JP2023505254A

JP2023505254A - ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法

Info

Publication number: JP2023505254A
Application number: JP2022533509A
Authority: JP
Inventors: ジーボーシャン，マリー; フェイゲルソン，グレッグ; ハン，ジャンシン; ハンセン，ジョシュア; エイコータレ，モヒト; ジェイムズウィリアムス，マイケル; ジェイザクト，マイケル; ジャン，ウェイホン
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2019-12-06
Filing date: 2020-12-04
Publication date: 2023-02-08
Also published as: KR20220110795A; WO2021113566A1; CN114761004A; CA3158942A1; US20220213056A1; MX2022006133A; US20210171493A1; IL293481A; EP4069228A1; AU2020396543A1; US11312699B2; BR112022010019A2; EP4069228A4

Abstract

本明細書において、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法が提供される。

Description

関連出願

本出願は、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４５，０１３号の利益を主張するものであり、その開示全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書において２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法が提供される。

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドあるいはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートまたは多形が、抗がん活性を有することが示された。化合物の製剤化、化合物の使用の方法および合成の方法の例示が、米国特許第９，４９９，５１４Ｂ２号；同第９，９６８，５９６Ｂ２号；同第９，８０８，４５１Ｂ２号；同第１０，０５２，３１５Ｂ２号；同第１０，１８９，８０８Ｂ２号；および同第１０，２４５，２５８Ｂ２号；ならびに米国特許出願公開第２０１８－０２２１３６１－Ａ１号；同第２０１８－０３５３４９６－Ａ１号；同第２０１９－０１０６４０５－Ａ１号および同第２０１９－０１７５５７３－Ａ１号；ならびに２０１９年６月１０日に出願された米国出願第１６／４３６，８１９号；２０１８年６月２９日に出願された米国出願第１６／０２４，５８１号；および２０１８年１２月３１日に出願された米国出願第６２／７８７，０３４号に開示されており、これらの文献のそれぞれの開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

さらに効率的で、商業的に実用的で、安全で、低毒性の環境に優しい２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（化合物１）の合成のための方法が必要とされている。

本明細書において化合物１を製造するための効率的な方法が提供される。一実施形態において、化合物１の多形形態を製造するための方法が本明細書では提供される。一実施形態において、化合物１の多形形態Ｃを製造するための方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１を製造するための方法であって、化合物１を得るのに適した条件下で、溶媒中において、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの酸塩を、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）の存在下に、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸（化合物Ｌ１）と２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸を接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１を製造するための方法であって、化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌ：

を２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物Ｌを製造するための方法であって、化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、還元剤およびメタンスルホン酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物Ｇを製造するための方法であって、化合物Ｇ：

を得るのに適した条件下で、Ｌ^１が脱離基である化合物Ｘ：

を、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄ：

一実施形態において、化合物１を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ｇ：

を、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩と接触させる工程、
ｂ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、還元剤およびメタンスルホン酸と接触させる工程、および
ｃ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。一実施形態において、Ｌ^１は、ハロゲンまたはメタンスルホネートである。一実施形態において、Ｌ^１は、クロロまたはメタンスルホネートである。

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、還元剤およびメタンスルホン酸と接触させる工程、および
ｃ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

本明細書において提供される方法に有用な中間体がさらに本明細書では提供される。

化合物１は、がんを処置する方法において有用である。がんを処置する方法に使用するための化合物１も開示される。一実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液がんである。

本明細書に記載されている主題のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。

図１は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＸＲＰＤプロットを示す。図２は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＳＥＭ画像を示す。図３は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＴＧＡサーモグラムプロットを示す。図４は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。図５は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＤＶＳ等温線プロットを提供する。図６は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃの^１ＨＮＭＲスペクトルを提供する。図７は、圧力印加前後の２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態ＣのＸＲＰＤプロットの比較を示す。

(定義)
一般に、本明細書中で使用される専門語ならびに本明細書に記載されている有機化学、医薬化学、および薬理学における実験手順は周知のものであり、当該技術分野において一般的に利用されている。別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、一般に本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、一実施形態の技術的教示は、本明細書において提供される他の実施形態において開示されているものと組み合わされてもよい。

「ある（ａまたはａｎ）」という語の使用は、請求項および／または明細書において「を含む」という用語とともに使用される場合、「１つの」を意味することがあるが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１つ以上」の意味とも一致する。

本明細書中で使用される場合、「を含む」および「を包含する」という用語は、同義に使用される場合がある。「を含む」および「を包含する」という用語は、言及される明記した特徴または構成要素の存在を明示するものと解釈されるべきであるが、１つまたは複数の特徴もしくは構成要素またはそれらの群の存在あるいは追加を除外するものではない。さらに、「を含む」および「を包含する」という用語は、「～からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図される。したがって、「～からなる」という用語は、本発明のさらに具体的な実施形態を提供するために「を含む」および「を包含する」という用語の代わりに使用される場合がある。

「～からなる」という用語は、主題が構成される明記した特徴または構成要素のうちの少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。別の実施形態において、「～からなる」という用語は、任意の後続の列挙の範囲から、達成される技術的効果に必須ではないものを除いて、いかなる他の特徴または構成要素も排除する。

本明細書中で使用される場合、「または」という用語は、いずれか１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程または行為の組み合わせが何らかの方法で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる場合である。例えば、「処置すること、予防することもしくは管理すること」または同様の事項は、以下を意味する：「処置すること；予防すること；管理すること；処置することおよび予防すること；処置することおよび管理すること；予防することおよび管理すること；処置すること、予防することおよび管理すること」。

「化合物１」という用語は、以下の構造を有する「２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド」を指す。

別に具体的に明記されない限り、化合物が、別の互変異性体、位置異性体および／または立体異性体形態をとり得る場合、すべての別の異性体が特許請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が２つの互変異性体形態のうちの１つを有することがある場合、両互変異性体がここに包含されることが意図される。

このように、本明細書において化合物は、鏡像異性体的に純粋であってもよく、または立体異性体もしくはジアステレオマー混合物であってもよい。本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約２０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約１０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは、約９５重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは、約９７重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。立体異性的に純粋な化合物は、本明細書中で使用される場合、約８０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体、より好ましくは、約９０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体、さらにより好ましくは、約９５重量％以上のその化合物の１つの立体異性体、最も好ましくは、約９７重量％以上のその化合物の１つの立体異性体を含む。本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「立体異性的に濃縮された」という用語は、約６０重量％以上の化合物の１つの立体異性体、好ましくは、約７０重量％以上、より好ましくは、約８０重量％以上の化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「立体異性的に濃縮された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に濃縮された組成物を意味する。本明細書中で使用される場合、立体異性体またはジアステレオマー混合物は、化合物の２つ以上の立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の典型的な立体異性体混合物は、約５０重量％のその化合物の１つの立体異性体および約５０重量％のその化合物の他の立体異性体を含むか、または約５０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約５０重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含むか、または約４５重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約５５重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含むか、または約４０重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約６０重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含むか、または約３５重量％以上のその化合物の１つの立体異性体および約６５重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。

本明細書中で使用される場合、「固体」という用語は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの結晶形態もしくは非結晶形態またはその混合物を指す。一実施形態において、固体は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃを指す。

本明細書において化合物は、１つまたは複数の原子に非自然比率の原子同位体を含む場合があることにも留意すべきである。例えば、化合物は、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、硫黄３５（^３５Ｓ）、もしくは炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識されてもよく、または重水素（^２Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ）、もしくは窒素１５（^１５Ｎ）などで同位体的に濃縮されてもよい。本明細書中で使用される場合、「同位体置換体」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指す場合もある。「同位体組成」という用語は、所与の原子に存在する各同位元素の量を指す。放射標識された化合物および同位体的に濃縮された化合物は、治療用薬剤、例えば、がん治療用薬剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、および診断用薬剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射性か否かにかかわらず、本明細書に記載される化合物１のすべての同位体変化は、本明細書において提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、化合物１の同位体置換体が提供され、例えば、同位体置換体は、重水素、炭素１３、および／または窒素１５濃縮化合物１である。本明細書中で使用される場合、「重水素化された」とは、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは^２Ｈによって示される）によって置換された化合物を意味する、すなわち、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素が豊富である。

当然のことながら、立体異性または同位体組成とは無関係に、本明細書において言及される各化合物は、本明細書において述べられている任意の医薬的に許容される塩の形態で提供されてもよい。同様に、当然のことながら、同位体組成は、本明細書において言及される各化合物の立体異性組成とは無関係に変化してもよい。さらに、同位体組成は、それぞれの化合物またはその塩に存在するこうした元素に制限されるが、その他の点では、それぞれの化合物の医薬的に許容される塩の選択とは無関係に変化してもよい。

本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「本明細書において提供される方法」という用語は、本明細書において提供される化合物１を製造するために有用な本明細書中で開示されている方法を指す。本明細書中で開示されている方法に対する改変（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）も本実施形態に包含される。

本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「添加すること」などの用語は、１つの反応体、試薬、溶媒、触媒などを、別の反応体、試薬、溶媒、触媒などと接触させることを意味する。反応体、試薬、溶媒、触媒などは、個々に、同時に、または別々に添加されてもよく、いかなる順序で添加されてもよい。それらは、加熱の存在下または非存在下において添加されてもよく、不活性雰囲気下において添加されてもよい。

本明細書中で使用される場合、別に指示がある場合を除いて、「実質的に完全な」反応または「実質的な完了」にされた反応とは、反応がパーセント収率で約８０％を超える、一実施形態において、パーセント収率で約９０％を超える、別の実施形態において、パーセント収率で約９５％を超える、さらに別の実施形態において、パーセント収率で約９７％を超える所望の生成物を含むことを意味する。

本明細書中で使用される場合、別に指定がある場合を除いて、「脱離基」という用語は、結合破壊ステップにおいて分子から分離可能な安定な部分を指す。一実施形態において、脱離基としては、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメタンスルホネート（あるいは、メシラートと呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「医薬的に許容される賦形剤」は、例えば、活性薬剤の安定性を改変すること、または投与時の対象による吸収を改変することによって活性薬剤の対象への投与を助ける物質を指す。医薬的に許容される賦形剤は、一般に患者に対して著しい毒物学的悪影響がない。医薬的に許容される賦形剤の例としては、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、通常の生理食塩水、通常の１／２生理的食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、バッファー、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース、ポリビニルピロリジンおよび色素などが挙げられる。当業者は、当該技術分野において既知の他の医薬品賦形剤が、本発明に有用であることを認識するであろう。そのようなものとしては、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., and Quinn M.E., 6^th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009)に列挙されているものが挙げられる。「増量剤」、および「バッファー」という用語は、当該分野において明白な通常の意味に従って使用される。

本明細書中で使用される場合、別に指定がある場合を除いて、「約」という用語は、組成物または剤形の材料の用量、量、または重量パーセントと関連して使用される場合、当業者によって認識される特定の用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を得るための用量、量、または重量パーセントが含まれることを意味する。具体的には、「約」という用語は、特定の用量、量または重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の用量、量、または重量パーセントが含まれることを意図する。

本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」は、体外に存在する物質を対象内に物理的に送達する行為を指す。投与は、局所、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内デリバリーまたは本明細書に記載されている、もしくは当該技術分野において既知の物理的デリバリーのその他の方法（例えば、ミニ浸透圧ポンプなどの徐放性デバイスの対象への挿入；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；経鼻；経膣；直腸；動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）を含むが、これらに限定されるものではない、治療用薬剤を送達するための当該技術分野において既知のすべての形態を含む。

「抗がん剤」は、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロ－ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン；タキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソウレア、例えば、ビスクロロエチルニトロスウレアおよびヒドロキシ尿素）、プラチナ薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ－２１６またはサトラプラチン、ＣＩ－９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生剤（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、血管新生阻害薬（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、スニチニブマラート、およびベバシズマブ）または任意のその他の細胞傷害性薬剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモンまたはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストもしくは部分的アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、および放射線処置を指す。

「有効量」とは、それが投与される目的の効果を達成する（例えば、疾患を処置するか、または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を低減する）のに十分な量である。したがって、ある「量」の本明細書に記載されている化合物の対象への投与は、所望の治療結果を達成するために「有効な量」の投与を指す。したがって、ここでの目的のための本明細書に記載されている化合物の「治療有効量」は、当該技術分野において既知のそのような考慮すべき要件によって決定される。本明細書に記載される組成物の「治療有効量」という用語は、投与されたときに、本明細書に記載されている疾患の１つまたは複数の症状（例えば、がん、例えば、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮまたは固形腫瘍）を処置するのに十分な組成物の量を指す。本明細書に記載されている化合物の投与は、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要素に従って決定することができる。治療有効量はまた、化合物１の毒性または有害作用を治療的に有益な効果が勝ることを指す。

本明細書中で使用される場合、別に指定がある場合を除いて、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患または障害、あるいは疾患または障害と関連する１つまたは複数の症状の根絶あるいは改善を指す。特定の実施形態において、この用語は、疾患または障害を有する患者への１つまたは複数の予防または治療用薬剤の投与の結果得られるそのような疾患または障害の広がりまたは悪化を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の疾患の症状が発症した後に別の追加の活性薬剤を伴う、または伴わない本明細書において提供される化合物の投与を指す。

本明細書中で使用される場合、別に指定がある場合を除いて、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患または障害、あるいは１つまたは複数のその症状の発症、再発または広がりの予防を指す。特定の実施形態において、この用語は、症状の発症前に、追加の他の活性化合物を伴う、または伴わない、特に、本明細書において示される疾患または障害のリスクのある患者に対する本明細書において提供される化合物による処置またはその投与を指す。この用語は、特定の疾患の症状の阻害または低減を包含する。特に疾患の家族歴を有する患者が、特定の実施形態において予防レジメンの候補である。さらに、再発症状の病歴を有する患者も、予防の候補の可能性がある。この関連で、「予防」という用語は、「予防的処置」という用語と同義に使用される場合もある。

本明細書中で使用される場合、別に指定がある場合を除いて、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語は、疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の進行、広がりまたは悪化を予防する、あるいは遅らせることを指す。患者が予防および／または治療用薬剤から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない場合も多い。この関連で、「管理すること」という用語は、疾患の再発を予防、もしくは最小限にすることを目的とするか、または寛解のままである期間を延長することを目的として特定の病気を患った患者を処置することを含む。

本明細書中で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性または良性にかかわらず、すべての腫瘍性の細胞増殖および増殖、ならびにすべての前がんおよびがん細胞および組織を指す。「腫瘍性」とは、本明細書中で使用される場合、悪性または良性にかかわらず、結果として異常な組織増殖をもたらす調節不全または未制御の細胞増殖のあらゆる形態を指す。したがって、「腫瘍細胞」は、調節不全または未制御の細胞増殖がある悪性および良性細胞を含む。

本明細書中で使用される場合、「血液悪性腫瘍」とは、体の造血および免疫系骨髄およびリンパ組織のがんを指す。そのようながんとしては、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫が挙げられる。一実施形態において、骨髄腫が、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、白血病が、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、骨髄形成異常、骨髄増殖性疾患もしくは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞性急性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態において、リンパ腫が、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂリンパ球免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、エイズ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換したリンパ腫、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。一実施形態において、血液がんが、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む、低悪性度リンパ腫である。一実施形態において、血液腫瘍が、ＡＭＬである。別の実施形態において、血液腫瘍が、ＭＤＳである。

本明細書中で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、およびその他の化合物に対する略語は、別のことが示されない限り、それらの一般的な使用法、認識されている略語、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem. 1972, 11:942-944を参照）に従う。

提示される構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、提示される構造が重視されるべきである。さらに、構造またはその一部の立体化学が、例えば、太字もしくは破線で示されていない場合、構造またはその一部は、その全ての立体異性体を含むものと解釈されるべきである。

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃ
本明細書において提供される２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃは、図１に示されるとおり、およそ７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７、および２９．９度２θの２シータ角度における１つまたは複数の粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする。一実施形態において、多形形態Ｃは、およそ１６．７、１６．９、１７．７および２４．７度２θの２θ角度における１、２、３または４個の特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、多形形態Ｃは、表１に記載されるとおりの１、２、３、４、５、６または７個の特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、多形体Ｃは、表１に記載されるとおりの１、２または３個の特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。

一実施形態において、多形形態Ｃは、図２に示されるとおりのＳＥＭ写真を有する。一実施形態において、多形形態Ｃは、図３に示されるとおりの代表的な熱重量測定（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラムを有する。特定の実施形態において、多形形態Ｃは、ＴＧＡ重量減少を示さない。

一実施形態において、多形形態Ｃは、図４に示されているものに実質的に対応するＤＳＣサーモグラムを有する。特定の実施形態において、多形形態Ｃは、２３２℃の開始温度および１２６Ｊ／ｇの融解熱を示す融解イベントを含むＤＳＣプロットを特徴とする。

特定の実施形態において、多形形態Ｃは、動的蒸気収着分析によって特徴づけられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットは、図５に示される。特定の実施形態において、相対湿度（「ＲＨ」）を約０％から約９０％ＲＨに増加させると、多形形態Ｃは、約０．６％ｗ／ｗの水分の取り込みを示す。特定の実施形態において、多形形態Ｃは、２２５℃に設定されたオーブンサンプル処理装置を備えた電量式カールフィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される場合、０．１％未満の水分を含む。

特定の実施形態において、多形形態Ｃは、^１ＨＮＭＲにより有意な分解または残留溶媒がないことを示す（図６）。

特定の実施形態において、化合物１の多形形態Ｃは、圧縮時の安定性プロファイルによって特徴づけられる。特定の実施形態において、形態Ｃは、安定であり、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、約１分間２０００ｐｓｉの圧力をかけると、より広い回折ピークを有し、実質的に変化しない（図７）。

さらに別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、実質的に純粋な多形形態Ｃをもたらす。特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態Ｃは、他の固体形態、例えば、非結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態Ｃの純度は、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９８．５％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．８％以上または９９．９％以上である。

方法
一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、化合物１を得るのに適した条件下で、溶媒中において、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸との酸塩（化合物Ｍ）を、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）の存在下に、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が、本明細書では提供される。一実施形態において、化合物Ｍは、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンと２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸とのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または酢酸塩である。一実施形態において、溶媒はＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。一実施形態において、化合物Ｍは、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸を用いた３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのメタンスルホン酸塩である。

一実施形態において、化合物１を製造するための方法であって、化合物１を得るのに適した条件下で、溶媒中において、化合物Ｌ１を、塩基およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下に、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩基が、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。一実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌ：

を、ＳＯＣｌ_２の存在下に、溶媒中において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰである。

一実施形態において、化合物１：

を、塩基およびＴ３Ｐの存在下で、溶媒中において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩基はＮＭＭである。一実施形態において、溶媒はＤＭＦである。一実施形態において、接触させる工程は、約３５℃から約４０℃の温度で実施される。一実施形態において、接触は、少なくとも１２時間行われる。

一実施形態において、化合物Ｍを製造するための方法であって、化合物Ｍを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、溶媒中において、還元剤と接触させた後、酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、酸は、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸または酢酸である。一実施形態において、還元剤は、５％または１０％パラジウム炭素である。一実施形態において、溶媒には、ＮＭＰ、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および適宜水から選択される１つまたは複数の溶媒が挙げられる。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰ、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノールおよびＴＨＦのうちの１つまたは複数を含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水を、１：４、１：３、１：２または１：１の重量比で含む。一実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含む。一実施形態において、溶媒は、１－プロパノールおよび水を１：４、１：３、１：２または１：１の重量比で含む。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰ、１－プロパノールおよびイソプロピルアルコールを含む。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰ、エタノールおよびＴＨＦを含む。

一実施形態において、化合物Ｌ：

を製造するための方法であって、化合物Ｌを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、溶媒中において、還元剤と接触させた後に、メタンスルホン酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、還元剤は、５％または１０％パラジウム炭素である。一実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。一実施形態において、溶媒は、１－プロパノールおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水を１：４、１：３、１：２または１：１の重量比にて含む。一実施形態において、溶媒は、１－プロパノールおよび水を、１：４、１：３、１：２または１：１の重量比にて含む。一実施形態において、溶媒は、水、１プロパノールおよびイソプロピルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰ、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノールおよびＴＨＦを含む。一実施形態において、還元剤との接触は、３５～４５ｐｓｉのＨ_２圧下において行われる。一実施形態において、接触は、約２５～約３５℃の温度で少なくとも７ｈ実施される。

一実施形態において、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸との硫酸塩を製造するための方法であって、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸を用いた硫酸塩を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、溶媒中において、還元剤と接触させた後に、硫酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、還元剤が、１０％パラジウム炭素である。一実施形態において、溶媒が、ＮＭＰ、１－プロパノールおよびイソプロピルアルコールを含む。

一実施形態において、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸との塩酸塩を製造するための方法であって、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸を用いた塩酸塩を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、溶媒中において還元剤と接触させた後に、塩酸酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。一実施形態において、還元剤は、５％または１０％パラジウム炭素である。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰ、エタノールおよびＴＨＦを含む。

一実施形態において、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸とのリン酸塩を製造するための方法であって、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸を用いたリン酸塩を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、溶媒中において還元剤と接触させる工程に続いて、リン酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、還元剤は、１０％パラジウム炭素である。一実施形態において、溶媒は、ＮＭＰおよびエタノールを含む。

一実施形態において、化合物Ｇ：

を製造するための方法であって、化合物Ｇを得るのに適した条件下で、Ｌ^１が脱離基である化合物Ｘ：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、溶媒および塩基と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。一実施形態において、Ｌ^１は、ハロゲンまたはメタンスルホネートである。一実施形態において、Ｌ^１は、クロロまたはメタンスルホネートである。一実施形態において、塩は、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである。一実施形態において、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルおよび水を含む。一実施形態において、接触させる工程は、約７５℃～約８０℃で約１６時間行われる。

一実施形態において、化合物Ｇ：

を製造するための方法であって、化合物Ｇを得るのに適した条件下で、化合物Ｄ：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩を接触させた後に、溶媒および塩基と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩が、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである。一実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルを含む。一実施形態において、接触は、約７５℃から約８０℃で約１６時間行われる。

一実施形態において、化合物Ｇ：

を製造するための方法であって、化合物Ｇを得るのに適した条件下で、化合物Ｄ１：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の後に、溶媒および塩基と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩は、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである。一実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルを含む。一実施形態において、接触は、約７５℃～約８０℃で約１６時間行われる。

一実施形態において、化合物Ｇ：

を、塩基の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、溶媒および塩と接触させて、反応混合物を得る工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩は、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである。一実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルを含む。一実施形態において、接触させる工程は、約７５℃から約８０℃で約１６時間行われる。特定の実施形態において、反応混合物は、酢酸と接触される。

一実施形態において、化合物Ｇ：

を、塩基の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、溶媒および塩と接触させて、反応混合物を得る工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩が、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである。一実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルおよび水を含む。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルを含む。一実施形態において、接触させる工程は、約７５℃から約８０℃で約１６時間行われる。特定の実施形態において、反応混合物は、酢酸と接触される。

一実施形態において、化合物Ｄ：

を製造するための方法であって、化合物Ｄを得るのに適した条件下で、化合物Ａ：

を、１）溶媒中の硫酸ジメチル；２）塩基；３）メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、および４）塩化リチウム（ＬｉＣｌ）と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。一実施形態において、塩基は、ＮＭＭである。一実施形態において、本方法は、化合物Ａを溶媒中の硫酸ジメチルと約１０℃で約３時間接触させて、スラリーを得る工程を含む。一実施形態において、スラリーは、塩基に続いて、メタンスルホニルクロリドと約１０℃から約１５℃で約３０分間から約６０分間の間接触させられる。一実施形態において、スラリーは、塩化リチウムとさらに接触される。

一実施形態において、化合物Ｄ１：

を製造するための方法であって、化合物Ｄ１を得るのに適した条件下で、化合物Ａ：

を、１）溶媒中の硫酸ジメチル；２）塩基；および３）メタンスルホン酸無水物（Ｍｓ_２Ｏ）と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、溶媒は、ＤＭＡｃである。一実施形態において、塩基は、ＮＭＭである。一実施形態において、本方法は、溶媒中の化合物Ａを約２０～２５℃で硫酸ジメチルと接触させて、スラリーを得る工程を含む。一実施形態において、スラリーは、塩基に続いて、ＤＭＡｃ中のＭｓ_２Ｏと約２０～２５℃で接触される。

一実施形態において、化合物Ａ：

を製造するための方法であって、化合物Ａを得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル：

を、溶媒中において塩基と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、塩基は、水酸化カリウムである。一実施形態において、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水を含む。一実施形態において、接触させる工程は、約３５℃から約４０℃で約２時間行われる。

一実施形態において、化合物１：

を、ＮＭＰおよびＳＯＣｌ_２の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１：

を、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル：

を、第１の溶媒中の第１の塩基と接触させる工程、
ｂ）化合物Ｄ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ａを、１）第２の溶媒中の硫酸ジメチル、２）第２の塩基、３）メタンスルホニルクロリド、および４）塩化リチウムと接触させる工程、
ｃ）化合物Ｇ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）第３の溶媒およびｉｉｉ）第３の塩基と接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、第４の溶媒中の還元剤に続いて、メタンスルホン酸と接触させる工程、および
ｅ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、第５の溶媒中のＳＯＣｌ_２の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程
を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、第１の塩基は、水酸化カリウムである。一実施形態において、第１の溶媒は、イソプロピルアルコールである。一実施形態において、第２の塩基は、ＮＭＭである。一実施形態において、第２の溶媒は、ＤＭＡｃである。一実施形態において、第３の塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、第３の溶媒は、アセトニトリルおよび水である。一実施形態において、第３の溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態において、第４の溶媒は、プロパノールおよび水である。一実施形態において、第５の溶媒は、ＮＭＰである。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、第４の溶媒中の還元剤に続いて、メタンスルホン酸と接触させる工程、および
ｅ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、第５の溶媒中のＴ３Ｐおよび第４の塩基の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、第１の塩基は、水酸化カリウムである。一実施形態において、第１の溶媒は、イソプロピルアルコールである。一実施形態において、第２の塩基は、ＮＭＭである。一実施形態において、第２の溶媒は、ＤＭＡｃである。一実施形態において、第３の塩基は、ＤＩＰＥＡである。一実施形態において、第３の溶媒は、アセトニトリルおよび水である。一実施形態において、第３の溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態において、第４の溶媒は、プロパノール、水およびイソプロピルアルコールである。一実施形態において、第５の溶媒は、ＤＭＦである。一実施形態において、第４の塩基は、ＮＭＭである。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を、イソプロピルアルコール中の水酸化カリウムと接触させる工程、
ｂ）化合物Ｄ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ａを、１）ＤＭＡｃ中の硫酸ジメチル、２）ＮＭＭ、３）メタンスルホニルクロリド、および４）塩化リチウムと接触させる工程、
ｃ）化合物Ｇ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）臭化カリウムまたはヨウ化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）アセトニトリルおよび水、またはアセトニトリルのみ、ならびにｉｉｉ）ＤＩＰＥＡと接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、水およびプロパノール中の還元剤に続いて、メタンスルホン酸と接触させる工程、および
ｅ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＮＭＰ中のＳＯＣｌ_２の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程
を含む、方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）臭化カリウムまたはヨウ化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）アセトニトリルおよび水を含む溶媒、ｉｉｉ）ＤＩＰＥＡ、ならびにｉｖ）酢酸と接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水および１－プロパノールを含む溶媒と接触させる工程、および
ｅ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水、１－プロパノールおよびイソプロピルアルコールを含む溶媒と接触させる工程、および
ｅ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物１の多形形態Ｃを製造するための方法であって、本明細書において提供される方法において得られた化合物１を、ギ酸および水と約５５℃から約６５℃で少なくとも１６時間接触させて、化合物１の多形形態Ｃを得る工程を含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、本方法は、反応混合物を約１５℃から約２５℃の間に冷却することをさらに含む。

一実施形態において、化合物１の多形形態Ｃを製造するための方法であって、本明細書において提供される方法において得られた化合物１をアセトンと接触させて、混合物を得る工程、混合物を窒素下で撹拌しながら約７０℃から約７５℃の間に加熱する工程、混合物を室温に冷却する工程、混合物をろ過して、ケークを得る工程を含む方法が本明細書では提供される。ケークを、アセトンで洗浄し、乾燥して、化合物１の形態Ｃを得る。

一実施形態において、化合物１の多形形態Ｃを製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）臭化カリウムまたはヨウ化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）アセトニトリル、水および酢酸を含む溶媒、ならびにｉｉｉ）ＤＩＰＥＡと接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水および１－プロパノールを含む溶媒と接触させる工程、
ｅ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程、
ｆ）化合物１をギ酸および水と接触させて、化合物１の多形形態Ｃを得る工程
を含む、方法が本明細書では提供される。

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水および１－プロパノールを含む溶媒と接触させる工程、
ｅ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程、および
ｆ）化合物１をギ酸および水と接触させて、化合物１の多形形態Ｃを得る工程
を含む、方法が本明細書では提供される。

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水、１－プロパノールおよびイソプロピルアルコールを含む溶媒と接触させる工程、および
ｅ）化合物１を得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ＤＭＦ、ＮＭＭおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程、
ｆ）化合物１を、ギ酸および水と約５５℃から約６５℃で少なくとも約１６時間接触させて、化合物１の多形形態Ｃを得る工程
を含む方法が本明細書では提供される。

一実施形態において、本明細書における方法は、当該技術分野の方法と比較して化合物１の多形形態Ｃの改善された収率を提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、当該技術分野の方法と比較して化合物１の多形形態Ｃの収率を約２から約９倍改善する。一実施形態において、本明細書における方法は、当該技術分野の方法と比較して化合物１の多形形態Ｃの２、３、４、５、６、７、８または９倍を超えて改善された収率を提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、当該技術分野の方法と比較して化合物１の多形形態Ｃの約９倍改善された収率を提供する。

一実施形態において、本明細書における方法は、４０％以上の全収率で化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、４５％以上の全収率で化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、５０％以上の全収率で化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、約４５％から約５５％の全収率で化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、約５３％の全収率で化合物１の多形形態Ｃを提供する。

一実施形態において、本明細書における方法は、当該技術分野において既知の方法と比較して化合物１の収率の改善をもたらす。一実施形態において、本明細書において提供される方法における化合物１の収率は、約５０％から約５５％であるが、当該技術分野において既知の方法における収率は約６％である。一実施形態において、本明細書において提供される方法における化合物１の収率は、約５３％である。

一実施形態において、本明細書における方法は、約９９％から約１００％の純度を有する化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、約９９．９％の純度を有する化合物１の多形形態Ｃを提供する。一実施形態において、本明細書における方法は、検出可能な不純物がない化合物１の多形形態Ｃを提供する。

一実施形態において、当該技術分野において既知の方法と比較した本明細書において提供される方法の改善は、安価な出発材料、例えば、５－シアノフタリドの使用を含む。一実施形態において、当該技術分野において既知の方法と比較した本明細書において提供される方法の改善には、改善された安全性を含む。一実施形態において、本明細書において提供される方法は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いた潜在的に安全ではないラジカル反応を排除する。一実施形態において、当該技術分野において既知の方法と比較した本明細書において提供される方法の改善とは、改善された効率を含む。一実施形態において、本明細書において提供される方法は、改善された収率を提供する。一実施形態において、ここで提供される方法は、単純化され、例えば、方法全体をとおしてシリカゲルクロマトグラフィーは使用されない。一実施形態において、当該技術分野において既知の方法と比較した本明細書において提供される方法の改善には、毒性が低く環境に優しい反応条件が含まれる。一実施形態において、本明細書において提供される方法は、以前に報告された方法における極めて有毒なＫＣＮ試薬を排除することによって、毒性のシアン化物を含む廃棄物を回避する。

特定の実施形態において、本明細書において提供される方法に有用な化学中間体が本明細書では提供される。特定の実施形態において、化合物１の合成に有用な化学中間体が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物Ａ：

が、本明細書では提供される。

一実施形態において、Ｌ^１が脱離基である化合物Ｘ：

が本明細書では提供される。一実施形態において、Ｌ^１は、ハロゲンまたはメタンスルホネートである。一実施形態において、Ｌ^１は、クロロまたはメタンスルホネートである。

一実施形態において、化合物Ｄ：

が本明細書では提供される。

一実施形態において、化合物Ｄ１：

が本明細書では提供される。

合成スキーム
特定の実施形態において、化合物１は、下に示されるスキーム１または２、ならびに実施例のセクションに記載される実施例に概要が示されているとおりに製造される。当業者は、所望の生成物を得るために、説明としてのスキームおよび例に記載されている手順を改変することができることに留意されたい。

使用方法
本明細書に記載されている化合物１は、がんを処置する方法に有用性を示す。がんを処置する方法に使用するための化合物１が本明細書に記載されている。化合物１を投与することを含む、がんを処置する方法の例が、米国特許出願公開第２０１９／００３０１８Ａ１号に記載されている。

以下に、本明細書に記載されている特定の実施形態のすべての可能な組み合わせを含む実施形態が本明細書では提供される。

一実施形態において、有効量の化合物１を患者に投与することを含む、疾患進行の阻害、腫瘍増殖の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、一次または二次腫瘍の出現の遅延、一次または二次腫瘍の発症の遅延、一次または二次腫瘍の発生の低減、疾患の二次的影響に関する重症度の遅延または低減、腫瘍増殖の阻止および腫瘍の退縮、無増悪期間の延長、無増悪生存期間の延長、がん患者における全生存期間の延長、あるいはそのうちの１つまたは複数のための方法が本明細書では提供される。一実施形態において、有効量の化合物１を患者に投与することを含む、疾患進行の阻害、腫瘍増殖の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、一次または二次腫瘍の出現の遅延、一次または二次腫瘍の発症の遅延、一次または二次腫瘍の発生の低減、疾患の二次的影響の重症度を遅延または低減、腫瘍増殖の阻止および腫瘍の退縮、無増悪期間の延長、無増悪生存期間の延長、がん患者における全生存期間の延長、あるいはそのうちの１つまたは複数のための方法に使用するための化合物１が本明細書では提供される。

本明細書において関連して提供される化合物１によって任意の疾患を処置する方法に使用するための化合物１も本明細書では提供される。

特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液がんである。特定の実施形態において、がんは、インターロイキン－３（ＩＬ－３）非依存性である。特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍である。特定の実施形態において、固形腫瘍は、転移性である。特定の実施形態において、固形腫瘍は、薬物耐性である。

特定の実施形態において、がんが、皮膚組織、臓器、血液、および血管の疾患を指す。特定の実施形態において、がんが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、および子宮のがんを含むが、これらに限定されるものではない、固形腫瘍である。特定のがんとしては、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽腫、髄膜腫、血管周皮腫、複数の脳転移、多形神経膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺がん、ステージ３およびステージ４の切除不能な大腸がんを含む、結腸直腸がん、転移性肝細胞がん、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜がん、漿液性乳頭状腺がん、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺がん、切除後高リスク軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がんおよび甲状腺髄様がんを含むがん腫、ならびに平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

特定の実施形態において、がんが、白血病、リンパ腫、ホジキン病または骨髄腫である。一実施形態において、骨髄腫が、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、骨髄形成異常、骨髄増殖性疾患もしくは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）白血病、肥満細胞症またはＢ細胞性急性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態において、リンパ腫が、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂリンパ球免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、エイズ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換したリンパ腫、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。一実施形態において、血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫を含む、低悪性度リンパ腫である。一実施形態において、血液腫瘍が、ＡＭＬである。別の実施形態において、血液腫瘍が、ＭＤＳである。

一実施形態において、がんを処置する方法であって、１つまたは複数の第２の活性薬剤と組み合わせて、適宜、放射線療法、輸血または手術と組み合わせて化合物１を投与することを含む方法が本明細書では提供される。一実施形態において、１つまたは複数の第２の活性薬剤と組み合わせて、適宜、放射線療法、輸血または手術と組み合わせて化合物１を投与することを含むがんを処置する方法に使用するための化合物１が本明細書では提供される。一実施形態において、第２の活性薬剤が、抗がん剤である。一実施形態において、第２の活性薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣薬、トポイソメラーゼ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤から選択される。

医薬組成物および投与の経路
本明細書において提供される方法によって製造される化合物１は、有効量の化合物１および医薬的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルを含む医薬組成物の製造に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮または局所投与に適している。

説明および例において以下の略語を使用した：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＩＢＮ：アゾイソブチロニトリル
ＤＡＳＴ：トリフルオロチオジエチルアミン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡまたはｉＰｒ_２ＮＥｔ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡまたはＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：硫酸ジメチル
ＤＰＰＦ：１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡまたはｉ－ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｅ_２ＳＯ_４：ジメチルスルファート
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
Ｍｓ_２Ｏ：メタンスルホン酸無水物
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
１－ＰｒＯＨ：１－プロピルアルコール
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＲＴ：室温
Ｚｎ（ＯＡＣ）_２：酢酸亜鉛

以下の実施例は、限定するためではなく、説明のために提示される。

実施例１（参考実施例）：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成
表題の化合物を、米国特許第９，４９９，５１４Ｂ２号に記載されているとおりに、以下の反応スキームに従って製造した。

この方法における表題の化合物の全収率は、約６．４％である。

実施例２：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成
表題の化合物を、以下の反応スキームに従って製造した。

この方法における表題の化合物の全収率は、約５３％である。この方法において得られる多形形態ＣのＨＰＬＣ純度は、＞９９．９％である。最終生成物中に検出可能な不純物は見られなかった。

実施例３：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成
表題の化合物を、以下の反応スキームに従って製造した。

合成工程を以下に示す。
工程１：カリウム４－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾエートの合成

ｉ－ＰｒＯＨ（９９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のラクトン（１００．０ｇ）のスラリーを、反応器中において周囲温度で撹拌した。水酸化カリウム（８６．９ｗｔ％ペレットとして４３．６ｇ、１．０８当量）を固体として充填した。得られたスラリーをＴ_ｉ＝３５～４０℃に加熱し、その温度で２ｈ保持した。スラリーを２０～２５℃に冷却した後、ろ過した。ケークを、ｉ－ＰｒＯＨおよび水の混合物で洗浄した。ケークを、減圧およびＮ_２スイープ下において２０～２５℃で乾燥した。典型的な収率は９７％であった。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.50 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J= 9Hz, 1H).

工程２：メチル２－（クロロメチル）－４－シアノベンゾエートの合成

Ｋ塩であるＡ（５０．０ｇ）を、上部撹拌しながら３つ口フラスコ中において１０℃でＤＭＡｃ（５００ｍＬ）中でスラリーにした。Ｍｅ_２ＳＯ_４（３３．７ｇ、２５．３ｍＬ、１．０５当量）を、１０℃で３０～６０分かけて添加した。得られたスラリーを、この温度で３ｈ静置した。その後、１０～１５℃を維持しながら、ＮＭＭ（２．０当量）をスラリーに添加し、続いてＭｓＣｌを３０分にわたりゆっくりと添加した。得られたスラリーを、この温度で３０分間置いた。ＬｉＣｌ（１．０当量）を固体として一度に添加した。得られたスラリーを３５～４０℃に１～２ｈ加熱した。スラリーを、２０～２５℃に３０～６０分にわたり冷却した。２５～３０℃に維持しながら、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を２０分かけて反応スラリーに添加した。その後、得られた溶液に所望の生成物を加えた。２０～３０分後に、Ｈ_２Ｏの添加（５００ｍＬ）を２ｈにわたり再開した。１～２ｈ置いた後、スラリーをろ過した。ケークを、３：２のＨ_２Ｏ：ＤＭＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、減圧およびＮ_２スイープ下、２０～２５℃で乾燥した。典型的な収率は、８５％であった。¹HNMR (300 MHz, CDCl3-d) 3.97 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.69 (dd, J= 3, 9Hz, 1H), 7.90 (d, J=3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9Hz, 1H).

工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボニトリルの合成

１００ｍＬの反応器にＤ（７．００ｇ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６．０５ｇ）および臭化カリウム（３．９７ｇ）、続いてアセトニトリル（５６ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ）を入れた。反応器およびパイプを含むシステムを、穏やかに窒素を送気することによって不活化し、７５～８０℃に加熱し、静置した（１６時間）。その後、反応を２０℃で１ｈにわたり冷却した。氷酢酸（０．４８ｍＬ）を入れた後に静置した（１ｈ）。その後、水（５９．５ｍＬ）を、混合物に２時間にわたり充填した後、混合物を置いた（１ｈ）。静置過程が完了した時に、反応をろ過した後、湿ったケークを、（１：１）アセトニトリル：水（１４ｇ）の混合物で洗浄し、その後、水（１４ｇ）で洗浄した。その後、得られた湿性のケークを、窒素を排出しながら真空オーブン中、２０℃で乾燥して、Ｇ（７．００ｇ）を淡青色／紫色の固体として得た。典型的な収率は７５～９０％である。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.80, 0.90 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.26, 5.10 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 18 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (br d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.48-2.349 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H); 元素分析:C₁₄H₁₁N₃O₃の計算値: C, 62.45; H, 4.12; N, 15.61; O, 17.83. 実測値: C, 62.17; H, 4.02; N, 15.57.

工程４：３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸の合成

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（Ｇ、２０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、７．５％ｗｔ）、水（１００ｍＬ）およびｎ－プロパノール（４４ｍＬ）のスラリーにメタンスルホン酸（１０．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３５から４５ｐｓｉのＨ_２圧力下、２５から３５℃で少なくとも７ｈ撹拌した後、２５から３５℃にてセライトでろ過した。固体をｎ－プロパノールおよび水（容量で１：４、２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、アニソール（１２０ｍＬ）で２回抽出した。得られた水層にＩＰＡ（２８０ｍＬ）を添加し、３０℃で種晶を加え、続いて追加のＩＰＡ（１８０ｍＬ）を添加した。バッチを、０から１０℃に冷却し、ろ過し、ＩＰＡおよび水の混合物（３０ｍＬ、容積で４：１）、その後ＩＰＡ（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を、減圧下に４０℃で乾燥させて、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸（Ｌ）を白色の固体（２２．８ｇ、８３％収率）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (br dd, J=13.07, 4.36 Hz, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.41 (dd, J=26.60, 18.20 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=13.25, 5.00 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.24 (br s, 3 H) 11.00 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 274 [M+1]⁺.

別の工程４：３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（５０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素、５０％水－水分（５．０ｇ）および１－ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）のスラリーにメタンスルホン酸（２６．８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１－ＰｒＯＨ（それぞれ１０ｍＬ）で２回すすいだ。１－ＰｒＯＨ（４８０ｍＬ）を、得られたスラリーに添加した。混合物を、３５から４５ｐｓｉのＨ_２圧力下、３５から４５℃で少なくとも５時間撹拌した後、２０から３０℃に冷却し、続いて水（７００ｍＬ）を添加し、２０から３０℃で少なくとも１ｈ撹拌した。この混合物にＳｉ－Ｔｈｉｏｌ（１１．８ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、４０～６３ｕｍ、装填：１．３０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を２０から３０℃で１８時間撹拌した。その混合物を、セライト（１０ｇ）でろ過し、ろ過した固体を１－ＰｒＯＨ：水（容量で１：１、５０ｍＬ）で２回洗浄した。この方法を４回繰り返した後、下流工程のために２００ｇスケールの反応として濾液を１つのバッチにまとめた。

合わせた濾液（２００ｇスケール）を２００から２４０ｍＬのバッチ容積に減圧蒸留し、続いてバッチ含水量が２０から３０％ｗｔに達するまで１－ＰｒＯＨを充填しながら連続的な減圧蒸留を行った。得られた反応混合物を２０から２５℃に１ｈにわたり冷却し、２０から２５℃に少なくとも２時間保持した。その混合物をろ過し、１－ＰｒＯＨ：水（２００ｍＬ、容量で４：１）および１－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下において、４０から５０℃で乾燥させて、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸を白色の固体（２３７ｇ、８８％収率）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (br dd, J=13.07, 4.36 Hz, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.41 (dd, J=26.60, 18.20 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=13.25, 5.00 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.24 (br s, 3 H) 11.00 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 274 [M+1]⁺.

工程５：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成

ジャケット式３つ口丸底フラスコに、Ｌ（５５ｇ）、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸（３３．８ｇ）、ＤＭＦ（４９５ｍＬ）およびＮ－メチルモルホリン（４９．６ｍＬ）を入れた。その後、１－プロピルホスホン酸無水物（５０ｗｔ％ＤＭＦ溶液として１７４ｍＬ）を、内部温度を４０℃未満に維持しながらスラリーに加えた。添加が完了したら、反応混合物を３５～４０℃の間に１２時間以上加熱する。内部温度を１５～２０℃の間に維持しながら、追加のＤＭＦ（２７．５ｍＬ）に続いて水（１４４ｍＬ）を添加した。混合物に、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを加え、２０℃で２ｈ保持した。追加の水（４０１ｍＬ）を、５ｈにわたり加えた。その後、混合物をろ過し、湿ったケークを水中で６０ｗｔ％ＤＭＦ（５５ｇ）により洗浄し、その後水で洗浄した。その後、湿ったケークを、窒素パージを行いながら真空オーブン中において２２℃で乾燥させて、白色の粉末（６５．５ｇ）を得た。典型的な単離収率は、８５～９５％であった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.00 (dtd, J=12.61, 5.25, 5.25, 2.21 Hz, 1 H) 2.38 (qd, J=13.22, 4.43 Hz, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.91 (ddd, J=17.47, 13.66, 5.34 Hz, 1 H) 4.24 - 4.49 (m, 4 H) 5.10 (dd, J=13.28, 5.19 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 4 H) 7.68 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 9.68 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 462 [M+1]⁺; 元素分析:C₂₂H₁₈ClF₂N₃O₄の計算値: C, 57.21; H, 3.93; Cl, 7.68; F, 8.23; N, 9.10; O, 13.86. 実測値: C, 56.96; H, 3.80; N, 9.14.

工程５Ａ：メチル２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロアセテートの合成

反応器に、メチル２－（４－クロロフェニル）－２－オキソアセテート、ＤＣＭおよびトリフルオロチオジエチルアミン（ＤＡＳＴ）を入れた。混合物を、２２～３２℃で６～２０時間撹拌した。反応の完了時に、バッチを０～１０℃に冷却し、水を入れた。バッチを３０～６０分撹拌し、層を分離させた。有機層をＮａ_２ＣＯ_３溶液で１回洗浄し、続いて水で２回洗浄した。有機層を、減圧下、４５℃以下で１～１．５倍濃縮した。その後、ＭＴＢＥ（２～３×）を入れて、残存しているＤＣＭレベルを試験した（目標１０％以下）。溶液を、次の工程に使用するためにドラム缶に入れた。

工程５Ｂ：２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸の合成

反応器にメチル２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロアセテート（Ｅ）およびＭＴＢＥを充填した。ＮａＯＨ水溶液（８％ｗ／ｗ）をバッチにゆっくりと添加して、バッチ温度を２０～３０℃に制御した。混合物を２０～３０℃で２～４ｈ撹拌した。反応の完了時に、バッチを分けた。水層を、ＭｅＯＨレベルが０．３％以下に確認されるまで、減圧下で＜５０℃のバッチ温度において容積で２～４倍濃縮した。バッチにＭＴＢＥを入れて、０～１０℃に冷却した。バッチのｐＨが１～２になるまで、バッチ温度を２５℃以下に制御しながら濃ＨＣｌを滴加した。バッチを分けて、有機層を水によって洗浄した。有機層を、低真空下において５５℃以下で濃縮した。ヘプタンを添加し、バッチを濃縮した。バッチ中のＭＴＢＥレベルが０．５％未満になるまで、繰り返しヘプタンを添加し、蒸留した。さらにヘプタンを添加し、すべての固体が溶解した時点でバッチを５５～６５℃で０．５～２ｈ撹拌した。バッチを、１０～２０℃に少なくとも２ｈにわたり冷却し、この温度で１～３ｈ維持した。バッチをろ過し、オーブン中で乾燥させて、化合物Ｐを得た。典型的な収率は、７５～８５％であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 9.05 (広幅, 1 H); MS (ESI 陽モード) m/z 205 [M-1]⁺.

工程６：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの形態Ｃの合成

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボニトリル（２５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のギ酸（２６２ｍＬ）溶液に、水（５０ｍＬ）および種晶（０．５ｇ）を添加した。バッチを１５分撹拌し、水（２１２ｍＬ）を１ｈにわたり添加した。バッチを５５から６５℃に加熱し、５５から６５℃で少なくとも１６ｈ撹拌し、続いて１５から２５℃に冷却した。その混合物をろ過し、ギ酸および水の混合物（容量で１：１、５０ｍＬ）で洗浄した後、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。固体を減圧下において４０℃で乾燥して、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを白色の固体（２３ｇ、９３％収率）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.98-2.04 (m, 1 H) 2.33-2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 4.29 (d, J= 18.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=18 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J= 4.8, 13.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H) 7.58 - 7.64 (s, 4 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.70 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 462 [M+1]⁺.

実施例４：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの形態Ｃの合成

化合物Ｑ（６．５ｇ）を、反応器中のアセトン（１９５ｍｌ）に添加した。反応器を窒素で３０～３５ｐｓｉｇに加圧した。反応混合物を、撹拌しながら７０～７５℃に加熱した。その後、圧力を窒素で５０～５５ｐｓｉｇに調節した。混合物を７０～７５℃で最低２４時間撹拌した後、室温（２０～２５℃）に冷却した。圧力を放出し、混合物をろ過した。ケークを、アセトンで洗浄した。得られた固体をオーブン中で乾燥させて、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの形態Ｃを白色からオフホワイトの固体（５．９ｇ、９０％収率）として得た。ＸＲＰＤで生成物を、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの形態Ｃと確認した。

実施例５：メチル４－シアノ－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエートの合成

化合物Ａ（６．８９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、水浴中、２０～２５℃でＤＭＡ（５０ｍＬ）中でスラリー化し、Ｍｅ_２ＳＯ_４（４．４４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分かけて滴加した。得られたスラリーを、この温度で３ｈ静置した。ＮＭＭ（７．０４ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、２当量）をスラリーに添加し、次いでＭｓ_２Ｏ（６．７４ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ、１．２１当量）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を、水浴中において、２０～２５℃で２０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。均質の溶液が得られるまで、＜２０℃に温度を維持しながら、水を混合物に添加した。スラリーが形成されるまで、さらに水を添加し、それをろ過した。固体を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過および濃縮により、粗生成物を得て、それをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（乾式充填、溶離液：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ｄ（５．９５ｇ、６９．１％）を白色の固体として得た。

上記の実施形態は、単なる例示であることが意図され、当業者は、単に定型化した実験を使用して、特定の化合物、材料および手順の数々の等価物を認識または確認することができるであろう。そのような等価物のすべてが本発明の範囲内にあると見なされ、添付の特許請求の範囲に包含される。

Claims

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法であって、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｍを、溶媒中の塩基および１－プロピルホスホン酸無水物の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含み、化合物Ｍは、３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンのメタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩および酢酸塩から選択される、方法。
前記方法が、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌ：

を、溶媒中の塩基および１－プロピルホスホン酸無水物の存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
前記塩基が、Ｎ－メチルモルホリンである、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
化合物Ｍを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、溶媒中の還元剤と接触させた後に、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸または酢酸から選択される酸と接触させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記還元剤が、５％または１０％パラジウム炭素である、請求項５に記載の方法。
前記溶媒が、Ｎ－メチルピロリドン、１プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノールおよびテトラヒドロフランのうちの１つまたは複数を含む、請求項５に記載の方法。
化合物Ｌを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、溶媒中の還元剤と接触させた後に、メタンスルホン酸と接触させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記還元剤が、１０％パラジウム炭素を含む、請求項８に記載の方法。
前記溶媒が、水および１－プロパノールを含む、請求項８に記載の方法。
前記溶媒が、水およびイソプロパノールを含む、請求項８に記載の方法。
化合物Ｇを得るのに適した条件下で、Ｌ^１が脱離基である化合物Ｘ：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩と接触させた後に、溶媒および塩基と接触させる工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
Ｌ^１が、ハロゲンまたはメタンスルホネートである、請求項１２に記載の方法。
化合物Ｇを得るのに適した条件下で、化合物Ｄ：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩と接触させた後に、溶媒および塩基と接触させる工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
前記塩が、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルおよび水を含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
化合物Ｄを得るのに適した条件下で、化合物Ａ：

を、１）溶媒中の硫酸ジメチル；２）塩基；２）メタンスルホニルクロリド；および４）塩化リチウムと接触させる工程をさらに含む、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、Ｎ－メチルモルホリンである、請求項１４に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルアセトアミドである、請求項１４に記載の方法。
化合物Ａを得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル

を、溶媒中の塩基と接触させる工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
前記塩基が、水酸化カリウムである、請求項２２に記載の方法。
前記溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項２２に記載の方法。
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド：

を製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル：

を、イソプロピルアルコール中の水酸化カリウムと接触させる工程、
ｂ）化合物Ｄ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ａを、１）ジメチルアセトアミド中の硫酸ジメチル、２）Ｎ－メチルモルホリン、３）メタンスルホニルクロリド、および４）塩化リチウムと接触させる工程、
ｃ）化合物Ｇ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）臭化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩と接触させた後に、ｉｉ）アセトニトリルおよび水を含む溶媒、ならびにｉｉｉ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸、ならびに水および１－プロパノールを含む溶媒と接触させる工程、
ｅ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルモルホリンおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程
を含む、方法。
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃを製造するための方法であって、
ａ）化合物Ａ：

を得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル：

を、イソプロピルアルコール中の水酸化カリウムと接触させる工程、
ｂ）化合物Ｄ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ａを、１）ジメチルアセトアミド中の硫酸ジメチル、２）Ｎ－メチルモルホリン、３）メタンスルホニルクロリド、および４）塩化リチウムと接触させる工程、
ｃ）化合物Ｇ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｄを、ｉ）臭化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）アセトニトリルおよび水を含む溶媒、ならびにｉｉｉ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと接触させる工程、
ｄ）化合物Ｌ：

を得るのに適した条件下で、化合物Ｇを、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ、メタンスルホン酸ならびに水および１－プロパノールを含む溶媒と接触させる工程、および
ｅ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌを、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルモルホリンおよびＴ３Ｐの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程、および
ｆ）２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを６０℃のギ酸および水と接触させて、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃを得る工程
を含む、方法。
化合物Ａ：

を製造するための方法であって、
化合物Ａを得るのに適した条件下で、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル：

を、水酸化カリウムおよびイソプロピルアルコールと接触させる工程を含む、方法。
前記接触させる工程が、約３５～４０℃で約２時間行われる、請求項２７に記載の方法。
化合物Ｄ：

を製造するための方法であって、化合物Ｄを得るのに適した条件下で、化合物Ａ：

を、１）溶媒中の硫酸ジメチル；２）塩基；３）メタンスルホニルクロリド；および４）塩化リチウムと接触させる工程を含む、方法。
溶媒中の硫酸ジメチルと接触させる工程が、約１０℃で行われる、請求項２９に記載の方法。
反応が、約３５～４０℃で約１～２時間行われる、請求項２９に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルアセトアミドである、請求項２９に記載の方法。
前記塩基が、４－メチルモルホリンである、請求項２９に記載の方法。
化合物Ｇ：

を製造するための方法であって、
化合物Ｇを得るのに適した条件下で、Ｌ^１が脱離基である化合物Ｘ：

を、ｉ）臭化カリウムの存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、ｉｉ）アセトニトリルおよび水を含む溶媒、ならびにｉｉｉ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと接触させる工程を含む、方法。
Ｌ^１が、クロロである、請求項３４に記載の方法。
前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３５に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルおよび水を含む、請求項３５に記載の方法。
化合物Ｌ：

を製造するための方法であって、
化合物Ｌを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、１０％乾燥パラジウム炭素、メタンスルホン酸、水および１－プロパノールと接触させる工程を含む、方法。
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃを製造するための方法であって、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを６０℃でギ酸および水と接触させて、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形形態Ｃを得る工程を含む、方法。
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法であって、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを得るのに適した条件下で、化合物Ｌ：

を、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよび塩化チオニルの存在下において、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸と接触させる工程を含む、方法。
化合物Ｌを得るのに適した条件下で、化合物Ｇ：

を、１０％パラジウム炭素、メタンスルホン酸、１－プロパノールおよび水と接触させる工程をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
化合物Ｇを得るのに適した条件下で、化合物Ｄ：

を、塩の存在下において、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩に続いて、溶媒および塩基と接触させる工程をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
前記塩が、臭化カリウムまたはヨウ化カリウムである、請求項４２に記載の方法。
前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４２に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項４２に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルおよび水を含む、請求項４２に記載の方法。
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの形態Ｃを製造するための方法であって、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドをアセトンと接触させて、混合物を得て、前記混合物を撹拌しながら窒素下にて約７０～７５℃に加熱する工程を含む、方法。
前記混合物を室温に冷却し、前記混合物をろ過して、ケークを得て、前記ケークを乾燥する工程をさらに含む、請求項４７に記載の方法。