JP2021121606A - 抗真菌化合物および作製方法 - Google Patents

Abstract

【課題】既存の薬物分子の新たなまたはより純粋な多形体を提供する。【解決手段】化合物５もしくは５＊、またはその混合物の多形体が提供される。抗真菌剤として有用である、化合物５もしくは５＊、またはその混合物を調製する方法、も提供される。特に、記載される化合物およびその置換誘導体の多形体を調製する新規方法が提供される。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月１８日に出願された米国仮出願第６２／２２０，３８４号および２０１６年１月６日に出願された米国仮出願第６２／２７５，５０４号の優先権を主張し、それらの各々は全体が参照により本明細書に組み込まれる。

特定の薬物の結晶多形体は、多くの場合、薬物の調製のし易さ、安定性、溶解性、保存安定性、形成し易さおよびインビボ薬理学の重要な決定要因であることは周知である。多形体は、同じ組成の物質が異なる格子配列で結晶化する場合に生じ、特定の多形体に特有の異なる熱力学特性および安定性が得られる。２つ以上の多形物質が産生され得る場合、純粋な形態で多形体の各々を調製する方法を有することが望ましい。どの多形体が好適であるかを決定する際に、多形体の多くの特性が比較されなければならず、好ましい多形体は可変の多くの物理的特性に基づいて選択されなければならない。例えば、調製のし易さ、安定性などの特定の態様が特に重要であると考えられる場合、１つの多形体がいくつかの状況において好適であり得ることは十分にあり得る。他の状況において、例えば、異なる多形体が、より高い溶解度および／または優れた薬物動態のために好適である場合がある。

例えば、良好なバイオアベイラビリティまたは良好な安定性を示す改善された製剤が一貫して求められるので、既存の薬物分子の新たなまたはより純粋な多形体についての必要性が継続して存在する。本明細書に記載される化合物５または５^＊および１４または１４^＊の種々の結晶多形体がこれらおよび他の必要性を満たすのに役立つ。

本発明は、化合物５もしくは５^＊の多形体またはそれらの混合物、および化合物１４もしくは１４^＊の多形体またはそれらの混合物に関する。本発明はまた、５または５^＊の合成方法、および１４または１４^＊の合成方法にも関する。この方法は本明細書における化合物を含み得る。

本発明の一態様は、式５もしくは５^＊の化合物の多形体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、錯体もしくはプロドラッグに関する。

本発明の別の態様は、式１４もしくは１４^＊の化合物の多形体、またはその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、錯体もしくはプロドラッグに関する。

別の態様において、本発明は本明細書における式のいずれかの化合物の無水多形体である。他の態様において、本明細書における式のいずれかの化合物の無水形態が単離される。他の態様において、本明細書における式のいずれかの化合物の無水形態が単離され、その中に２重量％未満（例えば、１ｗｔ％未満、０．５ｗｔ％未満、０．２５ｗｔ％未満、０．１ｗｔ％未満）の水を有する。他の態様において、本明細書における式のいずれかの化合物の無水形態が単離され、その中に７５０ｐｐｍ未満（例えば、５００ｐｐｍ未満、４００ｐｐｍ未満、３００ｐｐｍ未満、２５０ｐｐｍ未満、２００ｐｐｍ未満、１５０ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満）の水を有する。他の態様において、無水形態は水を本質的に含まない。他の態様において、無水形態は実質的に水を含まない。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載される物理化学的性質を有する本明細書における式のいずれかの化合物の塩、水和物または溶媒和物形態である。

本明細書における化合物は、化合物が金属との以下の種類の化学的相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合またはバックボンディング相互作用のうちの１つ以上の形成によって金属酵素に対して少なくとも部分的に親和性を達成するように同定されたものを含む。

金属−リガンド結合相互作用を評価するための方法は、例えば、Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇによる「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、（１９９４）；Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃによる「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」；第２版（１９６７年９月）；Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ、Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ、Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ、Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅによる「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ（２００７）；Ｘｕｅら「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、ｖｏｌ．４、ｎｏ．２、１０７−１０９（２００８）を含む参考文献に例示されるように当該分野において公知である。

以下の態様において、参照は、本明細書に記載される試薬および反応条件を含む、本明細書におけるスキームおよび化合物に対してなされる。他の態様は、単一要素（例えば、化合物または変換）を用いた実施形態または複数の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態として含む、本明細書の実施例に（完全または部分的に）記載される化合物、試薬、変換またはその方法のいずれかを含む。他の態様は、本明細書の実施例、図面、表または任意の部分に記載される物理化学的性質によって特徴付けられるような本明細書における式の化合物のいずれかを含む。

別の態様において、本発明は、本明細書における式のいずれかの化合物の無水形態を調製する方法であって、本明細書における式の化合物を溶媒に入れる工程および再結晶する工程および化合物の無水形態として化合物を単離する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態において、方法は約２５℃以上（例えば、３０℃以上、３５℃以上、４０℃以上、４５℃以上、５０℃以上、５５℃以上、６０℃以上、６５℃以上、７０℃以上、７５℃以上、８０℃以上、８５℃以上、９０℃以上、９５℃以上、または１００℃以上）の温度にて加熱する工程をさらに含む。別の態様において、方法は、得られた無水化合物を乾燥させる工程、得られた無水化合物を真空下で乾燥させる工程、得られた無水化合物を約２５℃以上（例えば、３０℃以上、３５℃以上、４０℃以上、４５℃以上、５０℃以上、５５℃以上、６０℃以上、６５℃以上、７０℃以上、７５℃以上、８０℃以上、８５℃以上、９０℃以上、９５℃以上または１００℃以上）にて真空下で乾燥させる工程をさらに含む。

態様において、上記の方法は少なくとも１種の溶媒を含む。特定の実施形態において、溶媒は１種の有機溶媒（例えば、炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、アミド、アセトニトリルなど）；２種以上の溶媒（例えば、２種の異なる有機溶媒の組み合わせ）；または３種以上の溶媒（例えば、３種の異なる有機溶媒の組み合わせ）である。本明細書において有用な溶媒は当該分野において公知である。

態様において、上記の方法は、少なくとも１個の酸素を含む有機溶媒（例えば、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アミドなど）または炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）；２種以上の溶媒（例えば、１種の有機溶媒と異なる有機溶媒の組み合わせ、ここでその異なる有機溶媒は少なくとも１個の酸素を含む；ケトンと炭化水素の組み合わせ；アセトンおよびｎ−ヘプタン）；または３種以上の溶媒を含む。別の態様において、方法は溶媒の組み合わせを含み、ここで前記組み合わせは、総量が１５％（ｗ／ｗ）未満の水、メタノールおよびエタノールを含む。別の態様において、溶媒の組み合わせはアセトンおよびｎ−ヘプタンである。別の態様において、溶媒はｉ−プロパノールである。別の態様において、溶媒は酢酸イソプロピルである。別の態様において、溶媒はトルエンである。本明細書において有用な溶媒は当該分野において公知である。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載される方法によって作製される、本明細書における式のいずれかの化合物の無水形態である。

本発明の別の態様は、式５もしくは５^＊の化合物の多形体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、錯体もしくはプロドラッグを調製する方法に関する。

本発明の別の態様は、式１４もしくは１４^＊の化合物の多形体、またはその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、錯体もしくはプロドラッグを調製する方法に関する。

別の態様において、本明細書に提示される実施形態のいずれかからの結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトン、ｉ−プロパノール、トルエン、ｎ−ヘプタンもしくはアセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。

別の態様において、本明細書に提示される実施形態のいずれかからの結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ｎ−ヘプタンもしくはトルエン、またはそれらの組み合わせである。

別の態様において、本明細書に提示される実施形態のいずれかは、所望のレベルのエナンチオ濃縮が達成されるまでエナンチオ濃縮工程を反復する工程を含んでもよい。

別の態様において、本明細書に提示される実施形態のいずれかは、所望のレベルのエナンチオ濃縮および／または精製が達成されるまでエナンチオ濃縮工程および／または精製工程を反復する工程を含んでもよい。

他の態様において、本発明は、本明細書における式のいずれかの化合物であって、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害すると同定される）化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、本明細書におけるいずれかの式の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

他の態様において、本発明は、対象における金属酵素活性を調節する方法であって、対象を、金属酵素活性を調節するのに十分な量および条件下で、本明細書におけるいずれかの式の化合物と接触させる工程を含む、方法を提供する。

一態様において、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているか、またはそれにかかりやすい対象を治療する方法であって、本明細書におけるいずれかの式の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているか、またはそれにかかりやすい対象を治療する方法であって、その対象は、金属酵素関連障害または疾患についての治療を必要とすると同定されおり、前記対象が前記障害を治療されるように、それを必要とする前記対象に、本明細書におけるいずれかの式の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患に罹患しているか、またはそれにかかりやすい対象を治療する方法であって、その対象は、金属酵素媒介性障害または疾患についての治療を必要とすると同定されており、前記対象における金属酵素活性が調節される（例えば下方制御される、阻害される）ように、それを必要とする前記対象に、本明細書におけるいずれかの式の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。別の態様において、本明細書に記載される化合物は非形質転換細胞より優先的にがん細胞を標的とする。

化合物１４の無水形態（形態１）のＤＶＳ分析を示す。 化合物５のベンゼンスルホン酸塩のＤＶＳ分析を示す。 化合物１４の無水形態（形態１）のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１４の無水形態（形態１）のＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１４の無水形態（形態１）のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物５の無水形態（形態１）のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物５の無水形態（形態１）のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物５の無水形態（形態１）のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物５の無水形態（形態２）のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物５の無水形態（形態２）のＤＳＣサーモグラムを示す。上部サーモグラムは１０℃／分の速度にて加熱することによって得られ、下部サーモグラムは５０℃／分の速度にて加熱することによって得られた。 化合物５の無水形態（形態２）の調節されたＤＳＣサーモグラムを示す。

定義
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重ね合わせ性（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）の特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合わせ可能な分子を指す。

「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の非対称中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。

「エナンチオマー」という用語は、互いに非重ね合わせ性の鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ化合物」と呼ばれる。

「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによってまたは他の機構によってインビボで活性薬物に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は当該分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製されてもよいか、またはその遊離酸形態の精製された化合物もしくはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別々に反応させることによって調製されてもよい。ヒドロキシル基はカルボン酸による処理を介してエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例には、置換および非置換、分岐または非分岐低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。インビボで他の機構により活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様において、本発明の化合物は本明細書における式のいずれかのプロドラッグである。

「対象」という用語は、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を指す。特定の実施形態において、対象はヒトである。

「一つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、請求項を含む本出願に使用される場合、「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「試料」という言及は、文脈が明確に反対を示さない限り（例えば、複数の試料）、複数の試料を含む。

本明細書および請求項全体にわたって、「含む」および「含んでいる」という単語は、文脈が別様を必要とする場合を除いて、非排他的な意味に使用される。

本明細書に使用される場合、値を参照するときの「約」という用語は、特定の量からのいくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、およびいくつかの実施形態において±０．１％の変動を包含することを意味し、このような変動は開示された方法を実施するか、または開示された組成物を利用するのに適している。

本明細書において「阻害剤」という単語の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態において、阻害するとは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の金属酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態において、阻害するとは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の減少を意味する。このような減少は、当業者によって認識され得る様々な技術を使用して測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイを以下に記載する。

さらに、本発明の化合物はいずれかの配置を有するオレフィンを含む：「Ｚ」とは、「シス」（同じ側）構造として参照されるものを指し、一方、「Ｅ」とは、「トランス」（反対側）構造として参照されるものを指す。キラル中心の命名に関して、「ｄ」および「ｌ」構造という用語は、ＩＵＰＡＣ推奨によって定義される通りである。ジアステレオマー、ラセミ化合物、エピマーおよびエナンチオマーという用語の使用に関して、それらは、調製物の立体化学を示すそれらの通常の文脈において使用される。

本明細書に使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ^２またはｓｐ炭素のそれぞれは、任意にアルケニルまたはアルキニル基の結合点であってもよい。

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。

本明細書に使用される場合、「ハロゲン」、「ハル（ｈａｌ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。

「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基によって置換されている−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香環を有する炭化水素３〜８員単環または７〜１４員二環系を指し、非芳香族環はいくらかの不飽和度を有してもよい。シクロアルキル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

「アリール」という用語は、炭化水素単環、二環または三環芳香環系を指す。アリール基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は置換基により置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、単環である場合、１〜４個の環ヘテロ原子、二環である場合、１〜６個のヘテロ原子、または三環である場合、１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環、８〜１２員二環、または１１〜１４員三環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（他に示されない限り、適切な水素原子を有する）。ヘテロアリール基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。

「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環である場合、１〜４個の環窒素ヘテロ原子、二環である場合、１〜６個の環窒素ヘテロ原子、または三環である場合、１〜９個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環である場合、１〜３個のヘテロ原子、二環である場合、１〜６個のヘテロ原子、または三環である場合、１〜９個のヘテロ原子を含む、非芳香族３〜８員単環、７〜１２員二環、または１０〜１４員三環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香環系は完全に飽和される。ヘテロシクロアルキル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基により置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。

「アルキルアミノ」という用語は、さらに１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、さらに１つ以上のアミノ基で置換されているアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、さらに１つ以上のヒドロキシル基で置換されているアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書における方法に有用な酸および塩基は当該分野において公知である。酸触媒は、性質が無機物（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機物（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってもよい任意の酸性化学物質である。酸は化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、性質が無機物（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機物（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい任意の塩基性化学物質である。塩基は化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。

アルキル化剤は、問題となる官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化をもたらすことができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用される参考文献を含む当該分野において公知であり、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、アルキル硫酸塩（例えば、硫酸メチル）または当該分野において公知の他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）の間に分子から分離することができる任意の安定な種であり、本明細書に引用される参考文献を含む当該分野において公知であり、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などを含む。

特定の実施形態において、任意の基における置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）はその基の任意の原子にあってもよく、置換され得る任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、各々が水素原子を置換している、１つ以上の置換基（同じであっても、異なっていてもよい）で置換されていてもよい。適切な置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプロアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアネート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられる。

本発明の化合物は有機合成の分野において公知である手段によって作製され得る。競合する副産物を最小化する必要がある場合、反応条件を最適化する方法が当該分野において公知である。反応最適化およびスケールアップは、有益には、高速平行合成機器およびコンピュータ制御マイクロリアクタを利用することができる（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ、Ｅｄ、２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，Ｋら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４ ４３：４０６；およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよびプロトコルは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）の使用によって、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンを使用した適切なキーワード検索もしくは米国特許商標庁のテキストデータベースなどのキーワードデータベースによって当業者によって決定され得る。本発明は、本明細書における式の化合物を作製する際に使用される中間体化合物ならびに限定されないが、本明細書の実施例に具体的に記載されるものを含む、そのような化合物および中間体を作製する方法を含む。

本明細書における化合物はまた、連結（例えば、炭素−炭素結合）も含有してもよく、結合回転はその特定の連結について制限される。例えば制限は環または二重結合の存在に起因する。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が本発明に明確に含まれる。本明細書の化合物はまた、複数の互変異性型で表されてもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみが表され得るとしても本明細書に記載される化合物の全ての互変異性型を明確に含む。本明細書におけるこのような化合物の全てのこのような異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載される化合物の全ての結晶形態および多形体は本発明に明確に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物または画分も具現化される。異性体という用語は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体など含むことを意図する。１つ以上の立体中心を含有する化合物、例えばキラル化合物について、本発明の方法はエナンチオマー的に豊富な化合物、ラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物により実施され得る。

好ましいエナンチオマー的に豊富な化合物は５０％超のエナンチオマー過剰率を有し、より好ましくはその化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％またはそれ以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態において、本発明のキラル化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの１つのみが細胞または対象に投与される。

医薬組成物
一態様において、本発明は、本明細書におけるいずれかの式の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管作動剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、代謝性疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤または消化器疾患剤である。

一態様において、本発明は、がん、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む、金属酵素媒介性疾患または障害に罹患しているか、または罹りやすい対象に化合物を投与するための指示書と共に、単位投薬形態で有効量の本明細書におけるいずれかの式の化合物を含むキットを提供する。他の実施形態において、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または消化器疾患である。

「薬学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基に応じて比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩が、このような化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩が、このような化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性および酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容可能な担体が本発明に適している。

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来のように親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態と異なるが、そうでなければ塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。

塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するように生理的条件下で容易に化学変化を受けるこれらの化合物である。さらに、プロドラッグはエキソビボ環境において化学または生化学方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は複数の結晶形態または非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。

本発明はまた、有効量の本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、化合物は、薬学的に許容可能な製剤、例えば、薬学的に許容可能な製剤が対象に投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４種間、対象に化合物の持続送達を提供する薬学的に許容可能な製剤を使用して対象に投与される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルおよび投与期間は、患者に対して毒性（または許容できない毒性）がなく、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変更されてもよい。

使用時に、本発明による少なくとも１つの化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射によって、または経口投与もしくは局所適用によって医薬担体中で、それを必要とする対象に薬学的に有効な量で投与される。本発明によれば、本発明の化合物は、単独で投与されてもよいか、または第２の異なる治療剤と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて」とは、一緒に、実質的に同時にまたは連続して、ということを意味する。一実施形態において、本発明の化合物は急性的に投与される。したがって本発明の化合物は約１日から約１週間などの短期間の治療のために投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、治療される状態に応じて約１週間から数ヶ月間など、慢性障害を改善するために長期間にわたって投与され得る。

本明細書に使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、十分な医学的判断の範囲内である、治療される状態を顕著に有益に改変するのに十分に多いが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い（妥当な効果／リスク比にて）、本発明の化合物の量を意味する。本発明の薬学的に有効な量の化合物は、達成される特定の目的、治療される患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療継続時間、併用療法の性質および利用される特定の化合物により変化する。例えば、小児または新生児に投与される本発明の治療有効量の化合物は、十分な医学的判断に従って比例して減少される。したがって本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量である。

本発明の明らかな実用的な利点は、化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、経口もしくは脳室内注射経路などによって、またはクリームもしくはゲルなどの局所適用によって簡便な様式で投与され得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性化し得る酵素、酸および他の天然状態の作用から化合物を保護するために材料にコーティングされることを必要とされ得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を防ぐために材料によってコーティングされてもよいか、または材料と共に投与されてもよい。

化合物は非経口または腹腔内に投与されてもよい。また、分散系も、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油中で調製されてもよい。

医薬担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）およびポリエチレングリコールなどのポリオール；寒天；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液；スキムミルク；ならびに例えば、ビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤、ならびに着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、賦形剤、錠剤、安定剤、酸化防止剤および防腐剤も存在してもよい。例えば、クレマフォア（ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）およびベータ−シクロデキストリンを含む可溶化剤もまた、本明細書の医薬組成物に使用されてもよい。

ここに開示された主題の活性化合物を含む医薬組成物（またはそのプロドラッグ）は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製粉末化、乳化、カプセル化、封入化または凍結プロセスによって製造され得る。組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を容易にする１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して従来のように製剤化され得る。

ここに開示された主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む、実質的に任意の投与様式に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を取ることができる。

局所投与に関して、活性化合物またはプロドラッグは、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして製剤化され得る。

全身製剤は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与用に設計されているもの、および経皮、経粘膜、経口または肺投与用に設計されているものを含む。

有用な注射可能な製剤は、水性または油性ビヒクル中の活性化合物の滅菌懸濁剤、溶液またはエマルションを含む。組成物はまた、懸濁化、安定化および／または分散化剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用の製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプルまたは複数回投与容器において）で提示され得、添加される防腐剤を含有してもよい。

あるいは、注射可能な製剤は、限定されないが、使用前に、滅菌発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などを含む、適切なビヒクルによる再構成のための粉末形態で提供されてもよい。この目的で、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当該分野において公知の技術によって乾燥されて、使用前に再構成されてもよい。

経粘膜投与に関して、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は当該分野において公知である。

経口適用に関して、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に従来の手段によって調製されるトローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取ってもよい。錠剤は、例えば、当該分野において周知の方法、糖または腸溶コーティングによってコーティングされてもよい。

経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁剤の形態を取ってもよいか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製剤として提示することができる。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と共に従来の手段によって調製され得る。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、香味剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。

経口投与用の調製物は、適切には、周知のように活性化合物またはプロドラッグの制御放出を生じるように製剤化されてもよい。

口腔投与に関して、組成物は従来のように製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。

直腸または膣経路の投与に関して、活性化合物は、溶液（停留浣腸用）、坐剤またはココアバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含有する軟膏として製剤化されてもよい。

経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与に関して、活性化合物またはプロドラッグは、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は計測した量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。吸入具または吸入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。

市販の経鼻スプレーデバイスを使用した経鼻投与に適した水性懸濁製剤の特定の例は以下の成分を含む：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍＬ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍＬ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁剤のｐＨは約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲であるように調整されてもよく、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。

長期の送達に関して、活性化合物またはプロドラッグは、移植または筋肉注射による投与用のデポ製剤として製剤化されてもよい。活性成分は適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂により、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。あるいは、経皮吸収のための活性化合物をゆっくり放出する吸盤またはパッチとして製造される経皮送達系が使用されてもよい。この目的で、透過促進剤が活性化合物の経皮透過を促すために使用されてもよい。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、それらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

あるいは、他の医薬送達系が利用されてもよい。リポソームおよびエマルションは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒もまた、利用されてもよい。

医薬組成物は、所望の場合、活性化合物を含有する１回以上の単位投薬形態を含有し得るパックまたはディスペンサー装置において提示され得る。そのパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置は投与用の指示書を付随してもよい。

本開示の主題の活性化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、通常、意図する結果を達成するのに有効な量、例えば、治療される特定の疾患を治療もしくは予防するのに有効な量で使用される。化合物は、治療的有用性を達成するために治療的に、または予防的有用性を達成するために予防的に投与されてもよい。治療的有用性とは、治療される基礎疾患の根絶もしくは改善および／または患者が基礎疾患に依然として罹患し得るにも関わらず、患者が感覚もしくは状態の改善を報告するような基礎疾患に関連する症状の１つ以上の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを罹患している患者への化合物の投与は、基礎アレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後、アレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の減少を報告する場合も治療的有用性を提供する。別の例として、喘息の文脈において治療的有用性は、喘息の発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の低減を含む。治療的有用性はまた、改善が実現されているかどうかに関わらず、疾患の進行の停止または遅延も含む。

予防的投与に関して、化合物は、以前に記載された疾患の１つを発症するリスクのある患者に投与され得る。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療専門家またはグループによって定義されるように、患者をリスクのある患者の指定された群に配置する特徴を有する患者であってもよい。また、リスクのある患者は、本発明による金属酵素阻害剤の投与によって治療され得る基礎疾患の発症が起こり得る状況において一般的または慣例的である患者であってもよい。つまり、リスクのある患者は、一般的もしくは慣例的に疾患もしくは病気を引き起こす状態に曝露されるか、または一定時間実際に曝露され得る患者である。あるいは、予防的投与は、基礎疾患を有すると診断された患者における症状の発症を回避するために適用されてもよい。

投与される化合物の量は、例えば、治療される特定の兆候、投与様式、所望の有用性が予防的であるか、治療的であるかどうか、治療される兆候の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティなどを含む、様々な要因に依存する。有効な投薬量の決定は十分に当業者の能力内である。

有効な投薬量はインビトロアッセイから最初に推定され得る。例えば、動物における使用のための最初の投薬量は、インビトロ真菌ＭＩＣまたはＭＦＣなどのインビトロアッセイおよび実施例の段落に記載される他のインビトロアッセイにおいて測定して、特定の化合物のＩＣ５０であるか、またはＩＣ５０を超える活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化され得る。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮してこのような循環血液または血清濃度を達成するための投薬量の算出は十分に当業者の能力の範囲内である。指針のために、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ １、ｐｐ．１−４６、最新版、Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓおよびそれに引用される参考文献を参照のこと。それらは本明細書に参照により組み込まれる。

開始投薬量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定されてもよい。上記の様々な疾患を治療または予防するための化合物の効果を試験するのに有用な動物モデルは当該分野において周知である。

投薬量は、典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、他の要因の中で、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与様式および上記の様々な要因に応じて、より高いまたはより低くてもよい。投薬量および間隔は、治療的または予防的効果を維持するのに十分である化合物の血漿中濃度を提供するように個々に調整されてもよい。局部局所投与などの局所投与または選択的取込の場合、活性化合物の有効な局部濃度は血漿中濃度に関連しなくてもよい。当業者は過度な実験をせずに有効な局部投薬量を最適化できる。

化合物は、とりわけ、治療される個体および処方医師の判断に応じて、１日に１回、１日に少ない回数もしくは数回、または１日に一定の複数回、投与されてもよい。

好ましくは、化合物は、実質的な毒性を引き起こさずに治療的または予防的効果を提供する。化合物の毒性は標準的な医薬手順を使用して決定することができる。毒性と治療的（または予防的）効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

本明細書における可変物の任意の定義における化学基の記載の列挙は、記載された基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変物の定義を含む。本明細書における可変物についての実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはそれらの部分との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはそれらの部分との組み合わせとしてのその実施形態を含む。

本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載される（例えば本明細書におけるいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療に使用するための本明細書に記載される（例えば本明細書におけるいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害または疾患の治療または予防に使用するための農業用組成物の製造における本明細書に記載される（例えば本明細書におけるいずれかの式の）化合物の使用である。

農業応用
本明細書における化合物および組成物は、本明細書における化合物（または組成物）を植物（例えば種子、苗、草、雑草、穀物）と接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法に使用され得る。本明細書における化合物および組成物は、対象植物、田畑または他の農業地域に化合物または組成物を投与すること（例えば、接触させること、適用すること、スプレーすること、噴霧すること、振りかけることなど）によって、植物、田畑または他の農業地域を処置するために（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調節因子として）使用され得る。投与は出現前または出現後のいずれであってもよい。投与は治療または予防レジメンのいずれであってもよい。

ここで、本発明を、限定と解釈されない特定の例を使用して実証する。

一般的実験手順
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル配置のためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ ２次元領域検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに連結した単一のＧｏｂｅｌ多層ミラーからなる。週に１回の性能検査を、認定された標準ＮＩＳＴ １９７６ Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を使用して実施する。ビーム広がり、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲が得られる２０ｃｍのサンプル−検出器距離でθ−θ連続走査モードを利用した。典型的にサンプルを１２０秒間Ｘ線ビームに曝露した。データ収集に使用したソフトウェアはＸＰ／２０００ ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して提示した。周囲条件下で実施されるサンプルを、平板標本として、受け取ったままの状態の粉末を粉砕せずに使用して調製した。約１〜２ｍｇのサンプルをスライドガラスに軽く押しつけて、平坦な表面を得た。非周囲条件下で実施されるサンプルを、熱伝導化合物と共にシリコンウエハにマウントした。次いでサンプルを３０℃／分にて適切な温度まで加熱し、その後、等温的に１分間保持し、その後、データ収集を開始した。

また、Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、ならびにＶ４の発散および受容スリット、ＧｅモノクロメーターならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。この機器は、認定されたＣｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能検査する。データ収集のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して提示した。サンプルを、受け取ったままの粉末を使用して平板標本として周囲条件下で実施した。サンプルを、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハ内に切り開かれた空洞にゆるやかに詰めた。サンプルを、分析中、それ自体の面内で回転させた。このデータ収集の詳細は以下の通りである：角度範囲：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５ｓ／ステップ。

ＤＳＣデータを、５０位置オートサンプラーを備えたＴＡ機器Ｑ２０００により収集した。熱容量についての較正を、サファイヤを使用して実施し、エネルギーおよび温度についての較正を、認定されたインジウムを使用して実施した。典型的に、ピンホールアルミニウムパンにおける１〜３ｍｇの各サンプルを、２５℃〜２２０℃まで１０℃／分にて加熱した。５０ｍＬ／分における乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。調節した温度ＤＳＣを、２℃／分の基本的な加熱速度および６０秒（期間）ごとの±０．６３６℃（振幅）の温度調節パラメーターを使用して実施した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用してデータを分析した。

また、ＤＳＣデータを、５０位置オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣで収集した。熱容量についての較正を、サファイヤを使用して実施し、エネルギーおよび温度についての較正を、認定されたインジウムを使用して実施した。典型的に、ピンホールアルミニウムパンにおける０．５〜３ｍｇの各サンプルを、２５℃〜３００℃まで１０℃／分にて加熱した。５０ｍＬ／分における乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはＴＲＩＯＳ ｖ３．２．０．３８７７であった。

ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器で収集し、ＤＲＸ４００コンソールによって制御した。自動化実験を、標準的なＢｒｕｋｅｒ負荷実験を使用してＴｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３で実施するＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用して獲得した。非定型的な分光法に関して、データはＴｏｐｓｐｉｎのみの使用により獲得した。他に記載していない限り、サンプルをＤＭＳＯ−ｄ_６において調製した。オフライン分析を、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１２を使用して実施した。

フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）データを、ユニバーサルＡｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅで収集した。データを収集し、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｖ１０．０．１ソフトウェアを使用して分析した。

熱重量分析（ＴＧＡ）データを、２５位置オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡで収集した。その機器は、認定されたアルメルおよびニッケルを使用して較正した温度であった。典型的に、３〜１０ｍｇの各サンプルを、予め重量を計ったアルミニウムパン上に充填し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分にて加熱した。２５ｍＬ／分にて窒素パージをサンプル上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはＴＲＩＯＳ ｖ３．２．０．３８７７であった。

走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）データを、Ｐｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅで収集した。少量のサンプルを、導電性両面接着テープを使用してアルミニウムスタブ上にマウントした。スパッタコーター（２０ｍＡ、１２０ｓ）を使用して金の薄層を適用した。

純度分析を、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズＨＰＬＣシステムにおいて、以下に詳述する方法を使用してＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して実施した。

Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ（ＧＶＳ）等温線を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）によって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着等温線を使用して得た。サンプル温度を機器制御によって２５℃に維持した。２００ｍＬ／分の総流速で乾燥および湿潤窒素のストリームを混合することによって湿度を制御した。サンプル付近に配置した目盛り付きＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって相対湿度を測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量軽減）を微量てんびんによって常にモニターした（精度±０．００５ｍｇ）。典型的に、１０〜１５ｍｇのサンプルを、周囲条件下で重さを計ったメッシュステンレス鋼バスケットに配置した。サンプルを４０％ＲＨおよび２５℃（典型的なルーム条件）にて充填し、充填を取り除いた（ｕｎｌｏａｄｅｄ）。水分収着等温線を以下に概説するように実施した（２回の走査により１回の完全なサイクルが得られる）。標準的な等温線を２５℃、０〜９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔にて実施した。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．２（または６．１または６．０）を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおいて行った。

ＸＲＰＤによる等温線および再解析の完了後にサンプルを回収した。

本明細書のスキームにおける構造の可変物の定義は、本明細書に示した式における対応する位置のものと等しい。

５または５^＊の合成

エナンチオピュアな化合物５または５^＊を調製するプロセスを開示する。５または５^＊の合成は、以下に示す例の合成（スキーム１〜４）を使用して達成することができる。前駆体ケトン１６−Ｂｒの調製を、２，５−ジブロモ−ピリジンのエチル２−ブロモ−ジフルオロアセテートとの反応で開始して実施して、エステル１５−Ｂｒを得る。このエステルはモルホリンと反応することができ、モルホリンアミド１５ｂ−Ｂｒを得、続いてアリール化してケトン１６−Ｂｒを得る。あるいは、ケトン１６−Ｂｒは、スキーム１に示すように、エステル１５−Ｂｒから直接得ることができる。

スキーム１．ケトン１６−Ｂｒの合成

ケトン１６は、当該分野において公知の合成変換に従って調製することができ、本明細書に引用される参考文献に含まれる、対応する置換２−ブロモ−ピリジンから開始してスキーム１に記載されているものと同様の方法で調製することができる（スキーム２）。

スキーム２．ケトン１６の合成

以下の３工程プロセスによって、ケトン１６を使用して、１３（または１３^＊、１３のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または５（または５^＊、５のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）を調製することができる（スキーム３）。キラル触媒／試薬（例えば、式３または３^＊の化合物）の存在下で、塩基処理したニトロメタンを１６または１６−１に加えて、それぞれ７（または７^＊、７のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または７−１（または７^＊−１、７−１のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）を得る。７（または７^＊、７のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または７−１（または７^＊−１、７−１のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）の還元（例えば水素化）により、１１（または１１^＊、１１のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または４（または４^＊、４のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）を得る。アジ化ナトリウム／オルトギ酸トリメチルでの処理による１１（または１１^＊、１１のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または４（または４^＊、４のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）の環化により、テトラゾール１３（または１３^＊、１３のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）または５（または５^＊、５のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）を得る。４−（（４−エチニルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリルとの１３または１３^＊（例えば、１３または１３^＊、ここでＲ＝Ｂｒ；１３−Ｂｒまたは１３^＊−Ｂｒとも称される）のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、５（または５^＊、５のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）を得る。

スキーム３．不斉ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）反応

本明細書に提示される方法のいずれかによって調製した化合物５（または５^＊、５のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）は、スキーム４に示されるように、式１４（または１４^＊、１４のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）のスルホン酸塩に変換することができる。これは、ａ）化合物５（または５^＊、５のエナンチオマー、もしくはそれらの混合物）、結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨもしくはアセトニトリル、またはそれらの組み合わせ）、およびスルホン酸

（例えば、Ｚ＝Ｐｈ、ｐ−トリル、ＭｅまたはＥｔ）を混合すること、ならびにｂ）その混合物を濾過して、式１４（または１４^＊、１４のエナンチオマーもしくはそれらの混合物）のスルホン酸塩を得ることによって達成することができる。

スキーム４．化合物５または５^＊のスルホン酸塩の合成

以下の分析技術を利用した：
インプロセスＧＣ分析
カラム：ＤＢ−６２４、３０ｍ×０．２５ｍｍ、１．４μｍ
キャリアガス：水素
流速：２０ｐｓｉ
入口圧力：２０ｐｓｉ
分割比：５０：１
注入温度：２５０℃
注入体積：１μＬ
オーブンプログラム：６０℃（３分保持）、４０℃／分〜２４０℃、２４０℃にて２３分保持
検出器：ＦＩＤ、２８０℃

インプロセスＨＰＬＣ分析：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ
移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ
オートサンプラーフラッシュ：１：１ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ
流速：０．８ｍｌ／分
温度：５０℃
検出器：ＵＶ２１８ｎｍ

５および５^＊；ならびに１４および１４^＊のＨＰＬＣ純度を評価するのに使用したＨＰＬＣ法：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝水中に０．０５％Ｈ_３ＰＯ_４、Ｂ＝ＡＣＮ中に０．０５％Ｈ_３ＰＯ_４；Ｃ＝ＮＡ；Ｄ＝メタノール中に０．０５％Ｈ_３ＰＯ_４
希釈剤：ＡＣＮ
オートサンプラーフラッシュ：１：１ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
流速：１．０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ（参照＝３８０ｎｍ）

プロセス開発 − 触媒選択
表１は、種々のキラル触媒系を使用した、１６−Ｂｒの、１−Ｂｒおよび１^＊−Ｂｒへの変換のための不斉ヘンリー反応の実験条件、変換％、およびエナンチオマー比を記録している。

キラルリガンドＬ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ７およびＬ１０を利用する不斉ヘンリー反応により、生成物への低変換が生じ、立体選択的な様式に進行しなかった。しかしながら、キラルリガンド１７を使用した不斉ヘンリー反応により、完全な変換が生じてエナンチオ選択性の高い様式が得られた（表１からの登録３を参照のこと）。いかなる科学的理論にも束縛されないが、式３または３^＊のキラルリガンド（例えばキラルリガンド１７）の二環構造および高い塩基性は、単環および低い塩基性のキラルリガンドＬ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ７およびＬ１０と比較して増加した反応変換およびエナンチオ選択性の原因となり得ると考えられる。

実施例１
エチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（１５−Ｂｒ）の調製

無菌のマルチネック丸底フラスコにおいて、銅粉末（２７４．７ｇ、２．０５ｅｑ）を２０〜３５℃にてジメチルスルホキシド（３．５Ｌ、７ｖｏｌ）中に懸濁した。エチルブロモジフルオロアセテート（４４９ｇ、１．０５ｅｑ）を２０〜２５℃にて反応混合物にゆっくり加え、１〜２時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（５００ｇ、１ｅｑ）を反応混合物に加え、温度を３５〜４０℃に増加させた。反応混合物をこの温度にて１８〜２４時間維持し、反応進行をＧＣによってモニターした。

反応の完了後、酢酸エチル（７Ｌ、１４ｖｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を２０〜３５℃にて６０〜９０分間継続した。反応混合物をセライトベッド（１００ｇ；０．２回ｗ／ｗセライトおよび１Ｌ；２ｖｏｌ酢酸エチル）で濾過した。リアクタを酢酸エチル（６Ｌ、１２ｖｏｌ）で洗浄し、洗浄物をセライトベッドで濾過した。最後にセライトベッドを酢酸エチル（１Ｌ、２ｖｏｌ）で洗浄し、全ての濾過した母液を合わせた。プールした酢酸エチル溶液を８〜１０℃に冷却し、１５℃未満の緩衝溶液（５Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄した（注記：緩衝溶液の添加により実際に発熱した。緩衝液の制御した添加を、反応混合物の温度を１５℃未満に維持するのに必要とした）。水層が無色になるまで、酢酸エチル層を緩衝溶液（７．５Ｌ；３×５ｖｏｌ）で再び洗浄した。有機層を、１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム水溶液および緩衝液（２．５Ｌ；５ｖｏｌ）の１：１溶液で洗浄した。次いで有機層を乾燥リアクタに移し、酢酸エチルを減圧下で蒸留して粗製１５−Ｂｒを得た。

粗製１５−Ｂｒを高真空分留によって精製し、９３％より高い１５−Ｂｒ純度（２％以下のジアルキル化および０．５％未満の出発物質）を有する蒸留した画分を一緒にプールして１５−Ｂｒを得た。

蒸留後の収率：ＧＣにより９３％超の純度を有する４７．７％（淡黄色の液体）。さらに１０％の収率を不純物画分の再蒸留によって得、全体で約５５〜６０％の収率を生じた。
^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）に関するδ値：８．８５（１Ｈ，ｄ，１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．^１３ＣＮＭＲ：１６２．２２（ｔ，−Ｃ＝Ｏ），１５０．４０（Ａｒ−Ｃ−），１４９．３５（ｔ，Ａｒ−Ｃ），１４０．５２（Ａｒ−Ｃ），１２３．０１（Ａｒ−Ｃ），１２２．０７（Ａｒ−Ｃ），１１１．８０（ｔ，−ＣＦ_２），６３．２３（−ＯＣＨ_２−），１３．４５（−ＣＨ_２ＣＨ_３）。

実施例２
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（１６−Ｂｒ）の調製
Ａ．１工程法

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２６８．７ｇ；１．３ｅｑ）を、２０〜３５℃にてメチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３．７８Ｌ、１２．６ｖｏｌ）に溶解し、反応混合物をアセトン／ドライアイス浴を使用して−７０〜−６５℃に冷却した。次いで反応温度を−６５℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（６８９ｍＬ、１．３ｅｑ；２．５Ｍ）を反応混合物に加えた（注記：反応混合物へのｎ−ブチルリチウムの制御した添加が、−６５℃未満に反応混合物の温度を維持するのに必要であった）。反応混合物をこの温度にて３０〜４５分間維持した後、ＭＴＢＥ（９００ｍＬ、３ｖｏｌ）に溶解した１５−Ｂｒ（３００ｇ、１ｅｑ）を−６５℃未満で反応混合物に加えた。反応混合物をこの温度にて６０〜９０分間撹拌し続け、反応の進行をＧＣによりモニターした。

−６５℃未満で２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５ｖｏｌ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。反応混合物を２０〜３５℃まで徐々に加温し、追加量の２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ、２．５ｖｏｌ）を加えた。水層を分離し、有機層を１０％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ、２ｖｏｌ）、続いて５％塩化ナトリウム洗浄液（６００ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（６０ｇ；０．２回ｗ／ｗ）で乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウムをＭＴＢＥ（３００ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄した。洗浄液と共に有機層を、溶媒がこれ以上受容器に回収されなくなるまで、減圧下で４５℃未満で蒸留した。蒸留温度を５５〜６０℃に増加させ、真空下で３〜４時間維持し、２０〜３５℃に冷却して淡黄色の液体として２７５ｇ（７３．６％収率、ＨＰＬＣにより７２．７１％純度）の１６−Ｂｒを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）に関するδ値：８．６３（１Ｈ，ｄ，１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０７−８．０１（２Ｈ，ｍ，２ｘＡｒ−Ｈ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７−６．８２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．８１−６．８０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ：１８５．６０（ｔ，−Ｃ＝Ｏ），１６６．４２（ｄｄ，Ａｒ−Ｃ−），１６２．２４（ｄｄ，Ａｒ−Ｃ），１５０．８０（Ａｒ−Ｃ），１５０．３５（Ａｒ−Ｃ），１４０．０２（Ａｒ−Ｃ），１３３．８２（Ａｒ−Ｃ），１２３．０６（Ａｒ−Ｃ），１１２２．３３（Ａｒ−Ｃ），１１８．４４（Ａｒ−Ｃ），１１４．０７（−ＣＦ_２−），１２２．０７（Ａｒ−Ｃ），１０５．０９（Ａｒ−Ｃ）。

Ｂ．１５ｂ−Ｂｒによる２工程法

１５−Ｂｒ（１４７．０ｇ）をｎ−ヘプタン（１．２１Ｌ）に溶解し、オーバーヘッドスターラー、熱電対、凝縮器および添加漏斗を備えた５Ｌのリアクタに移した。モルホリン（２０２ｍｌ）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応はＨＰＬＣ分析により完了した（０．２％１５−Ｂｒ；９４．７％１５ｂ−Ｂｒ）。反応物を室温に冷却し、１．２１ＬのＭＴＢＥを加えた。溶液を約４℃に冷却し、３０％クエン酸（５６３ｍｌ）をゆっくり加えてクエンチして、内部温度を１５℃未満に維持した。１時間撹拌した後、層を静置させて分離した（Ａｑ．ｐＨ＝５）。有機層を３０％クエン酸（３２２ｍｌ）および９％ＮａＨＣＯ_３（３２２ｍｌ、分離後ａｑ．ｐＨ７＋）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで４５４ｇに濃縮した（一部の沈殿はすぐに開始し、濃縮の間増加した）。室温にて撹拌した後、懸濁液を濾過し、生成物ケーキをｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で室温にて乾燥させて１２９．２ｇ（７７％）の濃い粉末を得た。純度はＨＰＬＣ分析によって９６．５％であった。

オーバーヘッドスターラー、熱電対、凝縮器および添加漏斗を備えた１Ｌのフラスコに、マグネシウム、削り状（１４．６５ｇ）、ＴＨＦ（５８０ｍｌ）および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３０．２ｇ、０．３９ｅｑｕｉｖ）を加えた。混合物を、反応が開始するまで撹拌し、反応温度が４４℃になるまで自己発熱した。残存している１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８６．１ｇ、１．１１ｅｑｕｉｖ）を３５〜４０℃の内部温度にて約３０分にわたって加えながら温度を冷却浴で制御した。室温に徐々に冷却しながら反応物を２時間撹拌した。暗黄色溶液をさらに１２℃に冷却した。

グリニャール形成の間、オーバーヘッドスターラー、熱電対および添加漏斗を備えたジャケット付き２Ｌフラスコに、モルホリンアミド１５ｂ−Ｂｒ（１２９．０ｇ）およびＴＨＦ（６４５ｍｌ）を入れた。固体が溶解するまで混合物を室温にて撹拌し、次いで溶液を−８．７℃に冷却した。グリニャール溶液を−５〜０℃の温度にて約３０分にわたって添加漏斗により加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によりエンドポイントした。反応混合物を−５℃に冷却し、１０℃以下にて１時間にわたって２Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えることによってクエンチした。混合物を０．５時間撹拌し、次いで層を静置させ、分離した。水層をＭＴＢＥ（２８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を９％ＮａＨＣＯ_３（２６３ｇ）および２０％ＮａＣｌ（２５８ｍｌ）で洗浄した。有機層をＴＨＦリンスしながらロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶液を蒸留フラスコに移した。さらなるＴＨＦ（１００ｍｌ）およびトルエン（３×１００ｍｌ）を加え、蒸留して生成物から残留水を除去した。真空下で乾燥させた後、残留物は１５９．８ｇの暗褐色のろう状固体であった（理論より多い）。ＨＰＬＣ分析により純度は約９３％であった。

グリニャール形成／カップリング反応２：
マグネシウム（０．０２２ｋｇ、０．９０３ｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０２７ｋｇ、０．１４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４Ｌ）を、窒素注入口／放出口、０．２５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を備えた２Ｌのリアクタに入れた。２２℃にて約４０分間撹拌した後、反応を開始し、３５℃に到達させた。冷却を適用し、さらに１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１５３ｋｇ、０．７９ｍｏｌ）を０．５時間にわたって３５〜４０℃にて加えた。添加の完了時に、反応物をさらに１時間、３５〜４０℃にて撹拌し、その後、グリニャール試薬の溶液を１時間にわたって２０〜２５℃に冷却した。１時間の冷却期間の間、１５ｂ−Ｂｒ（０．２ｋｇ、０．６２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．８Ｌ）を、窒素注入口／放出口、０．５Ｌの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を備えた５Ｌのリアクタに入れ、１５〜２０℃にて撹拌して溶液を得、その後、−５〜０℃に冷却した。

グリニャール試薬を、５０分にわたって−３〜２℃にてＴＨＦ中のモルホリンアミドの溶液に加え、溶液を約０℃にて１時間撹拌した。反応混合物の試料をＧＣ分析のために提出した。１ｍｌの試料を２Ｍの塩酸溶液（５ｍｌ）中でクエンチし、ＭＴＢＥ（２ｍｌ）で抽出した。有機層を分析用に提出し、それは０．７６％のモルホリンアミドが残存していることを示した。

反応物を、１０℃未満にて０．７５時間にわたって２Ｍの塩酸溶液（１Ｌ）の添加によってクエンチし、さらに０．５時間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。下方の水層を除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．４Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（０．４Ｌ）で洗浄した。溶媒を５０℃未満にて真空下で蒸発させ、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）分析により水分含有量が０．１％未満になるまでトルエンの部分（０．２Ｌ）と共蒸留した。

トルエン（０．３７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．３７Ｌ）をＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈ Ｐ６０（４０〜６３ミクロン）（０．１１ｋｇ）と一緒に残留物に加え、反応物を２０〜２５℃にて１時間撹拌した。反応物を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン（１：１）（２Ｌ）で洗浄した。溶媒を５０℃未満にて蒸発させ、溶媒をＴＨＦに交換して、約３６ｗｔ％溶液の１６−Ｂｒを得た。蒸発前のトルエン／ｎ−ヘプタン溶液の試料の重量分析は、０．２１ｋｇの質量収率（９８．５％）を示した。この物質のＧＣアッセイは９５．３４％であり、９３．９％の含有収率を得た。蒸発した試料のＧＣ（ＡＵＣ）分析は９４．５％であり、ＨＰＬＣ（ＡＵＣ）は９７．１％であった。

実施例３
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−ニトロプロパン−２−オール（１−Ｂｒまたは１^＊−Ｂｒ）の調製

反応フラスコに１６−Ｂｒ（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）を入れ、黄色溶液を生じた。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２、１６４、１６９−１７２に従って調製した有機触媒１７（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を混合物に加え、含有物を５℃に冷却した。その後、ニトロメタン（２．０ｍＬ、２．２７ｇ、３７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、混合物を５℃にて２３．５時間撹拌した。この時点でＨＰＬＣ試料を取り、変換（９５％超の変換）およびエナンチオマー比（約９０：１０ １−Ｂｒ：１^＊−Ｂｒ）を決定した。ワークアップのために、混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸水溶液（酢酸０．６ｍｌおよび水１０ｍｌ）を加えた。相を分離し、有機相を水（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去して１．１５ｇ（７５％収率）の粗生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）に関するδ値：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．８６−６．７５（２Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。
キラルＨＰＬＣ：保持時間：１０．９７分（１^＊−Ｂｒ）；１４．８２分（１−Ｂｒ）。

実施例４
３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（１１−Ｂｒまたは１１^＊−Ｂｒ）の調製

スクリーニングオートクレーブのチャンバに、１−Ｂｒ／１^＊−Ｂｒ（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ８０７１^１（１−Ｂｒ／１^＊−Ｂｒに対して約０．４０ｍｏｌ％のＰｔ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を入れた。チャンバをＨ_２で数回フラッシュし、４ｂａｒに加圧した。１６時間後、試料をＨＰＬＣによって分析した。反応完了時に、反応混合物をガラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）に関するδ値：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０−６．６７（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）。
アキラルＨＰＬＣ：保持時間：７．２５分（１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒ）。

１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒのエナンチオ濃縮
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．０６９ｋｇ、０．１７８ｍｌ；０．３ｅｑ）を、窒素注入口／放出口を備えた５Ｌのリアクタに窒素下で入れた。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１．７１８ｋｇ；含有質量０．２２５ｋｇ、０．５９ｍｏｌ；１ｅｑ．）中の１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒの溶液を加え、続いてアセトニトリル（０．３５ｋｇ）を加えた。反応混合物を約２０℃にて撹拌し、溶液を得た。反応物を５０〜５５℃（目標５２℃）に加熱し、この温度にて４時間撹拌し、その時間の間に沈殿物が生じた。反応物のインプロセスキラルＨＰＬＣ試料を試料の高温濾過によって取り、ＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）で洗浄した。これにより９９％超のキラル純度が示された。

反応物を冷却し、２０〜２５℃にて１６時間にわたって撹拌した。２番目の試料をキラルＨＰＬＣ分析のために提出し、それは９９．５％の純度を示した。反応混合物を濾過し、ＩＰＡ／アセトニトリル（４：１）（０．８４Ｌ）の混合物で洗浄した。得られた固体を５０℃にて真空下で乾燥させて、白色固体として１１−ＢｒヘミＬ−ＤＴＴＡ塩（０．１１３ｋｇ）を得た。質量収率は３３．２％であり、それは所望の異性体の６６．３５％である。キラルＨＰＬＣは９９．６％純度を示し、アキラルＨＰＬＣは９９．７％純度を示した。

１１−ＢｒヘミＬ−ＤＴＴＡ塩の中和
１１−ＢｒヘミＬ−ＤＴＴＡ塩（２５０ｇ、０．４３７ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、滴下漏斗および熱電対を備えた三つ口フラスコに入れた。固体をＭＴＢＥ（１．２５Ｌ）に懸濁した。１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液を撹拌しながら室温にてゆっくり加えた（わずかに発熱）。添加を完了した後、全ての固体が溶解するまで二相混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、さらなる０．６２５ＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を真空下でロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をトルエン（０．３０Ｌ）中で希釈し、再び濃縮して、１１−Ｂｒのシロップ残留物（１６９．７ｇ）を得た。この手順を、それぞれ２５０ｇおよび２４３ｇの１１−ＢｒヘミＬ−ＤＴＴＡ塩で開始してさらに２回反復した。

実施例５
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）プロパン−２−オール（１３−Ｂｒまたは１３^＊−Ｂｒ）の調製

１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒ（２０．０ｇ、１ｅｑ．）を２５〜３５℃にて酢酸（５０ｍＬ、２．５ｖｏｌ）に加え、続いて無水酢酸ナトリウム（４．３２ｇ、１ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（１５．０８ｇ、２．７ｅｑ）を加えた。反応混合物をこの温度にて１５〜２０分間撹拌し、トリメチルシリルアジド（１２．７４ｇ、２．１ｅｑ）を反応混合物に加えた（冷却水を、凝縮器を通して循環させて、蒸発による反応混合物からのトリメチルシリルアジドの損失を最小化した）。次いで反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、この温度にて２〜３時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了すると、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、水（２００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ、２０ｖｏｌ）で抽出し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ、５ｖｏｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸カリウム溶液（３×２００ｍＬ；３×１０ｖｏｌ）、続いて１０％ＮａＣｌ洗浄液（１×２００ｍＬ、１０ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を４５℃未満にて減圧下で蒸留した。得られた粗生成物をヘプタン（３×２００ｍＬ）と共沸して、薄茶色の固体（低融点固体）として２１．５ｇ（９４％収率、９９．２６％純度）のテトラゾール１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒ化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：ＴＭＳ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ ＮＭＲ機器）に関するδ値：９．１３（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７４（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２２−８．２０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９２−６．８８（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，−ＯＣＨ_ＡＨ_Ｂ−），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＯＣＨ_ＡＨ_Ｂ−）。
^１３Ｃ ＮＭＲ：１６３．６７−１６１．５９（ｄｄ，Ａｒ−Ｃ−），１６０．６０−１５８．５０（ｄｄ，Ａｒ−Ｃ−），１４９．６５（Ａｒ−Ｃ），１４４．９９（Ａｒ−Ｃ），１３９．７５（Ａｒ−Ｃ），１３１．６５（Ａｒ−Ｃ），１２４．２６（Ａｒ−Ｃ），１２２．３２（ｄ，Ａｒ−Ｃ），１１９．１６（ｔ，−ＣＦ_２−），１１８．７０（ｄ，Ａｒ−Ｃ），１１１．０５（ｄ，Ａｒ−Ｃ）１０４．２９（ｔ，Ａｒ−Ｃ），７６．７９（ｔ，−Ｃ−ＯＨ），５９．７２（Ａｒ−Ｃ），５０．２３（−ＯＣＨ_２Ｎ−）。

１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒの合成のための代替手順
１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒ（７６．６ｇ、理論的に３３．１ｇが１１−Ｂｒを含有した、８７．４ｍｍｏｌ）を圧力ボトルに移した。氷酢酸（１１７ｇ、ＫＦ分析により０．１％の水）、酢酸ナトリウム（７．１８ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、ＫＦ分析により０．４４％の水）、およびオルトギ酸トリメチル（５５．７５ｇ、５２５ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ、ＫＦ分析により０．０２％の水）を加え、混合物を室温にて２時間、窒素下で撹拌した（この時間の間にオルトギ酸トリメチルは、反応を開始する前にこの系のいかなる残留水分とも反応しない）。トリメチルシリルアジド（１８．５ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を一度に全て加えた。圧力ボトルを封止し、油浴中で６７℃にて一晩（１６時間）加熱し、次いで冷却し、完了するまでサンプリングした（１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒは検出されなかった。もし存在する場合、不完全な反応の予想される副生成物である１１−Ｂｒ／１１^＊−Ｂｒの形成は非常に少なかった）。反応混合物を２−ＭｅＴＨＦ（３３２ｍｌ）および合計３１２ｍｌの水で希釈した（２３２ｍＬの水を最初に加え、冷却中和の間にいくらかの沈殿、おそらく酢酸ナトリウムが形成された場合、後で８０ｍＬを加えた）。混合物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨをゆっくり添加することによって中和した（発熱、２５℃未満の内部温度を維持する速度で加えた）。合計１７７ｇの５０％ＮａＯＨによりｐＨを１０にした。２５℃に加温した後、層を静置させ、分離した。有機生成物相を１０％炭酸カリウム水溶液（１８１ｇ）−Ａｑ．ｐＨ＝＞１０で洗浄した。有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（１９１ｇ）−Ａｑ．ｐＨ＝≧７で洗浄した。

スケールアップのために、有機層を真空下で濃縮することができ、１グラムの理論的１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒ当たり５ｍＬの最終目標体積の２−ＭｅＴＨＦおよび０．１％未満の目標水分含有量で２−ＭｅＴＨＦのさらなる蒸留によって乾燥させた。蒸留の間、溶液を研磨濾過して、観察された少量の無機固体を除去した。

実施例６
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（５または５^＊）の調製

オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗、窒素注入口および熱電対を備えた丸底フラスコに、１３−Ｂｒ／１３^＊−Ｂｒ（４７．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を入れた。合計２３７ｍｌの２−ＭｅＴＨＦ（５ｖｏｌ）を加えて溶解し、残留物を反応フラスコに移した。ジイソプロピルアミン（２３６ｍｌ、５ｖｏｌ）、化合物Ａ（２７．３８ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ、１．０７ｅｑｕｉｖ．）およびＣｕＩ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。混合物を窒素で１１分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３８５ｇ、０．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を再び窒素で６分間スパージした。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。２４時間後、以下の表に記載されるように反応はＨＰＬＣ分析により完了した。

反応混合物を室温に冷却した。セライト５４５（５．２ｇ）を加え、続いて水（２３７ｍＬ、５ｖｏｌ）をゆっくり加え、二相混合物を１／２時間撹拌した。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ、１ｖｏｌ）のリンスで濾過し、層を静置させた。水層（２４１ｇ、ｐＨ１１〜１２）を除去した。上側の生成物層を２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ、４ｖｏｌ）で希釈し、１０％ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物水溶液（２４７ｇ）で室温にて５時間撹拌した。層を静置させ、分離した（含水２５４ｇ、ｐＨ１２、青色）。上側の有機層を１０％Ｎ−アセチルシステイン水溶液（２３７ｍＬ）で５０℃にて２２時間撹拌した。室温に冷却した後、層を静置させ（ゆっくり）、分離した。水層を排出した（２８７ｇ、ｐＨ１０〜１１）。上側有機層を再び１０％Ｎ−アセチルシステイン水溶液（２３８ｇ）で５０℃にて２２時間撹拌した。室温に冷却した後、層を静置させ（ゆっくり）、分離した。水層を除去した（２７７ｇ、ｐＨ１０）。

得られた暗い琥珀色の有機層（４６０ｇ）をＰｄおよびＣｕ分析のためにサンプリングし（以下の表の結果）、約１／２体積に濃縮した。２−ＭｅＴＨＦを加え、約１／２体積に濃縮した。２−ＭｅＴＨＦを再び加え、２９５ｇ溶液に濃縮した。合計約４８２ｇの溶媒を蒸留によって除去した。最終溶液の水分含有率はＫＦ分析によって０．５５％であった。ＮＭＲ分析により、大部分のジイソプロピルアミンが除去されたことが示された。

溶液を２つの等しい部分に分けた。１つの半分をＳＳＩ Ｓｉ−ＤＭＴ金属捕捉剤（３．２ｇ、５／５^＊の理論収率に基づいて１０％）およびＤａｒｃｏ Ｇ−６０炭素（６．４ｇ、５／５^＊の理論収率に基づいて２０％）で処理した。もう１つの半分をＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓ ＳＴＡ３金属捕捉剤（３．２ｇ）およびＤａｒｃｏ Ｇ−６０炭素（６．４ｇ）で処理した。両方の部分を５０℃にて２０〜２１時間撹拌した。次いで両方の部分を別々に２−ＭｅＴＨＦリンス（各々約３５ｇ）と共にガラス繊維フィルターおよび１ミクロンのＰＴＦＥ膜で濾過した。両方の濾液をＰｄおよびＣｕ分析のためにサンプリングした（以下の表の結果）。

濾液を合計３４５ｇの溶液で合わせた。溶液を部分的に濃縮し、溶媒をトルエンを繰り返し添加することでトルエンに交換し（合計６４３ｇ）、２６８．５ｇの最終トルエン溶液重量に部分的に濃縮した（理論的に６４．１ｇの５／５^＊および２３６ｍＬのトルエン）。ＮＭＲ分析により、ジイソプロピルアミが残らず、約１％の２−ＭｅＴＨＦが示された。

混合物を一晩撹拌しながら結晶化した。懸濁液を、非常に少しの懸濁液が残るまで５５〜６０℃に加熱し、次いで１℃／ｈにて一晩ゆっくり冷却した（混合物が非常に速く冷却する場合、生成物は一貫して「プディング」に沈殿する場合がある。十分な懸濁液が形成すると、それは温度を分離するためにより速く冷却することができる）。翌日、懸濁液を氷浴中で約１０℃にて３．５時間冷却した。生成物を真空フィルターで収集し、冷トルエン（部分中に５０ｍＬ）でリンスした。湿潤ケーキを４０〜５０℃にて真空オーブン中で乾燥させてベージュ色の粉末として４５．２ｇ（全体の収率７０．６％）の５／５^＊を得た。純度はＡＰＩ ＨＰＬＣ分析法によって９９．２Ａ％であった。

実施例７
５または５^＊のスルホン酸塩形成
化合物５の塩形成を３種のスルホン酸で調べた：メチルスルホン酸（ＭｓＯＨ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、およびベンゼンスルホン酸（ＢｓＯＨ）。ＭｓＯＨによる５の塩形成は種々の溶媒（ｉＰｒＯＡｃ、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＨ、トルエン、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥおよびアニソール）中で達成されなかった。しかしながら、酢酸イソプロピル中のＢｓＯＨおよびＴｓＯＨによる５の塩形成により、それぞれの塩の結晶形態が得られた。化合物５（１５ｇ）を１０ｖｏｌの酢酸イソプロピル中で溶解させるとわずかに加温した。スルホン酸（１ｅｑｕｉｖ）を室温にて加え、１〜１．５時間撹拌して粗懸濁液を得た。懸濁液を約６０℃に加熱し、微粒子の懸濁液を生じ、それを室温にて一晩撹拌し、室温にて単離した。次いで塩を約４０℃にて真空下で乾燥させた。それぞれの塩の特性を表２に示す。動的水蒸気吸着測定装置（ＤＶＳ）分析をこれらの２つの塩で実施し（図１および２）、トシレート塩が驚くべきことにベシレート塩より改良された特性を有することが見出された。特に、ベシレート塩は、５５から６０％ＲＨの急激な重量増加によって証明されるように吸湿性であり（図２）、水和物形成の可能性が高いことが示される。

実施例８
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル４−メチルベンゼンスルホネート（１４または１４^＊）の調製

５／５^＊（１５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ、８ｖｏｌ）中に懸濁し、３０℃に加温した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（４．８８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を加え、均一な懸濁液が得られるまで混合物を５０〜６０℃に加熱した（最初に時間と共に（約１時間で）形成された粗塊状懸濁液を微粒子の均一な懸濁液に変換した）。懸濁液を冷却し、室温にて一晩撹拌し、次いで氷浴中で数時間撹拌した。生成物を真空フィルターで単離し、冷酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを５０℃にて真空オーブン中で乾燥させて、ベージュ色の粉末として１６．７ｇ（８６％収率）の標題化合物を得た。ＸＲＰＤによって、生成物が１５５℃にて融解を開始する無水多形体（形態１；図３）であることを決定した（図４）。それは高湿度条件で７日の保存後安定であった。試料は、ＧＶＳにより９０％ＲＨにて約１．６％の吸湿でわずかに吸湿性であった（図１）。

実施例９
４−（（４−エチニルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ａ）の調製

４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｉ）
４−ヨードフェノール（１．７４５ｋｇ、７．９３ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、熱電対および添加漏斗を備えた５０Ｌの半ジャケット付き（ｈａｌｆ−ｊａｃｋｅｔｅｄ）フラスコに入れた。ＤＭＦ（１７．５Ｌ）を加え、固体の全てが溶解するまで２０℃にて撹拌した。溶液を−３．５℃に冷却した。粉末状Ｋ_２ＣＯ_３（２．１８ｋｇ、１５．８ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−３２５メッシュ粉末、カタログ番号３４７８２５）を加え、懸濁液を約−１℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を−２．５℃に冷却し、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．４８ｋｇ、７．５５ｍｏｌ）を加えた。約０℃にて１時間撹拌した後、混合物を加温し、２５℃にて一晩撹拌した。試料を分析のために取った。インプロセスＨＰＬＣ分析により、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの完全な消失が示された。反応混合物を１０℃に冷却し、２５分にわたって冷水（１８Ｌ）をゆっくり加えることによりクエンチした（最大温度は添加の間、２２℃であった）。懸濁液を室温にて２時間撹拌し、次いで生成物を真空濾過により単離し、真空フィルター上で一晩乾燥させた（濾液＝３８．０ｋｇ）。固体をリアクタに戻して入れ、純水（１８Ｌ）中で１．２時間懸濁した。生成物を真空濾過によって単離し、真空フィルター上で２時間乾燥させた（濾液＝１９．６ｋｇ）。（２番目の真空濾過を、各々２．５ｖｏｌの２つの水洗浄物と置き換えることができる。）湿潤ケーキ（３８２７ｇ）を５０℃にて真空オーブン中で乾燥させて２４７６．５ｇ（９７．９％）の一定重量にした（４日）。純度はインプロセスＨＰＬＣ分析によって１００Ａ％であった。

４−（（４−エチニルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ａ）
４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｉ）（１００ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５７１ｍｇ、１ｍｏｌ％）を、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、窒素注入口および熱電対を備えた窒素でフラッシュした３Ｌの丸底フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ、５ｖｏｌ）およびトリエチルアミン（２０４ｍｌ、２ｖｏｌ）を加え、緑色がかった溶液が形成するまで撹拌した。溶液を０℃の目標まで冷却した。トリメチルシリルアセチレン（４２．０ｇ、４２８ｍｍｏｌ、１．４３ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた少し緑色がかった懸濁液を１１分間、窒素でスパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４２１ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加え、混合物を１０分間、窒素でスパージした。スパージ後、温度は−７℃であった。冷却浴を取り除き、混合物を１．３時間にわたって２３．５℃にゆっくり加温し、その時間の間、それはいくらかの懸濁固形物を有して黄色の溶液になった。反応をこの温度にて一晩撹拌した。１４時間後、インプロセスＨＰＬＣ分析により、４−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｉｉ）の出現、および４−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｉ）の完全な消失が示された。

別々に、４５％ＫＯＨ（７５．０ｇ、６１３ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑｕｉｖ）、水（３８．１ｇ）およびメタノール（３１０ｍｌ／２４３ｇ）の溶液を調製した。この溶液を１０℃未満に冷却し、窒素で１４分間、スパージした。

４−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｉｉ）を含有する混合物を５℃に冷却し、ＫＯＨ／メタノール／水溶液を１７分にわたってゆっくり加えて１０℃の最終温度にした。得られた茶色の少しの懸濁液を加温し、約１時間後、反応をインプロセスＨＰＬＣ分析によって完了した（０．８％のｉｉｉを検出した）。混合物を冷却し、純水（合計８６６ｇ）を１０〜１４℃にてゆっくり加え、Ａの沈殿を生じた。２．８時間の冷却撹拌後、生成物を真空フィルター（６℃）で単離した。湿潤ケーキを５：１（ｖ／ｖ）水／ＴＨＦ（２×６００ｍＬ）および次いで水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケーキを４０℃にて真空オーブン中で乾燥させて茶色の粉末として６６．５ｇの標題化合物を得た（ｉｉから全体で９５．５％の収率）。純度はインプロセスＨＰＬＣ法によって９９．５Ａ％であった。

実施例１０
化合物５／５^＊無水形態１の調製
非晶質化合物５（５００ｍｇ）をヘプタン：アセトン（４０：１、１０ｍＬ）中に懸濁し、５０〜５５℃にて５日間撹拌した。さらなる溶媒を４日目に加えた（１２５μｌのアセトン＋３ｍＬのヘプタン）。混合物を吸引下で濾過し、１１５℃にて４時間乾燥させて３４０ｍｇの単相の形態１を得た（図６）。形態１は、１２９℃にて融解を開始する無水多形体であると決定した（図７）。形態１は高湿度条件にて７日の保存後で安定であった。試料は、ＧＶＳにより９０％ＲＨにて約１．３％の吸湿でわずかに吸湿性であった。

実施例１１
化合物５／５^＊無水形態２の調製
非晶質化合物５（５００ｍｇ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１０ｍＬ）中に懸濁し、５℃にて５日間、続いて３０℃にて１日間撹拌した。さらなる溶媒を４日目に加えた（５ｍＬのＩＰＡ）。混合物を吸引下で濾過し、２５℃にて４時間乾燥させて３２０ｍｇの形態２を得た（図８）。形態２は無水形態であり、それは高湿度条件にて７日保存後に安定なままであった。試料は、ＧＶＳにより９０％ＲＨにて約０．７％の吸湿でわずかに吸湿性であった。

ＶＴ−ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって確認したように加熱して形態２を形態１に変換した。試料についてのＤＳＣサーモグラム（図９）により、利用した加熱速度（１０および５０℃／分）において３つの主な事象が示された。調節したＤＳＣ実験を実施して、それぞれ可逆的および不可逆的熱流量サーモグラムからこれらの事象の熱力学的または動力学的性質を決定した（図１０）。６５〜８５℃の範囲の第１の事象は、ステップ変化が可逆的熱流量サーモグラムで存在したのでガラス転移であり得る。１００〜１２５℃の範囲の第２の事象は不可逆的熱流量トレースに存在し、ＶＴ−ＸＲＰＤにより見られるように形態２から形態１への多形転移に起因する。１２５〜１４０℃の範囲の第３の事象は可逆的および不可逆的成分の両方である。可逆的成分は形態１の融解に起因し得る。表３は化合物１４および５についての特性データを示す。

実施例１２
形態１および形態２の熱力学的安定性の関係
化合物５の形態１の融解をＤＳＣによって−４６Ｊ／ｇのエンタルピーで１２９．０℃である決定した。融解吸熱は、異なる速度で加熱すると形態２は形態１に変換するので形態２について決定しなかった。競合的スラリー実験を実施して、５℃、２５℃および５０℃にて最も安定な形態を特定した。これらの実験を、ＩＰＡ、エタノールおよびトルエン中で実施した。これらの実験を行うために、形態１および２の固体混合物（１つの試料につき１８ｍｇ以下）を対応する化合物５の飽和溶液中に懸濁し、所望の温度にて撹拌した。化合物５の飽和溶液を、４０ｍｇ、６０ｍｇおよび２００ｍｇの試料を、それぞれ１．４ｍＬのＩＰＡ、０．８ｍＬのエタノールおよび０．８ｍＬのトルエンに溶解することによって５０℃にて調製した。スラリーを濾過し、風乾し、所望の温度にて最大で１０日間撹拌した後、ＸＲＰＤによって分析した。表４は競合スラリー実験についての結果を示す。５℃にてＩＰＡで実施した実験を除いて全ての実験は純粋な形態１を生じた。５℃にてＩＰＡにおける実験は、１０日の撹拌後、形態１および２の混合物のままであった。したがって形態１は、調べた温度範囲において形態１／形態２の対の熱力学的に安定な形態である。

化合物５および１４の種々の多形体のさらなる特性を添付の図面において詳述している。

参照による援用
本出願全体にわたって引用された全ての参考文献（参考文献、公開特許、公開特許出願、および同時係属特許出願）の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。

等価物
当業者は、慣用の実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または解明できる。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。

Claims (31)

1. （ｉ）２θ°±０．２°で表され、図６のパターンに示されるピークから選択される２つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または
   （ｉｉ）約１２９〜１３５℃にて吸熱を示すＤＳＣサーモグラム
   のうちの少なくとも１つを特徴とする、式５の化合物
   

   

   の多形体。
2. 約７．５、８．２、１５．１、１９．０および２０．２の各々にて２θ°±０．２°で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
3. 約１２９℃の溶融開始を特徴とする、請求項１に記載の多形体。
4. 前記多形体が、その中に２．０％未満の水を有する、請求項１に記載の多形体。
5. （ｉ）２θ°±０．２°で表され、図８のパターンに示されるピークから選択される２つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または
   （ｉｉ）約６５〜８５℃にて吸熱を示すＤＳＣサーモグラム
   のうちの少なくとも１つを特徴とする、式５の化合物
   

   

   の多形体。
6. 約１０．９、１４．０、１５．９、１９．７および２３．２の各々にて２θ°±０．２°で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
7. 前記多形体が、その中に１．０％未満の水を有する、請求項５に記載の多形体。
8. （ｉ）２θ°±０．２°で表され、図３のパターンに示されるピークから選択される２つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または
   （ｉｉ）約１５５〜１６０℃にて吸熱を示すＤＳＣサーモグラム
   のうちの少なくとも１つを特徴とする、式１４の化合物
   

   

   の多形体。
9. 約４．８、８．８、１０．６、１８．５および２３．７の各々にて２θ°±０．２°で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８に記載の多形体。
10. 約１５８℃の融点を特徴とする、請求項８に記載の多形体。
11. 前記多形体が、その中に１．０％未満の水を有する、請求項８に記載の多形体。
12. 前記多形体が本質的に無溶媒である、請求項１に記載の多形体。
13. 前記多形体が、０．５ｗｔ％未満の溶媒、０．２５ｗｔ％未満の溶媒、または０．１０ｗｔ％未満の溶媒を有する、請求項１２に記載の多形体。
14. 化合物５もしくは５^＊、またはそれらの混合物：
    

    

    の無水多形体を調製する方法であって、
    溶媒または溶媒混合物中に式５または５^＊の化合物を懸濁する工程と、
    得られた固体物質を単離する工程と
    を含む、方法。
15. 前記溶媒または溶媒混合物中に懸濁された前記化合物が、非晶質、溶媒和物または水和物の形体のうちの１つである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記溶媒が１種の有機溶媒または少なくとも１種の有機溶媒を含む溶媒混合物である、請求項１４に記載の方法。
17. 前記溶媒または溶媒混合物が少なくとも１つの酸素を含む、請求項１４に記載の方法。
18. 前記溶媒または溶媒混合物が、アセトン、メチルエチルケトン、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、またはｔ−ブタノールを含む、請求項１７に記載の方法。
19. ２種以上の溶媒を含む、請求項１４に記載の方法。
20. １種の溶媒が少なくとも１つの酸素を含み、１種の溶媒が炭化水素である、請求項１９に記載の方法。
21. 少なくとも１つの酸素を含む前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、またはｔ−ブタノールである、請求項２０に記載の方法。
22. 前記炭化水素溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサンである、請求項２０に記載の方法。
23. １種の溶媒がアセトンであり、１種の溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項２０に記載の方法。
24. 少なくとも４０℃の温度にて加熱する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
25. 前記単離された固体物質が５０℃以上の温度にて乾燥される、請求項１４に記載の方法。
26. １種の溶媒を含む、請求項１４に記載の方法。
27. 前記溶媒が炭化水素溶媒である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記炭化水素溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、またはメチルシクロヘキセンである、請求項２７に記載の方法。
29. 前記炭化水素溶媒がトルエンである、請求項２７に記載の方法。
30. 少なくとも４０℃の温度にて加熱する工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
31. 前記単離された固体物質が５０℃以上の温度にて乾燥される、請求項２９に記載の方法。

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