KR20220110795A - 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법 - Google Patents

2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법 Download PDF

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KR20220110795A
KR20220110795A KR1020227022657A KR20227022657A KR20220110795A KR 20220110795 A KR20220110795 A KR 20220110795A KR 1020227022657 A KR1020227022657 A KR 1020227022657A KR 20227022657 A KR20227022657 A KR 20227022657A KR 20220110795 A KR20220110795 A KR 20220110795A
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마리 지. 뷰챔프스
그렉 페겔슨
지안신 한
조슈아 한센
모히트 에이. 코타레
마이클 제임스 윌리엄스
마이클 제이. 자쿠토
웨이홍 잔
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셀진 코포레이션
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Abstract

2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법이 본원에 제공된다.

Description

2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/945,013을 우선권 주장하며, 상기 출원의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법이 본원에 제공된다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 또는 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트, 또는 다형체는 항암 활성을 갖는 것으로 제시되었다. 화합물의 예시적 제제, 화합물의 사용 방법 및 합성 방법은 미국 특허 번호 9,499,514 B2; 9,968,596 B2; 9,808,451 B2; 10,052,315 B2; 10,189,808 B2; 및 10,245,258 B2; 및 미국 특허 공개 번호 US-2018-0221361-A1; US-2018-0353496-A1; US-2019-0106405-A1 및 US-2019-0175573-A1; 및 2019년 6월 10일에 출원된 미국 출원 번호 16/436,819; 2018년 6월 29일에 출원된 16/024,581; 및 2018년 12월 31일에 출원된 62/787,034에 기재되며, 각 출원의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 1)의 합성을 위한 보다 효율적이고, 상업적으로 실행가능하고, 안전하고, 독성이 덜하고, 환경 친화적인 방법이 필요하다.
간단한 개요
화합물 1의 효율적인 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 산 염 (화합물 L1)을, 용매 중 티오닐 클로라이드 (SOCl2)의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을
Figure pct00001
2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 단계를 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00002
화합물 G를
Figure pct00003
환원제 및 메탄술폰산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 L의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00004
화합물 X를
Figure pct00005
(여기서 L1은 이탈기임)
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00006
화합물 D를
Figure pct00007
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서,
a) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00008
화합물 X를
Figure pct00009
(여기서 L1은 이탈기임)
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드와 접촉시키고,
b) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00010
화합물 G를 환원제 및 메탄술폰산과 접촉시키고,
c) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것
을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, L1은 할로겐 또는 메탄술포네이트이다. 한 실시양태에서, L1은 클로로 또는 메탄술포네이트이다.
한 실시양태에서,
a) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00011
화합물 D를
Figure pct00012
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드와 접촉시키고,
b) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00013
화합물 G를 환원제 및 메탄술폰산과 접촉시키고,
c) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것
을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법에 유용한 화학적 중간체가 본원에 추가로 제공된다.
화합물 1은 암을 치료하는 방법에 유용하다. 또한 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 개시된다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.
본원에 기재된 대상의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명의 참조 시 명백해질 것이다.
도 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 XRPD 플롯을 도시한다.
도 2는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 SEM 영상을 도시한다.
도 3은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 TGA 온도기록도 플롯을 도시한다.
도 4는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 5는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 DVS 등온 플롯을 제공한다.
도 6은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 7은 압력 적용 전후의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 XRPD 플롯의 비교를 도시한다.
정의
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되고, 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 한 실시양태의 기술적 교시는 본원에 제공된 다른 실시양태에 개시된 것과 조합될 수 있다.
단어 "하나" 또는 "하나"의 사용이 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미에 부합한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 언급된 바와 같은 언급된 특색 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특색 또는 성분 또는 그의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 실시양태를 제공하기에 위해 용어 "포함하는" 및 "포함한" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어진"은 대상이 그를 이루는 언급된 특색 또는 성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 달성하고자 하는 기술적 효과에 본질적이지 않은 것을 제외하고 임의의 다른 특색 또는 성분을 임의의 후속 기재의 범주로부터 배제한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포함적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 다음 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 고유하게 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다. 예를 들어, "치료하는, 예방하는 또는 관리하는" 또는 유사한 목록은: "치료하는; 예방하는; 관리하는; 치료하는 및 예방하는; 치료하는 및 관리하는; 예방하는 및 관리하는; 치료하는, 예방하는 및 관리하는"을 의미한다.
용어 "화합물 1"은 하기 구조를 갖는 "2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드"를 지칭한다
Figure pct00014
.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 화합물이 대안적 호변이성질체, 위치이성질체 및/또는 입체이성질체 형태인 것을 가정할 수 있고, 모든 대안적 이성질체는 청구된 대상의 범주의 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2개의 호변이성질체 형태 중 1개를 가질 수 있는 경우에, 본원에 호변이성질체가 모두 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본원의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수도 있거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 바람직하게는 약 90 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 및 가장 바람직하게는 약 97 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체, 보다 바람직하게는 약 90 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 가장 바람직하게는 약 97 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 약 60 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체, 바람직하게는 약 70 중량％, 보다 바람직하게는 약 80 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 화합물의 1종 초과 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 화합물의 전형적인 입체이성질체 혼합물은 약 50 중량％의 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 50 중량％의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 50 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체, 및 약 50 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 45 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 55 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 40 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 60 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 35 중량％를 초과하는 화합물의 1가지 입체이성질체 및 약 65 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "고체 형태"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 결정 형태 또는 무정형 형태 또는 그의 혼합물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C를 지칭한다.
본원의 화합물은 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있음에 또한 유의해야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있거나, 또는 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C) 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 "동위원소체"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 기재된 화합물 1의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 동위원소체가 중수소, 탄소-13, 및/또는 질소-15 농축 화합물 1인 화합물 1의 동위원소체가 제공된다. 본원에 사용된 "중수소화"는 적어도 1개의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 2H로 나타냄)에 의해 대체된 화합물을 의미하며, 즉 화합물은 적어도 1개의 위치에서 중수소가 농축되어 있다.
입체이성질체 또는 동위원소 조성과 독립적으로, 본원에 언급된 각각의 화합물은 본원에 논의된 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 동등하게, 동위원소 조성은 본원에 언급된 각각의 화합물의 입체이성질체 조성물과 독립적으로 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 동위원소 조성물은, 각각의 화합물 또는 그의 염에 존재하는 그 원소로 제한되면서, 달리 각각의 화합물의 제약상 허용되는 염의 선택과 독립적으로 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "본원에 제공된 방법(들)"은 본원에 제공된 화합물 1의 제조에 유용한 본원에 개시된 방법을 지칭한다. 본원에 개시된 방법에 대한 변형 (예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)도 또한 본 실시양태에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "첨가하는" 등은 반응물, 시약, 용매, 촉매 등을 또 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매 등과 접촉시키는 것을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매 등은 개별적으로, 동시에, 또는 별개로 첨가될 수 있으며, 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 이들은 열의 존재 또는 부재 하에 첨가될 수 있으며, 불활성 분위기 하에 임의로 첨가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, "실질적으로 완결된" 반응 또는 "실질적인 완결"로 유도되는 반응은, 반응이 약 80% 초과의 수율, 한 실시양태에서 약 90% 초과의 수율, 또 다른 실시양태에서 약 95% 초과의 수율 및 또 다른 실시양태에서 약 97% 초과의 수율의 목적 생성물을 함유한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 명시되지 않은 한, 용어 "이탈기"는 결합-파괴 단계에서 분자로부터 분리될 수 있는 안정적 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서, 이탈기는 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 메탄술포네이트 (대안적으로 메실레이트라고 지칭됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 부형제"는 예를 들어 활성제의 안정성을 변형하거나 또는 투여 시 대상체에 의한 흡수율을 변형함으로써 대상체에게 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제는 전형적으로 환자에 대한 유해 독성학적 효과를 가지고 있지 않다. 제약상 허용되는 부형제의 예는, 예를 들어 물, NaCl (염 용액을 포함함), 생리 염수 용액, ½ 생리 염수, 수크로스, 글루코스, 벌킹제, 완충제, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야에 공지된 다른 제약 부형제가 본 발명에 유용하고, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., 및 Quinn M.E., 6th Ed.], 문헌 [The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009)]에 열거된 것들을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 용어 "벌킹제" 및 "완충제"는 관련 기술분야 내에의 분명하고 통상적인 의미에 따라 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 통상의 기술자들에게 인지되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트가 포괄된다는 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 "약"은 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30％, 25％, 20％, 15％, 10％ 또는 5％ 이내의 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 포함하는 것을 고려한다.
본원에 사용된 "투여하다" 또는 "투여"는 몸 밖에 존재하는 물질을 대상체 안으로 물리적인 전달을 하는 활동을 지칭한다. 투여는 국소, 점막, 주사, 피내, 정맥내, 근육내 전달 또는 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 물리적 전달 방법 (예를 들어, 느린-방출 장치, 예컨대 대상체에게 미니-삼투 펌프의 이식; 리포솜 제제; 협측; 설하; 구개; 치은; 비강; 질; 직장; 세동맥내; 복강내; 뇌실내; 두개내; 또는 경피)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료제 전달을 위한 모든 형태를 포함한다.
"항암제"는 항대사물 (예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세관제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 니트로소우레아 예컨대 비스클로로에틸니트로스우레아 및 히드록시우레아), 백금 작용제 (예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 캄프토테신), 항혈관신생제 (예를 들어 수텐트(Sutent)®, 수니티닙 말레이트 및 베바시주맙) 또는 임의의 다른 세포독성제 (에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 효능제, 길항제, 부분 효능제 또는 부분 길항제, 키나제 억제제, 체크포인트 억제제 및 방사선 치료를 지칭한다.
"유효량"은 투여되어 효과 (예를 들어, 질환을 치료하거나, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 감소하는 것)를 달성하기에 충분한 양이다. 따라서, 대상체에게 본원에 기재된 화합물의 "양"의 투여는 목적하는 치료 결과를 달성하기 위한 "효과적인 양"의 투여를 지칭한다. 따라서 본원의 목적을 위해 본원에 기재된 "치료 유효량"의 화합물은 본 기술분야에 공지된 이러한 고려 사항에 의해 결정된다. 본원에 기재된 용어 조성물의 "치료 유효량"은 투여될 때, 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 암, 예를 들어 AML, MDS, MPN 또는 고형 종양)의 증상의 1종 이상을 치료하기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 투여는 예를 들어, 질환 상태, 연령, 성별 및 개체의 체중과 같은 요인에 따라 결정될 수 있다. 치료 유효량은 또한 화합물 1의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 치료상 유익한 효과를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 근절 또는 호전을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어들은 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여하는 것으로부터 달성되는, 그러한 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특정 질환의 증상이 발생한 후, 본원에 제공된 화합물을 다른 추가 활성제와 함께 또는 다른 추가 활성제 없이 투여하는 것을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어들은 다른 추가 활성 화합물과 함께 또는 그러한 활성 화합물 없이, 증상의 발생 전에, 특히 본원에서 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자를 본원에서 제공된 화합물로 처치하거나 그러한 환자에게 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 말한다. 상기 용어는 특정한 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포괄한다. 특히, 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시양태에서 예방 요법의 후보자이다. 또한, 증상 재발 병력이 있는 환자가 또한 예방에 대한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 또는 늦추는 것을 지칭한다. 종종, 예방제 및/또는 치료제로부터 환자가 얻는 이로운 효과가 질환 또는 장애의 치유를 가져오지는 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리"는 질환의 재발을 예방하거나 최소화하기 위한 시도로 특정한 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 것 또는 완화 상태가 유지되는 시간을 연장하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 악성이든 양성이든지 간에 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에 사용된 "신생물성"은 비정상적 조직 성장을 유발하는, 악성이든 또는 양성이든, 조절이상 또는 비조절된 세포 성장의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, "신생물성 세포"는 조절이상 또는 비조절된 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본원에 사용된 "혈액 악성종양"은 신체의 조혈 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 이러한 암은 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로 불림) 및 골수종을 포함한다. 한 실시양태에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 예를 들어, 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애 또는 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 인간 림프향성 바이러스-유형 1 (HTLV 1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역모세포성 림프종, 비분할 소세포 림프종, 인간 림프향성 바이러스-유형 1 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, T-세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 형질전환된 림프종, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 결절성 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 대 B-세포 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 무통성 림프종, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종, 또는 변연부 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 AML이다. 또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MDS이다.
본원에 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 별도의 표시가 없는 경우, 그의 일반적인 용법, 인정된 약어 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 따른다 (문헌 [Biochem. 1972, 11:942-944] 참조).
도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 사이의 불일치가 있는 경우에, 도시된 구조에 우선적으로 따라야 한다. 더욱이, 구조 또는 그의 부분의 입체 화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 파선으로 명시되지 않는 경우, 구조 또는 그의 부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로서 해석되어야 한다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C.
본원에 제공된 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C는 도 1에 도시된 바와 같은 대략 7.4, 11.5, 15.8, 16.7, 16.9, 17.7, 18.4, 19.2, 19.5, 21.1, 23.4, 24.7 및 29.9 도 2 θ의 2-세타 각도에서의 1개 이상의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 C는 대략 16.7, 16.9, 17.7 및 24.7 도 2θ의 2-세타 각도에서의 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 C는 표 1에 제시된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 C는 표 1에 제시된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
표 1. 화합물 1의 형태 C에 대한 X선 회절 피크
Figure pct00015
Figure pct00016
한 실시양태에서, 다형체 형태 C는 도 2에 제시된 바와 같은 SEM 영상을 갖는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 C는 도 3에 도시된 바와 같은 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응되는 열중량측정 (TGA) 온도그래프를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 C는 TGA 중량 손실을 나타내지 않는다.
한 실시양태에서, 다형체 형태 C는 도 4에 도시된 바와 같은 실질적으로 대응되는 DSC 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 C는 232℃의 개시 온도 및 126 J/g의 용융열을 갖는 용융 사건을 포함하는 DSC 플롯을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 다형체 형태 C는 동적 증기 수착 분석을 특징으로 한다. 대표적인 동적 증기 수착 (DVS) 등온 플롯은 도 5에 제시된다. 특정 실시양태에서, 상대 습도 ("RH")가 약 0%에서 약 90% RH까지 증가할 때, 다형체 형태 C는 약 0.6% w/w 수분 흡수를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태 C는 225℃로 설정한 오븐 샘플 프로세서를 탑재한 전량 분석 칼 피셔 (KF) 적정기에서 결정된 바와 같이 0.1% 미만의 물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 다형체 형태 C는 1H NMR (도 6)에 의해 유의한 분해 또는 잔류 용매를 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태 C는 압축 시 그의 안정성 프로파일을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 안정적이고, 예를 들어, 그의 XRPD 패턴은 약 1분 동안 2000-psi 압력의 적용 시, 더 광범위한 회절 피크로 실질적으로 변하지 않은 상태로 유지된다 (도 7).
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 실질적으로 순수한 다형체 형태 C를 제공한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 다형체 형태 C는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 다형체 형태 C의 순도는 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과, 99% 초과, 99.5% 초과, 99.8% 초과, 또는 99.9% 초과이다.
방법
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 산 염 (화합물 M)을, 용매 중 티오닐 클로라이드 (SOCl2)의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 포함된다.
Figure pct00017
한 실시양태에서, 화합물 M은 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 또는 아세테이트 염이다. 한 실시양태에서, 용매는 N-메틸 피롤리돈 (NMP)이다. 한 실시양태에서, 화합물 M은 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 메탄술포네이트이다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L1을 용매 중 염기 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P)의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 염기는 N-메틸모르폴린 (NMM)이다. 한 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)이다.
한 실시양태에서,
화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을
Figure pct00018
용매 중 SOCl2의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00019
한 실시양태에서, 용매는 NMP이다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을
Figure pct00020
용매 중 염기 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00021
한 실시양태에서, 염기는 NMM이다. 한 실시양태에서, 용매는 DMF이다. 한 실시양태에서, 접촉은 온도 약 35℃ 내지 약 40℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 접촉은 적어도 12시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 화합물 M을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
Figure pct00022
용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 M의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 산은 메탄술폰산, 염산, 황산, 인산 또는 아세트산이다. 한 실시양태에서, 환원제는 탄소 상 5% 또는 10% 팔라듐이다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 1-프로판올, 이소프로필 알콜, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF) 및 임의로 물로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 1-프로판올, 이소프로필 알콜, 에탄올 및 THF 중 1종 이상을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물을 부피비 1:4, 1:3 1:2 또는 1:1로 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 1-프로판올을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 1-프로판올 및 물을 부피비 1:4, 1:3 1:2 또는 1:1로 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 1-프로판올 및 이소프로필 알콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 에탄올 및 THF를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
Figure pct00023
용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 메탄술폰산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 L의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00024
한 실시양태에서, 환원제는 탄소 상 5% 또는 10% 팔라듐이다. 한 실시양태에서, 용매는 1-프로판올을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 1-프로판올 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물을 부피비 1:4, 1:3 1:2 또는 1:1로 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 1-프로판올 및 물을 부피비 1:4, 1:3 1:2 또는 1:1로 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 물, 1-프로판올 및 이소프로필 알콜이다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 1-프로판올, 이소프로필 알콜, 에탄올 및 THF를 포함한다. 한 실시양태에서, 환원제와의 접촉은 35 내지 45 psi H2 압력 하에 수행된다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 25℃ 내지 약 35℃에서 적어도 7시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 술페이트와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를 용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 황산과 접촉시키는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 술페이트와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환원제는 탄소 상 10% 팔라듐이다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 1-프로판올 및 이소프로필 알콜을 포함한다.
한 실시양태에서, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 히드로클로라이드와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를 용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 염산과 접촉시키는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 히드로클로라이드와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환원제는 탄소 상 5% 또는 10% 팔라듐이다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP, 에탄올 및 THF를 포함한다.
한 실시양태에서, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 포스페이트와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를 용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 인산과 접촉시키는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 포스페이트와 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환원제는 탄소 상 10% 팔라듐이다. 한 실시양태에서, 용매는 NMP 및 에탄올을 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 X를
Figure pct00025
(여기서 L1은 이탈기임)
염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00026
한 실시양태에서, L1은 할로겐 또는 메탄술포네이트이다. 한 실시양태에서, L1은 클로로 또는 메탄술포네이트이다. 한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨이다. 한 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 75℃ 내지 약 80℃에서 약 16시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 D를
Figure pct00027
염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00028
한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨이다. 한 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 75℃ 내지 약 80℃에서 약 16시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 D1을
Figure pct00029
염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00030
한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨이다. 한 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 75℃ 내지 약 80℃에서 약 16시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 D를
Figure pct00031
염기의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염과 접촉시켜 반응 혼합물을 수득하는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00032
한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨이다. 한 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 75℃ 내지 약 80℃에서 약 16시간 동안 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 아세트산과 접촉시킨다.
한 실시양태에서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 D1을
Figure pct00033
염기의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염과 접촉시켜 반응 혼합물을 수득하는 것을 포함하는 화합물 G의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00034
한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨이다. 한 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 75℃ 내지 약 80℃에서 약 16시간 동안 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물을 아세트산과 접촉시킨다.
한 실시양태에서, 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 A를
Figure pct00035
1) 용매 중 디메틸 술페이트; 2) 염기; 3) 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl) 및 4) 염화리튬 (LiCl)과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 D의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00036
한 실시양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드 (DMAc)이다. 한 실시양태에서, 염기는 NMM이다. 한 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 용매 중 디메틸 술페이트와 약 10℃에서 약 3시간 동안 접촉시켜 슬러리를 수득하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 슬러리를 염기에 이어서 메탄술포닐 클로라이드와 약 10℃ 내지 약 15℃에서 약 30분 내지 약 60분 동안 접촉시킨다. 한 실시양태에서, 슬러리를 추가로 염화리튬과 접촉시킨다.
한 실시양태에서, 화합물 D1을 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 A를
Figure pct00037
1) 용매 중 디메틸 술페이트; 2) 염기; 3) 메탄술폰산 무수물 (Ms2O)과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 D1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00038
한 실시양태에서, 용매는 DMAc이다. 한 실시양태에서, 염기는 NMM이다. 한 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 용매 중 약 20-25℃에서 디메틸 술페이트와 접촉시켜 슬러리를 수득하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 슬러리를 약 20-25℃에서 염기에 이어서 DMAc 중 Ms2O와 접촉시킨다.
한 실시양태에서, 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00039
용매 중 염기와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 A의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00040
한 실시양태에서, 염기는 수산화칼륨이다. 한 실시양태에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 접촉은 약 35℃ 내지 약 40℃에서 약 2시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 L을
Figure pct00041
NMP 및 SOCl2의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00042
한 실시양태에서, 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에,
화합물 L을
Figure pct00043
DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00044
한 실시양태에서,
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00045
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00046
제1 용매 중 제1 염기와 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00047
화합물 A를 1) 제2 용매 중 디메틸 술페이트, 2) 제2 염기, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00048
화합물 D를 i) 염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 제3 용매 및 iii) 제3 염기와 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00049
화합물 G를 제4 용매 중 환원제에 이어서 메탄술폰산과 접촉시키고,
e) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 제5 용매 중 SOCl2의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00050
한 실시양태에서, 제1 염기는 수산화칼륨이다. 한 실시양태에서, 제1 용매는 이소프로필 알콜이다. 한 실시양태에서, 제2 염기는 NMM이다. 한 실시양태에서, 제2 용매는 DMAc이다. 한 실시양태에서, 제3 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 제3 용매는 아세토니트릴 및 물이다. 한 실시양태에서, 제3 용매는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 제4 용매는 프로판올 및 물이다. 한 실시양태에서, 제5 용매는 NMP이다.
한 실시양태에서,
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00051
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00052
제1 용매 중 제1 염기와 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00053
화합물 A를 1) 제2 용매 중 디메틸 술페이트, 2) 제2 염기, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00054
화합물 D를 i) 염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 제3 용매 및 iii) 제3 염기와 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00055
화합물 G를 제4 용매 중 환원제에 이어서 메탄술폰산과 접촉시키고,
e) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 제5 용매 중 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 및 제4 염기와 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00056
한 실시양태에서, 제1 염기는 수산화칼륨이다. 한 실시양태에서, 제1 용매는 이소프로필 알콜이다. 한 실시양태에서, 제2 염기는 NMM이다. 한 실시양태에서, 제2 용매는 DMAc이다. 한 실시양태에서, 제3 염기는 DIPEA이다. 한 실시양태에서, 제3 용매는 아세토니트릴 및 물이다. 한 실시양태에서, 제3 용매는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 제4 용매는 프로판올, 물 및 이소프로필 알콜이다. 한 실시양태에서, 제5 용매는 DMF이다. 한 실시양태에서, 제4 염기는 NMM이다.
한 실시양태에서,
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00057
1-옥소-1,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00058
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00059
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00060
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물 또는 아세토니트릴 단독 및 iii) DIPEA과 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00061
화합물 G를 물 및 프로판올 중 환원제에 이어서 메탄술폰산과 접촉시키고,
e) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 NMP 중 SOCl2의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00062
한 실시양태에서,
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00063
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00064
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00065
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00066
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매, iii) DIPEA 및 iv) 아세트산과 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00067
화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
e) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00068
한 실시양태에서,
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00069
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00070
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00071
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00072
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매, iii) DIPEA 및 iv) 아세트산과 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00073
화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
e) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 화합물 1의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00074
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 수득된 화합물 1을 포름산 및 물과 약 55℃ 내지 약 65℃에서 적어도 16시간 동안 접촉시켜 화합물 1의 다형체 형태 C를 수득하는 것을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 반응 혼합물을 약 15℃ 내지 약 25℃로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 수득된 화합물 1을 아세톤과 접촉시켜 혼합물을 수득하고, 혼합물을 질소 하에 약 70℃ 내지 약 75℃에서 교반하면서 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하여 케이크를 수득하는 것을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 케이크를 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 화합물 1의 형태 C를 수득한다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이며
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00075
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00076
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00077
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00078
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴, 물 및 아세트산을 포함하는 용매 및 iii) DIPEA와 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00079
화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
e) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키고,
f) 화합물 1을 포름산 및 물과 접촉시켜 화합물 1의 다형체 형태 C를 수득하는 것
을 포함하는 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이며
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00080
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00081
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00082
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00083
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매, iii) DIPEA 및 iv) 아세트산과 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00084
화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
e) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키고,
f) 화합물 1을 포름산 및 물과 접촉시켜 화합물 1의 다형체 형태 C를 수득하는 것
을 포함하는 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 다형체 형태 C의 제조 방법이며
a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00085
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
Figure pct00086
이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00087
화합물 A를 1) DMAc 중 디메틸 술페이트, 2) NMM, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00088
화합물 D를 i) 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매, iii) DIPEA 및 iv) 아세트산과 접촉시키고,
d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
Figure pct00089
화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물, 1-프로판올 및 이소프로필 알콜을 포함하는 용매와 접촉시키고,
e) 화합물 1을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 DMF, NMM 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키고,
f) 화합물 1을 포름산 및 물과 약 55℃ 내지 약 65℃에서 적어도 약 16시간 동안 접촉시켜 화합물 1의 다형체 형태 C를 수득하는 것
을 포함하는 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원의 방법은 관련 기술분야의 방법과 비교하여 화합물 1의 다형체 형태 C의 개선된 수율을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 관련 기술분야의 방법과 비교하여 화합물 1의 다형체 형태 C의 약 2 내지 약 9배 개선된 수율을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 관련 기술분야의 방법과 비교하여 화합물 1의 다형체 형태 C의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9배 초과로 개선된 수율을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 관련 기술분야의 방법과 비교하여 화합물 1의 다형체 형태 C의 약 9배 개선된 수율을 제공한다.
한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 40% 이상의 전체 수율로 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 45% 이상의 전체 수율로 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 50% 이상의 전체 수율로 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 45% 내지 약 55%의 전체 수율로 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 53%의 전체 수율로 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다.
한 실시양태에서, 본원의 방법은 관련 기술분야에 공지된 방법과 비교하여 화합물 1의 수율의 개선을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 화합물 1의 수율은 약 50% 내지 약 55%인 반면, 관련 기술분야에 공지된 방법에서 수율은 약 6%이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 화합물 1의 수율은 약 53%이다.
한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 99% 내지 약 100%의 순도를 갖는 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 약 99.9%의 순도를 갖는 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원의 방법은 검출될 수 있는 불순물을 갖지 않는 화합물 1의 다형체 형태 C를 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 개선은 관련 기술분야에 공지된 방법과 비교하여 저가의 출발 물질, 예를 들어 5-시아노 프탈리드의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 개선은 관련 기술분야에 공지된 방법과 비교하여 개선된 안전성을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 N-브로모숙신이미드를 사용하여 잠재적으로 안전하지 않은 라디칼 반응을 제거한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 개선은 관련 기술분야에 공지된 방법과 비교하여 개선된 효율을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개선된 수율을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 단순화되고, 예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피가 전체 과정 전반에 걸쳐 사용되지 않는다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 개선은 관련 기술분야에 공지된 방법과 비교하여 덜 독성이고 환경 친화적 반응 조건을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 이전에 보고된 방법에서 고도로 독성인 KCN 시약을 제거함으로써 독성 시아나이드를 포함하는 폐기물을 회피한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 화학적 중간체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 합성에 유용한 화학적 중간체가 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 A가 본원에 제공된다.
Figure pct00090
한 실시양태에서, 화합물 X가 제공된다.
Figure pct00091
(여기서 L1은 이탈기임)
한 실시양태에서, L1은 할로겐 또는 메탄술포네이트이다. 한 실시양태에서, L1은 클로로 또는 메탄술포네이트이다.
한 실시양태에서, 화합물 D가 본원에 제공된다.
Figure pct00092
한 실시양태에서, 화합물 D1이 본원에 제공된다.
Figure pct00093
합성 반응식
특정 실시양태에서, 화합물 1은 하기 반응식 1 또는 2, 뿐만 아니라 실시예 섹션에 제시된 실시예에 개요된 바와 같이 제조된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 생성물에 도달하기 위해 예시된 반응식 및 실시예에 제시된 절차를 변형할 수 있다는 점에 유의해야 한다.
Figure pct00094
반응식 1
Figure pct00095
반응식 2
사용 방법
본원에 기재된 화합물 1은 암을 치료하는 방법에서 유용성을 갖는다. 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 본원에 기재된다. 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 예시적인 방법은 미국 공개 번호 US 2019/003018 A1에 기재된다.
하기에, 본원에 제공된 실시양태는 본원에 제시된 특정한 실시양태의 모든 가능한 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비된 인자의 억제, 원발성 종양 또는 속발성 종양 발생의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감속, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질환의 2차 효과 중증도의 감속 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간 증가, 무진행 생존의 증가, 암 환자에서 총 생존의 증가 또는 그의 1종 이상을 위한 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비된 인자의 억제, 원발성 종양 또는 속발성 종양 발생의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감속, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질환의 2차 효과 중증도의 감속 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간 증가, 무진행 생존의 증가, 암 환자에서 총 생존의 증가 또는 그의 1종 이상을 위한 화합물 1의 사용 방법이 본원에 제공된다.
또한 화합물 1과 관련된 임의의 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 암은 인터류킨-3 (IL-3) 비의존성이다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 약물-내성이다.
특정 실시양태에서, 암은 피부 조직, 기관, 혈액, 및 혈관의 질환을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 방광암, 골암, 혈액암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 흉부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 두부암, 신장암, 간암, 림프절암, 폐암, 구강암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암, 고환암, 인후암, 및 자궁암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 고형 종양을 포함한다. 구체적인 암은 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 단계 3 및 단계 4 절제불가능한 결장직장 암종을 포함한 결장직장암, 전이성 간세포성 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액성 암종, 부인과 육종, 연부 조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연부 조직 육종, 절제불가능한 간세포성 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 및 수질성 갑상선 암종을 포함한 암종, 및 평활근종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 호지킨병 또는 골수종이다. 한 실시양태에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 예를 들어 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 성체 T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애 또는 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 인간 림프향성 바이러스-제1형 (HTLV 1) 백혈병, 비만세포증 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 예를 들어 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역모세포성 림프종, 작은 비-분할 세포 림프종, 인간 림프향성 바이러스-제1형 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성체 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, T-세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 형질전환된 림프종, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 결절성 변연부 림프종 또는 ALK-양성 대 B-세포 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액암은, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종 또는 변연부 림프종을 포함한 무통성 림프종 이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 AML이다. 또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 MDS이다.
한 실시양태에서, 화합물 1을 1종 이상의 제2 활성제와 조합하여, 임의로 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1을 1종 이상의 제2 활성제와 조합하여, 임의의 방사선 요법, 수혈 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 제2 활성제는 항암제이다. 한 실시양태에서, 제2 활성제는 JAK 억제제, FLT3 억제제, mTOR 억제제, 스플라이세오솜 억제제, BET 억제제, SMG1 억제제, ERK 억제제, LSD1 억제제, BH3 모방체, 토포이소머라제 억제제 및 RTK 억제제로부터 선택된다.
제약 조성물 및 투여 경로
본원에 제공된 방법에 의해 제조된 화합물 1은 유효량의 화합물 1 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
실시예
명세서 및 실시예에서 하기 약어를 사용하였다.
ACN 또는 MeCN: 아세토니트릴
AcOH: 아세트산
AIBN: 아조-이소부티로니트릴
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DIEA 또는 DIPEA 또는 iPr2NEt: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 또는 DMAc: 디메틸아세트아미드
DMF: 디메틸포름아미드
DMS: 디메틸 술페이트
DPPF: 1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 또는 i-PrOH: 이소프로필 알콜
MeOH: 메탄올
Me2SO4: 디메틸술페이트
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
Ms2O: 메탄술폰산 무수물
MsOH: 메탄술폰산
NBS: N-브로모숙신이미드
NMM: N-메틸 모르폴린
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
1-PrOH: 1-프로필 알콜
T3P: 프로필포스폰산 무수물
TEA: 트리에틸아민
RT: 실온
Zn(OAC)2: 아세트산아연
하기 실시예는 예시로서 제시되고, 제한적인 것이 아니다.
실시예 1 (참조 실시예): 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 합성.
표제 화합물을 미국 특허 번호 9,499,514 B2에 기재된 바와 같이 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00096
이 방법에서 표제 화합물의 전체 수율은 약 6.4%이다.
실시예 2: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 합성.
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00097
이 방법에서 표제 화합물의 전체 수율은 약 53%이다. 이 방법에서 수득된 다형체 형태 C의 HPLC 순도는 >99.9%이다. 검출가능한 불순물이 최종 생성물에서 발견되지 않았다.
실시예 3: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 합성.
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00098
이 방법에서 표제 화합물의 전체 수율은 약 53%이다. 이 방법에서 수득된 다형체 형태 C의 HPLC 순도는 >99.9%이다. 검출가능한 불순물이 최종 생성물에서 발견되지 않았다.
합성 단계는 하기 기재된다:
단계 1: 포타슘 4-시아노-2-(히드록시메틸)벤조에이트의 합성
Figure pct00099
i-PrOH (990 mL) 및 물 (10 mL) 중 락톤의 슬러리 (100.0 g)를 주위 온도에서 반응기 내에서 교반하였다. 수산화칼륨 (86.9 중량% 펠릿으로서 43.6 g, 1.08 당량)을 고체로서 충전시켰다. 생성된 슬러리를 Ti = 35-40℃로 가열하고, 그 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 케이크를 i-PrOH 및 물의 혼합물로 세척하였다. 케이크를 20-25℃에서 진공 및 N2 스위프 하에 건조시켰다. 전형적인 수율은 97%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.50 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J= 9Hz, 1H).
단계 2: 메틸 2-(클로로메틸)-4-시아노벤조에이트의 합성
Figure pct00100
K 염 A (50.0 g)를 오버헤드 교반하면서 3구 플라스크 중 DMAc (500 mL) 중에 10℃에서 슬러리화하였다. Me2SO4 (33.7 g, 25.3 mL, 1.05 당량)를 10℃에서 30-60분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 3시간 동안 숙성시켰다. 이어서 NMM (2.0 당량)을 슬러리에 첨가하고, 이어서 10-15℃를 유지하면서 30분에 걸쳐 MsCl를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 30분 동안 숙성시켰다. LiCl (1.0 당량)을 단일 부분으로 고체로서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 35-40℃로 1-2시간 동안 가열하였다. 슬러리를 20-25℃로 30-60분에 걸쳐 냉각시켰다. H2O (200 mL)를 반응 슬러리에 25-30℃를 유지하면서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 생성된 용액에 목적 생성물을 시딩하였다. 20-30분 후, H2O 첨가 (500 mL)를 2시간에 걸쳐 재개하였다. 1-2시간 숙성 후, 슬러리를 여과하였다. 케이크를 3:2 H2O:DMAc (200 mL), 이어서 H2O (100 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 20-25℃에서 진공 및 N2 스위프 하에 건조시켰다. 전형적인 수율은 85%였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) 3.97 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.69 (dd, J= 3, 9Hz, 1H), 7.90 (d, J=3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9Hz, 1H).
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴의 합성
Figure pct00101
100 mL 반응기에 D (7.00 g), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (6.05 g) 및 브로민화칼륨 (3.97 g), 이어서 아세토니트릴 (56 mL), 물 (3.5 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (13.1 mL)을 충전하였다. 반응기 및 파이프를 포함하는 시스템에 질소를 완만하게 송풍함으로써 불활성화시키고, 75-80℃로 가열하고 숙성시켰다 (16시간). 이어서 반응물을 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 빙초산 (0.48 mL)을 충전하고, 이어서 숙성시켰다 (1시간). 이어서 물 (59.5 mL)을 2시간에 걸쳐 혼합물에 충전하고, 이어서 혼합물을 숙성시켰다 (1시간). 숙성 과정이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 습윤 케이크를 (1:1) 아세토니트릴:물 (14 g)의 혼합물로 세척하고, 이어서 물 (14 g)로 세척하였다. 이어서 생성된 습윤 케이크를 진공 오븐에서 20℃에서 질소 블리드하면서 건조시켜 G (7.00 g)을 담청색/자주색 고체로서 수득하였다. 전형적인 수율은 75-90%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.80, 0.90 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.26, 5.10 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 18 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (br d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.48-2.349 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H); C14H11N3O3에 대한 분석 계산치: C, 62.45; H, 4.12; N, 15.61; O, 17.83. 실측치: C, 62.17; H, 4.02; N, 15.57.
단계 4: 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산의 합성
Figure pct00102
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (G, 20 g, 74.3 mmol), 5% Pd/C (1.5 g, 7.5 중량%), 물 (100 mL) 및 n-프로판올 (44 mL)의 슬러리에 메탄술폰산 (10.8 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 45 psi의 H2 압력 하에 25 내지 35℃에서 적어도 7시간 동안 교반하고, 이어서 25 내지 35℃에서 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 n-프로판올 및 물 (부피 1:4, 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 아니솔 (120 mL)로 2회 추출하였다. 생성된 수성 층에 IPA (280 mL)를 첨가하고, 30℃에서 시딩하고, 이어서 추가의 IPA (180 mL)를 첨가하였다. 배치를 0 내지 10℃로 냉각시키고, 여과하고, IPA 및 물의 혼합물 (30 mL, 부피 4:1)에 이어서 IPA (40 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 (L)을 백색 고체 (22.8 g, 83% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (br dd, J=13.07, 4.36 Hz, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.41 (dd, J=26.60, 18.20 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=13.25, 5.00 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.24 (br s, 3 H) 11.00 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 274 [M+1]+.
대안적 단계 4: 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (50 g, 186 mmol), 50% 물 (5.0 g)-습윤 탄소 상 10% 팔라듐, 및 1-PrOH (500 mL)의 슬러리에 메탄술폰산 (26.8 g, 279 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-PrOH의 2회 헹굼 (각각 10 mL)을 하였다. 생성된 슬러리에 1-PrOH (480 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 45 psi H2 압력 하에 35 내지 45℃에서 적어도 5시간 동안 교반하고, 이어서 20 내지 30℃로 냉각시키고, 이어서 물 (700 mL)를 첨가하고, 20 내지 30℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 Si-티올 (11.8 g, 실리사이클(Silicycle), 40-63 um, 로딩: 1.30 mmol/g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 내지 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (10 g) 상에서 여과하고, 여과된 고체를 1-PrOH:물 (1:1 부피, 50 mL)로 2회 세척하였다. 과정을 4회 반복하고, 이후에 하류 과정을 위해 여과물을 200 g 규모 반응물로서 1개의 배치로 합하였다.
합한 여과물 (200 g 규모)을 200 내지 240 mL 배치 부피로 진공 증류시키고, 이어서 배치 물 함량이 20 내지 30 중량%에 도달할 때까지 1-PrOH를 충전하면서 연속 진공 증류에 의해 진공 증류하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 적어도 2시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 1-PrOH:물 (200 mL, 4:1 부피) 및 1-PrOH (300 mL)로 세척하고, 진공 하에 40 내지 50℃에서 건조시켜 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산을 백색 고체 (237 g, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (br dd, J=13.07, 4.36 Hz, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.41 (dd, J=26.60, 18.20 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=13.25, 5.00 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.24 (br s, 3 H) 11.00 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 274 [M+1]+
단계 5: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 합성
Figure pct00103
재킷형 3구 둥근 바닥 플라스크에 L (55 g), 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 (33.8 g), DMF (495 mL) 및 N-메틸모르폴린 (49.6 mL)을 충전하였다. 이어서 1-프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 50 중량% 용액으로서 174 mL)을 40℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 슬러리에 충전하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 35-40℃로 12시간 이상 동안 가열하였다. 추가의 DMF (27.5 mL)를 첨가하고, 이어서 내부 온도를 15-20℃로 유지하면서 물 (144 mL)을 충전하였다. 혼합물에 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 시딩하고, 2시간 동안 20℃에서 유지하였다. 추가의 물 (401 mL)을 5시간에 걸쳐 충전하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 물 (55 g) 중 60 중량% DMF, 이어서 물 세척액으로 세척하였다. 습윤 케이크를 이어서 질소 퍼징하면서 진공 오븐에서 22℃에서 건조시켜 백색 분말 (65.5 g)를 수득하였다. 전형적 단리 수율은 85-95%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (dtd, J=12.61, 5.25, 5.25, 2.21 Hz, 1 H) 2.38 (qd, J=13.22, 4.43 Hz, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.91 (ddd, J=17.47, 13.66, 5.34 Hz, 1 H) 4.24 - 4.49 (m, 4 H) 5.10 (dd, J=13.28, 5.19 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 4 H) 7.68 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 9.68 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 462 [M+1]+; C22H18ClF2N3O4에 대한 분석 계산치: C, 57.21; H, 3.93; Cl, 7.68; F, 8.23; N, 9.10; O, 13.86. 실측치: C, 56.96; H, 3.80; N, 9.14.
단계 5A: 메틸 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00104
반응기에 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트, DCM 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)를 충전하였다. 혼합물을 22-32℃에서 6-20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 시에, 배치를 0-10℃로 냉각시키고, 물을 충전하였다. 배치를 30-60분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2CO3 용액으로 1회, 이어서 물 세척액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 45℃ 미만에서 1-1.5 X로 농축시켰다. 이어서, MTBE (2-3 X)를 충전하고, 잔류 DCM 수준 (표적 NMT 10%)을 시험하였다. 용액이 후속 단계에서 사용될 수 있도록 수집하였다.
5B 단계: 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산의 합성
Figure pct00105
반응기에 메틸 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (E) 및 MTBE를 충전하였다. 수성 NaOH (8% w/w) 를 배치에 천천히 첨가하여 배치 온도를 20-30℃로 제어하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2-4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 시에, 배치를 분할하였다. MeOH 수준이 0.3% 이하일 때까지 배치 온도 < 50℃에서 진공 하에 수성 층을 2-4 X 부피로 농축시켰다. 배치를 MTBE로 채우고, 0-10℃로 냉각시켰다. 배치의 pH가 1-2에 도달할 때까지 배치 온도를 25℃ 미만으로 제어하면서 진한 HCl를 적가하였다. 배치를 분할하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 55℃ 하에 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 배치를 농축시켰다. 헵탄 첨가를 반복하고, 배치 중 MTBE 수준이 0.5% 미만이 될 때까지 증류하였다. 추가의 헵탄을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때 배치를 55-65℃에서 0.5-2시간 동안 교반하였다. 배치를 적어도 2시간에 걸쳐 10-20℃로 냉각시키고, 이 온도를 1-3시간 동안 유지하였다. 배치를 여과하고 오븐에서 건조시켜 화합물 P를 수득하였다. 전형적인 수율은 75-85%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 9.05 (넓음, 1 H); MS (ESI 양성 모드) m/z 205 [M-1]+.
단계 6: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C의 합성
Figure pct00106
포름산 (262 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (25 g, 54.1 mmol) 용액에 물 (50 mL) 및 시드 (0.5 g)를 첨가하였다. 배치를 15분 동안 교반하고, 물 (212 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 55 내지 65℃로 가열하고, 적어도 16시간 동안 55 내지 65℃에서 교반하고, 이어서 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 포름산 및 물의 혼합물 (부피 1:1, 50 mL)로 세척하고, 이어서 물 (50 mL)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 백색 고체 (23 g, 93% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98-2.04 (m, 1 H) 2.33-2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 4.29 (d, J= 18.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=18 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J= 4.8, 13.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H) 7.58 - 7.64 (s, 4 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.70 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 462 [M+1]+.
실시예 4: 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C의 합성
Figure pct00107
화합물 Q (6.5 g)를 반응기 중 아세톤 (195 ml)에 첨가하였다. 반응기를 질소를 사용하여 30-35 psig로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 70-75℃로 가열하였다. 이어서 질소를 사용하여 압력을 50-55 psig로 조정하였다. 혼합물을 70-75℃에서 최소 24시간 동안 교반하였고, 이어서 실온 (20-25℃)으로 냉각시켰다. 압력을 해제하고, 혼합물을 여과하였다. 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 생성된 고체를 오븐 중에 건조시켜 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C를 백색 내지 회백색 고체 (5.9 g, 90% 수율)로서 수득하였다. XRPD는 생성물을 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C로서 확인하였다.
실시예 5: 메틸 4-시아노-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pct00108
화합물 A (6.89 g, 32.0 mmol, 1 당량)를 수조 중에서 20-25℃에서 DMA (50 ml) 중에 슬러리화하였고, Me2SO4 (4.44 g, 35.2 mmol, 1.1 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 3시간 동안 숙성시켰다. NMM (7.04 mL, 64.0 mmol, 2 당량)을 슬러리에 첨가하고, 이어서 수조 중에서 20-25℃에서 20분에 걸쳐 DMA (15 mL) 중 Ms2O (6.74 g, 38.72 mmol, 1.21 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 균질 용액을 수득할 때까지 온도 <20℃를 유지하면서 혼합물에 물을 첨가하였다. 슬러리가 형성될 때까지 추가의 물을 첨가하고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, DCM 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 콤비플래쉬(CombiFlash) (건조 로딩, 용리액: 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 D (5.95 g, 69.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
상기 기재된 실시양태는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만으로도 구체적 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.

Claims (48)

  1. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 M을 용매 중 염기 및 1-프로필포스폰산 무수물의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 화합물 M은 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 아세테이트 염으로부터 선택되는 것인, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을
    Figure pct00109

    용매 중 염기 및 1-프로필포스폰산 무수물의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 N-메틸 모르폴린인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 M을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
    Figure pct00110

    용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 메탄술폰산, 염산, 황산, 인산 또는 아세트산으로부터 선택된 산과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 환원제가 탄소 상 5% 또는 10% 팔라듐인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 용매가 N-메틸 피롤리돈, 1-프로판올, 이소프로필 알콜, 에탄올 및 테트라히드로푸란 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
    Figure pct00111

    용매 중 환원제와 접촉시키고, 이어서 메탄술폰산과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환원제가 탄소 상 10% 팔라듐을 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 용매가 물 및 1-프로판올을 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 용매가 물 및 이소프로판올을 포함하는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    화합물 X를
    Figure pct00112

    (여기서, L1은 이탈기임)
    염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, L1이 할로겐 또는 메탄술포네이트인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    화합물 D를
    Figure pct00113

    염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨인 방법.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  17. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및 물을 포함하는 것인 방법.
  19. 제12항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    화합물 A를
    Figure pct00114

    1) 용매 중 디메틸 술페이트; 2) 염기; 3) 메탄술포닐 클로라이드; 및 4) 염화리튬과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 염기가 N-메틸 모르폴린인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
    Figure pct00115

    용매 중 염기와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염기가 수산화칼륨인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 용매가 이소프로필 알콜인 방법.
  25. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법이며
    Figure pct00116

    a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00117

    1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
    Figure pct00118

    이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
    b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00119

    화합물 A를 1) 디메틸아세트아미드 중 디메틸 술페이트, 2) N-메틸 모르폴린, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
    c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00120

    화합물 D를 i) 브로민화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매 및 iii) N,N-디이소프로필에틸아민과 접촉시키고,
    d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00121

    화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
    e) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 디메틸포름아미드, N-메틸 모르폴린 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키는 것
    을 포함하는 방법.
  26. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 제조 방법이며
    a) 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00122

    1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
    Figure pct00123

    이소프로필 알콜 중 수산화칼륨과 접촉시키고,
    b) 화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00124

    화합물 A를 1) 디메틸아세트아미드 중 디메틸 술페이트, 2) N-메틸 모르폴린, 3) 메탄술포닐 클로라이드 및 4) 염화리튬과 접촉시키고,
    c) 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00125

    화합물 D를 i) 브로민화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매 및 iii) N,N-디이소프로필에틸아민과 접촉시키고,
    d) 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에,
    Figure pct00126

    화합물 G를 10 중량% Pd/C, 메탄술폰산, 및 물 및 1-프로판올을 포함하는 용매와 접촉시키고,
    e) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을 디메틸포름아미드, N-메틸 모르폴린 및 T3P의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산과 접촉시키고,
    f) 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포름산 및 물과 60℃에서 접촉시켜 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C를 수득하는 것
    을 포함하는 방법.
  27. 화합물 A의 제조 방법이며
    Figure pct00127

    화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을
    Figure pct00128

    수산화칼륨 및 이소프로필 알콜과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 접촉이 약 35-40℃에서 약 2시간 동안 수행되는 것인 방법.
  29. 화합물 D의 제조 방법이며
    Figure pct00129

    화합물 D를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 A를
    Figure pct00130

    1) 용매 중 디메틸 술페이트; 2) 염기; 3) 메탄술포닐 클로라이드; 및 4) 염화리튬과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 용매 중 디메틸 술페이트와 접촉시키는 것이 약 10℃에서 수행되는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 반응이 약 35-40℃에서 약 1-2시간 동안 수행되는 것인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 염기가 4-메틸모르폴린인 방법.
  34. 화합물 G의 제조 방법이며
    Figure pct00131

    화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 X를
    Figure pct00132

    (여기서 L1은 이탈기임)
    i) 브로민화칼륨의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 ii) 아세토니트릴 및 물을 포함하는 용매, 및 iii) N-N-디이소프로필에틸아민과 접촉시키는 것
    을 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, L1이 클로로인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및 물을 포함하는 것인 방법.
  38. 화합물 L의 제조방법이며
    Figure pct00133

    화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
    Figure pct00134

    탄소 상 10% 건조 팔라듐, 메탄술폰산, 물 및 1-프로판올과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  39. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 포름산 및 물과 60℃에서 접촉시켜 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C를 수득하는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 다형체 형태 C의 제조 방법.
  40. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 L을
    Figure pct00135

    N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산 및 티오닐 클로라이드와 접촉시키는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 화합물 L을 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 G를
    Figure pct00136

    탄소 상 10% 팔라듐, 메탄술폰산, 1-프로판올 및 물과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 화합물 G를 제공하기에 적합한 조건 하에, 화합물 D를
    Figure pct00137

    염의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드에 이어서 용매 및 염기와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 염이 브로민화칼륨 또는 아이오딘화칼륨인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및 물을 포함하는 것인 방법.
  47. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 아세톤과 접촉시켜 혼합물을 수득하고, 혼합물을 교반하면서 질소 하에 약 70-75℃로 가열하는 것을 포함하는, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 형태 C의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하여 케이크를 수득하고, 케이크를 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
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