KR20180052755A - 항진균 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

항진균 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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데이비드 데일 월스
크리스토퍼 엠. 예이츠
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브이피에스-3, 인크.
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Abstract

본 발명은 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물의 다형성 형태, 및 화합물 14 또는 14*, 또는 이의 혼합물의 다형성 형태를 제공한다. 또한, 항진균제로서 유용한 화합물 5 또는 5*, 또는 이의 혼합물의 다형성 형태, 및 화합물 14 또는 14*, 또는 이의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 상기 화합물의 다형체 및 이의 치환된 유도체를 제조하는 새로운 방법을 제공한다.

Description

항진균 화합물 및 이의 제조방법
본 출원은 2015년 9월 18일 출원된 미국 가출원 제62/220,384 호 및 2016년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/275,504호에 대한 우선권주장 출원이다. 이 출원은 모두 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
본 발명은 항진균 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
특정 약물의 결정질 다형체 형태(polymorph form)는 종종 제조, 안정성, 용해성, 저장 안정성, 제제화의 용이성, 및 생체 내 약리학의 중요한 결정요인으로 알려져 있다. 다형성 형태(Polymorphic forms)는 물질의 동일한 조성이 상이한 격자 배열에서 결정화되어 특정 다형체 형태(polymorph form)에 특이적으로 상이한 열역학 특성 및 안정성을 유발하는 경우에 발생한다. 두 개 이상의 다형체 물질(polymorph substances)이 생성될 수 있는 경우에, 순수한 형태로 각각의 다형체(polymorph)를 제조하는 방법이 바람직하다. 임의의 다형체(polymorph)가 바람직한가를 결정함에 있어서, 다형체(polymorph)의 다수의 특성이 비교되어야 하고, 많은 물리적 특성 변수에 기초하여 바람직한 다형체(polymorph)를 선택해야 한다. 예를 들어, 하나의 다형체 형태가 제조의 용이성, 안정성 등과 같은 특정한 측면에서 특히 중요하게 여겨질 수 있는 일부 상황에서 바람직할 수 있다는 것이 전적으로 가능할 수 있다. 다른 상황에서, 예를 들어, 다른 다형체(polymorph)는 더 우수한 용해성 및/또는 우수한 약물동태학에 대해 더욱 바람직할 수 있다.
왜냐하면, 예를 들어, 보다 우수한 생체 이용률 또는 더 우수한 안정성을 보여주는 개선된 약물 제제가 지속적으로 추구되기 때문에, 기존의 약물 분자의 새롭거나 순수한 다형성 형태에 대한 지속적인 요구가 있다. 본원에 기재된 화합물 5 또는 화합물 5 * 및 화합물 14 또는 화합물 14 * 의 화합물의 다양한 결정질 다형체는 이들 및 다른 요구를 충족시키는 데 도움이 된다.
본 발명은 화합물 5 또는 화합물 5*, 또는 이의 혼합물의 다형체 형태(polymorph forms), 및 화합물 14 또는 화합물 14*, 또는 이의 혼합물의 다형체 형태(polymorph forms)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화합물 5 또는 화합물 5*의 합성 방법 및 화합물 14 또는 화합물 14*의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 화학식 5 또는 5*의 화합물의 다형체 형태(polymorph forms), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체 또는 전구약물에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure pct00001
[화학식 5*]
Figure pct00002
본 발명의 다른 측면은 화학식 14 또는 14*의 화합물의 다형체 형태(polymorph forms), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체 또는 전구약물에 관한 것이다.
[화학식 14]
Figure pct00003
[화학식 14*]
Figure pct00004
다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 다형체 형태이다. 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태가 분리되어 있다. 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태는 분리되고, 내부에 2 중량% 미만의 물을 가진다(예를 들어, < 1 wt. %, < 0.5 wt. %, < 0.25 wt. %, < 0.1 wt. %). 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태가 분리되고, 내부에 750 ppm 미만의 물을 가진다(예, < 500 ppm, < 400 ppm, < 300 ppm, < 250 ppm, < 200 ppm, < 150 ppm, < 100 ppm, < 50 ppm, < 20 ppm, < 10 ppm, < 1 ppm). 다른 측면에 의하면, 무수 형태는 본질적으로 물이 없다. 다른 측면에 의하면, 무수 형태는 실질적으로 물이 없다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원에서 기재된 물리화학적 특징을 갖는 본원의 임의의 화학식의 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물의 형태이다.
본원의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 하기 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 및 결합에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화력에 의해 식별된다: 시그마 결합, 공유결합, 배위-공유결합, 이온결합, 파이결합, 델타결합 또는 역결합성 상호작용.
금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 예를 들어 하기 참조 문헌 내의 예로서 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다: "Principles of Bioinorganic Chemistry", by Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions", Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry", Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008).
하기의 측면에 있어서, 본원에 기재된 시약 및 반응 조건을 포함하여 본 발명의 반응식 및 화합물에 대해 참조가 이루어진다. 다른 측면은, 단일 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환) 또는 복수 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환)를 포함하여, 본원의 실시예에 기재된 화합물, 시약, 전환 또는 이의 방법(전체 또는 부분)을 포함한다. 다른 측면에 의하면, 실시예, 도면, 표, 또는 본원의 상세한 설명에 기재된 물리화학적 특성을 특징으로 하는 본원의 화학식의 화합물 중 임의의 것을 포함한다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원의 화학식의 임의의 화합물의 무수 형태를 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 용매에 본원의 화학식의 화합물을 첨가하는 단계, 및 화합물의 무수 형태로서 화합물을 재결정화하고 분리하는 단계를 포함한다. 일 실시예에 의하면, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다: 약 25℃ 또는 그 이상의 온도(예를 들어, 30℃ 또는 그 이상; 35℃ 또는 그 이상; 40℃ 또는 그 이상; 45℃ 또는 그 이상; 50℃ 또는 그 이상; 55℃ 또는 그 이상; 60℃ 또는 그 이상; 65℃ 또는 그 이상; 70℃ 또는 그 이상; 75℃ 또는 그 이상; 80℃ 또는 그 이상; 85℃ 또는 그 이상; 90℃ 또는 그 이상; 95℃ 또는 그 이상; 100℃ 또는 그 이상)에서 가열하는 단계.
다른 측면에 의하면, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다: 생성된 무수 화합물을 건조하는 단계; 진공 하에서, 생성된 무수 화합물을 건조하는 단계; 약 25℃ 이상의 온도(예를 들어, 30℃ 또는 그 이상; 35℃ 또는 그 이상; 40℃ 또는 그 이상; 45℃ 또는 그 이상; 50℃ 또는 그 이상; 55℃ 또는 그 이상; 60℃ 또는 그 이상; 65℃ 또는 그 이상; 70℃ 또는 그 이상; 75℃ 또는 그 이상; 80℃ 또는 그 이상; 85℃ 또는 그 이상; 90℃ 또는 그 이상; 95℃ 또는 그 이상; 100℃ 또는 그 이상)에서 진공 하에서 생성된 무수 화합물을 건조하는 단계.
여러 측면에 의하면, 상기 방법은 적어도 하나의 용매를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 용매는 유기용매(예를 들어, 하이드로카본, 에테르, 케톤, 에스테르, 알코올, 아미드, 아세토니트릴 등); 2개 이상의 용매(예를 들어, 2개의 다른 유기 용매의 조합); 또는 3개 이상의 용매(예를 들어, 3개의 다른 유기용매의 조합)이다. 본원에 유용한 용매들은 당업계에 공지되어 있다.
여러 측면에 의하면, 상기 방법은 적어도 하나의 산소를 포함하는 유기용매(예를 들어, 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르, 아미드 등), 또는 하이드로카본 용매(예를 들어, n-펜탄, n-헵탄, n-헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 등); 2개 이상의 용매(예를 들어, 유기 용매 및 다른 유기 용매의 조합, 여기서 다른 유기 용매는 적어도 하나의 산소를 포함한다; 케톤 및 하이드로카본의 조합; 아세톤 및 n-헵탄); 또는 3개 이상의 용매를 포함한다. 다른 측면에 있어서, 상기 방법은 용매의 조합을 포함하고, 상기 조합은 물, 메탄올, 및 에탄올의 총 양을 <15%(w/w) 포함한다. 다른 측면에 의하면, 용매의 조합은 아세톤 및 n-헵탄이다. 다른 측면에 있어서, 용매는 i-프로판올이다. 다른 측면에 있어서, 상기 용매는 이소프로필 아세테이트이다. 다른 측면에 있어서, 상기 용매는 톨루엔이다. 본원에 유용한 용매들은 당업계에 공지되어 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수물 형태이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 5 또는 5*의 화합물의 다형체 형태(polymorph form), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체, 또는 전구약물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 14 또는 14*의 화합물의 다형체 형태(polymorph form), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체, 또는 전구약물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 개시된 임의의 실시예의 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아세톤, i-프로판올, 톨루엔, n-헵탄, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 개시된 임의의 실시예의 결정화 조용매 또는 결정화 조용매 혼합물은 펜탄, 메틸 t-부틸에테르, 헥산, n-헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이의 조합이다.
다른 측면에 있어서, 본원에 개시된 임의의 실시예는 거울상이성질체-풍부의 바람직한 수준까지 거울상이성질체 풍부화 단계(들)을 반복하는 것을 포함할 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본원에 개시된 임의의 실시예들은 거울상이성질체-풍부 및/또는 정제의 바람직한 수준까지, 거울상이성질체-풍부화 단계 및/또는 정제 단계를 반복하는 것을 포함할 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화합물은 라노스테롤 디메틸화효소(CYP51)를 저해한다(또는 저해하는 것으로 확인된다).
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속 효소 활성을 조절하기에 충분한 양 및 조건하에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물을 대상에게 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상의 금속 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상의 상기 장애가 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상의 금속효소 활성이 조절되는(예를 들어, 감소되는, 억제되는) 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질병을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상은 금속효소-관련 장애 또는 질병에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 확인되었다. 다른 측면에 있어서, 본원에 기재된 상기 화합물은 비형질전환된 세포 중 우선적으로 암세포를 표적으로 한다.
도 1: 화합물 14(형태 1)의 무수물 형태의 DVS 분석을 도시한다.
도 2: 화합물 5의 벤젠술폰산 염의 DVS 분석을 도시한다.
도 3: 화합물 14(형태 1)의 무수물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4: 화합물 14(형태 1)의 무수물 형태의 DSC 열분석도(thermogran)를 도시한다.
도 5: 화합물 14 (형태 1)의 무수물 형태의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 6: 화합물 5(형태 1)의 무수물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7: 화합물 5(형태 1)의 무수물 형태의 DSC 및 TGA 열분석도를 도시한다.
도 8: 화합물 5(형태 2)의 무수물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9: 화합물 5(형태 2)의 화합물의 무수물 형태의 DSC 열분석도를 도시한다. 상기 위쪽 열분석도는 10℃/min의 속도로 가열됨에 따라 얻어지고, 아래쪽 열분석도는 50℃/min의 속도로 가열됨에 따라 얻어졌다.
도 10: 화합물 5(형태 2)의 화합물의 무수물 형태의 조절된 DSC 열분석도를 도시한다.
정의
용어 "키랄" 은 거울상 파트너와 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "비카이랄"은 분자의 거울상 파트너와 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체" 는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체" 는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체" 라 부른다.
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체" 는 동일한 화학구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물" 은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스타(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 본원의 화학식의 임의의 전구약물이다.
용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상은 인간이다.
청구범위를 포함한 본 명세서에서 사용되는 "단수"는 "단수 또는 복수"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "샘플"은 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 샘플), 복수의 샘플을 포함한다.
명세서 및 청구범위에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다" 및 "포함하는" 은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.
본원에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약" 은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%. 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.
본원에서 사용되는, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 임의의 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀을 포함한다: "Z" 는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E" 는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" (또는 + 및 -) 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제조에 있어서 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 하이드로카본기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 하이드로카본 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 하이드로카본 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
알케닐기 및 알키닐기의 sp2 또는 sp 탄소는 각각 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다.
발명에서 사용되는, 용어 "할로겐", "할" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "시클로알킬" 은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 하이드로카본 3-8 원자 모노시클릭 또는 7-14 원자 바이시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 시클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 시클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타다이에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사다이에닐 등을 포함한다.
용어 "아릴" 은 하이드로카본 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 은 모노시클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노시클릭, 8-12 원자 바이시클릭 또는 11-14 원자 트리시클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(피리미딘yl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.
용어 "질소-포함 헤테로아릴" 은 모노시클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이시클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 모노시클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리시클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노시클릭, 7-12 원자 바이시클릭, 또는 10-14 원자 트리시클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로시클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노" 는 하나 또는 2개의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬" 은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬" 은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캄퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀)일 수 있는 산성 화학물질이다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 염기 화학물질이다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.
알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다 (예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 알킬화제는 기술분야에서 알려져 있으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아미드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.
임의의 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴록시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아미디닐 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부생성물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in OrganicSynthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Janisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; 및 본원에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder® (Chemical Abstracts Service (CAS®) division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 본원의 화학식의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체 화합물뿐만 아니라 본원의 실시예에 구체적으로 기재된 것과 같은 화합물 및 중간체의 제조 방법을 포함한다.
또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 또한, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)를 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부, 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에게 투여된다.
약학적 조성물
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-관련된 질환 또는 장애를 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 본원의 임의의 화학식의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 여기에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Bergeet al., J. Phar. Sci. 1977, 66, 1-19 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 또한, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약학적으로-허용가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.
용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관내 주사 또는 경구투여 또는 국부 적용을 통해 약학적 담체로 이를 필요로 하는 대상에게 약학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께" 는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 유효량" 은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.
본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다.
약학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid); 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리보 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-시클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.
본 발명에 개시된 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 개시된 약학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션(emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.
또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탄화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
통상적으로 사용가능한 비강 스프레이 장치를 사용하는 비강 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다:
활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml);
벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL);
폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml);
카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15mg/ml);
페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및
덱스트로스 (20-50 mg/ml).
최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.
장기 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하주입(implantation) 또는 근육내 주사 처방용 데포제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: U.S. 특허 제 5,407,713; U.S. 특허 제 5,352,456; U.S. 특허 제 5,332,213; U.S. 특허 제 5,336,168; U.S. 특허 제 5,290,561; U.S.특허 제 5,254,346; U.S. 특허 제 5,164,189; U.S. 특허 제 5,163,899; U.S. 특허 제 5,088,977;U.S. 특허 제 5,087,240; U.S. 특허 제 5,008,110; 및 U.S. 특허 제 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
또한, 다른 약학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.
약학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료효과를 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질환의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.
예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.
유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 균류 MIC 또는 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, 및 참고문헌으로서 본원에 포함된 문헌을 참조.
또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.
투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.
화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회 또는 하루에 수 회 투여될 수 있다.
바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 금속효소-관련된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농지 환경에서 금속효소-관련된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 또 다른 목적은 농업 또는 농지 환경에서 금속효소-관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 농업 조성물의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다.
농업적 적용
본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.
실시예
이하, 본 발명은 구체적인 실시예를 이용하여 설명될 것이나, 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.
일반적인 실험 절차
분말 회절 패턴은 자동 샘플 위치 및 HiStar 2-차원 범위 검출기를 위한 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 단계, 레이저 비디오 현미경을 사용하여 Bruker AXS C2 GADDS 회절계에 수집되었다. X-ray 광학은 0.3mm의 침공 콜리메이터와 연결된 단일 Gobel 다층박막 거울로 구성된다. 매주의 성과 확인은 공인된 표준 NIST 1976 커런덤(평평한 접시)를 사용하여 수행된다. 빔 확산(예를 들어, 샘플에 X-ray 빔의 효과적인 크기)는 대략 4mm이었다. θ-θ 연속 스캔 모드는 3.2°- 29.7°의 효과적인 2θ 범위를 주는 20 cm의 샘플-검출기 거리를 사용하였다. 전형적으로 샘플은 120초 동안 X-ray 빔에 노출될 것이다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43를 위한 GADDS였고, 데이터는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0를 사용하여 분석되었고, 나타내어졌다. 대기 조건 하에서 작동된 샘플은 분쇄과정 없이 수신된 바와 같이, 파우더를 사용하여 평판 견본과 같이 준비되었다. 샘플의 대략 1-2mg은 평평한 표면을 얻기 위하여 유리 슬라이드에 가볍게 눌려졌다. 비-분위기 조건 하에서 작동된 샘플은 열 전도 화합물과 실리콘 웨이퍼 위에 올려졌다. 샘플은 30 ℃/min에서 적절한 온도에서 가열되었고, 데이터 수집이 시작되기 전에 1분 동안 등온선상으로 추후에 유지되었다.
분말 회절 패턴은 또한 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ - 2θ 측각기, 및 4V의 차이 및 슬릿을 받는, Ge 단색화장치 및 Lynxeye 검출기를 이용하여 Bruker D8 회절계에 수집되었다. 상기 장비는 공인된 코런덤 표준(NIST 1976)를 사용하여 확인된 성능이다. 데이터의 수집에 사용되는 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었고, 데이터는 분석되었으며, Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0를 사용하여 나타내어졌다. 수신되어진 대로, 파우더를 사용하여 평평한 접시 샘플과 같은 대기 조건하에서, 샘플은 작동되었다. 샘플을 부드럽게 폴리싱되어 절단된 영점 조절된 (510) 실리콘 웨이퍼로 포장되었다. 상기 샘플은 분석 동안에 그들의 면에서 회전되었다. 데이터 수집의 세부항목은 다음과 같다: 각도 범위; 2~42°2θ; 단계 크기; 0.05°2θ; 수집 시간: 0.5 s/step이다.
DSC 데이터는 50 포지션 오토샘플러가 장착된 TA Instruments Q2000에 수집되었다. 열용량에 대한 보정은 사파이어를 사용하여 수행되었으며, 에너지 및 온도에 대한 보정은 인증된 인듐을 사용하여 수행되었다. 전형적으로, 각 샘플의 1-3mg은 25℃에서 220℃까지 10℃/min로 가열되었다. 50ml/min에서 질소 제거가 샘플에 대해 유지되었다. 조절된 온도 DSC는 2℃/min의 기본 가열속도 및 매 60초마다(주기) ± 0.636 ℃(진폭)의 온도 조절 파라미터를 사용하여 수행되었다. 상기 기구 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series v2.8.0.394 및 Thermal Advantage v5.5.3이었고, 데이터는 Universal Analysis v4.5A를 사용하여 분석되었다.
DSC 데이터는 또한, 50 포지션 오토-샘플러가 장착된 TA Instruments Discovery DSC에서 수집되었다. 열용량에 대한 보정은 사파이어를 사용하여 수행되었으며, 에너지 및 온도에 대한 보정은 인증된 인듐을 사용하여 수행되었다. 전형적으로 핀홀 알루미늄 팬에 각 샘플의 0.5-3mg은 25℃에서 300℃까지 10℃/min 로 가열되었다. 50 ml/min에서 질소 제거가 샘플에 대해 유지되었다. 장치 조절 및 데이터 분석 소프트웨어는 TRIOS v3.2.0.3877이었다.
NMR 스펙트럼은 자동 샘플러가 장착된 Bruker 400Hz 장비에 수집되었고, DRX400 콘솔에 의해 조절되었다. 표준 Bruker 부하 실험을 이용하여 Topspin v1.3을 작동하여 ICON-NMR v4.0.7를 사용하여 자동화된 실험들이 획득될 수 있다. 이례적인 분광학을 위하여, 데이터는 단지 Topspin의 사용을 통하여 획득되었다. 다른 설명이 없다면, 샘플은 DMSO-d 6 에서 제조되었다. ACD Spectrus Processor 2012를 이용하여 오프라인 분석이 수행되었다.
푸리에 변환-적외선(FTIR) 데이터는 보편적인 감쇠 전 반사(ATR) 샘플 채취 기구와 맞춰진 Perkin-Elmer Spectrum One에 수집되었다. 상기 데이터는 수집되었고, Spectrum v10.0.1 software를 이용하여 분석되었다.
열무게 분석(TGA)데이터는 25 포지션 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments Discovery TGA에 수집되었다. 상기 장치는 공인된 알루멜 및 니켈을 사용하여 보정된 온도였다. 전형적으로 각 샘플의 3-10mg은 미리 무게가 측정된 알루미늄 도가니에 담겨졌고, 대기 온도로부터 350℃까지 10 ℃/min로 가열되었다. 샘플에 대하여, 25 ml/min로 질소 제거가 유지되었다. 상기 장치 조절 및 데이터 분석 소프트웨어는 TRIOS v3.2.0.3877이었다.
주사 전자 현미경(SEM) 데이터는 Phenom Pro 스캐닝 전자 현미경에 수집되었다. 샘플의 소량은 양면 접착 테이프를 사용하여, 알루미늄 조각에 고정되었다. 금의 얇은 막은 금속 코팅기(20 mA, 120 s)를 사용하여 코팅되었다.
순도분석은 하기의 방법을 사용하여 ChemStation software vB.04.03을 사용하고, 다이오드 어레이 탐지기(diode array detector)가 장착된 Agilent HP1100 series HPLC system에서 수행되었다:
Figure pct00005
중량 측정의 증기 수착(GVS) 등온선은 DVS Intrinsic Control software v1.0.1.2 (또는 v 1.0.1.3)에 의해 조절된, SMS DVS 고유의 수분 수착 분석기를 이용하여 획득되었다. 샘플 온도는 제어 장치에 의해 25 ℃로 유지되었다. 습도는 200 ml/min의 총 유동 속도로 하고, 건조하고 습한 질소의 흐름을 혼합함으로써, 조절되었다. 상대 습도는 샘플 근처에 위치해 있는 보정된 Rotronic probe(동적 범위 1.0-100% 상대습도)에 의해 측정되었다. 무게 변화, %RH의 기능으로서, 샘플의 (mass relaxation)는 연속해서 미량저울에 의해 관찰된다(정확도 ±0.005 mg). 전형적으로 샘플의 10-15mg은 대기 조건 하에서, 무게가 공제된 메쉬 스테인리스 스틸 바구니에 놓여졌다. 상기 샘플은 담겼고, 40 %RH 및 25 ℃(전형적인 상온 조건)에서 내려졌다. 등온 흡습 곡선은 아래에 설명된 대로 (1주기 2스캔)으로 수행되었다. 표준 등온선은 0 - 90 %RH범위에서 10 %RH 간격에서 25 ℃에서 수행되었다. 데이터 분석은 DVS Analysis Suite v6.2 (또는 6.1 또는 6.0)를 이용하여 Microsoft Excel에서 착수되었다.
Figure pct00006
등온곡선의 완성 후에 샘플은 회수되었고, XRPD에 의해 재분석되었다. 본 명세서 내 반응식의 구조의 변수의 정의는 본 명세서에 나타낸 화학식의 해당하는 위치에 상응한다.
5 또는 5*의 합성
[화학식 5]
Figure pct00007
[화학식 5*]
Figure pct00008
순수한 거울상 화합물 5 또는 5*의 제조 방법이 기재되어 있다. 5 또는 5*의 합성은 하기 반응식 1-4에 나타난 예시적인 합성을 이용하여 이루어질 수 있다. 전구체 케톤 16-Br의 제조는 에스테르 15-Br을 제조하기 위해 에틸 2-브로모-디플루오로아세테이트 및 2,5-디브로모-피리딘의 반응을 시작으로 수행되었다. 상기 에스테르는 모르폴린과 반응하여, 모르폴린 아미드 16b-Br을 제공하고, 다음 아릴화에 의해 케톤 16-Br을 제공할 수 있다. 또한, 반응식 1에서 보는 바와 같이, 에스테르 15-Br로부터 직접적으로 케톤 16-Br이 제공될 수 있다.
반응식 1. 케톤 16-Br의 합성
Figure pct00009
케톤 16은 해당하는 치환된 2-브로모-피리딘으로부터 시작되는 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있으며, 상기 치환된 2-브로모-피리딘은 종래 알려진 합성 변환에 따라 제조될 수 있으며, 본원에 인용된 참조가 포함될 수 있다(반응식 2).
반응식 2. 케톤 16의 합성
Figure pct00010
케톤 16은 13(또는 13*, 13의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 5(또는 5*, 5의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)을 하기의 3-단계 방법(반응식 3)에 의해 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 키랄 촉매/시약(예를 들면, 화학식 3 또는 3*의 화합물)의 존재 하에, 염기-처리된 니트로메탄은 화합물 7(또는 7*, 7의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 7-1(또는 7*-1, 7-1의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)에, 각각 첨가된다. 화합물 7(또는 7*, 7의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 7-1(또는 7*-1, 7-1의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)(예를 들면, 수소첨가)의 환원은 화합물 11(또는 11*, 11의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 4(또는 4*, 4의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제조한다. 화합물 11(또는 11*, 11의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 4(또는 4*, 4의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)의 고리형성은 아지드화 나트륨/트리메틸오르토포름산의 처리에 의해, 테트라졸 13(또는 13*, 13의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물) 또는 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제공한다. 4-((4-에티닐페녹시)메틸)벤조니트릴과 화합물 13 또는 13*의 소노가시라 커플링(예를 들면, 13 또는 13*, 여기서, R = Br; 또한, 13-Br 또는 13*-Br로도 언급되는)은 화합물 5 (또는 5*, 5의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)을 제공한다.
반응식 3. 비대칭 헨리반응
Figure pct00011
본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)은 반응식 4에서 보여지듯이, 화학식 14(또는 14*, 14의 거울상이성질체, 또는 이의 혼합물)의 술폰산염으로 전환될 수 있다. 이는 a) 화합물 5(또는 5*, 5의 거울상이성질체, 이의 혼합물), 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물(예를 들면, EtOAc, iPrOAc, EtOH, MeOH, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물), 및 술폰산
Figure pct00012
(예를 들면, Z = Ph, p-톨릴, Me, 또는 Et)을 결합하는 단계, b) 화학식 14(또는 14*, 14의 거울상 이성질체, 또는 이의 혼합물)의 술폰산염을 얻기 위해 혼합물을 여과하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
반응식 4. 화합물 5 또는 5 * 의 술폰산염의 합성
Figure pct00013
Figure pct00014
다음과 같은 분석기법이 사용되었다:
제조 공정의 GC분석:
컬럼: DB-624, 30 m x 0.25 mm, 1.4 μm
운반 기체: 수소
유량: 20 psi
주입구 압력: 20psi
분할비: 50:1
주입 온도: 250 ℃
주입 부피: 1 μL
오븐 프로그램: 60 ℃(3분 유지), 40 ℃/min 내지 240 ℃, 240 ℃에서 23 분 유지.
검출기: FID, 280 ℃
제조공정의 HPLC 분석:
컬럼: XBridge BEH C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 ㎛
이동상: A = 0.1% TFA/H2O, B = 0.1% TFA/ACN
오토샘플러 플러쉬: 1:1 ACN/H2O
유량: 0.8 ml/min
온도: 50 ℃
검출기: UV 218 nm
Figure pct00015
5 및 5*; 및 14 및 14*의 HPLC 순도를 평가하는 데 사용되는 HPLC 방법:
컬럼: Waters Sunfire C18, 3.5 ㎛, 4.6 x 150 mm
이동상 A = 물 내의 0.05% H3PO4, B = ACN 내의 0.05% H3PO4; C = NA; D = 메탄올 내의 0.05% H3PO4
희석액: ACN
오토샘플러 플러쉬: 1:1 ACN/H2O
유량: 1.0 ml/min
온도: 30 ℃
검출기: UV 225 nm (대조 = 380 nm)
Figure pct00016
공정 개발-촉매 선택
하기의 표 1은 다양한 키랄 촉매 시스템을 사용하여 16-Br을 1-Br 및 1*-Br로의 전환을 위한 비대칭적 헨리 반응의 실험 조건, % 전환, 및 거울상 이성질체 비율을 나타낸다.
Figure pct00017
Figure pct00018
키랄 리간드 L2. L3. L4. L5. L7, 및 L10을 사용한 비대칭적 헨리 반응은 생성물로의 전환이 낮았고, 입체 선택성이 입증되지 않았다. 대조적으로, 키랄 리간드 17을 사용하는, 비대칭적 헨리 반응은 생성물로의 완전한 전환 및 높은 거울상 선택성(표 1의 번호 3 참조)을 나타내었다. 어떠한 과학적 이론이 결합되지 않아도, 화학식 3 또는 3*의 키랄 리간드(예를 들어, 키랄 리간드 17)의 이중고리 구조 및 높은 염기도는 단일고리 구조 및 덜 염기성인 키랄 리간드 L2, L3, L4, L5, L7, 및 L10과 비교했을 때, 증가된 반응 전환 및 거울상 선택성을 설명할 수 있다.
실시예 1
에틸 2-(5-브로모피리딘-2일)-2,2-디플루오로아세테이트( 15-Br )의 제조
Figure pct00019
깨끗한 멀티넥 둥근 바닥 플라스크에서, 구리 분말(274.7 g, 2.05 당량)은 20-35℃에서 디메틸 술폭시드(3.5 L, 7 vol)에서 현탁되었다. 에틸 브로모디플루오로아세테이트(449 g, 1.05 당량)가 20-25℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가되고, 1-2시간 동안 교반되었다. 2,5-디브로모피리딘(500 g, 1 당량)이 반응 혼합물에 첨가되고, 온도는 35-40℃까지 높아졌다. 상기 반응 혼합물은 18-24시간 동안 상기 온도에서 유지되고, 반응 진행은 GC에 의해 모니터링되었다.
반응의 완료 후에, 에틸 아세테이트(7 L, 14 vol)가 반응 혼합물에 첨가되었고, 교반은 20-35℃에서 60-90분 동안 지속되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트 베드(100 g; 0.2 배 w/w 셀라이트 및 1L; 2 vol 에틸 아세테이트)를 통하여 여과되었다. 반응기는 에틸 아세테이트(6 L, 12 vol)로 세척되었고, 세척액은 셀라이트 베드를 통해 여과되었다. 상기 셀라이트 베드는 최종적으로 에틸 아세테이트(1 L, 2 vol)로 세척되고, 모든 여과된 모액은 혼합되었다. 혼합된 에틸 아세테이트 용액은 8-10℃까지 냉각되고, 15℃ 이하에서, 완충액(5L, 10vol)으로 세척되었다(주의: 완충액의 첨가는 사실상 발열성이었다. 완충액의 조절된 첨가가 15℃ 이하의 반응 혼합물 온도를 유지하기 위해 요구된다). 에틸 아세테이트층은 수용성층이 무색으로 될 때까지 완충액(7.5 L; 3 x 5 vol)으로 다시 세척되었다. 유기층은 1:1의 10%w/w 염화나트륨 수용액 및 완충액(2.5L; 5 vol)으로 세척되었다. 그런 다음, 상기 유기층은 건조 반응기로 옮겨지고, 에틸 아세테이트는 감소된 압력하에서 증류되어, 크루드 15-Br을 제공하였다.
크루드 15-Br은 고진공 분별 증류에 의해 정제되고, 93% 이상의 15-Br의 순도를 갖는 증류된 분획(2% 미만의 디알킬화된 물질과, 0.5% 미만의 출발물질과 함께)은 함께 모아진 후, 15-Br을 제공하였다.
증류 후의 수율: 47.7%의 GC에 의해 93% 초과 순도(옅은 황색 액체). 추가 10%의 수율은 불순물이 섞인 분획을 재증류하여 수득되어, 전체 수율은 55-60%이었다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 대한 δ 값: 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz).
13 C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-CH2CH3).
실시예 2
2-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논(16-Br)의 제조
A. 1-단계 방법
Figure pct00020
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(268.7g; 1.3 당량)은 20-35℃에서 메틸 tert 부틸 에테르(MTBE, 3.78L, 12.6 vol)에서 용해되었고, 반응 혼합물은 아세톤/드라이 아이스 수조를 이용하여 -70 내지 -65℃로 냉각되었다. 그런 다음, n-부틸 리튬(689mL, 1.3 당량; 2.5 M)은 -65℃ 이하의 반응 온도로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가되었다(주의: 반응 혼합물에 n-부틸 리튬의 조절된 첨가가 상기 반응 혼합물을 -65℃ 이하의 온도로 유지하기 위해 필요하였다). 30-45분 동안 상기 온도에서 반응 혼합물을 유지한 후에, MTBE(900 mL, 3 vol)에서 용해된 15-Br(300g, 1당량)은 -65℃이하에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 60-90분 동안 상기 온도에서 계속해서 교반되고, 상기 반응 진행은 GC로 모니터링되었다.
상기 반응은 -65℃ 이하에서 20% w/w 염화 암모늄 용액(750mL, 2.5 vol)의 느린 첨가에 의해 퀀칭(quenching)되었다. 상기 반응 혼합물은 점차적으로 20-35℃로 승온되었고, 추가의 20% w/w 염화 암모늄 용액(750 mL, 2.5 vol)이 첨가되었다. 수용성층은 분리되었고, 유기층은 10% w/w 중탄산나트륨 용액(600mL, 2 vol)으로 세척된 후, 5% 염화나트륨(600 mL, 2 vol)으로 세척되었다. 유기층은 황산나트륨(60 g; 0.2 times w/w)으로 건조되었고, 여과되었으며, 상기 황산나트륨은 MTBE(300mL, 1 vol)으로 세척되었다. 세척액과 유기층은 더 이상 용매가 리시버에 더 이상 모이지 않을 때까지 감소된 압력 하에서 45℃ 이하에서 증류되었다. 상기 증류 온도는 55-60℃까지 증가되었으며, 3-4시간 동안 진공 하에서 유지되었고, 20-35℃로 냉각되어, 275g의 옅은 황색 용액인 16-Br(73.6% 수율, HPLC에 의한 72.71% 순도)를 제공하였다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 - 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 - 6.80 (1H, m, Ar-H).
13 C NMR:185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).
B. 15b-Br을 통한 2 단계 방법
Figure pct00021
15-Br (147.0 g)는 n-헵탄(1.21L)에 용해되었고, 오버헤드 교반기, 열전대, 응축기, 및 추가 깔때기가 장착된 5-L 반응기로 옮겨졌다. 모르폴린(202ml)이 첨가되었다. 용액은 60℃로 가열되었고, 밤새 교반되었다. 상기 반응은 HPLC 분석(0.2% 15-Br; 94.7% 15b-Br)에 의해 완료되었다. 상기 반응은 상온까지 냉각되었고, MTBE의 1.21L가 첨가되었다. 상기 용액은 ~4℃로 냉각되고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하기 위하여, 30%의 시트르산(563 ml)을 천천히 첨가하여 퀀칭되었다. 1시간 동안 교반 후에, 층들은 안정화되고, 분리되었다(Aq. pH=5). 유기층은 30% 시트르산(322ml) 및 9% NaHCO3(322 ml, 분리 후 aq. pH 7+)로 세척되었다. 유기층은 454g(약간의 석출이 즉시 시작되었고, 농축 동안 증가됨)까지 회전 증발기에 농축되었다. 상온에서 교반 후에, 현탁액은 여과되고, 생성물 케이크는 n-헵탄(200ml)로 세척되었다. 고체는 상온에서 진공 오븐에서 건조되어, 129.2g(77%)의 조밀 파우더를 제공하였다. 순도는 HPLC 분석으로 96.5%이었다.
오버헤드 교반기, 열전대, 응축기, 및 추가 깔때기가 장착된 1-L플라스크에는 마그네슘 터닝(14.65g), THF(580ml) 및 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(30.2g, 0.39 당량)이 추가되었다. 혼합물이 반응이 시작되고, 자기 가열로, 반응 온도가 44℃가 될 때까지 교반되었다. 남아있는 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(86.1g, 1.11 당량)이 35-40℃의 내부 온도에서 약 30분에 걸쳐 첨가되는 동안, 온도는 냉각조에서 조절되었다. 상기 반응은 상온까지 점차적으로 냉각되는 동안, 2시간 동안 교반되었다. 짙은 황색 용액은 12℃까지 추가로 냉각되었다.
그리나드 형성 동안에, 오버헤드 교반기, 열전대, 및 추가 깔때기가 장착된 자켓화된 2-L 플라스크에 모르폴린 아미드 15b-Br(129.0g) 및 THF(645ml)으로 채워졌다. 혼합물은 고체가 용해될 때까지 상온에서 교반되었으며, 그런 다음 -8.7℃까지 냉각되었다. 그리나드 용액은 -5 내지 0℃의 온도에서 약 30분에 걸쳐 추가 깔때기를 통하여 첨가되었다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반되었고, HPLC 분석에 의해 종단(endpoint)되었다. 반응 혼합물은 -5℃까지 냉각되었고, 10℃ 이하에서 1시간에 걸쳐 2N HCl을 천천히 첨가하여 퀀칭되었다. 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 층들은 안정화되었고, 분리되었다. 수용성층은 MTBE(280ml)로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 9% NaHCO3(263 g) 및 20% NaCl (258 ml)로 세척되었다. 유기층은 증류 플라스크에 모든 용액을 옮기기 위해 THF로 헹굼으로써, 회전 증발기에서 농축되었다. 추가의 THF(100ml) 및 톨루엔(3 x 100 ml)은 추가되었고, 생성물로부터 잔류수를 제거하기 위해 증류되었다. 진공 하에서 건조 후에, 잔여물은 159.8g의 짙은 갈색 왁스 같은 고체(>이론)이었다. 순도는 HPLC 분석으로 약 93%이었다.
그리나드 형성/결합 반응 2:
마그네슘(0.022 kg, 0.903 mol), 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.027 kg, 0.14 mol) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(1.4L)는 질소 유입구/유출구, 0.25L 낙하 깔때기, 온도 프로브 및 환류 냉각기가 장착된 2L 반응기에 채워졌다. 22℃에서 40분 동안 교반 후에, 반응은 시작되었고, 35℃에 도달하였다. 냉각은 적용되었고, 추가로, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.153 kg, 0.79 mol)은 35-40℃에서 30분에 걸쳐 첨가되었다. 첨가가 완료될 때, 상기 반응은 1시간 넘게 20-25℃에서 그리나드 시약의 용액을 냉각하기 전에, 추가 1시간 동안 35-40℃에서 교반되었다. 1시간의 냉각 시간 동안, 15b-Br(0.2 kg, 0.62 mol) 및 THF(0.8L)는 질소 유입구/유출구, 0.5L 낙하 깔때기, 온도 프로브, 및 환류 냉각기가 장착된 5L 반응기에 채워졌고, 15-20℃에서 교반되어, -5 내지 0℃로 냉각 전에 용액을 제공하였다.
그리나드 시약은 50분에 걸쳐 -3 내지 2℃에서 THF 내의 모르폴린 아미드의 용액에 첨가되었고, 상기 용액은 1시간 동안 대략 0℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물의 샘플은 GC분석을 위해 보내졌다. 1ml 샘플은 2M 염산 용액(5ml)으로 퀀칭되었고, MTBE(2 ml)로 추출되었다. 유기층은 분석을 위해 보내졌고, 남아있는 0.76% 모르폴린 아미드를 나타내었다.
반응은 2M 염산 용액(1L)의 첨가에 의해 10 ℃ 이하에서, 45분 동안 퀀칭되고, 추가로, 30분 동안 교반되었다. 교반은 정지되었고, 상은 분리되었다. 더 낮은 수용성층은 제거되었고, tert-부틸메틸 에테르(MTBE)(0.4L)로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 포화된 탄산수소나트륨 용액(0.4L) 및 포화된 염화나트륨 용액(0.4L)으로 세척되었다. 칼 피셔(KF) 분석에 의해 수분 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 상기 용매는 진공 하에서 50℃ 미만에서 증발되고, 톨루엔(0.2L씩)으로 수 회 공증류되었다.
톨루엔(0.37L) 및 n-헵탄(0.37L)은 실리카플래쉬 P60(SilicaFlash P60)(40-63 미크론)(0.11kg)와 함께 잔여물에 첨가되고, 1시간 동안 20-25℃에서 교반되었다. 상기 반응은 여과되었고, 톨루엔/n-헵탄(1:1)(2L)로 세척되었다. 상기 용매는 50℃ 미만에서 증발되었고, 용매는 16-Br의 대략 36wt%의 용액을 제공하기 위해, 용매를 THF로 바꾸었다. 증발 전에 톨루엔/n-헵탄 용액의 샘플의 중량 분석은 0.21 kg (98.5%)의 질량 수율을 나타내었다. 상기 물질의 GC분석은 95.34%였으며, 93.9%의 포함된 수율을 제공하였다. 증발된 샘플의 GC(AUC) 분석은 94.5%이었고, HPLC(AUC)는 97.1%였다.
실시예 3
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-니트로프로판-2-올( 1-Br 또는 1 * -Br )의 제조
Figure pct00022
반응 플라스크는 16-Br (1.3 g, 3.7 mmol, 1.0 당량) 및 THF (3.3 mL)로 채워졌고, 황색 용액을 수득하였다. J. Am. Chem. Soc. 2012, 164, 169 - 172에 따라 제조된, 유기촉매 17(59 mg, 0.19 mmol, 0.05 당량)이 혼합물에 첨가되고, 내용물은 5℃까지 냉각되었다. 연이어, 니트로메탄(2.0 mL, 2.27g, 37　mmol 10 당량)이 첨가되고, 혼합물은 23.5시간 동안 5℃에서 교반되었다. 여기서, HPLC 샘플은 전환(>95% 전환) 및 거울상 이성질체 비율(90:10 1-Br:1 * -Br)를 측정하기 위해 채취되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(12mL)로 증류되고, 아세트산(아세트산 0.6 ml 및 물 10 ml)의 수용액이 첨가되었다. 상은 분리되고, 유기층은 물(8mL) 및 브라인(8mL)으로 세척되었다. 휘발성 물질은 감소된 압력 하에서 제거되어, 1.15g의 크루드 생성물(75%수율)을 수득하였다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz), 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz), 6.86 - 6.75 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.8 Hz).
키랄 HPLC : 머무름 시간: 10.97분 (1 * -Br); 14.82분 (1-Br)
Figure pct00023
실시예 4
3-아미노-1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로프로판-2올( 11-Br 또는 11 * -Br )의 제조
Figure pct00024
스크리닝 오토클레이브의 챔버는 1-Br/1 * -Br(150 mg, 0.366 mmol), Noblyst® P80711(1-Br/1 * -Br에 상대적인 ca. 0.40 mol% Pt) 및 메탄올(1.5mL)로 채워졌다. 상기 챔버는 H2로 여러 번 씻어내고, 4bar까지 압력이 가해졌다. 16시간 후에, 샘플은 HPLC에 의해 분석되었다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물은 유리 필터를 통해 여과되었고, 용매는 감소된 압력하에서 제거되어, 크루드 생성물을 제공하였다.
1 H NMR: TMS (CDCl3; 400 MHz)에 관한 δ값: 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.43 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 - 6.67 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 14.2 Hz).
비키랄 HPLC: 머무름 시간: 7.25분 (11-Br/11 * -Br)
Figure pct00025
Figure pct00026
11-Br / 11*-Br 의 거울상이성질체 풍부화
디-p-톨루일-L-타르타르산(0.069 kg, 0.178 ml; 0.3 당량)은 질소 하에서 질소 유입구/유출구가 장착된 5L 반응기에 채워졌다. 이소프로필 알콜 (IPA, 1.718 kg; 포함된 질량 0.225 kg, 0.59 mol; 1 당량) 내에 11-Br/11*-Br의 용액이 첨가된 후, 아세토니트릴(0.35kg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 대략 20℃에서 교반되고, 용액이 산출되었다. 상기 반응은 50-55℃(목표 온도: 52℃)로 가열되고, 침전물이 산출되는 4시간 동안 상기 온도에서 교반되었다. 상기 반응의 제조 과정의 키랄 HPLC 샘플은 샘플의 열여과 및 IPA/아세토니트릴(4:1)로 세척에 의해 취해졌다. 키랄 순도는 >99%을 나타내었다.
상기 반응은 16시간 동안 20-25℃에서 냉각되고 교반되었다. 제2의 샘플은 키랄 HPLC 분석을 위해 보내졌고, 순도는 99.5%였다. 상기 반응 혼합물은 여과되고, IPA/아세토니트릴(4:1)(0.84L)의 혼합물로 세척되었다. 생산된 고체는 50℃에서 진공 하에서 건조되어, 흰색 고체로서 11-Br 헤미 L-DTTA 염(0.113 kg)을 제공하였다. 질량 수율은 33.2%였고, 바람직한 이성질체의 66.35%였다. 키랄 HPLC는 99.6%이었고, 비키랄 HPLC는 99.7%였다.
11-Br 헤미 L-DTTA 염의 중화
11-Br 헤미 L-DTTA 염(250 g, 0.437 mol)은 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 낙하 깔때기, 및 열전대가 장착된 3-넥 플라스크(3-necked flask)에 채워졌다. 고체는 MTBE(1.25L)에서 현탁되었다. 10% K2CO3 수용액은 교반되면서 상온에서 천천히 첨가되었다(약간 발열적으로). 완전한 첨가 후에, 2상의 혼합물(biphasic mixture)은 모든 고체가 용해될 때까지 10분 동안 교반되었다. 수용성층은 분리되었고, MTBE의 추가의 0.625L로 추출되었다. 혼합된 유기층들은 진공 하에서 회전증발 농축기에서 농축되었다. 잔여물은 11-Br(169.7g)의 시럽 잔여물을 제공하기 위해 톨루엔(0.30L)에서 증류되었고, 다시 농축되었다. 상기 방법은 각각 250g 및 243g의 11-Br 헤미 L-DTTA 염으로 시작하여, 2번 더 반복되었다.
실시예 5
1-(5-브로모피리딘-2일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올( 13-Br 또는 13 * -Br )의 제조
Figure pct00027
11-Br/11 * -Br (20.0 g, 1 당량)은 25-35℃에서 아세트산(50 mL, 2.5 vol)에 첨가되고, 무수초산나트륨(4.32 g, 1 당량) 및 트리메틸오르토포름산(15.08 g, 2.7 당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 15-20분 동안 교반되었고, 트리메틸실릴 아자이드(12.74 g, 2.1 당량)는 반응 혼합물(증발에 의해 반응 혼합물로부터 트리메틸실릴 아자이드의 손실을 최소화하기 위해, 냉각수가 응축기를 통해 순환되었다)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 70-75℃로 가열되었고, 2-3시간 동안 상기 온도에서 유지되었다. 상기 반응 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 25-35℃까지 냉각되었고, 물(200 mL, 10 vol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(400 mL, 20 vol)로 추출되었고, 수용성층은 에틸 아세테이트(100 mL, 5 vol)로 다시 추출되었다. 혼합된 유기층들은 10% 탄산칼륨용액(3 x 200 mL; 3 x 10 vol)으로 세척 후에 10% NaCl(1 x 200 mL, 10 vol)로 세척되었다. 유기층은 45℃ 아래에서, 감소된 압력 하에서 증류되었다. 수득된 크루드 생성물은 헵탄(3 x 200 mL)과 공비혼합물을 이루어, 옅은 갈색 고체(저융점 고체)로서 테트라졸 13-Br/13*-Br 화합물의 21.5g (94 % 수율, 99.26% 순도)를 수득하였다.
1 H NMR: TMS (DMSO-d6; 400 MHz NMR instrument):9.13 (1H, Ar-H)에 관하여, δ값: 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H,, Ar-H), 7.23 - 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 - 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCH A HB-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCHA H B -).
13 C NMR:163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 - 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF2-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH2N-).
13-Br / 13*-Br 의 합성을 위한 다른 절차
11-Br/11 * -Br (이론적으로 33.1g의 11-Br을 포함된, 76.6 g, 87.4 mmol)은 가압병으로 옮겨졌다. 빙초산(117g, KF 분석에 의한 0.1% 물), 아세트산 나트륨(7.18 g, 87.6 mmol, 1 당량, KF 분석에 의한 0.44% 물), 트리메틸오르토포름산(55.75 g, 525 mmol, 6 당량, KF 분석에 의한 0.02% 물)를 첨가하고, 혼합물은 상온에서 질소 존재 하에 2시간 동안 교반되었다(반응을 개시하기 전에 트리메틸오르토포름산은 시스템 내의 임의의 잔류 수분과 반응하는 시간 동안). 트리메틸실릴 아자이드(18.5 ml, 131 mmol, 1.5 당량)는 한번에 모두 첨가되었다. 가압병은 밀봉되었고, 67℃에서 밤새(16시간) 기름 중탕에서 가열되었으며, 냉각되었고, 완료를 위해 샘플링되었다(11-Br/11 * -Br은 검출되지 않았다. 검출되는 경우, 불완전한 반응의 예상되는 부생성물, 11-Br/11 * -Br의 포름아미드는 매우 소량 감지되었다). 반응 혼합물은 2-MeTHF (332 ml) 및 총 312ml의 물(232ml의 물이 초기에 첨가되었고, 후에 차가운 중화 동안 일부 침전물, 아마도 나트륨 아세테이트가 형성될 때, 80ml의 물이 나중에 첨가하였다)로 희석되었다. 혼합물은 0℃까지 냉각되었고, 50% NaOH(발열성의, 25℃ 미만의 내부 온도를 유지하기 위한 속도에서 첨가된)가 천천히 첨가되어 중화되었다. 총 177g의 50% NaOH의 첨가로 pH가 10이 되었다. 25℃까지 승온 후에, 층들은 안정화되었고, 분리되었다. 유기 생성물층은 10% 탄산칼륨 수용액(181g)으로 세척되었다. pH=>10. 유기층은 20% 염화나트륨 수용액(191g)으로 세척되었다. pH =≥ 7.
스케일-업을 위해, 유기층은 진공 하에서 농축될 수 있고, 이론적인 13-Br/13*-Br 그램 당 5 mL 2-MeTHF의 최종 목표 부피 및 목표 수분 함량 <0.1 %으로 2-MeTHF의 추가 증류에 의해 건조될 수 있다. 증류 동안에, 상기 용액은 관찰된 무기 고체의 소량을 제거하기 위하여, 폴리쉬-여과되었다.
실시예 6
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 ( 5 또는 5 * )의 제조
Figure pct00028
오버헤드 교반기, 질소 유입구, 및 열전대가 장착된 둥근 바닥 플라스크는 13-Br/13 * -Br(47.4 g, 110 mmol, 1 당량)로 채워졌다. 총 237ml의 2-MeTHF(5 vol)이 용해되고 반응 플라스크에 잔여물을 옮기기 위해 첨가되었다. 디아이소프로필아민(236 ml, 5 vol), 화합물 A(27.38 g, 117.4 mmol, 1.07 당량) 및 CuI(0.21 g, 1.1 mmol, 1 mol%)는 첨가되었다. 혼합물은 11분 동안 질소로 살포되었다. Pd(PPh3)2Cl2(0.385 g, 0.5 mol%)는 첨가되었고, 혼합물은 다시 6분 동안 질소로 살포되었다. 상기 반응 혼합물이 50℃까지 가열되었고, 밤새 교반되었다. 24시간 후, 반응이 하기의 표에 나타난 듯이, HPLC 분석에 의해 완료되었다.
Figure pct00029
상기 반응 혼합물은 상온까지 냉각되었다. 셀라이트 545(5.2g)는 첨가되고, 물(237mL, 5 vol)이 천천히 첨가되고, 2상성의 혼합물(biphasic mixture)이 30분 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 2-MeTHF(50 mL, 1 vol)로 세척되면서 여과되었고, 층들은 안정화되었다. 수용성층(241 g, pH 11-12)은 제거되었다. 상부의 생성물층은 2-MeTHF(200 mL, 4 vol)로 희석되었고, 5시간 동안 상온에서 디소듐 EDTA 디하이드레이트(247 g)의 10% 수용액으로 교반되었다. 층들은 안정화되었고, 분리되었다(수용성 254 g, pH 12, 파란색). 상부의 유기층은 22시간 동안 50℃에서 10% N-아세틸 시스테인 수용액(237 mL)으로 교반되었다. 상온까지 냉각한 후에, 상기 층들은 천천히 안정화되었고, 분리되었다. 수용성층은 배수되었다(287 g, pH 10-11). 상부의 유기층은 50℃에서 22시간 동안 10% N-아세틸 시스테인 수용액(238 g)으로 다시 교반되었다. 상온까지 냉각한 후에, 층들은 천천히 안정화되었고, 분리되었다. 수용성층은 제거되었다(277 g, pH 10).
농갈색의 유기층(460g)은 Pd 및 Cu분석(하기의 표에 나타난 바와 같이)을 위하여 샘플링되었고, 약 ½부피로 농축되었다. 2-MeTHF는 첨가되었고, 약 ½부피로 농축되었다. 2-MeTHF는 다시 첨가되었고, 295g 용액으로 농축되었다. 총 약 482g의 용매는 증류에 의해 제거되었다. 최종 용액의 수분 함량은 KF 분석에 의해 0.55%이었다. NMR 분석은 디아이소프로필아민의 대부분이 제거되었다는 것을 보여주었다.
용액은 동등하게 2개의 부분으로 분리되었다. 절반은 SSI Si-DMT 금속 제거제(3.2 g, 5/5 * 의 이론적인 수율을 기준으로 10%) 및 Darco G-60 탄소(6.4 g, 5/5 * 의 이론적인 수율을 기준으로 20%)로 처리되었다. 다른 절반은 Phosphonics STA3 금속 제거제(3.2 g) 및 Darco G-60 탄소(6.4 g)로 처리되었다. 두 부분은 50℃에서 20-21시간 동안 교반되었다. 두 부분 모두 별도로 유리 섬유 필터, 및 1 미크론 PTFE 막(약 35g 각각)을 통해 2-MeTHF 세척으로 여과되었다. 두 여과액은 Pd 및 Cu 분석을 위하여 샘플링되었다(하기의 표에 결과를 나타내었다).
Figure pct00030
상기 여과액은 용액의 총 345g을 위해 혼합되었다. 용액은 부분적으로 농축되었고, 톨루엔(총 643g)의 반복된 첨가로 용매는 톨루엔으로 교환되었고, 총 268.5 g 중량의 최종 톨루엔 용액으로(이론적으로 64.1 g 의 5/5 * 및 236 mL의 톨루엔) 부분 농축되었다. NMR 분석은 잔류하는 디아이소프로필아민이 관찰되지 않았으며, 약 1%의 2-MeTHF가 잔류함을 나타내었다.
상기 혼합물은 밤새 교반되는 동안 결정화되었다. 매우 옅은 현탁액이 남을 때까지 55-60℃로 가열되었고, 밤새 1 ℃/h으로 천천히 냉각되었다(상기 혼합물이 매우 빠르게 냉각되면, 생성물이 "푸딩" 상태로 침전될 수 있다. 우수한 현탁액이 형성되면, 분리 온도로 더욱 빠르게 냉각될 수 있다.). 다음 날, 상기 현탁액은 10℃에서 3.5시간 동안 얼음-수조에서 냉각되었다. 생성물은 진공 필터 상에 수집되었으며, 차가운 톨루엔(50ml씩)로 세척되었다. 습윤 케이크는 40-50℃에서 진공 오븐에서 건조된 후, 45.2g의 베이지색 파우더로서 5/5 * (전체적인 수율 70.6%)를 제공하였다. 순도는 API HPLC 분석 방법에 의해 99.2A%였다.
실시예 7
5 또는 5 * 의 술폰산 염의 형성
화합물 5의 염 형성은 3개의 술폰산염으로 조사되었다: 메틸술폰산(MsOH), p-톨루엔술폰산(TsOH), 및 벤젠술폰산. MsOH와 5의 염 형성은 다양한 용매들(iPrOAc, MIBK, EtOH, 톨루엔, DCM, MeOH, MTBE, 및 아니솔)로 달성되지 않았다. 그러나, 아이소프로필 아세테이트에서 BsOH 및 TsOH와 5의 염 형성은 각각의 염들의 결정형 형태를 제공하였다. 화합물 5(15 g)는 약간의 가열과 함께, 아이소프로필 아세테이트의 10 vol에서 용해되었다. 술폰산(1 당량)은 상온에서 첨가되었고, 거친 현탁액을 제공하기 위해 1 내지 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 현탁액은 약 60 ℃까지 가열되었고, 상온에서 밤새 교반되어, 미세 입자들의 현탁액을 산출하였고, 미세 입자들은 상온에서 분리되었다. 그런 다음, 상기 염들은 약 40 ℃에서 진공 하에서 건조되었다. 각각의 염의 특성은 표 2에 나타내었다. 동적 증기 흡착(DVS) 분석은 상기 2가지 염(도 1 및 도 2)에 대하여 수행되었고, 토실레이트 염은 놀랍게도 베실레이트 염에 대해 개선된 특성을 가진다는 것을 발견하였다. 특히, 베실레이트 염은 55 내지 60% RH(도 2) 사이의 급격한 중량 증가에 의해 입증되는 바와 같이 흡습성이었으며, 이는 수화물 형성을 나타내는 것으로 보인다.
Figure pct00031
실시예 8
4-((4-((6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 4-메틸벤젠설포네이트( 14 또는 14 * )의 제조
Figure pct00032
5/5 * (15 g, 25.7 mmol)는 이소프로필 아세테이트(120 ml, 8 vol)에 현탁되었고, 30℃까지 승온되었다. 파라-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(4.88 g, 25.7 mmol, 1 당량)는 첨가되었고, 혼합물은 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 50-60℃로 가열되었다(초기에 형성된 거칠고 투박한 현탁액이 1시간 동안 미세 입자의 균일한 현탁액으로 전환되었다.). 현탁액은 냉각되었고, 상온에서 밤새 교반되었으며, 수 시간동안 얼음-수조에 유지되었다. 생성물은 진공 필터로 분리되었고, 차가운 아이소프로필 아세테이트(15ml)로 세척되었다. 습윤 케이크는 16.7g의 베이지색 파우더의 목적 화합물(title compound)(86% 수율)을 제공하기 위하여, 50℃에서 진공오븐에서 건조되었다. XRPD에 의하면, 상기 생성물은 155℃에서 용융이 시작되면서(도 4), 무수 다형체(형태 1; 도 3)가 되도록 결정되었다(도 4). 상승된 습도 조건에서 7일간 보관한 후에도 안정적이었다. 샘플은 90% RH에서 약 1.6%의 수분 흡수율을 갖는 GVS에 의해, 약간 흡습성이었다(도 1).
실시예 9
4-((4-에티닐페녹시)메틸)벤조니트릴 (A) 의 제조
Figure pct00033
4-((4-아이도페녹시)메틸)벤조니트릴( ii )
4-아이도페놀(1.745 kg, 7.93 mol)은 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 열전대 및 추가 깔때기가 장착된 50-L 반자켓화된 플라스크에 채워졌다. DMF(17.5 L)는 첨가되고, 모든 고체가 용해될 때까지 20 ℃에서, 교반되었다. 용액은 -3.5 ℃까지 냉각되었다. 분말화된 K2CO3 (2.18 kg, 15.8 mol, Sigma-Aldrich -325 분말 가루, 카탈로그 제347825호)는 첨가되었고, 상기 현탁액은 약 -1℃에서 3시간 동안 활발하게 교반되었다. 상기 혼합물은 -2.5 ℃까지 냉각되었고, 4-(브로모에틸)벤조니트릴(1.48 kg, 7.55 mol)이 첨가되었다. 약 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물은 승온되고, 25 ℃에서 밤새 교반되었다. 샘플은 분석을 위해 샘플링되었다. 제조 과정의 HPLC 분석은 4-(브로모메틸)벤조니트릴의 완전한 소멸을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 10 ℃까지 냉각되었고, 25분에 걸친 냉각수(18L)의 첨가에 의해, 퀀칭되었다(첨가 동안 최대 온도는 22℃였다). 상기 현탁액은 상온에서 2시간 동안 교반되었고, 생성물은 진공 여과에 의해 분리되었고, 진공 필터에서 밤새 건조되었다(여과액=38.0kg). 고체는 반응기에 다시 채워졌고, 1.2시간 동안 탈이온수(18L)에서 현탁되었다. 생성물은 진공 여과에 의해 분리되었고, 2시간 동안 진공 필터에서 건조되었다(여과액=19.6kg). (두번째 진공 여과는 각 2.5vol의 2회의 물 세척에 의해 대체될 수 있다.) 습윤 케이크(3827g)는 2476.5 g (97.9%)의 일정한 무게(4일)가 될 때까지 50 ℃에서 진공 오븐에서 건조되었다. 순도는 제조 과정의 HPLC 분석에 의해 100A%이었다.
4-((4-에티닐페녹시)메틸)벤조니트릴( A )
4-((4-에티닐페녹시)메틸)벤조니트릴(ii)(100 g, 298 mmol) 및 CuI (571 mg, 1 mol%)는 오버헤드 교반기, 추가 깔때기, 질소 유입구 및 열전대가 장착된 질소로 씻어낸 3L 둥근 바닥 플라스크에 채워졌다. 건조된 THF(500 mL, 5 vol) 및 트리에틸아민(204 ml, 2 vol)은 첨가되었고, 녹색을 띤 용액을 형성하기 위해 교반되었다. 상기 용액은 0 ℃의 목표 온도로 냉각되었다. 트리메틸실릴 아세틸렌(42.0 g, 428 mmol, 1.43 당량)은 첨가되었고, 얻어진 옅은 녹색을 띤 현탁액은 11분 동안 질소로 살포되었다. Pd(PPh3)2Cl2 (421 mg, 0.2 mol%)은 첨가되었고, 상기 혼합물은 10분 동안 질소로 살포되었다. 살포 후에 온도는 -7℃이었다. 냉각조는 제거되었고, 혼합물은 천천히 1.3시간에 걸쳐 23.5 ℃까지 승온되었다, 그 시간 동안 약간의 현탁된 고체를 갖는 황색 용액이 되었다. 반응은 상기 온도에서 밤새 교반되었다. 14시간 후에, 제조 과정의 HPLC 분석은 4-((4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴(iii)의 형성 및 4-((4-아이오도페녹시)메틸)벤조니트릴(ii)의 완전한 소멸을 나타내었다.
별도로, 45% KOH (75.0 g, 613 mmol, 2.06 당량), 물(38.1 g), 및 메탄올(310 ml/ 243 g)의 용액이 제조되었다. 상기 용액은 10 ℃ 미만까지 냉각되었고, 14분 동안 질소로 살포되었다.
4-((4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴(iii)을 포함하는 혼합물은 5 ℃까지 냉각되었고, KOH/메탄올/물 용액은 10 ℃의 최종 온도까지 17분에 걸쳐 천천히 첨가되었다. 얻어진 갈색의 옅은 현탁액은 승온되고, 약 1시간 후에, 반응은 제조 과정의 HPLC 분석에 의해 완료되었다(iii의 0.8% 검출됨). 혼합물은 냉각되고, 탈이온수(총 866g)가 10-14 ℃에서 천천히 첨가되어 A의 침전을 생성하였다. 감소된 온도에서 2.8시간 동안의 교반 후에, 생성물은 진공 필터 상에 분리되었다(6℃). 습윤 케이크는 5:1 (v/v) 물/THF (2 x 600 mL)로 세척된 후, 물(2 x 200 mL)로 세척되었다. 습윤 케이크는 66.5g의 갈색 파우더(95.5%의 ii로부터의 전반적인 수율)의 목적 화합물을 제공하기 위해 40 ℃에서 진공 오븐에서 건조되었다. 순도는 제조 과정의 HPLC 방법에 의해 99.5 A%이었다.
실시예 10
5/5*의 화합물의 무수 형태 1의 제조
비정형 화합물 5 (500 mg)는 헵탄:아세톤(40:1, 10 mL)에서 현탁되었고, 50-55℃에서 5일 동안 교반되었다. 추가적인 용매(125 ㎕ 아세톤 + 3mL 헵탄)는 4일에 첨가되었다. 상기 혼합물은 형태 1의 단일상의 340mg을 제공하기 위해 흡입 하에서 여과되었고, 115℃에서 4시간 동안 건조되었다. 형태 1은 129℃에서 용융이 시작되면서, 무수 다형체 형태로 결정되었다(도 7). 형태 1은 상승된 습도 조건에서 7일간 보관한 후에도 안정적이었다. 샘플은 90% RH에서 약 1.3%의 수분 흡수율을 갖는 GVS에 의해 약간 흡습성이었다.
실시예 11
5/5*의 화합물의 무수 형태 2의 제조
비정형 화합물 5(500 mg)는 아이소프로필 알콜(IPA)(10 mL)에서 현탁되었고, 5일 동안 5℃에서 교반된 후, 1일 동안 30℃에서 교반되었다. 추가적인 용매(5 mL IPA)는 4일에 첨가되었다. 상기 혼합물은 흡입 하에 여과되었고, 형태 2의 320mg을 제공하기 위해 25 ℃에서 4시간 동안 건조되었다(도 8). 형태 2는 상승된 습도 조건에서 7일의 보관 후에도 안정적으로 남아있는 무수형태였다. 샘플은 90 %RH에서 약 0.7%의 수분 흡수율을 보인 GVS에 의해 약간 흡습성이었다.
형태 2는 VT-XRPD 및 DSC에 의해 확인되었듯이, 가열할 때, 형태 1로 변환되었다. 샘플에 대한 DSC 열적 분석도(도 9)는 도입된 가열 속도(10 및 50 ℃/min)에서 3가지 주요 특징을 나타내었다. 변환된 DSC 실험은 각각의 가역적 및 비가역적인 열적 흐름 열분석도(도 10)로부터 상기 특징들의 열역학적 및 동적인 특성을 결정하기 위해 수행되었다. 가역적 열흐름 열분석도에 단계변화가 있을 때, 65-85℃의 범위에서 첫번째 특징은 유리전이일 수 있다. 100-125℃의 범위에서 두번째 특징은 비가역적 열흐름 흔적이 존재하고, VT-XRPD에 의해 보여지듯이, 형태 2에서 형태 1로의 다형성 변화에 기인한다. 125-140℃의 범위에서 세번째 특징은 가역적 및 비가역적인 성분을 모두 갖는다. 가역적 성분은 형태 1의 용융물에 기인한다. 표 3은 화합물 14 및 5의 특성 데이터를 포착하였다.
Figure pct00034
실시예 12
형태 1 및 형태 2의 열역학 안정성 관계
화합물 5의 형태 1의 용융물은 DSC에 의해 -46 J/g의 엔탈피로 129.0 ℃에서 측정되었다. 다른 속도에서 가열될 때, 형태 1로 변환됨에 따라, 용융 흡열이 형태 2에 대해 결정되지 않았다. 5℃, 25℃ 및 50℃에서 가장 안정한 형태를 확인하기 위하여, 경쟁적인 슬러리 실험을 실시하였다. 이러한 실험들은 IPA, 에탄올 및 톨루엔에서 수행되었다. 이러한 실험들을 수행하기 위해, 형태 1 및 형태 2(샘플마다 ≤ 18 mg)의 고체 혼합물을 화합물 5의 해당하는 포화된 용액에서 현탁시켰고, 바람직한 온도에서 교반하였다. 화합물 5의 포화된 용액은 각각 IPA 1.4mL, 에탄올 0.8mL, 톨루엔 0.8mL에 40 mg, 60 mg, 및 200 mg의 샘플을 용해시킴으로써, 50℃에서 제조되었다. 슬러리들은 바람직한 온도에서 10일까지 교반된 후, 여과되고, 공기 건조되고, XRPD에 의해 분석되었다. 표 4는 경쟁적인 슬러리 실험들의 결과를 나타내었다. 5℃에서 IPA에서 수행된 것을 제외하고, 모든 실험에서 순수한 형태 1을 제공하였다. 5℃에서 IPA에서의 실험은 10일의 교반 후에, 형태 1 및 형태 2의 혼합물로 남아있었다. 그러므로, 형태 1은 조사한 온도 범위에서 형태 1/형태 2의 쌍 중에서 열역학적으로 안정한 형태이다.
Figure pct00035
또한, 화합물 5 및 14의 여러 다형체 형태의 특성은 첨부된 도면에서 상세히 설명된다.
참조문헌의 포함
본원에서 인용되는 모든 참조문헌(참고문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원서, 및 동시 출원중인 특허 출원서 포함)의 내용은 명백히 참조로서 그 전체가 본원에 포함된다.
등가물
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시예의 다양한 등가물들을 인식할 수 있고, 일반적인 실험만을 이용하여 확인될 수 있을 것이다. 상기 등가물들은 하기 특허청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (31)

  1. 하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 5의 화합물의 다형체(polymorph):
    [화학식 5]
    Figure pct00036

    (i) 2-세타±0.2°에서 나타나고 도 6의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
    (ii) 약 129-135℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
  2. 제1항에 있어서, 약 7.5, 8.2, 15.1, 19.0, 및 20.2의 각각에서 2-세타±0.2°에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
  3. 제1항에 있어서, 약 129℃의 용융 개시점(melt onset)을 특징으로 하는 다형체.
  4. 제1항에 있어서, 내부에 2.0% 미만의 수분을 가지는 다형체.
  5. 하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 5의 화합물의 다형체(polymorph):
    [화학식 5]
    Figure pct00037

    (i) 2-세타±0.2°에서 나타나고 도 8의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
    (ii) 약 65-85℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
  6. 제5항에 있어서, 약 10.9, 14.0, 15.9, 19.7, 및 23.2의 각각에서 2-세타±0.2°에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
  7. 제5항에 있어서, 내부에 1.0% 미만의 수분을 가지는 다형체.
  8. 하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 14의 화합물의 다형체(polymorph):
    [화학식 14]
    Figure pct00038

    (i) 2-세타±0.2°에서 나타나고 도 3의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
    (ii) 약 155-160℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
  9. 제8항에 있어서, 약 4.8, 8.8, 10.6, 18.5, 및 23.7의 각각에서 2-세타±0.2°에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
  10. 제8항에 있어서, 약 158℃의 융점을 특징으로 하는 다형체.
  11. 제8항에 있어서, 상기 다형체는 내부에 1.0% 미만의 수분을 가지는 다형체.
  12. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 본질적으로 용매가 없는 다형체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 다형체는 0.5wt.% 미만의 용매, 0.25wt.% 미만의 용매, 또는 0.10wt.% 미만의 용매를 가지는 다형체.
  14. 화학식 5 또는 5*의 화합물을 용매 또는 용매 혼합물에 현탁시키는 단계 및 생성된 고체 물질을 분리하는 단계를 포함하는 화학식 5 또는 5*의 화합물의 무수 다형체(anhydrous polymorph), 또는 이의 혼합물의 제조 방법.
    [화학식 5]
    Figure pct00039

    [화학식 5*]
    Figure pct00040
  15. 제14항에 있어서, 상기 용매 또는 용매 혼합물에 현탁된 상기 화합물은 무정형, 용매화물, 또는 수화물 형태 중 하나인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 용매는 유기용매 또는 적어도 하나의 유기용매를 포함하는 용매 혼합물인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 적어도 하나의 산소를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, 또는 t-부탄올을 포함하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 2 이상의 용매를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 하나의 용매는 적어도 하나의 산소를 포함하고, 하나의 용매는 하이드로카본인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 산소를 포함하는 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, 또는 t-부탄올인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 하이드로카본 용매는 n-펜탄, n-헵탄, n-헥산, 시클로헥산, 또는 메틸시클로헥산인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 하나의 용매는 아세톤이고, 하나의 용매는 n-헵탄인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 적어도 40℃의 온도에서 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 상기 분리된 고체 물질은 50℃ 이상의 온도에서 건조되는 방법.
  26. 제14항에 있어서, 하나의 용매를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 용매는 하이드로카본 용매인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 하이드로카본 용매는 n-펜탄, n-헵탄, n-헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 또는 메틸시클로헥산인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 하이드로카본 용매는 톨루엔인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 적어도 40℃의 온도에서 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 분리된 고체 물질은 50℃ 이상의 온도에서 건조되는 방법.
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