EA044038B1 - Способ получения модуляторов p300 и/или cbp - Google Patents
Способ получения модуляторов p300 и/или cbp Download PDFInfo
- Publication number
- EA044038B1 EA044038B1 EA202092113 EA044038B1 EA 044038 B1 EA044038 B1 EA 044038B1 EA 202092113 EA202092113 EA 202092113 EA 044038 B1 EA044038 B1 EA 044038B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carried out
- dichloromethane
- base
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 5
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical group CC1=CON=C1C AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical group CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DWYJHMSKXMHOAP-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ol Chemical compound OC1CCO1 DWYJHMSKXMHOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству на основе соединения бензимидазола, подходящему для применения в качестве модулятора активности p300 и/или СВР и, соответственно, потенциально полезному в качестве лекарственной субстанции.
Уровень техники
Фармацевтические соединения, которые дошли до стадии клинических испытаний и, соответственно, впоследствии могут быть введены в оборот в составе одобренных лекарственных средств, должны подходить для получения в высоком качестве в промышленных масштабах с максимальной экономической эффективностью. Поэтому при обнаружении перспективного потенциального лекарственного средства зачастую необходимо пересмотреть его получение, поскольку схема синтеза, подходящая для лабораторного получения лекарственной молекулы, может быть непригодной для синтеза в промышленных масштабах с точки зрения надежности и экономической эффективности.
Соединение (S)-6-(5-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -((1 R,4 8)-4-метоксициклогексил)-1Hбензо[d]uмидазол-2-ил)-1-(3,4-дифторфенил)nиперuдuн-2-он, далее именуемое в настоящем документе соединение (I) или соединение формулы (I), является перспективным модулятором активности р300/СВР, который имеет потенциал для применения для лечения онкологических заболеваний, включая рак предстательной железы, гематологические злокачественные опухоли, рак мочевого пузыря и рак легких. В лаборатории указанное соединение может быть получено согласно следующей схеме A:
Br'
диоксан, вода
ΝΟι
NiРенея
NHjCI
NH
МвОИ
NH
HATU :
ДХМ, iPr.NEt . ' О
om n cr
* нюн, г
Си(ОАС)2, Н2О ДХМ, пиридин
Схема А
Несмотря на успешное применение в лаборатории схема А не вполне подходит для промышленного производства по нескольким причинам. Ключевым фактором является то, что дорогостоящий реагент 3,5-диметилизоксазол-4-боронатный эфир (3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изоксазол), из которого образуется диметилизоксазольный фрагмент в левой части соединения (I), вводится на стадии (i). Стадия (i) является первой из шести стадий. Соответственно диметилизоксазольный фрагмент в левой части молекулы присутствует на протяжении всех пяти последующих превращений. В результате потерь, которые естественным образом происходят во время этих превращений вследствие разных выходов на каждой стадии, количество исходного реагента-боронатного эфира, необходимое для получения заданного количества конечного соединения (I), является нежелательно высоким. Другим фактором является то, что применение реагента HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,Nтетраметил уроний гексафторфосфата) на стадии (iv) требует стадии хроматографирования для выделения целевого продукта (D) и приводит к нежелательному разъеданию лабораторной посуды.
Вышеуказанные факторы значительно снижают экономическую эффективность схемы получения А в промышленном масштабе. Таким образом, существует потребность в альтернативном способе получе- 1 044038 ния соединения формулы (I), который является более подходящим для промышленного применения.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения соединения следующей формулы (I):
включающий (а) обработку соединения следующей формулы (5):
соединением следующей формулы (6):
с образованием промежуточного соединения следующей формулы (7):
(b) обработку указанного соединения формулы (7) соединением следующей формулы (8):
(с) извлечение указанного соединения формулы (I).
Полученное в результате соединение формулы (I) может быть перекристаллизовано, например, с применением этилацетата:н-гептана. Таким образом, может быть получена термодинамически стабильная кристаллическая форма.
В вышеуказанном способе реагент - 3,5-диметилизоксазол-4-боронатный эфир - добавляют к соединению, в котором уже присутствуют бензимидазольное кольцо, метоксициклогексильная группа и 8-лактамное кольцо в правой части молекулы. Таким образом, после введения 3,5диметилизоксазольного фрагмента требуется лишь одна дополнительная стадия. Как следствие, требуется значительно меньшее количество 3,5-диметилизоксазол-4-боронатного эфира для получения заданного количества соединения (I), чем в способе согласно вышеуказанной схеме А.
Соединение формулы (I) обладает биологической активностью и, таким образом, может подходить для применения в качестве лекарственной субстанции. Соединение, полученное при помощи способа согласно настоящему изобретению, как описано выше, можно объединить с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для получения фармацевтической композиции.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана XRPD-дифрактограмма кристаллической полиморфной формы 1 соединения
- 2 044038 формулы (I), полученной, как описано в примере 5 ниже.
Фиг. 2 является диаграммой ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) структуры монокристалла формы 1 соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 5 ниже.
Подробное описание изобретения
В способе согласно настоящему изобретению, как описано выше, стадию (а) обычно проводят в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и основания в апротонном растворителе и воде. Основание может представлять собой, например, карбонат калия. Апротонный растворитель обычно представляет собой 1,4-диоксан.
Соединение формулы (7), полученное на стадии (а), можно подвергнуть очистке и перекристаллизации перед обработкой соединением формулы (8) на стадии (b). Согласно одному аспекту изобретения способ, таким образом, включает очистку и перекристаллизацию промежуточного соединения формулы (7) до стадии (b). Соединение формулы (7) можно подвергать очистке любыми подходящими способами, например, путем пропускания через силикагель или обработкой подходящим связывающим агентом. Если примесь, которую необходимо удалить, содержит остатки бора, подходящий связывающий агент представляет собой диэтаноламин. Перекристаллизацию соединения формулы (7) проводят при помощи подходящего растворителя. Подходящие растворители включают этилацетат.
Стадию (b) способа согласно настоящему изобретению обычно проводят в полярном растворителе в присутствии пиридина и Cu(OAc)2-H2O. Во время проведения реакции через реакционную смесь можно пропускать воздух, обычно фильтрованный воздух. Во время пропускания воздуха реакционную смесь обычно перемешивают. Растворителем обычно является дихлорметан (ДХМ).
Соединение формулы (I) извлеченное на стадии (с) способа согласно настоящему изобретению демонстрирует полиморфизм, так как оно может кристаллизоваться в разных кристаллических формах. Кристаллическая форма, обычно получаемая в способе согласно настоящему изобретению, является наиболее термодинамически стабильной формой, известной как полиморфная форма 1. Данные рентгенографического исследования, показанные на фиг. 1 и 2, характеризуют форму 1. Однако вместо нее может быть получена метастабильная кристаллическая форма.
Конкретная образующаяся полиморфная/кристаллическая форма определяется различными факторами, включающими выбор применяемого растворителя для перекристаллизации соединения формулы (I). Другими имеющими значение факторами являются (а) объем и скорость перемешивания/взбалтывания раствора во время кристаллизации; и (b) затравка раствора во время кристаллизации одним или более монокристаллом требуемой формы.
Образованию полиморфной формы 1 способствует применение растворителя для перекристаллизации, выбранного из бутилацетата, изопропилацетата, этилацетата, этилацетат:н-гептана и этилацетат:гексана. Другие растворители, из которых может образовываться форма 1, включают ДМСО, диметоксиэтан и смесь ацетона:воды (5%). Полиморфную форму 1 обычно извлекают из суспензии/раствора соединения формулы (I) в соответствующем растворителе путем медленного охлаждения. Например, охлаждение может представлять собой охлаждение от 25 до 5°С при 0,1°С/мин с последующей выдержкой при 5°С в течение нескольких часов, а именно 15-20 ч, например в течение 16 ч.
Исходное соединение формулы (5), применяемое на стадии (а) способа согласно настоящему изобретению, может быть получено при помощи обработки соединения следующей формулы (4):
О уксусной кислотой.
Уксусная кислота обеспечивает циклизацию с образованием имидазольной части бензимидазольной кольцевой системы. В известном ранее способе на схеме А, представленной выше, эту опосредованную уксусной кислотой циклизацию в общем случае проводили при температуре приблизительно 80°С в течение нескольких часов. В способе согласно настоящему изобретению эту реакцию обычно проводят при более низкой температуре, например, в диапазоне 35-55°С, например 40-50°С, в течение вплоть до пяти дней. Эти более мягкие условия имеют способствуют сохранению хиральной целостности во время стадии циклизации.
Соединение формулы (4), представленное выше, можно получать с помощью обработки соединения следующей формулы (3):
- 3 044038
соединением следующей формулы (9):
и циклическим ангидридом 1-пропилфосфоновой кислоты (Т3Р®) в полярном органическом растворителе в присутствии N,N-диизопропилэтиламина. Обычно растворителем является дихлорметан.
Замена реагента HATU, применяемого для связывания амидов на схеме А выше, на T3P® в способе согласно настоящему изобретению устраняет необходимость хроматографического выделения соединения формулы (4). Соединение вместо этого может быть выделено при помощи выпаривания. Исходя из этого соединение формулы (4) обычно не выделяют до проведения опосредованной уксусной кислотой циклизации соединения формулы (5).
Соединение формулы (3) может быть получено восстановлением соединения следующей формулы (2):
Восстановление проводится любым подходящим способом, например, путем обработки соединения формулы (2) Na2S2O4 и основанием в полярном растворителе и воде. Основание обычно представляет собой гидроксид аммония. Полярный растворитель может представлять собой полярный апротонный растворитель, например ТГФ. В качестве альтернативы восстановление можно проводить с применением NaBH4 с никелем Ренея в MeOH или каталитической гидрогенизацией с никелем Ренея.
Соединение формулы (2) можно получать посредством обработки соединения следующей формулы (10):
следующим соединением:
в полярном растворителе в присутствии основания. Полярный растворитель может представлять собой полярный апротонный растворитель, такой как ацетонитрил. Основание может представлять собой, например, карбонат калия.
Один вариант реализации комбинации отдельных стадий способа согласно настоящему изобретению, как описано выше, показан на следующей схеме В:
- 4 044038
Схема В (i) K2CO3, MeCN;
(ii) Na2S2O4, NH4OH, ТГФ, Н2О;
(iii) циклический ангидрид 1-пропилфосфоновыи (Т3Р®), дихлорметан, N,N-диизопропилэтиламин;
(iv) AcOH, 40-50°C;
(v) Pd(Ph3)4, K2CO3, диоксан, вода;
(vi) Cu(OAc)2-H2O, дихлорметан, пиридин.
Следует понимать, что любой атом, присутствующий в конечном соединении формулы (I) или в любом промежуточном или исходном соединении, может присутствовать в любой доступной изотопной форме природного происхождения. Например, атом углерода может быть в виде 12С или 13С. Атом водорода может быть в виде 1Н или 2Н (дейтерий). Соединение формулы (I), таким образом, может быть получено в дейтерированной форме с одним или более атомов водорода, представленным в форме 2Н. Любые атомы водорода или их комбинация, соответственно, могут быть представлены в виде дейтерия.
Согласно одному варианту реализации соединение формулы (I) является три-дейтерированным с тремя атомами 2Н, присутствующими в метоксильной группе, связанной с циклогексильным заместителем. Указанное три-дейтерированное соединение имеет следующую структурную формулу (I'):
Соединение формулы (I') может быть получено заменой реагента, применяемого на первой стадии (i) на схеме В выше, следующим дейтерированным аналогом:
Дейтерированное соединение, такое как соединение указанной выше формулы (I'), может применяться в качестве биоаналитического стандартного образца. Оно может также обладать большей стабильностью в организме, чем не дейтерированный аналог, благодаря изотопному эффекту дейтерия. Это может, таким образом, оказаться полезной заменой не-дейтерированного соединения в клиническом контексте. Дейтерированное соединение, такое как вышеуказанное соединение (I'), может, таким образом, применяться в любом способе лечения, для которого полезно соединение формулы (I). Следовательно, следует понимать, что все нижеследующие ссылки на соединение формулы (I) включают ссылку на дейтерированный аналог формулы (I').
Соединение формулы (I), полученное способом согласно настоящему изобретению, обладает ак
- 5 044038 тивностью в качестве модулятора активности p300 и/или СВР. Оно может, таким образом, применяться для лечения онкологического заболевания или другого клинического состояния, при котором происходит экспрессия AR, или онкологических заболеваний, при которых происходит активация функции СВР и/или p300. Подходящие для лечения онкологические заболевания включают такие заболевания, при которых происходит экспрессия AR, или иным образом связанные с AR, а также заболевания, при которых происходит накопление мутаций с потерей функции СВР или p300, или заболевания, активирующие СВР и/или p300.
Подходящие для лечения онкологические заболевания включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких, лимфому и лейкемию. Рак предстательной железы может представлять собой, например, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). Рак легких может представлять собой, например, немелкоклеточный рак легких или мелкоклеточный рак легких. Таким образом, пациента-человека или животное, страдающего от рака, можно лечить способом, включающим дополнительное введение соединения формулы (I), полученного в соответствии с настоящим изобретением. Благодаря этому можно улучшать или облегчать состояние пациента.
Таким образом, соединение формулы (I) можно вводить пациенту-человеку или животному совместно с лучевой терапией или другим терапевтическим агентом для лечения онкологического заболевания. В настоящем изобретении описано комбинированное лечение, в котором соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с лучевой терапией или вводят одновременно или последовательно или в качестве комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения онкологического заболевания.
Каждый другой терапевтический агент обычно представляет собой агент, традиционно применяемый для типа онкологического заболевания, подлежащего лечению. Классы терапевтических агентов, с которыми обычно комбинируют соединение формулы (I) для лечения рака предстательной железы, включают антагонисты андрогенного рецептора, например энзалутамид, апалутамид, и ингибиторы CYP17A1 (17а-гидроксилазы/С17,20 лиазы), например, абиратерон; для лечения рака легких включают цитотоксические химиотерапевтические средства, например цисплатин, карбоплатин, доцетаксел; и для лечения рака мочевого пузыря включают цитотоксические химиотерапевтические средства, например, гемцитабин, цисплатин или иммунотерапевтические средства, например, бациллу Кальмета-Герена (БЦЖ). Классы терапевтических агентов, с которыми обычно комбинируют соединение (I) для лечения гематологических злокачественных опухолей, включают следующие:
a) ОМЛ;
i) азацитидин (гипометилирующий агент);
ii) ингибиторы IDH1/2;
b) множественная миелома;
i) дексаметазон;
ii) ингибитор протеасом+дексаметазон;
iii) иммуномодулирующие агенты+дексаметазон;
c) неходжскинские лимфомы;
i) ритуксимаб;
ii) леналидомид (иммуномодулирующий агент);
iii) химиотерапия;
iv) ибрутиниб (ингибитор ВТК).
Другие классы агентов, с которыми можно комбинировать соединение согласно изобретению, включают ингибиторы иммунных контрольных точек, например пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, ипилумумаб; ингибиторы (поли (АДФ-рибоза)-полимераз), такие как олапариб; и ингибиторы CDK4/6 (циклин-зависимой киназы 4 и 6).
Термин комбинация в контексте настоящего документа означает одновременное, отдельное или последовательное введение. При последовательном или отдельном введении задержка во введении второго компонента должна быть такой, чтобы не потерять благоприятный эффект комбинации.
Также в настоящем изобретении описан продукт, содержащий (a) соединение формулы (I), как описано выше; и (b) один или более других терапевтических агентов, для отдельного, одновременного или последовательного введения для профилактического или терапевтического воздействия на онкологическое заболевание, например на некоторые типы онкологических заболеваний, упомянутых выше. Другим терапевтическим агентом может быть, например, антагонист андрогенного рецептора, ингибитор CYP17A1, ингибитор PARP или ингибитор CDK4/6. В частности, это может быть энзалутамид, апалутамид, абиратерон или олапариб.
Соединение формулы (I) можно вводить с применением множества дозированных лекарственных форм, например перорально, в частности в форме таблеток, капсул, таблеток покрытых сахарной или пленочной оболочкой, жидких растворов или суспензий, или парентерально, например внутримышечно,
- 6 044038 внутривенно или подкожно. Таким образом, соединение можно вводить при помощи инъекции или инфузии.
Дозировка зависит от множества факторов, включая возраст, вес и состояние пациента и способа введения. Суточные дозы могут варьироваться в широких пределах и корректируются в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом отдельном случае. Тем не менее обычно доза, применяемая для каждого пути введения при введении соединения отдельно взрослым пациентам, составляет от 0,0001 до 50 мг/кг массы тела, чаще всего в диапазоне от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например от 0,01 до 1 мг/кг массы тела. Такую дозу можно принимать, например, от 1 до 5 раз в день. Для внутривенной инъекции приемлемая суточная доза составляет от 0,0001 до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела. Суточная доза может вводиться как разовая доза или в соответствии со схемой введения раздельных доз.
Соединение формулы (I) разработано для применения в качестве фармацевтической или ветеринарной композиции, содержащей также фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель.
Композиции обычно получают традиционными способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно приемлемой форме. Соединение можно вводить в любой традиционной форме, например в следующих.
А) Перорально, например в форме таблеток, таблеток покрытых оболочкой, драже, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, жидких растворов, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов для обеспечения фармацевтически эстетичных и приятных на вкус препаратов.
Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кальция фосфат или натрия фосфат; гранулирующими агентами и агентами для улучшения распадаемости таблеток, например, маисовый крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрия крахмала гликолят; связывающими агентами, например, желатин или аравийская камедь; смазывающими агентами, например, кремний, магния или кальция стеарат, стеариновая кислота или тальк; пенообразующими смесями; красителями, подсластителями, смачивающими агентами, такими как лецитин, полисорбаты, токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (также известный как витамин E TGPS), полигликолизированные глицериды или лаурилсульфат. Таблетки могут быть непокрыты оболочкой или они могут быть покрыты оболочкой при помощи известных методов для замедления распадения и адсорбции в желудочнокишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, можно применять материал для временной задержки, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Такие препараты можно получать известным способом, например, с помощью процессов перемешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахарной оболочкой или покрытия пленочной оболочкой.
Составы для перорального применения могут также быть представлены в форме твердых капсул из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым или мягким разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция, токоферол полиэтиленгликоль сукцинатом (витамином E TGPS), полигликолизированными глицеридами или каолином, или в виде мягких капсул из желатина, в которых активный ингредиент представлен как таковой, или в смеси с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие агенты, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть фосфатиды природного происхождения, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептапдекаэтиленоксетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами - производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Указанные водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более окрашивающих агентов, таких как сахароза или сахарин.
- 7 044038
Масляная суспензия может быть изготовлена суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
Подслащивающие агенты, такие как вышеупомянутые, и ароматизирующие агенты можно добавлять для придания пероральному препарату приятного вкуса. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты проиллюстрированы вышеуказанными примерами. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие агенты.
Фармацевтические композиции могут также быть представлены в форме эмульсии типа масло в воде. Масляная фаза может являться растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть камеди природного происхождения, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, производные жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия также может содержать подслащивающие и ароматизирующие агенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с применением подслащивающих агентов, например глицерина, сорбита или сахарозы. В частности, сироп для диабетических пациентов может содержать в качестве носителей только продукты, которые не метаболизируются до глюкозы, например сорбит, или которые метаболизируются до глюкозы лишь в очень небольшом количестве.
Такие составы также могут содержать смягчающее средство, консервант и красители и ароматизирующие агенты.
В) Парентерально, или подкожно, или внутривенно, или внутримышечно, или интрастернально, или инфузионными способами в форме стерильных инъекционных водных или масляных суспензий. Данная суспензия может изготавливаться в соответствии с известным уровнем техники с применением тех приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат может также являться стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном совместимом приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле.
Приемлемые носители и растворители, которые можно применять, включают вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. В дополнение традиционно в качестве растворителя или суспендирующей среды применяются стерильные, нелетучие масла. Для этой цели могут применяться любые легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в изготовлении инъекционных растворов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
C) При помощи ингаляций в форме аэрозолей или растворов для небулайзеров.
D) Ректально в форме суппозиториев, изготовленных смешиванием лекарственного средства с приемлемым нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
E) Местно в форме кремов, мазей, желе, глазных капель, растворов или суспензий.
Изобретение будет дополнительно описано в следующих примерах.
Пример 1. Получение соединения (5).
(3) (4) (5)
Соединение (3) (1002,4 г, 3,35 моль) и соединение (9) (520,7 г, 3,65 моль, 1,04 экв.) растворили в дихлорметане (6840 мл). Медленно добавили N,N-диизоnропилэтиламин (700 мл), поддерживая температуру от 0 до 5°С с последующей промывкой линии дихлорметаном (300 мл). Циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (T3P®, 50 мас./мас.% раствор в дихлорметане) (3304,8 г, 10,37 моль) развели с дихлорметаном (1000 мл) и раствор добавили к реакционной смеси, поддерживая температуру от
- 8 044038 до 15°С. Дихлорметан (700 мл) добавили в качестве промывки линии. Температуру реакции довели до
15-25°С и смесь перемешивали до тех пор, пока реакцию не посчитали завершенной (обычно 2 ч).
Добавили водный раствор Na2CO3 (0,6 M, 10 000 мл), поддерживая температуру от 0 до 25°С, и фазы разделили. Водную фазу извлекли дихлорметаном (5000 мл) и связанные органические фазы промыли 25%-ным раствором аммония хлорида (мас./мас.) (3x5000 мл). Связанный наносный слой аммония хлорида обратно экстрагировали при помощи дихлорметана (5000 мл) и связанные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Остаточный растворитель удаляли последовательными добавлениями ледяной уксусной кислоты с последующим выпариванием под вакуумом при температуре, не превышающей 50°С.
Остаток растворили в ледяной уксусной кислоте (15000 мл), нагретой до 40-50°С, и перемешивали при этой температуре до тех пор, пока циклизацию для образования бензимидазола (5) не посчитали завершенной. Смесь выпарили и остаточный растворитель вытеснили последовательными добавлениями толуола (3x7500 мл) с последующим выпариванием под вакуумом при температуре, не превышающей 50°С, до тех пор пока содержание уксусной кислоты не достигло меньше 20% (мас./мас.). Остаток растворили в толуоле (8000 мл), образец проанализировали при помощи ЯМР на этой стадии.
Содержащийся вес по расчету составил 1240,9 г (91%).
δ (CDCl3; 400 МГц) 1.35-1.55, 1.85-2.10, 2.16-2.60 (m, 14H, 7хСН2,); 3.34 (m, 1H, СНОМе); 3.40 (s, 3H, СН3О); 4.27 (m, 1H, CH-N); 4.98 (m, 1H, HC-NCO); 6.42 (s, 1H, N-H); 7.12 (d, 1H, Ar-Н), 7.57 (d, 1H, Ar-H); 7.63 (s, 1H, Ar-Н) м.д.
Толуольный раствор соединения (5) применяли без дальнейшей очистки.
Пример 2. Получение соединения (7).
Реагенты: Pd(P(Ph3)4, К2СО3, диоксан, вода, 85-90°С
Раствор толуола (5807,2 г), содержащий соединение (5) (818,8 г, 1,94 моль), выпарили под вакуумом при температуре 40-50°С. Оставшийся растворитель заместили добавлением 1,4-диоксана (4100 мл) и выпарили под вакуумом при температуре 40-50°С. Остаток растворили в 1,4-диоксане (5700 мл) при слабом нагревании (<30°С), охладили до 15-25°С и загрузили в раствор безводного углекислого калия (1114,6 г, 7,96 моль) в очищенной воде (1640 мл); с последующей промывкой линии диоксаном (820 мл). Добавили 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (630,7 г, 2,83 моль) и смесь барботировали азотом в течение приблизительно 1 ч 40 мин с последующим быстрым добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (114,3 г, 0,11 моль). Реакционную смесь нагрели до 85-95°С и перемешивали до тех пор, пока не посчитали реакцию завершенной (обычно 18 ч). После охлаждения до 15-25°С реакцию гасили при помощи очищенной воды (11500 мл) при 15-30°С. Смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3x3200 мл), высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтраты выпарили под вакуумом (<40°С) для образования массы пурпурного цвета и проанализировали при помощи 1Н ЯМР.
Выход соединения (7) на этой стадии по оценке составил 800,7 г (94%).
Пример 3. Очистка и перекристаллизация соединения (7).
Соединение (7) (2466,2 г, 5,84 моль) растворили в дихлорметане (9865 мл) при вращении на роторном испарителе с применением комплекта для водяной бани при температуре от 40 до 45°С в течение 10 мин. Затем раствор охладили до 15-25°С и вылили на силикагель (11097,9 г). Целевое соединение (7) элюировали из силикагеля при помощи 5% MeOH/дихлорметана до тех пор, пока в элюенте не перестал наблюдаться дополнительный продукт, как установлено ТСХ при сравнении с эталонным раствором 2 мг/мл; полное элюирование отмечалось при помощи последних 25000 мл фракции при отображении более слабого пятна, чем у эталонного раствора. Всего потребовалось 150000 мл (60 об.) 5% MeOH/дихлорметана для полного элюирования продукта, соединения (7).
Элюент выпаривали досуха на роторном испарителе под вакуумом с температурой водяной бани от 40 до 45°С. Остаток растворили в этилацетате (12331 мл) и выпаривали досуха на роторном испарителе под вакуумом с температурой водяной бани от 40 до 45°С для вытеснения остаточного MeOH/дихлорметана. Этилацетат (10840 мл) добавили к остатку для получения суспензии, которую затем нагрели до 70-75°С и оставили при данной температуре на 40 мин до того, как оставили медленно охлаждаться в течение ночи до 15-25°С. Продукт выделили фильтрованием, осадок на фильтре промыли два раза этилацетатом
- 9 044038 (5000 мл) и затем высушили на фильтре в течение ночи под потоком азота для получения содержания этилацетата 0,1% мас./мас. (установлено 1Н ЯМР). Получили почти белый сухой остаток (2316,0 г,
93,9%-ный).
δ (CDCl3; 400 МГц) 1.20-1.50, 1.80-2.00, 2.10-2.45 (m, 12H, 6хСН2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.44 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, СН(Н)-СО); 2.83 (m, 1H, СН(Н)-СО); 3.29 (m, 1H, СНОМе); 3.40 (s, 3H, СН3О); 4.04 (m, 1H, CH-N); 5.25 (m, 1H, HC-NC=O); 6.41 (s, 1H, N-H); 7.10 (d, 1H, Ar-Н), 7.48 (d, 1H, Ar-H); 7.67 (d, 1H, Ar-H) м.д.
Пример 4. Получение соединения (I).
F F (I)
Реагенты: Cu(OAc)2.H2O, воздух, дихлорметан, пиридин
Соединение (7) (975,4 г, 2,31 моль) и 3,4-дифторбензолбороновую кислоту (731,7 г,4,65 моль) загрузили в приемлемый реакционный сосуд, после чего загрузили дихлорметан (8800 мл) и смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 10 мин. Добавили пиридин (1800 мл), поддерживая температуру ниже 30°С (экзотермическую), после чего добавили дихлорметан (490 мл, промывка линии) и в довершение, Cu(OAc)2-H2O (477,8 г, 1,03 экв.). Отфильтрованный воздух пропустили через реакционную смесь, которую перемешивали при 15-25°С в течение по меньшей мере 16 ч, до тех пор пока реакцию не посчитали завершенной. Реакция была остановлена добавлением очищенной воды (9750 мл) при температуре ниже 30°С и перемешивании в течение 5 мин. Слои разделились, и водную фазу извлекли при помощи дихлорметана (4920 мл).
Связанные органические экстракты промывали 0,1 М раствора Na2EDTA-2H2O (2х5000 мл) и 1 М соляной кислоты (4 х 5000 мл). Проверка рН (целевое значение <2) подтвердила, что весь пиридин был удален. Органический слой затем промыли 1,0 М раствора Na2CO3 (5020 мл и 5040 мл) и 13%-ным рассолом (w/v) (5100 мл), затем высушили над Na2SO4 и отфильтровали. Органические фильтраты выпарили до 5 аликвот при температуре ниже 45°С, добавили обесцвечивающий уголь (197,6 г) и смесь перемешивали по меньшей мере в течение 45 мин при 15-25°С до фильтрования и концентрирования. Растворитель заместили этилацетатом (5000 мл); добавленным порционно с последующим выпариванием. Остаток растворили в этилацетате (2000 мл) и нагревали до появления конденсата, затем добавили н-гептан (3900 мл), поддерживая температуру по меньшей мере 60°С, в процессе чего продукт кристаллизовался. Полученную в результате суспензию охлаждали до 15-25°С в течение 1 ч и перемешивали при 15-25°С в течение 30 мин. Продукт выделили фильтрованием, и осадок на фильтре промыли н-гептаном (2х2000 мл). Сухой остаток высушили на фильтре под азотом в течение 4 ч до тех пор, пока содержание как этилацетата, так и н-гептана не достигло меньше 1,0% мас./мас. Выход соединения (1) составил 1073,8 г. (87%).
Очистка.
Сырое соединение (1) (2030,5 г) и этилацетат (14250 мл) нагревали до появления конденсата (от 75 до 82°С) и полученный в результате раствор оставили охлаждаться до 20°С-40°С, затем отфильтровали горячим. После чего провели промывку линии этилацетатом (250 мл) и связанные фильтраты нагрели до образования конденсата (от 75 до 82°С). После перемешивания при образовании конденсата в течение 5 мин, н-гептан (6000 мл) загружали в течение 30 мин; поддерживая температуру по меньшей мере 60°С, затем доводя до 70°С. Добавили затравку (20,3 г) соединения и смесь перемешивали в течение 5 мин, затем проверили для уверенности в том, что затравка осталась нерастворенной. Далее добавляли н-гептан (8000 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру, по меньшей мере, 60°С. Смесь снова нагрели до 70-82°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию оставили охлаждаться до 15-25°С в течение периода включительно до 24 ч и продукт выделили фильтрованием.
Осадок на фильтре промыли н-гептаном (2х2000 мл) и сухой остаток на фильтре перенесли в вакуумную печь и высушивали под вакуумом в течение 4 ч до тех пор, пока содержание как этилацетата, так и н-гептана не достигло меньше 0,35% мас./мас.
Вес полученного соединения (1) составил 1822,4 г (90%).
δ (CDCl3; 400 МГц) 1.25-1.45, 1.88-1.89, 2.21-2.43 (m, 12H, 6хСН2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.43 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, СН(Н)-СО); 2.83 (m, 1H, СН(Н)-СО); 3.29 (m, 1H, СНОМе); 3.39 (s, 3H, СН3О); 4.05 (m, 1H, CH-N); 5.26 (m, 1H, HC-NC=O); 6.95-7.05 (m, 4Н, Ar-Н); 7.48 (d, 1H, Ar-H); 7.67 (m, 1H, Ar-H) м.д.
Пример 5. Рентгенографический анализ соединения (I).
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD).
XRPD-дифрактограмму получили на дифрактометре Bruker D8 с применением излучения Cu Ka
- 10 044038 (40 кВ, 40 мА) и гониометра θ-2θ, оснащенного монохроматором на основе германия.
Образец анализировали в условиях окружающей среды как плоский образец. XRPD-дифрактограмма формы 1 показана на прилагаемой фиг. 1.
Элементами стандартного способа сбора данных являлись угловой диапазон: от 2 до 42° 2θ;
размер шага: 0,05° 2θ;
время сбора данных: 0,5 с/шаг (общее время сбора: 6,40 мин).
Рентгеновская монокристалъная дифрактометрия.
Кристалл соединения (I) надлежащего размера и качества для анализа при помощи рентгеновской монокристальной дифрактометрии выделили при помощи медленного выпаривания из раствора соединения (I) в бутилацетате в условиях окружающей среды. Эллиптический график (диаграмма ORTEP) структуры, полученный из исследования монокристалла показан на фиг. 2.
Пример 6. Таблетированная композиция.
Таблетки, каждую весом 0,15 г и содержащую 25 мг соединения (I), изготовили, как указано далее.
Композиция для 10000 таблеток, г: соединение (I) - 250; лактоза - 800; кукурузный крахмал - 415; тальковая пудра - 30; магния стеарат - 5.
Смешали соединение (I), лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавили через сито с размером ячеек 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендировали в теплой воде (90 мл). Полученную в результате массу применяли для гранулирования порошка. Гранулят высушили и раскрошили на мелкие фрагменты на сите с размером ячеек 1,4 мм. Добавили оставшееся количество крахмала, талька и магния, тщательно перемешали и сформировали таблетки.
Пример 7. Капсульная композиция.
Капсулы, каждую весом 0,21 г и содержащую 25 мг соединения (I), изготовили, как указано далее.
Композиция для 10000 капсул, г: соединение (I) - 250; токоферол полиэтиленгликоль сукцинат - 1850. 10000 желатиновых капсул размера 3.
Токоферол полиэтиленгликоль сукцинат расплавили при температуре, превышающей его температуру плавления (40°С). Соединение (I) и расплавленный токоферол полиэтиленгликоль сукцинат затем смешали для образования гомогенной смеси без видимых комков или сгустков. Смесь поддерживали в расплавленном состоянии и заполнили ею желатиновые капсулы размера 3.
Пример 8. Инъекционный состав.
Соединение (I) 200 мг
Раствор соляной кислоты ОДМ или
Раствор натрия гидроксида 0. IM q.s. до pH от 4,0 до 7,0
Стерильная вода q.s. до 10 мл
Соединение (I) растворили в большей части воды (35-40°С) и значение pH довели до 4,0-7,0 при помощи соляной кислоты или натрия гидроксида исходя из конкретных условий. Партию затем довели водой до объема и отфильтровали через стерильный микропористый фильтр в стерильный сосуд из темного стекла объемом 10 мл (тип 1) и закупорили стерильной пробкой и закрыли колпачком.
Пример 9. Внутримышечная инъекция.
Соединение (I) 200 мг
Бензиловый спирт 0,10 г
Гликофурол 75 1,45 г
Вода для инъекций q.s до 3,00 мл
Соединение (I) растворили в гликофуроле. Затем добавили бензиловый спирт, развели и добавили воды до 3 мл. Затем смесь отфильтровали через стерильный микропористый фильтр и закупорили в стерильных сосудах объемом 3 мл (тип 1).
Пример 10. Состав сиропа.
| Соединение (I) | 250 мг |
| Раствор сорбита | 1,50 г |
| Глицерин | 2,00 г |
| Натрия бензоат | 0,005 г |
| Ароматизатор | 0,0125 мл |
| Очищенная вода q.s. до | 5,00 мл |
Соединение (I) растворили в смеси глицерина и большей части очищенной воды. Затем в раствор добавили водный раствор натрия бензоата с последующим добавлением раствора сорбита и в заключение ароматизатор. Довели до объема очищенной водой и тщательно перемешали.
-
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы (I)включающий (а) взаимодействие соединения формулы (5)с соединением формулы (6)с образованием промежуточного соединения формулы (7)(b) взаимодействие соединения формулы (7) с соединением формулы (8)(с) извлечение соединения формулы (I), где (i) стадию (а) проводят в присутствии источника палладия и основания, и (ii ) стадию (b) проводят в присутствии источника меди.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в присутствии источника палладия и основания в апротонном растворителе и воде.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в присутствии тетра- кис(трифенилфосфин)палладия и основания в апротонном растворителе и воде.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в присутствии тетра- кис(трифенилфосфин)палладия и карбоната калия в 1,4-диоксане и воде.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в присутствии основания и источника меди.
- 6. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в полярном растворителе в присутствии основания и источника меди.
- 7. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в присутствии пиридина и Cu(OAc)2-H2O.
- 8. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в полярном растворителе в присутствии пиридина и Cu(OAc)2-H2O.- 12 044038
- 9. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в дихлорметане в присутствии пиридина и Cu(OAc)2-H2O.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку и перекристаллизацию промежуточного соединения формулы (7) перед стадией (b).
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы (7) очищают пропусканием через силикагель.
- 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что соединение формулы (7) перекристаллизовывают из этилацетата.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что он дополнительно включает получение соединения формулы (5) путем взаимодействия соединения формулы (4)с уксусной кислотой.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (4) и уксусной кислотой проводят при температуре от 40-50°С.
- 15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что соединение формулы (4) получают путем взаимодействия соединения формулы (3) с соединением формулы (9)и циклическим ангидридом 1-пропилфосфоновой кислоты (T3P®) в дихлорметане в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, дополнительно включающий перекристаллизацию соединения формулы (I) из этилацетата:н-гептана и извлечение перекристаллизованного продукта.
- 17. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), включающий получение соединения формулы (I) по способу по любому из пп.1-16; и смешивание полученного соединения формулы (I) с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем с получением указанной фармацевтической композиции.
- 18. Соединение формулы (I')-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1806320.6 | 2018-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044038B1 true EA044038B1 (ru) | 2023-07-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7371006B2 (ja) | Ｐ３００及び／又はｃｂｐの調節因子を調製するための方法 | |
| EP3504198B1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| EP4112606A1 (en) | Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs | |
| RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
| CN110944990B (zh) | Tlr7/8拮抗剂及其用途 | |
| CA2829188C (en) | Dispiropyrrolidine derivatives | |
| CN110248662B (zh) | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 | |
| CN108602776A (zh) | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
| RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
| CN111655682B (zh) | 一种高活性sting蛋白激动剂化合物 | |
| JP2023535746A (ja) | Ｃｄｋ７キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその適用 | |
| EP3705478B1 (en) | Triazine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN111344290A (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| AU2017206382C1 (en) | Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications | |
| EP4050008A1 (en) | Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| EP4353724A1 (en) | Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof | |
| CN116390728A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2022522395A (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩 | |
| WO2021129841A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| SA04250311A (ar) | (مشتقات بنزإميدازول , ومركبات تحتوي عليها وتحضيرها واستخدامها ) | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| EA044038B1 (ru) | Способ получения модуляторов p300 и/или cbp | |
| CN112351982B (en) | Process for preparing P300 and/or CBP modulators | |
| CN114853846A (zh) | 一种雄激素受体降解剂及其应用 | |
| CN110049765B (zh) | 一种组合、其应用及治疗方法 |