JP7371006B2 - Ｐ３００及び／又はｃｂｐの調節因子を調製するための方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ活性の調節因子としての有用性を有し、従って原薬として潜在的に有用であるベンズイミダゾール化合物の調製に関する。

発明の背景
臨床試験の段階に持ち込まれ、従って最終的に認可された医薬品で販売される可能性のある医薬化合物は、最大の費用効果で、実行可能な商業規模で、高品質で入手可能である必要がある。従って、有望な候補薬が見出される場合、その合成を再考する必要がよくある。医薬品化学実験室規模で好適な合成経路は、信頼性が高く費用効果の高い様式での商業的規模拡大に合わない場合がある。

化合物（Ｓ）－６－（５－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（（１Ｒ、４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２－オン（以降化合物（Ｉ）又は式（Ｉ）の化合物と称される）は、前立腺がん、血液がん、膀胱がん、肺がんを含むがんの治療において潜在的な有用性を有する、ｐ３００／ＣＢＰ活性の有望な調節因子である。実験室規模では、化合物は以下のスキームＡに従って合成され得る：

スキームＡは、実験室では功を奏しているが、商業規模での運用には適していない。これにはいくつかの理由がある。重要な要因は、化合物（Ｉ）中の左側のジメチルイソキサゾール部分を生じさせる、高価な３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸エステル試薬（３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール）が、工程（ｉ）において導入されることである。工程（ｉ）は、６つの工程の最初の工程である。従って、左側のジメチルイソキサゾール部分は、その後の５回の変換を通して常に所定の位置にある。これらの変換中に自然に発生する損失の結果として、各段階で収率が変動するため、望ましくないことに、ある特定の量の最終化合物（Ｉ）を供給するために必要なボロン酸エステル開始試薬の量が多い。別の要因は、工程（ｉｖ）でＨＡＴＵ試薬（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用すると、目的の生成物（Ｄ）を分離するためのクロマトグラフィー工程が必要になり、そしてガラス製品の望ましくないエッチングを引き起こすことである。

上記のような要因により、商業規模でスキームＡを運用することの経済面での実行可能性が大幅に低下する。従って、商業的規模拡大により適した、式（Ｉ）の化合物を製造するための代替方法が必要である。

発明の要旨
本発明は、以下の式（Ｉ）：

の化合物を製造するための方法であって：
（ａ）以下の式（５）：

の化合物を以下の式（６）：

の化合物で処理し、以下の式（７）：

の中間体化合物を生成すること；
（ｂ）上記の式（７）の化合物を以下の式（８）：

の化合物で処理すること；及び
（ｃ）上記の式（Ｉ）の化合物を回収すること
を含む、方法を提供する。

結果生じる式（Ｉ）の化合物は、例えば酢酸エチル：ｎ－ヘプタンを用いて再結晶化され得る。この手段により、熱力学的に安定な結晶形が回復され得る。

上記の方法においては、３，５－ジメチルイソキサゾール－４－ボロン酸エステル試薬が、ベンズイミダゾール環、メトキシシクロヘキシル基、及び右側のδ－ラクタム環がすべてすでに配置されている化合物に添加される。従って、一旦３，５－ジメチルイソキサゾール部分が導入されると、更に必要な加工工程は１つのみである。結果として、ある特定の量の化合物（Ｉ）を製造するために必要となる３，５－ジメチルイソキサゾール－４－ボロン酸エステル試薬は、上記のスキームＡの方法におけるよりもはるかに少量である。

式（Ｉ）の化合物は生物学的活性を有し、従って原薬として有用であり得る。従って、上記で定義された本発明の方法によって製造される化合物は、１以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤により製剤化されて、医薬組成物をもたらし得る。

図の要旨

図１は、以下の実施例５に記載のように得られた、式（Ｉ）の化合物の結晶性多形「フォーム１」についてのＸＲＰＤ回折図を示す。 図２は、以下の実施例５に記載のように得られた、式（Ｉ）の化合物の「フォーム１」の単結晶の構造のＯＲＴＥＰ（オークリッジ熱振動楕円体描画（Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔ））図である。

発明の詳細な説明
上記本発明の方法において、工程（ａ）は、典型的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び塩基の存在下で、非プロトン性溶媒及び水中で実施される。塩基は、例えば、炭酸カリウムであり得る。非プロトン性溶媒は典型的には、１，４－ジオキサンである。

工程（ａ）において製造された式（７）の化合物は、工程（ｂ）において式（８）の化合物で処理される前に、精製及び再結晶化され得る。従って、本発明の一態様においては、方法は、工程（ｂ）の前に、式（７）の中間体化合物を精製及び再結晶化することを含む。式（７）の化合物は、任意の好適な手段によって、例えば、シリカプラグに通すことによって、又は好適な封鎖剤で処理することによって精製され得る。除去される不純物がホウ素残留物を含む場合、好適な封鎖剤はジエタノールアミンである。式（７）の化合物の再結晶化は、好適な溶媒を用いて実施される。好適な溶媒としては、酢酸エチルが挙げられる。

本発明の方法の工程（ｂ）は、典型的には、ピリジン及びＣｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏの存在下で極性溶媒中で実施される。反応中、空気、典型的には濾過空気を、反応混合物に通過させる場合がある。反応混合物は、典型的には、空気が通過する間に撹拌される。溶媒は典型的には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。

本発明の方法の工程（ｃ）において回収された式（Ｉ）の化合物は、異なる結晶形で結晶化し得るので、多形性を示す。本発明の方法において典型的に製造される結晶形は、多形フォーム１として知られる熱力学的に最も安定な形態である。図１及び２に示されるＸ線データはフォーム１を特徴付ける。しかし、代替的に準安定結晶形態を得ることができる。

製造される特定の多形／結晶形態は、式（Ｉ）の化合物の再結晶に用いられる溶媒の選択を含む様々な要因によって決定される。他の関連する要因は、（ａ）結晶化中の溶液の撹拌／振盪の量及び速度、並びに（ｂ）結晶化中の溶液に所望の形態の１以上の単結晶をシーディングすることである。多形フォーム１の形成は、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸エチル：ｎ－ヘプタン及び酢酸エチル：ヘキサンから選択される再結晶溶媒の使用によって促進される。フォーム１を生じさせ得る他の溶媒としては、ＤＭＳＯ、ジメトキシエタン、及びアセトン：水（５％）が挙げられる。多形フォーム１は、典型的には、徐冷により、関連する溶媒中の式（Ｉ）の化合物の懸濁液／溶液から回収される。例えば、冷却は、２５℃～５℃へと、０．１℃／分で行われ得、その後１５～２０時間等の時間の期間、例えば１６時間、５℃に維持される。

本発明の方法の工程（ａ）において用いられる式（５）の出発化合物は、以下の式（４）の化合物：

を酢酸で処理することにより調製され得る。

酢酸は環化を促進して、ベンズイミダゾール環系の「イミダゾール」部分を形成する。上記のスキームＡの前記方法においては、この酢酸を介した環化は、一般に、約８０℃の温度で数時間の期間行われた。本発明の方法においては、反応は、より典型的には、より低い温度、例えば、３５℃（°）～５５℃の範囲、例えば、４０℃（°）～５０℃で、最大５日の期間行われる。これらのより穏やかな条件は、環化工程中のキラル完全性の保持に有利に働く傾向がある。

上記式（４）の化合物は、以下の式（３）

の化合物を、以下の式（９）：

の化合物及び１－プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、極性有機溶媒中で、処理することにより生成され得る。典型的には、溶媒はジクロロメタンである。

本発明の方法においては、上記のスキームＡにおいてアミドカップリングに用いられるＨＡＴＵ試薬をＴ_３Ｐ（登録商標）で置き換えることにより、式（４）の化合物のクロマトグラフィー分離の必要性が回避される。代わりに、濃縮することにより該化合物が分離され得る。従って、式（４）の化合物は、典型的には、式（５）の化合物への酢酸媒介環化を経る前には単離されない。

式（３）の化合物は、以下の式（２）：

の化合物を還元することにより製造され得る。

還元は、任意の好適な手段によって、例えば、式（２）の化合物の、極性溶媒及び水中での、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４及び塩基による処理によって行われる。塩基は、典型的には、水酸化アンモニウムである。極性溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦであり得る。代替的に、還元は、ＭｅＯＨ中で、ラネーニッケルと共にＮａＢＨ_４を用いて、又はラネーニッケルによる接触水素化によって、行われ得る。

式（２）の化合物は、以下の式（１０）：

の化合物を、以下の化合物：

で、塩基の存在下極性溶媒中で処理することにより調製され得る。極性溶媒は、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒であり得る。塩基は、例えば、炭酸カリウムであり得る。

本発明の上記の個々の工程段階の組合せの一実施形態を、以下のスキームＢに示す：

式（Ｉ）の最終化合物、又は任意の中間体化合物若しくは出発化合物中に存在する任意の原子は、天然に存在する、任意の利用可能な同位体形態で存在し得ることが理解されるべきである。例えば、炭素原子は^１２Ｃ又は^１３Ｃであり得る。水素原子は^１Ｈ又は^２Ｈ（重水素）であり得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、１以上の水素原子が^２Ｈとして存在する重水素化形態で調製され得る。任意の水素原子又はそれらの組合せが重水素として存在し得る。

一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はトリ重水素化（ｔｒｉ－ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）されており、３つの^２Ｈ原子が、シクロヘキシル置換基に結合したメトキシ基に存在する。このトリ重水素化化合物は、以下の構造式（Ｉ’）：

を有する。

式（Ｉ’）の化合物は、上記のスキームＢの最初の工程（ｉ）で用いられる試薬を以下：

の重水素化類似体で置き換えることによって調製され得る。

上記の式（Ｉ’）の化合物等の重水素化化合物は、生物分析の参照標準として用いられ得る。重水素同位体効果により、非重水素化類似体よりも体内での安定性が高い場合もある。従って、それは医学的関連において非重水素化化合物についての有用な代用品であり得る。従って、上記の化合物（Ｉ’）等の重水素化化合物は、式（Ｉ）の化合物が有用である任意の処置方法において用いられ得る。従って、以下のすべての式（Ｉ）の化合物への言及は、式（Ｉ’）の重水素化類似体への言及を含むと理解されるべきである。

本発明の方法によって製造される式（Ｉ）の化合物は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ活性の調節因子としての活性を有する。従って、それは、がん、若しくはアンドロゲン受容体（ＡＲ）が発現する別の臨床状態を治療するために、又はＣＢＰ及び／若しくはｐ３００の機能が活性化するがんにおいて用いられ得る。治療され得るがんとしては、ＡＲが発現するか、又はそうでなければＡＲに関連するもの、ＣＢＰ又はｐ３００における機能喪失型変異を有するもの、並びにＣＢＰ及び／又はｐ３００が活性化したものが挙げられる。

治療され得るがんとしては、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、リンパ腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。前立腺がんは、例えば、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）であり得る。肺がんは、例えば、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんであり得る。従って、がんを罹患しているヒト患者又は動物の患畜（ｈｕｍａｎ ｏｒ ａｎｉｍａｌ ｐａｔｉｅｎｔ）は、本発明に従って製造された式（Ｉ）の化合物の、それらへの投与を含む方法によって治療され得る。それにより、患者（患畜）の状態は改善又は向上され得る。

従って、式（Ｉ）の化合物は、放射線療法又はがんの治療のための別の治療剤と組合せて、ヒト患者又は動物の患畜に投与され得る。従って、本明細書には、式（Ｉの化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が、放射線療法と同時に又は連続して施される；或いはがんの治療のための別の治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｏｒ ａｇｅｎｔｓ）と、同時に連続して又は併用製剤として投与される、併用療法が開示される。

該又は各他の治療剤は、典型的には、治療されるがんの種類について従来的に用いられる剤である。前立腺がんの治療のために、式（Ｉ）の化合物が典型的に組合される治療剤のクラスとしては、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えばエンザルタミド、アパルタミド、及びＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ）、例えばアビラテロンが挙げられ；肺がんの治療のためには、細胞毒性を有する化学療法、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、が挙げられ；並びに膀胱がんの治療のためには、細胞毒性を有する化学療法、例えばゲムシタビン、シスプラチン、又は免疫療法、例えば、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）が挙げられる。血液がんの治療のために化合物（Ｉ）が典型的に組合される治療剤のクラスとしては、以下：
ａ． ＡＭＬ
ｉ． アザシチジン（Ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）（低メチル化剤）
ｉｉ． ＩＤＨ１／２阻害剤
ｂ． 多発性骨髄腫
ｉ． デキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）
ｉｉ． プロテアソーム阻害剤＋デキサメタゾン
ｉｉｉ． 免疫調節剤＋デキサメタゾン
ｃ． 非ホジキンリンパ腫
ｉ． リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）
ｉｉ． レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（免疫調節剤）
ｉｉｉ． 化学療法
ｉｖ． イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＢＴＫ阻害剤）
が挙げられる。

本発明の化合物と組合せ得る他のクラスの剤としては、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、イピルムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）；オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）等のＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤；並びにＣＤＫ４／６（サイクリン依存性キナーゼ４及び６）阻害剤が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「組合せ」は、同時、別個、又は連続的な投与を指す。投与が連続的か、又は別個である場合、第２の成分の投与における遅延は、組合せの有益な効果を失うものであってはならない。

本明細書中には、がん、例えば上記の特定の種類のがんについての予防的又は治療的処置における別個の、同時の又は連続的な投与のための
（ａ）上記の式（Ｉ）の化合物；及び
（ｂ）１以上の他の治療剤（ａｇｅｎｔ ｏｒ ａｇｅｎｔｓ）；
を含む生成物も開示される。他の治療剤は、例えば、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤であり得る。より具体的には、それはエンザルタミド、アパルタミド、アビラテロン又はオラパリブであり得る（ｍａｙ）。

式（Ｉ）の化合物は、様々な剤形、例えば、錠剤、カプセル、糖若しくはフィルムでコーティングされた錠剤、溶液又は懸濁液の形態等の経口的に、或いは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内若しくは皮下で、投与され得る。従って、化合物は注射又は注入によって与えられ得る。

投与量は、患者の年齢、体重、状態、投与経路を含む、種々の要因によって左右される。毎日の投与量は広い範囲内で変動し得、それぞれの特定の場合における個別の要件に調整される。しかし、典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合、各投与経路に採用される投与量は、０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も一般的には０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重である。かかる投与量は、例えば、１日１～５回与えられ得る。静脈内注射の場合、好適な１日投与量は、０．０００１～１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１～０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。毎日の投与量は、単回投与として、又は分割投与計画に従って、投与され得る。

式（Ｉ）の化合物は、医薬的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤も含む、医薬又は獣医学用組成物としての使用のために製剤化される。組成物は、典型的には、従来の方法に従って調製され、医薬的又は獣医学的に好適な形態で投与される。化合物は、例えば以下のように、任意の従来の形態で投与され得る。

Ａ）経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、溶液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、医薬的に上品で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１以上の剤を含有し得る。

錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；例えば、メイズスターチ、アルギン酸、アルギン酸塩若しくはデンプングリコール酸ナトリウムといった造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン若しくはアカシアガムといった結合剤；例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、ステアリン酸若しくはタルクといった滑沢剤；発泡性混合物；染料、甘味料、レシチン等の湿潤剤、ポリソルベート、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ＴＧＰＳ）としても知られる）、ポリグリコール化グリセリド又はラウリル硫酸塩であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、公知の技術によってコーティングされて、消化管での崩壊及び吸着を遅らせ、それにより、より長期間にわたって持続的な作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられ得る。かかる調製物は、公知の手法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコーティング加工によって製造され得る。

経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体又は半固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ＴＧＰＳ））、ポリグリコール化グリセリド若しくはカオリンと混合される、硬質ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセル、或いは有効成分がそれ自体で存在するか、又は水若しくは油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、若しくはオリーブオイルと混合される、軟質ゼラチンのカプセルとしても提供され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合されて活性物質を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）及びアラビアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。

前記水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えば、エチル若しくはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、蔗糖又はサッカリン等の１以上の着色剤も含有し得る。

油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィン等の鉱油に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコール、を含有し得る。

上記したもの等の甘味剤、及び香味剤が添加され、口当たりの良い経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の、当該添加によって保存され得る。水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、水の添加により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。

医薬組成物は、水中油型乳液の形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及び（ａｎ）ヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳液は、甘味剤及び香味剤も含有し得る。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール又は蔗糖と共に製剤化され得る。特に、糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝されないか、又はごく少量しかグルコースに代謝されない生成物、例えばソルビトール、のみを担体として含有し得る。

かかる製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤も含有し得る。

Ｂ）非経口的に、皮下、若しくは静脈内、若しくは筋肉内、若しくは胸骨内か、又は注入技術によるかのいずれかで、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態で。この懸濁液は、上記されている好適な分散剤又は（ｏｆ）湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール溶液のような、毒性のない、非経口的に（ｐａｔｅｒｎａｌｌｙ）許容できる希釈剤又は溶媒に混合した、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもあり得る。

使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が用いられ得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において用途がある。

Ｃ）吸入により、エアロゾル又はネブライザー用の溶液の形で。

Ｄ）直腸に、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製された坐剤の形態で。かかる材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。

Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液又は懸濁液の形態で。

本発明は、以下の実施例で更に説明される：

実施例１：化合物（５）の調製

化合物（３）（１００２．４ｇ、３．３５モル）及び化合物（９）（５２０．７ｇ、３．６５モル、１．０４当量）をジクロロメタン（６８４０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７００ｍＬ）を徐々に加え、温度を０～５℃に維持し、続いてジクロロメタン（３００ｍＬ）でラインリンス（ｌｉｎｅ ｒｉｎｓｅ）した。１－プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０％ｗ／ｗジクロロメタン溶液）（３３０４．８ｇ、１０．３７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、溶液を反応混合物に加え、温度を０～１５℃に維持した。ラインリンスとしてジクロロメタン（７００ｍＬ）を加えた。反応温度を１５～２５℃に調整し、反応が完了したと判断されるまで（典型的には、２時間）混合物を撹拌した。

Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．６Ｍ、１０，０００ｍＬ）を加え、温度を０～２５℃に維持し、相を分離した。水相をジクロロメタン（５０００ｍＬ）で抽出し、混合有機相を２５％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（５０００ｍＬ、３回）で洗浄した。混合塩化アンモニウム洗浄液をジクロロメタン（５０００ｍＬ）で逆抽出し、混合有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮した。残留溶媒は、氷酢酸を連続して添加し、続いて減圧下、５０℃を超えない温度で濃縮することにより排除した。

残渣を氷酢酸（１５，０００ｍＬ）中に溶解し、４０～５０℃に加温し、ベンズイミダゾール（５）を形成するための環化が完了したと判断されるまでこの温度で撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン（７，５００ｍＬ、３回）を連続して添加し、続いて酢酸含有量が２０％ｗ／ｗ未満になるまで、減圧下、５０℃を超えない温度で濃縮することにより、残留溶媒を排除した。残渣をトルエン（８，０００ｍＬ）中に溶解し、この時点でサンプルを採取してＮＭＲでアッセイした。

含有重量は１２４０．９ｇ（９１％）と算出された。

δ(CDCl₃; 400 MHz): 1.35-1.55, 1.85-2.10, 2.16-2.60 (m, 14H, 7 x CH ₂,); 3.34 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH ₃O); 4.27 (m, 1H, CH-N); 4.98 (m, 1H, HC-NC=O); 6.42 (s, 1H, N-H); 7.12 (d, 1H, Ar-H), 7.57 (d,1H, Ar-H); 7.63 (s,1H, Ar-H)ppm.

化合物（５）のトルエン溶液は、更に精製せずに用いた。

実施例２：化合物（７）の調製

化合物（５）（８１８．８ｇ、１．９４モル）を含有するトルエン溶液（５８０７．２ｇ）を減圧下、４０～５０℃で濃縮した。残りの溶媒を１，４－ジオキサン（４１００ｍＬ）の添加により置き換え、減圧下、４０～５０℃で濃縮した。残渣を穏やかに加熱（＜３０℃）しながら１，４－ジオキサン（５７００ｍＬ）中に溶解し、１５～２５℃に冷却し、無水炭酸カリウム（１１１４．６ｇ、７．９６ｍｏｌ）の精製水（１６４０ｍＬ）溶液に入れ；続いてジオキサン（８２０ｍＬ）でラインリンスした。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（６３０．７ｇ、２．８３ｍｏｌ）を入れ、混合物に窒素を約１時間４０分散布し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１４．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を迅速に加えた。反応物を８５～９５℃に加熱し、完了したと判断されるまで（典型的には１８時間）撹拌した。１５～２５℃へ冷却の後、１５～３０℃の精製水（１１，５００ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を、乾燥（硫酸ナトリウム）させたジクロロメタン（３，２００ｍＬ、３回）で抽出し、濾過した。濾液を減圧下（＜４０℃）濃縮して紫色のペーストを得、^１Ｈ ＮＭＲによりアッセイした。

化合物（７）の収量は、この時点で８００．７ｇ（９４％）であると推定された。

実施例３：化合物（７）の精製及び再結晶化
化合物（７）（２４６６．２ｇ、５．８４モル）を、４０～４５℃に設定された水浴を用いてロータリーエバポレーターで１０分間回転させることにより、ジクロロメタン（９８６５ｍＬ）中に溶解した。次いで、溶液を１５～２５℃に冷却し、シリカプラグ（１１０９７．９ｇ）に注いだ。所望の化合物（７）を、ＴＬＣによる測定で、２ｍｇ／ｍＬの参照溶液と比較して、溶出液中に更なる生成物が観察されなくなるまで、プラグから５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出した。完全な溶出は、参照溶液よりも弱いスポットを示す最後の２５０００ｍＬフラクションによって示された。生成物である化合物（７）を完全に溶出するためには、合計１５００００ｍＬ（６０倍体積）の５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを要した。

溶出液を減圧下、ロータリーエバポレーターで浴温４０～４５℃で乾固まで蒸発させた。残留するＭｅＯＨ／ジクロロメタンを排除するために、残渣を酢酸エチル（１２３３１ｍＬ）中に溶解し、減圧下、ロータリーエバポレーターで４０～４５℃の浴温で乾固まで蒸発させた。残渣に酢酸エチル（１０８４０ｍＬ）を加えてスラリーを得、次いでこれを７０～７５℃に加熱し、この温度で４０分間維持した後、１５～２５℃に一晩徐々に冷却させた。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでフィルター上で窒素流下、一晩乾燥させて、０．１％ｗ／ｗの酢酸エチル含有量がもたらされた（^１Ｈ ＮＭＲにより決定）。オフホワイトの固体が生成された（２３１６．０ｇ、９３．９％（％ｔｈ））。

δ(CDCl₃; 400 MHz): 1.20-1.50, 1.80-2.00, 2.10-2.45 (m, 12H, 6 x CH ₂,); 2.30 (s, 3H, CH₃-het); 2.44 (s, 3H, CH₃-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH ₃O); 4.04 (m, 1H, CH-N); 5.25 (m, 1H, HC-NC=O); 6.41 (s, 1H, N-H); 7.10 (d, 1H, Ar-H), 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (d,1H, Ar-H)ppm

実施例４：化合物（Ｉ）の調製

化合物（７）（９７５．４ｇ、２．３１ｍｏｌ）及び３，４－ジフルオロベンゼンボロン酸（７３１．７ｇ、４．６５ｍｏｌ）を好適な反応容器に入れ、続いてジクロロメタン（８８００ｍＬ）を入れ、混合物を１５～２５℃で１０分間撹拌した。ピリジン（１８００ｍＬ）を加え、温度を３０℃未満に保ち（発熱性）、続いてジクロロメタン（４９０ｍＬ、ラインリンス）、最後にＣｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏ（４７７．８ｇ、１．０３当量）を加えた。反応混合物に濾過空気を通過させ、反応が完了したと判断されるまで、１５～２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。３０℃未満で精製水（９７５０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、５分間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（４９２０ｍＬ）で抽出した。

混合有機抽出物を０．１Ｍ Ｎａ_２ＥＤＴＡ．２Ｈ_２Ｏ溶液（５０００ｍｌ、２回）及び１Ｍ塩酸（５０００ｍＬ、４回）で洗浄した。ｐＨ（目標＜２）の検査により、すべてのピリジンが除去されていることが確認された。次いで、有機層を１．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（５０２０ｍＬ及び５０４０ｍＬ）並びに１３％ｗ／ｖブライン（５１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した。有機濾液を、４５℃未満で５倍体積まで（ｄｏｗｎ ｔｏ ５ ｖｏｌｕｍｅｓ）濃縮し、脱色木炭（１９７．６ｇ）を加え、混合物を１５～２５℃で少なくとも４５分間撹拌してから、濾過及び濃縮した。溶媒を酢酸エチル（５０００ｍＬ）に置き換えた。少しずつ加え、続いて蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）中に溶解し、加熱還流し、次いでｎ－ヘプタン（３９００ｍＬ）を少なくとも６０℃の温度を維持しながら加え、その間に生成物が結晶化した。結果生じる懸濁液を１時間に亘って１５～２５℃に冷却し、１５～２５℃で３０分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（２０００ｍＬ、２回）で洗浄した。固体をフィルター上で４時間、窒素下で酢酸エチルとｎ－ヘプタンの両方の含有量が１．０％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させた。化合物（１）の収率は１０７３．８ｇ（８７％）（８７％））であった。

精製
粗化合物（１）（２０３０．５ｇ）及び酢酸エチル（１４２５０ｍＬ）を加熱還流（７５～８２℃）し、結果生じる溶液を２０℃～４０℃に冷却させ、次いで熱濾過した。続いて酢酸エチル（２５０ｍＬ）でラインリンスし、混合濾液を加熱して還流させた（７５～８２℃）。還流下で５分間撹拌した後、ｎ－ヘプタン（６０００ｍＬ）を３０分に亘って充填した；少なくとも６０℃の温度を維持し、次いで７０℃に調整した。化合物（１）の種結晶（２０．３ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで検査し、種結晶が溶解しないでいることを確認した。更にｎ－ヘプタン（８０００ｍＬ）を３０分に亘って加え、少なくとも６０℃の温度を維持した。混合物を再び７０～８２℃に加熱し、１時間撹拌した。結果生じる懸濁液を、最大２４時間の期間にわたって１５～２５℃に冷却させた。そして生成物を濾過により単離した。

フィルターケーキをｎ－ヘプタン（２０００ｍＬ、２回）で洗浄し、フィルター上の固体を真空オーブンに移し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンの両方の含有量が０．３５％ｗ／ｗを下回るまで、減圧下で４時間乾燥させた。

得られた化合物（１）の重量は１８２２．４ｇ（９０％）であった。

δ(CDCl₃; 400 MHz): 1.25-1.45, 1.88-1.89, 2.21-2.43 (m, 12H, 6 x CH ₂,); 2.30 (s, 3H, CH₃-het); 2.43 (s, 3H, CH₃-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.39 (s, 3H, CH ₃O); 4.05 (m, 1H, CH-N); 5.26 (m, 1H, HC-NC=O); 6.95-7.05 (m, 4H, Ar-H); 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (m,1H, Ar-H)ppm

実施例５：化合物（Ｉ）のＸ線分析

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ回折図を、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及びＧｅモノクロメーターを備えたθ－２θゴニオメーターを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。

サンプルは、平板試験片として周囲条件下で分析した。フォーム１のＸＲＰＤ回折図を付属の図１中に示す。

標準的なデータ収集方法の詳細は：
・角度範囲：２～４２°２θ
・刻み幅：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒／段階（合計収集時間：６．４０分）
であった。

単結晶Ｘ線回折
単結晶Ｘ線回折による分析に十分なサイズ及び品質の化合物（Ｉ）の結晶を、周囲条件で、化合物（Ｉ）の酢酸ブチル溶液から、緩徐な蒸発により単離した。単結晶研究から得られた構造の楕円体描画（ＯＲＴＥＰ図）を図２中に示す。

実施例６：錠剤組成物
各々重さが０．１５ｇで、２５ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する錠剤を、以下のように製造する。

１０，０００個の錠剤についての組成
化合物（Ｉ）（２５０ｇ）
乳糖（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）

化合物（Ｉ）、乳糖、及び半量のコーンスターチを混合する。次いで、混合物をメッシュサイズ０．５ｍｍの篩に通す。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁する。結果生じるペーストを用いて粉末を造粒する。顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）を乾燥させ、メッシュサイズ１．４ｍｍの篩上で小さな断片に砕く。残りの量のデンプン、タルク、マグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工する。

実施例７：カプセル組成物
各々重さが０．２１ｇで、２５ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するカプセルを、以下のように製造する。

１０，０００個のカプセルについての組成
化合物（Ｉ）（２５０ｇ）
トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（１８５０ｇ）
１０，０００個のサイズ３ゼラチンカプセル

トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートを、その融点（４０℃）を超える温度で融解する。次いで、化合物（Ｉ）と融解したトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートとを混合して、目に見える塊又は凝集物のない均一な混合物を形成する。混合物を融解した状態に維持し、サイズ３のゼラチンカプセルに充填する。

実施例８：注射可能な製剤

化合物（Ｉ） ２００ｍｇ
０．１Ｍ塩酸溶液又は
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量 ｐＨ ４．０～７．０に
滅菌水を適量 １０ｍＬに

化合物（Ｉ）を大半の水（３５℃（°）～４０℃）中に溶解し、必要に応じて塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨを４．０～７．０に調整する。次いで、バッチを水で体積補充し、滅菌マイクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌１０ｍＬ琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌栓及びオーバーシールで密封する。

実施例９：筋肉内注射

化合物（Ｉ） ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール７５ １．４５ｇ
注射用水を適量 ３．００ｍＬに

化合物（Ｉ）はグリコフロール中に溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加えて溶解し、水を加えて３ｍｌにする。次いで、混合物を滅菌マイクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。

実施例１０：シロップ製剤
化合物（Ｉ） ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ
香味料 ０．０１２５ｍＬ
精製水を適量 ５．００ｍＬに

化合物（Ｉ）を、グリセロールと大半の精製水との混合物中に溶解する。次いで、安息香酸ナトリウムの水溶液を該溶液に加え、続いてソルビトール溶液、最後に香味料を加える。体積を精製水で補充し、十分に混合する。
本発明によれば、以下の態様が提供される。
（項１）
以下の式（Ｉ）：

の化合物を製造するための方法であって：
（ａ）以下の式（５）：

の化合物を以下の式（６）：

の化合物で処理し、以下の式（７）：

の中間体化合物を生成すること；
（ｂ）上記の式（７）の化合物を以下の式（８）：

の化合物で処理すること；及び
（ｃ）上記の式（Ｉ）の化合物を回収すること
を含む、方法。
（項２）
工程（ａ）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び炭酸カリウムの存在下、１，４－ジオキサン及び水中で行われる、項１に記載の方法。
（項３）
工程（ｂ）が、ピリジン及びＣｕ（ＯＡｃ） _２ ．Ｈ _２ Ｏの存在下、ジクロロメタン中で行われる、項１又は項２に記載の方法。
（項４）
工程（ｂ）の前に、式（７）の中間体化合物を精製及び再結晶化することを更に含む、項１～項３のいずれか１項に記載の方法。
（項５）
式（７）の化合物が、シリカプラグに通すことによって精製される、項４に記載の方法。
（項６）
式（７）の化合物が酢酸エチルから再結晶化される、項４又は項５に記載の方法。
（項７）
以下の式（４）：

の化合物を酢酸で処理することにより式（５）の化合物を製造することを更に含む、上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項８）
式（４）の化合物と酢酸との反応が、４０℃～５０℃の温度で行われる、項７に記載の方法。
（項９）
式（４）の化合物が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中で、以下の式（３）

の化合物を、以下の式（９）：

の化合物及び１－プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ _３ Ｐ（登録商標））で処理することにより生成される、項７又は項８に記載の方法。
（項１０）
式（Ｉ）の化合物を酢酸エチル：ｎ－ヘプタンから再結晶化し、再結晶化した生成物を回収することを更に含む、上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１１）
１以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤により、得られた式（Ｉ）の化合物を製剤化し、医薬組成物を製造することを更に含む、上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１２）
以下の式（Ｉ’）：

の化合物。
（項１３）
結晶形の以下の式（Ｉ）：

の化合物であって、結晶形が図１のＸＲＰＤ回折図に示されるデータ及び／又は図２の単結晶Ｘ線構造を特徴とする、化合物。
（項１４）
項１２又は項１３に記載の化合物及び１以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。

Claims (14)

1. 以下の式（Ｉ）：
   
   の化合物を製造するための方法であって：
   （ａ）以下の式（５）：
   
   の化合物を以下の式（６）：
   
   の化合物で処理し、以下の式（７）：
   
   の中間体化合物を生成すること；
   （ｂ）上記の式（７）の化合物を以下の式（８）：
   
   の化合物で処理すること；及び
   （ｃ）上記の式（Ｉ）の化合物を回収すること
   を含む、方法。
2. 工程（ａ）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び炭酸カリウムの存在下、１，４－ジオキサン及び水中で行われる、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｂ）が、ピリジン及びＣｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏの存在下、ジクロロメタン中で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
4. 工程（ｂ）の前に、式（７）の中間体化合物を精製及び再結晶化することを更に含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 式（７）の化合物が、シリカプラグに通すことによって精製される、請求項４に記載の方法。
6. 式（７）の化合物が酢酸エチルから再結晶化される、請求項４又は５に記載の方法。
7. 以下の式（４）：
   
   の化合物を酢酸で処理することにより式（５）の化合物を製造することを更に含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 式（４）の化合物と酢酸との反応が、４０℃～５０℃の温度で行われる、請求項７に記載の方法。
9. 式（４）の化合物が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中で、以下の式（３）
   
   の化合物を、以下の式（９）：
   
   の化合物及び１－プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ_３Ｐ（登録商標））で処理することにより生成される、請求項７又は８に記載の方法。
10. 式（Ｉ）の化合物を酢酸エチル：ｎ－ヘプタンから再結晶化し、再結晶化した生成物を回収することを更に含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. １以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤により、得られた式（Ｉ）の化合物を製剤化し、医薬組成物を製造することを更に含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 以下の式（Ｉ’）：
    
    の化合物。
13. 結晶形の以下の式（Ｉ）：
    
    の化合物であって、結晶形が図１のＸＲＰＤ回折図に示されるデータを特徴とする、化合物。
14. 請求項１２又は１３に記載の化合物及び１以上の医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。

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