KR20170129895A

KR20170129895A - 항진균성 화합물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170129895A
Application number: KR1020177030245A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 제이. 혹스트라; 데이비드 데일 워스; 트레이시 에히위; 티에리 보노
Original assignee: 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date: 2015-03-19
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2017-11-27
Also published as: AU2016233113A1; CN107428724A; US20190367476A1; CA2978339C; US10414751B2; LT3271347T; ES2926063T3; US9840492B2; AU2016233113B2; HUE059771T2; WO2016149486A1; RS63566B1; EP3271347B1; CA2978339A1; US20170121307A1; DK3271347T3; EP3271347A1; BR112017018823A2; MX2017012021A; CN107428724B

Abstract

본 발명은 항진균제로서 유용한 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형성 형태(polymorphic forms), 및 화합식 1 및 1a의 화합물의 다형체(polymorphs)의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합식 1의 화합물의 다형체(polymorphs) 및 이의 치환된 유도체의 제조를 위한 새로운 방법론을 제공하는 것을 목적으로 한다.

Description

항진균성 화합물 및 이의 제조 방법

특정 약물의 결정질 다형체 형태(polymorph form)는 종종 약물의 조제의 용이성, 안정성, 용해성, 저장 안정성, 제제화의 용이성, 및 생체 내 약리학의 중요한 결정요인으로 알려져 있다. 다형성 형태(Polymorphic forms)는 물질의 동일한 조성이 상이한 격자 배열에서 결정화되어 특정 다형체 형태(polymorph form)에 특이적으로 상이한 열역학 특성 및 안정성을 유발하는 경우에 발생한다. 두 개 이상의 다형체 물질(polymorph substances)이 생성될 수 있는 경우에, 순수한 형태로 각각의 다형체(polymorph)를 제조하는 방법이 바람직하다. 임의의 다형체(polymorph)가 바람직한가를 결정함에 있어서, 다형체(polymorph)의 다수의 특성이 비교되어야 하고, 많은 물리적 특성 변수에 기초하여 바람직한 다형체(polymorph)를 선택해야 한다. 예를 들어, 조제의 용이성, 안정성 등과 같은 특정한 측면이 특히 중요한 일부 상황에서 바람직할 수 있다는 것이 완전히 가능하다. 다른 상황에서, 예를 들어, 다른 다형체(polymorph)는 더 우수한 용해성 및/또는 우수한 약물동태학에 대해 더욱 바람직할 수 있다.

왜냐하면, 예를 들어, 보다 우수한 생체 이용률 또는 더 우수한 안정성을 보여주는 개선된 약물 제제가 지속적으로 추구되기 때문에, 기존의 약물 분자의 새롭거나 더 순수한 다형성 형태에 대한 지속적인 요구가 있다. 본원에 기재된 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다양한 결정질 다형체는 이들 및 다른 요구를 충족시키는 것을 돕는다.

본 발명은 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체 형태(polymorph forms)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1 또는 1a의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 측면은 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체 형태(polymorph forms), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체 또는 전구약물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 무수 형태이다. 본 발명의 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태가 분리된다. 본 발명의 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태는 분리되고, 2 중량% 미만의 물을 갖는다(예를 들어, < 1 wt. %, < 0.5 wt. %, < 0.25 wt. %, < 0.1 wt. %). 본 발명의 다른 측면에 의하면, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수 형태가 분리되고, 750ppm 미만의 물을 갖는다(예를 들어, < 500ppm, < 400ppm, < 300ppm, < 250ppm, < 200ppm, < 150ppm, < 100ppm, < 50ppm).

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원에서 기술된 물리화학적 특징을 갖는, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 염, 수화물, 용매화물의 형태이다.

본원의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 하기 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 및 결합에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화력에 의해 식별된다: 시그마 결합, 공유결합, 배위-공유결합, 이온결합, 파이결합, 델타결합, 또는 역결합성 상호작용.

금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은, 예를 들어, "Principles of Bioinorganic Chemistry", by Lippard 및 Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions", Basolo 및 Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월); "Biological Inorganic Chemistry", Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)을 포함하는 참조문헌에서 예로서, 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.

하기의 측면에 있어서, 본원에 기재된 시약 및 반응 조건을 포함하여 본원의 반응식 및 화합물에 대해 참조가 이루어진다. 다른 측면은, 단일 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환) 또는 복수 요소의 실시예(예를 들어, 화합물 또는 전환)를 포함하여, 본원의 실시예에 기재된 화합물, 시약, 전환 또는 이의 방법(전체 또는 부분)을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 본원의 화학식의 임의의 화합물의 무수 형태를 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 용매에 본원의 화학식의 화합물을 넣는 단계 및 화합물의 무수 형태로서 화합물을 재결정화 및 분리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 방법은 하기를 더 포함한다: 수득된 무수 화합물 건조 단계; 진공 하에서, 수득된 무수 화합물 건조 단계; 약 35℃ 또는 그 이상의 온도(예를 들어, 40℃ 또는 그 이상; 45℃ 또는 그 이상; 50℃ 또는 그 이상)에서 진공 하에서 수득된 무수 화합물 건조 단계를 포함한다.

여러 측면에 의하면, 상기 방법은 유기용매(예를 들어, 에테르, 케톤, 에스테르, 알코올, 아마이드, 아세토니트릴 등), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등); 2개 이상의 용매(예를 들어, 알코올의 혼합물, 알코올 및 탄화수소의 혼합물, 2-프로판올 및 n-헥산); 또는 3개 이상의 용매(예를 들어, 3개의 알코올의 혼합물, 2개의 알코올 및 탄화수소의 혼합물)를 포함한다. 본원의 유용한 용매들은 당업계에 공지되어 있다.

여러 측면에 의하면, 상기 방법은 유기 용매(예를 들어, 탄화수소, 에테르, 케톤, 에스테르, 아마이드, 아세토니트릴 등), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등), 또는 물; 2개 이상의 용매(예를 들어, 유기 용매 및 알코올의 혼합물; 알코올 및 탄화수소의 혼합물; 2-프로판올 및 n-헵탄); 또는 3개 이상의 용매들을 포함한다. 또 다른 측면에 의하면, 상기 방법은 용매들의 혼합물을 포함하는데, 여기서 상기 혼합물은 물, 메탄올, 및 에탄올의 총 양을 15% (w/w) 미만으로 함유한다. 또 다른 측면에 있어서, 용매들의 혼합물이 유기용매(예를 들어, 헥산, 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, 사이클로헥산, 톨루엔, 아니솔, 자일렌, 사이클로헥사논, 메틸-테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리디논) 및 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올)을 포함하고, 상기 혼합물은 물, 메탄올, 및 에탄올의 총 양 X% (w/w) 미만으로 포함한다. 또 다른 측면에 의하면, 용매의 혼합물은 2-프로판올 및 유기 용매이다. 또 다른 측면에 의하면, 용매의 혼합물은 알코올 및 n-헵탄이고, 상기 혼합물은 물, 메탄올, 및 에탄올의 총 양 X%(w/w) 미만으로 함유한다. 또 다른 측면에 있어서, 용매의 혼합물은 2-프로판올 및 n-헵탄이다. 본원의 유용한 용매는 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 무수물 형태이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체 형태(polymorph form), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 복합체, 또는 전구약물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 제시된 임의의 실시예로부터의 결정화 용매 또는 결정화 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 제시된 임의의 실시예로부터의 결정화 공용매 또는 결정화 공용매 혼합물은 펜탄, 메틸 t-부틸 에테르, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 제시된 임의의 실시예는 에난티오-농축의 원하는 수준이 달성될 때까지 에난티오-농축 단계(들)을 반복하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에 있어서, 본원에 제시된 실시예들은 에난티오-농축 및/또는 정제의 원하는 수준이 달성될 때까지, 에난티오-농축 단계 및/또는 정제 단계를 반복하는 것을 포함할 수 있다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화합물은 라노스테롤 디메틸화효소(CYP51)을 저해한다(또는 저해하는 것으로 확인된다).

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 대상에서, 금속 효소 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 금속 효소 활성을 조절하기에 충분한 양 및 조건하에서, 상기 대상자를 본원의 임의의 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 금속 효소 매개 장애 또는 질병으로 고통 받거나 취약한 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 금속 효소 매개 장애 또는 질병으로 고통 받거나 취약한 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상은 금속 효소 매개 장애 또는 질병에 관한 치료가 필요한 것으로 확인되었고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여, 상기 대상은 상기 장애가 치료되는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 금속 효소 매개 장애 또는 질병으로 고통받거나 취약한 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상은 금속 효소 매개 장애 또는 질병에 관한 치료가 필요한 것으로 확인되었고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상에게 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여, 상기 대상의 상기 금속 효소 활성이 조절되는(예를 들어, 하향 조절된, 저해된) 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 화합물은 우선적으로 비형질전환된 세포가 아닌 암세포를 우선적으로 타겟으로 한다.

도 1: 화합물 1의 무수물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2: 화합물 1의 무수물 형태의 열적 분석 패턴을 도시한다.
도 3: 화합물 1의 에탄올 용매화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4: 화합물 1의 에탄올 용매화물 형태의 열적 분석 패턴을 도시한다.
도 5: 화합물 1의 1.5 수화물(hydrate) 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6: 화합물 1의 1.5 수화물(hydrate) 형태의 열적 분석 패턴(thermal analysis pattern)을 도시한다.
도 7: 화합물 1의 X-수화물 형태(위쪽) 및 무수물의 형태(아래쪽)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8: 화합물 1의 X-수화물 형태(위쪽) 및 무수물의 형태(아래쪽)의 열적 분석 패턴(thermal analysis pattern)을 도시한다.

정의

용어 "키랄(chiral)"은 거울상 파트너와 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "아키랄(achiral)"은 분자의 거울상 파트너와 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.

용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.

용어 "거울상이성질체" 는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체" 라 부른다.

용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체" 는 동일한 화학구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.

용어 "전구약물"은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스타(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 식의 임의의 전구약물이다.

용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상은 인간이다.

청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 “단수”는 "단수 또는 복수"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "샘플(sample)"은 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 샘플), 복수의 샘플을 포함한다.

명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다" 및 "포함하는" 은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.

본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%, 몇몇 실시예에서는 ± 0.5%, 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "억제제"는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다"는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 임의의 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀을 포함한다: "Z"는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 키랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.

본원에서 사용되는, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알키닐" 은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

알케닐기 및 알키닐기의 sp² 또는 sp 탄소는 각각 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.

용어 "알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미한다.

본 발명에서 사용되는, 용어 “할로겐”, “할” 또는 “할로”는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

용어“할로알콕시”는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.

용어 "시클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노시클릭 또는 7-14 원자 바이시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 시클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 시클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타다이에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사다이에닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 탄화수소 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노시클릭, 8-12 원자 바이시클릭 또는 11-14 원자 트리시클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.

용어 "질소-함유 헤테로아릴"은 모노시클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이시클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 모노시클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이시클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노시클릭, 7-12 원자 바이시클릭, 또는 10-14 원자 트리시클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로시클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐 등을 포함한다.

용어 "알킬아미노"는 하나 또는 2개의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캠퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.

알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다 (예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 알킬화제는 기술분야에서 알려져 있으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF₃), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)₂), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.

임의의 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴록시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아미디닐 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in OrganicSynthesis, 2^nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Janisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; 및 본원에 참조된 문헌) 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder^® (Chemical Abstracts Service (CAS^®) division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein^® (Elsevier MDL), 또는 Google®같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 또한, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 포함하는 화합물(예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.

바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부, 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에게 투여된다.

약학적 조성물

일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.

일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-매개된 질환 또는 장애를 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 본원의 임의의 화학식의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서 상기 질병, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 여기에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Bergeet al., J. Phar. Sci. 1977, 66, 1-19 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.

화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 공지의 방법으로 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)은 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.

염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 또한, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.

본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약제학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약제학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상에게 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약제학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.

용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관내 주사 또는 경구투여 또는 국부 적용을 통해 약제학적 담체로 이를 필요로 하는 대상에게 약제학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께"는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 "약제학적 유효량" 은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.

본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.

화합물은 경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다.

약제학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid);스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리보 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약제학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약제학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-시클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.

국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.

전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.

유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제 (emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.

또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.

경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.

경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탄화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.

구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.

직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 (정체 관장을 위한) 용액, 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.

비강 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.

통상적으로 사용가능한 비강 스프레이 장치를 사용하는 비강 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN^® 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.

장기 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하주입(implantation) 또는 근육내 주사 처방용 데포제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: U.S. 특허 제 5,407,713; U.S. PatentNo. 5,352,456; U.S. 특허 제 5,332,213; U.S. 특허 제 5,336,168; U.S. 특허 제 5,290,561; U.S.특허 제 5,254,346; U.S. 특허 제 5,164,189; U.S. 특허 제 5,163,899; U.S. 특허 제 5,088,977;U.S. 특허 제 5,087,240; U.S. 특허 제 5,008,110; 및 U.S. 특허 제 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.

또한, 다른 약제학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.

약제학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩또는 배출 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 배출 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.

본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질병의 완치 또는 개선 및/또는 기저질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어 환자가 여전히 기저질병으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료효과를 제공한다. 다른 예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질환의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.

예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질병의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질병을 유발하는 질환에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질병으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.

투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.

유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 균류 MIC 또는 최소살진균농도 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, 및 참고문헌으로서 본원에 포함된 문헌을 참조.

또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져있다.

투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.

화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회 또는 하루에 수 회 투여될 수 있다.

바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약제학적 공정을 사용하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.

본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.

본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농지 환경에서 금속효소-매개된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원의 화학식의 화합물)의 용도이다.

농업적 적용

본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.

실시예

본 발명은 특정 실시예를 사용하여 증명될 것이나, 반드시 이에 한정되지는 않는다.

일반적인 실험 절차

X-Ray 분말 회절 패턴은 오토-샘플 포지셔닝 및 HiStar 2-차원 범위 검출기용 Cu Kα 방사선(40kV, 40mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 레이저 비디오 현미경을 이용하여 Bruker AXS C2 GADDS 회절계(diffractometer)상에서 수집되었다. X-ray 광학(X-ray optic)은 0.3mm의 핀홀 콜리메이터(pinhole collimator)와 결합된 단일 Gobel 다층박막 거울로 구성된다. 매주의 성과 확인은 공인된 표준 NIST 1976 커런덤(Corundum, 평평한 플레이트)를 사용하여 수행된다. 빔 확산(예를 들어, 샘플에 X-ray 빔의 효과적인 크기)는 대략 4mm이었다. θ - θ 연속 스캔 모드는 3.2 ° - 29.7 °의 효과적인 20 범위를 주는 20cm의 샘플-검출기 거리를 채용하였다. 전형적으로 샘플은 120초 동안 X-ray 빔에 노출될 것이다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43용 GADDS 였고, 데이터는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0를 사용하여 분석되었고, 나타내어졌다. 대기 조건하에서 검사된 샘플은 분쇄과정 없이 받은 대로 파우더를 사용하여 평판 견본으로 준비되었다. 샘플의 대략 1-2mg은 평평한 표면을 얻기 위하여 유리 슬라이드에 가볍게 눌려졌다. 난-엠비언트(non-ambient) 조건하에서 검사된 샘플은 열 전도 화합물과 실리콘 웨이퍼 위에 올려졌다. 샘플은 30℃/min에서 적절한 온도에서 가열되었고, 이어서 데이터 수집이 시작되기 전에 1분 동안 등온선상으로 유지되었다.

또한, X-Ray 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선((40kV, 40mA), 0 - 20 측각기, 및 4V의 다이버전스(divergence) 및 리시빙 슬릿(receiving slits), Ge 단색화장치 및 Lynxeye 검출기를 이용하여 Bruker D8 회절계에 수집되었다. 상기 장비는 공인된 코런덤 표준(NIST 1976)를 사용하여 확인된 퍼포먼스이다. 데이터의 수집에 사용되는 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었고, 데이터는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0를 사용하여 분석되어 나타내어졌다. 받은 대로 파우더를 사용하여 평평한 플레이트 샘플로 대기 조건하에서, 샘플은 검사되었다. 샘플을 폴리싱되고 영점 조절된 (510) 실리콘 웨이퍼로 절단된 캐비티(cavity)로 부드럽게 채워졌다. 상기 샘플은 분석 동안에 그들의 면에서 회전되었다. 데이터 수집의 세부항목은 다음과 같다: 각도 범위; 2~42 ⁰2θ; 스텝 크기; 0.05 ⁰2θ; 수집 시간: 0.5 s/step이다.

단결정 X-ray 회절 데이터(SCXRD)는 Oxford Cryosystems Cobra 냉각장치를 구비한 Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD 회절계에서 수집된다. 상기 데이터는 CuKα 방사선(CuKα radiation)을 사용하여 수집되었다. 구조들은 전형적으로 SHELXS 또는 SHELXD 프로그램 중 하나를 사용하여 알아냈고, Bruker AXS SHELXTL suite (V6.10)의 부분으로서 SHELXL 프로그램으로 조정되었다. 달리 언급되지 않는다면, 탄소에 부착된 수소 원자들은 기하학적으로 위치되었고, 라이딩 이소트로픽 디스플레이스먼트 파라미터(riding isotropic displacement parameter)로 조정이 허용되었다. 헤테로원자에 부착된 수소원자들은 디퍼런스 푸리에 신세시스(difference Fourier synthesis)에 위치했고, 이소트로픽 디스플레이스먼트 파라미터로 자유롭게 조정되도록 허용되었다.

시차 주사 열량계(조절된 온도 DSC)는 2℃/min의 언더라이닝 가열속도 및 매 60초(주기)마다 ± 0.636 ℃ 또는 ± 1.272 ℃(진폭)의 온도 모듈레이션 파라미터를 이용하여 수행되었다. 상기 장치 제어 소프트웨어는 Q Series v2.8.0.394용 Advantage 및 Thermal Advantage v5.2.6였고, 상기 데이터는 Universal Analysis v4.7A 또는 v4.4A를 사용하여 분석되었다.

또한, DSC 데이터는 34 포지션 자동 샘플러가 구비된 Mettler DSC 823E에서 수집되었다. 상기 장치는 공인된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도로 보정되었다. 전형적으로 핀홀 알루미늄 팬 내의 각 샘플의 0.5-3 mg은 25℃ 내지 350℃에서 10 ℃/min로 가열되었다. 50 ml/min로 질소 퍼지가 샘플에 대해 유지되었다. 장치 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.

NMR 스펙트럼은 자동 샘플러가 구비된 Bruker 400Hzm 장치에서 수집되었고, DRX400 콘솔에 의해 제어되었다. 표준 Bruker 부하 실험(loaded experiment)을 이용하여 Topspin v1.3과 작동하는 ICON-NMR v4.0.7를 사용하여 자동화된 실험들이 이루어 질 수 있다. 특별한 분광분석(non-routine spectroscopy)을 위하여, 데이터는 Topspin을 단독으로 사용하여 획득되었다. 달리 언급되지 않는다면, 샘플은 중수소화된 클로로포름(CDCl₃)에서 준비되었다. Topspin v1.3 또는 ACD SpecManager v12.5를 이용하여 오프라인 분석이 수행되었다.

푸리에 변환-적외선(FTIR) 데이터는 보편적인 감쇠 전반사(ATR) 샘플 채취 기구와 맞춰진 Perkin-Elmer Spectrum One에 수집되었다. 상기 데이터는 Spectrum v10.0.1 software를 이용하여 수집되고 분석되었다.

열무게 분석(TGA)데이터는 34 포지션 자동 샘플러가 구비된 Mettler TGA/SDTA 851e에서 수집되었다. 상기 장치는 공인된 인듐을 사용하여 보정된 온도였다. 전형적으로 각 샘플의 2-8g은 미리 무게가 측정된 알루미늄 도가니에 담겼고, 대기 온도로부터 350℃까지 10℃/min로 가열되었다. 샘플에 대하여, 50ml/min로 질소 퍼지가 유지되었다. 상기 장치 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.

각 샘플의 수분 함량은 Hydranal Coulomat AG 오븐 시약 및 질소 퍼지를 이용하여 851 Titrano Coulometer로 150℃에서 Metrohm 874 오븐 샘플 프로세서에서 KF(Karl Fischer) 적정(titration)에 의해 측정되었다. 무게를 측정한 고체 샘플은 밀봉된 샘플 바이알에 도입되었다. 샘플의 대략 10mg이 적정 당 사용되었고, 반복 측정되었다.

중량 측정의 증기 수착(Gravimetric Vapor Sorption, GVS) 등온선은 DVS Intrinsic Control software v1.0.1.2 (또는 v 1.0.1.3)에 의해 제어된, SMS DVS 고유의 수분 수착 분석기를 이용하여 획득되었다. 샘플 온도는 장치 제어에 의해 25℃로 유지되었다. 습도는 200ml/min의 총 유량(flow rate)으로 하고, 건조하고 습한 질소의 흐름을 혼합함으로써, 제어되었다. 상대 습도는 샘플 근처에 위치해 있는 보정된 Rotronic probe(1.0-100%RH의 동적 범위)에 의해 측정되었다. 무게 변화, %RH의 기능으로서, 샘플의 (mass relaxation)는 연속해서 미량저울에 의해 관찰된다(정확도 ±0.005 mg). 전형적으로 샘플의 5-20mg은 대기 조건하에서, 무게가 공제된 메쉬 스테인리스 스틸 바구니에 놓였다. 상기 샘플은 40 %RH 및 25 ℃(전형적인 상온 조건)에서 놓이고 내려졌다. 등온 흡습 곡선은 아래에 설명된 대로 (1주기 2스캔)으로 수행되었다. 표준 등온선은 0 - 90 %RH 범위에서 10 %RH 간격으로 25℃에서 수행되었다. 데이터 분석은 DVS Analysis Suite v6.2 (또는 6.1 또는 6.0)를 이용하여 Microsoft Excel에서 수행되었다.

등온곡선의 완성 후에 샘플은 회수되었고, XRPD에 의해 재분석되었다.

본원의 반응식의 구조의 변수 정의는 본원에 나타난 화학식의 해당하는 위치에 상응한다.

1 또는 1a의 합성

실시예 1

화합물 1의 X-수화물의 제조

화합물 1 및 그들의 제조는 미국 특허 8,236,962(본원에 참조문헌으로 포함된)를 포함하여, 당업계에 알려져 있다. 다음, 화합물 1은 화합물 1의 X-수화물을 제공하기 위해 에탄올과 물 사이에 분할될 수 있다.

실시예 2

화합물 1의 무수 형태 재결정화

화합물 1의 X-수화물(화합물 1이 함유된 29.1g, 28.0g)은 2-프로판올(150ml)에 현탁되고 56℃로 가열되었다. 상기 용액은 2-프로판올로 씻겨진 0.45 um 나일론 막을 통하여 여과되었다. 혼합된 여과액은 96.5g의 밝은 황색 용액으로 농축되었다. 상기 용액은 이동을 완료하기 위해, 2-프로판올(총 30ml)을 이용하여, 오버헤드 교반기, 써머커플 및 부가 깔때기를 구비한 1-L 플라스크에 옮겨진다. 혼합된 용액은 약 116ml의 2-프로판올을 함유하였다.

상기 용액은 50℃로 가열되었고, n-헵탄(234ml)이 22분 동안 첨가되었다. 생성된 흐릿한 혼합물은 화합물 1 무수 형태로 시딩되었다. 약 1시간 후에, 양질의 현탁액이 형성되었다. 추가 n-헵탄(230ml)이 48분 동안 첨가되었다. 일부 입자상 물질이 분리되나, 현탁액의 대부분은 미세하게 나누어진 옅은 베이지색 고체로 분리되었다. 50℃에서 약 30분 후에, 상기 현탁액은 상온으로 10℃/h로 냉각되었고, 하룻밤 동안 교반되었다. 생성물은 진공 필터에서 22℃에서 수집되었고 1:4 (v/v) 2-PrOH/ n-heptane (2 x 50ml)로 세척되었다. 1-2시간 동안 필터에서 건조 후에, 생성물의 무게는 25.5g이었다. 상기 물질은 더 과립인 고체 구성성분을 분쇄하고 혼합하기 위하여 스테인리스 스틸 분쇄기에서 균질화 되었다. 생성된 옅은 베이지색 분말(25.37g)이 50℃의 진공 오븐에서 건조되었다. 건조 무게는 25.34g이었다. 남은 2-프로판올 및 n-헵탄은 ¹H NMR 분석에 의해서 각각 <0.05 wt%로 평가되었다. 수율은 용매 및 물에 대해 X-수화물을 보정을 한 후에 90.5%였다. 남은 Pd 은 21ppm이었다. KF 적정에 의해 수분함량은 209ppm이었다. 녹는점은 DSC 분석에 의해 100.7℃이었다.

DSC에 의한 M.P.; ICP에 의한 Pd; API HPLC 방법에 의한 순도; HPLC에 의한 키랄 순도; KF 적정에 의한 수분함량;¹H NMR에 의해 평가된 남은 용매

화합물 1의 무수 형태의 구조 용액은 SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 시행된 구면 조화(spherical harmonics)를 이용하여, w ^-1= σ²(F _o ²) + (0.0474P)²+ (0.3258P) {여기서 P = (F _o ²+2F _c ²)/3} 무게 측정, 이방성 변위 매개변수(anisotropic displacement parameters), 실증 흡착 보정(empirical adsorption correction)으로, F ²에 풀 매트릭스 최소 제곱법 조정, 직접 방법에 의하여 획득되었다. 모든 데이터에 대해 최종 wR ² = {Σ[w(F _o ²-F _c ²)²]/Σ[w(F _o ²)²]¹ ^/2} = 0.0877, F _o > 4a( F _o )와 8390 반사(reflection)의 F 값에 대하여 종래 R1 = 0.0343, 모든 데이터에 대해 S=1.051 및 675 매개 변수이다. 최종 Δ/a (max)은 0.001이고, Δ/a(mean)은 0.000이다. +0.311 및 -0.344 e ÅA^-3사이의 최종 디퍼런스 맵(difference map).

채용된 번호 부여 방식을 보여주는 무수 형태의 비대칭 단위의 화합물 1의 2개의 분자의 구조를 하기에 보여준다. 비수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체(anisotropic atomic displacement ellipsoids)는 50% 확률 수준에서 보여진다. 수소 원자는 임의로 작은 반경에서 나타내어진다. 분자들의 절대 배열은 R이 되도록 결정되었다.

실시예 3

화합물 1 에탄올 용매화물 재결정화

화합물 1 X-수화물(50mg)은 15% H₂O/EtOH의 40 부피에서 현탁되었다. 그런 다음, 현탁액은 숙성을 위하여 배양기에 놓였다. 숙성 프로토콜은 지속적인 교반과 3일 동안 1주기마다 8시간으로 50℃/대기 온도의 2개의 온도 주기에서 현탁액을 처리하는 것을 포함했다. 숙성 후에, 현탁액은 결정의 형성을 촉진시키기 위해 2일 동안 4℃의 냉장고 안에서 냉각되었다. 그런 다음, 상기 용매는 상온에서 제거되었고, 샘플은 1일 동안 30℃ - 35℃에서 진공 건조되었다. 냉각할 때, 형성된 적합한 결정들은 수득되었고, 특성이 확인되었다.

화합물 1의 에탄올 용매화물의 구조 용액은 SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 시행된 구면 조화(spherical harmonics)를 이용하여, w^-1= σ²(F_o ²) + (0.0450P)²+ (0.5000P) {여기서 P = (F_o ²+2F_c ²)/3} 무게 측정, 이방성 변위 매개변수(anisotropic displacement parameters), 실증 흡착 보정(empirical adsorption correction)으로, F ²에 풀 매트릭스 최소 제곱법 조정, 직접 방법에 의하여 획득되었다. 모든 데이터에 대해 최종 wR ² = {Σ[w(F _o ²-F _c ²)²]/Σ[w(F _o ²)²]¹ ^/2} = 0.0777, F _o > 4a( F _o )와 4591 반사(reflection)의 F 값에 대하여 종래 R1 = 0.0272, 모든 데이터에 대해 S=1.0006 및 370 매개변수이다. 최종 Δ/a (max)은 0.000이고, Δ/a(mean)은 0.000이다. +0.217 및 -0.199 e ÅA^-3사이의 최종 디퍼런스 맵(difference map).

채용된 번호 부여 방식을 보여주는 결정 구조로부터 에탄올 용매화물의 비대칭 단위 형태를 하기에 보여준다. 비-수소원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체(anisotropic atomic displacement ellipsoids)는 50%의 확률 수준에서 보여진다. 수소 원자는 임의로 작은 반경에서 나타내어진다. 상기 비대칭 단위 형태는 화합물 1에 대한 결정화 용매의 1:1의 화학양론을 나타낸다.

실시예 4

화합물 1의 1.5 수화물 재결정화

화합물 1 X-수화물(50 mg)이 15% H₂O/IPA의 ~40부피에서 현탁되었다. 상기 현탁액은 숙성을 위해 배양기에 놓였다. 상기 숙성 프로토콜은 지속적인 교반과, 3일 동안 한 주기마다 8시간으로 50℃/ 대기 온도의 2-온도 주기에서 현탁액을 처리하는 것을 포함하였다. 숙성 후에, 현탁액은 결정의 형성을 촉진시키기 위하여 2일 동안 4℃에서 냉장고에서 냉각되었다. 그런 다음, 상기 용매는 상온에서 제거되었고, 상기 샘플은 1일 동안 30℃ - 35℃에서 진공 건조되었다. 냉각할 때, 형성된 적합한 결정은 수득되었고, 특징이 확인되었다.

화합물 1의 1.5 수화물의 구조 용액은 SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 시행된 구면 조화(spherical harmonics)를 이용하여, w ^-1= σ²(F _o ²) + (0.1269P)²+ (0.0000P) {여기서 P = (F _o ²+2F _c ²)/3} 무게 측정, 이방성 변위 매개변수(anisotropic displacement parameters), 실증 흡착 보정(empirical adsorption correction)으로, F ²에 풀 매트릭스 최소 제곱법 조정, 직접 방법에 의하여 획득되었다. 모든 데이터에 대해 최종 wR ² = {Σ[w(F _o ²-F _c ²)²]/Σ[w(F _o ²)²]¹ ^/2} = 0.1574, F _o > 4a( F _o )와 2106 반사(reflection)의 F 값에 대하여 종래 R1 = 0.0668, 모든 데이터에 대해 S=1.106 및 361 매개변수이다. 최종 Δ/a (max)은 0.000이고, Δ/a(mean)은 0.000이다. +0.439 및 -0.598 e ÅA^-3사이의 최종 디퍼런스 맵(difference map).

채용된 번호 부여 방식을 보여주는 결정 구조로부터 1.5 수화물의 비대칭 단위 형태를 하기에 보여준다. 비수소원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체(anisotropic atomic displacement ellipsoids)는 50%의 확률 수준에서 보여진다. 수소 원자는 임의로 작은 반경에서 나타내어진다. 상기 비대칭 단위 형태는 화합물 1에 대한 물의 1.5:1의 화학양론을 나타낸다.

실시예 5

화합물 1 X-수화물 및 화합물 1의 무수 형태의 인간의 약동학 비교

표 6은 화합물 1의 X-수화물 및 화합물 1의 무수 형태 간의 인간의 복수 투여 약동학(PK)을 비교한다. 화합물 1의 X-수화물은 3일 동안 하루에 2번(bid) 600mg이 투여된 후, 10일 동안 하루에 1번 300mg(qd)를 투여되었다. 화합물 1의 무수형태는 14일 동안 300mg qd가 투여되었다. 화합물 1의 X-수화물의 더 높은 초기의 투여량 및 빈도(예를 들어, 600mg bid)에도 불구하고, 화합물 1의 무수 형태는 화합물 1의 X-수화물보다 놀랍게도 더 높은 최대 농도(C_max) 및 더 높은 곡선 아래 면적(AUC)을 나타내었다.

더 나아가 화합물 1의 다양한 다형체 형태의 특성은 첨부된 도면에 자세히 나타나 있다.

참조문헌의 포함

본원에서 인용되는 모든 참조문헌(참고문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원서, 및 공동출원 특허 출원서 포함)의 내용은 명백히 참조로서 그 전체가 본원에 포함된다.

등가물

본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시예의 다양한 등가물들을 인식할 수 있고, 일반적인 실험만을 이용하여 확인될 수 있을 것이다. 상기 등가물들은 하기 특허청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims

하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 1의 화합물의 다형체(polymorph):
[화학식 1]

(i) 2-세타±0.2°도에서 나타나고 도 1의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
(ii) 약 101-108℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
제1항에 있어서, 약 8.4, 11.2, 17.8, 19.1, 및 22.3의 각각에서 2-세타±0.2°도에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
제1항에 있어서, 약 101-108℃의 녹는점을 특징으로 하는, 화합물.
제1항에 있어서, 내부에 0.5% 미만의 수분을 가지는, 화합물.
하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 1의 화합물의 다형체(polymorph):
[화학식 1]

(i) 2-세타±0.2°도에서 나타나고 도 2의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
(ii) 약 65-75℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
제5항에 있어서, 약 9.1, 12.2, 14.1, 19.2, 24.1의 각각에서 2-세타±0.2°도에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
제5항에 있어서, 약 65-75℃의 녹는점을 특징으로 하는, 화합물.
제5항에 있어서, 내부에 2-3wt.%의 수분을 가지는, 화합물.
하기 중 적어도 하나의 특징을 가지는 화학식 1의 화합물의 다형체(polymorph):
[화학식 1]

(i) 2-세타±0.2°도에서 나타나고 도 3의 패턴에 도시된 피크에서 선택되는 2 이상의 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(powdered x-ray diffraction pattern); 또는
(ii) 약 85℃에서 흡열(endotherm)을 나타내는 DSC 열분석도(DSC thermogram).
제9항에 있어서, 약 7.9, 8.9, 16.2, 22.6, 24.2, 26.6, 28.0의 각각에서 2-세타±0.2°도에서 나타나는 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 본질적으로 용매가 없는, 화합물.
제11항에 있어서, 상기 화합물은 0.5wt.% 미만의 용매, 0.25wt.% 미만의 용매, 또는 0.10wt.% 미만의 용매를 가지는, 화합물.
하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1a의 화합물의 무수 다형체(anhydrous polymorph), 또는 이의 혼합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 1a]

화학식 1 또는 1a의 화합물을 용매에 현탁시키는 단계 및
고체 물질을 분리하는 단계.
제13항에 있어서, 상기 용매에 현탁된 상기 화합물은 무정형, 용매화물, 또는 수화물 형태 중 하나인, 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 용매는 유기용매인, 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 용매는 C3-C10 알코올인, 제조방법.
제16항에 있어서, 상기 용매는 n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, 또는 t-부탄올인, 제조방법.
제13항에 있어서, 2 이상의 용매를 포함하는, 제조방법.
제18항에 있어서, 하나의 용매는 C3-C10 알코올이고, 하나의 용매는 하이드로카본인, 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 알코올 용매는 n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, 또는 t-부탄올인, 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 하이드로카본 용매는 n-펜탄, n-헵탄 또는 n-헥산, 시클로헥산, 또는 메틸시클로헥산인, 제조방법.
제19항에 있어서, 하나의 용매는 i-프로판올이고, 하나의 용매는 n-헵탄인, 제조방법.
제13항에 있어서, 분리된 상기 고체 물질은 30℃ 이상의 온도에서 건조되는, 제조방법.
하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1a의 화합물의 에탄올레이트 다형체(ethanolate polymorph), 또는 이의 혼합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 1a]

화학식 1 또는 1a의 화합물을 용매에 현탁시키는 단계 및
고체 물질을 분리하는 단계.
제24항에 있어서, 상기 용매에 현탁된 상기 화합물은 무정형, 용매화물, 또는 수화물 형태 중 하나인, 제조방법.
제24항에 있어서, 상기 용매는 유기용매인, 제조방법.
제24항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인, 제조방법.
제24항에 있어서, 2 이상의 용매를 포함하는, 제조방법.
제28항에 있어서, 하나의 용매는 에탄올이고, 하나의 용매는 물인, 제조방법.
제24항에 있어서, 분리된 상기 고체 물질은 30-60℃의 온도에서 건조되는, 제조방법.
하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1a의 화합물의 1.5 수화물 다형체(hydrate polymorph), 또는 이의 혼합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 1a]

화학식 1 또는 1a의 화합물을 용매에 현탁시키는 단계 및
고체 물질을 분리하는 단계.
제31항에 있어서, 상기 용매에 현탁된 상기 화합물은 무정형, 용매화물, 또는 수화물 형태 중 하나인, 제조방법.
제31항에 있어서, 상기 용매는 유기용매인, 제조방법.
제31항에 있어서, 상기 용매는 C3-C10 알코올인, 제조방법.
제31항에 있어서, 2 이상의 용매를 포함하는, 제조방법.
제31항에 있어서, 하나의 용매는 C3-C10 알코올이고, 하나의 용매는 물인, 제조방법.
제31항에 있어서, 분리된 상기 고체 물질은 30-60℃의 온도에서 건조되는, 제조방법.
하기의 단계를 포함하는 화학식 1 또는 1a의 화합물의 무수 다형체(anhydrous polymorph), 또는 이의 혼합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 1a]

용매 내의 화학식 1 또는 1a의 화합물 용액을 수득하는 단계 및
고체 물질을 분리하는 단계.
하기의 구조를 가지는, 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체(polymorph):

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하기의 구조를 가지는, 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체(polymorph):

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하기의 구조를 가지는, 화학식 1 또는 1a의 화합물의 다형체(polymorph):

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