TWI723047B

TWI723047B - 抗真菌化合物方法

Info

Publication number: TWI723047B
Application number: TW105130166A
Authority: TW
Inventors: 大衛戴爾威爾希; 克里斯多夫Ｍ耶茨; 威廉Ｊ荷科斯特; 賓道馬丁Ｆ; 艾杜瓦哈特曼
Original assignee: 美商麥康維亞製藥公司
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2016-09-19
Publication date: 2021-04-01
Also published as: TWI730986B; JP2021121606A; EP3349587A4; EA201890751A1; US10308632B2; CA2998805A1; AU2016323767A1; HK1263287A1; EA038214B1; US20180258068A1; AU2016324148B2; EP3349587A1; CN108289457A; MX2018003284A; HK1258863A1; HK1257225A1; TW201718541A; CN108347949B; KR20180100297A; JP2018527367A

Abstract

本發明係關於用於製備可用作抗真菌劑之化合物5或5*或其混合物之方法。具體而言，本發明旨在提供用於製備化合物7、7*及11、11*及其取代衍生物之新方法。

Description

抗真菌化合物方法

【相關申請案之交互參照】

本申請案主張2015年9月18日提交之美國臨時申請案第62/220,384號及2016年1月6日提交之美國臨時申請案第62/275,504號之優先權，其中之每一者全部以引用方式併入本文。

本發明係有關於一種抗真菌化合物方法，尤指一種製備式1或1*化合物或其混合物以及製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法。

生物體演化出縝密調控的過程，該等過程特異性地輸入金屬，將它們運輸到細胞內存儲位點，並最終將它們運輸到使用位點。諸如鋅及鐵之金屬在生物系統中之最重要的功能之一係賦予金屬酶之活性。金屬酶係將金屬離子併入酶活性位點並且利用金屬作為催化過程之一部分的酶。超過三分之一的所有特徵酶係金屬酶。

金屬酶之功能高度取決於酶活性位點中所存在的金屬離子。眾所周知，結合至並去活化活性位點金屬離子之試劑顯著地降低酶之活性。當酶活性不合需要時，大自然利用此相同策略來降低某些金屬酶之活性。例如，蛋白質TIMP(金屬蛋白酶之組織抑制劑)結合至各種基質金屬蛋白酶之活性位點中的鋅離子，從而中止酶活性。製藥行業在治療劑之設計中使用相同策略。例如，唑類(azole)抗真菌劑氟康唑(fluconazole)及伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團，其結合至存在於靶酶羊毛甾醇脫甲基酶之活性位點中的血紅素鐵，從而使酶失活。

在臨床安全及有效之金屬酶抑制劑的設計中，對於特定靶標及臨床適應症使用最合適的金屬結合基團係至關重要的。若使用弱結合金屬結合基團，效力可能不是最佳的。另一方面，若使用非常緊密結合之金屬結合基團，則相較於相關金屬酶對於靶酶之選擇性可能不是最佳的。缺乏最佳選擇性可為由於此等脫靶金屬酶之非預期抑制所引起之臨床毒性的原因。此臨床毒性之一實例係通過目前可用之唑類抗真菌劑諸如氟康唑及伏立康唑對人藥物代謝酶如CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4的非預期抑制。據信，此脫靶抑制主要由於目前使用之1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之活性位點中之鐵的隨機結合而導致。另一個實例係在基質金屬蛋白酶抑制劑之許多臨床試驗中觀察到的關節疼痛。此毒性被認為與由於異羥肟酸(hydroxamic acid)基團與脫靶活性位點中之鋅的隨機結合所導致的脫靶金屬酶之抑制有關。

因此，尋找能夠實現效力與選擇性之更好平衡的金屬結合基團仍然係重要目標，並且在解決治療並預防疾病、病症及症狀之當前未滿足需求的治療劑及方法的實現中係重要的。同樣地，需要在實驗室規模，並且最終在商業規模上合成此等治療劑之方法。在伏立康唑之合成中已經實現了向唑-甲基取代之酮中添加金屬基底之親核試劑(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)(M.Butters,Org.Process Res.Dev. 2001,5,28-36)。此等實例中之親核試劑係乙基-嘧啶受質。類似地，已經製備用於合成雷夫康唑(ravuconazole)之前體親電子試劑的光學活性唑-甲基環氧化物(A.Tsuruoka,Chem.Pharm.Bull. 1998,46,623-630)。儘管如此，仍需要開發具有提高效率及選擇性的方法。

本發明針對合成5化合物或5*化合物之方法。此等方法可包含本文中之化合物。本發明之第一態樣係關於製備式5或5*化合物，或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、複合物或前藥之方法。

本文中之化合物包括其中化合物鑑定為藉由形成一個或多個以下類型之與金屬之化學相互作用或鍵結至少部分地獲得對於金屬酶之親和力：σ鍵、共價鍵、配位-共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合相互作用之化合物。

評估金屬-配體結合相互作用之方法在此項技術中為已知的如在參考文獻中例示，包括，例如，「Principles of Bioinorganic Chemistry」by Lippard and Berg,University Science Books,(1994)；「Mechanisms of Inorganic Reactions」by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc；第2版(1967年9月)；「Biological Inorganic Chemistry」by Ivano Bertini,Harry Gray,Ed Stiefel,Joan Valentine,University Science Books(2007)；Xue等人「Nature Chemical Biology」，第4卷，第2期，107-109(2008)。

在以下態樣中，參考本文中之方案及化合物，包括本文描述之試劑及反應條件。其他態樣包括在本文中之實例中描述的任何化合物、試劑、變化物或其方法(完整或部分地)，包括具有單一要素(例如，化合物或變化物)之實施例或包括多個要素(例如，化合物或變化物)之實施例。

在一態樣中，本發明提供製備式1或1*化合物或其混合物之方法：

過程包含使式2化合物：

在式3或3*對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：

其中每個R₄獨立地係H、選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之芳基；及每個R₅獨立地係H、選擇性取代之烷基、選擇性取代之芳烷基或選擇性取代之芳基；以提供式1或1*化合物或其混合物；其中每個R獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O- 烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、 -O(SO₂)-芳基、-O(SO₂)-取代芳基、

，或

在另一態樣中，本發明提供製備式1或1*化合物或其混合物之方法：

過程包含使式2化合物：

在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：

其中R₄係H、選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之芳基；及R₅係H、選擇性取代之烷基、選擇性取代之芳烷基或選擇性取代之芳基；以提供式1或1*化合物或其混合物；其中每個R獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、 -O(SO₂)-芳基、-O(SO₂)-取代芳基、

，或

在另一態樣中，對掌性催化劑係

。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之

的莫耳百分比係約0.5-50。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之

的莫耳百分比係約0.5-25。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之

的莫耳百分比係約1-10。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之

的莫耳百分比係約5。

在另一實施例中，用於本文提供之任何方法中之硝基甲烷的當量數係約1-25。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之硝基甲烷的當量數係約5-15。在另一態樣中，用於本文提供之任何方法中之硝基甲烷的當量數係約10。

在另一實施例中，本發明提供還原式1或1*化合物或其混合物之方法：

以提供式4或4*化合物或其混合物：

其中每個R獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、 -O(SO₂)-芳基、-O(SO₂)-取代芳基、

，或

在另一實施例中，本發明提供製備式5或5*化合物或其混合物之方法：

方法包含：

a. 使式6化合物：

在式3或3*對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：

其中每個R₄獨立地係H、選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之芳基；及每個R₅獨立地係H、選擇性取代之烷基、選擇性取代之芳烷基或選擇性取代之芳基；提供式7或7*化合物或其混合物；並且

b. 將式7或7*化合物或其混合物轉化成式5或5*化合物或其混合物；其中每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃；及每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

方法包含：

a. 使式6化合物：

在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：

其中R₄係H、選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之烷基、(C=O)-選擇性取代之芳基；及R₅係H、選擇性取代之烷基、選擇性取代之芳烷基或選擇性取代之芳基；以提供式7或7*化合物或其混合物；並且

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含：將酯9芳基化；

以提供酮6；

其中每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。在另一態樣中，方法包含使酯9與

反應；其中M係Mg或MgX、Li、AlX₂；X係鹵素、烷基或芳基；及R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。在另一態樣中，M係Mg或MgX，並且X係鹵素。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含：

a. 將酯9醯胺化；

以提供嗎福啉醯胺10；及

b. 將嗎福啉醯胺10芳基化以提供酮6；

其中每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、 -O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。在另一態樣中，步驟 b.包含使嗎福啉醯胺10與

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含：使式7或7*化合物或其混合物還原：

以提供式11或11*化合物或其混合物：

其中每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、 -O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含：

a. 使式11或11*化合物或其混合物芳基化，

以提供式12或12*化合物或其混合物；及

b. 形成式12或12*化合物之四唑或其混合物以提供式5或5*化合物或其混合物；

其中每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃；及每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、 -O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含：

a. 形成式11或11*化合物之四唑或其混合物，

以提供式13或13*化合物或其混合物；及

b. 將式13或13*化合物或其混合物芳基化以提供式5或5*化合物或其混合物；

其中每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃；及每個R₃獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

在上述方法中，「芳基化」可藉由任何合適偶合反應方法(例如Grignard反應、Heck偶合、Negishi偶合、Suzuki偶合、Suzuki-Miyaura反應、Kumada交互偶合、Castro-Stephens偶合、Ullmann反應、Weinreb酮合成、Stille偶合、Stille-Kelly偶合等)來實現，包括在此項技術中已知之有機金屬偶合反應，包括使用有機硼烷、有機硼酸酯、有機銅、有機鈀、有機鎳、有機矽、有機鉛、有機鎂、有機鐵、有機鋰及/或有機錫試劑及方法。

在不對稱Henry反應方法步驟中，在一態樣中執行反應(並且選擇催化劑)以使得產物之鏡像異構物比率大於50：50、大於60：40、大於72：25、大於80：20、大於85：15、大於90：10、大於95：5、或大於97：3。

在另一態樣中，本發明提供製備化合物5或5*或其混合物之方法：

包含將醯胺15c：

15c

轉化成化合物5或5*或其混合物；其中R₁係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基；每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃； A係N(OMe)Me、NR₈R₉或

； p係1、2、3或4；q係1、2、3或4；每個R₈及R₉獨立地係H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。

包含將醯胺15c：

15c

轉化成化合物5或5*或其混合物；其中R₁係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基；每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃； B係N(OMe)Me、NR₈R₉或

； X係O、NR₈或S；r係2、3或4；s係2、3或4；每個R₈及R₉獨立地係H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。

包含將嗎福啉醯胺15b：

轉化成化合物5或5*或其混合物；其中R₁係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基；及每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃。

在另一態樣中，本發明提供一種方法，其包含使嗎福啉醯胺15b：

與

反應；其中M係Mg或MgX；並且X係鹵素；以提供式5或5*化合物或其混合物：

其中R₁係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基；及每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃。

與

反應；其中M係Mg或MgX、Li、AlX₂；並且X係鹵素、烷基或芳基；以提供化合物5或5*或其混合物：

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含使酯15醯胺化：

以提供嗎福啉醯胺15b：

其中每個R₁獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含使酯15d醯胺化：

以提供嗎福啉醯胺15b：

其中每個R₁獨立地係鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基；及R₈係H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含使酯15：

與嗎福啉反應以提供嗎福啉醯胺15b：

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含使鏡像異構性化合物混合物(例如，化合物7/7*，或其混合物及/或11/11*，或其混合物)之鏡像異構物純度富集之過程，其包含：(i)在合適溶劑或溶劑混合物中，使用對掌性酸使該鏡像異構性化合物混合物結晶，其中：該合適溶劑或溶劑混合物選自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇或其組合；(ii)將鏡像異構性富集化合物混合物分離；及(iii)使鏡像異構性富集對掌性鹽混合物游離鹼化以提供鏡像異構性富集化合物混合物。

在另一態樣中，富集鏡像異構性化合物混合物之鏡像異構物純度之方法進一步包含將鏡像異構性富集對掌性鹽混合物在漿化溶劑或漿化溶劑混合物中再漿化。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之對掌性酸選自由以下組成之群：酒石酸、二-苯甲醯基酒石酸、蘋果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸及二-對甲苯甲醯酒石酸；在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之合適溶劑或溶劑混合物係1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基第三-丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環己烷或辛烷或其組合。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之漿化溶劑或漿化溶劑混合物係1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基第三-丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環己烷或辛烷或其組合。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之合適溶劑或溶劑混合物係a)乙腈或b)乙腈與異丙醇之混合物。或者，另一個態樣係其中乙腈與甲醇之混合物包含80%-90%乙腈及10%-20%異丙醇。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之漿化溶劑或漿化溶劑混合物係a)乙腈或b)乙腈與異丙醇之混合物。或者，另一個態樣係其中乙腈與異丙醇之混合物包含80%-90%乙腈及10%-20%異丙醇。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例進一步包含製備式14或14*化合物或其混合物之方法，其包含：

(i)將5或5*或其混合物、磺酸

及結晶溶劑或結晶溶劑混合物組合；

(ii)將來自步驟(i)之混合物用結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物稀釋；及(iii)分離式14或14*化合物或其混合物；其中每個Z獨立地係芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；及每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之z係苯基、對-甲苯基、甲基或乙基。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之結晶溶劑或結晶溶劑混合物係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇或乙腈或其組合。

在另一態樣中，來自本文提供之任何實施例之結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物係戊烷、甲基第三-丁基醚、己烷、庚烷或甲苯或其組合。

在另一態樣中，本文提供之任何實施例可包含重複鏡像異構性富集步驟直到實現所需水準之鏡像異構性富集為止。

在其他態樣中，本發明提供本文中之任何式之化合物，其中化合物抑制(或被鑑定為抑制)羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)。

在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本文中之任何式之化合物及醫藥上可接受之載劑。

在其他態樣中，本發明提供調節受試者之金屬酶活性之方法，其包含使受試者與本文中之任何式之化合物在足以調節金屬酶活性之量及條件下接觸。

在一態樣中，本發明提供治療患有或易患金屬酶相關病症或疾病之受試者之方法，其包含向受試者投與有效量之本文中之任何式之化合物或醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明提供治療患有或易患金屬酶相關病症或疾病之受試者之方法，其中受試者被鑑定為需要治療金屬酶相關病症或疾病，其包含投與有需要之該受試者有效量的本文中之任何式之化合物或醫藥組合物，以使得治療該受試者之該病症。

在另一態樣中，本發明提供治療患有或易患金屬酶介導病症或疾病之受試者之方法，其中受試者被鑑定為需要治療金屬酶介導病症或疾病，其包含投與有需要之該受試者有效量的本文中之任何式之化合物或醫藥組合物，以使得該受試者之金屬酶活性得到調節(例如下調、抑制)。在另一態樣中，本文描述之化合物優選為標靶癌細胞超過非轉化細胞。

[定義]

用語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之不可重疊性之性質的分子，而用語「非對掌性」係指可重疊於其鏡像搭配物上之分子。

用語「非鏡像異構物」係指具有兩個或兩個以上不相稱中心並且其分子不為彼此鏡像的立體異構物。

用語「鏡像異構物」係指為彼此不可重疊鏡像的化合物之兩個立體異構物。兩個鏡像異構物之等莫耳混合物被稱為「外消旋混合物」或「外消旋物」。

用語「異構物」或「立體異構物」係指具有相同化學構造，但是原子或基團在空間中之配置不同的化合物。

用語「前藥」包括具有可在體內代謝之部分的化合物。總體上，前藥在體內藉由酯酶或藉由其他機制來代謝成活性藥物。前藥之實例及其使用在此項技術中為熟知的(參見，例如Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或個別地使呈其游離酸形式或羥基之純化化合物與合適酯化劑反應。羥基可經由用羧酸處理來轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支鏈或不分支鏈低級烷基酯部分(例如，丙酸酯)，低級烯基酯，二低級烷基-胺基低級烷基酯(例如，二甲胺基乙基酯)，醯胺基低級烷基酯(例如，乙醯氧基甲基酯)，醯氧基低級烷基酯(例如，三甲基乙醯基氧基甲基酯(pivaloyloxymethyl ester))，芳基酯(苯基酯)，芳基-低級烷基酯(例如，苯甲基酯)，經取代(例如，用甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基及芳基-低級烷基酯，醯胺，低級烷基醯胺，二低級烷基醯胺，及羥基醯胺。較佳前藥部分係丙酸酯及醯基酯。亦包括在體內經由其他機制轉化成活性形式之前藥。在多個態樣中，本發明之化合物係本文中任何式之前藥。

術語「受試者」係指動物諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施例中，受試者係人。

用語「一」及「該」在用於本申請案，包括申請專利範圍中時係指「一或多個(種)」。因此，例如提及「一樣品」係包括多個樣品，除非上下文明確相反指示(例如，多個樣品)等等。

在整個本說明書及申請專利範圍中，措詞「包含」以非排他意義使用，除了上下文另外要求以外。

如本文使用，用語「約」在涉及數值時，意欲包涵在一些實施例中偏離規定量之±20%，在一些實施例中±10%，在一些實施例中±5%，在一些實施例中±1%，在一些實施例中±0.5%，並且在一些實施例中±0.1%的變化，因為此類變化對於執行所揭示方法或使用所揭示組合物係適當的。

在本文中使用措詞「抑制劑」意欲意謂展現抑制金屬酶之活性的分子。在本文中「抑制」意欲如與不存在抑制劑時之金屬酶之活性相比，減少金屬酶之活性。在一些實施例中，用語「抑制」意謂金屬酶活性減少至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他實施例中，抑制意謂金屬酶活性減少約5%至約25%、約25%至約50%、約50%至約75%或約75%至100%。在一些實施例中，抑制意謂金屬酶活性減少約95%至100%，例如，活性減少95%、96%、97%、98%、99%或100%。此等減少可使用熟習此項技術者可認識到的各種技術來量測。量測個別活性之特定檢定於下文描述。

此外，本發明之化合物包括具有任一幾何形狀之烯烴：「Z」係指所謂「順式」(相同側)組態而「E」係指所謂「反式」(相反側)組態。關於對掌性中心之命名法，術語「d」及「l」組態係如IUPAC建議所定義。關於使用術語非鏡像異構物、外消旋物、差向異構物及鏡像異構物，此等在其正常情形中使用來描述製劑之立體化學。

如本文使用，術語「烷基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基團。術語「低級烷基」係指C1-C6烷基鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三丁基及正-戊基。烷基可選擇性地用一或多個取代基取代。

術語「烯基」係指可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的不飽和烴鏈。烯基可選擇性地用一或多個取代基取代。

術語「炔基」係指可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵的不飽和烴鏈。炔基可選擇性地用一或多個取代基取代。

碳烯基及炔基之sp²或sp分別可選擇性地為烯基或炔基之連接點。

術語「烷氧基」係指-O-烷自由基(alkyl radical)。

如本文使用，術語「鹵素」、「鹵」或「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。

術語「鹵代烷氧基」係指藉由一或多個鹵基取代基取代之-O-烷基。鹵代烷氧基之實例包括三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。

術語「環烷基」係指具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳族環之烴3-8元單環(membered monocyclic)或7-14元雙環(membered bicyclic)環系統，其中非芳族環可具有一些不飽和度。環烷基可選擇性地用一或多個取代基取代。在一實施例中，環烷基之每個環之0、1、2、3或4個原子可藉由取代基來取代。環烷基之代表性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。

術語「芳基」係指烴單環、雙環或三環芳族環系統。芳基可選擇性地用一或多個取代基取代。在一實施例中，芳基之每個環之0、1、2、3、4、5或6個原子可藉由取代基來取代。芳基之實例包括苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、薁基等。

術語「雜芳基」係指芳族5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環環系統，其若為單環，則具有1-4個環雜原子，若為雙環，則具有1-6個雜原子，或若為三環，則具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，並且其餘環原子係碳(以及合適氫原子，除非另外指示)。雜芳基可選擇性地用一或多個取代基來取代。在一實施例中，雜芳基之每個環之0、1、2、3或4個原子可藉由取代基來取代。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異喹啉基、吲唑基等。

術語「含氮雜芳基」係指若為單環，則具有1-4個環氮雜原子，若為雙環，則具有1-6個環氮雜原子，或若為三環，則具有1-9個環氮雜原子的雜芳基。

術語「雜環烷基」係指非芳族3-8元單環、7-12元雙環或10-14元三環環系統，其若為單環，則包含1-3個雜原子，若為雙環，則包含1-6個雜原子，或若為三環，則包含1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族環系統完全飽和。雜環烷基可選擇性地用一或多個取代基來取代。在一實施例中，雜環烷基之每個環之0、1、2、3或4個原子可藉由取代基來取代。代表性雜環烷基包括六氫啶基(piperidinyl)、六氫吡口井基(piperazinyl)、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、1,3-二氧戊環、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻丙烯基(thiirenyl)等。

術語「烷胺基」係指進一步用一或兩個烷基取代之胺基取代基。術語「胺基烷基」係指進一步用一或多個胺基取代之烷基取代基。術語「羥烷基」或「羥基烷基」係指進一步用一或多個羥基取代之烷基取代基。烷胺基、胺基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基及烷基羰基烷基之烷基或芳基部分可選擇性地用一或多個取代基取代。

適用於本文中之方法的酸及鹼在此項技術中為已知的。酸催化劑係任何酸性化學品，其在性質上可為無機(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機(例如，樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿(ytterbium triflate))。酸以促進化學反應之催化或化學計算量來使用。鹼係任何鹼性化學品，其在性質上可為無機(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機(例如，三乙基胺、吡啶)。鹼以促進化學反應之催化或化學計算量來使用。

烷化劑係能夠實現所論述官能基(例如，醇之氧原子、胺基之氮原子)之烷化的任何試劑。烷化劑在此項技術，包括本文引用之參考文獻中為已知的，並且包括烷基鹵化物(例如，甲基碘化物、苄基溴化物或氯化物)，烷基硫酸鹽(例如，甲基硫酸鹽)，或在此項技術中已知的其他烷基-脫離基組合。脫離基係可在反應(例如，脫去反應(elimination reaction)、取代反應(substitution reaction))期間從分子中分離並且在此項技術，包括本文引用之參考文獻中為已知的任何穩定物質，並且包括鹵化物(例如，I-、Cl-、Br-、F-)，羥基，烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)，醯氧基陰離子(例如，-OAc、-OC(O)CF₃)，磺酸鹽(例如，甲磺醯基、甲苯磺醯基)，乙醯胺(例如，-NHC(O)Me)，胺基甲酸酯(例如，N(Me)C(O)Ot-Bu)，膦酸酯(例如， -OP(O)(OEt)₂)，水或醇(質子狀態)等。

在某些實施例中，任何基團(例如像烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上之取代基可在該基團之任何原子處，其中可經取代的任何基團(例如像烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)可選擇性地用一或多個取代基(可相同或不同)取代，每個取代基替換氫原子。合適取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥烷基、側氧基(即羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、雜芳基氧基、雜芳氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷氧基羰胺基、烷胺基、芳胺基、二芳基胺基、烷基羰基或芳胺基取代芳基；芳烷基胺基、芳烷基胺基羰基、醯胺基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基氨基、亞胺基、脲基、胺甲醯基、硫脲基、硫氰氧基、磺醯胺基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、巰基烷氧基、N-羥基脒基或N’-芳基，N”-羥基脒基(N”-hydroxyamidinyl)。

本發明之化合物可藉由在有機合成技術中已知之手段來製成。最適化反應條件，必要時將競爭性副產物減少到最低限度之方法在此項技術中為已知的。反應最適化及規模放大可有利地利用高度並行合成設備及電腦控制微反應器(例如Design And Optimization in Organic Synthesis，第2版，Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.；Jähnisch,K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；及其中之參考文獻)。額外反應方法及流程可由熟習此項技術者使用商購架構可搜索資料庫軟體，例如，SciFinder®(美國化學學會之CAS部門)及CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)，或藉由使用網際網路搜索引擎諸如Google®或關鍵字資料庫諸如美國專利及商標局全文資料庫來進行適當關鍵字搜索而判定。本發明包括用於製造本文之式之化合物的中間化合物以及製造此等化合物及中間物之方法，包括不限於如在本文之實例中具體描述之彼等。

本文中之化合物亦可含有鍵結(例如碳-碳鍵)，其中此特定鍵之鍵旋轉受到限制，例如由於存在環或雙鍵所造成的限制。因此，所有順/反及E/Z異構物明確包括於本發明中。本文中之化合物亦可以多個互變異構形式來表示，在此等情況下，本發明明確包括本文描述之化合物之所有互變異構形式，雖然可能只表示單一互變異構形式。本文中之此等化合物之所有此等異構形式明確包括在本發明中。本文描述之化合物之所有結晶形式及多晶型物明確包括於本發明中。亦實現包含本發明之化合物之萃取物及分餾物。用語「異構物」意欲包括非鏡像異構物、鏡像異構物、位向異構物(regioisomer)、結構異構物、旋轉異構物、互變異構物等。對於含有一或多個立體源中心之化合物，例如，對掌性化合物而言，本發明方法可用鏡像異構物富集化合物、外消旋物或非鏡像異構物之混合物來執行。

較佳的鏡像異構物富集化合物具有50%或更大之鏡像異構物超過量，更佳化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更大之鏡像異構物超過量。在較佳實施例中，本發明之對掌性化合物之僅一種鏡像異構物或非鏡像異構物投與細胞或受試者。

[醫藥組合物]

在一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本文中之任何式之化合物及醫藥上可接受之載劑。

在另一實施例中，本發明提供進一步包含額外治療劑之醫藥組合物。在另一實施例中，額外治療劑係抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、抗炎症劑、化學治療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(central nervous system；CNS)疾病劑、泌尿疾病劑或胃腸疾病劑。

在一態樣中，本發明提供套組，其包含呈單位劑型的有效量的本文中之任何式之化合物，以及將化合物投與患有或易患金屬酶介導之疾病或病症，包括癌症、實體腫瘤、心血管疾病、炎症疾病、傳染病之受試者的說明書。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀係代謝疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿疾病或胃腸疾病。

術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之載劑」意欲包括取決於在本文描述之化合物中發現之特定取代基使用相對無毒酸或鹼來製備之活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼，純淨地或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸，純淨地或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括從無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸等衍生之彼等，以及從相對無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生之鹽。亦包括胺基酸諸如精胺酸等之鹽，及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等之鹽(參見，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明之某些特定化合物含有使化合物轉化成鹼或酸加成鹽的鹼性及酸性官能基。為熟習此項技術者已知之其他醫藥上可接受之載劑適合於本發明。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並且以習知方式分離親體化合物(parent compound)來再生。親體形式之化合物在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性方面不同於各種鹽形式，但是出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽與親體形式之化合物等效。

除了鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文描述之化合物之前藥係在生理條件下容易經歷化學變化以提供本發明化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生化方法在離體(ex vivo)環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，在與合適酶或化學試劑一起安置於經皮貼片儲器中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。

某些本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化形式與未溶劑化形式等效並且意欲涵蓋於本發明之範圍內。某些本發明化合物可以多種結晶或非結晶形式存在。通常，對於由本發明涵蓋之用途而言，所有物理形式係等效的並且意欲在本發明之範圍內。

本發明亦提供醫藥組合物，包含有效量本文所述化合物及醫藥上可接受之載劑。在一實施例中，化合物使用醫藥上可接受之調配物來投與受試者，例如，在醫藥上可接受之調配物投與受試者之後使化合物持續遞送至受試者歷時至少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、兩週、三週或四週的醫藥上可接受之調配物。

在本發明之醫藥組合物中投與活性成分之實際劑量及時程可改變以便獲得對於特定患者、組合物及投與模式有效達成預期的治療反應，同時對於患者沒有毒性(或不可接受毒性)的活性成分之量。

在使用中，至少一種根據本發明之化合物以醫藥上有效之量在醫藥載劑中藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腦室內注射或藉由經口投與或局部施用來投與有需要之受試者。根據本發明，本發明之化合物可單獨或結合第二、不同治療劑來投與。「結合」意謂在一起、大致上同時或依序。在一實施例中，本發明之化合物急性投與。因此，可投與本發明之化合物用於短期治療，諸如約1天至約1週。在另一實施例中，本發明之化合物可在一段更長時間內投與以改善慢性病症，例如像約一週至幾個月，取決於將要治療之病狀。

如本文使用之「醫藥上有效量」意謂在合理醫學判斷範圍內，足夠高以顯著積極地改良將要治療之病狀，但是足夠低以避免嚴重副作用(在合理利弊比率下)的本發明之化合物之量。本發明之化合物之醫藥上有效量隨著將要達成之特定目標、所治療患者之年齡及身體健康狀況、潛在疾病之嚴重程度、治療持續時間、同時治療法之性質及所使用之特定化合物而變化。舉例而言，投與兒童或嬰兒之本發明之化合物之治療有效量根據合理醫學判斷成比例地減少。因此，本發明之化合物之有效量係提供所需效果的最小量。

本發明之確定實際優勢係化合物可以便利方式諸如靜脈內、肌肉內、皮下、經口或腦室內注射途徑或藉由局部施用，諸如在乳膏或凝膠中施加。根據投與途徑，可能需要將包含本發明之化合物之活性成分塗佈材料以保護化合物避免可使化合物去活化之酶、酸及其他自然條件之作用。為了藉由除了非經腸投與以外之途徑來投與本發明之化合物，化合物可塗佈材料，或與材料一起投與以便防止去活化。

化合物可非經腸或腹膜內投與。分散液亦可例如在甘油、液體聚乙二醇及其混合物及油中製備。

可充當醫藥載劑之物質之一些實例係糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；瓊脂；褐藻酸；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液；脫脂奶粉；以及用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質諸如維生素C、雌激素及紫錐菊。亦可存在潤濕劑及潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉，以及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、壓錠劑、穩定劑、抗氧化劑及防腐劑。增溶劑，包括例如cremaphore及β-環糊精亦可用於本文之醫藥組合物中。

包含目前揭示標的之活性化合物(或其前藥)之醫藥組合物可藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣錠製造細磨、乳化、囊封、包埋或凍乾過程來製造。組合物可以習知方式使用促進將活性化合物加工成可藥用製劑的一或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來配製。

目前揭示標的之醫藥組合物可採用適合於實際上任何投與模式，包括例如局部、眼部、經口、口腔、全身、鼻部、注射、經皮、直腸、陰道等的形式，或適合於藉由吸入或吹入投與之形式。

對於局部投與，活性化合物或前藥可被配製成溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。

全身性調配物包括被設計成藉由注射，例如，皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射來投與之彼等，以及被設計成經皮、經黏膜、經口或肺部投與之彼等。

適用可注射製劑包括活性化合物於水性或油性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。組合物亦可含有配製劑，諸如懸浮、穩定及/或分散劑。用於注射之調配物可以單位劑型來呈現(例如，在安瓿或多劑量容器中)並且可含有添加防腐劑。

或者，可注射調配物可以粉末形式提供以便在使用之前使用合適媒劑，包括但不限於無菌無熱原水、緩衝液、葡萄糖溶液等來重構。為此目的，活性化合物可藉由任何本領域已知之技術，諸如凍乾法來乾燥，並且在使用之前重構。

對於經黏膜投與，在調配物中使用適合於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑在此項技術中為已知的。

對於經口投與，醫藥組合物可採用藉由習知手段使用醫藥上可接受之賦形劑來製備之例如糖錠、錠劑或膠囊之形式，該等賦形劑諸如黏合劑(例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)；或潤濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由在此項技術中熟知之方法使用例如糖或腸溶包衣來塗佈。

用於經口投與之液體製劑可採用例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液之形式，或其可以在使用之前用水或其他合適媒劑來構成之乾燥產品形式來呈現。此等液體製劑可藉由習知手段用醫藥上可接受之添加劑諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如，甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)來製備。製劑亦可選擇性含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色及甜味劑。

用於經口投與之製劑可適當地配製以給出活性化合物或前藥之受控釋放，如熟知。

對於口腔投與，組合物可採用以習知方式配製之錠劑或糖錠形式。

對於直腸及陰道投與途徑，活性化合物可被配製成溶液(保留灌腸劑)、栓劑或含有習知栓劑基劑，諸如可可脂或其他甘油酯之軟膏。

對於鼻腔投與或藉由吸入或吹入來投與，活性化合物或前藥可方便地從加壓包或霧化器中藉助於合適推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他合適氣體以氣溶膠噴霧形式遞送。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥門來遞送經計量之量而確定。用於吸入器或吹入器之膠囊及藥筒(例如包含明膠之膠囊及藥筒)可被配製成含有化合物及合適粉末基劑諸如乳糖或澱粉之粉末混合物。

適合於使用可購得鼻腔噴霧裝置來鼻腔投與之水性懸浮液調配物的特定實例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5mg/ml-20mg/ml)；苯紮氯銨(0.1mg/ml-0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(TWEEN^® 80；0.5mg/ml-5mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1mg/ml-15mg/ml)；苯乙醇(1mg/ml-4mg/ml)；及葡萄糖(20mg/ml-50 mg/ml)。最終懸浮液之pH可調整至約pH 5至pH 7之範圍內，其中約pH 5.5之pH係典型的。

對於長時間遞送，活性化合物或前藥可被配製成用於藉由植入或肌肉內注射來投與的儲存製劑。活性成分可使用合適聚合物或疏水性材料(例如乳液可接受油)或離子交換樹脂來配製，或被配製成微溶衍生物，例如微溶鹽。或者，可使用被製造成緩慢釋放活性化合物以便透皮吸收之黏著性圓盤或貼劑的經皮遞送系統。為此目的，滲透增強劑可用於促進活性化合物之經皮滲透。合適經皮貼劑描述於例如美國發明專利第5,407,713號；美國發明專利第5,352,456號；美國發明專利第5,332,213號；美國發明專利第5,336,168號；美國發明專利第5,290,561號；美國發明專利第5,254,346號；美國發明專利第5,164,189號；美國發明專利第5,163,899號；美國發明專利第5,088,977號；美國發明專利第5,087,240號；美國發明專利第5,008,110號；及美國發明專利第4,921,475號，其中之每一者全部以引用方式併入本文。

或者，可使用其他醫藥遞送系統。脂質體及乳液係可用於遞送活性化合物或前藥之遞送媒劑之熟知實例。亦可使用某些有機溶劑諸如二甲亞碸(dimethylsulfoxide；DMSO)。

若需要，醫藥組合物可以可含有一或多個包含活性化合物之單位劑型的包裝或施配器裝置形式呈現。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡罩包裝。包裝或施配器裝置可伴有用於投與之說明書。

目前揭示標的之活性化合物或前藥或其組合物總體上以有效達成預定結果之量，例如有效治療或預防所治療之特定疾病之量來使用。化合物可治療性投與以達成治療益處或預防性投與以達成預防益處。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症及/或根除或改善與潛在病症相關聯之一個或多個症狀以使得患者報告感覺或狀況之改善，雖然患者可仍然患有潛在病症。舉例而言，將化合物投與患有過敏症之患者不僅在潛在過敏反應得到根除或改善時提供治療益處，而且在患者報告暴露於過敏原之後之過敏症相關聯之症狀之嚴重程度或持續時間降低時提供治療益處。作為另一個實例，在哮喘情形下之治療益處包括哮喘發作開始之後之呼吸改善，或哮喘發作之頻率或嚴重程度降低。治療益處亦包括阻止或減緩疾病之進展，不論是否實現改善。

對於預防性投與，化合物可投與處於患上先前描述疾病中之一者之風險中的患者。處於患上疾病風險中之患者可為具有將患者置於指定風險患者群組中之特徵的患者，如藉由合適醫療專業人員或小組所定義。處於風險中之患者亦可為如下患者，其通常或常規處於可發生患上可藉由投與根據本發明之金屬酶抑制劑來治療之潛在疾病的環境中。換言之，處於風險中之患者係通常或常規暴露於導致疾病或疾病之條件或可急性暴露有限時間之患者。或者，在診斷患有潛在病症之患者中，可採用預防性投與以避免症狀發作。

投與之化合物之量取決於各種因素，包括，例如，所治療特定適應症、投與模式、是否所需益處係預防性或治療性、所治療適應症之嚴重程度及患者之年齡及體重、特定活性化合物之生物利用率等。有效劑量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。

有效劑量可最初在體外分析中估算。舉例而言，用於動物之初始劑量可被配製成達成活性化合物之循環血液或血清濃度，其等於或高於在體外檢定中，諸如在體外真菌MIC或MFC及實例部分所描述之其他體外檢定中所測量的特定化合物之IC50。考慮到特定化合物之生物利用率來計算達成此等循環血液或血清濃度之劑量完全在熟習此項技術者之能力範圍內。關於指導，參見Fingl & Woodbury,「General Principles」,In：Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，第1章，第1-46頁，最新版，Pagamonon Press，及其中引用之參考文獻，其以引用方式併入本文。

初始劑量亦可從體內資料，諸如動物模型來估算。適用於測試化合物治療或預防如上所述各種疾病之功效的動物模型在此項技術中係熟知的。

劑量通常在約0.0001毫克/公斤/天或0.001毫克/公斤/天或0.01毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天範圍內，但是可更高或更低，尤其取決於化合物之活性、其生物利用率、投與模式及以上論述之各種因素。劑量及間隔可個別地調整以提供足以保持治療或預防效果的化合物之血漿水準。在局部投與或選擇性吸收，諸如局部外用投與的情況下，活性化合物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。熟習此項技術者能夠在適當實驗的情況下最適化有效局部劑量。

化合物可每天投與一次，每天投與幾次或若干次，或甚至每天投與多次，尤其取決於所治療之適應症及處方醫師之判斷。

較佳地，化合物提供治療或預防益處而不導致實質性毒性。化合物之毒性可使用標準醫藥程序來確定。毒性與治療(或預防)效果之間之劑量比率係治療指數。展現高治療指數之化合物係較佳。

在本文之變數之任何定義中敘述化學基團之清單包括作為任何單一基團或列出基團之組合的此變數之定義。敘述本文之變數之實施例包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其一部分組合的此實施例。敘述本文之實施例包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其一部分組合的此實施例。

本發明之另一個目標係使用如本文描述之化合物(例如，具有本文中之任何式)來製造用於治療金屬酶介導之病症或疾病之藥物。本發明之另一個目標係使用如本文描述之化合物(例如，具有本文中之任何式)來用於治療金屬酶介導之病症或疾病。本發明之另一個目標係使用如本文描述之化合物(例如，具有本文中之任何式)來製造用於在農業或農地環境中治療或預防金屬酶介導之病症或疾病之農業組合物。

[農業應用]

本文之化合物及組合物可用於調節植物上之微生物之金屬酶活性之方法，包含使本文之化合物(或組合物)與植物(例如，種子、秧苗、禾草、野草、穀物)接觸。本文之化合物及組合物可用於藉由將化合物或組合物(例如，接觸、塗覆、噴淋、噴霧、粉化等)投與目標植物、田地或其他農業區域來處理植物、田地或其他農業區域(例如作為除草劑、殺蟲劑、生長調控劑等)。投與可在萌發之前或之後。投與可為治療或預防方案。

[實例]

本發明現在使用不應理解為限制性之特定實例來展示。

一般實驗程序

本文之方案中之結構之變數之定義與本文描述之式中之對應位置之彼等定義相稱。

[合成5或5*]

其中每個R₂獨立地係OCF₃或OCH₂CF₃。

揭示製備鏡像異構純化合物5或5*之方法。5或5*之合成可使用如下展示之示例性合成(方案1-4)來完成。前驅物酮16-Br之製備開始於2,5-二溴-吡啶與2-溴基-二氟乙酸乙酯反應以產生酯15-Br。此酯可與嗎福啉反應以提供嗎福啉醯胺15b-Br，繼之以芳基化來提供酮16-Br。或者，酮16-Br可從酯15-Br直接提供，如方案1示出。

方案1. 合成酮16-Br

酮16可以與方案1所描述之方式類似的方式從對應取代2-溴基-吡啶開始來製備，其可根據在此項技術中已知並且包含於本文引用之參考文獻中之合成轉化來製備(方案2)。

R₁=鹵基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-取代烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-取代芳基。

酮16可用於藉由以下三步驟方法(方案3)來製備13(或13*、13之鏡像異構物或其混合物)或5(或5*、5之鏡像異構物或其混合物)。在對掌性催化劑/試劑(例如式3或3*化合物)存在下，將鹼處理硝基甲烷添加至16或16-1以分別提供7(或7*、7之鏡像異構物或其混合物)或7-1(或7*-1、7-1之鏡像異構物或其混合物)。將7(或7*、7之鏡像異構物或其混合物)或7-1(或7*-1、7-1之鏡像異構物或其混合物)還原(例如加氫)產生11(或11*、11之鏡像異構物或其混合物)或4(或4*、4之鏡像異構物或其混合物)。 11(或11*、11之鏡像異構物或其混合物)或4(或4*、4之鏡像異構物或其混合物)藉由用疊氮化鈉(sodium azide)/原甲酸三乙酯處理來環化提供四唑13(或13*、13之鏡像異構物或其混合物)或5(或5*、5之鏡像異構物或其混合物)。13或13*(例如，13或13*，其中R=Br；亦被稱為13-Br或13*-Br)與4-三氟甲氧基苯基-硼酸或4-三氟乙氧基苯基-硼酸之Suzuki偶合產生5(或5*、5之鏡像異構物或其混合物)。

藉由本文提供之任何方法來製備之化合物5(或5*、5之鏡像異構物或其混合物)可轉化成式14之磺酸鹽(或14*、14之鏡像異構物或其混合物)，如方案4示出。此可藉由以下步驟來完成：a)將化合物5(或5*、5之鏡像異構物或其混合物)、結晶溶劑或結晶溶劑混合物(例如EtOAc、iPrOAc、EtOH、MeOH或乙腈或其組合)及磺酸

(例如Z=Ph、對-甲苯基、Me或Et)組合，b)將混合物用合適結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物(例如戊烷、甲基第三-丁基醚、己烷、庚烷或甲苯或其組合)稀釋，並且c)過濾混合物以獲得式14(或14*、14之鏡像異構物)之磺酸鹽。

R₂=OCF₃或OCH2CF₃

以下描述用於評估以下提供之實例及中間物之HPLC純度的HPLC方法：管柱：Waters XBridge Shield RP18,4.6 x 150mm,3.5μm

移動相：A=0.05%TFA/H₂O,B=0.05%TFA/ACN

自動取樣器沖洗：1：1 ACN/H₂O

稀釋劑：1：1 ACN/H₂O

流動速率：1.0ml/min

溫度：45℃

偵測器：UV 275nm

幫浦參數：

[方法的開展-催化劑選擇]

下表(表1)採集使用各種對掌性催化劑系統將16-Br轉化成1-Br及1*-Br之不對稱Henry反應的實驗條件、轉化%及鏡像異構物比率。

使用對掌性配體L2、L3、L4、L5、L7及L10之不對稱Henry反應導致極少直至沒有反應轉化並且不展示立體選擇性。相比之下，使用對掌性配體17之不對稱Henry反應導致完全反應轉化及高對映選擇性(參見，表1之條目3)。不受任何科學理論束縛，據信與對掌性配體L2、L3、L4、L5、L7及L10之單環及較小鹼性性質相比，式 3或3*之對掌性配體(例如，對掌性配體17)之雙環性質及高鹼性可導致增加之反應轉化及對映選擇性。

[實例1]

製備2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(15-Br)

在乾淨多頸圓底燒瓶中，在20℃-35℃下將銅粉(274.7g，2.05eq)懸浮於二甲亞碸(3.5L，7vol)中。在20℃-25℃下將溴二氟乙酸乙酯(449g，1.05eq)緩慢添加至反應混合物並且攪拌1h-2h。將2,5-二溴吡啶(500g，1eq)添加至反應混合物並且將溫度增加至35℃-40℃。將反應混合物保持在此溫度下18h-24h並且反應進展藉由GC來監測。

在反應結束之後，將乙酸乙酯(7L，14vol)添加至反應混合物並且在20℃-35℃下繼續攪拌60min-90min。將反應混合物經由矽藻土床(100g；0.2倍w/w矽藻土及1L；2vol乙酸乙酯)過濾。反應器用乙酸乙酯(6L，12vol)洗滌並且洗出液經由矽藻土床過濾。矽藻土床最後用乙酸乙酯(1L，2vol)洗滌並且將所有過濾母液合併。將彙集乙酸乙酯溶液冷卻至8℃-10℃，用低於15℃之緩衝溶液(5L，10vol)洗滌(注意：添加緩衝溶液在性質上係放熱的。緩衝液之添加需要控制反應混合物使其維持在低於15℃的溫度)。乙酸乙酯層再次用緩衝溶液洗滌直到(7.5L；3 x 5vol)水層保持無色為止。有機層用10%w/w水性氯化鈉與緩衝溶液之1：1溶液(2.5L；5vol)洗滌。然後將有機層轉移至乾燥反應器並且乙酸乙酯在減壓下蒸餾以獲得粗15-Br。

粗15-Br藉由高真空分餾純化並且將具有大於93%之15-Br純度(其中二烷基化至多2%並且起始物質小於0.5%)之蒸餾分餾物彙集在一起以提供15-Br。

蒸餾之後之產率：47.7%，並且藉由GC，純度>93%(淡黃色液體)。藉由不純分餾物之重新蒸餾獲得另外10%產率，由此產生~55%-60%之總產率。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d₆；400MHz)：8.85(1H,d,1.6Hz),8.34(1H,dd,J=2.0Hz,6.8Hz),7.83(1H,d,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=6.0Hz).¹³ C NMR：162.22(t,-C=O),150.40(Ar-C-),149.35(t,Ar-C),140.52(Ar-C),123.01(Ar-C),122.07(Ar-C),111.80(t,-CF₂),63.23(-OCH₂-),13.45(-CH₂CH₃)。

[實例2]

製備2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(16-Br)

A. 一步驟方法

在20℃-35℃下，將1-溴-2,4-二氟苯(268.7g；1.3eq)溶解於甲基第三丁基醚(methyl tert butyl ether；MTBE，3.78L，12.6vol)中並且使用丙酮/乾冰浴將反應混合物冷卻至-70℃至-65℃。然後將正-丁基鋰(689mL，1.3eq；2.5M)添加至反應混合物，保持反應溫度低於-65℃(注意：需要控制正-丁基鋰添加至反應混合物的溫度使反應混合物溫度保持在-65℃以下)。將反應混合物在此溫度下保持30min-45min之後，在-65℃以下將溶解於MTBE(900mL，3vol)中之15-Br(300g，1eq)添加至反應混合物。將反應混合物繼續在此溫度下攪拌60min-90min並且反應進展藉由GC來監測。

藉由在-65℃以下緩慢添加20%w/w氯化銨溶液(750mL，2.5vol)來中止反應。反應混合物逐漸地加溫至20℃-35℃並且添加額外量的20%w/w氯化銨溶液(750mL，2.5vol)。將水層分離，有機層用10%w/w碳酸氫鈉溶液(600mL，2vol)洗滌，繼之以5%氯化鈉清洗(600mL，2vol)。有機層經硫酸鈉(60g；0.2倍w/w)乾燥，過濾並且將硫酸鈉用MTBE(300mL，1vol)洗滌。有機層與洗出液一起在45℃以下在減壓下蒸餾直到不再在接收器中收集溶劑為止。蒸餾溫度增加至55℃-60℃，保持在真空下3h-4h並且冷卻至20℃-35℃以提供275g(73.6%產率，藉由HPLC係72.71%純度)呈淡黃色液體之16-Br。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d₆；400MHz)：8.63(1H,d,1.6Hz,Ar-H),8.07-8.01(2H,m,2 x Ar-H),7.72(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.07-6.82(1H,m,Ar-H),6.81-6.80(1H,m,Ar-H)。

¹³ C NMR：185.60(t,-C=O),166.42(dd,Ar-C-),162.24(dd,Ar-C),150.80(Ar-C),150.35(Ar-C),140.02(Ar-C),133.82(Ar-C),123.06(Ar-C),1122.33(Ar-C),118.44(Ar-C),114.07(-CF₂-),122.07(Ar-C),105.09(Ar-C)。

B. 經由15b-Br之兩步驟方法

將15-Br(147.0g)溶解於正庚烷(1.21L)中並且轉移至裝配有頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器及添加漏斗之5L反應器中。添加嗎福啉(202ml)。將溶液加熱至60℃並且攪拌隔夜。藉由HPLC分析，反應完成(0.2%15-Br；94.7%15b-Br)。反應冷卻至室溫並且添加1.21L之MTBE。溶液冷卻至~4℃並且藉由緩慢添加30%檸檬酸(563ml)以保持內部溫度<15℃來中止。在攪拌一小時之後，使各層沉澱及分離(Aq.pH=5)。有機層用30%檸檬酸(322ml)及9%NaHCO₃洗滌(分離之後，322ml，水溶液pH 7+)。有機層在旋轉式蒸發器上濃縮至454g(一些沉澱立即開始並且在濃縮期間增加)。在室溫下攪拌之後，將懸浮液過濾並且產物濾餅用正庚烷(200ml)洗滌。固體在真空爐中在室溫下乾燥以提供129.2g(77%)緻密粉末。藉由HPLC分析，純度係96.5%。

向裝配有頂置式攪拌、熱電偶、冷凝器及添加漏斗之1L燒瓶中添加鎂切屑(14.65g)、THF(580ml)及1-溴基-2,4-二氟苯(30.2g，0.39eq)。混合物攪拌直到反應開始並且自動加熱使反應溫度達到44℃為止。當在約30min內在35℃-40℃之內部溫度下添加剩餘1-溴基-2,4-二氟苯(86.1g，1.11eq)時，用冷卻浴來控制溫度。將反應攪拌2小時，同時逐漸地冷卻至室溫。暗黃色溶液進一步冷卻至12℃。

在Grignard形成期間，向裝配有頂置式攪拌、熱電偶及添加漏斗之夾套2L燒瓶饋入嗎福啉醯胺15b-Br(129.0g)及THF(645ml)。混合物在室溫下攪拌直到固體溶解為止，然後溶液冷卻至-8.7℃。在約30min內在-5℃至0℃之溫度下，經由添加漏斗添加Grignard溶液。反應在0 ℃下攪拌1小時並且藉由HPLC分析來確守端點。反應混合物冷卻至-5℃並且藉由在1小時內在

10℃下緩慢添加2N HCl來中止。混合物攪拌0.5h，然後使各層沉澱及分離。水層用MTBE(280ml)萃取。合併有機層用9%NaHCO₃(263g)及20%NaCl(258ml)洗滌。有機層在旋轉式蒸發器上濃縮，並且THF沖洗以將所有溶液傳遞至蒸餾燒瓶。添加額外THF(100ml)及甲苯(3 x 100ml)並且蒸餾以將殘餘水從產物中移除。在真空下乾燥之後，殘餘物係159.8g之暗棕色蠟狀固體(>理論)。藉由HPLC分析，純度係大約93%。

Grignard形成/偶合反應2：

將鎂(0.022kg，0.903mol)、1-溴基-2,4-二氟苯(0.027kg，0.14mol)及四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF)(1.4L)饋入配備有氮入口/出口、0.25L滴液漏斗、溫度探針及回流冷凝器之2L反應器。在22℃下攪拌約40min之後，反應開始並且使其到達35℃。採用冷卻並且在35℃-40℃下在0.5hr內再添加1-溴基-2,4-二氟苯(0.153kg，0.79mol)。添加結束時，反應在35℃-40℃下再攪拌1h，然後在1hr內將Grignard試劑溶液冷卻至20℃-25℃。在1hr冷卻週期期間，將15b-Br(0.2kg，0.62mol)及THF(0.8L)饋入配備有氮入口/出口、0.5L滴液漏斗、溫度探針及回流冷凝器之5L反應器中並且在15℃-20℃下攪拌以給出溶液，然後冷卻至-5℃至0℃。

在-3℃至2℃下在50min內將Grignard試劑添加至嗎福啉醯胺於THF中之溶液並且溶液在大約0℃下攪拌1hr。使反應混合物之樣品經歷GC分析。1ml樣品在2M鹽酸溶液(5ml)中中止並且用MTBE(2ml)萃取。使有機層經歷分析，其指示0.76%嗎福啉醯胺保留。

反應藉由在0.75hr內在低於10℃下添加2M鹽酸溶液(1L)來中止並且再攪拌0.5hr。將攪拌停止並且使各相分離。將較低水層移除並且用第三-丁基甲基醚(MTBE)(0.4L)萃取。合併有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(0.4L)及飽和氯化鈉溶液(0.4L)洗滌。溶劑在真空中在低於50℃下蒸發並且與一部分甲苯(0.2L)共蒸餾直到藉由Karl Fischer(KF)分析，水含量小於0.1%為止。

將甲苯(0.37L)及正庚烷(0.37L)與SilicaFlash P60(40微米-63微米)(0.11kg)一起添加至殘餘物，並且反應在20℃-25℃下攪拌1hr。將反應過濾並且用甲苯/正庚烷(1：1)(2L)洗滌。將溶劑在<50℃下蒸發並且將溶劑交換成THF以給出16-Br之大約36wt%溶液。在蒸發之前，甲苯/正庚烷溶液之重量分析指示0.21kg(98.5%)之質量產率。此材料之GC檢定係95.34%，給出93.9%之包含產率。蒸發樣品之GC(AUC)分析係94.5%，並且HPLC(AUC)係97.1%.

[實例3]

製備1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇(1-Br或1 *-Br )

向反應燒瓶饋入16-Br(1.3g，3.7mmol，1.0eq)及THF(3.3mL)，產生黃色溶液。將根據J.Am.Chem.Soc. 2012,164,169-172製備之有機催化劑17(59mg，0.19mmol，0.05eq)添加至混合物並且內含物冷卻至5℃。隨後，添加硝基甲烷(2.0mL，2.27g，37mmol 10eq)並且將混合物在5℃攪拌下23.5h。在此時點，獲取HPLC樣品以確定轉化率(>95%轉化率)及鏡像異構物比率(ca.90：10 1-Br：1*-Br)。對於再加工，將混合物用乙酸乙酯(12mL)稀釋並且添加乙酸水溶液(乙酸0.6ml及水10ml)。將相分離並且有機相用水(8mL)及鹽水(8mL)洗滌。揮發物在減壓下移除以獲得1.15g(75%產率)之粗產物。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d₆；400MHz)：8.59(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),7.45(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),6.86-6.75(2H,m),5.70(1H,d,J=12.8Hz),5.16(1H,d,J=12.8Hz)。

對掌性HPLC：保留時間：10.97min(1*-Br)；14.82min(1-Br)

[實例4]

製備3-胺基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(11-Br或11 *-Br )

向篩分高壓釜之腔室饋入1-Br/1*-Br(150mg，0.366mmol)，Noblyst^® P8071¹(ca.0.40mol%Pt，相對於1-Br/1*-Br)及MeOH(1.5mL)。腔室用H₂沖洗多次並且加壓至4巴(bar)。16h之後，樣品藉由HPLC來分析。當反應結束時，反應混合物經由玻璃濾器過濾並且溶劑在減壓下移除以獲得粗產物。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(CDCl₃；400MHz)：8.59(1H,d,J=2.1Hz),7.83(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),7.43(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),6.80-6.67(2H,m),5.20(2H,s),3.89(1H,d,J=14.2Hz),3.47(1H,d,J=14.2Hz)。

非對掌性HPLC：保留時間：7.25min(11-Br/11*-Br)

11-Br/11*-Br之鏡像異構性富集

在氮氣下將二-對-甲苯醯-L-酒石酸(0.069kg，0.178ml；0.3eq.)饋入裝配有氮入口/出口之5L反應器。添加11-Br/11*-Br於異丙醇(IPA,1.718kg；包含質量0.225kg，0.59mol；1eq.)中之溶液，隨後添加乙腈(0.35kg)。反應混合物在大約20℃下攪拌並且產生溶液。反應加熱至50℃-55℃(目標52℃)並且在此溫度下攪拌4hr，在此時間期間產生沉澱物。反應之過程中對掌性HPLC樣品藉由樣品之熱過濾及用IPA/乙腈(4：1)洗滌來獲取。此指示對掌性純度>99%。

使反應在20℃-25℃下在16hr內冷卻並且攪拌。使第二樣品經歷對掌性HPLC分析，其為99.5%。將反應混合物過濾並且用IPA/乙腈(4：1)之混合物(0.84L)洗滌。所得固體在真空中在50℃下乾燥以給出呈白色固體之11-Br半L-DTTA鹽(0.113kg)。質量產率係33.2%，所需異構物之66.35%。對掌性HPLC係99.6%，並且非對掌性HPLC係99.7%。

[實例5]

製備1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(13-Br或13 *-Br )

在25℃-35℃下將11-Br/11*-Br(20.0g，eq.)添加至乙酸(50mL，2.5vol)，隨後添加無水乙酸鈉(4.32g，1eq)及原甲酸三甲酯(15.08g，2.7eq)。反應混合物在此溫度下攪拌15min-20min並且將三甲基矽烷基疊氮化物(12.74 g，2.1eq)添加至反應混合物(冷卻水經由冷凝器循環以最大限度地減少由於蒸發而從反應混合物中損失的三甲基矽烷基疊氮化物)。然後將反應混合物加熱至70℃-75℃並且保持在此溫度下2h-3h。反應進展藉由HPLC來監測。一旦反應完成，反應混合物冷卻至25℃-35℃並且添加水(200mL，10vol)。反應混合物用乙酸乙酯(400mL，20vol)萃取並且水層用乙酸乙酯(100mL，5vol)反萃取。合併有機層用10%碳酸鉀溶液(3 x 200mL；3 x 10vol)洗滌，繼之以10%NaCl清洗(1 x 200mL，10vol)。有機層在減壓下在45℃以下蒸餾。所獲得之粗產物與庚烷(3 x 200mL)一起共沸以獲得21.5g(94%產率，99.265純度)呈淺棕色固體之四唑13-Br/13*-Br化合物(低熔點固體)。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d₆；400MHz NMR儀器)：9.13(1H,Ar-H),8.74(1H,Ar-H),8.22-8.20(1H,m,Ar-H),7.44(1H,d,J=7.2Hz,Ar-H),7.29(1H,,Ar-H),7.23-7.17(1H,m,Ar-H),6.92-6.88(1H,Ar-H),5.61(1H,d,J=11.2Hz,-OCH _AH_B-),5.08(1H,d,J=5.6Hz,-OCH_A H _B-)。

¹³ C NMR：163.67-161.59(dd,Ar-C-),160.60-158.50(dd,Ar-C-),149.65(Ar-C),144.99(Ar-C),139.75(Ar-C),131.65(Ar-C),124.26(Ar-C),122.32(d,Ar-C),119.16(t,-CF₂-),118.70(d,Ar-C),111.05(d,Ar-C)104.29(t,Ar-C), 76.79(t,-C-OH),59.72(Ar-C),50.23(-OCH₂N-)。

[實例6]

製備2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(5-OCH ₂ CF ₃ 或5 *-OCH ₂ CF ₃ )

A. 經由13-Br或13*-Br來製備5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃

合成4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷

在20℃-35℃下在惰性氣氛下，將碳酸鉀(59.7g，2.2eq.)添加至DMF(190mL，3.8Vol.)，4-溴苯酚(37.4g，1.1eq.)及2,2,2-三氟乙基甲苯磺酸酯(50.0g，1.0eq.)之漿液。將反應混合物加熱至115℃-120℃並且保持在此溫度下15h-18h。反應進展藉由GC來監測。然後將反應混合物冷卻至20℃-35℃，在相同溫度下添加甲苯(200mL，4.0vol.)及水(365mL，7.3vol.)，攪拌10min-15min並且將各層分離。水層用甲苯(200mL，4.0vol.)萃取。將有機層合併並且用2M氫氧化鈉溶液(175mL，3.5vol.)隨後用20%氯化鈉溶液(175mL，3.5vol.)洗滌。然後，有機層經由無水硫酸鈉乾燥並且過濾。將甲苯層轉移至清潔反應器中，用氬氣吹洗至少1h。在20℃-35℃下添加雙(頻哪醇合)二硼烷(47g，1.1eq.)、乙酸鉀(49.6g，3.0eq.)及1,4-二噁烷(430mL，10vol.)，並且反應混合物用氬氣吹洗至少1h。將Pd(dppf)Cl₂(6.88g，0.05eq)添加至反應混合物並且持續氬吹洗10min-15min。反應混合物溫度增加至70℃-75℃，在氬氣氛下保持溫度15h-35h並且藉由GC來監測反應進展。將反應混合物冷卻至20℃-35℃，經由矽藻土襯墊來過濾反應混合物，並且用乙酸乙酯(86mL，2vol.)洗滌。濾液用水(430mL，10vol.)洗滌。水層用乙酸乙酯(258mL，6vol.)萃取並且合併有機層用10%氯化鈉溶液(215mL，5vol.)洗滌。有機層經無水硫酸鈉(43g，1倍w/w)乾燥，過濾並且在45℃以下在減壓下濃縮以提供粗4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(65g；71%產率，藉由GC，純度係85.18%)。粗4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(65g，1eq.)溶解於10%乙酸乙酯-正庚烷(455mL，7vol.)中並且在20℃-35℃下攪拌30min-50min。溶液經由矽藻土床過濾並且用正庚烷(195mL，3vol.)中之10% 乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗出液彙集在一起，在45℃以下在真空中濃縮以提供呈稠糖漿之4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(45.5g；70%回收率)。然後，此溶解於3%乙酸乙酯-正庚烷(4vol.)中並且吸附於100M-200M矽膠(2次)上，使用3%乙酸乙酯-正庚烷經由二氧化矽溶離(4次)。將富含產物之分餾物彙集在一起並且在真空中濃縮。將管柱純化分餾物(>85%純)轉移至裝配有蒸餾設置之圓底燒瓶。化合物在高真空下在180℃以下蒸餾並且收集至多個分餾物中。分餾物之純度藉由GC來分析(應>98%，單一最大雜質<1.0%)。將不太純分餾物(>85%及<98%純分餾物)彙集在一起並且重複蒸餾以獲得19g(32%產率)呈淡黃色液體之4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d⁶；400MHz)：7.64(2H,d,6.8Hz),7.06(2H,d,J=6.4Hz),4.79(2H,q,J=6.8Hz),1.28(12H,s)。

¹³ C NMR：159.46(Ar-C-O-),136.24(2 x Ar-C-),127.77-120.9(q,-CF₃),122.0(Ar-C-B),114.22(2 x Ar-C-),64.75(q,J=27.5Hz)。

合成2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇 (5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃)

在25℃-35℃下將13-Br/13*-Br(14g，0.03mol，1eq)添加至四氫呋喃(168mL，12vol)並且所得溶液加熱至40℃-45℃。在氬鼓泡下(argon bubbling)，將反應混合物在此溫度下保持20min-30min。將碳酸鈉(8.59g，0.08mol，2.5eq)及水(21mL，1.5vol)添加至反應混合物並且氬鼓泡再持續20min-30min。將溶解於四氫呋喃(42mL，3vol)中之4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(10.76g，1.1eq)添加至反應混合物並且氬鼓泡持續20min-30min。在氬鼓泡下將Pd(dppf)Cl₂(2.65g，0.1eq)添加至反應混合物並且攪拌20min-30min(反應混合物變成暗紅色)。將反應混合物加熱至65℃-70℃並且保持在此溫度下3h-4h。反應進展藉由HPLC來監測。反應混合物冷卻至40℃-45℃並且溶劑在減壓下蒸餾。甲苯(350mL，25vol.)添加至反應混合物並且攪拌10min-15min，隨後添加水(140mL，10vol)。反應混合物經由Hyflo(42g，3次)過濾，將各層分離並且有機層用水(70mL，5vol)及20%w/w氯化鈉溶液(140mL，10vol)洗滌。有機層用木炭(5.6g，0.4次，中性木炭)處理，經由Hyflo過濾。將(1S)-10-樟腦磺酸(7.2g，1eq.)添加至甲苯層並且將所得混合物加熱至70℃-75℃歷時2h-3h。反應混合物逐漸地冷卻至25℃-35℃並且攪拌1h-2h。將固體過濾，用甲苯(2 x 5vol.)洗滌，然後在真空中在45℃ 以下乾燥以提供18.0g米黃色固體。固體(13.5g，1eq.)懸浮於甲苯(135mL，10vol)中並且藉由在25h-35℃下添加1M NaOH溶液(1.48vol，1.1eq)來中和並且攪拌20min-30min。將水(67.5mL，5vol)添加至反應混合物並且攪拌10min-15min，然後將各層分離。有機層用水(67.5mL，5vol)洗滌以移除痕量CSA。甲苯在45℃以下在減壓下移除以提供粗5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃。痕量甲苯藉由與乙醇(3 x 10vol)共沸來移除，然後獲得粗5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃之淺棕色固體(7.5g，80%產率)。

在20℃-35℃下，將粗5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃(5g)溶解於乙醇(90mL，18vol.)中並且加熱至40℃-45℃。在40℃-45℃下，將水(14vol)添加至溶液，溶液在此溫度下保持30min-45min，然後逐漸地冷卻至20℃-35℃。在20℃-35℃下，所得懸浮液持續攪拌16h-18h，添加額外量之水(4vol.)並且攪拌持續3h-4h。將固體過濾以提供呈灰白色固體之4.0g(80%回收率)之5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃(HPLC純度>98%)。

¹ H NMR：相對於TMS之δ值(DMSO-d₆；400MHz)：9.15(1H,s,Ar-H),8.93(1H,d,J=0.8Hz,Ar-H),.8.22-8.20(1H,m,Ar-H),7.80(2H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.52(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.29(1H,d,J=3.2Hz,Ar-H),7.27-7.21(1H,m,Ar-H),7.23-7.21(2H,d,J=6.8Hz,Ar-H), 7.19(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),6.93-6.89(1H,m,Ar-H),5.68(1H,J=12Hz,-CH_AH_B),5.12(2H,d,J=11.6Hz,-CH_AH_B),4.85(2H,q,J=7.6Hz)。

¹³ C NMR：163.93-158.33(m,2 x Ar-C),157.56(Ar-C),149.32(t,Ar-C),146.40(Ar-C),145.02(Ar-C),136.20(Ar-C),134.26(2 x Ar-C),131.88-131.74(m,AR-C),129.72(Ar-C),128.47(2 x Ar-C),123.97(q,-CF₂-),122.41(Ar-C),119.30(-CF₃),118.99(Ar-C),115.65(2 x Ar-C),110.99(d,Ar-C),104.22(t,Ar-C),77.41-76.80(m,Ar-C),64.72(q,-OCH₂-CF₃),50.54(-CH₂-N-)。

B. 經由11-Br或11*-Br來製備5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃

合成3-胺基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(4-OCH ₂ CF ₃或 4*-OCH ₂ CF ₃ )

將碳酸鉀(30.4g)及水(53.3g)饋入裝配有頂置式攪拌、熱電偶及氮/真空入口閥之1L燒瓶，並且攪拌直到溶解為止。添加硼酸(19.37g)，11-Br或11*-Br於2-丁醇中之溶液(103.5g，27.8g理論11-Br或11*-Br))及2-BuOH(147.1g)並且攪拌以形成透明混合物。將燒瓶抽真空並且用氮再填充3次。添加Pd(dppf)₂Cl₂(0.30g)並且攪拌以形成淺橙色溶液。將燒瓶抽真空並且用氮再填充4次。將混合物加熱至85℃並且攪拌隔夜並藉由HPLC分析來確定端點。將反應混合物冷卻至60℃並且使各層沉澱。將水層分離。在30℃-40℃下，有機層用5%NaCl溶液(5 x 100ml)洗滌。將有機層過濾並且轉移至清潔燒瓶，並且用2-BuOH沖洗。合併溶液係309.7g，藉由KF分析，水含量係13.6wt%。溶液用2-BuOH(189g)及水(10g)稀釋。理論上，溶液包含34.8g產物、522ml(15體積)之2-BuOH及52.2ml(1.5體積)之水。

合成2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃)

L-酒石酸(13.25g)添加至以上混合物並且將混合物加熱至70℃-75℃之目標溫度。在加熱期間，形成稠懸浮液。在70℃-72℃下，在約15分鐘之後，懸浮液變為流體並且容易攪拌。懸浮液以10℃/小時之速率冷卻至25℃，然後在25℃下攪拌約10小時。將產物收集於真空過濾器上並且用10：1(v/v)2-BuOH/水(50ml)及2-丁醇(40ml)洗滌。在60℃下，鹽在真空爐中伴以氮淨化來乾燥2天。產生40.08g呈絨毛狀淺灰色-白色固體之標題化合物。藉由KF分析，水含量係0.13wt%。產率係87.3%，HPLC純度係99.48%。

向350ml耐壓瓶饋入乙酸(73ml)、以上產物(34.8g)、乙酸鈉(4.58g)及原甲酸三甲酯(16.0g)。在室溫下將混合物攪拌18min直到獲得均勻懸浮液為止。添加疊氮基三甲基矽烷(8.88g)並且將瓶子密封。將瓶子浸沒於油浴中並且磁性攪拌。油浴最初在52℃下，並且在約½小時內加溫至62℃-64℃。懸浮液在62℃-64℃下攪拌隔夜。20.5小時之後，將懸浮液冷卻至室溫並且取樣。藉由HPLC分析，反應完成。將反應物與使用相同原料批料及一般程序之三個其他反應物合併(總共3.0g添加的起始物質)。合併反應物用乙酸乙酯(370ml)及水(368ml)稀釋並且在室溫下攪拌約½小時。將層沉澱並分離。有機層用10%K₂CO₃溶液(370ml/397g)及20%NaCl溶液(370ml/424g)洗滌。將有機層(319g)濃縮，用乙醇(202g)稀釋，過濾，並且用乙醇(83g)沖洗。將合併濾液濃縮成74g琥珀色溶液。

將乙醇中之粗5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃溶液(74g溶液，含有理論上31.9g 5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃)轉移至裝配有頂置式攪拌、熱電偶及添加漏斗之2L燒瓶。添加乙醇(335g)，包括用於完成5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃溶液轉移者。將溶液加熱至標稱50℃並且在12分鐘內添加水(392g)。所得霧狀溶液用5-OCH ₂ CF ₃或5*-OCH ₂ CF ₃晶體接種並且在50℃下攪拌。在約½小時之後，使混合物在約½小時內冷卻至40℃，在此時間期間開始結晶。一些暗色厚實固體從主要懸浮液中分離。使用41%KOH(1.7g)，將結晶混合物之pH從4.5調整至6。在約1小時之後，形成良好懸浮液。在½小時內緩慢添加額外水(191g)。將懸浮液加熱至50℃並且以5℃/min冷卻至室溫。在攪拌隔夜之後，懸浮液在水浴中冷卻至16℃並且在1小時之後過濾。潮濕濾餅用55：45(v/v)水/乙醇(2 x 50ml)洗滌並且在真空過濾器漏斗上風乾隔夜。在40℃下、在真空爐中伴以氮抽氣來進一步乾燥導致沒有額外重量損失。產生30.2g灰白色細微粉末加上一些較暗粒狀材料。藉由過程中HPLC分析，較暗及較亮材料之化學純度沒有差異。純度係99.4%。藉由KF分析，水含量係2.16wt%。藉由¹HNMR分析估算，殘留乙醇係1.7wt%。四唑形成及結晶之校正產率係29.0g，91.0%總產率。藉由DSC分析，熔點係65℃。

C. 經由11-Br來替代製備5-OCH ₂ CF ₃

在氮氣下，向裝配有氮入口/出口之5L反應器饋入11-Br半二-對-甲苯醯-L-酒石酸鹽(0.145kg，0.253mol)及MTBE(0.725L)。將懸浮液攪拌並且添加碳酸鉀(0.105kg，0.759mol；3eq.)於水(0.945kg)中之溶液。將反應攪拌0.25hr，在此時間期間產生溶液。將攪拌停止並且使各相分離。將較低水層(pH 10)移除並且用MTBE(0.725L)萃取。合併有機層在真空下在<50℃下蒸發以給出油(0.105kg)。添加2-丁醇(0.276kg)並且蒸餾以移除殘留MTBE。添加2-丁醇(0.39kg)。11-Br(-)溶液(0.502kg)之重量假定含有理論游離鹼(0.096kg)及2-丁醇(0.406kg)。

製備碳酸鉀(0.104kg，0.759mol；3eq.)於水(0.184kg)中之溶液並且與4-(三氟乙氧基)苯基硼酸(0.067kg.0.304mol；1.2eq.)一起饋入反應器。添加2-丁醇中之11-Br(-)溶液，隨後進一步饋入2-丁醇(0.364kg)。將透明溶液用氮噴射0.5hr，然後添加Pd(dppf)Cl2催化劑(1.03g，0.5mol%)並且再繼續氮噴射0.5hr。將反應加熱至85℃並且保持18hr，在此時間之後，HPLC IPC分析指示起始物質消耗。

將反應混合物冷卻至60℃並且將較低水相分離(在低溫下，鹽沉澱)。在30℃-40℃下，有機相用5%氯化鈉溶液(5 x 0.334kg)洗滌，並且小中間層藉由最終水性清洗來移除。有機相經由玻璃纖維過濾器過濾並且用2-丁醇(0.065L)洗滌。藉由KF分析，具有假定理論Suzuki游離鹼4-OCH ₂ CF ₃(0.120kg)及2-丁醇(0.656kg)之全部溶液重量(0.921kg)係15.7%(包含0.145kg)。再添加2-丁醇(0.793kg)及水(0.036kg)。理論反應組合物係0.120kg產物、15體積2-丁醇及1.5體積水。

添加L-酒石酸(0.046kg，0.304mol；1.2eq.)並且將反應物加熱至70℃-75℃。在加熱週期期間，懸浮液稠化，但是在一定溫度下減薄。加熱保持1hr，然後以大約10℃/h冷卻至20℃-25℃並且攪拌大約16hr。產物藉由過濾分離並且用10：1(v/v)2-丁醇/水(0.17L)及2-丁醇(0.14L)洗滌。固體在真空中在60℃下乾燥以給出呈灰白色/灰色固體之酒石酸鹽(0.132kg，83%)。藉由KF分析，水含量係2.75%，並且HPLC係99.5%。

在氮氣下，向裝配有冷凝器、溫度探針及氮入口/出口之1L反應器饋入以上酒石酸鹽(0.13kg，0.208mol)、乙酸鈉(0.017kg，0.208mol)及乙酸(0.273L)。添加原甲酸三甲酯(0.132kg，1.248mol；6eq.)並且懸浮液在20℃-25℃下攪拌1.25hr。添加疊氮基三甲基矽烷(0.033kg，0.287mol；1.4eq.)並且將懸浮液加熱至60℃-65℃並且在此溫度下保持16hr。經歷HPLC IPC分析之樣品指示0.2%起始物質及2.9%甲醯胺雜質。

將反應混合物冷卻至20℃-25℃並且與乙酸乙酯(1.38L)及淨化水(1.38L)一起饋入5L反應器。將兩相溶液攪拌0.5h並且移除水相(pH 4-pH 5)。將較小相間層保持有機物。有機相用10%水性碳酸鉀溶液(2.2kg)及分離(水性pH 9.3)洗滌。有機相用20%氯化鈉溶液(1.625kg)洗滌並且將較小相間層與水層一起移除

在氮氣下，將有機相與SiliaMetS硫醇鈀清除劑(9.2g)一起饋入2L反應器。將反應加熱至50℃-55℃並且在此溫度下保持16hr，然後冷卻至20℃-25℃。清除劑藉由經由0.7微米過濾器過濾來移除並且用乙酸乙酯洗滌，並且濾液/清洗液在真空下在<50℃下蒸發至100mL。添加乙醇(100%，755g)並且溶液進一步蒸發至377g(ca.440mL)。溶液(理論組合物109g 5-OCH ₂ CF ₃及267g乙醇)再用乙醇(1.031kg)稀釋並且轉移至5L反應器)。溶液加熱至50℃並且在45℃-50℃下在0.25hr內添加淨化水(1.34kg)以給出霧狀溶液。將此攪拌0.5hr並且用40%碳酸鉀溶液(一滴)調整至pH 6。在40℃-42℃下再繼續攪拌1hr並且在此溫度下在0.5hr內添加第二次添加淨化水(0.65kg)。溫度增加至50℃並且保持0.5hr，然後以10℃/hr冷卻至20℃。固體藉由過濾分離並且用乙醇/水(45：55)(2 x 0.17L)洗滌並且在真空下在45℃-50℃下乾燥以給出呈灰白色固體之5-OCH ₂ CF ₃X-水合物(0.0937kg，85.3%)。HPLC(AUC)分析係99.62%，其中具有0.27%甲醯胺及0.11%RRT 0.98。

D. 製備5-OCF ₃或5*-OCF ₃

胺基醇4-OCF ₃及4*-OCF ₃(7.0g，15毫莫耳)溶解於乙腈(84mL)與甲醇(21mL)之混合物中。添加(D)-二-對甲苯甲醯基酒石酸((D)-DPTTA(5.89g，15mmol))，並且反應物加溫至50℃並且保持2.5h。然後將熱量移除並且使懸浮液冷卻並且在20℃-25℃下攪拌65h。懸浮液在冰浴中冷卻並且再攪拌2h。固體藉由真空過濾來分離，並且濾餅用冷8：2 ACN/MeOH(35mL)洗滌。在50℃下乾燥之後，分離5.18g之4-OCF ₃ /DPPTA鹽，HPLC純度=99.0，ee=74。

4-OCF ₃ /DPPTA鹽(5.18g)與8：2ACN/MeOH(68mL)合併並且將懸浮液加熱至50℃並且保持20min。冷卻至20℃-25℃之後，將混合物攪拌16h。固體藉由真空過濾來分離，並且濾餅用冷8：2 ACN/MeOH(30mL)洗滌，並且在漏斗上拉動乾燥。獲得2.82g之4-OCF ₃ /DPPTA鹽，44.4%產率(來自4-OCF ₃與4*-OCF ₃之混合物)，ee=97.5。將所得固體游離鹼化以提供具有與DPPTA鹽相同非對掌性及對掌性純度之4-OCF ₃。

用於產生化合物5-OCF ₃或5*-OCF ₃之程序如US 4,426,531，表12所描述。

[實例7]

製備2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇苯磺酸酯(18-OCF ₃ 或18 *-OCF ₃ )

將46.6g之化合物5-OCF ₃或5*-OCF ₃溶解於乙酸乙酯(360ml)中。溶液經由玻璃微纖維過濾器過濾並且安置於裝配有頂置式攪拌器、冷凝器及J-Kem熱電偶之2L反應燒瓶中。將製藥等級苯磺酸(BSA，14.39g，1eq)溶解於乙酸乙酯(100ml)中。BSA溶液經由玻璃微纖維過濾器過濾並且一份式添加至攪拌5-OCF ₃或5*-OCF ₃溶液。將混合物加溫至60-65℃；18-OCF ₃或18*-OCF ₃之沉澱在預熱時間期間發生。漿液在60-65℃下保持60分鐘。使懸浮液緩慢冷卻至22℃並且在20℃-25℃下攪拌16小時。將正庚烷(920ml)一份饋入並且懸浮液在22℃下再攪拌90分鐘。將漿液過濾並且所收集的固體用正庚烷(250ml)洗滌。將分離固體在50℃下安置於真空爐中16小時。獲得52.26g(86%產率)之18-OCF ₃或18*-OCF ₃苯磺酸酯。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6+D₂0)：89.16(s,1H),8.95(d,J=2.1Hz,1H),8.26(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.96-7.89(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.59(dd,J=8.3,0.4Hz,1H),7.53(br d,J=8.0Hz,2H),7.38-7.15(m,5H),6.90(dt,J=8.3,2.5Hz,1H),5.69(d,J=14.8Hz,1H),5.15(d,J=15.2Hz,1H)。

[藉由引用方式併入]

在整個此申請案中引用之所有參考文獻(包括參考文獻、專利公告、公開專利申請及共同繋屬中之專利申請)之內容據此全部以引用方式明確併入本文。

[均等內容]

熟習此項技術者將認識到，或能夠使用僅止於常規之實驗確定本文所述本發明之特定實施例之許多均等內容。此等均等內容意欲由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims

一種製備式1或1*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法：
前述方法包含使式2化合物：
在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：
其中R₄係H、-(C=O)-苯基、或-(C=O)-鹵烷基取代之苯基；並且R₅係H或甲基；以提供式1或1*化合物或其混合物；其中R係鹵基、
，或
如請求項1所記載之製備式1或1*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含使式1或1* 化合物或其混合物還原：
以提供式4或4*化合物或其混合物：
其中R係鹵基、
或
一種製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法：
前述方法包含：(a)使式6化合物：
在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應：
其中R₄係H、-(C=O)-苯基、或-(C=O)-鹵烷基取代之苯基；並且R₅係H或甲基；以提供式7或7*化合物或其混合物；及
(b)將式7或7*化合物或其混合物轉化成式5或5*化合物或其混合物；其中R₂係-OCF₃或-OCH₂CF₃；及R₃係鹵基、
、或
如請求項3所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含：(a)將酯9醯胺化；
以提供嗎福啉醯胺10；及
(b)將嗎福啉醯胺10芳基化以提供酮6；
其中R₃係鹵基、
、或
如請求項4所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中步驟(b)包含使嗎福啉醯胺10，
，與
反應；其中M係Mg或MgX、Li、AlX₂；並且X係鹵素、烷基或芳基；並且R₃係鹵基、
、或
如請求項5所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中M係Mg或MgX，並且X係鹵素。
如請求項3至6中任一項所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含使式7或7*化合物或其混合物還原：
以提供式11或11*化合物或其混合物：
其中R₃係鹵基、
、或
如請求項7所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含：(a)使式11或11*化合物或其混合物芳基化；
以提供式12或12*化合物或其混合物；及
(b)形成式12或12*化合物之四唑或其混合物以提供式5或5*化合物或其混合物；
其中R₂係-OCF₃或-OCH₂CF₃；及R₃係鹵基。
如請求項7所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含：(a)形成式11或11*化合物之四唑或其混合物；
以提供式13或13*化合物或其混合物；及
(b)將式13或13*化合物或其混合物芳基化以提供式5或5*化合物或其混合物；
其中R₂係-OCF₃或-OCH₂CF₃；及R₃係鹵基。
如請求項7所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含富集式7及7*之鏡像異構性化合物混合物之鏡像異構物純度及/或富集式11及11*之鏡像異構性化合物混合物之鏡像異構物純度，其包含： (i)在合適溶劑或溶劑混合物中，使用對掌性酸使前述鏡像異構性化合物混合物結晶，其中：前述合適溶劑或溶劑混合物選自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇或其組合；(ii)將前述鏡像異構性富集對掌性鹽混合物分離；及(iii)使前述鏡像異構性富集對掌性鹽混合物游離鹼化以提供前述鏡像異構性富集化合物混合物。
如請求項10所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其進一步包含將前述鏡像異構性富集對掌性鹽混合物在漿化溶劑或漿化溶劑混合物中再漿化。
如請求項10所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述合適溶劑或溶劑混合物係(a)乙腈或(b)乙腈與甲醇之混合物。
如請求項11所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述漿化溶劑或漿化溶劑混合物係(a)乙腈或(b)乙腈與甲醇之混合物。
如請求項12所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述乙腈與甲醇之混合物包含80%-90%乙腈及10%-20%甲醇。
如請求項13所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述乙腈與甲醇之混合物包含80%-90%乙腈及10%-20%甲醇。
如請求項10所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性酸選自由以下組成之群：酒石酸、二-苯甲醯基酒石酸、蘋果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸及二-對甲苯甲醯酒石酸。
如請求項3所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性催化劑係
如請求項17所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性催化劑之莫耳百分比係0.5-50。
如請求項18所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性催化劑之莫耳百分比係0.5-25。
如請求項18所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性催化劑之莫耳百分比係1-10。
如請求項18所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中前述對掌性催化劑之莫耳百分比約5。
如請求項3所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中硝基甲烷之當量數係1-25。
如請求項22所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中硝基甲烷之當量數係5-15。
如請求項22所記載之製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法，其中硝基甲烷之當量數係10。
一種製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法：
前述方法包含：(a)藉由以下兩種方法中之一種產生酮6：(i)將酯9
與
醯胺化以提供酮6
其中X係鹵素；或(ii)將酯9
與嗎福啉反應以提供嗎福啉醯胺10
；及(iii)將嗎福啉醯胺10
與
芳基化以提供酮6
其中M係Mg或MgX、Li、AlX₂；且X係鹵素；(b)使酮6
在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應
以提供式7或7*化合物或其混合物；
(c)將式7或7*化合物或其混合物還原
以提供式11或11*化合物或其混合物；
或者進行(d)或(e)以產生式5或5*化合物：(d)(i)形成式11或11*化合物之四唑或其混合物，
以提供式13或13*化合物或其混合物；及
(ii)將式13或13*化合物或其混合物芳基化以提供式5或5*化合物或其混合物；或者
(e)(i)使式11或11*化合物或其混合物芳基化
以提供式12或12*化合物或其混合物；及
(ii)形成式12或12*化合物之四唑或其混合物
以提供式5或5*化合物或其混合物；
其中R₂係-OCF₃或-OCH₂CF₃；及R₃係鹵基、
、或
一種製備式5或5*化合物或其混合物之抗真菌化合物方法：
前述方法包含：(a)藉由以下兩種方法中之一種產生酮6：(i)將酯9
與
醯胺化以提供酮6
其中X係鹵素；或 (ii)將酯9
與嗎福啉反應以提供嗎福啉醯胺10
；及(iii)將嗎福啉醯胺10
與
芳基化以提供酮6
其中M係Mg或MgX、Li、AlX₂；且X係鹵素；或者進行(b)或(c)以產生式7-1或7-1*化合物：(b)(i)使酮6
在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應
以提供式7或7*化合物或其混合物；及
7 7*(ii)將式7或7*化合物或其混合物芳基化
以提供式7-1或7-1*化合物或其混合物；或
(c)(i)使酮6
芳基化以提供式16-1化合物；及
(ii)使式16-1化合物
在式3對掌性催化劑存在下與硝基甲烷反應
以提供式7-1或7-1*化合物或其混合物；
(d)使式7-1或7-1*化合物或其混合物還原
以提供式12或12*化合物或其混合物；
(e)形成式12或12*化合物之四唑或其混合物以提供式5或5*化合物或其混合物；
其中R₂係OCF₃或OCH₂CF₃；及R₃係鹵基、
或