JP2024501429A - プラルセチニブの調製方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、部分的に、プラルセチニブを調製するのに有用な化合物及び組成物が提供される。また、本明細書では、プラルセチニブを調製する方法も提供される。また、本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供され、ここで、シス異性体は、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４対１以上である。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１２１，３３０号の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

特異的に調整された阻害剤による発がん性ドライバキナーゼの標的化は、様々な血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の管理を変えた。トランスフェクション中に再編成（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ：ＲＥＴ）された受容体チロシンキナーゼは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ：ＭＴＣ）、及び乳頭様甲状腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ：ＰＴＣ）を含む、複数のがんにおいて活性化される発がん性ドライバである。発がん性ＲＥＴ変化は、リガンド非依存性の構成的ＲＥＴキナーゼ活性化を促進し、それが腫瘍形成を駆動する（例えば、ＲＥＴ融合は、ＰＴＣの１０％～２０％、ＮＳＣＬＣの１％～２％、及び複数の他のがんサブタイプに見られる）。

プラルセチニブは、最も一般的なＲＥＴ融合及び特定のＲＥＴ活性化突然変異を含む発がん性ＲＥＴ変化の非常に強力且つ選択的な標的化を通して、これらの制限を克服するように設計された、非常に強力かつ選択的なＲＥＴ阻害剤である。プラルセチニブはまた、（ｃｉｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドと称され得、以下の化学的構造を有する：

「Ｐｈａｓｅ １／２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈｌｙ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＲＥＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ（ＢＬＵ－６６７），ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＡＲＲＯＷ）」と題されたＮＣＴ０３０３７３８５、及び「ＡｃｃｅｌｅＲＥＴ Ｌｕｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐｒａｌｓｅｔｉｎｉｂ ｆｏｒ １Ｌ ＲＥＴ Ｆｕｓｉｏｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ＮＳＣＬＣ」と題されたＮＣＴ０４２２２９７２の臨床試験が進行中である。
プラルセチニブは、特許公開ＷＯ２０１７／０７９１４０において多くのＲＥＴ阻害剤化合物のうちの１つとして開示されている。新しい治療剤の商業化の成功には、高い収率及び純度で薬剤を調製するための効率的な方法が必要である。したがって、より効率的で大規模製造方法に適したプラルセチニブを調製するための改善された方法が、依然として必要とされている。

国際公開第２０１７／０７９１４０号

一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

本開示は、部分的に、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

また、本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供され、ここで、シス異性体は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４対１以上である。

本明細書では、部分的に、式（ＩＶａ）の化合物：
またはその塩もしくは互変異性体が提供される。

また、本明細書では、式（ＩＶｂ）の化合物：


またはその塩もしくは互変異性体が提供される。

本開示はまた、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供し、ここで、シス異性体は、式（ＩＶａ）の化合物：


またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＶｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４対１以上である。

別の態様では、本開示は、式（Ｖ－１）の化合物：


またはその塩を提供し、式中、Ｒは活性化基である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ－１）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

また、本明細書では、式（Ｖ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供され、ここで、シス異性体は、式（Ｖａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（Ｖｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４対１以上である。

本明細書では、部分的に、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を含む組成物が提供され、ここで、組成物は、式（ＶＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

本開示はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：


またはその塩を含む組成物も提供し、ここで、組成物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

別の態様では、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩もしくは互変異性体のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法が、本明細書に提供され、ここで、本方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成することと、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、トランス異性体、式（ＩＶｂ）：
またはその塩と比較して、より多量のシス異性体、式（Ｉｖａ）:
またはその塩を有する式（ＩＶ）のシス異性体とトランス異性体の混合物を含む組成物を生成することを提供する。

本開示は、部分的に、シス異性体対トランス異性体の比率が増加した式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む、組成物を調製する方法を提供し：
ここで、シス異性体は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩であり、式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、シス異性体対トランス異性体の比率が増加した式（ＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む、組成物を生成することを含む。

本明細書では、部分的に、式（Ｘ）の化合物：
またはその塩を調製する方法が提供され、この方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源、例えばＮＨ_３またはＮＨ_４Ｃｌと反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成することと、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の異性体混合物を生成することであって：
ここで、式（ＩＶ）の化合物の異性体混合物は、トランス異性体、式（ＩＶｂ）：
またはその塩と比較して、より多量のシス異性体、式（Ｉｖａ）:
を有し、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物の異性体混合物を精製して、式（ＩＶａ）の化合物を得ることと、
（ｄ）式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を提供すること；と、
（ｅ）式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を提供すること；と、
（ｆ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物またはその塩を提供することと、
を含む。

また、本明細書では、部分的に、式（Ｘ）の化合物：
またはその塩を調製する方法が提供され、この方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＶａ）の化合物：
またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｂ）式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物の塩を提供することと、
を含む。

また、本明細書では、大部分がシス異性体立体配置を有する式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法が提供され、
本方法は、以下：
式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、大部分がシス異性体立体配置を有する式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を得ることを含む。

本明細書では、部分的に、本明細書に記載の方法により調製される、式（Ｘ）の化合物：
を含む幾何異性体混合物が提供され、ここで、幾何異性体混合物は、約４：１～約９９：１のシス：トランスモル比を有する。

本開示は、部分的に、プラルセチニブを調製するのに有用な新規の化合物及び組成物を提供する。プラルセチニブのより高い立体選択性及び収率をもたらし、したがって、既知の方法と比較して大規模製造方法により適している、プラルセチニブを調製する方法もまた、本明細書中に提供される。

定義
「アルキル」とは、本明細書でそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルと称される、１～１２、１～１０、または１～６個の炭素原子の直鎖または分岐基などの、飽和直鎖または分岐炭化水素の一価ラジカルを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ－エナンチオマー及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む全てのそのような化合物を、本開示の範囲内に入るものと考える。

幾何異性体もまた本開示の化合物中に存在し得る。本開示は、環（例えば、炭素環）の周りの置換基の配置から生じる、様々な幾何異性体及びそれらの混合物を包含する。環（例えば、炭素環）の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と命名される。「シス」という用語は、環の平面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側の置換基を表す。環の炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従ってランク付けされる（その原子の原子番号に基づいて原子／基の優先度を割り当てるため。原子番号が高いほど、優先度が高い）。置換基が環の平面の同じ側及び反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と命名することができる。

本明細書で使用される「幾何異性体混合物」という用語は、本明細書に開示される化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を指す。

別段示されない限り、開示される化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名または描写される場合、化合物の全ての可能な立体異性体（例えば、全てのシス異性体及びトランス異性体）を表すと理解される。

本明細書に記載の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有する場合もある。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素－１３（１３Ｃ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射標識することができる。本明細書に開示される化合物の全ての同位体変形は、放射活性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されるよう意図されている。加えて、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内であることが意図されている。

本明細書に開示される化合物は、遊離塩基または塩として有用であり得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい。）

「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が変化する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。

「活性化剤」という用語は、分子が特定の化学反応を受ける傾向を増加させる薬剤を指す。

別段示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件、データ点（例えば、幾何異性体比、温度、角度など）などの数量を表す全ての数は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されたい。したがって、逆に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本開示によって得られることが模索される所望の特性に応じて変わり得る近似値である。

別段示されない限り、異性体混合物を説明するために本明細書で使用される全ての数値比は、モル比として理解されるべきである。

化合物及び組成物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

本開示は、部分的に、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

また、本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供され、ここで、シス異性体は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４：１以上、約５：１以上、約６：１以上、約７：１以上、約８：１以上、約９：１以上、約３：１以上、約２：１以上、約７５：２５以上、約７：３以上、約８５：１５以上、約６５：３５以上、または約３：２以上である。

本明細書では、部分的に、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

本開示はまた、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供し、ここで、シス異性体は、式（ＩＶａ）の化合物：
であり、トランス異性体は、式（ＩＶｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４：１以上、約５：１以上、約６：１以上、約７：１以上、約８：１以上、約９：１以上、約３：１以上、約２：１以上、約７５：２５以上、約７：３以上、約８５：１５以上、約６５：３５以上、または約３：２以上である。

別の態様では、本開示は、式（Ｖ－１）の化合物：
またはその塩を提供し、式中、Ｒは活性化基である。

いくつかの実施形態では、活性化基は、置換反応のためにアルコールを活性化するために導入される化学基である。ある特定の実施形態では、Ｒは、－Ｃｌ、－Ｏ－メタンスルホニル、－Ｏｐ－トルエンスルホニル、亜リン酸エステル、クロロ亜硫酸塩、及びトリフラートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ－１）の化合物は、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を提供し、式中、Ｒは活性化基である。

他の実施形態では、式（Ｖ－１）の化合物は、式（Ｖ－１ｂ）の化合物：
またはその塩を提供し、式中、Ｒは活性化基である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ－１）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）の化合物：
またはその塩を提供する。

また、本明細書では、式（Ｖ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物も提供され、ここで、シス異性体は、式（Ｖａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（Ｖｂ）の化合物：
またはその塩であり、ここで、シス異性体対トランス異性体の比率は、約４：１以上、約５：１以上、約６：１以上、約７：１以上、約８：１以上、約９：１以上、約３：１以上、約２：１以上、約７５：２５以上、約７：３以上、約８５：１５以上、約６５：３５以上、または約３：２以上である。

本明細書では、部分的に、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を含む組成物が提供され、ここで、組成物は、式（ＶＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩａ）の化合物またはその塩の比率が、約９：１以上、約９１：９以上、約９２：８以上、約９３：７以上、約９４：６以上、約９５：５以上、約９６：４以上、約９７：３以上、約９９：３以上、約９９：１以上である場合、組成物は、式（ＶＩａ）の化合物またはその塩を実質的に含まない。

他の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩａ）の化合物またはその塩の比率が、ＨＰＬＣを用いて検出される。

ある特定の実施形態では、組成物は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満である式（ＶＩａ）の化合物またはその塩を含む。

本開示はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を含む組成物も提供し、ここで、組成物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
またはその塩を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩の比率は、約９：１以上、約９１：９以上、約９２：８以上、約９３：７以上、約９４：６以上、約９５：５以上、約９６：４以上、約９７：３以上、約９９：３以上、約９９：１以上である。

化合物の調製方法
別の態様では、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法が、本明細書に提供され、ここで、本方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成することと、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、トランス異性体、式（ＩＶｂ）：
またはその塩と比較して、より多量のシス異性体、式（ＩＶａ）：
またはその塩を有する式（ＩＶ）の化合物のシス異性体とトランス異性体の混合物を含む組成物を生成すること、を含む。

本開示は、部分的に、シス異性体対トランス異性体の比率が増加した式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む、組成物を調製する方法を提供し：
ここで、シス異性体は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
またはその塩であり、トランス異性体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
またはその塩であり、この方法は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、シス異性体対トランス異性体の比率が増加した式（ＩＩＩ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む、組成物を生成することを含む。

本明細書では、部分的に、式（Ｘ）の化合物：
またはその塩を調製する方法が提供され、この方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩の異性体混合物を生成することであって、ここで、式（ＩＶ）の化合物の異性体混合物は、トランス異性体、式（ＩＶｂ）：
またはその塩と比較して、より多量のシス異性体、式（ＩＶa）:
またはその塩を生成することと、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩の異性体混合物を精製して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を提供すること；と、
（ｄ）式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を得ることであって、式中、Ｒが活性化基である、得ることと、
（ｅ）式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｆ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物またはその塩を提供することと、
を含む。

いくつかの実施形態では、１つの化合物を別の化合物と反応させることは、溶媒、または特定の反応工程を通して記載されるかもしくは特定の反応工程に関連した任意の溶媒への追加の溶媒の存在下において行われ得ることが理解され得る。例えば、企図される溶媒は、例えば、企図される方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）または方法（ｍｅｔｈｏｄ）の工程の各々に適切な溶媒を含み得る。ある特定の実施形態では、Ｒは、－Ｃｌ、－Ｏ－メタンスルホニル、－Ｏｐ－トルエンスルホニル、亜リン酸エステル、クロロ亜硫酸塩、及びトリフラートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃｌまたは－ＯＭｓである。

いくつかの実施形態では、活性化剤はメタンスルホニル剤であり、Ｒは－ＯＭｓである。

また、本明細書では、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩を調製する方法が提供され、この方法は、以下の工程：
（ａ）
またはその塩によって表される化合物を、（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィナミドと－１５℃～－２５℃で反応させ、それによって、
またはその塩を生成すること；と、
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を酸と反応させ、それによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供することと、
を含む。

また、本明細書では、部分的に、式（Ｘ）の化合物：
またはその塩を調製する方法が提供され、この方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＶａ）の化合物：
またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を得ることであって、式中、Ｒが活性化基である、得ること；と、
（ｂ）式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を生成すること；と、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物の塩を得ることと、
を含む。

ある特定の実施形態では、Ｒは、－Ｃｌ、－Ｏ－メタンスルホニル、－Ｏｐ－トルエンスルホニル、亜リン酸エステル、クロロ亜硫酸塩、及びトリフラートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃｌまたは－ＯＭｓである。いくつかの実施形態では、活性化剤はメタンスルホニル剤であり、Ｒは－ＯＭｓである。

いくつかの実施形態では、本方法の最後の工程は、式（Ｘ）の化合物の塩を塩基と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物を得ることを更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物の塩は、ＨＣｌ塩である。

式（ＩＩＩ）の化合物のシス異性体対トランス異性体の企図される比率は、約４：１、少なくとも４：１、約４：１以上、約７５：２５、少なくとも７５：２５、または約７５：２５以上であり得る。式（ＩＶ）の化合物のシス異性体対トランス異性体の企図される比率は、約４：１、少なくとも４：１、約４：１以上、約７５：２５、少なくとも７５：２５、または約７５：２５以上であり得る。

ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアンモニウム源（本明細書に記載の特定の工程（ａ）など）との反応は、溶媒を加熱すること（例えば、還流すること）を更に含み、例えば、工程（ａ）は、約３０℃または約４０℃以上、例えば約５０℃以上、例えば、約５５℃以上、約６０℃以上、約６５℃以上、例えば約７０℃以上に溶媒を加熱することを更に含む。式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させることを含む本明細書の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、溶媒は、アンモニウム源が可溶性である極性溶媒、例えば、極性プロトン性溶媒もしくは極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物などである。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｃ１～Ｃ４アルキルアルコールまたはアルコールの混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、またはエタノール、またはプロパノール、またはブタノール、またはジオキサン、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、アンモニウム源は、アンモニアまたは塩化アンモニウムである。ある特定の実施形態では、溶媒はメタノールであり、アンモニウム源はアンモニアである。先の実施形態のいずれかを含み得るある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、３０℃～１００℃、４０℃～９０℃、５０℃～８０℃、６０℃～８０℃、または約６０℃～約７０℃の温度で、溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させる。ある特定の実施形態では、反応混合物は、加熱還流される。いくつかの実施形態では、反応混合物は約５０℃～約８０℃まで加熱され、溶媒はＣ１～Ｃ４アルキルアルコールまたはアルコールの混合物であり、アンモニウム源はアンモニアである。ある特定の実施形態では、溶媒はメタノールであり、アンモニウム源はアンモニアであり、反応混合物は標準圧力（例えば、約６５℃）で加熱還流される。他の実施形態では、塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩が使用される。

他の実施形態では、本方法は、約３０℃以上、約４０℃以上、約５０℃以上、例えば、約５５℃以上、約６０℃以上、約６５℃以上、例えば約７０℃以上まで、溶媒を加熱すること、または例えば、溶媒を加熱還流することを更に含む。

いくつかの実施形態では、溶媒は、極性有機溶媒である。例えば、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである。他の実施形態では、溶媒は、アルコールなどの極性プロトン性溶媒、またはアルコールの混合物である。他の実施形態では、溶媒は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒である。

企図されるアセト酢酸アルキルは、アセト酢酸メチルであってもよい。企図されるアセト酢酸アルキルは、アセト酢酸エチルであってもよい。

いくつかの実施形態では、アンモニウム源は、－ＮＨ２基を導入する試薬である。ある特定の実施形態では、アンモニウム源は、ＮＨ３またはＮＨ４Ｃｌである。いくつかの実施形態では、アンモニウム源は、例えば、反応混合物に添加されたアンモニウム塩またはアンモニアの形態で、ＮＨ４＋を反応混合物に提供する。いくつかの実施形態では、溶媒は、アンモニウム源が、可溶性であるもの、例えばアンモニアと組み合わせたＣ１～Ｃ４アルキルアルコールなど、例えば、メタノール、またはエタノール、またはプロパノール、またはブタノールなどである。ある特定の実施形態では、ジオキサンもまた使用され得る。

他の実施形態では、メタンスルホニル剤は、メタンスルホニル基を導入する試薬である。

メタンスルホニル剤は、メタンスルホニルクロリドであってもよい。

ある特定の実施形態では、塩基は、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムである。

また、本明細書では、大部分がシス異性体立体配置を有する式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法が提供され、
本方法は、以下：
式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその塩と反応させ、それによって、大部分がシス異性体立体配置を有する式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を得ることを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、大部分のシス異性体立体配置が、約４：１～約９９：１、約５：１～約９９：１、約６：１～約９９：１、約７：１～約９９：１、約８：１～約９９：１のシス：トランスモル比率を有する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物がアンモニウム源と反応する温度を上昇させると、得られる式（ＩＩＩ）の化合物の混合物中のシス：トランスのモル比が増加する（即ち、式（ＩＩＩｂ）と比較して多量の式（ＩＩＩａ）の化合物）。いくつかの実施形態では、比率は、約４：１～約９９：１、約５：１～約９９：１、約６：１～約９９：１、約７：１～約９９：１、約８：１～約９９：１である。いくつかの実施形態では、室温（例えば、約２０℃）で同じ反応を行うと、シス：トランス異性体の比率が１：１になるが、一方で、反応物を加熱、例えば還流（例えば、６０℃～７０℃、または約６５℃など）すると、８：２を超えるシス：トランス異性体の比率が生じる。この増加したシス：トランス比は、合成経路の次の工程を経て、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を生成することができ、ここで、より大きいシス：トランス比率（即ち、式（ＩＶｂ）と比較してより多量の式（ＩＶａ）の化合物）が存在するある特定の実施形態では、シス：トランス比は、約４：１～約９９：１、約５：１～約９９：１、約６：１～約９９：１、約７：１～約９９：１、約８：１～約９９：１である。これは、シス異性体を単離し、且つ合成経路へと更に進んで式（Ｘ）の所望の化合物を生成することができ、これにより、廃棄される式（ＩＶ）のトランス化合物（即ち、式（ＩＶｂ））の量を減少させるので、特に有利である。したがって、本明細書で提供される方法では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩、アンモニウム源及び溶媒を含む反応混合物を、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃、または少なくとも約７０℃（５０℃～８０℃、または６０℃～７０℃など）の温度まで加熱すると、得られた式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（例えば、トランスよりも大きいシス異性体）におけるシス：トランス比が予想外の有利なシフトをもたらし、式（ＩＩＩａ）の化合物及び（Ｘ）の化合物またはその塩の合成効率が改善される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の反応に使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒もしくは極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアルコールまたはアルコールの混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、またはエタノール、またはプロパノール、またはブタノール、またはジオキサン、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、アンモニウム源は、アンモニアまたは塩化アンモニウムである。ある特定の実施形態では、溶媒はメタノールであり、アンモニウム源はアンモニアである。いくつかの実施形態では、溶媒はＣ_１～Ｃ_４アルキルアルコール（メタノールなど）であり、アンモニウム源はアンモニアまたは塩化アンモニウムであり、溶媒は加熱還流される（例えば、溶媒に応じて６０℃～７０℃、またはそれ以上）。

他の実施形態では、組成物は、大部分のシス異性体立体配置が、約９７：３～約９９：３、約９：１～約９９：１、約９：１～約９９：３、約９：１～約９７：３、約９５：５～約９９：３、約９５：５～約９７：３以上、約９：１以上、約９１：９以上、約９２：８以上、約９３：７以上、約９４：６以上、約９５：５以上、約９６：４以上、約９７～３以上、約９９：３以上、約９９：１以上、または例えば、約８：２以上の約シス：トランス異性体モル比である。

ある特定の実施形態では、本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を更に含み、
（ａ）式（ＩＶａ）の化合物：
またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
またはその塩を得ることであって、式中、Ｒが活性化基である、得ることと、
（ｂ）式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
またはその塩を生成することと、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を提供することと、
を含む。

ある特定の実施形態では、Ｒは、－Ｃｌ、－Ｏ－メタンスルホニル、－Ｏｐ－トルエンスルホニル、亜リン酸エステル、クロロ亜硫酸塩、及びトリフラートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃｌまたは－ＯＭｓである。他の実施形態では、Ｒは、－ＯＭｓである。いくつかの実施形態では、活性化剤は、メタンスルホニル剤（例えば、ＭｓＣｌ）である。

本明細書では、部分的に、本明細書に記載の方法により調製される、式（Ｘ）の化合物：
を含む、幾何異性体混合物が提供され、ここで、幾何異性体混合物は、約４：１～約９９：１のシス：トランスモル比を有する。

いくつかの実施形態では、幾何異性体混合物は、約４：１～約９９：１、約５：１～約９９：１、約６：１～約９９：１、約７：１～約９９：１、約８：１～約９９：１のシス：トランスモル比を有する。

他の実施形態では、幾何異性体混合物は、約９０：１０～約９９：１、約９：１以上、約９１：９以上、約９２：８以上、約９３：７以上、約９４：６以上、約９５：５以上、約９６：４以上、約９７：３以上、約９９：３以上、約９９：１以上のシス：トランスモル比を有する。

ある特定の実施形態では、幾何異性体混合物は、約９０：３～約９９：３のシス：トランスモル比を有する。

医薬組成物
また、本明細書では、プラルセチニブまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む医薬組成物が提供される。「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の対象の組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。各賦形剤または担体は、対象の組成物及びその成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質、が挙げられる。

薬学的に許容される賦形剤は、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、アルファ化デンプン及び重炭酸ナトリウム、着色剤（例えば、ブリリアントブルーＦＣＦ）、ヒプロメロース、または二酸化チタンであり得る。

本開示の組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣で、または移植リザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口的、腹腔内、または静脈内に投与される。本開示の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が採用されてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤など、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤など、またはバイオアベイラビリティ強化剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。

経口投与形態用の組成物は、カプセル、糖衣錠、顆粒、粉末、または錠剤などの任意の好適な剤形へと調製され得る。特定の態様では、剤形は、カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは、０である。他の実施形態では、カプセルのサイズは、００である。ある特定の実施形態では、カプセルのサイズは、１である。

一態様では、本明細書に記載される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇのプラルセチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、本明細書に記載される組成物は、約１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇのプラルセチニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む。

本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口で許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用のために要求される場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加され得る。

或いは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。

本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の対象が目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な範囲または器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの区域または器官の各々のために容易に調製される。下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。

局所適用に対して、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含むが、これらに限定されない。或いは、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わすことができる本開示の化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変わり得る。

治療方法
プラルセチニブまたは式（Ｘ）の化合物は、ＲＥＴ変化癌の治療において使用することができる。したがって、本開示はまた、ＲＥＴ変化癌を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。本開示の別の実施形態は、トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、（ＲＥＴ）陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＦＤＡ承認検査によって検出される。本開示の別の実施形態は、ＲＥＴ突然変異陽性局所進行性または転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、患者は、１２歳以上である。本開示の別の実施形態は、全身療法を必要とし、充分な代替処置オプションがないＲＥＴ融合陽性局所進行性または転移性甲状腺癌を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を特徴とする。特定の態様では、患者は、１２歳以上である。

本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、本開示の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、及びいくつかの実施形態では、ヒトが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様では、患者または対象は、異常なＲＥＴ発現（即ち、ＲＥＴを介するシグナル伝達によって引き起こされる上昇したＲＥＴ活性）または生物学的活性に関連する疾患または障害に罹患しており、または罹患していることが疑われる。特に、疾患または障害は、がんである。多くのがんが異常なＲＥＴ発現に関連付けられている（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２３（８）：１９８８－９７（２０１７））。「がん」の非限定的な例には、本明細書で使用される場合、肺癌、頭頸部癌、消化器癌、乳癌、皮膚癌、尿生殖路癌、婦人科癌、血液癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、末梢神経系癌、子宮内膜癌、大腸癌、骨癌、肉腫、スピゾイド新生物、腺扁平上皮癌、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、肝細胞癌、多発性内分泌腺新生物（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、及び炎症性筋線維芽腫瘍が含まれる。他の例については、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４：１７３－８６（２０１４）を参照されたい。

そのような疾患または障害を「治療する」及び「治療すること」は、疾患または障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。これらの用語は、がんなどの病態に関連して使用される場合、がんの成長を妨げること、がんを重量または体積で縮小させること、患者の予測される生存時間を延長させること、腫瘍成長を阻害すること、腫瘍質量を減少させること、転移病変のサイズまたは数を減少させること、新たな転移病変の発症を阻害すること、生存期間を延ばすこと、進行のない生存期間を延ばすこと、進行までの時間を延ばすこと、及び／または生活の質を向上させることのうちの１つ以上を指す。

「治療効果」という用語は、本開示の化合物または組成物の投与によって引き起こされる動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける有益な局所性または全身性効果を指す。「治療有効量」という語句は、ＲＥＴの過剰発現または異常なＲＥＴの生物学的活性によって引き起こされる疾患または病態を合理的な利益／リスク比で処置するのに有効な本開示の化合物または組成物の量を意味する。そのような物質の治療有効量は、処置されている対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なり、これは当業者によって容易に決定され得る。

以下の実施例は、例示的であることを意図しており、決して限定的であることは意図していない。

本開示の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、且つ、以下の合成プロトコル及び実施例に記載のものなどの多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。以下のスキームは、本開示の化合物の調製に関する一般的な指針を提供するよう意図される。当業者であれば、本開示の様々な化合物を調製するために、有機化学の一般知識を用いて、スキームに示される調製物を改変または最適化できることを理解するであろう。

４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成
合成Ａ
合成Ａ、工程１．８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（化合物１ａ）の合成
反応器にメタノール（２２．６０ｋｇ）を充填し、内部温度を２０～３５℃に設定する。１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．９０ｋｇ）及び炭酸カリウム（１３．５０ｋｇ）を、温度範囲を維持しながら反応器へ添加した。添加が完了した際、混合物を３５～４０℃まで加温した。温度を３５～４０℃に維持しながら、トリブロモメタン（４．９４ｋｇ）を、２～４ｋｇ／時の速度で混合物へと滴加した。混合物を反応のために３５～４０℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オンの面積％が１％以下になるまで、１～４時間毎にＧＣによって監視した。反応混合物を２０～３０℃まで冷却した。混合物を濾過用漏斗で濾過し、濾過ケークをメタノール（３．０４ｋｇ）ですすいだ。濾過液を、Ｔ≦５０℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、１～２ｖｏｌが残るまで濃縮した。温度を２０～３５℃に維持しながら、酢酸エチル（８．６０ｋｇ）及び精製水（１５．２０ｋｇ）を反応器に添加した。温度を１５～３０℃に維持し、混合物を１５～３０分間撹拌し、１５～３０分間静置した後、分離した。有機相を、Ｔ≦５０℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、１～２ｖｏｌが残るまで濃縮した。ＧＣ純度９２％による補正収率約７０％にて、２．８６ｋｇの淡黄色油を得た。

合成Ａ、工程２．１－メトキシ－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物２ａ）の合成
温度を１０～２５℃に維持しながら、化合物１ａ（１．９６ｋｇの化合物１ａを含むバッチ（２．８６ｋｇ）と、１．９４ｋｇの化合物１ａを含む別のバッチ（２．６２ｋｇ）を合わせた）を、反応器へと添加し、撹拌機を始動した。温度を１０～２５℃に維持しながら、精製水（４３．１２ｋｇ）中の濃塩酸（４．６０ｋｇ）の調製した１Ｍ塩酸溶液を滴加し、速度は実際の温度に従った。混合物を、反応のために１０～２５℃で撹拌し、４時間後、化合物１ａの面積％が５％以下になるまで反応混合物を２～６時間毎にＧＣで監視した。温度を１０～２５℃に維持しながら、ジクロロメタン（１０．３４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を１０～１５分間静置した後、分離した。水相を、１０～２５℃でジクロロメタン（５．１９ｋｇ）により抽出し、混合物を１０～３０分間撹拌し、１０～１５分間静置した後、分離した。有機相を合わせた。合わせた有機相を、Ｔ≦４０℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、（化合物１ａに対して）１～２ｖｏｌが残るまで濃縮した。温度を１０～２５℃に維持しながら、テトラヒドロフラン（３．４７ｋｇ）を反応器に添加し、撹拌機を始動した。温度を１０～２５℃に維持しながら、精製水（２１．４６ｋｇ）中の濃塩酸（２．０７ｋｇ）の調製した１Ｍ塩酸溶液を滴加し、速度は実際の温度に従った。反応混合物を、１０～２５℃で反応させ、４時間後、化合物１ａの面積％が１．０％以下になるまで反応混合物を２～６時間毎にＧＣで監視した。温度を１０～２５℃に維持しながら、ジクロロメタン（１０．３４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を１０～１５分間静置した後、分離した。水相を、１０～２５℃でジクロロメタン（５．１９ｋｇ）により抽出し、混合物を１０～３０分間撹拌し、１０～１５分間静置した後、分離した。有機相を合わせた。無水硫酸ナトリウム（１．９５ｋｇ）を有機相に添加し、次いで、混合物を１０Ｌ濾過フラスコで濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（１．９５ｋｇ）ですすいだ。濾過ケークをサンプリングして、ＧＣによる純度を分析した。混合物を、Ｔ≦４０℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、０．５～１ｖｏｌが残るまで濃縮した（基本的に、化合物２ａに関連した留出物はない）。ＧＣ純度９７％にて収率８１．９８％で、３．４０ｋｇ（補正後２．５８ｋｇ）の淡褐色油を得た。

合成Ａ、工程３．４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成
反応器にテトラヒドロフラン（２０．２５ｋｇ）を充填した。温度を０～２５℃に維持しながら、化合物２ａ（１．９７ｋｇ、補正後１．５０ｋｇ）を反応器へ添加し、続いて、ＴｏｓＭＩＣ（２．０４ｋｇ）を添加し、撹拌機を始動した。混合物を－５～０℃に冷却した。温度を－５～０℃に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ－ブタノレート（２．１８ｋｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（７．２６ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（３．４５ｋｇ）中溶液を混合物へと滴加し、次いで、添加速度は温度制御に従った。混合物を－５～０℃で２時間反応させ、次いで、５～１０℃まで加温した。１時間後、混合物を、化合物２ａ の面積％が１％以下且つ１４．４分（ＲＲＴ＝１．５２）中間体が１％以下になるまで、１～３時間毎に分析用にサンプリングした。温度を－５～１５℃に維持し、塩化ナトリウム（１．６５ｋｇ）の精製水（１５．００ｋｇ）中の溶液を混合物へと滴加し、実際の添加速度は温度制御に従った。混合物を１０～１５分間撹拌し、１０～１５分間静置した後、分離した。水相を酢酸エチル（５．４１ｋｇ）で抽出し、混合物を１０～１５分間撹拌し、１０～１５分間静置した後、分離した。水相を酢酸エチルで２回（５．４０ｋｇ＋２．７０ｋｇ）抽出し、混合物を１５～３０分間撹拌し、１５～３０分間静置した後、分離した。有機相を合わせた。有機相を、Ｔ≦４５℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、２～４体積が残るまで濃縮した。シリカゲル（０．７５ｋｇ）を混合物へと添加し、回転蒸発によって均一になるまで撹拌し、次いで、混合物を濃縮乾固した。混合物をプレロード式カラムクロマトグラフィにロードし、次いで、塩化ナトリウム（０．７５ｋｇ）を表面に添加し、平らにロードした。次いで、カラムクロマトグラフィを、酢酸エチル（３．００ｋｇ）のｎ－ヘプタン（６０．０３ｋｇ）中調製溶液で溶出した。溶離液は、生成物全体が洗浄されるまで１０Ｌ毎に純度についてサンプリングした。混合物を、明らかな溶媒が残らずに固体が沈殿するまで、Ｔ≦４５℃で減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において濃縮した。固体をトレイに移し、次いで、乾燥のために窒素で掃引した。９８～９９％のＧＣ純度で約５０％の補正収率にて、約７００ｇの白色粉末固体を得た。

化合物３の大部分の異性体及び一部分の異性体は、シス異性体及びトランス異性体であった。しかしながら、大部分の異性体及び一部分の異性体の立体化学は割り当てられなかった。

４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成
合成Ｂ
合成Ｂ、工程１．８－メトキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（化合物１ａ）の合成
メタノール（１５Ｖ）及びＫ_２ＣＯ_３（８当量）を２０℃で容器に入れた。シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（２００．０ｇ、１．０当量）を混合物に添加した。次いで、スラリーを３５～４０℃に加熱した。ブロモホルム（１．６当量）を３５～４０℃で反応塊へと滴加した。反応を２０時間、または出発材料が３５～４０℃で完全に変換されるまで維持した。シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールの消費完了後、反応物を濾過し、２ｖｏｌまで濃縮した。水及び酢酸エチルを粗生成物に添加し、有機層を分離した。有機層を蒸留して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物の収率：純度９２．０７％で７６％（ＧＣ法）

合成Ｂ、工程２．１－メトキシ－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物２ａ）の合成
粗化合物１ａ（５００ｇ）を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ １５Ｖ）中ＴＨＦ（２Ｖ）により１６時間、または２５～３０℃で出発材料が完了するまで処理した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を完全に蒸留した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ ５Ｖ）を添加し、続いてＴＨＦ（１Ｖ）を添加し、化合物１ａが完了するまで維持した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物の収率：純度９４．９０％で７１．７％（ＧＣ法）。

合成Ｂ、工程３．４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成
化合物２ａ（１００ｇ、１．０当量）を乾燥ＲＢＦに充填し、続いて、窒素条件下においてＴｏｓＭＩＣ試薬（１．３当量）及びジメトキシエタン（１８Ｖ）を充填した。カリウムｔｅｒｔブトキシド（２．４当量）を、別のＲＢＦ中のｔ－ブタノール（６．２５Ｖ）と混合して、懸濁液／スラリーを形成した。スラリー／懸濁液を、－３～０℃で反応塊へとゆっくり添加した。反応を、０℃で１～２時間維持し、続いて２５～３０℃で５時間維持した。反応完了後、ブラインを反応塊へと添加し、ＤＭＥで抽出した。粗生成物の収率：４１％

４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成
合成Ｃ
合成Ｃ、工程１．１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（化合物１ｂ）の合成。
１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカン－８－オン（８．０ｋｇ、５１．２ｍｏｌ、１．０当量）及びｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１３．０ｋｇ、６６．６ｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＥ（１５０Ｌ）中懸濁液へ、カリウムｔ－ブトキシド（１３．６ｋｇ、１２１．２ｍｏｌ、２．４当量）のｔＢｕＯＨ（５０Ｌ）及びＤＭＥ（２５Ｌ）中の溶液を－３～０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。ブライン（１００ｋｇ）を添加し、ＤＭＥ（２５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下において濃縮した。残渣を蒸留して（１００～１２０℃、５ｍｍ Ｈｇ）、化合物１（５．６ｋｇ、６６％）を油状物として得た。

合成Ｃ、工程２．４－オキソシクロヘキサン－１－カルボニトリル（２ｂ）の合成。
化合物１ｂ（３．０ｋｇ、１７．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（６Ｌ、２Ｖ）中の溶液へ、ＨＣｌ（１Ｎ、１０Ｖ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をＤＣＭで抽出した（３×３Ｌ）。全ての粗化合物２ｂ（いくつかの化合物１ｂを含有）を濃縮し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、５Ｖ）及びＴＨＦ（３Ｌ、１Ｖ）で再び処理した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ_３（５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、化合物２ｂ（１．７ｋｇ、７８％）を黄色油状物として得た。

合成Ｃ、工程３．４－シアノ－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（化合物３）の合成。
化合物２ｂ（１．５ｋｇ、１２．２ｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨＢｒ_３（４．６ｋｇ、３６．６ｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（２２．５Ｌ、１５Ｖ）中の溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．５ｋｇ、９７．６ｍｏｌ、８．０当量）を分割して０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３時間、次いで室温で３日間撹拌した。塩を濾別し、濾過液を減圧下において濃縮した。残渣を水（１２Ｌ、８Ｖ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（７．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、粗化合物３（２．０ｋｇ、収率７４％）を固体として得た。マススペクトルは、陽イオンモードでの大気圧化学イオン化（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）による質量分析法によって分析され、測定された質量（ｍ／ｚ）１９８．１１２１が（ｍ／ｚ）１９８．１１２５の理論［Ｍ＋Ｈ］^＋質量と一致することを示す。

４－（イミノ（メトキシ）メチル）－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシレートハイドロクロライドメチル（化合物４）の合成
合成Ａ．
化合物３（５０ｇ、１．０当量）を、乾燥丸底フラスコ（ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｍ ｆｌａｓｋ：ＲＢＦ）へ入れ、メタノール（５Ｖ）を添加した。塩化アセチル（５Ｖ）を０～５℃でＲＢＦに滴加した。反応を、出発材料が消費されるまで維持した。反応混合物へ、ジイソプロピルエーテルを添加し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、化合物４を得た。化合物４は、更に精製することなく次の工程で使用した。

或いは、化合物３を、溶媒または溶媒混合物（例えば、イソプロピルエーテル、メタノール）に溶解してもよく、ＨＣｌガスを溶媒にバブリングして、化合物４を産生することができる。

合成Ｂ．
ＭｅＯＨ（８１０ｇ、２５．３ｍｏｌ、２．５当量）中の化合物３（２．０ｋｇ、１０．１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、０℃でＡｃＣｌ（１．２ｋｇ、１５．２ｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、ｉＰｒ_２Ｏ（６Ｌ）を添加し、１時間撹拌した。固体を濾過により収集して、化合物４（約２．４ｇ）を得た。

合成Ｃ．
反応器をメタノール（１．１０９ｋｇ、４ｖｏｌ）で充填した。温度を０～２５℃に維持しながら、化合物３（０．３５２ｋｇ、１．０当量）を反応器へと添加し、反応器を撹拌した。混合物を氷浴中で－５～０℃まで冷却した。温度を０～５℃に維持しながら、塩化アセチル（０．８３８ｋｇ、６．０当量）を混合物へと滴加し、次いで、添加速度は温度制御に従った。混合物を撹拌しながらゆっくりと室温まで加温した。１０時間後、混合物を、化合物３の面積％が１％以下になるまで、分析のために１～３時間毎にサンプリングした。混合物を、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）において、Ｔ≦３０℃で約１ｖｏｌまで濃縮した。次いで、メタノールを３×２ｖｏｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と交換する。混合物へ２ｖｏｌのＭＴＢＥを添加し、０～５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、１ｖｏｌの冷却前（ｐｒｏ－ｃｏｏｌｉｎｇ）ＭＴＢＥでウェットケークをすすいだ。固体をトレイに移し、次いで、乾燥のために窒素で掃引した。１２時間後、９６％のＧＣ純度による約６８％の粗収率で、約３１５ｇのオフホワイト色の粉末固体。

化合物４を、陽イオンモードでの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）による質量分析法によって分析した。マススペクトルは、測定された質量（ｍ／ｚ）２３０．１３９３を示し、（ｍ／ｚ）２３０．１３８７の理論［Ｍ＋Ｈ］^＋質量と一致した。

４－カルバムイミドイル－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシレートメチル（化合物５）及び４－（４－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）－１－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシレートメチル（化合物６）の合成
化合物５、合成Ａ
化合物４（化合物３の出発材料１３５ｇから）を乾燥ＲＢＦに溶解し、メタノール（２Ｖ）を添加した。混合物を０～５℃に冷却し、メタノール性アンモニア（１０Ｖ）を添加した。反応を、２５～３０℃で化合物４の消費が完了するまで維持した。加熱により、シス：トランス異性化がシス化合物５に向かって更に進行した。反応塊を完全に蒸留し、メタノールと２回交換して、オフホワイト色固体（約２：１シス：トランス）を得た。

化合物５、合成Ｂ
反応器に、０～２５℃の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．４８ｋｇ、１０当量）を充填した。温度を０～２５℃に維持しながら、化合物４（０．３５ｋｇ、粗生成物）を反応器に添加した。混合物を撹拌しながらゆっくりと２０～３０℃まで加温した。１０時間後、混合物を、化合物４の面積％が５％以下になるまで、分析のために１～３時間毎にサンプリングした。混合物を１～２時間５５～６０℃まで加温し、サンプリングしてシス：トランスの比率を監視した。シス：トランスの典型的な比率は８０：２０～８５：１５であった。混合物を、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）において、Ｔ≦３０℃で約１ｖｏｌまで濃縮した。次いで、メタノールと３×２ｖｏｌのヘプタンとの溶媒交換を行った。更なる２ｖｏｌのヘプタンを混合物に添加し、撹拌を０～５℃で２時間続けた。混合物を濾過し、ウェットケークを１ｖｏｌの予冷ヘプタンですすいだ。固体をトレイに移し、乾燥のために窒素で掃引した。９２％ＨＰＬＣ－ＣＡＤ純度による約１００％の粗収率でオフホワイト色の粉末固体を得た。

化合物６、合成Ａ．
反応器にメタノール（１．１４ｋｇ、４ｖｏｌ）及び化合物５（３６０ｇ、１．０当量）を充填した。反応器に、室温でアセト酢酸メチル（０．２１ｋｇ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（０．８１ｋｇ、３．５当量）を充填した。塊を６５～６８℃まで急速に加熱した。１～２時間後、混合物を、化合物５の面積％が２％以下になるまで０．５～１時間毎に分析のためにサンプリングした。混合物を、ＩＰＣ完了後に室温まで急速に冷却した。反応混合物を濾過し、ウェットケークを２ｖｏｌのＭｅＯＨ及び２ｖｏｌのＤＣＭで洗浄した。濾過液とすすぎ液溶媒を合わせた。合わせた有機層を真空（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下においてＴ≦４５℃未満で０．５～１ｖｏｌまで蒸発させ、次いで、Ｈ_２Ｏ（５Ｖ）を混合物の希釈物へと添加した。溶液をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５に調整し、次いで、５ｖｏｌのＤＣＭを添加して溶解させた。混合物を１０～１５分間静置し、層を分離した。水相を２ｖｏｌのＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、次いで、８ｖｏｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。相を分離した。有機層を８ｖｏｌの水で洗浄し、層を分離した。有機層を、減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下において、Ｔ≦５０℃で１～２ｖｏｌまで濃縮した。次いで、ＤＣＭからＥｔＯＡｃへの溶媒交換を、２×４ｖｏｌのＥＡで行った。混合物に４ｖｏｌのＥＡを添加した。混合物を５５～６０℃まで加熱し、２時間保持した。混合物を０～５℃まで冷却し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、化合物６を得た。これにより、２５０ｇの化合物６を白色固体として得た。２５０ｇのオフホワイト色の粗生成物が９９％の純度及びシス：トランス＝７５：２５でで得られた。反応容器を、粗化合物６及び１０ｖｏｌのＥＡ（粗重量基準）で充填した。混合物を５５～６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を０～５℃まで２時間冷却した。混合物を、濾過し、予備冷却したＥＡで洗浄した。ケークを、４５～５０℃でＫＦ≦０．５％及びＥＡ残渣≦０．２％になるまで真空中で乾燥した。ＨＰＬＣにより１００％の純度で、約３２％の補正収率（３工程にわたる）にて約１５２ｇの白色粉末固体を得た。生成物の比は放出法（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）により９７：３のシス：トランスであった。

化合物６、合成Ｂ．
化合物５（９．０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（約７．４Ｌ）中の溶液へ、３－オキソブタノエートメチル（１．１ｋｇ、９．９ｍｏｌ、１．１当量）及びＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３０％、３．６Ｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下において除去し、残渣を水（１２Ｌ、５Ｖ）で希釈した。溶液をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５に調整し、固体を濾過によって収集し、次いで、ＤＣＭ（１２Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）（１６Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１６Ｌ）で洗浄し、分離し、有機物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、化合物６（＞９５：５シス：トランス）を得た。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）から粉砕して、化合物６（７１０ｇ、４工程にわたり２０．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．７８（ｓ，ｏｒ １Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９８（ｍ，６Ｈ）．

化合物６（理論値ｍ／ｚ２８０．１４２３）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物６の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）２８１．１４９６と一致する、主に測定された質量（ｍ／ｚ）２８１．１５０４を示す。測定された質量（ｍ／ｚ）３４４．１６０９は、［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋２Ｎａ］^＋（ｍ／ｚ）３４４．１３１９と一致した。

（１ｓ，４ｓ）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートメチル（化合物７）の合成
化合物７中間体を、化合物６（１．００Ｋｇ±１％）と、メタンスルホニルクロリド（０．３１Ｌ±１％、１．１当量）及びテトラヒドロフラン（４．５０Ｌ±５％）中のトリエチルアミン（０．６０Ｌ±１％、１．２当量）との温度０℃～１０℃での反応により調製して、化合物７の単離されていない中間体（＞９７：３シス：トランス）を得た。この中間体を精製せずに次の反応で行った。

化合物７（理論値ｍ／ｚ３５８．１１９９）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物７の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）３５９．１２７１と一致した、主に測定された質量（ｍ／ｚ）３５９．１２８４を示した。測定された質量（ｍ／ｚ）３８１．１１３６は、［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ｍ／ｚ）３８１．１０９６と一致した。測定された質量（ｍ／ｚ）３４４．１５９５は、［Ｍ＋Ｈ－ＣＨ_３］^＋（ｍ／ｚ）３４４．１０４２と一致した。測定された質量（ｍ／ｚ）２８１．１５０５は、［Ｍ－ＳＯ_３ＣＨ_３＋Ｈ_２Ｏ］^＋（ｍ／ｚ）２８１．１４９６と一致した。

（１ｓ，４ｓ）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートメチル（化合物８）の合成
次いで、反応混合物へ、５－メチル－３－ピラゾールアミン（０．５２Ｋｇ±１％、１．５当量）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１．００Ｌ±５％）ですすぎ、反応混合物を、加熱還流して、化合物８の非単離中間体を形成した。この中間体を更に精製することなく進めた。シス：トランス比は投入材料化合物６と同じであり、シス：トランス比は＞９７：３であった。

５－メチル－３－ピラゾールアミン は、３－アミノクロトノニトリル、ヒドラジン及び水から、中国特許第ＣＮ１０７９８０７８４号、国際公開第ＷＯ２０１４１４７６４０号、米国特許第ＵＳ８，０８，０６６号、中国特許第ＣＮ１０４８４４５６７号、及び同第ＣＮ１０８３４１７８２号に開示されているような方法によって合成することができる。

化合物８（理論値ｍ／ｚ ３５９．１９５７）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物８の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）３６０．２０３０と一致した、主に測定された質量（ｍ／ｚ）３６０．２０３５を示した。

（１ｓ，４ｓ）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（化合物９）の合成
化合物８の反応完了の際、反応混合物を３０℃～２５℃の温度まで冷却し、予め調製した脱イオン水（９．００Ｌ±５％）及び５０ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム（１．３４Ｋｇ±１％、４．７当量）の溶液を反応混合物に充填して、化合物９を形成した。反応混合物を反応完了まで３０℃～２５℃の温度で撹拌し、テトラヒドロフラン（５．５０Ｌ±５％）を４．４４Ｋｇ／（時．Ｋｇ）以下の速度で充填した一方で、温度を３０℃～２５℃に維持した。懸濁液を、２５℃～１５℃の温度まで、６℃／時以下の冷却速度で冷却した。懸濁液を、４時間以上１０時間以下、１５℃～２５℃の温度で撹拌した。懸濁液を濾過し、ウェットケークを１５℃～２５℃の温度で脱イオン水（２．００Ｌ±５％）にて洗浄し、同じ温度でアセトン（２．００Ｌ±５％）により２回洗浄した。湿潤固体を、４０℃以下の温度で、ＫＦによる水の含有量が１７ｗ／ｗ％以下になり、且つトリエチルアミンの含有量がＧＣにより５０００ｐｐｍ未満になるまで、真空下において乾燥させた。３工程にわたり収率６５～８５％。

化合物９（理論値ｍ／ｚ ３４５．１８０１）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物９の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）３４６．１８７４と一致した、主に測定された質量（ｍ／ｚ）３４６．１８７６を示した。２０８．０３９５ ｍ／ｚで観察された気相イオンは、ピリミジン環での開裂と一致し、提案されたプロトン化断片及び水（ｍ／ｚ）２０８．１１９３が得られた。

４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（化合物１６）の合成
合成Ａ．
化合物１１の合成：１０（２００ｇ、１．０当量）、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）の酢酸エチル（３．０相対体積）中混合物を、０～５℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．２当量）を０～２０℃の間で添加した。添加が終了した後、反応混合物を、反応が完了するまで２０～３０℃で撹拌した。得られた混合物へ水（３．０相対体積）を添加し、相を分割した。続いて、水層を酢酸エチル（１．０相対体積）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水（２．０相対体積）で洗浄した後、４０～４５℃で真空中で濃縮した。これは、ＥｔＯＡｃ含有量（４．８％の面積のＥｔＯＡｃを有する９４．９％の面積）を優れた収率（９３％）で考慮するとき、純粋な化合物１１を産生した。化合物１１（２９４ｇ、１．０当量）及びモルホリン（４．０当量）の混合物を、反応が完了するまで１３０～１３５℃に加熱した。得られた混合物を９０℃まで冷却し、その後すぐに水（１．０相対体積）を添加した。反応塊を２０～３０℃まで更に冷却し、相を分割した。得られた水層を酢酸エチル（２ｘ１．０相対体積）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１．０相対体積）で洗浄した後、４０～４５℃で真空中にて濃縮した。これにより、ＥｔＯＡｃ含有量（９４．８％面積及び４．７％面積のＥｔＯＡｃ）を優れた収率（９１％）で考慮するとき、純粋な２が得られた。

化合物１２の合成：メタンスルホン酸メチル（１．１当量）を１３０～１３５℃まで加熱した後、１１（１．７１ｋｇ、１．０当量）を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を１００～１０５℃まで冷却し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。続いて、反応混合物をおよそ８５℃まで冷却し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１．５相対体積）を添加した。次いで、塊を０～５℃まで冷却させ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、固体をＩＰＡ（０．５相対体積）で洗浄した後、４５～５０℃で真空中にて乾燥させた。合計２．３４ｋｇ（８８％）のオフホワイト色の固体を得た。

化合物１３及び１４の合成：水（１．０相対体積）中に溶解した１２（１．０当量）の溶液を、５０～６０℃まで加熱し、その後すぐに水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１．１５当量）を添加した。次いで、反応が完了するまで、この温度で塊を撹拌した。続いて、塊を２０～３０℃まで冷却し、セライトで濾過した。セライトパッドを水（０．２相対体積）で洗浄し、得られた水溶液を、モルホリン（１．０当量）及びＴＥＡ（２．０当量）の混合物に直接添加し、これを７０～８０℃で加熱した。次いで、この混合物を、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。その後、反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２．０相対体積）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（相対体積２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム（１．０相対体積）の溶液で洗浄し、次いで、４０～４５℃で真空中にて濃縮した。その後、トルエン（２．０相対体積）を添加し、蒸留を再開して、１．０相対体積のトルエンを除去した。得られたスラリーを、０～５℃まで冷却し、濾過した。固体をトルエン（０．２相対体積）で洗浄し、真空中において４５～５０℃で乾燥させた。合計１．２８ｋｇ（７８％）の褐色固体が得られる。ＨＰＬＣ純度：９８．３％面積。ＧＣ純度：室温２１．４分で９９．４％面積。

化合物１５の合成：水（２．４Ｌ、２．０相対体積）中に溶解した（Ｚ）－２－フルオロ－３－モルホリノ－プロパ－２－エナール（化合物１４、１．２ｋｇ、７．５ｍｏｌ、１．０当量）に、ヒドラジン二塩酸塩（８７０ｇ、８．３ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その塊を５０～５５℃まで加熱し、２時間撹拌した。その時点で、ＨＰＬＣは、０．１３％の面積の残存する化合物１４を示した。続いて、反応塊を２０～３０℃まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（２０％、ｗ／ｗ）を用いてｐＨ９～１１に塩基性化した。次いで、混合物を酢酸エチル（３．６Ｌ、３相対体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。混合物を酢酸エチル（２×３．６Ｌ、２×３相対体積）で抽出し、合わせた有機相を４０℃で真空中において濃縮した。収率：１．１７ｋｇ（１．１０ｋｇ、８５％、ＥｔＯＡｃ含有量に調整）。

化合物１６の合成 化合物１５残渣（１．１ｋｇ、１２．８ｍｏｌ、１．０当量）のＭＴＢＥ（２．２Ｌ、２．０相対体積）中混合物へ、エタノール－ＨＣｌ（２．３ｋｇ、３０ｗ／ｗ％、１．５当量）を２０～３０℃で添加した。その後、反応混合物を、この温度で２時間撹拌した後、冷却し、０～５℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１．１Ｌ、１．０相対体積）で洗浄した後、４５～５０℃で乾燥させた。収率：１．２ｋｇ（７７％）。

４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（化合物１６）の合成
合成Ｂ．
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．２５当量）を、１Ｈ－ピラゾール（１．０当量、２０ｇ）のＡＣＮ（５ｖｏｌ）中の溶液へと添加し、混合物を撹拌し、反応のために８０～８５℃まで加熱し、ＳＭ限界を監視した（ＨＰＬＣの面積で２２％）。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（ＥＡ）で希釈し、湿潤シリカゲルのパッドで濾過し、最後にケークをＥＡで洗浄した。濾過液を蒸留して、粗生成物を得て、ＥＡで溶解した。有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、蒸留して、粗材料を得た。粗固体をＥＡ中に溶解し、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。混合物をＥＡ中に再溶解し、有機層を０．５ＨＣｌで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。最後に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、化合物１６（Ｆ－ピラゾール）を得た。これは、ＨＰＬＣによる純度９４．６％を有し、収率３．４ｇの所望の生成物を含んでいた。

化合物１６（理論値ｍ／ｚ ８６．０２８０）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物１６の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）８７．０３５３０と一致した、主に測定された質量（ｍ／ｚ）８７．０３５７６を示した。

１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物１７）及び１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物１８）の合成。
１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン化合物１７。５－ブロモ－２－クロロピリジン（５．０ｇ、１当量、２６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の溶液へ、－５℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、１８ｍＬ、１．４ｅｑ、３６ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。

第２のフラスコにおいて、無水酢酸（２．９ｍＬ、１．２ｅｑ、３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）で希釈し、溶液を－５℃に冷却した。温度を－５～０℃に保ちながら、グリニャール溶液を、第２のフラスコへ１５分間にわたって添加した。反応物をその温度で２時間撹拌した。

次いで、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、相を分離した。水相をトルエン５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４．０ｇの化合物１７を淡黄色固体として得た。

この材料を、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。

化合物１７（理論的なモノアイソトピック質量１５５．０１３８ａｍｕ）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、１５６．０２１０７ａｍｕのモノアイソトピック質量を有する化合物１７形態［Ｍ＋Ｈ］^＋と一致した、主に測定された質量（ｍ／ｚ）１５６．０２１０６を示した。

１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物１８）の合成。
化合物１６（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩、５００ｍｇ、１当量、４．０ｍｍｏｌ）、化合物１７（８９０ｍｇ、１．４ｅｑ、５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ、２．１ｅｑ、８．６ｍｍｏｌ）を、冷却器を備えた２５ｍＬフラスコ中で、ＮＭＰ（５ｍＬ）により溶解した。反応混合物を８５℃で１９時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、水１５ｍＬを添加した。形成された沈殿物を、Ｐ４フィルタで濾過し、４ｍＬの水ですすいだ。その残渣を真空下において乾燥した。微量の不純物を除去するために、固体をＤＣＭ中に溶解し、木炭で処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶液をセライトで濾過し、濃縮して、化合物１８を淡褐色固体として収率８６％及び良好な純度で得た。

化合物１８（理論値ｍ／ｚ ２０５．０６５１）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）陽イオンモードによる質量分析法によって分析した。化合物１８はまた、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術及び大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）技術の両方（どちらも負イオンモード）を用いた質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳ陽イオンモードは、化合物１８の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）２０６．０７３５と一致した、測定された質量（ｍ／ｚ）２０６．０７２４を示した。ＥＳＩ－ＭＳ負イオンモードは、化合物１８の形態［Ｍ＋Ｈ］^－（ｍ／ｚ）２０６．０７３５と一致した、測定された質量（ｍ／ｚ）２０６．０を示した。

（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物２０）の合成
化合物２０を、７０℃～８０℃の間の温度で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．７７Ｋｇ±２％、２．００当量）の存在下において、テトラヒドロフラン（７．００Ｌ±５％）中での化合物１８（１．００Ｋｇ±２％、１．０当量）と（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパン－２－スルフィンアミド（１．１８Ｋｇ±２％、２．００当量）との反応により調製して、化合物１９、非単離中間体を得た。反応混合物を、－１５℃～－２５℃の間の温度まで冷却し、その温度を維持しながらＬ－セレクトリド溶液（６．９４Ｋｇ±２％、１．６０当量、トルエン）を充填して、化合物２０を得た。Ｎ－ヘプタンを、トルエンに添加して、溶液から化合物２０を沈殿させてもよい。

化合物２０（理論値ｍ／ｚ ３１０．１２６４ＡＭＵ）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物２０の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）３１１．１３４２と一致した、測定された質量（ｍ／ｚ）３１１．１３３２を示した。

化合物２１の合成
化合物２１を、ＨＣｌ（０．５５Ｌ±５％）のアセトン（８．００Ｌ±５％）（或いは、アセトンの代わりにＴＨＦを使用することもできる）中の溶液において、１５℃～２５℃の間の温度で、１時間以上かけて化合物２０（１．００Ｋｇ±２％）を部分的に添加することにより調製した。温度を１５℃～２５℃に維持しながら、アセトン（２．００Ｌ±５％）でのすすぎを行った。化合物２１に対する化合物２０の含有量がＵＰＬＣによって１％面積以下になるまで、反応物を撹拌した。反応混合物の最後に濾過し、反応器及び固体を、１５℃～２５℃の間の温度に予め調整したアセトン（２．００Ｌ±５％）で洗浄した。カール・フィッシャーによる水の含有量が０．５ｗ／ｗ％以下になり、且つアセトンの含有量がＧＣ．８５～１００％収率による５０００ｐｐｍ未満になるまで、湿潤固体を、６０℃以下の温度で真空及び窒素掃引下において乾燥させた。化合物２１（理論値ｍ／ｚ ２０６．０９６８、遊離アミン）を、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）による質量分析法によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、化合物２１の形態［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｍ／ｚ）２０７．１０４１と一致した、測定された質量（ｍ／ｚ）２０７．１０４７を示した。

プラルセチニブＨＣｌ塩（化合物２２）の合成
化合物２２は、化合物２１（０．７３ｋｇ±２％、１．１当量）の脱イオン水（１０３８３５、５．０Ｌ±５％）／ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１．５Ｌ±２％）中の溶液を、ＴＨＦ（１００９６０、５．０Ｌ±５％）／脱イオン水（１０３８３５、１．０Ｌ±５％）中の化合物９（１．００ｋｇ±２％、１．０当量））、ＣＤＭＴ（１０３５９３、０．６３ｋｇ±２、１．３１当量）の予め調製した懸濁液へと６０分以下の間添加し、温度を３℃～１７℃の間で維持することによって調製した。ＨＰＬＣにより、化合物９または化合物２１の含有量が０．５％面積以下になるまで、反応混合物を９℃～１７℃の温度で撹拌した。反応が完了したとき、混合物を８～２℃まで冷却し、温度を１５℃未満に維持しながらＨＣｌ（１．２Ｌ±５％）でクエンチした。約半分の量のＨＣｌを添加した後、混合物は針状粒子の凝集物として結晶化する。次いで、無水エタノール（６．０Ｌ±５％）を添加し、得られた懸濁液を加熱還流した。溶媒の２１Ｌ±５％または５Ｌ±５％の最終体積が蒸留されるまで、混合物を大気圧で蒸留した。使用したジャケット温度は通常９３℃未満であり、混合物温度は通常７４℃～８１℃であった。混合物を７０℃未満の温度まで冷却した。エタノール（５．０Ｌ±５％）及びイソプロパノール（６．０Ｌ±５％）を充填した。懸濁液を加熱還流し、２時間撹拌した。得られた懸濁液を２５～２０℃までゆっくり冷却した。固体を、濾過によって単離し、無水エタノール（１．０Ｌ±５％）、脱イオン水（１．０Ｌ±５％）、及びイソプロパノール（１．０Ｌ±５％）の混合物で２回洗浄した。ＨＰＬＣによるＩＰＣ分析のために湿潤固体試料を収集した。カール・フィッシャーによる含水量が３．０ｗ／ｗ％以下になるまで、固体を５０℃以下の温度で真空下において乾燥させた。

必要に応じて更に精製する。

精製工程は、湿潤固体を、イソプロピルアルコール（６．０Ｌ±５％）、無水エタノール（５．０Ｌ±５％）、及び脱イオン水（５．０Ｌ±５％）に懸濁することからなる。懸濁液を、７０℃～７５℃の温度まで１～２時間加熱し、同じ温度範囲で１～３時間撹拌した。次いで、懸濁液を３８℃～４２℃の温度まで１～２時間冷却した。７０℃～７５℃の温度まで１～２時間加熱し、同じ温度範囲で１～３時間撹拌した。得られた懸濁液を、２０℃～２５℃の温度まで３．５～４．５時間冷却し、同じ温度範囲で１．５～３．５時間撹拌した。固体を、濾過によって単離し、エタノール（１．０Ｌ±５％）、イソプロピルアルコール（１．０Ｌ±５％）、及び脱イオン水（１．０Ｌ±５％）の混合物で２回洗浄した。ＨＰＬＣによるＩＰＣ分析のために湿潤固体試料を収集した。カール・フィッシャーによる含水量が３．０ｗ／ｗ％以下になるまで、固体を５０℃以下の温度で真空下において乾燥させた。ＨＰＬＣによるアッセイ決定のために乾燥固体の試料を収集した。

測定された質量（ｍ／ｚ）５３４．２７４０は、［ＭＨ］^＋イオンの予想される同位体分布を持つ理論上の質量（ｍ／ｚ ５３４．２７３６）と一致した。高分解能ＭＳデータに基づいて、計算された分子式は、Ｃ_２７Ｈ_３３ＦＮ_９Ｏ_２であり、これはプラルセチニブのプロトン化分子イオンの分子式と一致した。

プラルセチニブ（化合物２３）の合成
プラルセチニブを、脱イオン水（５．０Ｌ±５％、５．０Ｋｇ±５％）及び水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ）（０．５５Ｌ±５％、０．８４Ｋｇ±５％）を用いて事前に調製した水酸化ナトリウム溶液を、化合物２２（１．００Ｋｇ±２％－アッセイ基準）のジクロロメタン（１２．０Ｌ±５％ １５．９４Ｋｇ±５％）中懸濁液へ１５分以上かけて充填することによって、調製した。充填システムを脱イオン水（１．０Ｌ±５％ １．０Ｋｇ±５％）ですすぎ、すすぎ液を主溶液へと充填した。混合物を３５℃～４５℃の温度まで加熱し、この温度で２時間以上撹拌した。混合物のｐＨを確認した。ｐＨが１２未満である場合、より多くの水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが満たされるまで、先に調製した濃度と同じ濃度で充填した。透明な二相混合物が得られるかどうかを確認した。固体が混合物中に存在する場合、混合物を３５℃～４５℃の温度で２時間以上撹拌すべきである。相を３０分間以上分離した。得られた有機相１（底相）（生成物を含有する下相）を保存した。水相１（上相）を同じ反応器内に保った。固体が存在する場合、固体を水相中に維持した。ジクロロメタン（５．０Ｌ±５％ ６．６４Ｋｇ±５％）を、水相１へと充填し、温度を２５℃～３５℃に維持しながら３０分以上撹拌した。相を３０分以上分離させた。得られた有機相（有機相２、下相）を、前の有機相（有機相１）と合わせ、固体が存在する場合は有機相と共に維持した。水相２（上相）を廃棄した。脱イオン水（６．０Ｌ±５％ ６．０Ｋｇ±５％）を、合わせた有機相へ充填し、温度を２５℃～３５℃に維持し、次いで、３０分以上撹拌した。相を３０分以上分離させた。ラグ層を有機相３（下相）で維持し、水相３（上相）を排出した。有機相３を、脱イオン水（１０３８３５；６．０Ｌ±５％ ６．０Ｋｇ±５％）で再度洗浄し、３０分以上撹拌した。相を３０分以上分離させた。得られた有機相４（下相）を蒸留用の反応器へと移した。有機相４を、４．０Ｌ±５％の最終体積まで大気圧で蒸留した。蒸留は３８℃～４０℃の温度で起こるものと予想された。アセトン（９．０Ｌ±５％ ７．１Ｋｇ±５％）及び脱イオン水（１．０Ｌ±５％ １．０Ｋｇ±５％）を充填した。この混合物を大気圧で最終体積が８．０Ｌ±５％になるまで蒸留する。蒸留は５１℃～５７℃の温度で行った。アセトン（９．０Ｌ±５％ ７．１Ｋｇ±５％）及び脱イオン水（１．０Ｌ±５％ １．０Ｋｇ±５％）を再度充填した。この混合物を大気圧で最終体積が８．０Ｌ±５％になるまで再度蒸留する。この蒸留は５１℃～６０℃の温度で行った。アセトン（９．０Ｌ±５％ ７．１Ｋｇ±５％）及び脱イオン水（１．０Ｌ±５％ １．０Ｋｇ±５％）をもう一度充填した。温度を４０℃～３０℃の間で調整し、混合物を、１ミクロン未満の多孔度を有するフィルタに通して濾過した。前の反応器及び搬送ラインを、アセトン（３．０Ｌ±５％ ２．４Ｋｇ±５％）と脱イオン水（０．２Ｌ±５％ ０．２Ｋｇ±５％）との混合物ですすいだ。混合物を、最終体積が８．０Ｌ±５％になるまで大気圧で蒸留した。この蒸留は５２℃～６２℃の温度で行った。混合物を５０℃～５５℃の温度まで冷却した。試料をカール・フィッシャーによる含水量決定のために採取した。カール・フィッシャー容量滴定によってｗ／ｗ％（小数点以下第１位を使用）として決定された含水量値を使用して、荷電される脱イオン水及びアセトンを計算した。

アセトン荷電の計算＝６．３２×［ＫＦ％（ｗ／ｗ）／１００］＝ＸＸＫｇ

脱イオン水荷電の計算＝３．５０－［８×［ＫＦ％（ｗ／ｗ）］／１００］］＝ＹＫｇ

注：この式によれば、カール・フィッシャーによる４３．７％（ｗ／ｗ）を超える含水量の値については、水を添加すべきではない。

アセトン及び水を調整した後、混合物を３５℃～４５℃の温度、優先的には５℃／時の温度まで冷却し、次いで、（０．００５Ｋｇ±５％）または化合物２３（０．００５Ｋｇ±５％）を播種し、次いで、荷電システムを脱イオン水（０．０６Ｋｇ±５％ ０．０６Ｌ±５％）及びアセトン（０．０１１Ｋｇ±５％ ０．０１４Ｌ±５％）の混合物ですすぎ、４０～４５℃の温度を調整し、同じ温度範囲で３０分間以上撹拌した。播種はまた混合物へ直接荷電されてもよく、脱イオン水とアセトンとの混合物を使用して荷電システムをすすぐことができる。脱イオン水（１０．５Ｌ±５％ １０．５Ｋｇ±５％）を３～５時間にわたって添加し、温度を４０℃～４５℃に維持する。得られた懸濁液を、２～３時間かけて加熱還流し、還流温度で２～３時間撹拌した。還流温度は約６８℃と予想された。懸濁液を、２５℃～１５℃の温度まで５～６時間かけて冷却し、同じ温度範囲で５～６時間撹拌した。固体を、濾過によって単離し、アセトン（０．７Ｌ±５％ ０．６Ｋｇ±５％）及び脱イオン水（１．３Ｌ±５％ １．３Ｋｇ±５％）の混合物で洗浄し、１ミクロン未満の多孔度を有するフィルタを通して事前に濾過した。固体を、カール・フィッシャーによる水の含有量が４．０％（ｗ／ｗ）以下になるまで、５０℃以下の温度で真空下において乾燥させた。収率約９７％。

測定された質量（ｍ／ｚ）５３４．２７４０は、［ＭＨ］^＋イオンの予想される同位体分布を持つ理論上の質量（ｍ／ｚ ５３４．２７３６）と一致した。高分解能ＭＳデータに基づいて、計算された分子式はＣ_２７Ｈ_３３ＦＮ_９Ｏ_２であり、これは、プラルセチニブのプロトン化分子イオンの分子式と一致した。

Claims (53)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   またはその塩。
2. 前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物、
   またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、式（Ｉｂ）の化合物：
   またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
4. 式（ＩＩ）の化合物：
   またはその塩。
5. 前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物：
   またはその塩である、請求項４に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物：
   またはその塩である、請求項４に記載の化合物。
7. 式（ＩＩＩ）の化合物：
   またはその塩。
8. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物：
   またはその塩である、請求項７に記載の化合物。
9. 前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
   またはその塩である、請求項７に記載の化合物。
10. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物であって、前記シス異性体が、式（ＩＩＩａ）の化合物：
    またはその塩であり、前記トランス異性体が、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
    またはその塩であり、前記シス異性体対前記トランス異性体の比率が、約４対１以上である、前記異性体混合物。
11. 式（ＩＶａ）の化合物：
    またはその塩。
12. 式（ＩＶｂ）の化合物：
    またはその塩。
13. 式（ＩＶ）の化合物：
    またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物であって、前記シス異性体が、式（ＩＶａ）の化合物：
    であり、前記トランス異性体が、式（ＩＶｂ）の化合物：
    またはその塩であり、前記シス異性体対前記トランス異性体の比率が、約４対１以上である、前記異性体混合物。
14. 式Ｖ－１の化合物：
    またはその塩であって、式中、Ｒが活性化基である、前記化合物またはその塩。
15. 前記化合物が、式Ｖの化合物：
    またはその塩。
16. 前記化合物が、式（Ｖａ）の化合物：
    またはその塩である、請求項１５に記載の化合物。
17. 前記化合物が、式（Ｖｂ）の化合物：
    またはその塩である、請求項１５に記載の化合物。
18. 式（Ｖ）の化合物：
    またはその塩のシス異性体とトランス異性体との異性体混合物であって、前記シス異性体が、式（Ｖａ）の化合物：
    またはその塩であり、前記トランス異性体が、式（Ｖｂ）の化合物：
    またはその塩であり、前記シス異性体対前記トランス異性体の比率が、約４対１以上である、前記異性体混合物。
19. 式ＶＩの化合物：
    またはその塩を含む組成物が提供され、前記組成物は、式（ＶＩａ）の化合物：
    またはその塩を実質的に含まない、前記組成物。
20. 式（ＶＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩａ）の化合物またはその塩の比率が、約９７対３以上である、請求項１９に記載の組成物。
21. 式（ＶＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩａ）の化合物またはその塩の比率が、ＨＰＬＣを用いて検出される、請求項１８または１９に記載の組成物。
22. 前記組成物が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の０．１重量％未満である式（ＶＩａ）の化合物またはその塩を含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の組成物。
23. 式（ＶＩＩ）の化合物：
    またはその塩を含む組成物であって、前記組成物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
    またはその塩である、前記組成物。
24. 式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩対式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩の比率が、約９７対３以上である、請求項２３に記載の組成物。
25. 式（ＩＶ）の化合物：
    またはその塩のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法であって、前記方法は、
    （ａ）式（ＩＩ）の化合物：
    またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩を生成することと、
    （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、トランス異性体、（ＩＶｂ）：
    またはその塩と比較して、より多量のシス異性体、式（ＩＶａ）：
    またはその塩を有する式（ＩＶ）の化合物のシス異性体とトランス異性体の混合物を含む組成物を生成すること、を含む前記方法。
26. シス異性体対トランス異性体の比率が増加した式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の前記シス異性体と前記トランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法であって：
    式中、前記シス異性体が、式（ＩＩＩａ）の化合物：
    またはその塩であり、前記トランス異性体が、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
    またはその塩であり、前記方法は、式（ＩＩ）の化合物：
    またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、シス異性体対トランス異性体の比が増加した式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を生成することを含む、前記方法。
27. 式（Ｘ）の化合物：
    またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、以下の工程：
    （ａ）式（ＩＩ）の化合物：
    またはその塩を溶媒の存在下においてアンモニウム源と反応させ、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩を生成することと、
    （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をアセト酢酸アルキルと反応させ、それによって、式（ＩＶ）の化合物：
    またはその塩の異性体混合物を生成することであって、ここで、前記式（ＩＶ）の化合物の前記異性体混合物が、
    前記トランス異性体、式（ＩＶｂ）：
    またはその塩と比較して、
    より多量の前記シス異性体、式（ＩＶａ）：
    またはその塩を有し、
    （ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩の異性体混合物を精製して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を得ることと、
    （ｄ）前記式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｅ）前記式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｆ）前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｇ）前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物またはその塩を提供することと、
    を含む、前記方法。
28. 式（Ｘ）の化合物：
    またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、以下の工程：
    （ａ）式（ＩＶａ）の化合物：
    またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
    またはその塩を提供することであって、式中、Ｒが活性化基である、前記提供することと、
    （ｂ）前記式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｃ）前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物の塩を提供することと、
    を含む、前記方法。
29. 前記方法の最後の工程が、式（Ｘ）の化合物の塩を塩基と反応させ、それによって、式（Ｘ）の化合物を提供することを更に含む、請求項２７または２８に記載の方法。
30. 前記式（Ｘ）の化合物の塩が、ＨＣｌ塩である、請求項２９に記載の方法。
31. 式（ＩＩＩ）の化合物の前記シス異性体対前記トランス異性体の比率が、少なくとも４：１である、請求項２５～２７、２９及び３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 式（ＩＶ）の化合物の前記シス異性体対前記トランス異性体の比率が、少なくとも４：１である、請求項２５、２７及び２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 工程（ａ）が、前記溶媒を加熱することを更に含む、請求項２５、２７及び２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記溶媒を加熱還流させることを更に含む、請求項２６及び３０～３３に記載の方法。
35. 工程（ａ）が、溶媒を約４０℃以上まで、または約５０℃以上まで加熱することを更に含む、請求項２５、２７及び２９～３２に記載の方法。
36. 前記溶媒を約５０℃以上まで加熱することを更に含む、請求項２６及び３０～３２に記載の方法。
37. 前記溶媒が、極性有機溶媒である、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記溶媒が、アルコールである、請求項２５～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記溶媒が、メタノールである、請求項２５～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記アセト酢酸アルキルが、アセト酢酸メチルである、請求項２５、２７及び２９～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記活性化剤が、メタンスルホニル剤またはメタンスルホニルクロリドであり、Ｒが、－ＯＭｓである、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記塩基が、金属水酸化物である、請求項２７～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記アンモニウム源が、ＮＨ_３またはＮＨ_４Ｃｌである、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 大部分がシス異性体立体配置を有する式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を調製する方法であって：
    前記方法が、以下：
    式（ＶＩＩ）の化合物：
    またはその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    またはその塩と反応させ、それによって、大部分がシス異性体立体配置を有する前記式（Ｘ）の化合物のシス異性体とトランス異性体との混合物を含む組成物を提供することを含む、前記方法。
46. 大部分が前記シス異性体立体配置を有する前記組成物）が、４：１～約９９：１のシス：トランスモル比を有する、請求項４５に記載の方法。
47. 大部分が前記シス異性体立体配置を有する前記組成物が、約９７：３～約９９：３のシス：トランスモル比を有する、請求項４５または４６に記載の方法。
48. 前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を更に含み、
    （ａ）式（ＩＶａ）の化合物：
    またはその塩を活性化剤と反応させ、それによって、式（Ｖ－１ａ）の化合物：
    またはその塩を提供することであって、式中、Ｒが活性化基である、前記提供することと、
    （ｂ）前記式（Ｖ－１ａ）の化合物またはその塩を５－メチル－３－ピラゾールアミンと反応させ、それによって、式（ＶＩ）の化合物：
    またはその塩を提供することと、
    （ｃ）前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって、前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を提供することと、
    を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記活性化剤が、メタンスルホニル剤であり、Ｒが、－ＯＭｓである、請求項４８に記載の方法。
50. 請求項４５または４６に記載の方法により調製される、式（Ｘ）の化合物：
    を含む、幾何異性体混合物であって、前記幾何異性体混合物が、約４：１～約９９：１のシス：トランスモル比を有する、前記幾何異性体混合物。
51. 前記幾何異性体混合物が、約４：１～約９９：３のシス：トランスモル比を有する、請求項５０に記載の幾何異性体混合物。
52. 前記幾何異性体混合物が、約９０：１０～約９９：１のシス：トランスモル比を有する、請求項５０に記載の幾何異性体混合物。
53. 前記幾何異性体混合物が、約９０：３～約９９：３のシス：トランスモル比を有する、請求項５０に記載の幾何異性体混合物。