KR20180100297A - 항진균 화합물 제조 방법 - Google Patents

항진균 화합물 제조 방법 Download PDF

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데이비드 데일 월스
크리스토퍼 엠. 예이츠
윌리엄 제이. 호엑스트라
마틴 에프. 빈들
에드워드 하르트만
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마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항진균제로써 유용한 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 7, 7*, 11, 11*, 및 이의 치환된 유도체의 새로운 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.

Description

항진균 화합물 제조 방법
본 출원은 2015년 9월 18일 출원된 미국 가출원 제62/220,384호 및 2016년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/275,504호에 대한 우선권주장 출원이다. 이 출원은 모두 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
본 발명은 항진균 화합물 제조 방법에 관한 것이다.
생물은 특이적으로 금속을 유입하고, 금속을 세포 내 저장 부위로 수송하며, 및 궁극적으로 사용되는 위치로 수송하는, 엄격하게 조절된 과정을 발달시켜왔다. 생물학적 시스템 내에서 아연 및 철과 같은 금속의 가장 중요한 기능 중 하나는 금속효소의 활성을 활성화한다는 것이다. 금속효소는 효소 활성화 부위에 금속 이온을 결합시키고, 촉매 과정의 일부분으로서 금속을 사용하는 효소이다. 모든 식별된 효소 중 1/3 이상이 금속효소이다.
금속효소의 기능은 효소의 활성화 부위 내의 금속 이온의 존재여부에 크게 의존한다. 활성화 부위 금속 이온에 결합하고 비활성화하는 제제는 효소의 활성을 급격하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 자연계는 동일한 전략을 적용하여 효소적 활성이 불필요한 기간 동안 특정 금속효소의 활성을 감소시킨다. 예를 들어, TIMP 단백질(메탈로프로테아제의 조직 억제제)은 다양한 기질 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease) 효소의 활성화 부위 내의 아연 이온에 결합하여, 효소적 활성을 차단한다. 제약 업계는 치료제를 설계하는데 있어 동일한 전략을 사용해왔다. 예를 들어, 아졸 항진균제 플루코나졸 및 보리코나졸은 타겟 효소 라노스테롤 데메틸라아제의 활성 부위에 존재하는 헴(heme) 철에 결합하여 효소를 불활성화하는 1-(1,2,4-트리아졸)기를 포함한다.
임상적으로 안전하고 효과적인 금속효소 억제제를 설계함에 있어서, 특정 표적 및 임상적 적응(clinical indication)에 가장 적절한 금속-결합성기(metal-binding group)를 사용하는 것이 중요하다. 만일 약하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 효능이 적합하지 않을 수 있다. 반면에, 매우 강하게 결합하는 금속-결합성기가 사용될 경우, 표적 효소와 관련된 금속효소에 대한 선택성이 적합하지 않을 수 있다. 최적의 선택성의 결여는 비표적 금속효소의 의도치 않은 억제로 인한 임상적 독성을 야기시킬 수 있다. 상기 임상적 독성의 일 예는, 현재 사용되고 있는 플루코나졸 및 보리코나졸과 같은 아졸 항진균제에 의한 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4와 같은 인간 약물 대사 효소(human drug metabolizing enzyme)의 의도치 않은 억제이다. 상기 비표적 억제는 주로 현재 사용되는 1-(1,2,4-트리아졸)이 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성화 부위 내의 철에 무분별하게 결합됨으로써 야기된다고 믿어진다. 이의 다른 예는, 기질 메탈로프로테나아제 억제제의 많은 임상적 시험에서 관찰되는 관절통증이다. 상기 독성은 비표적 활성화 부위 내의 아연에 무분별하게 결합하는 히드록삼산기에 의한 비표적 금속효소의 억제와 관련되어 있다고 고려된다.
따라서, 효능 및 선택성의 보다 나은 균형을 달성할 수 있는 금속-결합성 기에 대한 연구는 여전히 중요한 목표로 남아있고, 질병, 장애 및 이의 증상을 치료 및 예방하는 데에 있어 현재 충족되지 않은 요구를 다루기 위한 치료제 및 치료방법의 실현에 있어서 중요하다. 유사하게, 실험실 및 궁극적으로, 상업적 규모의 이러한 치료제의 합성 방법이 요구된다. 금속계 친핵체(Zn, Zr, Ce, Ti, Mg, Mn, Li)의 아졸-메틸 치환된 케톤으로의 첨가는 보리코나졸의 합성에 영향을 미쳤다(M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36). 상기 예들에 기재된 친핵체는 에틸-피리미딘 기질이었다. 유사하게, 광학 활성 아졸-메틸 에폭시드는 라부코나졸의 합성을 위해 전구체 친전자체로 제조되어 왔다(A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630). 이에도 불구하고, 향상된 효율성 및 선택성을 갖는 방법의 개발은 요구된다.
본 발명은 화합물 5 또는 화합물 5*의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체(complex) 또는 이의 전구약물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure pct00001
[화학식 5*]
Figure pct00002
본원의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 하기 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 또는 결합의 형성에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화력 획득에 의해 식별된다: 시그마 결합, 공유결합, 배위-공유결합, 이온결합, 파이결합, 델타결합, 또는 역결합성 상호작용.
금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 예를 들어 하기 참조 문헌 내의 예로서 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다: "Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008).
하기의 측면에 있어서, 참조문헌은 본원에 기재된 시약 및 반응 조건을 포함하여 본원의 반응식 및 화합물로 만들어진다. 다른 측면은, 단일 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환) 또는 복수 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환)를 포함하여, 본원의 실시예에 기재된 화합물, 시약, 전환 또는 이의 방법(전체 또는 부분)을 포함한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법을 제공하고,
[화학식 1]
Figure pct00003
또는
[화학식 1*]
Figure pct00004
상기 방법은 화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 3*의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00005
[화학식 3]
Figure pct00006
또는
[화학식 3*]
Figure pct00007
여기서, 각 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및
각 R5는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
여기서, 각 R은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)- 알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, -O(SO2)-치환된 아릴,
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법을 제공하고,
[화학식 1]
Figure pct00010
또는
[화학식 1*]
Figure pct00011
상기 방법은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00012
[화학식 3]
Figure pct00013
여기서, R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및
R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
여기서, 각 R은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)- 알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, -O(SO2)-치환된 아릴,
Figure pct00014
, 또는
Figure pct00015
이다.
다른 측면에 있어서, 상기 키랄 촉매는
Figure pct00016
이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된
Figure pct00017
의 몰 퍼센트는 약 0.5-50이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된
Figure pct00018
의 몰 퍼센트는 약 0.5-25이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된
Figure pct00019
의 몰 퍼센트는 약 1-10이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된
Figure pct00020
의 몰 퍼센트는 약 5이다.
다른 실시예에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된 니트로메탄의 당량수는 약 1-25이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된 니트로메탄의 당량수는 약 5-15이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 방법에서 사용된 니트로메탄의 당량수는 약 10이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 환원시켜, 화학식 4 또는 4*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 더 포함하는, 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00021
또는
[화학식 1*]
Figure pct00022
[화학식 4]
Figure pct00023
또는
[화학식 4*]
Figure pct00024
여기서, 각 R은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, -O(SO2)-치환된 아릴,
Figure pct00025
, 또는
Figure pct00026
이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법을 제공하고,
[화학식 5]
Figure pct00027
또는
[화학식 5*]
Figure pct00028
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 화학식 6의 화합물을 화학식 3 또는 3*의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계:
[화학식 6]
Figure pct00029
[화학식 3]
Figure pct00030
또는
[화학식 3*]
Figure pct00031
여기서, 각 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및
각 R5는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고,
[화학식 7]
Figure pct00032
[화학식 7*]
Figure pct00033
; 및
b. 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계;
여기서 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및
각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법을 제공하고,
[화학식 5]
Figure pct00034
또는
[화학식 5*]
Figure pct00035
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계:
[화학식 6]
Figure pct00036
[화학식 3]
Figure pct00037
여기서, R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및
R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고,
[화학식 7]
Figure pct00038
[화학식 7*]
Figure pct00039
; 및
b. 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계;
여기서, 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예들은 에스테르 9를 아릴화하여, 케톤 6을 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 9]
Figure pct00040
[화학식 6]
Figure pct00041
여기서 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 상기 방법은
Figure pct00042
와 에스테르 9를 반응시키는 것을 포함한다;
여기서 M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2이고; X는 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고; 및
R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, M은 Mg 또는 MgX이고, X는 할로겐이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 하기의 단계를 포함할 수 있다:
a. 에스테르 9를 아미드화하여, 모르폴린 아미드 10을 제공하는 단계; 및
[화학식 9]
Figure pct00043
[화학식 10]
Figure pct00044
b. 모르폴린 아미드 10을 아릴화하여, 케톤 6을 제공하는 단계;
[화학식 6]
Figure pct00045
여기서 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 단계 b.는 모르폴린 아미드 10를,
Figure pct00046
와 반응시키는 단계를 포함한다;
여기서 M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2이고; X는 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고; 및
R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, M은 Mg 또는 MgX이고, X는 할로겐이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 환원하여, 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure pct00047
또는
[화학식 7*]
Figure pct00048
[화학식 11]
Figure pct00049
또는
[화학식 11*]
Figure pct00050
여기서 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 하기의 단계를 포함할 수 있다:
a. 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 아릴화하여, 화학식 12 또는 12*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계; 및
[화학식 11]
Figure pct00051
[화학식 11*]
Figure pct00052
[화학식 12]
Figure pct00053
[화학식 12*]
Figure pct00054
b. 화학식 12 또는 12*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 테트라졸을 형성하여, 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계;
[화학식 5]
Figure pct00055
[화학식 5*]
Figure pct00056
여기서 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및
각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 하기의 단계를 포함할 수 있다:
a. 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 테트라졸을 형성하여, 화학식 13 또는 13*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계; 및
[화학식 11]
Figure pct00057
[화학식 11*]
Figure pct00058
[화학식 13]
Figure pct00059
[화학식 13*]
Figure pct00060
b. 화학식 13 또는 13*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 아릴화하여, 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 제공하는 단계;
[화학식 5]
Figure pct00061
[화학식 5*]
Figure pct00062
여기서 각 R2 는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및
각 R3 는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
상기 방법에서, "아릴화"는 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 유기보레인, 유기붕소, 유기구리, 유기팔라듐, 유기니켈, 유기규소, 유기납, 유기마그네슘, 유기철, 유기 리튬, 및/또는 유기 주석 시약 및 기술분야에 알려진 방법의 사용을 포함하는 유기금속의 커플링 반응을 포함하는, 임의의 적합한 커플링 반응 방법(예를 들면, 그리냐르 반응, 헥 커플링, 네기시 커플링, 스즈키 커플링, 스즈키-미야우라 반응, 쿠마다 교차 커플링, 카스트로-스테판 커플링, 울만 반응, 와인렙 케톤 합성, 스틸 커플링, 스틸-켈리 커플링, 등)에 의해 수행될 수 있다.
비대칭적 헨리 반응 방법 단계에서, 하나의 측면에 있어서, 상기 반응은 수행되고, 생성물의 거울상이성질체 비율은 50:50 이상; 60:40 이상; 72:25 이상; 80:20 이상; 85:15 이상; 90:10 이상; 95:5 이상; 또는 97:3 이상이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아미드 15c을 화합물 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pct00063
[화학식 5*]
Figure pct00064
[화학식 15c]
Figure pct00065
여기서, R1 은 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고;
A는 N(OMe)Me, NR8R9, 또는
Figure pct00066
이고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
각 R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아미드 15c을 화합물 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pct00067
[화학식 5*]
Figure pct00068
[화학식 15c]
Figure pct00069
여기서, R1 는 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고;
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고;
B는 N(OMe)Me, NR8R9이고, 또는
Figure pct00070
이고;
X는 O, NR8, 또는 S이고;
r은 2, 3, 또는 4이고;
s는 2, 3, 또는 4이고;
각 R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 15b를 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pct00071
[화학식 5*]
Figure pct00072
[화학식 15b]
Figure pct00073
여기서 R1은 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고; 및
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 15b
Figure pct00074
를
Figure pct00075
와 반응시켜, 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
여기서 M은 Mg 또는 MgX이고; 및 X는 할로겐이고;
[화학식 5]
Figure pct00076
[화학식 5*]
Figure pct00077
여기서 R1 은 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고; 및
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 모르폴린 아미드 15b
Figure pct00078
를
Figure pct00079
와 반응시켜, 화합물 5 또는 5*, 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
여기서 M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2이고; 및 X는 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고;
[화학식 5]
Figure pct00080
[화학식 5*]
Figure pct00081
여기서 R1은 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고; 및
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예들은 에스테르 15를 아미드화하여, 모르폴린 아미드 15b를 제공하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 15]
Figure pct00082
[화학식 15b]
Figure pct00083
여기서 각 R1는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 에스테르 15d를 아미드화하여, 모르폴린 아미드 15b를 제공하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 15d]
Figure pct00084
[화학식 15b]
Figure pct00085
여기서 각 R1는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이고; 및
R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 에스테르 15를 모르폴린과 반응시켜, 모르폴린 아미드 15b를 제공하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 15]
Figure pct00086
[화학식 15b]
Figure pct00087
여기서 각 R1는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 하기 단계를 포함하는 거울상 이성질체 화합물 혼합물(예를 들어, 7/7* 화합물 또는 이의 혼합물, 및/또는 11/11* 또는 이의 혼합물)의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 방법을 포함할 수 있다:
(i) 상기 거울상 이성질체 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 키랄산으로 결정화시키는 단계로서, 여기서,
상기 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토니트릴, 이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이의 조합에서 선택되고;
(ii) 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 분리하는 단계; 및
(iii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 유리-염기화(free-basing)하여 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하는 단계.
다른 측면에 있어서, 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체 순도를 풍부화하는 방법은 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에서 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 재슬러리화(reslurrying)하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일 타르타르산(di-benzoyltartaric acid), 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루일타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 1-프로판올, 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 메틸 tert-부틸에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 헵탄, 헥산, 사이클로헥산, 또는 옥탄, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 슬러리화 용매 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 1-프로판올, 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 메틸 tert-부틸에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 또는 옥탄, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴 및 이소프로판올의 혼합물이다. 또한, 다른 측면에 있어서, 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물은 80-90% 아세토니트릴 및 10-20% 이소프로판올을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 슬러리화 용매 또는 슬러리화 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴 및 이소프로판올 혼합물이다. 또한, 다른 측면에 있어서, 아세토니트릴 및 이소프로판올의 혼합물은 80-90% 아세토니트릴 및 10-20% 이소프로판올을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 임의의 실시예는 하기 단계를 포함하는 화학식 14 또는 14*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제조하기 위한 방법을 더 포함한다:
[화학식 14]
Figure pct00088
또는
[화학식 14*]
Figure pct00089
(i) 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물, 술폰산
Figure pct00090
, 및 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물을 혼합하는 단계;
[화학식 5]
Figure pct00091
또는
[화학식 5*]
Figure pct00092
(ii) 단계(i)로부터 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물로 희석하는 단계; 및
(iii) 화학식 14 또는 14*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 분리하는 단계;
여기서, 각 Z는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬; 및
각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 Z는 페닐, p-톨릴, 메틸, 또는 에틸이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 아세토니트릴, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예의 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 t-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 실시예는 거울상 이성질체 풍부의 바람직한 수준까지 거울상 이성질체 풍부화하는 단계를 반복하는 것을 포함할 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본원의 임의의 화학식의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 라노스테롤 탈메틸효소(CYP51)를 억제한다(또는 억제하는 것으로 확인된다).
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은, 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양으로 및 조건 하에서 본원의 임의의 화학식의 화합물을 대상에게 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상이 장애가 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상의 금속효소 활성이 조절되는(예를 들어, 감소되는, 억제되는) 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다. 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 본원에서 비형질전환 세포 중 우선적으로 표적 암세포를 의미한다.
정의
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "비카이랄"은 분자의 거울상 파트너와 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"라 부른다.
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 화학구조를 가지고 있으나, 공간상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물"은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 본원의 화학식의 임의의 전구약물이다
용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상은 인간이다.
청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 “단수”는 "단수 또는 복수"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "시료"는 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.
명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다" 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.
본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%. 몇몇 실시예에서는 ±　0.5%, 및 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.
본 발명에서 사용되는, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 어떤 실시예에 있어서, "억제하다"는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다.
개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각 기하구조를 가지고 있는 올레핀을 포함한다: "Z" 는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" (또는 + 및 -) 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제조에 있어서 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
알케닐기 및 알키닐기의 sp2 또는 sp 탄소는 각각 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.
용어“알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미한다.
발명에서 사용되는, 용어 “할로겐”,“hal”또는“할로”는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어“할로알콕시”는 하나 또는 그 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14 원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사다이에닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pirimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.
용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로 티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 또는 2개의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캄퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀)일 수 있는 산성 화학물질이다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 염기 화학물질이다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.
알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다 (예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 알킬화제는 기술 분야에서 알려져 있으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응) 동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.
어떤 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴록시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아미디닐 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부생성물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in OrganicSynthesis, 2Nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Janisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; 및 본원에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder®(Chemical Abstracts Service (CAS®) division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 본원의 화학식의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체 화합물뿐만 아니라 본원의 실시예에 구체적으로 기재된 것과 같은 화합물 및 중간체의 제조 방법을 포함한다.
또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 또한, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 다형체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다.
용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)를 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부, 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에게 투여된다.
약학적 조성물
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-매개된 질환 또는 장애를 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 본원의 임의의 화학식의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 실시예에 있어서 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체" 는 여기에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., J. Phar. Sci. 1977, 66, 1-19 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 또한, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약학적으로-허용 가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.
용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관 내 주사 또는 경구투여 또는 국부 적용을 통해 약학적 담체로 이를 필요로 하는 대상에게 약학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께" 는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 유효량"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.
본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다.
약학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid); 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다.
또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.
본 발명의 개시된 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 분말화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 개시된 약학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다. 유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제(emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다.
주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.
또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탄화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
통상적으로 사용 가능한 비강 스프레이 장치를 사용하는 비강 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스(1-15mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.
장기 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하주입(implantation) 또는 근육주사(intramuscular injection) 처방용 대포제로써 제형화될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수 있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: U.S. 특허 제 5,407,713; U.S. 특허 제 5,352,456; U.S. 특허 제 5,332,213; U.S. 특허 제 5,336,168; U.S. 특허 제 5,290,561; U.S.특허 제 5,254,346; U.S. 특허 제 5,164,189; U.S. 특허 제 5,163,899; U.S. 특허 제 5,088,977;U.S. 특허 제5,087,240; U.S. 특허 제 5,008,110; 및 U.S. 특허 제 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
또한, 다른 약학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.
약학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료 효과를 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질환의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.
예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.
유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 균류 MIC 또는 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, 및 참고문헌으로서 본원에 포함된 문헌을 참조.
또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.
투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.
화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회 또는 하루에 수 회 투여될 수 있다.
바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물(예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농지 환경에서 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다.
농업적 적용
본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.
실시예
이하, 본 발명은 구체적인 실시예를 이용하여 설명될 것이나, 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.
일반적인 실험절차
본원에 기재된 반응식의 구조의 변수(variables)에 대한 정의는 본원에 기술된 화학식의 대응하는 위치에 상응된다.
5 또는 5*의 합성
[화학식 5]
Figure pct00093
또는
[화학식 5*]
Figure pct00094
여기서, 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이다.
순수한 거울상 화합물 5 또는 5*의 제조 방법이 기재되어 있다. 5 또는 5*의 합성은 하기 반응식 1-4에 나타난 예시적인 합성을 이용하여 이루어질 수 있다. 상기 전구체 케톤 16-Br의 제조는 에스테르 15-Br을 생산하기 위해 에틸 2-브로모-디플루오로아세테이트와 2,5-디브로모-피리딘의 반응을 시작으로 수행된다. 상기 에스테르는 모르폴린과 반응하여, 모르폴린 아미드 15b-Br(morpholine amide 15b-Br)를 제공하고, 다음 아릴화에 의해 케톤 16-Br을 제공할 수 있다. 또한, 반응식 1에서 보여지듯이, 에스테르 15-Br로부터 직접적으로 케톤 16-Br이 제공될 수 있다.
반응식 1. 케톤 16-Br의 합성
Figure pct00095
케톤 16은 해당하는 치환된 2-브로모-피리딘으로부터 시작되는 반응식 1에 기재된 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 상기 치환된 2-브로모-피리딘은 종래 알려진 합성 변환에 따라 제조될 수 있으며, 본원에 인용된 참조가 포함될 수 있다(반응식 2).
반응식 2. 케톤 16의 합성
Figure pct00096
케톤 16은 화합물 13(또는 13*, 13의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)을 하기의 3단계 방법(반응식 3)에 의해 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 키랄 촉매/시약(예를 들면, 화학식 3 또는 3*의 화합물)의 존재 하에, 염기-처리된 니트로메탄은 화합물 7(또는 7*, 7의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 7-1(또는 7*-1, 7-1의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제공하기 위해, 화합물 16 또는 16-1에 각각 첨가된다. 화합물 7 (또는 7*, 7의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 7-1(또는 7*-1, 7-1의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)(예를 들면, 수소화 반응)의 환원은 화합물 11(또는 11*, 11의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 4(또는 4*, 4의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제조한다. 아자이드화 나트륨(sodium azide)/트리에틸오르토포름산(triethylorthoformate)의 처리에 의한, 화합물 11(또는 11*, 11의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 4(또는 4*, 4의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)의 고리형성은 테트라졸 13(또는 13*, 13의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제공한다. 4-트리플루오로메톡시페닐-보론산 또는 4-트리플루오로에톡시페닐-보론산과 화합물 13 또는 13*의 스즈키 커플링(예를 들면, 화합물 13 또는 13*, 여기서, R=Br이고; 또한, 13-Br 또는 13*-Br로도 언급되는)은 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제조한다.
반응식 3. 비대칭 헨리반응
Figure pct00097
본원에서 제시된 임의의 방법에 의해 제조된 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)은 반응식 4에서 보여지듯이, 화학식 14(또는 14*, 14의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)의 술폰산염으로 전환될 수 있다. 이는 a) 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 이의 조합), 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물(예를 들면, EtOAc, iPrOAc, EtOH, MeOH, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 조합), 및 술폰산
Figure pct00098
(예를 들면, Z = Ph, p-톨릴, Me, 또는 Et)을 결합하는 단계, b) 적절한 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물(예를 들면, 펜탄, 메틸 t-부틸에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 조합)로 혼합물을 희석하는 단계, 및 c) 화학식 14(또는 14*, 14의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)의 술폰산염을 얻기 위해 혼합물을 여과하는 단계에 의해 이루어질 수 있다.
반응식 4. 화합물 5 또는 5 * 의 술폰산염의 합성
Figure pct00099
실시예들 및 중간체들의 HPLC 순도를 평가하는 데 사용되는 HPLC 방법이 하기에 기재되어 있다:
컬럼: Waters XBridge Shield RP18, 4.6 x 150 mm, 3.5 ㎛
이동상: A = 0.05% TFA/H2O, B = 0.05% TFA/CAN
오토샘플러 플러쉬: 1:1 ACN/H2O
희석액: 1:1 ACN/H2O
유량: 1.0 ml/min
온도: 45 ℃
검출기: UV 275 nm
Figure pct00100
공정 개발-촉매 선택
하기의 표 1은 다양한 키랄 촉매 시스템을 사용하여 16-Br을 1-Br 및 1*-Br로의 전환을 위한 비대칭적 헨리 반응의 실험 조건, % 전환, 및 거울상 이성질체 비율을 나타낸다.
Figure pct00101
Figure pct00102
키랄 리간드 L2, L3, L4, L5, L7, 및 L10를 이용한 비대칭적 헨리 반응은 생성물로의 전환이 낮았고, 입체 선택성이 입증되지 않았다. 대조적으로, 키랄 리간드 17을 사용하는, 비대칭적 헨리 반응은 생성물로의 완전한 전환 및 높은 거울상 선택성(표 1의 번호 3 참조)을 나타내었다. 어떠한 과학적 이론이 결합되지 않아도, 화학식 3 또는 3*의 키랄 리간드(예를 들어, 키랄 리간드 17)의 이중고리 구조 및 높은 염기도는, 단일고리 구조 및 덜 염기성인 키랄 리간드 L2, L3, L4, L5, L7, 및 L10와 비교했을 때, 증가된 반응 전환 및 거울상선택성을 설명할 수 있다.
실시예 1
에틸 2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-2,2- 디플루오로아세테이트(15-Br)의 제조
Figure pct00103
깨끗한 멀티넥 둥근 바닥 플라스크에서, 구리 분말(274.7 g, 2.05 당량)은 20-35℃에서 디메틸 술폭시드(3.5 L, 7 vol) 에서 현탁되었다. 에틸 브로모디플루오로아세테이트(449 g, 1.05 당량)가 천천히 20-25℃에서 반응 혼합물에 첨가되고, 1-2시간 동안 교반되었다. 2,5-디브로모피리딘(500 g, 1 당량)이 반응 혼합물에 첨가되고 온도는 35-40℃까지 높아졌다. 상기 반응 혼합물은 18-24시간 동안 상기 온도에서 유지되고, 반응 진행은 GC로 모니터링되었다.
반응의 완료 후에, 에틸 아세테이트(7 L, 14 vol)가 반응 혼합물에 첨가되고, 교반은 20-35℃에서 60-90분 동안 지속되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트 베드(100 g; 0.2 배 w/w Celite 및 1L; 2 vol 에틸 아세테이트)를 통하여 여과되었다. 반응기는 에틸 아세테이트(6 L, 12 vol)로 세척되고, 세척액은 셀라이트 베드를 통해 여과되었다. 상기 셀라이트 베드는 최종적으로 에틸 아세테이트(1 L, 2 vol)로 세척되고, 모든 여과된 모액은 혼합되었다. 혼합된 에틸 아세테이트 용액은 8-10℃로 냉각되고, 15℃ 이하에서, 완충액(5 L, 10 vol)으로 세척되었다(주의: 완충액의 첨가는 사실상 발열성이었다. 완충액의 조절된 첨가가 15℃ 이하로 반응 혼합물 온도를 유지하기 위해 요구된다). 에틸 아세테이트층은 수용성층이 무색으로 될 때까지 완충액(7.5 L; 3 x 5 vol)으로 다시 세척되었다. 상기 유기층은 1:1의 10% w/w 염화 나트륨 수용액 및 완충액(2.5 L; 5 vol)으로 세척되었다. 그런 다음, 상기 유기층은 건조 반응기로 옮겨지고, 에틸 아세테이트는 크루드 15-Br를 제공하기 위해 감소된 압력 하에서 증류되었다.
크루드 15-Br은 고진공 분별 증류에 의해 정제되고, 93% 이상의 15-Br 순도를 갖는 증류된 분획(2% 미만의 디알킬화된 물질과 0.5% 미만의 출발 물질과 함께)은 15-Br을 제공하기 위해 함께 모아졌다.
증류 후의 수율: 47.7%의 GC에 의해 93% 초과 순도(옅은 황색 액체). 추가 10%의 수율은 불순물이 섞인 분획의 재증류에 의해 수득되어, 전체 수율은 ~55-60%이었다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz). 13 C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-CH2CH3).
실시예 2
2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(2,4,-디플루오로페닐)2,2-디플루오로에타논(16-Br)의 제조
A. 1-단계 방법
Figure pct00104
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(268.7 g; 1.3 당량)은 20-35℃에서 메틸 tert 부틸 에테르(MTBE, 3.78 L, 12.6 vol)에서 용해되고, 상기 반응 혼합물은 아세톤/드라이 얼음 수조를 이용하여, -70 내지 -65℃로 냉각되었다. 그런 다음, n-부틸 리튬(689 mL, 1.3 당량; 2.5 M)이 -65℃ 이하의 반응 온도로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가되었다(주의: 반응 혼합물에 n-부틸 리튬의 조절된 첨가가 상기 반응 혼합물을 -65℃이하의 온도로 유지하기 위해 필요하였다). 30-45분 동안 상기 온도에서 반응 혼합물을 유지한 후에, MTBE (900 mL, 3 vol)에서 용해된 15-Br(300 g, 1 당량)는 -65℃ 이하에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 60-90분 동안 상기 온도에서 계속해서 교반되고, 반응 진행은 GC로 모니터링되었다.
상기 반응은 -65℃ 이하에서 20% w/w 염화암모늄 용액 (750 mL, 2.5 vol)의 느린 첨가에 의해 퀀칭(quenching)되었다. 상기 반응 혼합물은 점차적으로 20-35℃로 승온되고, 추가로 20% w/w의 염화암모늄 용액(750 mL, 2.5 vol)이 첨가되었다. 수용성층은 분리되었고, 유기층은 10% w/w 중탄산나트륨 용액(600 mL, 2 vol)으로 세척된 후, 5% 염화 나트륨(600 mL, 2 vol)으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨(60 g; 0.2 배 w/w)으로 건조되고, 여과되고, 및 황산나트륨은 MTBE(300 mL, 1 vol)로 세척되었다. 세척액과 상기 유기층은 용매가 리시버에 더 이상 모이지 않을 때까지 감소된 압력 하에서 45℃ 이하에서 증류되었다. 275g의 옅은 황색 용액인 16-Br(73.6 % 수율, HPLC에 의한 72.71 % 순도)를 제공하기 위해, 증류 온도는 55-60℃까지 증가되고, 3-4시간 동안 진공 하에서 유지되고, 20-35℃로 냉각되었다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값:8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 - 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 - 6.80 (1H, m, Ar-H).
13 C NMR:185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).
B. 15b-Br을 통한 2단계 방법
Figure pct00105
15-Br(147.0 g)는 n-헵탄(1.21 L) 에서 용해되고, 오버헤드 교반기, 열전대, 응축기, 및 추가 깔때기가 장착된 5-L 반응기로 옮겨졌다. 모르폴린(202　ml)이 첨가되었다. 상기 용액은 60℃로 가열되고, 밤새 교반되었다. 상기 반응은 HPLC 분석(0.2% 15-Br; 94.7% 15b-Br)에 의해 완료되었다. 상기 반응은 상온까지 냉각되었고, 1.21L의 MTBE이 첨가되었다. 용액은 ~4℃로 냉각되고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하기 위하여, 30%의 시트르산(563 ml)을 천천히 첨가하여 퀀칭되었다. 1 시간 동안 교반 후에, 상기 층들은 안정화되고, 분리되었다(Aq. pH=5). 유기층은 30% 시트르산(322 ml) 및 9% NaHCO3 (322 ml, 분리 후에 aq. pH 7+)으로 세척되었다. 상기 유기층은 454 g(약간의 석출이 즉시 시작되었고, 농축 동안 증가됨)까지 회전 증발기에서 농축되었다. 상온에서 교반 후에, 현탁액은 여과되었고, 생성물 케이크는 n-헵탄(200ml)로 세척되었다. 고체는 상온에서 진공 오븐에서 건조되어, 129.2g(77%)의 조밀 파우더를 제공하였다. 순도는 HPLC 분석으로 96.5%이었다.
오버헤드 교반기, 열전대, 응축기, 및 추가 깔때기가 장착된 1-L 플라스크에 마그네슘 터닝(14.65g), THF(580 ml), 및 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (30.2 g, 0.39 당량)이 추가되었다. 혼합물은 반응이 시작되고, 자기 가열로, 반응 온도가 44℃가 될 때까지 교반되었다. 남아있는 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(86.1 g, 1.11 당량)이 35-40℃의 내부 온도에서 약 30분에 걸쳐 첨가되는 동안, 온도는 냉각조로 조절되었다. 반응은, 상온까지 점차적으로 냉각되는 동안, 2시간 동안 교반되었다. 나아가, 짙은 황색 용액을 12℃까지 냉각되었다.
그리나드 형성 동안에, 오버헤드 교반기, 열전대, 및 추가 깔때기가 장착된 자켓화된 2-L 플라스크는 모르폴린 아미드 15b-Br(129.0 g) 및 THF(645 ml)으로 채워졌다. 혼합물은 고체가 용해될 때까지 상온에서 교반되었으며, 그런 다음 -8.7℃까지 냉각되었다. 그리나드 용액은 약 -5 내지 0℃의 온도에서, 약 30분에 걸쳐 추가 깔때기를 통하여 첨가되었다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반되었고, HPLC 분석에 의해 종단(endpoint)되었다. 반응 혼합물은 -5℃까지 냉각되었고, 10℃ 이하에서 1시간에 걸쳐 2N HCl을 천천히 첨가하여 퀀칭되었다. 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 층들은 안정화되고 분리되었다. 수용성층은 MTBE(280 ml)으로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 9% NaHCO3(263 g) 및 20% NaCl(258 ml)로 세척되었다. 증류 플라스크에 모든 용액을 옮기기 위해 사용된 THF 세척액과 유기층은 회전 증발기에서 농축되었다. 생성물로부터 잔류수를 제거하기 위해 추가의 THF(100 ml) 및 톨루엔(3 x 100 ml)은 추가되었고, 증류되었다. 진공 하에서 건조 후에, 잔여물은 159.8g의 짙은 갈색의 왁스 같은 고체(>이론)이었다. 순도는 HPLC 분석으로 약 93%였다.
그리나드 형성/커플링 반응 2:
마그네슘(0.022kg, 0.903mol), 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.027 kg, 0.14 mol) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(1.4L)는 질소 주유입구/유출구, 0.25L 낙하 깔때기, 온도 프로브 및 환류 냉각기가 설치된 2L 반응기에 채워졌다. 22℃에서 40분 동안 교반 후에, 반응은 시작되었고, 35℃에 도달하도록 유지되었다. 냉각되었고, 추가의, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.153 kg, 0.79 mol)이 35-40℃에서 30분에 걸쳐 첨가되었다. 첨가가 완료될 때, 반응은, 1시간 넘게 20-25℃로 그리나드 시약의 용액을 냉각하기 전에, 추가로 1시간 동안 35-40℃에서 교반되었다. 1시간의 냉각 시간 동안, 15b-Br (0.2 kg, 0.62 mol) 및 THF (0.8 L)은 질소 주유입구/유출구, 0.5L 낙하 깔때기, 온도 프로브, 및 환류 냉각기가 설치된 5L 반응기에 채워졌다.
그리나드 시약은 50분에 걸쳐 -3 내지 2℃에서 THF 내의 모르폴린 아미드의 용액에 첨가되었고, 용액은 약 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 반응 혼합물의 샘플은 GC분석을 위해 보내졌다. 1ml 샘플은 2M 염산 용액(5ml)으로 퀀칭되었고, MTBE(2ml)로 추출되었다. 유기층은 분석을 위해 보내졌고, 0.76% 모르폴린 아미드가 남아있음을 나타내었다.
상기 반응은 10℃ 미만에서, 45분에 걸친 2M 염산 용액(1L)의 첨가에 의해 퀀칭되었고, 추가로, 30분 동안 교반되었다. 교반은 정지되었고, 상은 분리되었다. 더 낮은 수용성층은 제거되었고, tert-부틸메틸 에테르(MTBE)(0.4L)로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 포화된 탄산수소나트륨 용액(0.4L) 및 포화된 염화나트륨 용액(0.4L)으로 세척되었다. 칼 피셔(KF) 분석에 의해 수분 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 상기 용매는 진공 하에서 50℃ 미만에서 증발되고, 톨루엔(0.2L)으로 수 회 공증류되었다.
톨루엔(0.37L) 및 n-헵탄(0.37L)이 실리카플래시 P60(SilicaFlash P60)(40-63 미크론)(0.11kg)와 함께 잔류물에 첨가되고, 반응이 1시간 동안 20-25℃에서 교반되었다. 상기 반응은 여과되었고, 톨루엔/n-헵탄(1:1)(2L)로 세척되었다. 상기 용매는 50℃ 미만에서 증발되었고, 용매는, 약 36wt%의 16-Br 용액을 제공하기 위하여, 용매를 THF로 바꾸었다. 증발 전에 톨루엔/n-헵탄 용액의 샘플의 중량 분석은 0.21 kg (98.5%)의 질량 수율을 나타내었다. 93.9%의 포함된 수율을 제공하기 위해, 상기 물질의 GC 분석은 95.34%이었다. 증발된 샘플의 GC(AUC) 분석은 94.5%이었고, HPLC(AUC)는 97.1%였다.
실시예 3
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-올(1-Br 또는 1 * -Br)의 제조
Figure pct00106
반응 플라스크는 16-Br(1.3 g, 3.7 mmol, 1.0 당량) 및 THF(3.3 mL)로 채워졌고, 황색 용액을 수득하였다. J. Am. Chem. Soc. 2012, 164, 169 - 172에 따라 제조된, 유기촉매 17(59 mg, 0.19 mmol, 0.05 당량)이 혼합물에 첨가되고, 내용물은 5℃까지 냉각되었다. 연이어, 니트로메탄(2.0 mL, 2.27g, 37　mmol, 10 당량)이 첨가되고, 혼합물은 23.5시간 동안 5℃에서 교반되었다. 여기서, HPLC 샘플은 전환(>95% 전환) 및 거울상 이성질체 비율(90:10 1-Br:1 * -Br)를 측정하기 위해 샘플링되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(12mL)로 희석되고, 아세트산 수용액(아세트산 0.6 ml 및 물 10 ml)이 첨가되었다. 상은 분리되고, 유기상은 물(8mL) 및 브라인(8mL)로 세척되었다. 휘발성 물질은 1.15g의 크루드 생성물(75% 수율)을 수득하기 위하여, 감소된 압력 하에서 제거되었다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz), 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz), 6.86 - 6.75 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.8 Hz).
키랄 HPLC : 머무름 시간: 10.97분(1 * -Br); 14.82분(1-Br)
Figure pct00107
실시예 4
3-아미노-1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로프로판-2올( 11-Br 또는 11 * -Br )의 제조
Figure pct00108
스크리닝 오토클레이브의 챔버는 1-Br/1 * -Br (150 mg, 0.366 mmol), Noblyst® P80711(1-Br/1 * -Br에 상대적인 ca. 0.40 mol% Pt) 및 메탄올(1.5mL)로 채워졌다. 상기 챔버는 H2로 여러 번 씻어내고, 4bar까지 압력이 가해졌다. 16시간 후에, 샘플은 HPLC에 의해 분석되었다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 유리 필터를 통해 여과되었고, 용매는 크루드 생성물을 획득하기 위해 감소된 압력하에서 제거되었다.
1 H NMR: TMS (CDCl3; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.43 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 - 6.67 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 14.2 Hz).
비키랄 HPLC: 머무름 시간: 7.25분(11-Br/11 * -Br)
Figure pct00109
11-Br/11 * -Br의 거울상이성질체 풍부화
디-p-톨루일-L-타르타르산(0.069 kg, 0.178 ml; 0.3 당량)은 질소 하에서 질소 유주입구/유출구가 장착된 5L 반응기에 채워졌다. 이소프로필 알콜(IPA,1.718 kg; 포함된 질량 0.225 kg, 0.59 mol; 1 당량) 내의 11-Br/11*-Br의 용액이 첨가된 후, 아세토니트릴(0.35kg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대략 20℃에서 교반되었고, 용액이 산출되었다. 반응은 50-55℃(목표온도: 52℃)로 가열되고, 4시간 동안 상기 온도에서 교반되고, 교반되는 동안 침전물이 산출되었다. 상기 반응의 진행 과정의 키랄 HPLC 샘플은 샘플의 열여과 및 IPA/아세토니트릴(4:1)로 세척에 의해 취해졌다. 키랄 순도는 >99%을 나타내었다.
상기 반응은 16시간 동안 20-25℃에서 냉각되고 교반되었다. 제2의 샘플은 키랄 HPLC 분석을 위해 보내졌고, 99.5%였다. 상기 반응 혼합물은 여과되고, IPA/아세토니트릴(4:1)(0.84L)의 혼합물로 세척되었다. 결과 고체는 50℃에서 진공 하에서 건조되어, 흰색 고체로서 11-Br 헤미 L-DTTA 염(0.113 kg)을 제공하였다. 질량 수율은 33.2%였고, 바람직한 이성질체의 수율은 66.35%였다. 키랄 HPLC는 99.6%이었고, 비키랄 HPLC는 99.7%였다.
실시예 5
1-(5-브로모피리딘-2일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올( 13-Br 또는 13 * -Br )의 제조
Figure pct00110
11-Br/11 * -Br(20.0 g, 1 당량)이 25-35℃에서 아세트산(50 mL, 2.5 vol)에 첨가되고, 무수초산나트륨(4.32 g, 1 당량) 및 트리메틸오르토포름산(15.08 g, 2.7 당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 15-20분 동안 교반되었고, 트리메틸실릴 아자이드(12.74 g, 2.1 당량)가 반응 혼합물에 첨가되었다(증발에 의해 반응 혼합물로부터 트리메틸실릴 아자이드의 손실을 최소화하기 위해 냉각수가 응축기를 통해 순환되었다). 그런 다음, 상기 반응 혼합물은 70-75℃로 가열되었고, 2-3시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. 상기 반응 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 반응이 완료되었을 때, 상기 반응 혼합물은 25-35℃까지 냉각되었고, 물(200 mL, 10 vol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(400 mL, 20 vol)로 추출되었고, 수용성층은 다시 에틸 아세테이트(100 mL, 5 vol)로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 10% 탄산칼륨용액(3 x 200 mL; 3 x 10 vol)으로 세척되고, 10% NaCl(1 x 200 mL, 10 vol)로 세척되었다. 상기 유기층은 45℃ 아래에서, 감소된 압력 하에서 증류되었다. 수득된 크루드 생성물은 헵탄(3 x 200 mL)과 함께 공비증류되어, 21.5g의 옅은 갈색 고체(저융점 고체)로서 테트라졸 13-Br/13 * -Br 화합물(94 % 수율, 99.26% 순도)을 얻었다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz NMR 장치)에 관하여, δ값:9.13 (1H, Ar-H), 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H,, Ar-H), 7.23 - 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 - 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCH A HB-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCHA H B -).
13 C NMR:163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 - 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF2-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH2N-).
실시예 6
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올( 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 )의 제조
A. 13-Br 또는 13 * -Br를 통한 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 의 제조
Figure pct00111
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보로란의 합성
탄산 칼륨(59.7 g, 2.2 당량)이 비활성 분위기에서, 20-35℃에서 DMF의 슬러리(190 mL, 3.8 Vol.), 4-브로모 페놀(37.4g, 1.1 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 토실레이트(50.0 g, 1.0 당량)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 115-120℃로 가열되었고, 15-18시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. 반응 진행은 GC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 20-35℃로 냉각되었고, 톨루엔(200 mL, 4.0 vol.) 및 물(365 mL, 7. 3 vol.)이 같은 온도에서 첨가되었고, 10-15분 동안 교반되었고, 층들이 분리되었다. 수용성층은 톨루엔(200 mL, 4.0 vol.)으로 추출되었다. 유기층들은 혼합되었고, 2M 수산화나트륨 용액 (175 mL, 3.5 vol.)으로, 연이어, 20% 염화나트륨 용액(175 mL, 3.5 vol.)로 세척되었다. 그런 다음, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 여과되었다. 상기 톨루엔층은 깨끗한 반응기로 옮겨졌고, 적어도 1시간 동안 아르곤 가스로 제거되었다. 비스(피나콜라토) 디보론(47 g, 1.1 당량), 아세트산 칼륨(49.6 g, 3.0 당량) 및 1,4-디옥산(430 mL, 10 vol.)이 20-35℃에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 적어도 1시간 동안 아르곤 가스로 제거되었다. Pd(dppf)Cl2 (6.88 g, 0.05 당량)가 반응 혼합물에 첨가되었고, 10-15분 동안 아르곤 제거가 계속되었다. 상기 반응 혼합물 온도는 70-75℃로 증가되었고, 15-35시간 동안 아르곤 분위기 하에서, 온도가 유지되었고, GC로 반응 진행이 모니터링되었다. 반응 혼합물은 20-35℃까지 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 에틸 아세테이트(86 mL, 2 vol.)로 세척되었다. 상기 여과액은 물(430 mL, 10 vol.)로 세척되었다. 수용성층은 에틸 아세테이트(258 mL, 6 vol.)로 추출되었고, 10% 염화나트륨 용액(215 mL, 5 vol.)과 혼합된 유기층들을 세척되었다. 유기층은 무수 황산나트륨(43g, 1 time w/w)으로 건조되고, 여과되고, 45 ℃ 이하, 감소된 압력하에서 농축되어, 크루드 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보로란(GC에 의한 65 g; 71 % 수율, 85.18 %의 순도)이 제공되었다. 크루드 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보로란(65 g, 1 당량)은 10% 에틸아세테이트-n-헵탄(455 mL, 7 vol.)에서 용해되었고, 20-35℃에서 30-50분 동안 교반되었다. 상기 용액은 셀라이트 베드를 통해 여과되었고, n-헵탄(195 mL, 3 vol.)에서 10% 에틸 아세테이트로 세척되었다. 여과액 및 세척액들은 함께 회수되고, 45℃ 이하, 진공 하에서 농축되어, 걸죽한 시럽인 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡히)페닐)-1,3,2-디옥사보로란(45.5 g; 70% 회수율)을 제공하였다. 그런 다음, 3% 에틸 아세테이트-n-헵탄(4 vol.)에서 용해되었고, 100-200M 실리카겔(2번) 흡수되었으며, 3% 에틸 아세테이트-n-헵탄을 사용하여, 실리카를 통하여 용출되었다(4번). 생성물 풍부 분획들은 함께 모아졌고, 진공 하에서 농축되었다. 상기 컬럼 정제된 분획(> 85 % 순도)은 증류 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크로 옮겨졌다. 상기 화합물은 180℃ 이하, 고진공 하에서 증류되었고, 다중 분획으로 회수되었다. 분획들의 순도는 GC에 의해 분석되었다(단일 최대 불순물<1.0%이면서, >98%이어야 한다). 순도가 낮은 분획(>85% 및 <98% 순수한 분획)은 함께 모아졌고, 증류가 반복되어, 옅은 황색 액체인 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보로란 19g(32% 수율)을 수득하였다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값:7.64 (2H, d, 6.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, q, J = 6.8 Hz), 1.28 (12H, s).
13 C NMR: 159.46 (Ar-C-O-), 136.24 (2 x Ar-C-), 127.77 - 120.9 (q, -CF3), 122.0 (Ar-C-B), 114.22 (2 x Ar-C-), 64.75 (q, J = 27.5 Hz).
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 ) 의 합성
13-Br/13 * -Br (14 g, 0.03 mol, 1 당량)가 25-35℃에서 테트라하이드로퓨란(168 mL, 12 vol)에 첨가되었고, 얻어진 용액은 40-45℃까지 가열되었다. 반응 혼합물은 아르곤 거품 하에서 20-30분 동안 상기 온도에서 유지되었다. 탄산나트륨(8.59 g, 0.08 mol, 2.5 당량) 및 물(21 mL, 1.5 vol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 아르곤 거품은 추가의 20-30분 동안 지속되었다. 테트라하이드로퓨란(42 mL, 3 vol)에 용해된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-디옥사보로란(10.76 g, 1.1 당량)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 아르곤 거품은 20-30분 동안 지속되었다. Pd(dppf)Cl2(2.65 g, 0.1 당량)가 아르곤 거품 하에서 반응 혼합물에 첨가되었고, 20-30분 동안 교반되었다(반응 혼합물은 짙은 붉은색으로 변했음). 반응 혼합물은 65-70℃까지 가열되었고, 3-4시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. 반응 진행은 HPLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 40-45℃까지 냉각되었고, 용매는 감소된 압력 하에서 증류되었다. 톨루엔(350 mL, 25 vol.)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 10-15분 동안 교반되고, 물(140 mL, 10 vol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하이플로(42 g, 3 번)을 통해서 여과되었고, 층들은 분리되었고, 유기층은 물(70 mL, 5 vol) 및 20%w/w 염화나트륨 용액(140 mL, 10 vol)으로 세척되었다. 상기 유기층은 숯(5.6 g, 0.4 번, 중성의 숯)으로 처리되고, 하이플로우를 통해 여과되었다. (1S)-10-캄퍼술폰산(7.2 g, 1 당량)은 톨루엔층에 첨가되었고, 산출 혼합물은 2-3시간 동안 70-75℃까지 가열되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 25-35℃까지 냉각되었고, 1-2시간 동안 교반되었다. 고체들은 여과되었고, 톨루엔(2 x 5 vol.)으로 세척되었고, 진공 하에서 45℃ 이하에서 건조되어, 황백색의 고체의 18.0g을 제공하였다. 상기 고체(13.5 g, 1 당량)는 톨루엔(135 mL, 10 vol)에서 현탁되었고, 25-35℃에서 1M 수산화나트륨 용액(1.48 vol, 1.1 당량)을 첨가하여, 중화되고, 20-30분 동안 교반되었다. 물(67.5 mL, 5 vol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 10-15분 동안 교반되었고, 그런 다음 층들은 분리되었다. 유기층은 물(67.5 mL, 5 vol)로 세척되어, 미량의 캄퍼술폰산을 제거하였다. 톨루엔은 45 ℃ 이하, 감소된 압력 아래에서, 제거되어, 크루드 5- OCH 2 CF 3 또는 5 * - OCH 2 CF 3 를 제공하였다. 크루드 5- OCH 2 CF 3 또는 5 * - OCH 2 CF 3 (7.5 g, 80% 수율)의 밝은 갈색 고체가 획득되고 난 후, 미량의 톨루엔은 에탄올(3 x 10 vol)로 등비혼합물에 의해 제거되고, 그 후 밝은 갈색 고체인 크루드 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 (7.5 g, 80% 수율)가 수득되었다.
크루드 5- OCH 2 CF 3 또는 5 * - OCH 2 CF 3 (5 g)이 20-35℃에서 에탄올(90 mL, 18 vol.)에서 용해되고 40-45℃까지 가열되었다. 물(14vol)이 40-45℃에서 용액에 첨가되었고, 상기 용액은 30-45분 동안 상기 온도에서 유지되었고, 점진적으로 20-35℃까지 냉각되었다. 결과 현탁액은 16-18시간 동안 20-35℃에서 계속 교반되었으며, 물(4 vol)의 추가 양이 첨가되고, 교반이 3-4시간 동안 지속되었다. 상기 고체들은 여과되어, 황백색의 고체인, 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 (HPLC 순도 >98%)의 4.0 g(80% 회수율)을 제공하였다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값:9.15 (1H, s, Ar-H), 8.93 (1H, d, J = 0.8 Hz, Ar-H), .8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.80 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, d,J = 3.2Hz, Ar-H), 7.27 - 7.21 (1H, m, Ar-H), 7.23 - 7.21 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 6.93 - 6.89 (1H, m, Ar-H), 5.68 (1H, J = 12 Hz, -CH A HB), 5.12 (2H, d, J = 11.6 Hz, -CHAHB), 4.85 (2H, q, J = 7.6 Hz).
13 C NMR: 163.93 - 158.33 (m, 2 x Ar-C), 157.56 (Ar-C), 149.32 (t, Ar-C), 146.40 (Ar-C), 145.02 (Ar-C), 136.20 (Ar-C), 134.26 (2 x Ar-C), 131.88 - 131.74 (m, AR-C), 129.72 (Ar-C), 128.47 (2 x Ar-C), 123.97 (q, -CF2-), 122.41 (Ar-C), 119.30 (-CF3), 118.99 (Ar-C), 115.65 (2 x Ar-C), 110.99 (d, Ar-C), 104.22 (t, Ar-C), 77.41 - 76.80 (m, Ar-C), 64.72 (q, -OCH2-CF3), 50.54 (-CH2-N-).
B. 11-Br 또는 11 * -Br를 통한 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 의 제조
Figure pct00112
3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 ( 4-OCH 2 CF 3 또는 4 * -OCH 2 CF 3 ) 의 합성
탄산칼륨(30.4 g) 및 물(53.3 g)은 오버헤드 교반기, 열전대, 및 질소/진공 주유입구 밸브가 장착된 1-L 플라스크에 채워지고, 용해될 때까지 교반되었다. 보론산(19.37 g), 2-부탄올내의 11-Br 또는 11 * -Br의 용액(103.5 g, 27.8 g 이론적인 11-Br 또는 11 * -Br) 및 2-부탄올(147.1g)이 첨가되고, 교반되어 맑은 혼합물을 형성하였다. 상기 플라스크는 비워지고, 질소로 3번 다시 채워졌다. Pd(dppf)2Cl2 (0.30 g)는 첨가되고, 교반되어, 밝은 주황색 용액을 형성하였다. 상기 플라스크는 비워지고 질소로 4번 다시 채워졌다. 상기 혼합물은 85℃까지 가열되었고, 밤새 교반되었고, HPLC 분석에 의해 종단(endpoint)되었다. 상기 반응 혼합물은 60℃까지 냉각되었고, 상기 층들은 안정화되었다. 수용성층은 분리되었다. 유기층은 30-40℃에서 5% 염화나트륨 용액(5 x 100 ml)으로 세척되었다. 유기성층은 여과되고, 2-부탄올로 헹구면서 깨끗한 플라스크로 옮겨졌다. 혼합된 용액은 309.7g이었고, 칼-피셔(KF) 분석에 의해 수분함량은 13.6wt%이었다. 상기 용액은 2-부탄올(189g) 및 물(10g)로 희석되었다. 이론적으로, 용액은 34.8g의 생성물, 522ml의 2-부탄올(15 부피), 및 52.2ml의 물(1.5 부피)을 포함했다.
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올( 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 ) 의 합성
L-타르타르산(13.25 g)이 상기 혼합물에 첨가되었고, 상기 혼합물은 목표 온도인 70-75℃까지 가열되었다. 가열하는 동안, 걸죽한 현탁액이 형성되었다. 약 15분 후에, 70-72℃에서 현탁액이 유체가 되었고, 쉽게 교반되었다. 현탁액은 25℃까지 10℃/hour의 속도로 냉각되었고, 25℃에서 약 10시간 동안 교반되었다. 생성물 진공 필터상에 수집되었고, 10:1 (v/v) 2-BuOH/water (50 ml) 및 2-부탄올(40 ml)로 세척되었다. 상기 염은 2일 동안 질소 퍼지와 함께 60℃에서 진공오븐에서 건조되었다. 수율은 솜털 같고, 회백색의 고체인, 40.08g의 목표 화합물이었다. 수분함량은 칼-피셔(KF) 분석에 의해 0.13 wt%이었다. 수율은 99.48%의 HPLC 순도로, 87.3%이었다.
350ml 압력병은 아세트산(73ml), 상기 생성물(34.8g), 아세트산나트륨(4.58g), 및 트리메틸오르토포름산(16.0g)으로 채워졌다. 혼합물은 균일한 현탁액을 획득할 때까지, 18분 동안 상온에서 교반되었다. 아자이도트리메틸실란(8.88g)이 첨가되었고, 병은 밀봉되었다. 병은 오일 수조에 담가지고, 자성에 의해 교반되었다. 상기 오일 수조는 초기에 52℃이었고, 약 30분 동안 62-64℃까지 가열되었다. 현탁액은 밤새 62-64℃에서 교반되었다. 20.5시간 후에, 현탁액은 상온으로 냉각되었고, 샘플링되었다. 반응은 HPLC 분석에 의해 완료되었다. 상기 반응은 동일한 원자재 로트(lots) 및 일반적인 과정(3.0g의 추가적인 출발 물질의 총 양)을 이용한 3개의 다른 반응들과 혼합되었다. 혼합된 반응들은 에틸 아세테이트(370ml) 및 물(368ml)로 희석되었고, 상온에서 약 30분 동안 교반되었다. 상기 층들은 안정화되고 분리되었다. 유기층은 10% K2CO3 용액(370 ml/ 397 g) 및 20% NaCl용액(370 ml/ 424 g)으로 세척되었다. 유기층(319g)이 농축되었고, 에탄올(202g)으로 희석되었고, 여과되었고, 에탄올(83g)으로 헹궈졌다. 혼합된 여과된 용액은 호박색 용액 74g으로 농축되었다.
에탄올 내의 크루드 5- OCH 2 CF 3 또는 5 * - OCH 2 CF 3 용액(이론적으로 31.9g의 5-OCH2CF3 또는 5*-OCH2CF3을 포함하는, 74g 용액)은 오버헤드 교반기, 열전대, 및 추가 깔때기가 장착된 2-L 플라스크로 옮겨졌다. 에탄올(335g)은 5-OCH2CF3 또는 5*-OCH2CF3 용액의 이동이 완료되기 위해 사용되는 것을 포함하여, 추가되었다. 상기 용액은 명목상 50℃로 가열되었고, 물(392g)이 12분 동안 첨가되었다. 산출된 희뿌연한(hazy) 용액은 5-OCH 2 CF 3 또는 5 * -OCH 2 CF 3 결정으로 시드를 형성하고, 50℃에서 교반되었다. 약 30분 후에, 상기 혼합물은 결정화가 시작되는 시간인 약 30분 동안 40℃까지 냉각되었다. 일부 더 짙은 두툼한(chunky) 고체는 주요 현탁액으로부터 분리되었다. 결정화 혼합물의 pH는 41% KOH (1.7 g)를 이용하여, 4.5 내지 6으로 조정되었다. 약 1시간 후에, 우수한 현탁액이 형성되었다. 추가적인 물(191g)이 천천히 30분 동안 첨가되었다. 현탁액은 50℃까지 가열되었고, 상온까지 5℃/min로 냉각되었다. 밤새 교반한 후, 현탁액이 수조에서 16℃로 냉각되었고, 1시간 후에 여과되었다. 습윤 케이크는 55:45(v/v) 물/에탄올(2 x 50 ml)로 세척되었고, 밤새 진공 여과 깔때기 상에서 공기 건조되었다. 질소 블리드(bleed)를 구비한 진공 오븐에서 40℃에서 추가 건조는 더 이상 추가적인 무게 감소를 야기하지 않는다. 수율은 황백색의 고운 분말에 일부 더 짙은 입자상 물질을 더하여, 30.2g이었다. 제조 과정에 있는 HPLC 분석에 의하여, 더 짙은 물질과 더 밝은 물질의 화학적 순도는 차이가 없었다. 순도는 99.4%이었다. 수분함량은 칼-피셔(KF) 분석에 의해 2.16wt%이었다. 잔류 에탄올은 1H NMR분석에 의해 1.7wt%로 평가되었다. 교정된 수율은 테트라졸 형성 및 결정화를 위한 91.0%, 29.0g의 전체 수율이었다. 녹는점은 DSC 분석에 의해 65℃이었다.
C. 11-Br 통한 5-OCH 2 CF 3 의 다른 제조
질소 주유입구/유출구가 장착된 5L 반응기에 11-Br 헤미 디-p-톨루일-L-타르타르산염(0.145 kg, 0.253 mol) 및 MTBE(0.725L)가 질소 존재 하에 채워졌다. 현탁액은 교반되었고, 물(0.945kg) 내의 탄산칼륨용액(0.105 kg, 0.759 mol; 3 당량)이 첨가되었다. 반응은 용액이 얻어지는 시간인 15분 동안 교반되었다. 교반은 중지되었고, 상들은 분리되었다. 더 낮은 수용성 층(pH 10)은 제거되었고, MTBE(0.725L)로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 50℃ 미만에서 진공 하에서 증발되어, 오일 (0.105 kg)을 제공하였다. 2-부탄올(0.276kg)이 첨가되고 증류되어, 잔류하는 MTBE를 제거하였다. 2-부탄올(0.39 kg)이 첨가되었다. 11-Br(-)수용액(0.502kg)의 무게는 이론적인 유리 염기(0.096kg) 및 2-부탄올(0.406kg)을 포함하도록 추정되었다.
물(0.184kg) 내의 탄산칼륨(0.104kg, 0.759mol; 3 당량)의 용액이 제조되고, 반응기에 4-(트리플루오로에톡시)페닐 보론산(0.067kg, 0.304 mol; 1.2 당량)과 함께 채워졌다. 2-부탄올에서 11-Br(-) 용액이 첨가되고, 2-부탄올(0.364 kg)이 채워졌다. 투명한 용액은 Pd(dppf)Cl2 촉매(1.03 g, 0.5 mol %)를 첨가하기 전 및 추가로 30분 동안 질소 살포를 계속하기 전에 30분 동안 질소로 살포되었다. 반응은 85℃까지 가열되었고, HPLC IPC 분석이 출발 물질의 소모를 나타내는 시간 후에, 18시간 동안 유지되었다.
반응 혼합물이 60℃까지 냉각되었고, 더 낮은 수용성 상이 분리되었다(낮은 온도에서 침전된 염들). 유기성 상은 최종 수용성 세척액에 의해 제거된 작은 계면층과, 30-40℃에서 5% 염화나트륨 용액(5 x 0.334 kg)으로 세척되었다. 유기층은 유기 섬유 필터를 통해 여과되었고, 2-부탄올(0.065L)로 세척되었다. 총 용액 무게(0.921kg)는 추정된 이론적 스즈키 유리 염기 4- OCH 2 CF 3 (0.120 kg) 및 2-부탄올(0.656kg)과, 칼-피셔(KF) 분석(0.145kg 포함)에 의해 15.7%이었다. 추가 2-부탄올(0.793kg) 및 물(0.036kg)이 첨가되었다. 이론적인 반응 조성물은 0.120kg의 생성물, 15 부피의 2-부탄올, 및 1.5 부피의 물이었다.
L-타르타르산(0.046 kg, 0.304 mol; 1.2 당량)이 첨가되었고, 반응은 70-75℃까지 가열되었다. 가열 기간 동안, 현탁액은 더욱 두꺼워졌고, 온도일 때, 얇아졌다. 가열은 대략 10℃/h으로 20-25℃까지 냉각되기 전에 1시간 동안 유지되었고, 대략 16시간 동안 교반되었다. 생성물은 여과에 의해 분리되었고, 10:1(v/v) 2-부탄올/물(0.17 L) 및 2-부탄올(0.14 L)로 세척되었다. 고체는 60℃에서 진공 하에서 건조되어, 황백색/회식 고체인 타르타르산염(0.132 kg, 83%)을 제공하였다. 수분함량은 칼-피셔(KF) 분석에 의해 2,75%이었고, HPLC 는 99.5%이었다.
응축기, 온도 프로브, 및 질소 유입구/유출구가 장착된 1L 반응기는 상기 타르타르산염(0.13kg, 0.208 mol), 아세트산 나트륨(0.017kg, 0.208 mol) 및 아세트산(0.273 L)으로 질소 하에서 채워졌다. 트리메틸 오르토포름산(0.132 kg, 1.248 mol; 6 당량)이 첨가되고, 현탁액이 20-25℃에서 75분 동안 교반되었다.
아자이도트리메틸실란(0.033 kg, 0.287 mol; 1.4 당량)이 첨가되었고, 현탁액은 60-65℃까지 가열되었고, 16시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. HPLC IPC 분석용으로 보내진 샘플은 출발 물질의 0.2%를 나타내었고, 포름아마이드 불순도의 2.9%를 나타내었다.
반응 혼합물은 20-25℃까지 냉각되었고, 에틸 아세테이트(1.38L) 및 정제된 물(1.38L)로 5L 반응기에 채워졌다. 두 가지 상 용액은 30분 동안 교반되었으며, 수용성상(pH 4-5)은 제거되었다. 작은 계면층은 유기성으로 유지되었다. 유기층은 10% 수용성 탄산칼륨 용액(2.2 kg)으로 세척되고 분리되었다(수용성 pH 9.3). 유기성 상은 20% 염화나트륨 수용액(1.625kg)으로 세척되고 작은 계면층은 수용성층으로 제거되었다.
유기층은 SiliaMetS 티올 팔라듐 제거제(9.2g)와 질소 하에서 2L 반응기에 채워졌다. 반응은 50-55℃까지 가열되었고, 20-25℃까지 냉각되기 전에 16시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. 상기 제거제는 0.7 미크론 필터를 통한 여과에 의해 제거되고, 에틸 아세테이트로 세척되고, 여과/세척은 50℃ 미만에서 진공 하에서, 100ml로 증발되었다. 에탄올(100%, 755g)이 첨가되었고, 추가로, 용액은 377g(ca. 440mL)로 증발되었다. 용액(이론적인 조성 109g 5-OCH2CF3 및 267g 에탄올)은 추가 에탄올(1.031kg)으로 희석되었고, 5L 반응기로 옮겨졌다. 용액은 50℃까지 가열되었고, 정제수(1.34kg)가 45-50℃에서 15분 동안 첨가되어, 희뿌연한 용액을 제공하였다. 이는 30분 동안 교반되었고, 40% 탄산칼륨 용액(1 방울)로 pH 6으로 조정되었다. 교반은 40-42℃에서 1시간 동안 추가로 계속되며, 정제수(0.65kg)의 두 번째 첨가는 30분 동안 상기 온도에서 첨가되었다. 온도는 50℃까지 증가하였으며, 20℃까지 10℃/hr로 냉각 전에 30분 동안 유지되었다. 고체는 여과에 의해 분리되었고, 에탄올/물(44:55)(2 x 0.17 L)로 세척되었고, 45-50℃, 진공 하에서 건조되어, 회백색 고체인 5-OCH 2 CF 3 X-수화물(0.0937 kg, 85.3%)을 제공하였다. HPLC(AUC)분석은 0.27% 포름아마이드 및 0.11% RRT 0.98로, 99.62%이었다.
D. 5-OCF 3 또는 5 * -OCF 3 의 제조
아미노-알코올 4-OCF 3 및 4 * -OCF 3 (7.0 g, 15 mmoles)은 아세토니트릴(84mL) 및 메탄올(21mL)의 혼합물에 용해되었다. (D)-디-파라톨루오일타르타르산((D)-DPTTA(5.89 g, 15 mmoles))이 첨가되었고, 상기 반응은 50℃까지 승온되었고, 150분 동안 유지되었다. 그런 다음, 열은 제거되고, 현탁액은 냉각되고 20-25℃에서 65시간 동안 교반되었다. 현탁액은 얼음 수조에서 냉각되었고, 추가 2시간 동안 교반되었다. 고체는 진공 여과에 의해 분리되었고, 케이크는 차가운 8:2 ACN/MeOH (35 mL)으로 세척되었다. 50℃에서 건조한 후, 5.18g의 4- OCF 3 / DPPTA 염이 분리되었고, HPLC 순도=99.0, ee=74이었다.
4-OCF 3 /DPPTA 염(5.18g)은 8:2 ACN/MeOH (68 mL)와 혼합되었고, 상기 현탁액은 50℃까지 가열되었고, 20분 동안 유지되었다. 20-25℃까지의 냉각 후에, 혼합물은 16시간 동안 교반되었다. 고체는 진공 여과에 의해 분리되고, 케이크는 차가운 8:2 ACN/MeOH(30 mL)으로 세척되고, 깔때기 상에서 건조되었다. 2.82g의 4-OCF 3 /DPPTA 염이 수득되었고, 44.4%의 수율(4- OCF 3 및 4 * - OCF 3 의 혼합물로부터), ee=97.5이었다. 얻어진 고체들은 유리-염기화되어, DPPTA 염인 동일한 비키랄 및 키랄 순도를 갖는 4-OCF 3 를 제공하였다.
화합물 5- OCF 3 또는 5 * - OCF 3 을 생산하기 위하여 사용되는 공정은 미국 특허 4,426,531, 및 표 12에 기재되어 있다.
실시예 7
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 벤젠설포네이트( 18-OCF 3 또는 18 * -OCF 3 )의 제조
Figure pct00113
46.6g의 화합물 5- OCF 3 또는 5 * - OCF 3 가 에틸아세테이트(360ml)에 용해되었다. 상기 용액은 유리 마이크로파이버 필터를 통해 여과되었고, 오버헤드 교반기, 응축기, 및 J-Kem 열전대가 장착된 2L 반응 플라스크에 놓여졌다. 약학적-등급 벤젠술폰산(BSA, 14.39g, l 당량)는 에틸 아세테이트(100ml)에 용해되었다. BSA 용액은 유리 마이크로파이버 필터를 통해 여과되고, 일 부분에서 교반된 5-OCF 3 또는 5 * -OCF 3 용액에 첨가되었다. 혼합물은 60-65℃까지 승온되었고; 18- OCF 3 또는 18 * - OCF 3 의 침전이 승온 기간 동안 발생하였다. 슬러리는 60-65℃에서 60분 동안 유지되었다. 현탁액이 22℃까지 천천히 냉각되었고, 16시간 동안 20-25℃에서 교반되었다. n-헵탄(920ml)은 일 부분에 채워졌고, 현탁액은 추가의 90분 동안 22℃에서 교반되었다. 슬러리는 여과되었고, n-헵탄(250ml)로 세척된 고체들이 수집되었다. 분리된 고체들은 진공 오븐에서 16시간 동안 50℃에서 놓여졌다. 18-OCF 3 또는 18 * -OCF 3 벤젠설포네이트 52.26g(86% 수율)가 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20): 89.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.90 (dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
Figure pct00114
참조문헌의 포함
본원에서 인용되는 모든 참조문헌(참고문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원서, 및 동시 출원중인 특허 출원서 포함)의 내용은 명백히 참조로서 그 전체가 본원에 포함된다.
등가물
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시예의 다양한 등가물들을 인식할 수 있고, 일반적인 실험만을 이용하여 확인될 수 있을 것이다. 상기 등가물들은 하기 특허청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (49)

  1. 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00115

    또는
    [화학식 1*]
    Figure pct00116

    상기 방법은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00117

    [화학식 3]
    Figure pct00118

    여기서, R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및 R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    여기서, 각 R은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)- 알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, -O(SO2)-치환된 아릴,
    Figure pct00119
    , 또는
    Figure pct00120
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1 및 1*의 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체 순도를 풍부화(enriching)하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    (i) 상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 키랄산(chiral acid)으로 결정화시키는 단계,
    여기서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토니트릴,
    이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이들이 조합에서 선택되는, 단계;
    (ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계; 및
    (iii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 유리-염기화(free-basing)시켜, 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하는 단계.
  3. 제2항에 있어서, 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에서 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 재슬러리화(reslurrying)하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 방법.
  9. 제3항에 있어서, 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 키랄 촉매는
    Figure pct00121
    인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    Figure pct00122
    의 몰 퍼센트는 약 0.5-50인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00123
    의 몰 퍼센트는 약 0.5-25인, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    Figure pct00124
    의 몰 퍼센트는 약 1-10인, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    Figure pct00125
    의 몰 퍼센트는 약 5인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 1-25인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 5-15인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 10인, 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    화학식 1 또는 1*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 환원시켜, 화학식 4 또는 4*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00126

    또는
    [화학식 1*]
    Figure pct00127

    [화학식 4]
    Figure pct00128

    또는
    [화학식 4*]
    Figure pct00129

    여기서, 각 R은 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, -O(SO2)-치환된 아릴,
    Figure pct00130
    , 또는
    Figure pct00131
    이다.
  19. 제18항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 화학식 1 및 1*의 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체의 순도를 풍부화하는 단계 및/또는 화학식 4 및 4*의 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체의 순도를 풍부화하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    (i) 상기 거울상 이성질체 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 키랄산(chiral acid)으로 결정화시키는 단계,
    여기서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토니트릴,
    이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이들이 조합에서 선택되는, 단계;
    (ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계; 및
    (iii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 유리-염기화(free-basing)시켜, 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하는 단계.
  20. 제18항에 있어서, 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에서 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 재슬러리화(reslurrying)하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  24. 제21항에 있어서, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  25. 제19항에 있어서, 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 방법.
  26. 제20항에 있어서, 키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹에서 선택되는, 방법.
  27. 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 5]
    Figure pct00132

    또는
    [화학식 5*]
    Figure pct00133

    상기 방법은 하기 단계를 포함하는, 방법:
    a. 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 키랄 촉매의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜, 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계:
    [화학식 6]
    Figure pct00134

    [화학식 3]
    Figure pct00135

    여기서, R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, (C=O)-선택적으로 치환된 알킬, 또는 (C=O)-선택적으로 치환된 아릴이고; 및 R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고,
    [화학식 7]
    Figure pct00136

    [화학식 7*]
    Figure pct00137

    ; 및
    b. 화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 전환하는 단계;
    여기서 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  28. 제27항에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는, 방법:
    a. 에스테르 9를 아미드화하여, 모르폴린 아미드 10을 제공하는 단계;
    [화학식 9]
    Figure pct00138

    [화학식 10]
    Figure pct00139

    ;및
    b. 모르폴린 아미드 10을 아릴화하여, 케톤 6을 제공하는 단계;
    [화학식 6]
    Figure pct00140

    여기서, 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  29. 제28항에 있어서, 단계 b. 는 모르폴린 아미드 10
    Figure pct00141
    을,
    Figure pct00142
    와 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    여기서, M은 Mg 또는 MgX, Li, AlX2이고; X는 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고; 및
    R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  30. 제29항에 있어서, M은 Mg 또는 MgX이고; X는 할로겐인, 방법.
  31. 제27항에 있어서,
    화학식 7 또는 7*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 환원하여, 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    [화학식 7]
    Figure pct00143

    또는
    [화학식 7*]
    Figure pct00144


    [화학식 11]
    Figure pct00145

    또는
    [화학식 11*]
    Figure pct00146

    여기서, 각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  32. 제31항에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는, 방법:
    a. 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 아릴화하여, 화학식 12 또는 12*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계;
    [화학식 11]
    Figure pct00147

    [화학식 11*]
    Figure pct00148

    [화학식 12]
    Figure pct00149

    [화학식 12*]
    Figure pct00150

    ; 및
    b. 화학식 12 또는 12*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 테트라졸을 형성하여, 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계;
    [화학식 5]
    Figure pct00151

    [화학식 5*]
    Figure pct00152

    여기서, 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및
    각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  33. 제31항에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는, 방법:
    a. 화학식 11 또는 11*의 화합물, 또는 이의 혼합물의 테트라졸을 형성하여, 화학식 13 또는 13*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 제공하는 단계;
    [화학식 11]
    Figure pct00153

    [화학식 11*]
    Figure pct00154

    [화학식 13]
    Figure pct00155

    [화학식 13*]
    Figure pct00156

    ; 및
    b. 화학식 13 또는 13*의 화합물, 또는 이의 혼합물을 아릴화하여, 화학식 5 또는 5*의 화합물, 또는 이의 혼합물로 제공하는 단계;
    [화학식 5]
    Figure pct00157

    [화학식 5*]
    Figure pct00158

    여기서, 각 R2는 독립적으로 OCF3 또는 OCH2CF3이고; 및
    각 R3는 독립적으로 할로, -O(C=O)-알킬, -O(C=O)-치환된 알킬, -O(C=O)-아릴, -O(C=O)-치환된 아릴, -O(C=O)-O-알킬, -O(C=O)-O-치환된 알킬, -O(C=O)-O-아릴, -O(C=O)-O-치환된 아릴, -O(SO2)-알킬, -O(SO2)-치환된 알킬, -O(SO2)-아릴, 또는 -O(SO2)-치환된 아릴이다.
  34. 제31항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 화학식 7 및 7*의 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체의 순도를 풍부화하는 단계 및/또는 화학식 11 및 11*의 거울상 이성질체 화합물 혼합물의 거울상 이성질체의 순도를 풍부화하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    (i) 상기 거울상 이성질체 화합물 혼합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 키랄산(chiral acid)으로 결정화하는 단계,
    여기서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세토니트릴,
    이소프로판올, 에탄올, 물, 메탄올, 또는 이들이 조합에서 선택되는, 단계;
    (ii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 분리하는 단계; 및
    (iii) 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 자유-염기화(free-basing)하여, 거울상 이성질체-풍부 화합물 혼합물을 제공하는 단계.
  35. 제34항에 있어서,
    슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물에서 거울상 이성질체-풍부 키랄 염 혼합물을 재슬러리화(reslurrying)하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  36. 제34항에 있어서,
    적합한 용매 또는 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  37. 제35항에 있어서,
    슬러리화 용매 또는 슬러리화 용매 혼합물은 a) 아세토니트릴 또는 b) 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  38. 제36항에 있어서,
    아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    아세토니트릴과 메탄올의 혼합물은 80-90%의 아세토니트릴 및 10-20%의 메탄올을 포함하는, 방법.
  40. 제34항에 있어서,
    키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제35항에 있어서,
    키랄산은 타르타르산, 디-벤조일타르타르산, 말산, 캄퍼산, 캄퍼술폰산, 아스코르브산, 및 디-p-톨루오일타르타르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제27항에 있어서, 키랄 촉매는
    Figure pct00159
    인, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    Figure pct00160
    의 몰 퍼센트는 약 0.5-50인, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    Figure pct00161
    의 몰 퍼센트는 약 0.5-25인, 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    Figure pct00162
    의 몰 퍼센트는 약 1-10인, 방법.
  46. 제43항에 있어서,
    Figure pct00163
    의 몰 퍼센트는 약 5인, 방법.
  47. 제27항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 1-25인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 5-15인, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 니트로메탄의 당량수(number of equivalents)는 약 10인, 방법.
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