JP2024056684A - 置換フェニル又はピリジニル部分を有するｓｅｒｄ三環化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】置換フェニル又はピリジニル部分を含む、ＧＤＣ－９５４５などの縮合三環化合物を調製するための有用な方法を提供する。【解決手段】下式等の反応を用いる。TIFF2024056684000172.tif44170【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
［０００１］ 本出願は、２０２０年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／０４６２１６号（その全内容は本明細書に参照により援用される）の利益を主張する。

発明の分野
［０００２］ 本明細書で提供されるのは、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン及び（Ｒ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールの大規模製造に関連するＧＤＣ－９５４５と中間体との合成方法である。

［０００３］ 本開示の範囲内の置換フェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環化合物は、エストロゲン受容体（「ＥＲ」）標的剤として有用である。

［０００４］ ＥＲは、内因性エストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンは、１７β（ベータ）－エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは、２つのアイソフォーム、ＥＲ－α（アルファ）及びＥＲ－β（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。ＥＲ－α標的剤は、転移性疾患及び獲得耐性設定で特有の活性を有する。ＥＲ－α標的剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号に開示されている。

［０００５］ 置換フェニル又はピリジニル部分を含む、ＧＤＣ－９５４５などの縮合三環化合物を調製するための有用な方法は、米国特許第９，９８０，９４７号及び米国特許出願公開第２０２０／０００２３３１号に開示されている。しかし、化学プロセスのスケールアップは、例えば不純物の増加又は収率の低下などの予期せぬ状態を引き起こす可能性があることが知られている。したがって、収率を増加させ、且つ／又は不純物を減少させる、ＧＤＣ－９５４５の合成のための改善された方法が必要である。現在知られている方法と比較して、本開示の方法は、有利には、例えば、工程条件、試薬選択、単位操作の複雑さ、スケーラビリティなどの改善を提供する。

［０００６］ 本明細書で提供されるのは、これらの問題に対するソリューションである。

［０００７］ 一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、（ａ）本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物をスルホン酸と接触させて、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物を形成することと；（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物を塩基と接触させて、本明細書に記載の式（ＩＶ）の化合物を形成すること；式（ＩＶ）の化合物を水素化して、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物を形成すること；及び式（Ｖ）の化合物を本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物を合成することを含む方法である。

［０００８］ 別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、（ａ）本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物と接触させて、本明細書に記載の式（ＶＩＩａ）の化合物を作製すること；（ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸と接触させて、それにより本明細書に記載の式（ＶＩＩｂ）の化合物を合成すること；式（ＶＩＩｂ）の化合物を１，１’－カルボニルジイミダゾールと接触させて、それにより本明細書に記載の式（ＶＩＩｃ）の化合物を合成すること；式（ＶＩＩｃ）の化合物を本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物と接触させて、本明細書に記載の式（Ｖａ）の化合物を作製すること；及び式（Ｖａ）の化合物を塩基、続いて酸と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物を作製することを含む方法である。

［０００９］ 別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物を本明細書に記載の式（ＶＩ）の化合物と接触させることを含む、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であり、ここで、式（Ｖ）の化合物は、（ａ）本明細書に記載の式（ＶＩＩｐ）の化合物を本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物と接触させて、本明細書に記載の式（Ｖｂ）の化合物を作製すること；及び（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物を酸と接触させて、それにより式（Ｖ）の化合物を作製することによって、調製される。

［００１０］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、（ａ）アラニンを本明細書に記載の式（ＩＸ）の化合物と接触させて、本明細書に記載の式（ＸＩ）の化合物を形成することと；ｂ）式（ＸＩ）の化合物を塩素化剤、式

の化合物、及び有機アルミニウム化合物と接触させて、本明細書に記載の式（Ｖｃ）の化合物を形成することと；（ｃ）式（Ｖｃ）の化合物を還元剤と接触させ、それにより式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含む方法である。

［００１１］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（１）の化合物の合成方法であって、式（２）の化合物（本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成されたもの）を式（１０）の化合物と接触させることを含む方法である。

［００１２］ 一態様では、本明細書で提供されるのは、がんを有する患者に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによってがんを処置する方法である。

［００１３］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん又は乳がんを有する患者に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより前記がんを処置する方法である。

［００１４］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによる、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。

［００１５］ 別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ 第２編，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）参照。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法、装置、及び材料を本発明の実施に使用することができる。

［００１６］ 以下の定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするためのものであり、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書で言及されているすべての参照文献は、その全体が参照により援用される。

［００１７］ 本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１～２０の炭素（Ｃ_１－２０）原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは１～１０個の炭素（Ｃ_１－１０）原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは１～６個の炭素（Ｃ_１－６）原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは１～４個の炭素（Ｃ_１－４）原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは１～３個の炭素（Ｃ_１－３）原子を有する。アルキル基は、独立して、本明細書に記載の１又は複数の置換基で置換されていてもよい。

［００１８］ 本明細書で使用される場合、用語「置換（されている）」は、化合物又は部分の少なくとも１つの水素原子が別の置換基又は部分で置き換えられていることを指す。そのような置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及び複素環が含まれる。一実施態様において、本明細書で使用される置換は、本明細書に記載の化合物又は部分の少なくとも１つの水素原子がハロゲン又はアルキルで置き換えられていることを指すことができる。

［００１９］ 本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式－Ｏ－Ｒ’の基を指す。アルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。

［００２０］ 本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１又は複数が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子及び／又は塩素原子により置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。

［００２１］ 本明細書で使用される場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、互換的であり、置換基であるフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

［００２２］ 本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式環及び環内に３～１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、１又は複数の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル）である。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが含まれる。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：

のような「スピロシクロアルキル」様式で結合することができる。

［００２３］ 本明細書で使用される「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、障害、疾患若しくは状態の、又は障害、疾患若しくは状態に関連する１若しくは複数の症状の全体的又は部分的な緩和、或いはそれらの症状の更なる進行又は悪化を遅らせるか停止させること、或いは障害、疾患又は状態の原因自体を緩和又は根絶することを意味する。一実施態様において、障害は、がんである。

［００２４］ 用語「有効量」又は「治療的有効量」とは、本開示に記載の障害、疾患又は症状を処置又は予防することができる本明細書に記載の化合物の量を指す。

［００２５］ 本明細書で「患者」又は「対象」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、七面鳥、ウズラ又はモルモットなどを含むがこれらに限定されない哺乳類などの動物を含むと定義され、ある実施態様では哺乳類、別の実施態様ではヒトである。ある実施態様では、対象は、がんを有するか又はがんのリスクがあるヒトである。

［００２６］ 本明細書で使用される場合、用語「部分」及び「置換基」という用語は、１又は複数の化学結合によって別の原子又は分子に結合し、それにより分子の一部を形成する、化学的に結合した原子又は原子群を指す。

［００２７］ 「無機酸」とは、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの酸、及びこれらの組み合わせを指す。

［００２８］ 「有機酸」とは、限定されないが、酢酸；トリフルオロ酢酸；フェニル酢酸；プロピオン酸；ステアリン酸；乳酸；アスコルビン酸；マレイン酸；ヒドロキシマレイン酸；イセチオン酸；コハク酸；バレリン酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；オレイン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）；マンデル酸、クエン酸又は酒石酸などのアルファ－ヒドロキシ酸；システインスルフィン酸；アスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸などのアミノ酸；安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸などの芳香族酸；ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸；システインスルホン酸；及びこれらの組み合わせを指す。

［００２９］ 「無機塩基」及び「水酸化物塩基」という用語は互換的に使用され、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基、及びこれらの組み合わせを指す。特定の実施態様では、無機塩基は、アルカリ金属塩基（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ）である。

［００３０］ 「有機塩基」とは、１つ以上の窒素原子を含有する有機化合物で、塩基として作用するものを指す。有機塩基の例には、限定されないが、第三級アミン塩基が含まれる。有機塩基の例には、限定されないが、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（「ＤＢＵ」）、Ｎ－メチル－モルホリン（ＮＭＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｔ－ブトキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムブトキシドｔｅｒｔ－ブトキシド）が含まれる。

［００３１］ 本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩と薬学的に許容されない塩を包含する塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性と特性を保持する塩を指し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない。薬学的に許容される塩の他に、本開示の化合物は、前記化合物を単離又は精製するための中間体として有用な薬学的に許容されない塩の形態でもよい。

［００３２］ 本開示の化合物の例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１若しくは複数の荷電原子及び／又は１若しくは複数の対イオンを有することができる。

［００３３］ 本開示の化合物の例示的な塩基性塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムカチオンから形成される無機塩が含まれる。第一級、第二級、及び第三級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；環状アミン；塩基性イオン交換樹脂；イソプロピルアミン；トリメチルアミン；ジエチルアミン；トリメチルアミン；トリプロピルアミン；エタノールアミン；２－ジエチルアミノエタノール；トリメタミン；ジシクロヘキシルアミン；リシン；アルギニン；ヒスチジン；カフェイン；プロカイン；ヒドラバミン；コリン；ベタイン；エチレンジアミン；グルコサミン；メチルグルカミン；テオブロミン；プリン；ピペラジン；ピペリジン；Ｎ－エチルピペリジン；並びにポリアミン樹脂を含むカチオンから形成される有機塩。

［００３４］ 分子式は同じだが、原子の結合の性質若しくは順序又は空間内での原子の配置が異なる化合物を「異性体」という。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーとは、１つ又は複数のキラル中心で反対の配置を持つ立体異性体のことで、エナンチオマーではない。互いの重ね合わせることのできない鏡像である１又は複数の不斉中心を持つ立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を持つ場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位側により記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）異性体）と呼ばれる方式で記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。特定の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９０重量％濃縮されている。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約９５重量％、９８重量％又は９９重量％濃縮されている。

［００３５］ 本明細書に記載の特定の化合物とその薬学的に許容される塩は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有しており；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。

［００３６］ 本明細書に記載の化合物とその薬学的に許容される塩は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。場合によっては、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤとＬ又はＲとＳが使用され、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はＤを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。Ｘ線結晶データなどから立体化学は確定しているのに対し、分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での配置の割り当ては、暫定的である。

［００３７］ 本明細書で提供されるのは、がんの処置において有用な化合物の調製方法である。化合物１と化合物Ａを含めた式（Ｉ）の化合物は、例えば米国特許第９，９８０，９４７号及び米国特許出願公開第２０２０／０００２３３１号に例示されている。本明細書に記載の方法は、最終生成物及びその合成における主要な中間体の生成物純度と収率を改善する。

［００３８］ 本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物

（式中、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシであり；
ｍは、０、１又は２であり；且つ
ｎは、１、２又は３である）
又はその塩の調製方法である。

［００３９］ 一態様において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の調製方法（Ｐ１）であって、該方法は、以下の工程を含む：
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物

又はその塩をスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩａ）の化合物

又はその塩を形成する工程；
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩を塩基と接触させて、式（ＩＶ）の化合物

又はその塩を形成する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物又はその塩を水素化して、式（Ｖ）の化合物

又はその塩を形成する工程；及び
（ｄ）式（Ｖ）の化合物又はその塩を式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは本明細書に記載されているとおりである）と接触させ、それにより式（ＩＩ）の化合物を形成する工程。

［００４０］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式：

の塩である。

［００４１］ そのような実施態様では、塩はメシレート（ＭｅＳＯ_３）塩である。

［００４２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００４３］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００４４］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００４５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００４６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

を有する。

［００４７］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、スルホン酸は、Ｈ_２ＳＯ_４又はＣｌＳＯ_３Ｈである。別の実施態様において、スルホン酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。更に別の実施態様では、スルホン酸は、ＣｌＳＯ_３Ｈである。

［００４８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施態様において、塩基は、アルカリ金属水酸化物塩基である。一実施態様において、塩基は、水酸化物塩基である。一実施態様では、塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨである。一実施態様では、塩基は、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。一実施態様では、塩基は、ＮａＯＨである。

［００４９］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の実施態様において、工程（ｃ）の水素化は、Ｐｄ、Ｐｔ又はＮｉを含む触媒を使用して実施される。そのような実施態様では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネーＮｉである。別のそのような実施態様では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、［Ｐｄ（シナミル）Ｃｌ］_２、及び（η３－Ａｌｌｙｌ）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）から成る群より選択されるＰｄ触媒である。一実施態様において、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）_２である。

［００５０］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施態様において、工程（ｃ）の水素化は、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸塩又はアンモニウムの存在下での触媒移動水素化を用いて実施される。

［００５１］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施態様において、式（Ｖ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００５２］ Ｐ１の方法の別のそのような実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（３^＊）の化合物であり；式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（３ａ）の化合物であり；式（ＩＶ）の化合物は、式（４）の化合物であり；式（Ｖ）の化合物は、式（５）の化合物である。

［００５３］ Ｐ１の方法の別のそのような実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（３ｘ^＊）の化合物であり；式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（３ａ１）の化合物であり；式（ＩＶ）の化合物は、式（４ａ）の化合物であり；式（Ｖ）の化合物は、式（５ｘ）の化合物である。

［００５４］ Ｐ１の方法の別のそのような実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（３ｙ^＊）の化合物であり；式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（３ａ２）の化合物であり；式（ＩＶ）の化合物は、式（４ｂ）の化合物であり；式（Ｖ）の化合物は、式（５ｙ）の化合物である。

［００５５］ Ｐ１の方法の別のそのような実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（３ｚ^＊）の化合物であり；式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（３ａ３）の化合物であり；式（ＩＶ）の化合物は、式（４ｃ）の化合物であり；式（Ｖ）の化合物は、式（５ｚ）の化合物である。

［００５６］ 本明細書で更に提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物の調製方法（Ｐ２）であり、該方法は、以下の工程を含む：
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－３アルキル又はフェニルである）又はその立体異性体若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは本明細書に記載されているとおりである）と接触させて、それにより式（ＶＩＩａ）の化合物

又はその塩を合成する工程；
（ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を酸と接触させて、それにより式（ＶＩＩｂ）の化合物

又はその塩を合成する工程；
（ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を１，１’－カルボニルジイミダゾールと接触させて、それにより式（ＶＩＩｃ）の化合物

又はその塩を合成する工程；
（ｄ）式（ＶＩＩｃ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２及びｍは本明細書に記載されているとおりである），又はその塩と接触させて、式（Ｖａ）の化合物

又はその塩を作製する工程；及び
（ｅ）式（Ｖａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩基、続いて酸と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程。

［００５７］ 本明細書に記載の方法の一実施態様では、Ｒ^２はハロゲンであり、ｍは１である。別の実施態様において、Ｒ^２はＦであり、ｍは１である。好ましい一実施態様において、ｍは０である。

［００５８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、工程（ａ）は、式

の化合物又はその立体異性体若しくは塩を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を作製することを更に含む。

［００５９］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（Ｖａ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６０］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（Ｖａ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６１］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－４アルキルである。別の実施態様では、各Ｚはメチルであり、各Ｚはエチルであり、各Ｚはイソプロピルであるか、又はＳｉＺ_３はＳｉ（ＰｈＭｅ_２）若しくはＳｉ（ｔ－ＢｕＭｅ_２）である。別の実施態様では、各Ｚはエチルである。

［００６２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６３］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６４］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００６７］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、工程（ｂ）の酸は、無機酸である。そのような一実施態様では、酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。

［００６８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、工程（ｅ）の塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨなどの無機塩基である。そのような一実施態様では、工程（ｅ）の塩基は、ＬｉＯＨである。本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、工程（ｅ）の酸は、無機酸である。そのような一実施態様において、酸は、ＨＣｌである。

［００６９］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）のある実施態様では、工程（ｄ）は、パラジウム触媒を更に含む。そのような一実施態様において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭである。本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、酸は、ＨＣｌである。

［００７０］ 本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施態様では、該方法は式（２）の化合物又はその塩を合成することを含み、該方法は、
（ａ）式（７）の化合物又はその塩を式（６）の化合物と接触させて、式（７ａ）の化合物又はその塩を作製する工程；
（ｂ）式（７ａ）の化合物又はその塩を本明細書に記載の酸と接触させて、それにより式（７ｂ）の化合物又はその塩を合成する工程；
（ｃ）式（７ｂ）の化合物又はその塩を１，１’－カルボニルジイミダゾールと接触させて、それにより式（７ｃ）の化合物又はその塩を合成する工程；
（ｄ）式（７ｃ）の化合物又はその塩を、本明細書に記載のＰｄ触媒の存在下で、式（８）の化合物又はその塩と接触させて、それにより式（５ａ）の化合物又はその塩を合成する工程；及び
（ｅ）式（５ａ）の化合物又はその塩を本明細書に記載の塩基、続いて本明細書に記載の酸と接触させて、それにより式（２）の化合物又はその塩を合成する工程
を含む。

［００７１］ 本明細書で更に提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の調製方法（Ｐ３）であって、該方法は、式（Ｖ）の化合物

又はその塩
（上式中、Ｒ^２及びｍは、本明細書に記載のとおりである）を式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、本明細書に記載のとおりである）と接触させることを含み、ここで、式（Ｖ）の化合物又はその塩は、
（ａ）式（ＶＩＩｐ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩（上式中、各Ｚは、本明細書に記載のとおりである）を式（ＶＩＩＩ）の化合物

又はその塩と接触させて、それにより式（Ｖｂ）の化合物を合成する工程；及び

（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を酸と接触させて、それにより式（Ｖ）の化合物又はその塩を作製する工程
により調製される。

［００７２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、各Ｚは、エチルである。本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、ｍは、０である。本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、工程ｂの酸は、無機酸である。そのような一実施態様において、酸は、ＨＣｌである。

［００７３］ 一実施態様において、式（ＶＩＩｐ）の化合物は、式；

を有する。

［００７４］ 本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、工程（ａ）は、パラジウム触媒を更に含む。そのような一実施態様において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭである。

［００７５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、式（Ｖｂ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００７６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施態様では、式（Ｖｂ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００７７］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）、（Ｐ２）、及び（Ｐ３）の一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式：

、又はその立体異性体である。

［００７８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ１）、（Ｐ２）、及び（Ｐ３）の一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式（６）、（６ａ）又は（６ｂ）である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）、（Ｐ２）、及び（Ｐ３）の一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式（６ｃ）、（６ｄ）又は（６ｅ）である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）、（Ｐ２）、及び（Ｐ３）の一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式（６ｆ）、（６ｇ）、（６ｈ）、（６ｉ）又は（６ｊ）である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）、（Ｐ２）、及び（Ｐ３）の一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式（６）である。

［００７９］ 本明細書で更に提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の調製方法（Ｐ４）であって、該方法は、以下の工程を含む：
（ａ）アラニンを式（ＩＸ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びｎは本明細書に記載のとおりである）と接触させて、式（ＸＩ）の化合物

又はその塩を形成する工程；
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物又はその塩を（ｉ）塩素化剤、（ｉｉ）式

の化合物（式中、Ｒ^２及びｍは本明細書に記載のとおりである）、及び（ｉｉｉ）有機アルミニウム化合物と接触させて、式（Ｖｃ）の化合物

又はその塩を形成する工程；並びに
（ｃ）式（Ｖｃ）の化合物又はその塩を還元剤と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその塩を形成する工程。

［００８０］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、有機アルミニウム化合物は、式Ｘ_３Ａｌを有し、式中、Ｘは、独立して、Ｃｌ又はＣ_１－４アルキルである。そのような一実施態様において、Ｘは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル又はイソブチルである。本明細書に記載の方法（Ｐ４）の別の実施態様では、有機アルミニウム化合物は、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド又はエチルアルミニウムジクロリドである。そのような一実施態様において、有機アルミニウム化合物は、トリメチルアルミニウムである。

［００８１］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、還元剤は、水素化アルミニウムナトリウム又は二水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。そのような一実施態様において、還元剤は、水素化アルミニウムナトリウムである。そのような一実施態様において、還元剤は、メタノールの存在下での水素化アルミニウムナトリウムである。

［００８２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、塩素化剤は、ＳＯＣｌ_２、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル又は塩化オキサリルである。そのような一実施態様において、塩素化剤は、塩化オキサリルである。そのような別の実施態様において、塩素化剤は、Ｎ－ホルミルピロリジン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下にある塩化オキサリルである。

［００８３］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、式（ＩＸ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００８４］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、式（Ｘｉ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００８５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、工程ｂ）のインドールは、式：

又はその塩を有する。

［００８６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施態様では、式（Ｖｃ）の化合物は、式：

又はその塩を有する。

［００８７］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシである。

［００８８］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン又は無置換Ｃ_１－３アルキルである。

［００８９］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、無置換Ｃ_１－３アルキル、又はシクロプロピルである。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、ハロゲン又はメチルである。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、Ｒ^１ａは水素であり、Ｒ^１ｂはハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、Ｒ^１ａは水素であり、Ｒ^１ｂはハロゲンである。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、Ｒ^１ａは水素であり、Ｒ^１ｂはメチルである。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、Ｒ^１ａはメチルであり、Ｒ^１ｂはハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、Ｒ^１ａはハロゲンであり、Ｒ^１ｂはハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである。

［００９０］ 本明細書に記載の方法一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、ハロゲン又はメチルである。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、Ｒ^１ａはハロゲンであり、Ｒ^１ｂはメチルである。本明細書に記載の方法の好ましい実施態様において、Ｒ^１ａはハロゲンであり、Ｒ^１ｂはハロゲンである。本明細書に記載の方法の好ましい実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂはＦである。

［００９１］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシである。

［００９２］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルである。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、Ｒ^２はハロゲンであり、ｍは１である。

［００９３］
本明細書に記載の方法の好ましい実施態様では、ｍは、０である。

［００９４］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン又は無置換Ｃ_１－３アルキルである。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、Ｒ^２はハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、ｍは１である。

［００９５］ 本明細書に記載の方法の別の実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシである。

［００９６］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、ｎは、１又は２である。本明細書に記載の方法の好ましい実施態様では、ｎは、３である。そのような一実施態様において、ｎは３であり、各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、ハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、ｎは３であり、各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素又はハロゲンである。本明細書に記載の方法のそのような別の実施態様において、ｎは３であり、各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素又はメチルである。本明細書に記載の方法のそのような別の実施態様において、ｎは３であり、各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素又はシクロプロピルである。

［００９７］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物は、式：

又はその立体異性体若しくは塩を有する。

［００９８］ 本明細書に記載の方法の一実施態様において、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、式（２）、（２ａ）又は（２ｂ）を有する。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物は、式（２ｃ）又は（２ｄ）を有する。本明細書に記載の方法の別の実施態様において、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、式（２ｅ）又は（２ｆ）を有する。本明細書に記載の方法の更に別の実施態様において、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、式（２ｇ）を有する。

［００９９］ 本明細書に記載の方法の好ましい実施態様では、方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、式：

又はその塩を有する。

［０１００］ 一実施態様では、式（２）の化合物は、本明細書に記載の方法Ｐ１に従って調製される。別の実施態様では、式（２）の化合物は、本明細書に記載の方法Ｐ２に従って調製される。別の実施態様では、式（２）の化合物は、本明細書に記載の方法Ｐ３に従って調製される。別の実施態様では、式（２）の化合物は、本明細書に記載の方法Ｐ４に従って調製される。

［０１０１］ 本明細書で更に提供されるのは、式（Ｉ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法（Ｐ５）であり，
上式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びｎは、本明細書に記載されているとおりであり、
該方法は、本明細書に記載の方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製された式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩、又は本明細書に記載のその塩を式（Ｘ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは塩と接触させることを含み、上式中、
環Ａは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲン又は－ＣＮであり；且つ
ｐは、１又は２である。

［０１０２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施態様では、該方法は、酒石酸の存在を更に含む。

［０１０３］ 本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施態様では、式Ｘの化合物は、式：

、又はその塩を有する。

［０１０４］ そのような一実施態様において、その塩は、酒石酸塩である。

［０１０５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施態様では、式Ｘの化合物又はその塩は、式（１０）、（１０ａ）又は（１０ｂ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式Ｘの化合物又はその塩は、式（１０ｃ）、（１０ｄ）又は（１０ｅ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式Ｘの化合物又はその塩は、式（１０ｆ）～（１０ｍ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式Ｘの化合物又はその塩は、式（１０ｎ）～（１０ｗ）を有する。

［０１０６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物Ｉは、式：

又はその薬学的に許容される塩を有する。

［０１０７］ そのような一実施態様では、その薬学的に許容される塩は、酒石酸塩である。

［０１０８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｄ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｃ）又は（１ｅ）～（１ｊ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｋ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｌ）～（１ｎ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｏ）～（１ｔ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｕ）を有する。本明細書に記載の方法（Ｐ５）の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（１ｖ）～（１ｙ）を有する。

［０１０９］ 一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

又はその薬学的に許容される塩を有する。

［０１１０］ 別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

を有する。

［０１１１］ 別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、式（１）を有する化合物：

又はその薬学的に許容される塩を合成するための方法（Ｐ６）であって、該方法は、
（ａ）式（２）の化合物

（ここで、式（２）の化合物は、本明細書に記載の方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って合成される）又はその塩を
（ｂ）式（１０）の化合物

又はその塩と接触させることにより、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を作製する工程を含む。

［０１１２］ 本明細書に記載の方法（Ｐ６）の好ましい実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、方法Ｐ２又はＰ３を用いて調製される。

［０１１３］ 別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ａ）を有する化合物：

を合成するための方法（Ｐ７）であって、該方法は、
（ａ）式（２）の化合物

又はその塩（ここで、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って合成される）を
（ｂ）酒石酸の存在下で式（１０）の化合物

又はその塩と接触させることにより、式（Ａ）の化合物を作製する工程を含む。

［０１１４］ 本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施態様では、工程（ｂ）は、ＥｔＯＨを含む。そのような一実施態様では、反応は、約７０℃で行われる。

［０１１５］ 本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の一実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の一実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３又はＰ４に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の一実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ２又はＰ３に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の一実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ１に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の別の実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ２に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の別の実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ３に従って調製される。本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の別の実施態様において、式（２）の化合物又はその塩は、本明細書に記載の方法Ｐ４に従って調製される。

［０１１６］ 本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の一実施態様では、式（６）の化合物は、
（ａ）式（１２ａ）

の化合物をＨ_２ＳＯ_４と接触させて、式

の化合物を作製する工程；
（ｂ）式（１２ｂ）の化合物を還元して、式

の化合物を作製する工程；
（ｃ）ＳＯＣｌ_２の存在下で上記式の化合物を環化させて、式

の化合物を作製する工程；及び
（ｄ）式（１２ｄ）の化合物をＦｅＣｌ_３、ＮａＯＣｌ、及び塩基と接触させて、それにより式（６）の化合物を作製する工程
によって、調製される。

［０１１７］ そのような一実施態様では、工程（ｄ）の塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。そのような一実施態様では、工程（ｄ）の塩基は、ＮａＯＨである。一実施態様では、工程（ｄ）は、ＤＣＭ及び水中で実行される。

［０１１８］ 本明細書に記載の方法（Ｐ６）及び（Ｐ７）の別の実施態様では、該方法は、独立して、下記のスキームＡ又はＢによる再結晶化を更に含む。

［０１１９］ スキームＡ：

［０１２０］ スキームＢ：

［０１２１］ 本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、がんを処置するための有効量（例えば、本明細書に記載の量）で投与することができる。

［０１２２］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、がんを有する患者に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによってがんを処置する方法である。一実施態様では、化合物は、式（Ｉ）又は式（Ａ）の化合物である。

［０１２３］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん又は乳がんを有する患者に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより前記がんを処置する方法である。一実施態様において、がんは、卵巣がん又は子宮内膜がんである。一実施態様において、がんは、乳がんである。

［０１２４］ 本明細書で更に提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。そのような一実施態様では、該化合物は、本明細書に記載の化合物（１）又は化合物（Ａ）である。

［０１２５］ 本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の乳がんの処置での使用のための医薬の製造に使用することができる。

［０１２６］ 本明細書で提供される乳がんの処置方法は、乳がんがホルモン受容体陽性乳がん（例えば、ＥＲ＋乳がん）、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん又はトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）であり得る場合の処置を含む。

［０１２７］ 一実施態様において、乳がんは、ＨＥＲ２陰性乳がんである。ＨＥＲ２陰性乳がんは、本明細書では、例えば、ＨＥＲ２ ＩＨＣスコアが０若しくは１＋、又はＨＥＲ２遺伝子増幅がないことを示す陰性の蛍光、発色若しくは銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験を伴うＩＨＣスコアが２＋、又はＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が＜２．０、又は地域の臨床ガイドラインとして定義される。一実施態様では、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。当技術分野で理解されているように、乳がんは、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。

［０１２８］ 別の実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性乳がん（ｍＢＣ）である。

［０１２９］ 一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アジュバント療法の成分として投与することができる。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ネオアジュバント療法の成分として投与することができる。

［０１３０］ 本明細書に記載の乳がん患者は、本明細書に記載の化合物又は固形形態による処置の前に閉経前であってもよい。本明細書に記載の乳がん患者は、本明細書に記載の化合物又は固形物による処置の前に閉経後であってもよい。

［０１３１］ 本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、本明細書に記載された量で患者に投与することを含む。有効量は、例えば、約１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は２５０ｍｇの量であり得る。本明細書で提供される方法の一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与される。一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、錠剤（例えば、コーティング錠又は非コーティング錠）として投与される。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、カプセルとして投与される。したがって、本明細書で提供されるのは、乳がん患者への投与に適した組成物であって、そのような組成物は、本明細書に記載の錠剤又はカプセルに約１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は２５０ｍｇの量の、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる。

［０１３２］ 全身化学療法は、ｍＢＣを有する患者に対する１つの標準治療（ＳＯＣ）と考えられているが、標準的なレジメン又はシーケンスは存在しない。本明細書に記載の方法の患者は、１つ又は複数の抗がん剤又は放射線療法で前処置を受けたことがあってもよい。例えば、一実施態様において患者は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イキサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ－ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、リュープロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム又はベネトクラクスで以前に処置を受けた（例えば、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ又はそれ以上のライン療法で）ことがあってもよい。

［０１３３］ 別の実施態様では、患者は、ＡＫＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤で以前に処置を受けた（例えば、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ又はそれ以上のライン療法で）ことがあってもよい。一実施態様において、ＡＫＴ阻害剤は、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８）である。一実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ又はパルボシクリブである。特定の例では、患者は、（１）アベマシクリブ、リボシクリブ若しくはパルボシクリブ；（２）イパタセルチブ；（３）エベロリムス若しくはフルベストラント；（４）トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ若しくはアテゾリズマブ；又は（５）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、或いはこれらの組み合わせで以前に処置を受けたことがあってもよい。本明細書に記載の患者は、化合物（Ａ）又はその固形形態による処置の前に外科的処置を受けたことがあってもよい。

［０１３４］ 本明細書に記載の方法の一実施態様では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の投与の前に、例えば、乳房温存手術（すなわち、辺縁を有する原発腫瘍を除去することに焦点を合わせる乳腺腫瘍摘出術）又はより広範囲の手術（すなわち、乳房組織のすべてを完全に除去することを目的とした乳房切除術）などの外科的処置を受けていてもよい。別の実施態様では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法による処置後に外科的処置を受けることができる。

［０１３５］ また、術後に残った微小ながん細胞を死滅させる目的で、乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に対して放射線療法が投与される。乳房温存手術の場合、放射線は残りの乳房組織に、時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に照射される。乳房切除術の場合でも、局所再発のリスクが高いと予測される因子があれば、放射線が照射されることがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の投与前に放射線療法を受けていてもよい。本明細書で提供される方法の他の実施態様では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の投与後に放射線療法を受けていてもよい。

［０１３６］ 別の実施態様では、本明細書の患者は、１つ又は複数の抗がん剤療法に抵抗性である場合がある。例えば、本明細書の患者は、アロマターゼ阻害剤に抵抗性であってもよい。別の例では、本明細書の患者は、例えばフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）に抵抗性であってもよい。更に別の例では、患者は、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロル、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、エラセストラント、ブリラネストラント、クロミフェンオキシド、ドロロキシフェン、エタクスチル（ｅｔａｃｓｔｉｌ）又はオスペミフェンなどの１つ又は複数の内分泌療法に抵抗性であってもよい。別の実施態様では、患者は、アベマシクリブ、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、パルボシクリブ、タモキシフェン又はトレミフェンに抵抗性であってもよい。別の例では、患者は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ又はニボルマブによる処置に抵抗性であってもよい。

［０１３７］ また、本明細書で提供されるのは、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、そのようながんを有する患者において処置する方法である。一実施態様では、本方法は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を２８日サイクルでＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者に投与することによって、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、そのようながんを有する患者において処置することを含む。

［０１３８］ また、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、患者においてＥＲアルファを阻害することを含む方法に使用することができる。これらの方法は、ある量のそのような化合物を該患者に投与することを含む。

［０１３９］ 本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１又は複数の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載の「組み合わせ」投与には、本明細書に記載の化合物と１つ又は複数の抗がん剤療法との（任意の順序での）逐次投与のほか、同時投与も含まれる。したがって、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ又は複数の追加の抗がん療法と組み合わせて投与することを含む、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。一実施態様では、抗がん療法は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イキサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ－ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、リュープロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム又はベネトクラクスを含む。

［０１４０］ 一実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イキサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ－ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、リュープロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム又はベネトクラクスと組み合わせて投与することによって、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。

［０１４１］ 別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、メトトレキセート、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン又はベネトクラクスと組み合わせて投与することによって、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、エラセストラント、ブリランストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、エタクスチル又はオスペミフェンと組み合わせて投与することによって、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。

［０１４２］ 更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与することによって、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。

［０１４３］ 更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法であって、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ又はパルボシクリブである。一実施態様において、該方法は、化合物（Ａ）をパルボシクリブと組み合わせて投与することを含む。更に別の実施態様において、該方法は、化合物（Ａ）をアベマシクリブ又はリボシクリブと組み合わせて投与することを含む。別の態様において、本明細書で提供されるのは、（ｉ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）第２の単位剤形のＣＤＫ４／６阻害剤（例えばパルボシクリブ）と；各剤形を収容する容器とを含む、キットである。

［０１４４］ アベマシクリブの用量は、１日５０ｍｇ～５００ｍｇ又は１日１５０ｍｇ～４５０ｍｇであり、投与は、２８日サイクルで毎日行うか、又は２８日サイクルあたり２１日若しくは２８日サイクルあたり１４日若しくは２８日サイクルあたり７日など、２８日サイクルあたり２８日未満でもよい。一実施態様では、アベマシクリブは、１日１回、又は好ましくは１日２回、経口投与される。１日２回投与の場合、投与は４時間間隔、８時間間隔又は１２時間間隔とすることができる。特定の実施態様では、アベマシクリブが、１５０ｍｇを１日２回、１２時間間隔で経口投与される。特定の実施態様では、アベマシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。

［０１４５］ リボシクリブの用量は、１日２００ｍｇ～１，０００ｍｇ；又は１日２５０ｍｇ～７５０ｍｇであり、投薬は、２８日サイクルで毎日か、又は２８日サイクルあたり２１日若しくは２８日サイクルあたり１４日若しくは２８日サイクルあたり７日など、２８日サイクルあたり２８日未満でもよい。一実施態様では、リボシクリブは、１日１回経口投与される。特定の実施態様では、リボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。

［０１４６］ パルボシクリブの用量は、１日あたり２５ｍｇ～２５０ｍｇ又は１日あたり５０ｍｇ～１２５ｍｇ又は１日あたり７５ｍｇ～１２５ｍｇ又は１日あたり７５ｍｇ～１００ｍｇ又は１日あたり１２５ｍｇであり得る。投薬は、２８日サイクルで毎日、又は２８日サイクルあたり２１日、２８日サイクルあたり１４日若しくは２８日サイクルあたり７日など、２８日サイクルあたり２８日未満でもよい。一実施態様では、パルボシクリブは、１日１回経口投与される。特定の実施態様では、パルボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。

［０１４７］ 本明細書で更に提供されるのは、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、そのようながんを有する患者において処置する方法であり、ここで該方法は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とパルボシクリブとを含む併用療法を該患者に投与することを含み、ここで前記併用療法は、１又は複数の２８日サイクルで投与される。

［０１４８］ 本明細書で更に提供されるのは、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、そのようながんを有する患者において処置する方法であり、ここで該方法は、（ｉ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与すること；及び（ｉｉ）パルボシクリブを最初の２８日サイクルの１～２１日目にＱＤ投与することを含む投与レジメンを含む、本明細書に記載の併用療法を該患者に投与することを含む。

［０１４９］ 一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一定用量又はＱＤ投与として投与される。別のそのような実施態様では、該投与は経口（ＰＯ）であり、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。別のそのような実施態様では、該化合物は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別のそのような実施態様では、該化合物は、約１０、３０、５０又は１００ｍｇの量で投与される。更に別のそのような実施態様では、パルボシクリブは、添付文書に従って投与される。好ましい実施態様において、パルボシクリブは、１２５ｍｇの量で投与される。

［０１５０］ 本明細書で提供される乳がんの処置方法は、本明細書に記載の併用療法の投与を投与レジメンの一部として含むことができる。一実施態様において、投与レジメンは、１つ又は複数のサイクルを含む。別の実施態様では、投与レジメンは、少なくとも２つのサイクルを含む。別の態様において、本明細書で提供されるのは、投与レジメンは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６又は７２サイクルから構成される。更に別の実施態様では、投与レジメンは、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８又は２～１２サイクルから構成される。

［０１５１］ 本明細書で提供される別の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）と組み合わせて投与することを含み、ここでＡＩは、レトロゾール、アナストロゾ－ル、エキセメスタン又はテストラクトンである。

［０１５２］ 更に別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をがん免疫療法（例えば抗体）と組み合わせて投与することによって、乳がんを有する患者において乳がんを処置する方法である。一実施態様において、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ若しくはニボルマブ又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。一実施態様において、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むがん免疫療法と組み合わせて投与され、ここで、がん免疫療法は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ又はニボルマブである。

［０１５３］ また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、本明細書に記載の患者において腫瘍成長を阻害するか又は腫瘍縮小を生じさせる方法である。そのような一実施態様では、該方法は、パルボシクリブなどの第２の薬剤を投与することを含む。

［０１５４］ 一実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、本明細書に記載のｍＢＣを有する患者において腫瘍縮小を生じさせるか又は改善する方法である。そのような一実施態様では、該方法は、パルボシクリブなどの第２の薬剤を投与することを含む。

薬学的製剤
［０１５５］ 本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内、粘膜、心膜内、臍内、眼内、眼窩内、硝子体内（例えば硝子体内注射による）、点眼、局所、経皮、非経口、吸入、注射、移植、注入、持続注入、標的細胞を直接浸す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム状又は液状組成物で投与され得る。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与に適した本明細書に記載の薬学的組成物に配合することができる。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、筋肉内投与され得る。好ましい一実施態様では、化合物は、化合物（Ａ）である。

［０１５６］ 一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に経口又は非経口で投与可能な薬学的組成物として投与される。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤（コーティング錠及び非コーティング錠）、顆粒、粉末、丸薬又は坐剤などの経口剤形として調製され得る。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、注射液、懸濁液、シロップ剤、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルジョンに適した溶液に化合物が溶解又は懸濁される局所又は非経口使用のために製剤化され得る。好ましい一実施態様では、化合物は、化合物（Ａ）である。

［０１５７］ 本明細書に記載の薬学的組成物は、１又は複数の薬学的に許容される添加剤、限定されないが、例えばスクロース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、スターチ、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸、ポリビニルピロリクロン（ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）、ステアリン酸アルミニウム、水、及びカカオ脂を含む。例えば希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び崩壊剤としてのこれらの添加剤の使用が、当技術分野でよく知られている。

［０１５８］ 本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む。本明細書に記載の化合物（例えば化合物（Ａ））の用量は、化合物の特定の量（例えば標準的な投与量）を尺度とすることも、又は（例えば患者の体重の）関数として測定することもできる。一実施態様では、本明細書に記載の化合物は、約０．１、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、５０、７５、１００、２００又は２５０ｍｇ／ｋｇに相当する量で投与される。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物（例えば化合物（Ａ））又はその薬学的に許容される塩は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ；約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；約８ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ；又は約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。更に別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、約５０ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ未満又は約１ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される。

［０１５９］ 一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約１、５、１０、２０、２５、３０、５０、６０、７５、９０、１００、１２０、１５０又は２５０ｍｇの量で投与される。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約１０ｍｇの量で投与される。更に別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約３０ｍｇの量で投与される。更に別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約９０ｍｇの量で投与される。一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、１日１回（ＱＤ）、上に規定した量で投与される。

［０１６０］ 別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ；約１０ｍｇ～約３０ｍｇ；約１０ｍｇ～約９０ｍｇ；約３０ｍｇ～約９０ｍｇ；又は約９０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、約１、１０、３０、５０、９０、１００又は１５０ｍｇの量で投与される。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））の用量は、単一用量（例えば、所与の投与量の単一の錠剤又はカプセル）として提供することができ、又は一定期間にわたって与えられる複数回用量として提供することができる（例えば、投与量に等しい２つ以上の錠剤又はカプセル）。一実施態様では、化合物は、化合物（１）又は化合物（Ａ）である。

［０１６１］ 本明細書に記載の薬学的組成物は、１日１回（ＱＤ）；１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日おき（Ｑ２Ｄ）、３日おき（Ｑ３Ｄ）又は１週間に１回投与することができる。更に、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））を含む本明細書で提供される薬学的組成物＿の用量は、食前（ａｃ）、食後（ｐｃ）又は食べ物と一緒に投与することができる。一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、治療期間（本明細書に記載の患者に該薬物が投与される期間）に続いて休止期間（本明細書に記載の患者に該薬物が投与されない期間）にＱＤ投与される。休止期間は、本明細書に記載の化合物以外の抗がん剤の投与を含んでもよい。一実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、本明細書に記載のように経口投与用に製剤化され、２０～２８日間ＱＤ投与された後、３～１０日間の休止期間がそれに続く。別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、休止期間なしでＱＤ投与される。

［０１６２］ 好ましくは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））は、経口投与用に製剤化される。経口投与は、化合物（例えば、薬学的組成物として製剤化されたもの）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンスと有効性を高めることができる。経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として製剤化されたもの）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンスと有効性を高めることができる。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））を含む経口薬学的組成物には、錠剤（例えば、コーティングされたもの、コーティングされていないもの、及び噛むことができるもの）とカプセル（例えば、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、腸溶性コーティングカプセル、及び徐放性カプセル）が含まれるが、これらに限定されない。錠剤は、直接打錠、湿式造粒法又は乾式造粒法により調製することができる。本明細書に記載の方法のいずれかに従って合成された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば化合物（Ａ））を含む経口薬学的組成物は、遅延放出又は長期放出のために当技術分野で理解されているように製剤化することができる。

実施態様
［０１６３］ 以下に、本明細書に記載の発明の例示的な実施態様を示す。

［０１６４］ 実施態様１． 式（ＩＩ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
（上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシであり；
ｍは、０、１又は２であり；且つ
ｎは、１、２又は３である）
以下の工程：
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩をスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩａ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩基と接触させて、式（ＩＶ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を水素化して、式（Ｖ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；及び
（ｄ）式（Ｖ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を式（ＶＩ）の化合物

と接触させて、
それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程
を含む、方法。

［０１６５］ 実施態様１ａ． 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ^＊）の化合物である、実施態様１に記載の方法。

［０１６６］ 実施態様１ｂ． 式（ＩＩＩ^＊）の化合物が式（３^＊、３ｘ^＊、３ｙ^＊又は３ｚ^＊）の化合物である、実施態様１に記載の方法。

［０１６７］ 実施態様２． スルホン酸がＨ_２ＳＯ_４又はＣｌＳＯ_３Ｈである、実施態様１、１ａ又は１ｂに記載の方法。

［０１６８］ 実施態様３． 塩基が水酸化物塩基である、実施態様１、１ａ又は１ｂに記載の方法。

［０１６９］ 実施態様４． 塩基がＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨである、実施態様３に記載の方法。

［０１７０］ 実施態様５． 水素化が、Ｐｄ、Ｐｔ又はＮｉを含む触媒を使用して実施される、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。

［０１７１］ 実施態様６． 触媒がＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネーＮｉである、実施態様５に記載の方法。

［０１７２］ 実施態様７． 水素化が、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸塩又はアンモニウムの存在下での触媒移動水素化を用いて実施される、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。

［０１７３］ 実施態様８． 式（ＩＩ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
（上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
ｍは、０、１又は２であり；且つ
ｎは、１、２又は３である）
以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩（上式中、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－３アルキル又はフェニルである）を式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは本明細書に記載されているとおりである）と接触させて、それにより式（ＶＩＩａ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
（ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を酸と接触させて、それにより式（ＶＩＩｂ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
（ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を１，１’－カルボニルジイミダゾールと接触させて、それにより式（ＶＩＩｃ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
（ｄ）式（ＶＩＩｃ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩と接触させて、
式（Ｖａ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程：及び
（ｅ）式（Ｖａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩基、続いて酸と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程
を含む、方法。

［０１７４］ 実施態様９． 式（ＩＩ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは塩の調製方法において、
（上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
ｍは、０、１又は２であり；且つ
ｎは、１、２又は３である）
式（Ｖ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩と接触させる工程を含む方法であって、式（Ｖ）の化合物が、以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩｐ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩（上式中、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－３アルキル又はフェニルである）を式（ＸＩＩ）の化合物

又はその塩と接触させて、式（Ｖｂ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程；及び
（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を酸と接触させて、それにより式（Ｖ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程
を含む、方法。

［０１７５］ 実施態様１０． 各Ｚが、独立して、Ｃ_１－４アルキルである、実施態様８又は９に記載の方法。

［０１７６］ 実施態様１１． 各Ｚがメチルであり、各Ｚがエチルであり、各Ｚがイソプロピルであるか、又はＳｉＺ_３がＳｉ（ＰｈＭｅ_２）若しくはＳｉ（ｔ－ＢｕＭｅ_２）である、実施態様８又は９に記載の方法。

［０１７７］ 実施態様１２． 各Ｚがエチルである、実施態様８又は９に記載の方法。

［０１７８］ 実施態様１３． 式（ＶＩ）の化合物が、

（その立体異性体も含む）である、実施態様１～１２のいずれか一項に記載の方法。

［０１７９］ 実施態様１４． 式（ＩＩ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
（上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
ｍは、０、１又は２であり；且つ
ｎは、１、２又は３である）
以下の工程：
（ａ）アラニンを式（ＩＸ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩と接触させて、式（ＸＩ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程と；
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩素化剤、式

の化合物、及び有機アルミニウム化合物と接触させて、式（Ｖｃ）の化合物

又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程と；
（ｃ）式（Ｖｃ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を還元剤と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程と
を含む、方法。

［０１８０］ 実施態様１５． 有機アルミニウム化合物が、式Ｘ_３Ａｌを有し、式中、Ｘは、独立して、Ｃｌ又はＣ_１－４アルキルである、実施態様１４に記載の方法。

［０１８１］ 実施態様１６． Ｘが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル又はイソブチルである、実施態様１４に記載の方法。

［０１８２］ 実施態様１７． 有機アルミニウム化合物が、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド又はエチルアルミニウムジクロリドである、実施態様１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

［０１８３］ 実施態様１８． 有機アルミニウム化合物がトリメチルアルミニウムである、実施態様１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

［０１８４］ 実施態様１９． 還元剤が水素化アルミニウムナトリウムである、実施態様１４～１８のいずれか一項に記載の方法。

［０１８５］ 実施態様２０． 塩素化剤がＳＯＣｌ_２、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル又は塩化オキサリルである、実施態様１４～１９のいずれか一項に記載の方法。

［０１８６］ 実施態様２１． 塩素化剤が塩化オキサリルである、実施態様２０に記載の方法。

［０１８７］ 実施態様２２． 塩素化剤が、Ｎ－ホルミルピロリジン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下にある、実施態様２１に記載の方法。

［０１８８］ 実施態様２３． Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、無置換Ｃ_１－３アルキル、又はシクロプロピルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１８９］ 実施態様２４． Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン又はメチルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９０］ 実施態様２５． Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９１］ 実施態様２６． Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがハロゲンである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９２］ 実施態様２７． Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがメチルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９３］ 実施態様２８． Ｒ^１ａがメチルであり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９４］ 実施態様２９． Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９５］ 実施態様３０． Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、ハロゲン又はメチルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９６］ 実施態様３１． Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがメチルである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９７］ 実施態様３２． Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがハロゲンである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９８］ 実施態様３３． Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂがＦである、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

［０１９９］ 実施態様３４． 各Ｒ^２が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ又はＣ_１－３アルキルである、実施態様１～３３のいずれか一項に記載の方法。

［０２００］ 実施態様３５． ｍが０である、実施態様１～３４のいずれか一項に記載の方法。

［０２０１］ 実施態様３６． ｍが１である、実施態様１～３４のいずれか一項に記載の方法。

［０２０２］ 実施態様３７． Ｒ^２がハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、ｍが１である、実施態様１～３４のいずれか一項に記載の方法。

［０２０３］ 実施態様３８． Ｒ^２がハロゲンであり、ｍが１である、実施態様１～３４のいずれか一項に記載の方法。

［０２０４］ 実施態様３９． 式（ＩＩ）の化合物が、

又はその立体異性体若しくは塩である、実施態様１～３８のいずれか一項に記載の方法。

［０２０５］ 実施態様４０． 式（ＩＩ）の化合物が、

又はその塩である、実施態様１～３５のいずれか一項に記載の方法。

［０２０６］ 実施態様４１． 式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩が、式（Ｘ）を有する化合物：

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩と接触して、
（上式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり；
各Ｒ^３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン又は－ＣＮであり；且つ
ｐは、１又は２である）；
式（Ｉ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を形成する、実施態様１～４０のいずれか一項に記載の方法。

［０２０７］ 実施態様４２． 式（Ｘ）の化合物が、

又は
その塩である、実施態様４１に記載の方法。

［０２０８］ 実施態様４３． 式（１）を有する化合物

又はその薬学的に許容される塩の合成方法であって、以下の工程：
（ａ）式（２）の化合物

又はその塩（ここで、式（２）の化合物は実施態様１、８又は１２に記載の方法に従って合成され、式（Ｖ）の化合物は式（５）

又はその塩を有し、式（ＶＩ）の化合物は式（６）：

を有する）を、
（ｂ）式（１０）の化合物

又はその塩と接触させることによって、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を作製する工程
を含む、方法。

［０２０９］ 実施態様４４． 式（６）の化合物が、
（ａ）式（１２ａ）

の化合物をＨ_２ＳＯ_４と接触させて、式

の化合物を作製する工程；
（ｂ）式（１２ｂ）の化合物を還元して、式

の化合物を作製する工程；
（ｃ）ＳＯＣｌ_２の存在下で上記式の化合物を環化させて、式

の化合物を作製する工程；及び
（ｄ）式（１２ｄ）の化合物をＦｅＣｌ_３、ＮａＯＣｌ、及び塩基と接触させて、それにより式（６）の化合物を作製する工程
によって、調製される、実施態様４３に記載の方法。

［０２１０］ 以下の実施例は、例示を目的として提示されているのであって、限定を目的としているのではない。

［０２１１］ 本明細書に記載の化合物の合成すべての試薬と溶媒は、商業的供給業者から購入し、追加の精製なしで使用した。無水溶媒（ジクロロメタン）を使用した。市販の溶媒は、更に精製されなかった。

［０２１２］ 実施例１：

［０２１３］ 工程１：（Ｓ）－２－アンモニオ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルスルフェート 化合物３ａ

［０２１４］ アセトニトリルとＴＨＦを反応器に投入し、温度を－５～５℃に設定した。化合物３^＊（１当量）とＣｌＳＯ３Ｈ（１．１３当量）を交互に５回に分けて－５～５℃で反応物に投入し、反応物を少なくとも３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。反応は、化合物３^＊の３０ｇ及び７５ｋｇスケールで実施された。

［０２１５］ 工程２：（Ｓ）－３－（アジリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール 化合物４
ＴＨＦ湿生成物３ａを３．１当量の水性ＮａＯＨ（１０％－ｗ／ｗ）に溶解させ、アニソール（３^＊に対して４Ｖ）を加え、９３～９７℃の温度になるまでＴＨＦを留去した。二相反応混合物を９３～９７℃で５時間撹拌して、アジリジン４の形成をもたらした。各相に分離させ、水層を廃棄した。有機層に（３^＊に対して）１Ｖブタノールを加え、有機層を６５～７５℃の水で２回洗浄した。有機層に（３^＊に対して）３Ｖのブタノールを加え、溶液を２０～３０℃に冷却してから工程３にテレスコーピングした。或いは、相の分離後、有機層を３０℃で１回洗浄する。

［０２１６］ 工程３：（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン 化合物５

［０２１７］ アニソール／１－ブタノール（１：１ｖ／ｖ）中で工程２からテレスコーピングされた化合物４及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ触媒（３^＊に対して５％ｗ／ｗ）がアニソール／１－ブタノールに懸濁された。不活性化（ｉｎｅｒｔｉｓａｔｉｏｎ）して雰囲気を水素に変えた後、温度を７５～８５℃に設定し、１４～１６ｂａｒの水素圧をかけた。水素化は、完了するまで７５～８５℃で約２時間続けられた。或いは、１２ｂａｒの水素圧をかけて、水素化を５～６時間実施した。温度を２０～３０℃に設定し、触媒を濾別した。フィルターケーキをブタノールで洗浄し、その濾液を更なる処理に使用する。

［０２１８］ その後、工程３の生成物をアルファ－メチルトリプタミンメシレートとして結晶化し、これが、二量体副生成物を含む主要な不純物をパージする。生成物の溶液を濃縮して残留水を除去した後、メタンスルホン酸（アミン塩基の総量を基準にして１．０５当量）を７５～８５℃で少なくとも１時間にわたって加えた。懸濁液を７５～８５℃で少なくとも１時間放置し、少なくとも２時間かけて２０～３０℃に冷却し、最後に２０～３０℃で少なくとも１時間放置した。この懸濁液を濾過し、フィルターケーキをアニソール／１－ブタノール（１：１ｖ／ｖ）で洗浄した。水を加えた後、９０～１００℃、大気圧で共沸蒸留した。その後、溶液を１５～２５℃に冷却してからプロパノールを加え、水／プロパノールの４：１ｖ／ｖの混合液を得た。水酸化ナトリウム溶液（３０％水溶液）をｐＨ＞１１になるように添加し、懸濁液を１５～２５℃で少なくとも１時間放置した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを４：１ｖ／ｖの水／プロパノールで洗浄し、続いて水でスラリー洗浄した。生成物を３５～４５℃で真空乾燥させ、最終生成物を白色からわずかに黄色の固体として得た。

［０２１９］ （Ｒ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール 化合物２

［０２２０］ 化合物５（２５ｇ、０．４ｍｏｌ）を、化合物６（２７．０ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．１０当量）及び（化合物５に対して）５容積のアセトニトリルと１５～２５℃の内部温度で混合した。混合物を７５～８５℃の内部温度に加熱した。炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ、０．７当量）をこの温度で１時間にわたって４回に分けて加え、混合物を更に２時間撹拌した。中程度のガス発生が観察された。変換を確認した。その後、混合物を３０～４０℃の内部温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキをそれぞれ２５ｍＬのアセトニトリルで置換洗浄した。その後、混合物を７５～８５℃の内部温度に加熱し、２９．８ｇ（０．１６ｍｏｌ、１．１当量）のｐ－トルエンスルホン酸を１容積の脱イオン水に溶解した溶液を１時間かけて加え、二相混合物を２時間撹拌した。変換が完全に行われたかどうかを確認した。

［０２２１］ その後、混合物を０～１０℃の内部温度に冷却し、８容積の精製水で１０分かけてクエンチした。０～１０℃の内部温度の精製水中に３．５容積の飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨを９に調整した。その後、混合物を０～１０℃の内部温度で３０分間撹拌した。わずかなガスの発生が観察された。続いて、混合物を１５～２５℃の内部温度に温め、炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを９に再調整した。その後、混合物をそれぞれ１５～２５℃の内部温度で５容積の酢酸イソプロピルで２回抽出し、その後、合わせた有機相を５容積の脱イオン水で洗浄して残留塩を除去した。生成物は、有機相に留まっていた。有機相を内部温度３５～４５℃、２００～３００ｍｂａｒで約５容積まで濃縮した後、１６容積のメタノールを蒸留と並行して加えた。約１７容積の蒸留液を蒸留した後、溶媒の入れ替えが完了したことを確認した。その後、３容積の精製水を３５～４５℃の内部温度で少なくとも１時間かけて加え、褐色の溶液を播種した。結晶化をモニターした。結晶化が始まった後、更に５容積の精製水を３５～４５℃の内部温度で少なくとも１時間かけて加え、懸濁液を０～１０℃の内部温度まで少なくとも２時間かけて冷却し、この温度で少なくとも１時間撹拌した。湿生成物を濾過により収集し、それぞれ２容積の精製水で２回スラリー洗浄し、５５～６５℃の内部温度で真空乾燥させた。

［０２２２］ 実施例２：

［０２２３］ 工程１：（Ｒ）－５－（トリメチルシリル）ペンタ－４－イン－２－アミン 化合物７

［０２２４］ 出発物質のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（トリメチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）カルバメート（２８．６ｇ、９１．４Ａ％、８４ｗｔ％、９４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ、５容積）及びＥＡ（２８ｍＬ、１容積）に溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡ（６４．４ｇ、５６５．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を０～５℃で滴下した。添加完了後、混合物を周囲温度に温め、更に１６時間撹拌した。反応混合物を真空下、３８℃で１時間濃縮して、約８０．５ｇの粗化合物７（約５１ｗ％）を収率８９％（補正済み）で得た。粗生成物は、更なる精製なしに次の工程に使用した。

［０２２５］ 工程２： （Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（（５－トリメチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）アミノ）プロピル水素スルフェート 化合物７ａ

［０２２６］ トルエン（７０ｍＬｘ３）を粗化合物７（約６７．０ｇ。８８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた溶液を、真空下、３８℃で３０分間濃縮し、約３７．６ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＣＮ／トルエン（２１０ｍＬ、１０容積）に溶解した。混合物を４５～５０℃で撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（３０．５ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を混合物に少しずつ加えた。化合物６（１５．８ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。添加完了後、混合物を７５～８０℃に加熱し、更に４時間撹拌した。

［０２２７］ １０％クエン酸（約５００ｍＬ）を加えてｐＨ＝３～４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、ケーキをＥＡで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を真空下、３８℃で３０分間濃縮して、粗生成物（約２６．０ｇ、６９．４ｗｔ％）を得た。

［０２２８］ 粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（２容量（ｖｏｌ．）：２容量、１００ｍＬ）に０～５℃で１時間スラリー化した。濾過してケーキをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１、２容量、約５０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを３８℃で２時間真空下で乾燥させた後、高真空乾燥させ、１５．１ｇの化合物７ａを淡黄色の固体として、３段階の補正収率５０％で得た。

［０２２９］ 工程３：（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（（５－（トリメチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール 化合物７ｂ

［０２３０］ 化合物７ａ（０７５４１４４、２６．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２６０ｍＬ、１０容積）に溶解し、その後Ｈ_２Ｏ（１７．０ｇ、９４８．０ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加えた。Ｈ_２ＳＯ_４（７．７５ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。

［０２３１］ Ｎａ_２ＣＯ_３（固体、５．３ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を約２５℃で１０分間攪拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１５．０ｇ）を加えた。懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減空下で濃縮して、１９．４ｇの化合物７ｂを灰色のゼリーとして単離収率９８％で得た。

［０２３２］ 工程４：５，５－ジフルオロ－３－（５－（トリメチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）－１，３－オキサジナン－２－オン 化合物７ｃ

［０２３３］ 化合物７ｂ（３．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ_２下でＴＨＦ（３５ｍＬ、１０容積）に溶解した。ＣＤＩ（２．６４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（１７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した（５０ｍＬｘ２）。

［０２３４］ 相分離後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、約５．０ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をカラムで精製して（ｎ－ヘプタン／ＥＡ＝１：０から２０：１）、約３．４ｇの化合物７ｃを収率９０％（未補正）で得た。

［０２３５］ 工程５：（Ｒ）－５，５－ジフルオロ－３－（１－（２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－１，３－オキサジナン－２－オン 化合物５ａ

［０２３６］ 化合物７ｃ（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ_２下でＤＭＦ（８．０ｍＬ、２０容積）に溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３（３０７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＬｉＣｌ（６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）及び２－ブロモアニリン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を素早く加えた。反応混合物をＮ_２で４～５回パージし、その後１００℃に加熱し、３時間撹拌した。ＩＰＣ１。

［０２３７］ 反応混合物を約２５℃まで徐々に冷却した。ＥＡ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を加え、２相に分離させた。水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、その後有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を濃縮乾固させた。粗生成物をカラムで精製し、約３２０ｍｇの化合物５ａ（純度９２Ａ％）を収率約６０％（未補正）で得た。

［０２３８］ 工程６：（Ｒ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール 化合物２

［０２３９］ 粗生成物５ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１５．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）をバイアル（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を５０～５５℃に加熱し、２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ）を上記混合物に加え、得られた混合物を１時間攪拌した。この混合物を約２０℃まで冷却した。濾過し、ケーキを３５～４０℃の高真空下で１時間乾燥させ、約３８ｍｇの粗生成物（約８０Ａ％）を収率１００％で得た。

［０２４０］ 実施例３：

［０２４１］ 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （４Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２－オキシド

［０２４２］ イミダゾール（４３７ｇ、６．４ｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（５．５Ｌ、７．５容積）溶液に、ＳＯＣｌ_２（７６３ｇ、６．４ｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下、－５～０℃で２時間滴下した。反応混合物を－５～０℃で０．５時間攪拌した。出発物質ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（７４０ｇ、４．３ｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＣＭ（５．５Ｌ、７．５容積）を－５～０℃で２時間滴下した。この反応混合物を－２～０℃で０．５時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（８６５ｇ、８．６ｍｏｌ、２当量）を－５～０℃で滴下し、その後、混合物を２時間撹拌した。

［０２４３］ 反応完了後、０～２０℃で水（６Ｌ）を加え、２相に分離させた。水相をＤＣＭ（５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１０ｗ％クエン酸（５Ｌ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５Ｌ）、及びブライン（５Ｌ）で洗浄した。有機相を０～１０℃に冷却した。

［０２４４］ 工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２，２－ジオキシド

［０２４５］ Ｈ_２Ｏ（１３Ｌ）とＲｕＣｌ_３．ｘＨ_２Ｏ（９．６ｇ）を連続して添加し、その後オキソン（４．０ｋｇ、６．４ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を徐々に３０～３３℃に温め、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を、５００ｇのセライトで濾過し、ケーキをＤＣＭ（５Ｌ）で洗浄し、２相（濾液）に分離させた。

［０２４６］ その後、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５Ｌｘ３）とブライン（５Ｌｘ２）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４（１ｋｇ）で乾燥させた。濾過し、ケーキをＤＣＭ（３Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を３０℃の真空下で濃縮し、ｑＮＭＲで約８５０ｇのｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２，２－ジオキシドを単離収率９８ｗｔ％で得た。

［０２４７］ 工程３：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（トリエチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）カルバメート

［０２４８］ トリエチル（エチニル）シラン（９２．６ｇ、０．６６ｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した後、溶液を－５～０℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２６５ｍＬ、２．５Ｍ、１．３当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物を－５～０℃で３０分間撹拌した。

［０２４９］ ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２，２－ジオキシド（１２０ｇ、０．５１ｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ_２下でＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－１０℃～０℃冷却した。調製したＴＥＳＣ_２Ｌｉ（約５００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ、１．３当量）を、－１０℃～０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を－５℃～０℃で２時間撹拌した。

［０２５０］ 反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）で－１０℃～０℃でクエンチした。混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（約５００ｍＬ×２）。有機相合わせ、ブラインで洗浄した（５００ｍＬｘ２）。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４（約３０ｇ）で乾燥させ、その後濾過した。

［０２５１］ ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ（約５０ｍＬｘ２）。濾液を真空下３５℃で約２時間濃縮し、約１８０ｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（トリエチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）カルバメートを得た。粗製のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（トリエチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）カルバメートを、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（０～１０％）を用いてカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、６ｗ）で精製した。所望の画分を約１４Ｌ収集した。３５～４０℃の真空下での濃縮後、約１０５ｇの純粋なｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（トリエチルシリル）ペンタ－４－イン－２－イル）カルバメート（化合物７ｐ）を９８Ａ％で、単離収率７０％で得た。

［０２５２］ 工程４：（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン 化合物５

［０２５３］ 工程４ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－（２－（トリエチルシリル）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート

［０２５４］ Ｎａ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐ（ｔＢｕ）ＨＢＦ_４（０．４８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．１当量）、２－ブロモアニリン（４．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び化合物７ｐ（６．２７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ_２でＭｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０容量）に投入した。反応混合物をＮ_２で４～５回パージし、加熱還流して、２４時間撹拌した。反応混合物を約２５℃に冷却し、１００ｍＬのＤＣＭと１００ｍＬのＨ_２Ｏを加えた。

［０２５５］
２相に分離させ、水相をＤＣＭ（約５０ｍＬ）で抽出した。合わされた有機相を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（５ｇ）で乾燥させた。濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄し、合わせた洗浄液と濾液を３５～４０℃の真空下で濃縮して、２４．１ｇの粗生成物（２０．４ｗ％）を収率７５％（補正済み）で得た。

［０２５６］ 工程４ｂ：（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン 化合物５

［０２５７］ ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した粗化合物（２０．４ｗ％）を、約３０ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｍ）で４回洗浄した。有機相をフラスコに投入し、室温（約２０℃）で１時間かけてＨＣｌガスをバブリングした。約３０ｍＬの水を加えて２相に分離させ、水相をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×２）。水相を固体ＮａＯＨでｐＨ＝７～８に調整した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。

［０２５８］ 水（４ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（１．５ｇ）の溶液を、室温（約２０℃）で撹拌しながら上記の水相に滴下した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を３５℃の真空下で濃縮し、約２．０ｇの化合物５を９６Ａ％で、単離収率９０％（未補正）で得た。

［０２５９］ 化合物２は、本明細書に記載の実施例１の方法に従って、工程２から作製することができる。

［０２６０］ 実施例４：２，２－ジフルオロマロネート 化合物１２ｂ

［０２６１］ ＰＴＦＥ底部反応器に２Ｋｇの化合物１２ａを投入し、２．１Ｋｇの濃硫酸を加えた。その後、混合物を４５～５５℃で約４時間撹拌しながら加熱した（反応で発生したＨＦを吸収するために３０％ＮａＯＨ水溶液スクラバーを使用した）。その後、混合物を氷水（５ｋｇ／５ｋｇ）に滴下した。クエンチ温度は０℃に維持した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２Ｌ、１Ｖ）で１回抽出した。有機層を合わせて、真空下でＤＣＭを除去した。粗試料を真空蒸留により精製した。化合物１２ｂの主要画分は、６２～６６℃／２０ｍｍＨｇで収集された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.89 ppm (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 53.95 ppm (-CH₃), 105.98 ppm (-CF₂-, ¹J_CF259.1 Hz), 160.94 ppm (-CO-, ²J_CF 30.9 Hz); ¹⁹F NMR (188 MHz, CDCl₃): δ = -112.05 ppm (s, 2F).

［０２６２］ 実施例５：

［０２６３］ 工程１：

［０２６４］ マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、アラニン（１００ｇ、１．１２２ｍｏｌ、１．００当量）とメタノール（１５０ｍｌ）を投入した。得られた懸濁液にナトリウムメトキシド（メタノール中３０ｗ％、１．２３５ｍｏｌ、１．１０当量）を２分以内に加えた。トランスファーラインをメタノール（１０ｍｌ）ですすいだ。完全に溶解するまで反応物を撹拌し、３分以内にメチル ２，２，３，３－テトラフルオロ－３－メトキシプロパノエート（１７３ｍｌ、１．２３５ｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。撹拌を２０分間続けた後、反応混合物を真空下で蒸発させ、黄色の透明な油を得た。この油を水で希釈し、続いて２ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍｌ、０．１５ｍｏｌ、０．１３当量）を加えてｐＨを約７にした。

［０２６５］ この溶液を添加漏斗に移し、フラスコに１０５．０ｇの濃ＨＣｌ水溶液（３７％）（８９ｍｌ、１．０６６ｍｏｌ、０．９５当量）を投入した。添加漏斗の内容物を、周囲温度で３０分以内に撹拌しながらＨＣｌ水溶液に加えた。生成物の懸濁液が濃くなるため、添加中に水を加えて磁気撹拌を行った。白色の懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをＷＢＩで洗浄し、１０ｍｂａｒ／７０℃で一晩乾燥させた。収量：２６６ｇ（収率９５．９％）の白色固体の生成物。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 6.98 - 6.77 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ 175.6, 158.8, 117.4, 108.0, 51.5, 48.3, 17.8.

［０２６６］ 工程２：

［０２６７］ メカニカルスターラー、添加漏斗、及びアルゴンバブラーを備えた１０００ｍｌの硫化フラスコに、インドール（３３８．３ｍｍｏ、１．０４５当量）を投入し、トルエン（１２０ｍｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、１５分以内に内部温度＜１４℃のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１６１．８ｍｌ、３２３．７ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加し、添加が終了した後、白い懸濁液が形成されるまで＜２５℃で撹拌した。

［０２６８］ ３５０ｍｌの硫化フラスコに、メカニカルスターラー、添加漏斗、及びアルゴンバブラーを装着した。フラスコに化合物１１（３２３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入し、続いてトルエン（８０ｍｌ）とＮ－ホルミルピロリジン（１．１５ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ、０．０３７当量）を投入した。２５℃で塩化オキサリル（２９．２ｍｌ、３３３．４ｍｍｏｌ、１．０３当量）を４０分以内に撹拌しながら加えた。得られた緑／黄色の濁った溶液（約１４５ｍｌ）をガス放散が止まるまで２５分間撹拌し、内容物を添加漏斗に移した。

［０２６９］ 上記で調製したジメチルアルミニウムインドレートの懸濁液を－３０～－４０℃に冷却し、混合物の温度が－３０℃を超えないように、撹拌しながら１０～１５分以内に酸性塩化物水溶液を添加した。添加終了後、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１９４ｍｌ、３８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を－３０～－４０℃の間で２３分以内に添加し、得られた暗溶液をこの温度で２時間撹拌した。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、０．１２当量）を加え、２時間撹拌を続けた。反応混合物を、１５℃未満でｔ－アミルアルコール（１８１ｍｌ、１６５１ｍｍｏｌ、５．１当量）を含む１０００ｍｌフラスコに１５分でカニューレ挿入した。得られた生成物懸濁液を２５℃で撹拌し、６５℃に加熱した。ヘプタン（１６０ｍｌ）を加え、混合物を６５℃で数分間撹拌した。混合物を４０℃まで冷却し、２０分以内に９００ｎ－プロパノール（３１．８ｍｌ、ｍｍｏｌ、当量）を加えた。混合物を１０℃に冷却し、１０分間撹拌した。

［０２７０］ この混合物を、上をアルゴン流が流れるフィルターにカニューレ挿入した。濾過後、フィルターケーキを圧縮し、手短に母液を吸い出した（－１５０ｍｌ）。フィルターケーキをトルエン（８０ｍｌ）で洗浄し、残留母液をヘプタン（８０ｍｌ）を用いて押し出した。フィルターケーキを１５分間乾燥させ（６６．９ｇ）、５０℃で減圧乾燥させ、６５．４ｇ（収率５８．３％）の生成物をオレンジ色がかった固体として得た（純度９８％）。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ 192.3, 157.8, 136.5, 134.0, 125.7, 123.0, 121.9, 121.3, 117.5, 113.1, 112.2, 108.0, 51.7, 51.2, 18.0.

［０２７１］ 工程３：

［０２７２］ メカニカルスターラーとアルゴンバブラーを装備した１００ｍｌのＥａｓｙｍａｘ反応器に水素化アルミニウムナトリウムを投入し、２５℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、メタノール（７．０４ｍｌ、１７３．３ｍｍｏｌ、１２３当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、反応器の壁に沿って、４５℃未満のＩＴで３０分以内に加えた。得られたオフホワイトの懸濁液を５分間撹拌した後、（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３，３－テトラフルオロ－３－メトキシプロパンアミド（１４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量、化合物５ｃ））のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を＜３５℃で３０分以内に５回添加した。得られた黄色がかった懸濁液を３０分以内に４５℃に加熱し、１９時間撹拌した。

［０２７３］ 硫酸ナトリウム（３６．１ミリモル、２．５０当量）を反応混合物に加え、続いて水（６．５０ｍｌ、３６１ｍｍｏｌ、２５．０当量）のＴＨＦ（１３．５ｍｌ）溶液を４００ｒｐｍで撹拌しながら２０分以内に加えて温度を上昇させた。得られた灰色の懸濁液を加熱還流し、溶媒を雰囲気圧力及び定容でトルエン（５０ｍｌ）に部分的に交換した。交換が完了した後、懸濁液を５０分以内に２５℃まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。

［０２７４］ 得られた水相のｐＨが２．１になるまで１０％硫酸水溶液（６．０ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ、０．４５当量）を加えた。有機相を水（８ｍｌ）で洗浄し、１０％硫酸水溶液を、ｐＨ２．１になるまで数滴滴下して、その水を酸性化した。合わせた水相を酢酸エチルで２回（各２０ｍｌ）、ヘプタン（２０ｍｌ）で１回洗浄した。水相に２ＭのＮａＯＨ水溶液（７．２２ｍｌ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）をｐＨ５．３になるまで加えた。５分間撹拌した後、得られた黄色がかった懸濁液のｐＨが少なくとも３０分間ｐＨ６．５で一定に保たれるまで、ＮａＯＨの添加を少なくとも２時間続けた。懸濁液を４℃に冷却し１５、１時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを冷水（５ｍｌ）１６及び冷水／ＭｅＯＨ＝１０／１（５ｍｌ）で圧縮した後に洗浄した。フィルターケーキを減圧下で一晩乾燥させて、オフホワイトの固体（２．６８５ｇ、収率６９．３％、純度９９．３％）を得た。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (br s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ = 136.41, 127.58, 122.88, 122.57, 122.23, 120.46, 119.51, 118.84, 118.03, 112.62, 111.28, 65.12 (t, J = 31.7 Hz, 1C), 53.46, 50.59 (t, J = 29.0 Hz, 1C), 32.85, 20.39.

［０２７５］ 実施例６：

［０２７６］ 不活性化された反応器に化合物１０（２５．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を投入し、化合物２（３０．８ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）、続いてＬ－（＋） －酒石酸（２０．６７ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。エタノールを加え、反応混合物を６９～７２℃に加熱した。約２時間撹拌した後、化合物Ａ種晶（３０８．８ｍｇ）を加えた。混合物を約４６時間撹拌した。

［０２７７］ ＥｔＯＨ（９５．８ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。混合物を約１時間で１５～２５℃に冷却し、この温度で約２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＨ（９５．８ｍＬ）を使用してスプレーボールで反応器をすすぎ、ＥｔＯＨで２回フィルターケーキを洗浄した。フィルターケーキを真空下５０℃で乾燥させた。化合物Ａが淡褐色の粉末として約８０％の収率で単離された。

Claims (47)

1. 式（ＩＩ）の化合物
   

   

   又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
   （上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
   各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル又は無置換Ｃ_１－３アルコキシであり；
   ｍは、０、１又は２であり；且つ
   ｎは、１、２又は３である）
   以下の工程：
   （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
   

   

   又はその立体異性体若しくは塩をスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩａ）の化合物
   

   

   又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；
   （ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩基と接触させて、式（ＩＶ）の化合物
   

   

   又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；
   （ｃ）式（ＩＶ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を水素化して、式（Ｖ）の化合物
   

   

   又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；及び
   （ｄ）式（Ｖ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を式（ＶＩ）の化合物
   

   

   と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程
   を含む、方法。
2. 式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ^＊）の化合物である、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＩＩＩ^＊）の化合物が式（３^＊）、（３ｘ^＊）、（３ｙ^＊）又は（３ｚ^＊）の化合物である、請求項２に記載の方法。
4. 式（ＩＩＩ^＊）の化合物が式（３^＊）の化合物である、請求項２に記載の方法。
5. スルホン酸がＨ_２ＳＯ_４又はＣｌＳＯ_３Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 塩基が水酸化物塩基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 塩基がＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨである、請求項６に記載の方法。
8. 水素化が、Ｐｄ、Ｐｔ又はＮｉを含む触媒を使用して実施される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 触媒がＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネーＮｉである、請求項８に記載の方法。
10. 水素化が、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸塩又はアンモニウムの存在下での触媒移動水素化を用いて実施される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 式（ＩＩ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
    （上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
    各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
    ｍは、０、１又は２であり；且つ
    ｎは、１、２又は３である）
    以下の工程：
    （ａ）式（ＶＩＩ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩（上式中、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－３アルキル又はフェニルである）を式（ＶＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは本明細書に記載されているとおりである）と接触させて、それにより式（ＶＩＩａ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
    （ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を酸と接触させて、それにより式（ＶＩＩｂ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
    （ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を１，１’－カルボニルジイミダゾールと接触させて、それにより式（ＶＩＩｃ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を合成する工程；
    （ｄ）式（ＶＩＩｃ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物
    

    

    又はその塩と接触させて、式（Ｖａ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程；及び
    （ｅ）式（Ｖａ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を塩基、続いて酸と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程
    を含む、方法。
12. 式（ＩＩ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
    （上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
    各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
    ｍは、０、１又は２であり；且つ
    ｎは、１、２又は３である）
    前記方法が、式（Ｖ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を、式（ＶＩ）の化合物
    

    

    と接触させる工程を含み、
    式（Ｖ）の化合物が、
    （ａ）式（ＶＩＩｐ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩（上式中、各Ｚは、独立して、Ｃ_１－３アルキル又はフェニルである）を式（ＸＩＩ）の化合物
    

    

    又はその塩と接触させて、式（Ｖｂ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を作製する工程；及び
    （ｂ）式（Ｖｂ）の化合物を酸と接触させて、それにより式（Ｖ）の化合物を作製する工程
    によって調製される、方法。
13. 各Ｚが、独立して、Ｃ_１－４アルキルである、請求項１１又は１２に記載の方法。
14. 各Ｚがメチルであり、各Ｚがエチルであり、各Ｚがイソプロピルであるか、又はＳｉＺ_３がＳｉ（ＰｈＭｅ_２）若しくはＳｉ（ｔ－ＢｕＭｅ_２）である、請求項１１又は１２に記載の方法。
15. 各Ｚがエチルである、請求項１１又は１２に記載の方法。
16. 式（ＶＩ）の化合物が、
    

    

    （その立体異性体も含む）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 式：
    

    

    の化合物又はその立体異性体若しくは塩の調製方法であって、
    （上式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、無置換Ｃ_１－３アルキル、無置換Ｃ_１－３ハロアルキル、無置換Ｃ_１－３アルコキシ、－ＣＮ、無置換Ｃ_３－６シクロアルキル又は無置換Ｃ_３－６スピロシクロアルキルであり；
    各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシであり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、１、２又は３である）
    以下の工程：
    （ａ）アラニンを式（ＩＸ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩と接触させて、式（ＸＩ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；
    （ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩素化剤、式
    

    

    の化合物、及び有機アルミニウム化合物と接触させて、式（Ｖｃ）の化合物
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程；及び
    （ｃ）式（Ｖｃ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を還元剤と接触させて、それにより式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩を形成する工程
    を含む、方法。
18. 有機アルミニウム化合物が式Ｘ_３Ａｌを有し、式中、Ｘは、独立して、Ｃｌ又はＣ_１－４アルキルである、請求項１７に記載の方法。
19. Ｘが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル又はイソブチルである、請求項１７に記載の方法。
20. 有機アルミニウム化合物が、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド又はエチルアルミニウムジクロリドである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 有機アルミニウム化合物がトリメチルアルミニウムである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 還元剤が水素化アルミニウムナトリウムである、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 塩素化剤がＳＯＣｌ２、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル又は塩化オキサリルである、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 塩素化剤が塩化オキサリルである、請求項２３に記載の方法。
25. 塩素化剤が、Ｎ－ホルミルピロリジン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下にある、請求項２４に記載の方法。
26. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、無置換Ｃ_１－３アルキル、又はシクロプロピルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン又はメチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
28. Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
29. Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがハロゲンである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
30. Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂがメチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
31. Ｒ^１ａがメチルであり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
32. Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがハロゲン、メチル、シアノ又はシクロプロピルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
33. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立して、ハロゲン又はメチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
34. Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがメチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
35. Ｒ^１ａがハロゲンであり、Ｒ^１ｂがハロゲンである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
36. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂがＦである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
37. 各Ｒ^２が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ又はＣ_１－３アルキルである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. ｍが０である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. ｍが１である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
40. Ｒ^２がハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、ｍは１である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
41. Ｒ^２がハロゲンであり、ｍが１である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
42. 式（ＩＩ）の化合物が
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 式（ＩＩ）の化合物が
    

    

    又はその塩である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
44. 式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）を有する化合物：
    

    

    又はその立体異性体若しくは塩と接触して、
    （上式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり；
    各Ｒ^３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、
    Ｒ^４は、ハロゲン又は－ＣＮであり；且つ
    ｐは、１又は２である）；
    式（Ｉ）の化合物：
    

    

    又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を形成する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 式（Ｘ）の化合物が、
    

    

    

    又はその塩である、請求項４４に記載の方法。
46. 式（１）を有する化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩の合成方法であって、以下の工程：
    （ａ）式（２）の化合物
    

    

    又はその塩（ここで、式（２）の化合物は請求項１、１１又は１２に記載の方法に従って合成され、式（Ｖ）の化合物は式（５）
    

    

    又はその塩を有し、式（ＶＩ）の化合物は式（６）：
    

    

    を有する）を、
    （ｂ）式（１０）の化合物
    

    

    又はその塩と接触させて、それにより式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を作製する工程
    を含む、方法。
47. 式（６）の化合物が、
    （ａ）式（１２ａ）
    

    

    の化合物をＨ_２ＳＯ_４と接触させて、式
    

    

    の化合物を作製する工程；
    （ｂ）式（１２ｂ）の化合物を還元して、式
    

    

    の化合物を作製する工程；
    （ｃ）ＳＯＣｌ_２の存在下で前記式の化合物を環化させて、式
    

    

    の化合物を作製する工程；及び
    （ｄ）式（１２ｄ）の化合物をＦｅＣｌ_３、ＮａＯＣｌ、及び塩基と接触させて、それにより式（６）の化合物を作製する工程
    によって、調製される、請求項４６に記載の方法。