BR112018005194B1

BR112018005194B1 - Processo para preparar um composto antifúngico

Info

Publication number: BR112018005194B1
Application number: BR112018005194-2A
Authority: BR
Inventors: David Dale Wirth; Christopher M. Yates; William J. Hoekstra
Original assignee: Vps-3, Inc
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2016-09-16
Publication date: 2022-11-08
Also published as: TWI730986B; JP2021121606A; EP3349587A4; EA201890751A1; US10308632B2; CA2998805A1; AU2016323767A1; HK1263287A1; EA038214B1; US20180258068A1; AU2016324148B2; EP3349587A1; CN108289457A; MX2018003284A; HK1258863A1; HK1257225A1; TW201718541A; CN108347949B; TWI723047B; KR20180100297A

Abstract

PROCESSO DE COMPOSTO ANTIFÚNGICO. A presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo, e/ou um composto de 14 ou 14*, ou uma mistura do mesmo, que seja útil como um agente antifúngico. Em particular, a invenção busca fornecer nova metodologia para a preparação dos compostos 7, 7* e 11, 11* e derivados substituídos dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade ao pedido provisório dos Estados Unidos n.° 62/220.384, depositado em 18 de Setembro de 2015 e no pedido provisório dos Estados Unidos n.° 62/275.504, depositado em 6 de Janeiro de 2016, cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

ANTECEDENTE

[002] Os organismos vivos desenvolveram processos rigorosamente regulamentados que especificamente importam metais, os transportam para locais de armazenamento intracelular e, em última análise, os transportam para locais de uso. Uma das funções mais importantes dos metais, tal como zinco e ferro em sistemas biológicos, é permitir a atividade das metaloenzimas. As metaloenzimas são enzimas que incorporam íons metálicos no local ativo enzimático e utilizam o metal como parte do processo catalítico. Mais de um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloenzimas.

[003] A função das metaloenzimas é altamente dependente da presença do íon metálico no local ativo da enzima. É bem reconhecido que os agentes que se ligam e inativam o íon metálico do local ativo diminuem dras-ticamente a atividade da enzima. A natureza emprega essa mesma estratégia para diminuir a atividade de certas metaloenzimas durante períodos em que a atividade enzimática é indesejável. Por exemplo, a proteína TIMP (inibidor de tecido das metaloproteases) liga-se ao íon de zinco no local ativo de várias enzimas de metaloprotease matriz e, assim, impede a atividade enzi- mática. A indústria farmacêutica usou a mesma estratégia no projeto de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos de azol, flucona- zol e voriconazol contêm um grupo 1-(1,2,4-triazol) que se liga ao ferro heme presente no local ativo da enzima alvo lanosterol desmetilase e, desse modo, inativa a enzima.

[004] Na concepção de inibidores de metaloenzimas clinicamente seguros e efetivos, o uso do grupo de ligação de metal mais apropriado para o alvo específico e a indicação clínica é crítico. Se um grupo de ligação de metal de ligação fraca for utilizado, a potência pode ser subideal. Por outro lado, se um grupo de ligação de metal de ligação muito forte for usado, a seletividade para a enzima alvo versus meta- loenzimas relacionadas pode ser subideal. A falta de seletividade ideal pode ser uma causa de toxicidade clínica devido à inibição não intencional dessas metaloenzimas fora do alvo. Um exemplo de tal toxicidade clínica é a inibição não intencional de enzimas de metabolização de fármacos humanos, tais como CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 pelos agentes antifúngicos de azol atualmente disponíveis, tais como fluco- nazol e voriconazol. Acredita-se que esta inibição fora do alvo é cau-sada principalmente pela ligação indiscriminada do 1-(1,2,4-triazol) atualmente usado para ferro no local ativo de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Outro exemplo disto é a dor nas articulações observada em muitos ensaios clínicos de inibidores da metaloproteinase matriz. Esta toxicidade é considerada relacionada à inibição de metaloenzimas fora do alvo devido à ligação indiscriminada do grupo ácido hidroxâmico ao zinco nos locais ativos fora do alvo.

[005] Portanto, a busca por grupos de ligação de metal que podem alcançar um melhor equilíbrio de potência e seletividade continua a ser um objetivo importante e seria significativo na realização de agentes e métodos terapêuticos para atender às necessidades atualmente não atendidas no tratamento e prevenção de doenças, transtornos e sintomas destes. Da mesma forma, os métodos para sintetizar tais agentes terapêuticos no laboratório e, em última análise, escala comercial são necessários. A adição de nucleófilos à base de metal (Zn, Zr, Ce, Ti, Mg, Mn, Li) às cetonas substituídas por azol- metila foi realizada na síntese de voriconazol (M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36). O nucleófilo nestes exemplos foi um substrato de etil-pirimidina. Da mesma forma, o epóxido de azol-metila oticamente ativo foi preparado como eletrófilo precursor para a síntese de ravuco- nazol (A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630). Apesar disso, o desenvolvimento da metodologia com eficiência e seletividade aprimoradas é desejável.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

[006] A invenção é direcionada para métodos de síntese do com posto 5 ou composto 5*. Os métodos podem compreender os compostos aqui. Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula 5 ou 5*, ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.

[007] Os compostos aqui incluídos incluem aqueles em que o composto é identificado como atingindo a afinidade, pelo menos em parte, para uma metaloenzima por formação de um ou mais dos se- guintes tipos de interações químicas ou ligações a um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações coordenadas-covalentes, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta ou interações backbonding.

[008] Os métodos para avaliar as interacções de ligação metal- ligante são conhecidos na técnica, como exemplificado nas referências, incluindo, por exemplo, "Principles of Bioinorganic Chemistry", por Lippard e Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo e Pearson John Wiley & Sons Inc; 2a edição (September 1967); "Biological Inorganic Chemistry" por Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008).

[009] Nos seguintes aspectos, referência é feita aos esquemas e compostos aqui contidos, incluindo os reagentes e as condições de reação delineadas aqui. Outros aspectos incluem qualquer dos compostos, reagentes, transformações ou métodos dele delimitados nos exemplos aqui (no todo ou em parte), incluindo como modalidades com elementos únicos (por exemplo, compostos ou transformações) ou modalidades incluindo elementos múltiplos (por exemplo, compostos ou transformações).

[0010] Em um aspecto, a invenção fornece um processo para pre parar um composto de Fórmula 1 ou 1*, ou uma mistura destes:

o processo compreendendo reagir um composto de Fórmula 2:

com nitrometano na presença de um catalisador quiral de Fórmula 3 ou 3*:

em que cada R4 é independentemente H, alquila opcional-mente substituída, alquila -(C=O)-opcionalmente substituída, arila - (C=O)-opcionalmente substituída; e cada R5 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída; para fornecer um composto de Fórmula 1 ou 1*, ou mistura do mesmo ; em que cada R é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alquila - O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, arila -O(SO2)-substituída, etinila, etinila substituída, ou

[0011] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula 1 ou 1*, ou mistura do mesmo:

o processo compreendendo reagir um composto de Fórmula 2:

com nitrometano na presença de um catalisador quiral de Fórmula 3:

em que R4 é H, alquila opcionalmente substituída, alquila - (C=O)-opcionalmente substituída, arila -(C=O)-opcionalmente substitu-ída; e R5 é H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcio-nalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída; para fornecer um composto de Fórmula 1 ou 1*, ou mistura do mesmo ; em que cada R é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, arila -O(SO2)-substituída, etinila, etinila substituída, ou

[0012] Em outro aspecto, o catalisador quiral é

Em outro aspecto, o percentual em mol de

usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 0,5-50. Em ou- tro aspecto, o percentual em mol de

usado em qual-quer dos processos apresentados aqui é cerca de 0,5-25. Em outro aspecto, o percentual em mol de

usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 1-10. Em outro aspecto, o percentual em mol de

usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 5.

[0013] Em outra modalidade, o número de equivalentes de nitrometano usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 1-25. Em outro aspecto, o número de equivalentes de nitrometano usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 5-15. Em outro aspecto, o número de equivalentes de nitrometano usado em qualquer dos processos apresentados aqui é cerca de 10.

[0014] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para reduzir um composto de Fórmula 1 ou 1*, ou mistura do mesmo :

para proporcionar um composto de Fórmula 4 ou 4*, ou mistura do mesmo:

em que cada R é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alquila - O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, arila -O(SO2)-substituída, etinila, etinila substituída, ou

[0015] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo :

o método compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula 6:

com nitrometano na presença de um catalisador quiral de Fórmula 3 ou 3*:

em que cada R4 é independentemente H, alquila opcional-mente substituída, alquila -(C=O)-opcionalmente substituída, arila - (C=O)-opcionalmente substituída; e cada R5 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída; para fornecer um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo; e

b. conversão de um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mis-tura do mesmo, em um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo ; em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0016] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo :

o método compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula 6:

com nitrometano na presença de um catalisador quiral de Fórmula 3:

em que R4 é H, alquila opcionalmente substituída, alquila - (C=O)-opcionalmente substituída, arila -(C=O)-opcionalmente substitu-ída; e R5 é H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcio-nalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída; para fornecer um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo; e

b. conversão de um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo, em um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo ; em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0017] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta das aqui podem compreender: arilação do éster 9;

para proporcionar a cetona 6;

em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0018] Em outro aspecto, o método compreende reagir o éster 9 com

em que M é Mg, MgX, Li, ou AlX2; X é halogênio, alquila, ou arila; e R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alquila - O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0019] Em outro aspecto, M é Mg ou MgX, e X é halogênio.

[0020] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta das aqui podem compreender: a. amidação do éster 9;

para proporcionar a morfolina amida 10; e

b. arilação da morfolina amida 10 para proporcionar a ceto- na 6;

[0021] Em outro aspecto, a etapa b. compreende reagir a morfoli- na amida 10 com

em que M é Mg, MgX, Li, ou AlX2; X é halogênio, alquila, ou arila; e cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alqui- la -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0022] Em outro aspecto, M é Mg ou MgX, e X é halogênio.

[0023] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta- das aqui podem compreender: reduzir um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo :

para proporcionar um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo :

em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)- alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0024] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta das aqui podem compreender: a. alquinilar um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo,

para proporcionar um composto de Fórmula 12 ou 12*, ou mistura do mesmo; e

b. formar o tetrazol de um composto de Fórmula 12 ou 12*, ou mistura do mesmo, para proporcionar um composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo ;

em que cada R2 é independentemente etinila, etinila substi tuída, ou

cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alqui la -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0025] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta das aqui podem compreender: a. formar o tetrazol de um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo,

para proporcionar um composto de Fórmula 13 ou 13*, ou mistura do mesmo; e

b. alquinilar um composto de Fórmula 13 ou 13*, ou mistura do mesmo, para proporcionar um composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo;

em que cada R2 é independentemente etinila, etinila substi- tuída, ou

cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O- substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0026] Em quaisquer das modalidades acima, quando R2 em qual quer dentre Fórmula 18 ou 18* é etinila, os processos podem também compreender o composto de Fórmula 18 ou 18*, em que R2 é etinila, com

em , em que Y é halo, -O(C=O)-alquila, al quila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, - O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)- substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-substituída arila, para proporcionar o composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo :

[0027] Em quaisquer das modalidades acima, quando R2 em qual quer dentre Fórmula 18 ou 18* é etinila, os processos podem também compreender: a. acoplar o composto de Fórmula 18 ou 18*, em que R2 é etinila, com

b. alquilar o produto da etapa a. com

, para proporcionar o composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo :

em que cada Y é independentemente halo, -O(C=O)- alquila alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0028] Na etapa do processo de reação de Henry assimétrica, em um aspecto a reação é realizada (e catalisador selecionado) tal que a reação enatiomérica dos produtos é maior do que 50:50; maior do que 60:40; maior do que 72:25; maior do que 80:20; maior do que 85:15; maior do que 90:10; maior do que 95:5; ou maior do que 97:3.

[0029] Nos processos acima mencionados, "alquinilar" ou "alquini- lação" pode ser realizada por qualquer processo de reação de aco-plamento adequado (por exemplo, acoplamento de Sonogashira, reação de Grignard, acoplamento de Heck, acoplamento de Negishi, aco-plamento de Suzuki, reação de Suzuki-Miyaura, acoplamento cruzado de Kumada, acoplamento de Castro-Stephens, reação de Ullmann, síntese de cetona de Weinreb, acoplamento de Stille, acoplamento de Stille-Kelly, etc.), incluindo as reações de acoplamento organometáli- cas conhecidas na técnica, incluindo o uso de reagentes de organobo- rano, organoboronato, organocobre, organopaládio, organíquel, orga- nossilício, organochumbo, organomagnésio, organoferro, organolítio e/ou organoestanho e métodos conhecidos na técnica.

[0030] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo :

compreendendo converter a amida 15c:

ao composto 5 ou 5*, ou misturas do mesmo; em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, alquila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-O- alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)- O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)-substituída, -O(SO2)- arila, ou arila -O(SO2)-substituída;

A é N(OMe)Me, NR8R9, ou ; p é 1, 2, 3, ou 4; q é 1, 2, 3, ou 4; cada R8 e R9 é independentemente H, alquila, alquila subs-tituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.

[0031] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo :

compreendendo converter a amida 15c:

ao composto 5 ou 5*, ou misturas do mesmo; em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, alquila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-O- alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)- O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)-substituída, -O(SO2)- arila, ou arila -O(SO2)-substituída; B é N(OMe)Me, NR8R9, ou ;

X é O, NR8, ou S; r é 2, 3, ou 4; s é 2, 3, ou 4; cada R8 e R9 é independentemente H, alquila, alquila subs-tituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.

[0032] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo :

compreendendo converter morfolina amida 15b:

ao composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo ; em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, alquila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-O- alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)- O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)-substituída, -O(SO2)- arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0033] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo com preendendo reagir a morfolina amida 15b:

com

em que M é Mg ou MgX; e X é halogênio; para fornecer um composto de 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, alquila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-O- alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, -O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)- O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila -O(SO2)-substituída, -O(SO2)- arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0034] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo com preendendo reagir a morfolina amida 15b:

com

em que M é Mg, MgX, Li, ou AlX2; e X é halogênio, alquila, ou arila; para fornecer o composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

[0035] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresenta das aqui podem compreender a amidação do éster 15:

para fornecer a morfolina amida 15b:

em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída.

[0036] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresentadas aqui podem compreender a amidação do éster 15d:

para fornecer a morfolina amida 15b:

em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, alquila -O(C=O)-substituída, -O(C=O)-arila, arila -O(C=O)- substituída, -O(C=O)-O-alquila, alquila -O(C=O)-O-substituída, - O(C=O)-O-arila, arila -O(C=O)-O-substituída, -O(SO2)-alquila, alquila - O(SO2)-substituída, -O(SO2)-arila, ou arila -O(SO2)-substituída; e R8 é H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.

[0037] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresentadas aqui podem compreender reagir o éster 15:

com morfolina para fornecer a morfolina amida 15b:

[0038] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresentadas aqui podem compreender um processo de enriquecer a pureza enantiomérica de uma mistura de composto enantiomérico (por exemplo, Compostos 7/7*, ou uma mistura do mesmo e/ou 4/4*, ou uma mistura do mesmo e/ou 11/11*, ou uma mistura do mesmo, e/ou 12/12*, ou uma mistura do mesmo e/ou 18/18*, ou uma mistura do mesmo), compreendendo: (i) cristalizar a referida mistura de composto enantiomérico com um ácido quiral em um solvente ou mistura de solvente adequado, em que: o solvente ou mistura de solvente adequado é selecionado a partir de acetonitrila, isopropanol, etanol, água, metanol, ou combinações dos mesmos; (ii) isolar a mistura de composto enantio-enriquecida; e (iii) basear livre a mistura de sal quiral enantio-enriquecida para fornecer a mistura de composto enantio-enriquecida.

[0039] Em outro aspecto, o processo de enriquecer a pureza enan- tiomérica de uma mistura de composto enantiomérica também com-preende a ressuspensão da mistura de sal quiral enantio-enriquecida em um solvente de suspensão ou suspensão da mistura de solvente.

[0040] Em outro aspecto, o ácido quiral de qualquer modalidade apresentada aqui é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido tartárico, ácido di-benzoiltartárico, ácido málico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácido ascórbico, e ácido di-p-toluoiltartárico;

[0041] Em outro aspecto, o solvente ou mistura de solvente adequado de quaisquer modalidades apresentadas aqui é 1-propanol, 1- butanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, metil terc-butiléter, dietil éter, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, acetato de isopropila, heptano, hexano, ciclo-hexano, ou octano, ou combinações dos mesmos.

[0042] Em outro aspecto, o solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão de quaisquer modalidades apresentadas aqui é 1-propanol, 1-butanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, tolueno, metil terc-butiléter, dietil éter, diclorometano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de isopropila, heptano, hexano, ciclo-hexano, ou octano, ou combinações dos mesmos.

[0043] Em outro aspecto, o solvente ou mistura de solvente adequado de quaisquer modalidades apresentadas aqui é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol. Alternativamente, outro aspecto é onde a mistura de acetonitrila e isopropanol compreende 80-90 % de acetonitrila e 10-20% de isopropanol.

[0044] Em outro aspecto, o solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão de quaisquer modalidades apresentadas aqui é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol. Alterna-tivamente, outro aspecto é onde a mistura de acetonitrila e isopropanol compreende 80-90% de acetonitrila e 10-20% de isopropanol.

[0045] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades apresentadas aqui também compreendem um processo para preparar um com-posto de formula 14 ou 14*, ou uma mistura do mesmo, compreendendo:

(i) combinar o composto 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo, um ácido sulfônico

, e um solvente de cristalização ou mistura de solvente de cristalização;

(ii) diluir a mistura da etapa (i) com um cossolvente de cris-talização ou mistura de cossolvente de cristalização; e (iii) isolar um composto de fórmula 14 ou 14*, ou uma mis- tura do mesmo ; em que cada Z é independentemente arila, arila substituída, alquila, ou alquila substituída.

[0046] Em outro aspecto, Z de quaisquer das modalidades apresentadas aqui é fenila, p-tolila, metila, ou etila. Em certas modalidades, Z é p-tolila.

[0047] Em certas modalidades, o composto de Fórmula 14 ou 14* é

[0048] Em outro aspecto, o solvente de cristalização ou a mistura de solvente de cristalização de quaisquer das modalidades aqui apre-sentadas é acetato de etila, acetato de isopropila, etanol, metanol ou acetonitrila, ou combinações dos mesmos.

[0049] Em outro aspecto, o cossolvente de cristalização ou a mistura de cossolvente de cristalização de qualquer uma das modalidades aqui apresentadas é pentano, metil-t-butiléter, hexano, heptano ou to- lueno, ou combinações dos mesmos.

[0050] Em outro aspecto, quaisquer das modalidades aqui apresentadas podem compreender a repetição da(s) etapa(s) de enantio- enriquecimento até atingir o nível desejado de enantio-enriquecimento.

[0051] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto dequalquer uma das fórmulas aqui, em que o composto inibe (ou é identi-ficado para inibir) a lanosterol desmetilase (CYP51).

[0052] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de quaisquer fórmulas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0053] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de modulação da atividade da metaloenzima em um indivíduo, compreendendo contatar o indivíduo com um composto de qualquer fórmula aqui, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular a atividade da metaloenzima.

[0054] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a uma doença ou transtorno relacionado com a metaloenzima, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de qualquer fórmula aqui.

[0055] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo que sofre de ou é suscetível a uma doença ou transtorno relacionado com a metaloenzima, em que o indivíduo foi identifi- cado como necessitando de tratamento para uma doença ou transtorno relacionado com a metaloenzima, compreendendo administrar ao referido indivíduo à sua necessidade, uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de quaisquer fórmulas aqui, de modo que o referido indivíduo seja tratado para o referido transtorno.

[0056] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo que sofre de ou é suscetível a uma doença ou transtorno mediado pela metaloenzima, em que o indivíduo foi identificado como necessitado de tratamento para uma doença ou transtorno mediado pela metaloenzimas, compreendendo administrar ao referido indivíduo à sua necessidade, uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de qualquer fórmula aqui, de modo que a atividade da metaloenzima no referido indivíduo seja modulada (por exemplo, subregulada, inibida). Em outro aspecto, os compostos delineados aqui preferencialmente se direcionam às células cancerosas sobre as células não transformadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0057] O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do par de imagem refletida, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponíveis no par de imagem refletida.

[0058] O termo "diastereômeros" refere-se a estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são imagens refletidas umas das outras.

[0059] O termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens refletidas não sobreponíveis umas das outras. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada de "mistura racêmica" ou "racemato".

[0060] O termo "isômeros" ou "estereoisômeros" refere-se o com- postos que têm uma constituição química idêntica,, porém, diferem-se em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[0061] O termo "pró-fármaco" inclui compostos com porções que podem ser metabolizadas in vivo. Geralmente, os pró-fármacos são metabolizados in vivo por esterases ou por outros mecanismos para fármacos ativos. Exemplos de pró-fármacos e seus usos são bem co-nhecidos na técnica (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Os pró-fármacos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos, ou por reação separada do composto purificado em sua forma de ácido livre ou hidroxila com um agente de esterificação adequado. Os grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres via tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de porções de pró-fármaco incluem porções de ésteres de alquila inferior ramificadas ou não ramificadas, substituídas e não substituídas (por exemplo, ésteres de ácido propionoico), ésteres de alquenila inferiores, ésteres de alquila inferior de di-alquil-amino inferior (por exemplo, éster de dimetilaminoetila), ésteres de alquila inferior de acilamino (por exemplo, éster de aceti- loximetila), ésteres de alquila inferior de acilóxi (por exemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arila (éster de fenila), ésteres de aril- alquila inferi ou (por exemplo, éster de benzila), ésteres de arila e aril- alquila inferior substituídos (por exemplo, com substituintes de metila, halo ou metóxi), amidas, alquil amidas inferiores, di-alquilamidas inferiores e hidróxi amidas. Porções de pró-fármaco preferidas são ésteres de ácido propionoico e ésteres de acila. Os pró-fármacos que são convertidos em formas ativas através de outros mecanismos in vivo são da mesma forma incluídos. Em aspectos, os compostos da invenção são pró-fármacos de quaisquer das fórmulas aqui.

[0062] O termo "indivíduo" refere-se a animais tais como mamíferos,incluindo, porém, não limitados a, primatas (por exemplo, humanos), va cas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é humano.

[0063] Os termos "um", "uma" e "a/o" referem-se a "um ou mais" quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, a referência a "uma amostra" inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto seja claramente contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.

[0064] Ao longo desta especificação e das reivindicações, as palavras "compreender", "compreende", e "compreendendo" são usados em um sentido não exclusivo, exceto quando o contexto requer o contrário.

[0065] Quando aqui usado, o termo "cerca de", quando referindo-se a um valor, é pretendido variações de, em algumas modalidades ± 20%, em algumas modalidades ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1% em algumas modalidades ± 0,5%, e em algumas modalidades ± 0,1% da quantidade especificada, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar os métodos descritos ou empregar as composições descritas.

[0066] O uso da palavra "inibidor" aqui significa uma molécula que exibe atividade para inibir uma metaloenzima. Por "inibir" aqui é significado diminuir a atividade da metaloenzima, em comparação com a atividade da metaloenzima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo "inibir" significa uma diminuição na atividade da meta- loenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95 %. Em outras modalidades, inibir significa uma diminuição na atividade da metaloenzima de cerca de 5 % a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75% ou cerca de 75% a 100%. Em algumas modalidades, inibir significa uma diminuição na atividade da metaloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, uma diminuição na atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Tais reduções podem ser medidas usando uma variedade de técnicas que seriam reconhecíveis por alguém de experiência na técnica. Os ensaios particulares para a medição da atividade individual são descritos abaixo.

[0067] t

[0068] Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" refere-se a uma cadeia C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butilo e n-pentila. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[0069] O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbo-neto insaturada que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[0070] O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbone-to insaturada que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Os grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[0071] Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenila e um grupo alquinila, respectivamente, podem opcionalmente ser o ponto de ligação dos grupos alquenila ou alquinila.

[0072] O termo "alcóxi" refere-se a um radical -O-alquila.

[0073] Quando aqui usado, o termo "halogênio", "hal" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. O termo "haloalcóxi" refere-se a um radical - O-alquila que é substituído por um ou mais substituintes de halo. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi e 2,2,2- trifluoroetóxi.

[0074] O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de 3 a 8 membros monocíclico ou de 7-14 membros bicíclico de hidrocarbo- neto tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não aromático, em que o anel não aromático pode ter algum grau de insaturação. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos representativos do grupo cicloal- quila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutila, ciclo- heptila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo- hexadienila e similares.

[0075] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromatic monocíclico, bicíclico ou tricíclico de hidrocarboneto. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo arila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, indenila, azu- lenila e similares.

[0076] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático de 5-8 membros monocíclico, de 8 a 12 membros bicíclico ou de 11 a 14 membros tricíclico tendo 1-4 heteroátomos no anel se mo- nocíclicos, 1-6 heteroátomos se bicíclicos, ou 1-9 heteroátomos se tri- cíclicos, os referidos heteroátomos selecionados de O, N ou S e os átomos no anel restantes sendo carbono (com átomos de hidrogênio apropriados, a menos que de outra maneira indicado). Os grupos hete- roarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, furanila, tienila, pirroli- la, oxazolila, oxadiazolila, imidazolil tiazolila, isoxazolila, quinolinila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, iso- quinolinila, indazolila e similares.

[0077] O termo "heteroarilo contendo nitrogênio" refere-se a um grupo heteroarila possuindo 1-4 heteroátomos de nitrogênio no anel se monocíclicos, 1-6 heteroátomos de nitrogênio no anel se bicíclicos ou 1-9 heteroátomos de nitrogênio no anel se tricíclicos.

[0078] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel não aromático de 3-8 membros monocíclico, de 7 a 12 membros bicí- clico ou de 10 a 14 membros se tricíclico compreendendo 1-3 heteroá- tomos se monocíclicos, de 1-6 heteroátomos se bicíclicos ou de 1-9 heteroátomos se tricíclicos, os referidos heteroátomos selecionados a partir de O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não aromático é completamente saturado. Os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo hetero- cicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Os grupos he- terocicloalquila representativos incluem piperidinila, piperazinila, tetra- hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranila, tetra-hidrotienila, ti-irenila e similares.

[0079] O termo "alquilamino" refere-se a um substituinte de amino que é também substituído com um ou dois grupos alquila. O termo "ami- noalquila" refere-se a um substituinte de alquila que é também substituído com um ou mais grupos amino. O termo "hidroxialquila" ou "hidroxilal- quila" refere-se a um substituinte de alquila que é também substituído com um ou mais grupos hidroxila. A porção alquila ou arila de alquilami- no, aminoalquila, mercaptoalquila, hidroxialquila, mercaptoalcóxi, sulfoni- lalquila, sulfonilarila, alquilcarbonila e alquilcarbonilalquila pode ser opci-onalmente substituída com um ou mais substituintes.

[0080] Os ácidos e bases úteis nos métodos aqui descritos são conhecidos na técnica. Os catalisadores ácidos são qualquer produto químico ácido, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) na natureza. Os ácidos são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas. As bases são qualquer produto químico básico, que pode ser inorgânico (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânico (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. As bases são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas.

[0081] Os agentes de alquilação são qualquer reagente que é capaz de realizar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, um átomo de oxigênio de um álcool, um átomo de nitrogênio de um grupo amino). Os agentes de alquilação são conhecidos na técnica, incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, brometo de benzila ou cloreto), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila) ou outras combinações de grupos de saída de grupo alquila conhecidas na técnica. Os grupos de saída são quaisquer espécies estáveis que podem se separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidróxi, alcóxi (por exemplo, -OMe, -Ot-Bu), ânions de acilóx (por exemplo, -OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou alcoóis (condições próticas) e similares.

[0082] Em certas modalidades, os substituintes em qualquer grupo (tal como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, he- teroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) podem estar em qualquer átomo desse grupo, em que qualquer grupo que possa ser substituído (tal como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, ari- la, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalqui- lo) pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (que podem ser iguais ou diferentes), cada qual substituindo um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem, porém, não estão limitados à alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, halo- alquila, ciano, nitro, alcóxi, arilóxi, hidroxila, hidroxialquila, oxo (isto é, carbonila ), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, al- coxicarbonila, alquilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, heteroarilóxi, heteroari- loxicarbonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsulfonila, amino, ami- noalquila, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, al- coxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquil arilcarbo- nila ou arila substituída por arilamino; arilalquilamino, aralquilamino- carbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, dialquila- minossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamila, tioureído, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcóxi, N-hidroxiamidinila ou N'-arila, N''-hidroxiamidinilo.

[0083] Os compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos na técnica da síntese orgânica. Os métodos para otimizar as condições de reação, se necessário, minimizando a concorrência por produtos, são conhecidos na técnica. A otimização e graduação da reação podem, vantajosamente, usar equipamentos de síntese paralelos de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design and Optimization in Organic Synthesis, 2a Edição, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem Int. Ed. Engl. 2004 43: 406, e referências nele contidas). Esquemas de reação e protocolos adicionais podem ser determinados pelo técnico versado pelo uso do software do banco de dados pesqui- sável por estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFin- der® (CAS division of the American Chemical Society) e CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou por pesquisa de palavras-chave apropriada usando um mecanismo de busca na internet, como o Google® ou banco de dados de palavras-chave, como o banco de dados de texto da Patente Norte-Americana e Trademark Office. A invenção inclui os compostos intermediários usados na preparação dos compostos das fórmulas aqui, bem como os métodos de fabricação de tais compostos e intermediários, incluindo, sem limitação, aqueles como especificamente descritos nos exemplos aqui.

[0084] Os compostos aqui da mesma forma pode conter ligações (por exemplo, ligações de carbono-carbono) em que a rotação da ligação é restrita em relação a essa ligação particular, por exemplo, a restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos os isômeros cis/trans e E/Z estão expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos aqui podem da mesma forma ser representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos, embora apenas uma única forma tau- tomérica possa ser representada. Todas as tais formas isoméricas de tais compostos aqui estão expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas de cristal e os polimorfos dos compostos aqui descritos estão expressamente incluídos na presente invenção. Da mesma forma incorporados são os extratos e frações compreendendo os compostos da invenção. O termo isômeros pretende incluir diastereoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotativos, tautômeros e similares. Para os compostos que contêm um ou mais centros estereogênicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enantiomericamente enriquecido, um racemato ou uma mistura de diastereômeros.

[0085] Os compostos enantiomericamente enriquecidos preferidos têm um excesso enantiomérico de 50% ou mais, mais preferencialmente o composto tem um excesso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% ou mais. Em modalidades preferidas, apenas um enantiômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é administrado a células ou a um indivíduo.

Composições farmacêuticas

[0086] Em um aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer fórmula aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0087] Em outra modalidade, a invenção proporciona uma compo sição farmacêutica compreendendo ainda um agente terapêutico adicional. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente anticancerígeno, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente antian- giogênese, agente citotóxico, um agente antiproliferação, agente da doença metabólica, agente da doença oftalmológica, agente da doença do sistema nervoso central (SNC), agente da doença urológica ou agente da doença gastrointestinal.

[0088] Em um aspecto, a invenção proporciona um kit que compreende uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer fórmulas aqui, na forma de dosagem unitária, em conjunto com instruções para administrar o composto a um indivíduo que sofre ou é susceptível a uma doença ou transtorno mediado por metaloenzimas, incluindo câncer, tumor sólido, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, doenças infecciosas. Em outras modalidades, a doença, transtorno ou sintoma é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença urológica ou doença gastroin-testinal.

[0089] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "veículo farmaceuticamente aceitável" pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos contactando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer seja pura ou em um solvente inerte apropriado. Exemplos de sais de adição de bases farma- ceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos contactando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer puro quer em um solvente inerte apropriado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidroge- nofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, iodídrico ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como ácidos acético, propiôni- co, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumári- co, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-toilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunôricos e similares (ver, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionali- dades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam conver-tidos na base ou nos sais de adição de ácido. Outros veículos farma- ceuticamente aceitáveis conhecidos dos especialistas na técnica são adequados para a presente invenção.

[0090] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolar o composto original da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas, de outro modo, os sais são equivalentes à forma original do composto para os propósitos da presente invenção.

[0091] Além das formas de sal, a presente invenção proporciona compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são os compostos que sofrem facilmente alterações químicas em condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0092] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e destinam-se a ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção pode existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações contempladas na presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.

[0093] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é administrado ao indivíduo utilizando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação far- maceuticamente aceitável que proporciona uma administração sustentada do composto a um indivíduo por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ser administrada ao indivíduo.

[0094] Os níveis de dosagem e o tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico (ou inaceitavelmente tóxico) para o paciente.

[0095] Em uso, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo que dele necessite em um veículo farmacêutico por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intracerebro- ventricular ou por administração oral ou aplicação tópica. De acordo com a presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em conjunto com uma segunda terapêutica diferente. Por "em conjunto com" entende-se em conjunto, substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado de forma aguda. O composto da invenção pode, portanto, ser administrado durante um curto curso de tratamento, tal como durante cerca de 1 dia a cerca de 1 semana. Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser administrado durante um período de tempo mais longo para melhorar transtornos crô- nicos, tais como, por exemplo, durante cerca de uma semana a vários meses, dependendo da condição a ser tratada.

[0096] Por "quantidade farmaceuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, se entende uma quantidade de um composto da invenção, suficientemente elevada para modificar significativamente positivamente a condição a ser tratada, mas suficientemente baixa para evitar efeitos secundários graves (em uma relação benefício/risco razoável), dentro do escopo do bom diagnóstico médico. Uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de um composto da invenção variará com o objetivo particular a atingir, a idade e condição física do paciente a ser tratado, a gravidade da doença subjacente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante e o composto específico empregado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção administrada a uma criança ou a um recém nascido será reduzida proporcionalmente de acordo com um bom diagnóstico médico. A quantidade eficaz de um composto da invenção será assim a quantidade mínima que proporcionará o efeito desejado.

[0097] Uma vantagem prática decidida da presente invenção é que o composto pode ser administrado de uma maneira conveniente, tal como por rotina intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intra- cerebroventricular ou por aplicação tópica, tal como em cremes ou géis. Dependendo da rotina de administração, os ingredientes ativos que compreendem um composto da invenção podem ser obrigados a serem revestidos em um material para proteger o composto da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Para administrar um composto da invenção por administração diferente da administração parentérica, o composto pode ser revestido ou administrado com um material para prevenir a inativação.

[0098] O composto pode ser administrado parentericamente ou intraperitonealmente. As dispersões também podem ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas e em óleos.

[0099] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como transportadores farmacêuticos são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; Amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelu- lose e acetatos de celulose; tragancanto em pó; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de calcio; óleos vegetais, como óleos de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ágar; ácidos algínicos; água sem pirogênio; solução salina isotônica; e solução de tamponamento por fosfato; leite em pó desnatado; bem como outras substâncias compatíveis com substâncias não tóxicas usadas em formulações farmacêuticas como a vitamina C, estrogênio e equiná- cea, por exemplo. Agentes umectantes e lubrificantes tais como lau- rilsulfato de sódio, bem como agentes corantes, agentes aromatizan- tes, lubrificantes, excipientes, agentes de tabletagem, estabilizadores, antioxidantes e conservantes, também podem estar presentes. Os agentes solubilizantes, incluindo, por exemplo, cremáforos e beta- ciclodextrinas podem também ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui contidas.

[00100] As composições farmacêuticas que compreendem os compostos ativos do objecto presentemente divulgado (ou seus pró- fármacos) podem ser fabricadas por meio de mistura, dissolução, granulação convencionais, processos de levigação, emulsificação, encap- sulação, captura ou liofilização de produção de drágeas. As composições podem ser formuladas de forma convencional utilizando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente.

[00101] As composições farmacêuticas do objeto presentemente descrito podem assumir uma forma adequada para praticamente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal e similares, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

[00102] Para administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró- fármaco(s) podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões e similares.

[00103] As formulações sistêmicas incluem as concebidas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as destinadas à administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar.

[00104] Preparações injetáveis úteis incluem suspensões esterilizadas, soluções ou emulsões do (s) composto (s) ativo (s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, tais como agente de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose) e podem conter conservantes adicionados.

[00105] Alternativamente, a formulação injectável pode ser proporcionada em pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo, mas não limitado a água estéril sem pirogênio, tampão, solução de dextrose e similares, antes do uso. Para este fim, o (s) composto (s) ativo (s) podem ser secos por qualquer técnica conhecida pela técnica, tal como a liofilização e reconstituída antes da utilização.

[00106] Para a administração transmucosal, são utilizados na formulação os penetrantes apropriados para a barreira a permear. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.

[00107] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma, por exemplo, de pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farma- ceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilme- tilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido e sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica com, por exemplo, açúcares ou revestimentos entéricos.

[00108] Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentados como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tampão, conservantes, aromatizantes, corantes e edulcorantes, conforme apropriado.

[00109] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada do composto ativo ou pró-fármaco, como é bem conhecido.

[00110] Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.

[00111] Para rotinas retal e vaginal de administração, o (s) composto (s) ativo (s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para enemas de retenção), supositórios ou pomadas contendo bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerí- deos.

[00112] Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o (s) composto (s) ativo (s) ou pró-fármaco (s) pode(m) ser convenientemente liberado(s) sob a forma de um aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluo- rometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para fornecer uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador (por exemplo cápsulas e cartuchos constituídos por gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

[00113] Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para administração nasal utilizando dispositivos de pulverização nasal comercialmente disponíveis inclui os seguintes ingredientes: composto ativo ou pró-fármaco (0,5-20 mg/ml); cloreto de benzalcônio (0,1-0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml); e dextrose (20-50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar de cerca de pH5 a pH7, sendo um pH de cerca de pH 5,5 típico.

[00114] Para uma liberação prolongada, o (s) composto (s) ativo (s) ou pró-fármaco (s) podem ser formulados como uma preparação de depósito para administração por implantação ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alternativamente, podem ser utilizados sistemas de administração transdérmi- ca fabricados como um disco adesivo ou adesivo que libera lentamente o (s) composto (s) ativo (s) para absorção percutânea. Para este fim, os potenciadores da permeação podem ser utilizados para facilitar a penetração transdérmica do (s) composto (s) ativo (s). Os emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N ° 5 407 713; Patente U.S. N° 5 352 456; Patente U.S. N ° 5 332 213; Patente U.S. N ° 5 336 168; Patente U.S. N ° 5 290 481; Patente U.S. N ° 5 254 346; Patente U.S. No. 5.164.189; Patente U.S. N ° 5 163 899; Patente U.S. No. 5.088.977; Patente U.S. N ° 5 087 240; Patente U.S. N ° 5 008 110; e a Patente U.S. N ° 4 921 475, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00115] Alternativamente, podem ser utilizados outros sistemas farmacêuticos de distribuição. Os lipossomas e as emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação que podem ser utilizados para administrar o (s) composto (s) ativo (s) ou pró-fármaco (s). Determinados solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser utilizados.

[00116] As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em um dispositivo de embalagem ou distribuidor que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o (s) composto (s) ativo (s). A embalagem pode, por exemplo, incluir folhas metálicas ou plásticas, como uma embalagem de bolhas. O dispositivo de embalagem ou dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração.

[00117] O (s) composto (s) ativo (s) ou pró-fármaco (s) do objeto presentemente divulgado, ou suas composições, serão geralmente utilizados em uma quantidade eficaz para atingir o resultado pretendido, por exemplo, em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir a doença particular a ser tratada. O (s) composto (s) pode (m) ser administrado (s) de forma terapêutica para obter benefício terapêutico ou profilático para obter o benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se erradicação ou melhoria do transtorno subjacente a ser tratado e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas associados ao transtorno subjacente, de modo que o doente reporta uma melhoria no sentimento ou condição, apesar do paciente ainda poder ser afligido com o transtorno subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de alergia proporciona benefício terapêutico não só quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição na gravidade ou duração dos sintomas associados à alergia depois da exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto da asma inclui uma melhora na respiração após o início de um ataque asmático ou uma redução na frequência ou gravidade dos episódios asmáticos. O benefício terapêutico também inclui interromper ou retardar a progressão da doença, independentemente da melhoria ser realizada.

[00118] Para a administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente com risco de desenvolver uma das doenças descritas anteriormente. Um paciente em risco de desenvolver uma doença pode ser um paciente com características que colocam o paciente em um grupo designado de pacientes em risco, conforme definido por um profissional ou grupo médico apropriado. Um paciente em risco também pode ser um paciente que está comum ou rotineiramente em um ambiente onde o desenvolvimento da doença subjacente que pode ser tratada pela administração de um inibidor de metaloenzima de acordo com a invenção pode ocorrer. Em outras palavras, o paciente em risco é aquele que é comumente ou rotineiramente exposto à doença ou doenças que causam condições ou pode ser exposto por um tempo limitado. Alternativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o aparecimento de sintomas em um paciente diagnosticado com o transtorno subjacente.

[00119] A quantidade de composto administrado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a gravidade da indicação a ser tratada e a idade e peso do doente, a biodisponibilidade do composto ativo particular e similares. A determinação de uma dosagem eficaz está bem dentro das capacidades dos especialistas na técnica.

[00120] As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para utilização em animais pode ser formulada para se obter uma concentração circulante de sangue ou soro de composto ativo que esteja em ou acima de uma IC50 do composto particular, tal como medido como ensaio in vitro, tal como a MIC fúngica in vitro ou MFC e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. O cálculo de dosagens para atingir tais concentrações sanguíneas ou séricas circulantes levando em consideração a biodisponibilidade do composto particular está bem dentro das capacidades de técnicos versados. Para orientação, veja Fingl & Woodbury, "General Principles", em: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, pp. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências citadas, que são incorporadas aqui por referência.

[00121] As dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, como modelos animais. Os modelos animais úteis para testar a eficácia de compostos para tratar ou prevenir as várias doenças descritas acima são bem conhecidos na técnica.

[00122] As quantidades de dosagem estarão tipicamente na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, mas podem ser superiores ou inferiores, dependendo, entre outros, da atividade do composto, sua biodisponibilidade, do modo de administração e vários fatores discutidos acima. A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis plasmáticos do (s) composto (s) que são suficientes para manter o efeito terapêutico ou profilático. Nos casos de administração local ou de absorção seletiva, como a administração tópica local, a concentração local efetiva de composto (s) ativo (s) não pode ser relacionada à concentração plasmática. Os técnicos versados serão capazes de otimizar as doses locais efetivas sem experimentação indevida.

[00123] O (s) composto (s) podem ser administrados uma vez por dia, algumas ou várias vezes ao dia, ou mesmo múltiplas vezes por dia, dependendo, entre outras coisas, da indicação a ser tratada e do diagnóstico do médico receitista.

[00124] Preferivelmente, o (s) composto (s) fornecerá (ão) benefício terapêutico ou profilático sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do (s) composto (s) pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A relação de dose entre efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Os compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos.

[00125] A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer grupo ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável aqui inclui essa modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras mo- dalidades ou porções do mesmo. A recitação de uma modalidade aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções da mesma.

[00126] Outro objetivo da presente invenção é a utilização de um composto tal como aqui descrito (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um transtorno ou doença mediada por metaloenzima. Outro objetivo da presente invenção é a utilização de um composto como aqui descrito (por exemplo, de qualquer das fórmulas aqui) para utilização no tratamento de um transtorno ou doença mediada por metaloenzima. Outro objetivo da presente invenção é a utilização de um composto tal como aqui descrito (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) na fabricação de uma composição agrícola para utilização no tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença mediada por metaloenzimas em situações agrícolas ou agrárias.

Aplicações agrícolas

[00127] Os compostos e as composições aqui contidas podem ser utilizados em métodos de modulação da atividade da metaloenzima em um microrganismo em uma planta que compreende o contato de um composto (ou composição) aqui com a planta (por exemplo, semente, sementeira, grama, erva-daninha, grão). Os compostos e as composições aqui contidas podem ser utilizados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) por administração do composto ou composição (por exemplo, contato, aplicação, pulverização, ato- mização, polvilhamento, etc.) para a planta em questão, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser pré ou pós-emergência. A administração pode ser como tratamento ou regime preventivo.

Exemplos

[00128] A presente invenção agora será demonstrada usando exemplos específicos que não devem ser interpretados como limitativos.

Procedimentos Experimentais Gerais

[00129] As definições de variáveis nas estruturas nos esquemas aqui contidos são proporcionais às das posições correspondentes nas fórmulas delineadas aqui.Síntese de 5 ou 5*

[00130] Um processo para preparar compostos enantiopuros 5 ou 5* é descrito. As sínteses de 5 ou 5* podem ser realizadas usando as sínteses de exemplo que são mostradas abaixo (Esquemas 1-4). A preparação de cetona precursora 16-Br é realizada começando com a reação de 2,5-dibromo-piridina com 2-bromo-difluoroacetato de etila para produzir o éster 15-Br. Este éster pode ser reagido com morfolina para fornecer morfolina amida 15b-Br, seguido de arilação para proporcionar cetona 16-Br. Alternativamente, a cetona 16-Br pode ser proporcionada diretamente a partir do éster 15-Br, como mostrado no Esquema 1.Esquema 1. Síntese de cetona 16-Br

[00131] A cetona 16 pode ser preparada de uma maneira análoga à descrita no Esquema 1 a partir de 2-bromo-piridinas substituídas correspondentes, que podem ser preparadas de acordo com as transformações sintéticas conhecidas na técnica e contidas nas referências aqui citadas (Esquema 2).Esquema 2. Síntese de Cetona 16

[00132] A cetona 16 pode ser utilizada para preparar 13 (ou 13*, o enantiômero de 13, ou suas misturas) ou 5 (ou 5*, o enantiômero de 5, ou suas misturas) pelo seguinte processo de três etapas (Esquema 3). Na presença de um catalisador/reagente quiral (por exemplo, compostos de Fórmula 3 ou 3*), nitrometano tratado com base é adicionado a 16 ou 16-1 para fornecer 7 (ou 7*, o enantiômero de 7 ou suas misturas) ou 7-1 (ou 7*-1, o enantiômero de 7-1, ou suas misturas), respectivamente. A redução de 7 (ou 7*, o enantiômero de 7, ou suas misturas) ou 7-1 (ou 7*-1, o enantiômero de 7-1, ou suas misturas) (por exemplo, hidrogenação) produz 11 (ou 11*, o enantiômero de 11, ou suas misturas) ou 4 (ou 4*, o enantiômero de 4, ou suas misturas). A anulação de 11 (ou 11*, o enantiômero de 11, ou suas misturas) ou 4 (ou 4*, o enantiômero de 4, ou suas misturas) por tratamento com azi- da de sódio/trimetilortoformiato fornece tetrazóis 13 (ou 13*, o enanti- ômero de 13, ou suas misturas) ou 5 (ou 5*, o enantiômero de 5, ou suas misturas). O acoplamento de Sonogashira de 13 ou 13* (por exemplo, 13 ou 13*, em que R = Br, também referido como 13-Br ou 13*-Br) com 4-((4-etinilfenóxi)metil)benzonitrila produz 5 (ou 5*, o enantiômero de 5, ou suas misturas). Esquema 3. Reação Assimétrica de Henry

[00133] O Composto 5 (ou 5*, o enantiômero de 5, ou as suas misturas) preparado por qualquer dos métodos aqui apresentados pode ser convertido em um sal de ácido sulfônico de fórmula 14 (ou 14*, o enantiômero de 14, ou suas misturas) como mostrado no Esquema 4. Isto pode ser realizado por a) combinação do composto 5 (ou 5*, o enantiômero de 5, ou suas misturas), um solvente de cristalização ou uma mistura de solvente de cristalização (por exemplo, EtOAc, iPrO- Ac, EtOH, MeOH ou acetonitrila ou suas combinações) e um ácido sul-fônico

(por exemplo, Z = Ph, p -tolila, Me ou Et), b) diluição da mistura com um cossolvente de cristalização apropriado ou mistura de cossolvente de cristalização (por exemplo, pentano, metil-t-butiléter, hexano, heptano ou tolueno, ou suas combinações) e c) filtragem da mistura para se obter um sal de ácido sulfônico de fórmula 14 (ou 14*, o enantiômero de 14 ou suas misturas).Esquema 4. Síntese de um Sal de Ácido Sulfônico do Composto 5 ou 5*

Abreviações:

As seguintes técnicas analíticas foram empregadas: NMR:

[00134] Os espectros de NMR foram adquiridos em um instrumento Bruker Avance III FT-NMR a 400 MHz para 1H NMR. Os epectros foram referenciados a TMS a 0,00 ppm. Análises de GC em processo: Coluna: DB-624, 30 m x 0,25 mm, 1,4 μm Gás veículo: hidrogênio Taxa de fluxo: 1,41 kg/cm2 (20 psi) Pressão de entrada: 1,41 kg/cm2 (20 psi) Relação de divisão: 50: 1 Temperatura de injeção: 250°C Volume Inj: 1 μL Programa de forno: 60°C (3 minutos de manutenção), 40°C/min a 240°C, 23 minutos de manutenção a 240°C. Detector: FID, 280°C Análises de HPLC em processo: Coluna: XBridge BEH C18, 2,1 x 50 mm, 2,5 μm Fase Móvel: A = 0,1 % de TFA/H2O, B = 0,1 % de TFA/ACN Fluxo do coletor de amostras automático: 1:1 ACN/H2O Taxa de Fluxo: 0,8 ml/min Temperatura: 50°C Detector: UV 218 nm Parâmetros da Bomba:

Método de HPLC utilizado na avaliação da pureza por HPLC de 5 e 5*; e 14 e 14*: Coluna: Waters Sunfire C18, 3,5 μm, 4,6 x 150 mm Fase Móvel: A = 0,05 % de H3PO4 em água, B = 0,05 % de H3PO4 em ACN; C = NA; D = 0,05 % de H3PO4 em metanol Diluente: ACN Fluxo do coletor de amostras automático: 1: 1 ACN/H2O Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Temperatura: 30°C Detector: UV 225 nm (referência = 380 nm) Parâmetros da Bomba:

Desenvolvimento de Processo - Seleção de Catalisador

[00135] A Tabela 1 capta as condições experimentais, % de conversão e a relação enantiomérica da reação assimétrica de Henry para a conversão de 16-Br para 1-Br e 1*-Br usando vários sistemas de catalisador quiral.Tabela 1.Tabela 1.

[00136] Reações de Henry assimétricas empregando ligantes qui- rais L2, L3, L4, L5, L7 e L10 resultaram em baixa conversão em produto e não procederam de maneira estereosseletiva. No entanto, a reação de Henry assimétrica usando o ligante quiral 17 proporcionou a conversão completa ao produto de uma forma altamente enantiossele- tiva (veja, Entrada 3 da Tabela 1). Sem estar vinculado por qualquer teoria científica, acredita-se que a estrutura bicíclica e a maior basici- dade de ligantes quirais de Fórmula 3 ou 3* (por exemplo, o ligante quiral 17) podem explicar a conversão da reação aumentada e a enan- tiosseletividade em relação aos ligantes quirais monocíclicos e menos básicos L2, L3, L4, L5, L7 e L10.EXEMPLO 1 Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (15-Br)

[00137] Em um frasco de base redonda com múltiplos gargalos limpo, foi suspenso pó de cobre (274,7 g, 2,05 eq) em dimetilsulfóxido (3,5 L, 7 vol) a 20 - 35°C. Foi adicionado lentamente bromodifluoroace- tato de etila (449 g, 1,05 eq) à mistura reacional a 20-25°C e agitado durante 1-2 h. Adicionou-se 2, 5-dibromopiridina (500 g, 1 eq) à mistura reacional e a temperatura foi aumentada para 35 - 40°C. A mistura reacional foi mantida a esta temperatura durante 18-24 h e o progres- so da reação foi monitorado por GC.

[00138] Após a conclusão da reação, adicionou-se acetato de etila (7 L, 14 vol) à mistura reacional e a agitação continuou durante 60 a 90 min a 20 - 35 °C. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite (100 g, 0,2 vezes p/p Celite e 1L, acetato de etila 2 volts). O reator foi lavado com acetato de etila (6 L, 12 vol) e as lavagens foram filtradas através de um leito de Celite. O leito de Celite foi finalmente lavado com acetato de etila (1 L, 2 vol) e todos os líquidos mãe filtrados foram combinados. A solução de acetato de etila misturada foi arrefecida a 8-10 °C, lavada com a solução de tamponamento (5 L, 10 vol) abaixo de 15 °C (Nota: A adição de solução de tamponamento foi de natureza exotérmica. Foi necessária a adição controlada de tampão para manter a temperatura da mistura de reação abaixo de 15 °C). A camada de acetato de etila foi lavada novamente com a solução de tamponamento até (7,5 L; 3 x 5 vol) a camada aquosa permanecer incolor. A camada orgânica foi lavada com uma solução 1:1 de cloreto de sódio aquoso a 10 % p/p e a solução de tamponamento (2,5 L; 5 vol). A camada orgânica foi então transferida para um reator seco e o acetato de etila foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar 15-Br cru.

[00139] O 15-Br cru foi purificado por destilação fracionária de alto vácuo e as frações destiladas com uma pureza de 15-Br superior a 93 % (com os dialquilados não superiores a 2 % e material de partida inferior a 0,5 %) foram misturadas em conjunto para proporcionar 15-Br.

[00140] Rendimento após destilação: 47,7 % com > 93 % de pureza por GC (líquido amarelo pálido). Outro rendimento de 10 % foi obtido por redestilação de frações impuras resultando em rendimento total de ~ 55 a 60 %.

[00141] 1H NMR: valores de δ em relação à TMS (DMSO-d6; 400MHz): 8,85 (1H, d, 1,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J = 6,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 6,0 Hz). 13C NMR: 162,22 (t, -C=O), 150,40 (Ar-C-), 149,35 (t, Ar-C), 140,52 (Ar-C), 123,01 (Ar-C), 122,07 (Ar-C), 111,80 (t, -CF2), 63,23 (-OCH2-), 13,45 (- CH2CH3).EXEMPLO 2Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (16-Br)A. Método de uma etapa

[00142] 1-Bromo-2,4-difluorobenzeno (268,7 g, 1,3 eq) foi dissolvido em éter metil-terc-butílico (MTBE, 3,78 L, 12,6 vol) a 20 - 35°C e a mistura reacional foi resfriada a -70 a -65°C utilizando um banho de ace- tona/gelo seco. Foi então adicionado n-butil lítio (689 mL, 1,3 eq, 2,5 M) à mistura reacional mantendo a temperatura de reação abaixo de - 65 °C (Nota: a adição controlada do n-butil lítio à mistura reacional foi necessária para manter a temperatura da mistura reacional abaixo de - 65 °C). Depois de manter a mistura reacional a esta temperatura durante 30 a 45 minutos, adicionou-se 15-Br (300 g, 1 eq) dissolvido em MTBE (900 mL, 3 vol) à mistura reacional abaixo de 65 °C. Continuou- se a mistura reacional a agitar a esta temperatura durante 60 a 90 min, e o progresso da reação foi monitorado por GC.

[00143] A reação foi extinguida por adição lenta de uma solução de cloreto de amônio a 20 % p/p (750 mL, 2,5 vol) abaixo de -65 °C. A mistura reacional foi gradualmente aquecida a 20 - 35 °C e adicionou- se uma quantidade adicional de uma solução de cloreto de amônio a 20% p/p (750 mL, 2,5 vol). A camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a 10 % p/p (600 mL, 2 vol) seguido por uma lavagem a 5 % de cloreto de sódio (600 mL, 2 vol). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio (60 g; 0,2 vezes p/p), filtrada, e o sulfato de sódio foi lavado com MTBE (300 mL, 1 vol). A camada orgânica juntamente com as lavagens foi destilada abaixo de 45°C sob pressão reduzida até não se obter mais solvente no receptor. A temperatura de destilação foi aumentada para 55 - 60°C, mantida sob vácuo durante 3 a 4 h e resfriada a 20 - 35 °C para proporcionar 275 g (73,6 % de rendimento, 72,71 % de pureza por HPLC) de 16-Br como um líquido amarelo pálido.

[00144] 1H NMR: valores de δ em relação à TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,63 (1H, d, 1,6 Hz, Ar-H), 8,07 - 8,01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7,72 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,07 a 6,82 (1H, m, Ar-H), 6,81 - 6,80 (1H, m, Ar-H).

[00145] 13C NMR: 185,60 (t, -C = O), 166,42 (dd, Ar-C-), 162,24 (dd,Ar-C), 150,80 (Ar-C), 150,35 (Ar-C), 140,02 (Ar- C), 133,82 (Ar-C), 123,06 (Ar-C), 1122,33 (Ar-C), 118,44 (Ar-C), 114,07 (-CF2-), 122,07 (Ar-C), 105,09 (Ar-C ).B. Método de duas etapas através de 15b-Br

[00146] 15-Br (147,0 g) foi dissolvido em n-heptano (1,21 L) e transferido para um reator de 5 L equipado com agitador suspenso, par térmico, condensador e funil de adição. Adicionou-se morfolina (202 ml). A solução foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. A reação foi concluída por análise por HPLC (0,2 % de 15-Br; 94,7% de 15b- Br). A reação foi resfriada em temperatura ambiente e adicionou-se 1,21 L de MTBE. A solução foi resfriada a ~ 4°C e extinguida por adição lenta de ácido cítrico a 30 % (563 ml) para manter a temperatura interna < 15°C. Após agitação durante uma hora, as camadas foram deixadas sedimentar e foram separadas (Aq. pH = 5). A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 30 % (322 ml) e NaHCO3 a 9 % (322 ml, aq. pH 7 + após separação). A camada orgânica foi concentrada no evaporador rotativo até 454 g (algumas precipitações começaram imediatamente e aumentaram durante a concentração). Após agitação em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e a massa do produto foi lavada com n-heptano (200 ml). O sólido foi secado em um forno à vácuo em temperatura ambiente para proporcionar 129,2 g (77 %) de pó denso. A pureza foi de 96,5 % por análise por HPLC.

[00147] A um frasco de 1 L equipado com agitador suspenso, par térmico, condensador e funil de adição foram adicionados torneamentos de magnésio (14,65 g), THF (580 ml) e 1-bromo-2,4- difluorobenzeno (30,2 g, 0,39 equiv.). A mistura foi agitada até iniciar a reação e o autoaquecimento levou a temperatura de reação a 44 °C. A temperatura foi controlada com um banho de resfriamento quando o 1- bromo-2,4-difluorobenzeno restante (86,1 g, 1,11 equiv) foi adicionado durante cerca de 30 min. a uma temperatura interna de 35-40 °C. A reação foi agitada durante 2 horas enquanto gradualmente resfriando até a temperatura ambiente. A solução amarela escura foi ainda resfriada a 12°C.

[00148] Durante a formação de Grignard, carregou-se um frasco de 2 litros equipado com agitador suspenso, par térmico e funil de adição, com morfolina amida 15b-Br (129,0 g) e THF (645 ml ). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até o sólido se dissolver, e depois a solução foi resfriada a -8,7°C. A solução de Grignard foi adicionada através de um funil de adição durante cerca de 30 min. a uma temperatura de -5 a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e terminada por análise por HPLC. A mistura reacional foi resfriada a -5°C e extinguida por adição lenta de HCl 2N durante 1 hora a <10°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h, depois as camadas foram deixadas se- dimentar e foram separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE (280 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 a 9% (263 g) e NaCl a 20% (258 ml). A camada orgânica foi concentrada no evaporador rotativo com enxágues com THF para transferir toda a solução para o frasco de destilação. Adicionou-se THF adicional (100 ml) e tolueno (3 x 100 ml) e destilou-se para remover a água residual do produto. Após a secagem sob vácuo, o resíduo foi 159,8 g de um sólido ceroso castanho escuro (> teoria). A pureza foi de aproximadamente 93% por análise por HPLC.

Formação de Grignard/Reação de Acoplamento 2:

[00149] Magnésio (0,022 kg, 0,903 mol), 1-bromo-2,4- difluorobenzeno (0,027 kg, 0,14 mol) e tetra-hidrofurano (THF) (1,4 L ) foram carregados para um reator de 2 L equipado com uma entra- da/saída de nitrogênio, funil de gotejamento de 0,25 L, sonda de temperatura e condensador de refluxo. Depois de agitar por aproximadamente 40 min a 22°C, a reação iniciou e foi permitida atingir 35°C. O resfriamento foi aplicado e adicionou-se mais 1-bromo-2,4- difluorobenzeno (0,153 kg, 0,79 mol) a 35-40°C durante 0,5 h. Após a conclusão da adição, a reação foi agitada a 35-40 °C durante mais 1 h antes da solução de resfriamento do reagente de Grignard a 20-25°C durante 1 hora. Durante o período de resfriamento de 1 hora, 15b-Br (0,2 kg, 0,62 mol) e THF (0,8 L) foi carregado para um reator de 5 L equipado com uma entrada/saída de nitrogênio, funil de gotejamento de 0,5 L, sonda de temperatura e condensador de refluxo e agitado a 15-20°C para proporcionar uma solução antes de resfriar a -5 a 0°C.

[00150] O reagente de Grignard foi adicionado à solução de morfo- lina amida em THF a -3 a 2 °C durante 50 min e a solução foi agitada a aproximadamente 0 °C por 1 hora. Uma amostra da mistura reacional foi submetida à análise por GC. Uma amostra de 1 ml foi extinguida em solução de ácido clorídrico a 2 M (5 ml) e extraída com MTBE (2 ml). A camada orgânica foi submetida à análise, o que indicou a restrição da morolina amida a 0,76%.

[00151] A reação foi extinguida pela adição de uma solução de ácido clorídrico a 2 M (1 L) ao longo de 0,75 h a menos de 10 °C e agitada durante mais 0,5 h. A agitação foi interrompida e as fases permitidas separarem-se. A camada aquosa inferior foi removida e extraída com éter terc-butílico (MTBE) (0,4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (0,4 L) e uma solução saturada de cloreto de sódio (0,4 L). O solvente foi evaporado sob vácuo a menos de 50 °C e codestilado com porções de tolueno (0,2 L) até o teor de água pela análise de Karl Fischer (KF) ser inferior a 0,1 %.

[00152] Adicionou-se tolueno (0,37 L) e n-heptano (0,37 L) ao resíduo juntamente com SilicaFlash P60 (40-63 mícron) (0,11 kg) e a reação foi agitada a 20-25 °C durante 1 hora. A reação foi filtrada e lavada com tolueno/n-heptano (1:1) (2 L). O solvente foi evaporado a < 50 °C e o solvente foi trocado em THF para proporcionar uma solução apro-ximadamente de 36 % em peso de 16-Br. A análise gravimétrica de uma amostra da solução de tolueno/n-heptano antes da evaporação indicou um rendimento em massa de 0,21 kg (98,5 %). O ensaio de GC deste material foi de 95,34 %, para proporcionar um rendimento contido de 93,9 %. A análise de GC (AUC) de uma amostra evaporada foi de 94,5 % e a HPLC (AUC) foi de 97,1 %.EXEMPLO 3 Preparação de 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1, 1-difluoro- 3-nitropropan-2-ol (1-Br ou 1*-Br)

[00153] Carregou-se um frasco de reação com 16-Br (1,3 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) e THF (3,3 mL), originando uma solução amarela. A or- ganocatálise 17 (59 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq), preparada de acordo com J. Am. Chem. Soc. 2012, 164, 169 - 172, foi adicionada à mistura e o conteúdo foi resfriado a 5°C. Posteriormente, adicionou-se nitrometano (2,0 mL, 2,27 g, 37 mmol 10 eq) e a mistura foi agitada a 5°C durante 23,5 h. Neste ponto, uma amostra de HPLC foi tomada para determinar a conversão (> conversão de 95 %) e relação enantiomérica (aproximadamente 90:10 1-Br: 1*-Br). Para o processamento, a mistura foi diluída com acetato de etila (12 mL) e adicionou-se uma solução aquosa de ácido acético (ácido acético 0,6 ml e água 10 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (8 mL) e salmoura (8 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter 1,15 g (75 % de rendimento) do produto cru.

[00154] 1H NMR: valores de δ em relação à TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,86 - 6,75 (2H, m), 5,70 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 12,8 Hz).

[00155] HPLC quiral: Tempos de Retenção: 10,97 min (1*-Br);14,82 min (1-Br)

EXEMPLO 4 Preparação de 3-amino-1-(5-bromopiridin-2-yl)-2-(2,4-difluorophenil)- 1,1-difluoropropan-2-ol (11-Br or 11*-Br)

[00156] Uma câmara de uma autoclave de rastreamento foi carregada com 1-Br/1*-Br (150 mg, 0,366 mmol), Noblyst® P8071 (cerca de 0,40 % em mol de Pt em relação a 1-Br/1*-Br) e MeOH (1,5 mL). A câmara foi lavada várias vezes com H2 e pressurizada até 4 bar. Após 16 h, uma amostra foi analisada por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de vidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o produto cru.

[00157] 1H NMR: valores de δ em relação à TMS (CDCl3; 400 MHz): 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,43 (1H, m) 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 - 6,67 (2H, m), 5,20 (2H, s), 3,89 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,47 (1H, d, J = 14,2 Hz ).

[00158] HPLC aquiral: Tempos de Retenção: 7,25 minutos (11-Br/11*-Br)

Enantioenriquecimento de 11-Br/11*-Br

[00159] O ácido Di-p-toluoil-L-tartárico (0,069 kg, 0,178 ml; 0,3 eq.) foi carregado sob nitrogênio para um reator de 5 L equipado com uma entrada/saída de nitrogênio. Uma solução de 11-Br/11*-Br em álcool isopropílico (IPA, 1,718 kg, massa contida 0,225 kg, 0,59 mol, 1 eq.) foi adicionada, seguido de acetonitrila (0,35 kg). A mistura reacional foi agitada a aproximadamente 20°C e resultou uma solução. A reação foi aquecida a 50-55°C (alvo 52°C) e agitada a esta temperatura durante 4 horas, período durante o qual resultou um precipitado. Uma amostra de HPLC quiral em processo da reação foi realizada por filtração à quente da amostra e lavagem com IPA/acetonitrila (4:1). Isto indicou uma pureza quiral de > 99 %.

[00160] A reação foi deixada resfriar e agitar a 20-25°C durante 16 h. Uma segunda amostra foi submetida à análise por HPLC quiral, que foi de 99,5 %. A mistura reacional foi filtrada e lavada com uma mistura de IPA/acetonitrila (4:1) (0,84 L). O sólido resultante foi secado sob vácuo a 50°C para proporcionar sal de hemi L-DTTA de 11-Br (0,113 kg) como um sólido branco. O rendimento em massa foi de 33,2%, o que é 66,35% do isômero desejado. A HPLC quiral foi de 99,6% e a HPLC aquiral foi de 99,7%.Neutralização do sal de hemi L-DTTA de 11-Br

[00161] O sal de hemi L-DTTA de 11-Br (250 g, 0,437 mol) foi carregado em um frasco de 3 gargalos equipado com agitador suspenso, entrada de nitrogênio, funil de gotejamento e par térmico. O sólido foi suspenso em MTBE (1,25 L). Uma solução aq. de K2CO3 a 10 % foi adicionada lentamente em temperatura ambiente (ligeiramente exo- térmica) com agitação. Após a adição completa, a mistura bifásica foi agitada durante 10 minutos até se dissolver todo o sólido. A camada aquosa foi separada e extraída com outro 0,625 L de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em um evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo foi diluído em tolueno (0,30 L) e concentrou-se novamente para proporcionar um resíduo de xarope de 11-Br (169,7 g). O procedimento foi repetido duas vezes mais começando com 250 g e 243 g, respectivamente, de sal de hemi L-DTTA de 11-Br. EXEMPLO 5 Preparação de 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il) propan-2-ol (13-Br ou 13*-Br)

[00162] Adicionou-se 11-Br/11*-Br (20,0 g, 1 eq.) ao ácido acético (50 mL, 2,5 vol) a 25 - 35°C, seguido pela adição de acetato de sódio anidroso (4,32 g, 1 eq) e ortoformiato de trimetila (15,08 g, 2,7 eq). A mistura reacional foi agitada durante 15 a 20 min a esta temperatura e adicionou-se trimetilsilil azida (12,74 g, 2,1 eq) à mistura reacional (água gelada circulou através do condensador para minimizar a perda de trimetilsilil azida da mistura reacional por evaporação). A mistura reacional foi então aquecida a 70 - 75°C e mantida a esta temperatura durante 2 a 3 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Uma vez que a reação foi concluída, a mistura reacional foi resfriada a 25 - 35°C e adicionou-se água (200 mL, 10 vol). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (400 mL, 20 vol) e a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (100 mL, 5 vol). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de carbonato de potássio a 10% (3 x 200 mL, 3 x 10 vol) seguido de uma lavagem a 10% de NaCl (1 x 200 mL, 10 vol). A camada orgânica foi destilada sob pressão reduzida abaixo de 45°C. O produto cru obtido foi azeo- tropado com heptanos (3 x 200 mL) para proporcionar 21,5 g (94 % de rendimento, 99,26 % de pureza) do composto de tetrazol 13-Br/13*-Br como um sólido castanho pálido (baixo teor de fusão).

[00163] 1H NMR: valores de δ em relação ao TMS (DMSO-d6, instrumento de NMR a 400 MHz): 9,13 (1H, Ar-H), 8,74 (1H, Ar-H), 8,228,20 (1H, m.Ar-H), 7,44 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, Ar-H), 7,237,77 (1H, m.Ar-H), 6,92 - 6,88 (1H, Ar-H), 5,61 (1H, d, J = 11,2 Hz, - OCHAHB-), 5,08 (1H, d, J = 5,6 Hz, -OCHAHB-).

[00164] 13C NMR: 163,67 -161,59 (dd, Ar-C-), 160,60 - 158,50 (dd,Ar-C-), 149,65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139,75 (Ar-C), 131,65 (Ar-C),124,26 (Ar-C), 122,32 (d, Ar-C), 119,16 (t, -CF2-), 118,70 (d, Ar-C), 111,05 (d, Ar-C) 104,29 (t, Ar-C), 76,79 (t, -C-OH), 59,72 (Ar-C), 50,23 (-OCH2N-).Procedimento alternativo para a síntese de 13-Br/13*-Br

[00165] 11-Br/11*-Br (76,6 g, teoricamente 33,1 g continham 11-Br,87,4 mmol) foi transferido para uma frasco de pressão. Ácido acético glacial (117 g, 0,1% de água por análise de KF), acetato de sódio (7,18 g, 87,6 mmol, 1 equiv., 0,44 % de água por análise de KF) e ortoformi- ato de trimetila (55,75 g, 525 mmol, 6 equiv, 0,02 % de água por análise de KF) e a mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas (durante este tempo, o ortoformiato de trimetila reage a qualquer umidade residual no sistema antes do início da reação). Adicionou-se trimetilsililazida (18,5 ml, 131 mmol, 1,5 equiv) de uma só vez. O frasco de pressão foi selado e aquecido em um banho de óleo a 67°C durante a noite (16 h), depois resfriado e amostrado para conclusão (No 11-Br/11*-Br detectado. O subproduto esperado de uma reação incompleta, a formamida de 11-Br/11*-Br, se presente, foi muito pequeno). A mistura de reação foi diluída com 2-MeTHF (332 ml) e um total de 312 ml de água (232 mL de água foram adicionados inicialmente e mais tarde foram adicionados 80 mL quando ocorreu algum precipitado, presumivelmente acetato de sódio, durante a neutralização a frio). A mistura foi resfriada a 0°C e neutralizada por adição lenta de 50 % de NaOH (exotérmica, adicionada a uma taxa para manter a temperatura interna < 25°C). Um total de 177 g de NaOH a 50 % trouxe o pH para 10. Após o aquecimento a 25°C, as camadas foram instaladas e separadas. A fase do produto orgânico foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10 % (181 g) - pH Aq. = > 10. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso a 20 % (191 g) - pH Aq. = > 7.

[00166] Para aumentar, a camada orgânica pode ser concentrada sob vácuo e secada por destilações adicionais de 2-MeTHF com um volume alvo final de 5 mL de 2-MeTHF por grama de 13-Br/13*-Br e teor de água alvo < 0,1 %. Durante as destilações, a solução foi filtrada por polimento para remover uma pequena quantidade de sólido inorgânico que foi observado.EXEMPLO 6Preparação de 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propil)piridin-3-il)etinil)fenóxi)metil)benzonitrila (5 ou 5*)

[00167] Em um frasco de base redonda equipado com agitador suspenso, funil de gotejamento, entrada de nitrogênio e par térmico foi carregado 13-Br/13*-Br (47,4 g, 110 mmol, 1 equiv.). Um total de 237 ml de 2-MeTHF (5 vol) foi adicionado para dissolver e transferir o resíduo para o frasco de reação. Adicionou-se di-isopropilamina (236 ml, 5 vol), composto A (27,38 g, 117,4 mmol, 1,07 equiv.) e CuI (0,21 g, 1,1 mmol, 1% em mol). A mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 11 min. Adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,385 g, 0,5 % em mol) e a mistura foi novamente pulverizada com nitrogênio durante 6 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante a noite. Após 24 h, a reação foi concluídada por análise por HPLC como descrito na tabela abaixo.

[00168] A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Adicionou-se Celite 545 (5,2 g), seguido de adição lenta de água (237 mL, 5 vol) e a mistura bifásica foi agitada durante % hora. A mistura foi filtrada com um enxágue de 2-MeTHF (50 mL, 1 vol) e as camadas foram resolvidas. A camada aquosa (241 g, pH 11-12) foi removida. A camada de produto superior foi diluída com 2-MeTHF (200 mL, 4 vol) e agitada com uma solução aquosa a 10 % de di-hidrato de EDTA dis- sódico (247 g) durante 5 horas em temperatura ambiente. As camadas foram sedimentadas e separadas (aquosa 254 g, pH 12, cor azul). A camada orgânica superior foi agitada com solução aquosa a 10 % de N-acetil cisteína (237 mL) a 50 °C durante 22 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, as camadas foram sedimentadas (lentas) e separadas. A camada aquosa foi drenada (287 g, pH 10-11). A camada orgânica superior foi novamente agitada com solução aquosa a 10 % de N-acetil cisteína (238 g) a 50 °C durante 22 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, as camadas foram colocadas (lentas) e separadas. A camada aquosa foi removida (277 g, pH 10).

[00169] A camada orgânica âmbar escura resultante (460 g) foi amostrada para análise de Pd e Cu (resultados na tabela abaixo) e concentrada até cerca de % volume. Foi adicionado 2-MeTHF e concentrado a cerca de % volume. Adicionou-se novamente 2-MeTHF e concentrou-se até uma solução de 295 g. Um total de cerca de 482 g de solvente foi removido por destilação. O teor de água da solução final foi de 0,55 % pela análise de KF. A análise por NMR indicou que a maioria da di-isopropilamina foi removida.

[00170] A solução foi dividida em duas porções iguais. A metade foi tratada com o sequestrante de metal SSI Si-DMT (3,2 g, 10 % com base no rendimento teórico de 5/5*) e carbono Darco G-60 (6,4 g, 20 % com base no rendimento teórico de 5/5). A outra metade foi tratada com sequestrante de metal Phosphonics STA3 (3,2 g) e carbono Dar- co G-60 (6,4 g). Ambas as porções foram agitadas a 50 °C durante 2021 horas. Ambas as porções foram filtradas separadamente através de um filtro de fibra de vidro e uma membrana de PTFE de 1 mícron com enxágues de 2 MeTHF (cerca de 35 g cada). Ambos os filtrados foram amostrados para análise de Pd e Cu ((resultados na tabela abaixo).

[00171] Os filtrados foram combinados para uma solução total de 345 g. A solução foi parcialmente concentrada e o solvente foi trocado em tolueno com adições repetidas de tolueno (total 643 g) e concentração parcial até um peso final de solução de tolueno de 268,5 g (teoricamente 64,1 g de 5/5* e 236 mL de tolueno). A análise de NMR indicou que não permaneceu di-isopropilamina e cerca de 1 % de 2-MeTHF).

[00172] A mistura foi deixada cristalizar ao agitar durante a noite. A suspensão foi aquecida a 55-60°C até uma suspensão muito fina e depois foi resfriada lentamente a 1°C/h durante a noite (se a mistura for resfriada muito rápido, o produto pode precipitar em uma consistência de "pudim". Uma vez que uma boa suspensão se forma, pode ser resfriada mais rapidamente em temperatura de isolamento). No dia seguinte, a suspensão foi resfriada em um banho de gelo a aproximadamente 10°C por 3,5 horas. O produto foi coletado em um filtro à vácuo e enxaguado com tolueno frio (50 mL em porções). A massa úmida foi secada em um forno à vácuo a 40-50°C para fornecer 45,2 g (70,6 % de rendimento geral) de 5/5* como um pó de cor bege. A pureza foi de 99,2 A % pelo método de análise API HPLC.EXEMPLO 7 Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de 4-((4-((6-(2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3- il)etinil)fenóxi)metil)benzonitrila (14 ou 14*)

[00173] 5/5* (15 g, 25,7 mmol) foi suspenso em acetato de isopropi-la (120 ml, 8 vol) e aquecido a 30°C. Adicionou-se mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (4,88 g, 25,7 mmol, 1 equiv.) e aqueceu- se a mistura a 50-60 °C até se obter uma suspensão uniforme (Inicial- mente, uma suspensão grumosa grosseira se formou, a qual ao longo do tempo (~ 1 h) converteu-se em uma suspensão uniforme de partículas finas). A suspensão foi resfriada e agitada durante a noite em temperatura ambiente e depois em um banho de gelo durante várias horas. O produto foi isolado em um filtro à vácuo e lavado com acetato de isopropilo frio (15 ml). A massa úmida foi secada em um forno à vácuo a 50 °C para proporcionar 16,7 g (86 % de rendimento) do composto título como um pó bege.EXEMPLO 8Preparação de 4-((4-etinilfenóxi)metil)benzonitrila (A)

4-((4-Iodofenóxi)metil)benzonitrila (ii)

[00174] O 4-iodofenol (1,745 kg, 7,93 mol) foi carregado em um frasco de meia camisa de 50 L equipado com agitador suspenso, entrada de nitrogênio, par térmico e funil de adição. Adicionou-se DMF (17,5 L) e agitou-se a 20°C até dissolver todo o sólido. A solução foi resfriada a -3,5°C. Foi adicionado K2CO3 em pó (2,18 kg, 15,8 mol, pó de malha -325 Sigma-Aldrich, número de catálogo 347825) e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 3 horas a cerca de -1°C. A mistura foi resfriada a -2,5°C e adicionou-se 4-(bromometil)benzonitrila (1,48 kg, 7,55 mol). Após agitação durante 1 hora a cerca de 0°C, a mistura foi deixada aquecer e agitar durante a noite a 25°C. Uma amostra foi retirada para análise. A análise por HPLC em processo mostrou o desaparecimento completo de 4-(bromometil)benzonitrila. A mistura reacional foi resfriada a 10°C e extinguida por adição lenta de água fria (18 L) durante 25 minutos (a temperatura máxima foi de 22°C durante a adição). A suspensão foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, depois o produto foi isolado por filtração à vácuo e deixou-se secar durante a noite no filtro à vácuo (filtrado = 38,0 kg). O sólido foi carregado de volta para o reator e suspenso em água desio- nizada (18 L) durante 1,2 horas. O produto foi isolado por filtração à vácuo e permitido secar no filtro à vácuo por 2 horas (filtrado = 19,6 kg). (A segunda filtração à vácuo pode ser substituída por duas lavagens de água de 2,5 vol.) A massa úmida (3827 g) foi secada em um forno à vácuo a 50°C até um peso constante (4 dias) de 2476,5 g (97,9%). A pureza foi de 100 A % por análise por HPLC em processo. 4-((4-etinilfenóxi)metil)benzonitrila (A)

[00175] 4-((4-Iodofenóxi)metil)benzonitrila (ii) (100 g, 298 mmol) e CuI (571 mg, 1% em mol) foram carregados em um frasco de base redonda de 3 L estimulado com nitrogênio equipado com agitador suspenso, funil de adição, entrada de nitrogênio e par térmico. Adicionou-se THF seco (500 mL, 5 vol) e trietilamina (204 ml, 2 vol) e agitou-se para formar uma solução esverdeada. A solução foi resfriada até um alvo de 0°C. Adicionou-se trimetilsilil acetileno (42,0 g, 428 mmol, 1,43 equiv) e a suspensão esverdeada fina resultante foi pulverizada com nitrogênio durante 11 mi-nutos. Adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (421 mg, 0,2 % em mol) e a mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos. A temperatura foi de -7 °C após a pulverização. O banho de resfriamento foi removido e a mistura aquecida lentamente em 1,3 h a 23,5 °C, durante o tempo em que se tornou uma solução amarela com um pouco de sólido em suspensão. A reação foi agitada durante a noite a esta temperatura. Após 14 h, a análise por HPLC em processo mostrou o aparecimento de 4-((4- ((trimetilsilil)etinil)fenóxi)metil)benzonitrila (iii) e o desaparecimento com-pleto de 4-((4-iodofenóxi)metil)benzonitrila (ii).

[00176] Separadamente, preparou-se uma solução de 45% de KOH (75,0 g, 613 mmol, 2,06 equiv.), água (38,1 g) e metanol (310 ml/243 g). Esta solução foi resfriada a <10°C e pulverizada com nitrogênio durante 14 minutos.

[00177] A mistura contendo 4-((4-((trimetilsilil)etinil)fenóxi)me- til)benzonitrila (iii) foi resfriada a 5°C e a solução de KOH/metanol/água foi adicionada lentamente durante 17 minutos a uma temperatura final de 10°C. A suspensão fina marrom resultante foi deixada aquecer e, após cerca de 1 hora, a reação foi concluídada através de análise por HPLC em processo (0,8 % de células detectadas). A mistura foi resfriada e adicionou-se água desionizada (866 g total) a 10-14°C, resultando em precipitação de A. Após 2,8 horas de agitação em temperatura reduzida, o produto foi isolado em um filtro à vácuo (6°C). A massa úmida foi lavada com 5:1 (v/v) de água/THF (2 x 600 mL) e depois água (2 x 200 mL). A massa úmida foi secada em um forno à vácuo a 40 °C para proporcionar 66,5 g do composto título sob a forma de um pó castanho (95,5 % de rendimento total de ii). A pureza foi de 99,5 A % pelo método de HPLC em processo.

Incorporação por Referência

[00178] O teor de todas as referências (incluindo referências bibliográficas, patentes emitidas, pedidos de patentes publicados e pedidos de patentes copendentes) citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporados aqui na sua totalidade por referência.

Equivalentes

[00179] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando apenas uma experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção aqui descritas. Tais equivalentes são destinados a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações

Claims

1. Processo para preparar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

o método, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto de Fórmula 6:

com nitrometano na presença de um catalisador quiral de Fórmula 3:

em que R4 e R5 são H; para fornecer um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo; e

(b) conversão de um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo, em um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo; em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, (c) compreende ainda reduzir um composto de Fórmula 7 ou 7*, ou mistura do mesmo:

para proporcionar um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo:

em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, e compreende ainda: (d) alquinilar um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo;

para proporcionar um composto de Fórmula 12 ou 12*, ou mistura do mesmo; e

(e) formar o tetrazol de um composto de Fórmula 12 ou 12*, ou mistura do mesmo, para proporcionar um composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo;

em que R2 é independentemente etinila, etinila substituída, ou

cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono; em que o processo compreende ainda: (f) acoplar o composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo; em que R2 é etinila, com

em que Y é halo, para proporcionar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou mistura do mesmo;

(g) acoplar o composto de Fórmula 18 ou 18*, em que R2 é etinila, com

seguida por (h) alquilar o produto da etapa (g) com

, para proporcionar o composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

em que cada Y é independentemente halo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) amidar o éster 9;

para proporcionar a morfolina amida 10; e

(b) arilar a morfolina amida 10 para proporcionar a cetona 6;

em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) compreende reagir morfolina amida 10,

em que M é Mg, MgX, Li, ou AlX2; e X é halogênio, alquila ou arila; e R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono; preferivelmente em que M é Mg ou MgX e X é halogênio.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) combinar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou a mistura do mesmo, um ácido sulfônico

e um solvente de cristalização ou mistura de solvente de cristalização; e

(b) isolar um composto de fórmula 14 ou 14*, ou uma mistura do mesmo;

em que cada Z é independentemente arila, arila substituída, alquila ou alquila substituída.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (a) formar o tetrazol de um composto de Fórmula 11 ou 11*, ou mistura do mesmo;

para proporcionar um composto de Fórmula 13 ou 13*, ou mistura do mesmo; e

(b) alquinilar um composto de Fórmula 13 ou 13*, ou mistura do mesmo, para proporcionar um composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo;

em que cada R2 é independentemente etinila, etinila substituída, ou

e em que cada R3 é independentemente halo, -O(C=O)-alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, -O(C=O)-O alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou -O(SO2) alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono; em que o processo compreende ainda acoplar o composto de Fórmula 18 ou 18*, ou mistura do mesmo, em que R2 é etinila, com

em que Y é halo, para proporcionar o composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

em que o processo compreende ainda: (a) acoplar o composto de Fórmula 18 ou 18*, em que R2 é etinila, com ;

(b) alquilar o produto da etapa (a) com

, para proporcionar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou uma mistura do mesmo:

em que cada Y é independentemente halo; ou em que o processo compreende ainda: (a) combinar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou a mistura do mesmo, um ácido sulfônico

, e um solvente de cristalização ou mistura de solvente de cristalização; e

(b) isolar um composto de fórmula 14 ou 14*, ou uma mistura do mesmo;

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda enriquecer a pureza enantiomérica de uma mistura de composto enantiomérico de Fórmula 7 e 7* e/ou enriquecer a pureza enantiomérica de uma mistura de composto enantiomérico de Fórmula 11 e 11*, compreendendo: (i) cristalizar a referida mistura de composto enantiomérico com um ácido quiral em um solvente ou mistura de solvente adequado, em que: o solvente ou mistura de solvente adequado é selecionado de acetonitrila, isopropanol, etanol, água, metanol, ou combinações dos mesmos; (ii) isolar a mistura de sal quiral enantio-enriquecida; e (iii) basear livre a mistura de sal quiral enantio-enriquecida para fornecer a mistura de composto enantio-enriquecida.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda ressuspender a mistura de sal quiral enantio-enriquecida em um solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente ou mistura de solvente adequado é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol;em que a mistura de acetonitrila e isopropanol compreende 80-90% de acetonitrila e 10-20% de isopropanol.

10. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ácido quiral é selecionado do grupo consistindo em ácido tartárico, ácido di-benzoiltartárico, ácido málico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácido ascórbico, e ácido di-p-toluoiltartárico.

11. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido quiral é selecionado do grupo consistindo em ácido tartárico, ácido di-benzoiltartárico, ácido málico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácido ascórbico, e ácido di-p-toluoiltartárico.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparar um composto de Fórmula 5 ou uma mistura de um composto de Fórmula 5 e um composto de Fórmula 5*, em que o catalisador quiral é

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o percentual em mol do catalisador quiral é 0,5-50; 0,5-25; 1-10; 5.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o número de equivalentes de nitrometano é 1-25; 5-15 ou 10.

15. Processo para preparar um composto de Fórmula 14 ou 14*, ou a mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:

(i) preparar um composto de Fórmula 5 ou 5*, realizando as etapas reacionais como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 14;

(ii) combinar um composto de Fórmula 5 ou 5*, ou a mistura do mesmo, um ácido sulfônico

, e um solvente de cristalização ou mistura de solvente de cristalização; e (iii) isolar um composto de fórmula 14 ou 14*, ou uma mistura do mesmo; em que cada Z é independentemente arila, arila substituída, alquila ou alquila substituída; preferivelmente em que cada Z é p-tolila.