第 -1 1項之透明 質 形 態， 其 1230158 六、申請專利範圍 係將 8 - [ 3 - [ N - [ ( E ) - 3 - ( 6 -乙醯胺基吡啶-3 -基）丙烯醯基-甘胺醯基]-N-甲胺基]-2,6-二氯苄氧基]-2 -甲喹啉水合物之晶型 A ， 或晶型 A 和晶型 C 之混合物，於非低 於其熔點之溫度下加熱，隨後冷卻而獲 ，玻 態於 形由 質 ， 明中 透} .C 之 S 項(D 1器 第熱 圍量 範描 利掃 專示 請差 。申於 得如其 熱 吸 變 轉 化 璃 OC D 6 tlmll 種 速如 熱備 加製 •，於 SC用 峰率申 至 6 2 〇 -1 \—\ 約鐘 在α 現°c/ 出10 頂： 之 項 IX 第 圍 範 利 專 請 基 3醯 8-[稀 丙 將> 係基 I 其-3 法啶 方吡 之基 態胺 形醯 質乙 明(6 透3- N 甘 胺 甲 I N 劑非 溶於 其 ， ]-或物 基啉合 醯喹混 基 氧 苄 氯 熱 加 下 晶度 、溫 形之 晶點 一.一非熔 6之其 ]-2物於 基合低 胺甲 其 或 形 卻 冷 後 隨 含 包 係 其 法 方 之 項 6 第 圍 範 利 專 請 串 如 -[基 [3醯 I 8 烯 將丙 N I \—/ 基 醯 胺 甘 啶2’ 吡 基基 胺胺 醯甲 乙 N 基 氯 基 氧 苄型 A 物 合 水 啉 喹 甲 C 型 晶 和 熱 加 下 度 溫 之 點 物卻 合冷 混後 之隨 晶熔 或其 ，於 A低 型非 晶於 之， 1230158 六、申請專利範圍 8 . —種用於預防及/或治療緩激肽或其類似 物所介導疾病之醫藥組成物，其包含如申 請專利範圍第 1、2、3、4、或 5 項之透 明質形態作爲活性成分，以及醫藥上可接 受本質上非毒性之載體或賦形劑，且該透 明質形態具備良好固體安定性。
TW088117980A 1998-10-21 1999-10-18 Vitreous form of 8-[3-[N-[(E)-3-(6-acetamidopyridin-3-ylacryloyl-glycyl)]-N-methylamino]-2,6-dichlorobenzyloxy]-2-methylquinoline, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said vitreous form TWI230158B (en)

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