KR20140116515A

KR20140116515A - 금속효소 억제제 화합물

Info

Publication number: KR20140116515A
Application number: KR1020147023021A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 제이. 헉스트라; 로버트 제이. 쇼트징거; 스티븐 더블유. 래퍼티
Original assignee: 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2014-10-02
Also published as: CR20140387A; EP2804479A4; PH12014501653A1; JP2017110004A; CN104135861A; JP2015505538A; CL2014001892A1; JP2019116476A; IN2014DN06812A; EA201491386A1; EP2804479A1; WO2013110002A1; ECSP14014530A; CO7111289A2; BR112014017799A8; CA2861341A1; US20150024938A1; AU2013209520A1; BR112014017799A2; US9414596B2

Abstract

본 발명은 농업적으로 항진균 활성을 가지는 화합물에 관한 것이다.

Description

금속효소 억제제 화합물{Metalloenzyme Inhibitor Compounds}

본 발명은 금속효소 억제제 화합물에 관한 것이다. 본 출원은 2012년 1월 20일 출원된 미국 가특허출원 번호 제61/589,064에 대하여 우선권을 주장하며, 이의 모든 내용은 본 출원에 참고문헌으로서 포함된다.

살진균제(Fungicides)는 농업적으로 관련된 균류에 의해 야기되는 손상에 대해 식물을 보호하고 식물이 치유되도록 작용하는 천연 또는 합성의 화합물이다. 일반적으로, 단일의 살진균제는 모든 상황에 유용하지는 않다. 따라서, 연구는 보다 나은 성능을 가지고, 사용하기에 보다 편리하며, 비용이 적게 드는 살진균제를 생산하는 방향으로 진행중이다.

본 명세서는 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물, 이의 유도체 및 살진균제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 명세서의 화합물은 자낭균류 (ascomycetes), 담자균류 (basidiomycetes), 불완전균류 (deuteromycetes), 및 난륜류 (oomycetes)에 대한 보호를 제공할 수 있다.

병원균으로부터 질병에 걸릴 위험에 있는 식물의 일부 및 식물과 인접한 지역에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 접촉시키는 것을 포함하는 식물의 병원균-유도 질병을 제어하는 방법:

(I)

여기서, MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이고;

R₁은 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₂는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₃는 독립적으로 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 히드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 시클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이고;

R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;

R₅는 H, 아미노로 선택적으로 치환된 -P(O)(OH)₂, -CH₂-O-P(O)(OH)₂, 또는 -C(O)알킬이고;

R₆은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;

R₇는 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₈은 알킬 또는 할로알킬이고; 및

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 측면은 화학식 I의 화합물의 조성물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:

(I)

R은 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₂는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₃는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 히드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 시클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은) 이고;

R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;

R₆은 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;

R₇은 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₈은 알킬 또는 할로알킬이고; 및

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 측면은 화학식 I의 조성물, 또는 이의 염, 용매 수화물 또는 전구약물이다:

(I)

R₁은 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₂는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₆은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;

R₇은 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₈은 알킬 또는 할로알킬이고; 및

n 은 0, 1, 2 또는 3이다.

(I)

R₁은 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₂는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;

R₃는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 히드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 시클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은), NHC(=O)CF₃, 또는 OCF₂C(=O)OR₇이고;

R₆은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;

R₇은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₈은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; 및

n 은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 측면은 본원의 화학식의 화합물에서, 상기 MBG는 선택적으로 치환된 1H-테트라졸-1-일, 선택적으로 치환된 2H-테트라졸-2-일, 선택적으로 치환된 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 선택적으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 또는 선택적으로 치환된 1H-피라졸-3-일이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 MBG는 비치환된 1H-테트라졸-1-일, 비치환된 2H-테트라졸-2-일, 비치환된 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 비치환된 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 또는 비치환된 1H-피라졸-3-일이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 화합물은 4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (23) 또는 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (27)이 아니다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 MBG는 1H-테트라졸-1-일이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₁은 플루오로이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₂는 플루오로이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₁ 및 R₂는 플루오로이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₁은 알킬이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₁은 메틸이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₁은 메틸이고 R₂는 플루오로이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₃는 독립적으로 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 페닐이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₄는 2,4-디플루오로페닐이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₅는 H이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₅는 아미노 치환된 아실이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₆은 H이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 R₆은 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기 n은 1, 2 또는 3이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

R₁은 플루오로이고;

R₂는 플루오로이고;

R₄는 2,4-디플루오로페닐이고; 및

R₅는 H이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

각각의 R₃는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시이고, 및

N은 1 또는 2이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

n은 1이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

n은 1이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

R₁은 메틸이고;

R₂는 플루오로이고; 및

R₃는 독립적으로 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

각각의 R₃는 독립적으로 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이고, 및

N은 1이다.

또 다른 측면은 본원 화학식의 화합물에서, 상기:

각각의 R₃은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR₇, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이고, 및

N은 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 식의 화합물이고, 상기:

각각의 R₃는 독립적으로 4-시아노, 4-트리플루오로메틸, 3-시아노, 4-이소프로폭시, 4-플루오로, 3-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 5-플루오로, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-(3,3,3-트리플루오로, 2,2-디플루오로프로폭시), 2,5-디플루오로, 3-플루오로, 4-하이드록시, 3-이소프로필, 3,4-디플루오로, 3-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메틸티오, 4-t-부톡시, 4-클로로-3-플루오로, 3-하이드록시, 3-트리플루오로메틸, 4-니트로, 4-트리플루오로메틸카르보닐, H, 4-모르폴리노, 4-(트리플루오로아세타미도), 4-(디플루오로메톡시), 4-(디플로오로메틸티오), 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-(메틸아미도), 4-(-O-CF₂C(O)OEt), 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시), 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)이다.

특정 예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식Ⅰ(및 이의 농업적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물)의 하기의 화합물로부터 선택된다.

4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필) 피리딘-3-일)벤조니트릴 (1);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1, 1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 (2);

3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조니트릴 (3);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 (7);

1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8);

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2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올(10);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (11);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 3-아미노프로파노에이트하이드로클로라이드 (13);

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2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (18);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (19);

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4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (23);

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1-(5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);

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1-(5-(4-(tert-부톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (28);

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1-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (33);

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N-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (37);

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1-(5-(4-((디플로오로메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (40);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (41);

4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (42);

에틸 2-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페녹시)-2,2-디플루오로아세테이트 (43);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (44);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (45);

2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)부탄-2-올 (46 및 47);

2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-(2H-테트라졸-2-일)부탄-2-올 (48 및 49);

2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-(1H-테트라졸-1-일)부탄-2-올 (50 및 51);

2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)부탄-2-올 (52 및 53);

3-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)부탄-2-올 (54 및 55);

2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)부탄-2-올 (56 및 57);

2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트 (58).

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 농업적 조성물을 제공한다.

본 발명은 본원의 화학식 I의 화합물, 이의 유도체 및 살진균제로서 이의 용도를 제공한다. 본 명세서의 화합물은 자낭균류 (ascomycetes), 담자균류 (basidiomycetes), 불완전균류 (deuteromycetes), 및 난륜류 (oomycetes)에 대한 보호를 제공할 수 있다.

정의

본 발명을 보다 더 쉽게 이해하기 위해, 편의상 특정 용어를 여기에 정의한다.

용어 "분리된," "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 일반적으로 원상태에서 발견되는 구성요소들이 상당히 또는 근본적으로 제거된 물질을 의미한다. 순도 및 동질성은 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동법 또는 고성능 액체크로마토그래피와 같은 전형적으로 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 실시예에 있어서, 화합물은 적어도 85% 순도, 바람직하게는 적어도 90% 순도, 더 바람직하게는 적어도 95% 순도, 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 순도이다.

용어 "농업적으로 유효한 양"은 치료되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상이 진전되는 것을 어느 정도 예방하거나 완화하기에 충분한 투여되는 화합물의 양을 의미한다.

용어 "카이랄"은 거울상 파트너의 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "아카이랄"은 분자의 거울상 파트너의 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.

용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.

용어 "거울상이성질체"는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰 (equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"라 부른다.

용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 동일한 구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기 (group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.

용어 "전구약물"은 인비보 (in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제 (esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물 (active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 실시예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다 (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투 (in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 하이드록실이 적합한 에스테르화제 (esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 하이드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분의 실시예는 치환된 및 비치환된, 분지된 또는 분지되지 않은 저급 알킬에스테르 부분을 포함하며 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아마이드, 저급-알킬 아마이드, 디-저급 알킬 아마이드, 및 하이드록시 아마이드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 화학식의 임의의 전구약물이다.

청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 용어 "하나"는 "하나 이상을" 의미한다. 따라서, 예를 들어, "시료"는 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.

명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다," 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.

본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약"은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ± 20%, 몇몇 실시예에서는 ± 10%, 몇몇 실시예에서는 ± 5%, 몇몇 실시예에서는 ± 1%, 몇몇 실시예에서는 ± 0.5%, 및 몇몇 실시예에서는 ± 0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.

게다가 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀(olefin)을 포함한다: "Z"는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.

명세서에 걸쳐, 용어 'R'은 다른 언급이 없는 한, C₁ _-8 알킬, C₃ _-8알케닐 또는C_3-8알키닐을 포함하는 기를 의미한다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분지된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 C₁-C₆ 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분지된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분지된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

알케닐기 및 알키닐기의 sp² 또는 sp 탄소는, 각각, 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점일 수 있다.

용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 의미하며, 여기서 R은 다른 언급이 없는 한 C₁-₈ 알킬, C₃ _-8알케닐 또는 C₃ _-8알키닐이다.

본 발명에서 사용되는, 용어 "할로겐", "할" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -OR 치환기를 의미하며, 여기서 R은 Cl, F, I, 또는 Br 또는 이의 임의의 조합으로 모두 또는 부분적으로 치환된다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오르메톡시 및 2,2,2-트리플루오르에톡시를 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사다이에닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 (anthracenyl), 플로레닐 (fluorenyl), 인데닐 (indenyl) 및 아줄레닐 (azulenyl) 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭, 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다 (달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜 (pyridyl), 푸라닐 (furanyl), 티에닐 (thienyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 옥사디아졸릴 (oxadiazolyl), 이미다졸릴 (imidazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 이속사졸릴 (isoxazolyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 이소티아졸릴 (isothiazolyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 트리아지닐 (triazinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl) 및 인다졸릴 (indazolyl) 등을 포함한다.

용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로 부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐 (piperidinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 모르포리닐 (morpholinyl), 티오모르포리닐 (thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인 (1,3-dioxolane), 테트라하이드로푸라닐 (tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐 (tetrahydrothienyl) 및 티에닐 (thienyl) 등을 포함한다.

용어 "알킬아미노" 는 하나 이상의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 하이드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기 (예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기 (예를 들어, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기 (예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.

알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다 (예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자). 알킬화제는 본원에서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같으며, 알킬할라이드 (예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트 (예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응과정 (예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 이는 여기서 인용된 참조문헌을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드 (예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 하이드록시, 알콕시 (예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF₃), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드 (예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트 (예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트 (예를 들어, -OP(O)(OEt)₂), 물 또는 알코올 (양성자화 조건) 등을 포함한다.

특정 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, 하이드록실알킬, 옥소(즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도 (thioureido), 티오시아나토 (thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-하이드록시아미디닐, 또는 N'-아릴, N''-하이드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치 (high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기 (computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2^nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 여기에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder^® (CAS division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein^® (Elsevier MDL), 또는 Google^® 과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한(예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한)되어 있다. 따라서, 모든 cis / trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심 (stereogenic center)를 포함하는 화합물 (예를 들어, 카이랄 화합물)을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 과량 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.

바람직한 거울상이성질체 과량 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 과량 (enantiomeric excess), 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상(subject)에게 투여된다.

화학식 I의 화합물은 농업적으로 허용 가능한 산 부가염으로 제형화될 수 있다. 비제한적 예로, 아민 관능기는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산 (malic acid), 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 주석산, 젖산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄술폰산, 및 히드록시에탄술폰산과의 염을 형성할 수 있다. 추가적으로 비제한적 예로, 산 관응기는 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 파생된 염 및 암모니아 및 아민으로부터 파상된 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 바람직한 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 및 마그네슘을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 염 유도체로 제형화될 수 있다. 비제한적인 예로, 염 유도체는 유리 염기와 충분한 양의 바람직한 산을 접촉시켜 염을 생성하는 것에 의해 제조될 수 있다. 유리 염기는 염을 묽은 수용성 수산화나트륨 (NaOH), 탄산칼륨, 암모니아 및 소듐 바이카보네이트와 같은 적절한 묽은 수용성 염기 용액으로 처리하는 것에 의해 재생시킬 수 있다. 예로서, 많은 경우에서, 2,4-D와 같은 살충제는 이의 디메틸아민 염으로 전환되어 보다 수용성으로 된다.

적절한 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 파생된 염 및 암모니아 및 아민으로부터 파생된 염을 포함한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 하기 식의 암모늄 이온을 포함한다:

R⁹R¹⁰R¹¹R¹²N⁺

여기서 각각의 R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₁₂ 알킬, C₃-C₁₂ 알케닐 또는 C₃-C₁₂ 알키닐로 표현되고, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 히드록시, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오 또는 페닐기로 치환될 수 있으며, 단, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 입체적으로 양립될 수 있다. 부가적으로,R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹² 중 두 개는 서로 1 내지 12개의 탄소 원자 및 2개 이하의 산소 또는 황 원자를 포함하는 지방족 이관능성 부분으로 표현될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물과 수산화나트륨과 같은 수산화금속으로 처리, 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 사이클로도데실아민, 또는 벤질아민과 같은 아민으로 처리, 또는 테트라메틸암모늄 히드록사이드 또는 클로린 히드록사이드와 같은 테트라알킬암모늄 히드록사이드로 처리하여 제조될 수 있다. 아민 염은 수용성이고 바람직한 수용성계 살초성 조성물의 제조에 도움을 주므로 화학식 I의 화합물의 바람직한 형태이다.

본 화합물의 중성 형태는 공지의 방법으로 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)는 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 다른 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.

염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 게다가, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.

본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.

본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물상의 병원균 유도 질병을 예방 또는 제어하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여 (예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다. 이와 같이, 본원의 상기 화합물, 조성물 및 농업적 사용은 잔디밭, 잔디, 조경 실용 정원, 가정 정원, 농장, 초원 적용을 포함한다. 상기 균류는 식물 상의 어디에도 존재할 수 있으며 본원에 기재된 것을 포함한다.

본원의 일 실시예는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 적용을 포함하는, 토양, 식물, 식물의 일부, 나뭇잎, 및/또는 씨앗에서 식물병원체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원체에 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용이다.

추가적으로, 본원의 다른 실시예는 식물병원체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 및/또는 식물병원체에 감염된 식물의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 식물학적으로 허용 가능한 운반체 물질을 포함하는 조성물이다.

본원의 화합물은 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제형으로, 다양한 알려진 기술에 의해 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 식물의 상업적 가치의 손실 없이, 다양한 균류의 제어를 위해 식물의 뿌리, 씨앗 또는 나뭇잎에 적용될 수 있다.

바람직하게, 본원의 화합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 농업적 또는 식물학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 제형의 형태로 적용될 수 있다. 본원의 화합물을 포함하는 조성물은 분사, 분무, 살포, 도말 또는 붓기 위하여 예를 들어, 직접적으로 분사될 수 있는 수용성 용액, 분말, 현탁액, 고도로 농축된 수용성, 오일 또는 다른 현탁액 또는 분산제, 유화제, 오일 분산제, 페이스트, 가루, 도말할 수 있는 물질 또는 과립의 형태로 적용될 수 있다.

본원은 하나 이상의 화합물이 살진균제로서 전달 및 사용을 위해 모든 비히클에 의해 제형화될 수 있는 것을 고려한다. 일반적으로, 제형은 수용형 현탁액 또는 유제로 적용될 수 있다. 수용성 용도 형태는 유제 원액 (emulsion concentrate), 현탁액, 페이스트, 습윤 분말 또는 수분사형 과립으로 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 유화제, 페이스트 또는 오일 분산제, 오일 또는 용매에 용해되는 물질을 제조하기 위해 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제로 물 내에서 균질화될 수 있다. 다만, 활성 물질, 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제 및 적당한 용매 또는 오일을 포함하는 원액을 제조하는 것이 가능하며, 상기 원액은 물로 희석되기에 적합하다.

수화제 (wettable powder)는 수화성 과립 형성을 위해 압축될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 비활성 운반체 및 계면활성제의 혼합물을 포함할 수 있다. 수화제 내의 화합물의 농도는 수화제 총 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%일 수 있다. 수화제 제형의 제조에서, 상기 화합물은 프로필라이트 (prophyllite), 탈크, 초크, 석고, 산성 백토 (Fuller's earth), 벤토나이트, 아티풀자이트 (attapulgite), 전분, 카제인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 같은 곱게 분할된 고체와 혼합될 수 있다. 이런 경우, 상기 곱게 분할된 운반체 및 계면활성제는 일반적으로 상기 화합물(들)과 혼합 및 밀링된다.

과립, 예를 들어 코팅된 과립, 침착된 과립 및 균질화된 과립은 활성 구성요소 (예를 들어, 본원의 화합물)가 고체 운반체와 결합함으로써 제조될 수 있다. 고체 운반체는 실리카, 실리카겔, 실리케이트, 탈크, 카올린, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산칼슘, 황산마크네슘, 산화마그네슘, 토양 합성 물질과 같은 희토류 광물, 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아와 같은 비료, 및 곡물가루, 나무껍질 가루, 톱밥 및 견과류 껍질 가루, 셀룰로스 분말 또는 다른 고체 운반체와 같은 식물성 유래 생성물이다.

본원의 화합물은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여되기 위해 적합한 일반적인 정제, 캡슐, 고체, 액체, 유화제, 슬러리, 오일, 미립제 또는 분말로서 제형화될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 제제는 운반체 또는 희석제 내의 1 내지 95% (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) 의 본원의 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 조절하기 위한 효과적인 양으로 존재하는 본원에 기재된 식의 화합물 및 추가적인 농업용 제제를 포함한다.

일 실시예에 있어서, 본원의 화합물은 캡슐화된 제제 (액체 또는 분말)로서 제공된다. 캡슐 물질로 사용하기 위해 적합한 특정 물질은 실리카, 퍼라이트, 탈크, 점토, 파이로필라이트, 규조토, 젤라틴 및 젤, 중합체 (예를 들어, 폴리요소, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 폴리에스테르, 등), 폴리머성 입자, 또는 셀룰로스와 같은 다공성 미립자 또는 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 벽을 통해 본원의 화합물을 방출하는 중공 섬유, 중공 튜브 또는 튜빙, 튜빙의 개구부의 밖으로 상기 화합물을 방출하는 모세관, 폴리머 기재 밖으로 상기 화합물을 방출하는 스트립, 블록, 정제, 디스크와 같은 다른 형태의 폴리머성 블록, 불투과성의 용기 내에 상기 화합물을 잡고 있고 측정된 투과성막을 통해 이를 방출하는 막 시스템 및 이의 조합을 포함한다. 상기 투여조제 조성물의 예는 라미네이트 중합체, 폴리비닐 클로라이드 펠렛 및 미세관이다.

캡슐화 공정은 일반적으로 화학적 또는 기계적으로 분류된다. 캡슐화를 위한 화학적 공정의 예는, 복합 상분리법 (complex coacervation), 고분자-고분자 불화합성 (polymer-polymer incompatibility), 액체 배지 내 계면중합법 (interfacial polymerization), 인시투 중합법, 액체 내 건조법, 액체 배지 내 열적 및 이온적 겔화, 액체 배지 내 탈용매화, 전분-기반 화학 공정, 사이클로덱스트린 내에서 트래핑 (trapping) 및 리포좀의 생성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캡슐화를 위한 기계적 공정의 예는, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층, 정전기 침착, 원심압출법, 회전디스크 또는 회전 현탄액 분리, 환상분사 (annular-jet) 캡슐화, 액체-기체 또는 고체-기체 계면 중합, 용매 증발, 압출법, 또는 용매추출조 내로의 분무를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 마이크로캡슐은 본원의 활성 화합물의 장기간 방출에 적합하다. 마이크로캡슐은 코팅 또는 쉘에 의해 둘러싸인 코어 물질 또는 활성 구성요소를 포함하는 작은 입자이다. 마이크로캡슐의 크기는 일반적으로 1 내지 1000 마이크론이며, 캡슐이 1마이크론보다 작으면 나노캡슐로 분류되며, 1000 마이크론보다 크면 매크로캡슐로 분류된다. 코어 유효하중은 대개 0.1 내지 98 중량%이다. 마이크로캡슐은 다양한 구조 (연속된 코어/쉘, 다핵, 또는 단일체)를 가질 수 있으며, 불규칙적 또는 기하학적 모양을 가질 수 있다.

다른 측면에 있어서, 본원의 화합물은 오일-기반 전달계로 제공된다. 오일 방출 기질은 식물 및/또는 미네랄 오일을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 기질은 물에 용이하게 분산될 수 있는 조성물을 만들기 위한 습윤제, 유화제, 및 분산제 등과 같은 표면 활성화제를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 유제(emulsion)로서 제공될 수 있다. 유제 제조는 유중수적형 (w/o) 또는 수중유적형 (o/w)으로 이루어질 수 있다. 액적 (droplet) 크기는 나노미터 크기 (콜로이드 분산)에서 수백 마이크론까지 다양할 수 있다. 다양한 계면활성제 및 점도증가제는 액적의 크기 조정, 유화제 안정화, 및 방출 조정을 위하여 제제에 혼합될 수 있다.

화학식 I의 화합물 유화성 농축물은 농축액의 총 중량에 대하여 적절하게는 액체로, 화합물의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%와 같이 임의의 농도로 포함할 수 있다. 상기 화합물은 극성 용제 또는 극성 유기용제 중 하나, 및 유화제인 비활성 운반체에 용해될 수 있다. 상기 농축물은 수중 유적형 유제 내에 분무 혼합물을 형성하기 위해 물 및 오일에 희석되어 수중 유적형 유제 내에 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용제는 방향족, 중질 방향족 나프타와 같은 페트롤륨의 특히 고-끓음 나프탈렌 및 올레핀 부분을 포함한다. 또한 다른 용제는 예를 들어, 로진 유도체, 사이클로헥사논과 같은 지방족 케톤, 및 2-에톡시에탄올과 같은 복합성 알코올을 포함하는 테르펜 용제가 사용될 수 있다.

본원에 유리하게 적용될 수 있는 유화제 (Emulsifiers)는 당업자에 의해 이미 제조된 것일 수 있고, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 두개 이상의 유화제의 혼합물을 포함한다. 유화성 농축액 제조에 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알코올, 지방족 아민 또는 에틸렌 옥사이드를 포함하는 지방산의 응축 생성물, 에톡시화된 알킬 페놀과 같은 프로필렌 옥사이드 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카복실릭 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4차 암모늄 화합물 및 지방아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예를 들어, 칼슘), 유용성염 또는 황산화 폴리글리콜 에테르 및 인산화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 유화성 농축액 제조에 사용될 수 있는 대표적인 유기성 액체는 자일렌, 프로필벤젠 분획과 같은 방향족 액체; 또는 혼합된 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 디옥틸 프탈레이트와 같은 치환된 방향족 유기 액체; 등유; 지방산의 디알킬 아미드, 특히 n-부틸 에스테르, 에틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜의 메틸 에테르과 같은 지방 글리콜의 디메틸 아미드 및 글리콜 유도체, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 페트롤륨 분획 또는 미네랄 오일, 방향족 용제, 파라핀유 등과 같은 탄화수소; 대두유, 유채씨유, 올리브유, 피자마유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 세사미유, 동유와 같은 식물유; 상기 식물유의 에스테르 등이 있다. 두 개 이상의 유기성 액체의 혼합물은 유화성 농축액 제조에 사용될 수 있다. 유기성 액체는 자일렌, 및 프로필 벤젠 분획을 포함하고, 자일렌이 몇몇 경우에 가장 바람직하다. 표면활성 분산제는 일반적으로 액체 제형, 및 하나 이상의 화합물과 분산제의 혼합 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%으로 사용된다. 상기 제형은 다른 호환성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물이 포함될 수 있다.

수용성 현탁액은 수용성 현탁액의 총 중량에 대하여 약 5 내지 50 중량%의 범위의 농도에서 수용성 비히클에 분산된 하나 이상의 불수용성 화학식 I의 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 하나 이상의 화합물을 곱게 분쇄, 및 기반물질(ground material)을 상기 논의된 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제 및 물을 포함하는 비히클에 힘차게 혼합하는 것에 의해 제조된다. 무기염 및 합성 또는 천연 검과 같은 다른 성분들은 수용성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위해 첨가될 수도 있다. 수용성 혼합물의 제조 및 샌드 밀(sand mill), 볼 밀(ball mill), 또는 피스톤형 균질기와 같은 도구 내에서 균질화가 동일한 시간에 분쇄 및 혼합을 위해 가장 효과적이다.

수용성 유제는 일반적으로 수용성 유제의 총 중량에 대하여, 약 5 내지 약 50중량%의 범위 내의 농도에서 수용성 비히클에 유화된 하나 이상의 불용성 살충제 활성 성분의 유제를 포함한다. 살충제 활성 성분이 고체인 경우, 이는 반드시 수용성 유제의 제조 이전에 적절한 물과 혼합할 수 없는 용제에 용해되어야만 한다. 유제는 액체 살충제 활성 성분 또는 물과 혼합할 수 없는 용액이 일반적으로 상기 논의된 유제의 제형화 및 안정화에 도움을 주는 계면활성제를 포함하는 수용성 매체에 유화되는 것에 의해 제조된다. 이는 높은 전단 혼합기 또는 균질기에 의해 제공된 강력한 혼합의 도움으로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 특히 토양 적용에 유용한 과립형 제형으로 적용될 수 있다. 과립형 제형은 일반적으로 아타풀자이트 (attapulgite), 벤토나이트 (bentonite), 규조토, 점토 또는 유사한 저비용의 물질과 같은 전체적으로 또는 대부분의 거칠게 분산된 비활성 물질로 이루어진 비활성 운반체 내에 분산된 상기 화합물(들)의 과립형 제형의 총 중량에 대하여 약 0.5 내지 약 10 중량%를 포함한다. 이러한 제형은 대게 적절한 용제 내에 상기 화합물을 용해 및 이를 약 0.5 내지 약 3 mm의 범위 내의 적절한 입자 크기로 형성되는 과립 운반체에 적용에 의해 제조된다. 절절한 용제는 상기 화합물을 실질적으로 또는 완전히 용해하는 용제이다. 상기 제형은 또한 상기 운반체 및 화합물 및 용제의 도우 및 페이스트 제조하고, 및 파쇄 및 건조하여 바람직한 과립 입자를 얻음으로 인해 제조될 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 고체 정제로 제형화될 수 있으며, 오일, 단백질/탄수화물 물질 (바람직하게는 식물기반), 감미제 및 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소를 포함 (바람직하게는 필수적으로 포함)할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 고체 정제를 제공하며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소 (예를 들어, 본원의 화합물 또는 이의 조합 또는 유도체)를 포함한다. 정제는 일반적으로 약 4-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)의 오일(예를 들어, 옥수수, 해바라기, 땅공, 올리브, 포도씨, 유동나무, 순무, 콩, 목화씨, 호두, 야자수, 피마자, 아몬드, 헤이즐넛, 아보카도, 참깨, 파두, 카카오, 아마인, 평지씨, 카놀라유 및 이들의 수소화 유도체와 같은 식물 오일; 페트로륨 유래 오일(예를 들어, 파라핀 및 페트로륨 젤리), 및 다른 물과 혼합되지 않는 탄화수소(예를 들어, 파라핀))을 포함한다. 또한, 정제는 일반적으로 약 5-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)의 식물-기반 단백질/탄수화물 물질을 포함한다. 물질은 탄수화물 부분(예를 들어, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 옥수수, 벼, 기장, 수수, 버드씨드(birdseed), 메밀, 알파파, 자주개자리, 옥수수가루, 콩가루, 곡분, 밀미들링, 밀기울, 옥수수글루텐 가루, 조류분말, 건조 효모, 콩, 벼와 같은 곡물로부터 유래한) 및 단백질 부분 둘 다를 포함한다.

선택적으로, 다양한 부형제 및 결합제는 활성 구성요소의 전달을 보조하거나 정제의 적당한 구조를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 부형제 및 결합제는 무수 락토오스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 에스테르산 마그네슘, 에스테르산 칼슘, 에스테르산 아연, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물을 포함하는 분말은 예를 들어, 카올린 점토, 지면 화산암 등과 같은 적절한 분말성 농업성 운반체와 분말 형태의 하나 이상의 화합물을 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 분말은 분말 총 중량에 대하여, 약 1 내지 약 10 중량%의 화합물을 적절하게 포함할 수 있다.

제형은 화합물이 타겟 작물 및 유기체로의 퇴적, 습윤 및 침투를 향상시키기 위한 보조 계면활성제를 부가적으로 포함할 수 있다. 보조 계면활성제는 제형의 성분으로서 또는 약제혼용(tank mix)으로서 선택적으로 사용될 수 있다. 상기 보조 계면활성제의 양은 일반적으로 물의 분무체적에 대하여 0.01 내지 1.0 부피%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피%로 다양할 수 있다. 적절한 보조 계면활성제는 에톡시화 노닐 페놀, 에톡시화 합성 또는 천연 알코올, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡시화 유기실리콘, 에톡시화 지방아민, 계면활성제와 미네랄 또는 식물유, 옥수수유 농축물 (미네랄유 (85%) + 유화제 (15%))의 혼합물; 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬 디메틸 4차 암모늄 염; 페트롤륨 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기산, 및 음이온성 계면활성제의 혼합물; C₉-C₁₁ 알킬폴리글리코시드; 인산화 알코올 에톡실레이트; 천연 1차 알코올 (C₁₂-C₁₆) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 코폴리머; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 나이트레이트; 유화 메틸화종유; 트리데실 알코올 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 수지 아민 에톡실레이트 (15 EO); PEG(400) 디올리에이트-99를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 제형은 미국 특허 출원 번호 11/495,228에 기재된 바와 같은 수중 유적형 유제를 포함할 수 있으며 이의 기재는 본원에 참고문헌으로서 명백히 포함된다.

제형은 다른 살충제 화합물을 포함하는 조합을 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 살충제 화합물은 적용을 위해 선택된 매개체 내 본 발명의 화합물과 양립되고, 본원의 화합물의 활성에 적대적이지 않은 살진균제, 살충제, 제초제, 살선충제, 진드기 살충제, 살절지동물제(arthropodicide), 살균제 또는 이의 조합일 수 있다. 따라서 상기 실시예에서, 다른 살충제 화합물은 동일한 또는 다른 살충제 사용을 위해 추가 살충제로서 사용된다. 상기 조합 내 화학식 I의 화합물 및 다른 살충제 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.

본 명세서의 화합물은 살진균성 혼합물 및 이의 상승적 혼합물 형성을 위해 다른 살진균제와 혼합될 수도 있다. 본 명세서의 살진균성 화합물은 바람직하지 않은 다양한 질병의 제어를 위해 하나 이상의 다른 살진균제와 함께 적용된다. 다른 살진균제(들)과 함께 사용된 경우, 본원에 청구된 화합물은 다른 살진균제(들)과 함께 제형화, 다른 살진균제(들)과 함께 약제 혼용 또는 다른 살진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다. 이러한 다른 살진균제는 2- (티오시안토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 설페이트, 아메톡트라딘 (ametoctradin), 아미설브롬 (amisulbrom), 안티마이신 (antimycin), 암펠로마이세스 퀴스쿠알리스( Ampelomyces quisqualis ), 아자코나졸, 아족시스크로빈, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis ), 베나락실 (benalaxyl), 베노밀 (benomyl), 벤티아발리카브-이소프로필 (benthiavalicarb-isopropyl), 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 바이카보네이트, 바이페닐, 비스머티아졸 (bismerthiazol), 비터타놀 (bitertanol), 비사펜 (bixafen), 블라스티시딘-S (blasticidin-S), 붕사 (borax), 보르도액 (Bordeaux mixture), 보스칼리드 (boscalid), 브로무코나졸 (bromuconazole), 부피리메이트(bupirimate), 칼슘 폴리설피드, 캡타폴 (captafol), 캡탄 (captan), 카벤다짐 (carbendazim), 카복신 (carboxin), 카르프로파미드 (carpropamid), 카르본 (carvone), 클로로넵 (chloroneb), 클로로탈로닐 (chlorothalonil), 클로졸리네이트 (chlozolinate), 콘이오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 구리 옥타노에이트, 구리 옥시클로라이드, 구리 설페이트, 구리 설페이트 (3염기), 아산화구리, 시아조파미드 (cyazofamid), 시플루페나미드 (cyflufenamid), 시목사닐 (cymoxanil), 시프로코나졸 (cyproconazole), 시프로디닐 (cyprodinil), 다조멧 (dazomet), 데바카브 (debacarb), 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카바메이트), 디클로로플루아니드 (dichlofluanid), 디클로로펜, 디클로시멧 (diclocymet), 디클로메진 (diclomezine), 디클로란 (dichloran), 디에토펜카브 (diethofencarb), 디페노코나졸 (difenoconazole), 디펜조쿼트 이온 (difenzoquat ion), 디플루메토림 (diflumetorim), 디메토모프 (dimethomorph), 디모시스트로빈 (dimoxystrobin), 디니코나졸 (diniconazole), 디니코나졸-M (diniconazole-M), 디노부톤 (dinobuton), 디노캡 (dinocap), 디페닐아민, 디티아논 (dithianon), 도데모르프 (dodemorph), 도데모프아세테이트 (dodemorph acetate), 도딘 (dodine), 도딘 유리 염기 (dodine free base), 에디펜포스 (edifenphos), 에네스트로빈 (enestrobin), 에폭시코나졸 (epoxiconazole), 에타보키삼 (ethaboxam), 에톡시퀸, 에트리디아졸 (etridiazole), 파목사돈 (famoxadone), 페나미돈 (fenamidone), 페나리몰 (fenarimol), 펜부코나졸 (fenbuconazole), 펜푸람 (fenfuram), 펜헥사미드 (fenhexamid), 페녹사닐 (fenoxanil), 펜피클로닐 (fenpiclonil), 펜프로피딘 (fenpropidin), 펜프로피모르프 (fenpropimorph), 펜피라자민 (fenpyrazamine), 펜틴 (fentin), 펜틴 아세테이트 (fentin acetate), 펜틴 히드록사이드 (fentin hydroxide), 페르밤 (ferbam), 페림존 (ferimzone), 플루아지남 (fluazinam), 플루디옥소닐 (fludioxonil), 플루모르프 (flumorph), 플루오피콜라이드 (fluopicolide), 플루오피람 (fluopyram), 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈 (fluoxastrobin), 플루퀸코나졸 (fluquinconazole), 플루실라졸 (flusilazole), 플루술파미드 (flusulfamide), 플루티아닐 (flutianil), 플루토라닐 (flutolanil), 플루트리아폴 (flutriafol), 플룩사피록사드 (fluxapyroxad), 폴펫 (folpet), 포름알데하이드, 포세틸 (fosetyl), 포세틸-알루미늄, 푸버리다졸 (fuberidazole), 푸라락실(furalaxyl), 푸라멧필 (furametpyr), 구아자틴 (guazatine), 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸 (hexaconazole), 히멕사졸(hymexazol), 이마자릴 (imazalil), 이마자릴 설페이트, 이미벤코나졸 (imibenconazole), 이미노옥타딘 (iminoctadine), 이미노옥타딘 트리아세테이트, 이미노옥타딘 트리스(알베실레이트) (tris(albesilate)), 아이오도카브 (iodocarb), 입코나졸 (ipconazole), 이프펜피라졸론 (ipfenpyrazolone), 이프로벤포스 (iprobenfos), 이프로디온 (iprodione), 이프로바리카브 (iprovalicarb), 이소프로티올란 (isoprothiolane), 이소피라잠 (isopyrazam), 이소티아닐 (isotianil), 라미나린 (laminarin), 카수가마이신(kasugamycin), 카수가마이신 염산 수화물, 크레소심-메틸 (kresoxim-methyl), 만코퍼 (mancopper), 만코제브 (mancozeb), 만디프로파미드 (mandipropamid), 마넵 (maneb), 메페녹삼 (mefenoxam), 메파니피림 (mepanipyrim), 메프로닐 (mepronil), 메프틸-디노캡 (meptyldinocap), 염화수은(Ⅱ), 산화수은, 염화수은(Ⅰ), 메탈락실 (metalaxyl), 메타락실-M, 메탐 (metam), 메탐-암모늄, 메탐-칼륨, 메탐-나트륨, 메트코나졸 (metconazole), 메타술포카브 (methasulfocarb), 메틸 아이오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람 (metiram), 메토미노스트로빈 (metominostrobin), 메트라페논 (metrafenone), 밀디오마이신 (mildiomycin), 마이클로부타닐 (myclobutanil), 나밤 (nabam), 니트로탈-이소프로필 (nitrothalisopropyl), 누아리몰 (nuarimol), 옥틸리논(octhilinone), 오푸레이스 (ofurace), 올레산 (지방산), 오리사스트로빈(orysastrobin), 옥사딕실 (oxadixyl), 옥신-구리 (oxine-copper), 옥스포코나졸 푸마레이트 (oxpoconazole fumarate), 옥시카르복신 (oxycarboxin), 퍼푸라조에이트 (pefurazoate), 펜코나졸 (penconazole), 펜시쿠론 (pencycuron), 펜플루펜 (penflufen), 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드 (penthiopyrad), 페닐수은 아세테이트, 인산, 프탈라이드 (phthalide), 피콕시스트로빈 (picoxystrobin), 폴리옥신 B, 폴리옥신, 폴리옥소림 (polyoxorim), 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 히드록시퀴놀린 설페이트, 프로베나졸 (probenazole), 프로클로라즈(prochloraz), 프로시미돈 (procymidone), 프로파모카르브 (propamocarb), 프로파모카르브 하이드로클로라이드, 프로피코나졸 (propiconazole), 프로피넵 (propineb), 프로퀴나지드 (proquinazid), 프로티오코나졸 (prothioconazole), 피라클로스트로빈 (pyraclostrobin), 피라메토스트로빈 (pyrametostrobin), 피라옥시스트로빈 (pyraoxystrobin), 피라조포스 (pyrazophos), 피라벤카르브 (pyribencarb), 피리부티카르브 (pyributicarb), 피리페녹스 (pyrifenox), 피리메타닐 (pyrimethanil), 피리오페논 (pyriofenone), 피로퀴론 (pyroquilon), 퀴노클라민 (quinoclamine), 퀴노옥시펜 (quinoxyfen), 퀴토젠 (quintozene), 레이누트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산 (sedaxane), 실티오팜 (silthiofam), 시메코나졸 (simeconazole), 소듐 2-페닐페녹사이드, 소듐 바이카보네이트, 소듐 펜타클로로페녹사이드, 스피록사민 (spiroxamine), 황, SYP-Z071, SYP-Z048, 타르유, 터부코나졸 (tebuconazole), 터부플로퀸 (tebufloquin), 테크나젠 (tecnazene), 테트라코나졸 (tetraconazole), 티아벤다졸 (thiabendazole), 티플루자미드 (thifluzamide), 티오파네이트-메틸, 티람(thiram), 티아디닐 (tiadinil), 토클로포스-메틸 (tolclofos-methyl), 톨릴플루아니드 (tolylfluanid), 트리아디메폰 (triadimefon), 트리아메놀 (triadimenol), 트리아족사이드 (triazoxide), 트리시클라졸 (tricyclazole), 트리데모르프 (tridemorph), 트리플록시스트로빈 (trifloxystrobin), 트리플루미졸 (triflumizole), 트리포린 (triforine), 트리티코나졸 (triticonazole), 발리다마이신 (validamycin), 발리페날레이트 (valifenalate), 발리페날 (valiphenal), 빈클로졸린 (vinclozolin), 지넵 (zineb), 지람 (ziram), 족사미드 (zoxamide), 칸디다 올레오필라 (Candida oleophila ), 푸사리움 옥시스포룸 (Fusarium oxysporum ), 글리오클라디움 종 (Gliocladium spp .), 프레비오브시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스테렙토마이세스 그리세오비리디스 (Streptomyces griseoviridis ), 트로코더마 종 (Trichoderma spp .), (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로 아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥사이드, 2-메톡시에틸수은 아세테이트, 2-메톡시에톡시수은 클로라이드, 2-메톡시에톡시수은 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아나템 (thiocyanateme), 암프로필포스 (ampropylfos), 아닐라진 (anilazine), 아지티람 (azithiram), 바륨 폴리술피드, Bayer 32394, 베노다닐 (benodanil), 벤퀴녹스 (benquinox), 벤타루론 (bentaluron), 벤자마크릴 (benzamacril); 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프 (benzamorf), 비나파크릴 (binapacryl), 비스(메톡시수은) 설페이트, 비스(트리부틸틴) 옥사이드, 부티오베이트 (buthiobate), 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 설페이트, 카바모르프 (carbamorph), CECA, 클로로벤티아존, 클로라니포르메탄 (chloraniformethan), 클로르페나졸 (chlorfenazole), 클로르퀴녹스 (chlorquinox), 클림바졸 (climbazole), 시클라푸라미드 (cyclafuramid), 시펜다졸(cypendazole), 시프로푸람 (cyprofuram), 데카페틴 (decafentin), 디클론 (dichlone), 디클로졸린 (dichlozoline), 디클로부트라졸 (diclobutrazol), 디메티리몰 (dimethirimol), 디녹톤 (dinocton), 디노술폰 (dinosulfon), 디노터르본 (dinoterbon), 디피리티온 (dipyrithione), 디타림포스 (ditalimfos), 도디신 (dodicin), 드라족솔론 (drazoxolon), EBP, ESBP, 에타코나졸 (etaconazole), 에템 (etem), 에티림 (ethirim), 페나미노술프 (fenaminosulf), 페나파닐(fenapanil), 페니트로판 (fenitropan), 플루오트리마졸 (fluotrimazole), 퍼카르바닐 (furcarbanil), 퍼코나졸 (furconazole), 퍼코나졸-cis, 퍼메사이클록스 (furmecyclox), 퍼로파네이트 (furophanate), 글로딘 (glyodine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 할라크리네이트 (halacrinate), Hercules 3944, 헥시티오포스 (hexylthiofos), ICIA0858, 이소팜포스 (isopamphos), 이소발레디온 (isovaledione), 메베닐(mebenil), 메카르빈지드 (mecarbinzid), 메타족솔론 (metazoxolon), 메트퍼록삼 (methfuroxam), 메톡시수은 디시안디아미드, 메트술포바스 (metsulfovax), 미넵 (milneb), 무코클로릭 언하이드라이드 (mucochloric anhydride), 마이클로졸린 (myclozolin), N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐리 타코미드, 나타마이신(natamycin), N-에틸머큐리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카바메이트), OCH, 페닐수은 디메틸디티오카바메이트, 페닐수은 나이트레이트, 포스디펜(phosdiphen), 피콜리나미드 (picolinamide) UK-2A 및 이의 유도체, 프로티오카르브 (prothiocarb); 프로티오카르브 염산, 피라카르볼리드 (pyracarbolid), 피리디니트릴 (pyridinitril), 피록시클로르 (pyroxychlor), 피록시퍼르 (pyroxyfur), 퀸아세톨 (quinacetol), 퀸아세톨 설페이트, 퀸아자미드 (quinazamid), 퀸코나졸 (quinconazole), 라벤자졸 (rabenzazole), 살리실라닐리드 (salicylanilide), SSF-109, 술트로펜 (sultropen), 테코람 (tecoram), 티아디플로르 (thiadifluor), 티아시오펜(thicyofen), 티오플로르펜핌 (thiochlorfenphim), 티오판에이트 (thiophanate), 티오퀴녹스 (thioquinox), 티옥시미드 (tioxymid), 트리아미포스 (triamiphos), 트리아리몰 (triarimol), 트리아즈부틸 (triazbutil), 트리클라미드 (trichlamide), 우바시드 (ubacid), 및 자릴아미드(zarilamide), 및 이의 조합을 포함할 수 있다.

부가적으로 본 발명의 화합물은 적용을 위해 선택된 매개체 내 본 발명의 화합물과 양립되고, 본원의 화합물의 활성에 적대적이지 않은 살충제, 살선충제, 진드기 살충제, 살절지동물제, 살균제 또는 이의 조합을 포함하는 다른 살충제와 조합될 수 있다. 본 명세서의 살진균성 화합물은 바람직하지 않은 다양한 해충의 제어를 위해 하나 이상의 다른 살충제와 조합으로 적용될 수 있다. 다른 살충제와 함게 사용된 경우, 본원에 청구된 화합물은 다른 살충제(들)과 함께 제형화, 다른 살충제 (들)과 함께 약제 혼용 또는 다른 살충제 (들)과 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 살충제는 1,2-디클로로프로판, 아바메크틴 (abamectin), 아세페이트 (acephate), 아세타미프리드 (acetamiprid), 아세티온 (acethion), 아세토프롤 (acetoprole), 아크리나트린 (acrinathrin), 아크릴로나이트릴, 알라니카르브 (alanycarb), 알디카르브 (aldicarb), 알독시카르브 (aldoxycarb), 알디린 (aldrin), 알레트린 (allethrin), 알로사미딘 (allosamidin), 알리시카르브 (allyxycarb), 알파-시퍼메트린 (alphacypermethrin), 알파-에크디손 (alpha-ecdysone), 알파-엔도술판 (alpha-endosulfan), 아미디티온 (amidithion), 아미노카르브 (aminocarb), 아미톤 (amiton), 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈 (amitraz), 아나바신 (anabasine), 아티다티온 (athidathion), 아자디아크틴 (azadirachtin), 아자메티포스 (azamethiphos), 아진포스-에틸 (azinphos-ethyl), 아진포스-메틸, 아조토에이트 (azothoate), 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린 (barthrin), 벤디오카르브 (bendiocarb), 벤퍼라카르브 (benfuracarb), 벤술탭(bensultap), 베타-시플루트린 (beta-cyfluthrin), 베타-시퍼르메트린 (beta-cypermethrin), 비펜트린 (bifenthrin), 비오알레트린 (bioallethrin), 비오에타노메트린 (bioethanomethrin), 비오퍼르메타트린 (biopermethrin), 비스트리플루론 (bistrifluron), 보락스 (borax), 보론산, 브롬펜빈포스 (bromfenvinfos), 브로모사이클렌 (bromocyclen), 브로모-DDT, 브로모포스 (bromophos), 브로모포스-에틸, 부펜카르브 (bufencarb), 부프로페진 (buprofezin), 부타카르브 (butacarb), 부타티오포스 (butathiofos), 부토카르복심 (butocarboxim), 부토네이트 (butonate), 부톡시카르복심 (butoxycarboxim), 카두사포스 (cadusafos), 칼슘 아르세네이트 (calcium arsenate), 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르 (camphechlor), 카르바놀레이트 (carbanolate), 카르바릴 (carbaryl), 카르보푸란 (carbofuran), 카본디술피드, 카본 테트라클로라이드, 카르보페노티온(carbophenothion), 카르보술판 (carbosulfan), 카르탭 (cartap), 카르탭 염산, 클로란트라닐리프롤 (chlorantraniliprole), 클로로비사이클렌 (chlorbicyclen), 클로르단 (chlordane), 클로르데콘 (chlordecone), 클로르디메포름 (chlordimeform), 클로로디메포름 염산, 클로르에톡시포스 (chlorethoxyfos), 클로르페나피르(chlorfenapyr), 클로르펜빈포스 (chlorfenvinphos), 플로르플루주론 (chlorfluazuron), 플로르메포스 (chlormephos), 클로로포름, 클로로피크린 (chloropicrin), 클로르폭심 (chlorphoxim), 클로르프라조포스 (chlorprazophos), 클로르피리포스 (chlorpyrifos), 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스 (chlorthiophos), 크로마페노지드 (chromafenozide), 시네린 I (cinerin I), 시네린 II, 시네린, 시스메트린 (cismethrin), 클로에토카르브 (cloethocarb), 클로산텔 (closantel), 클로티아니딘 (clothianidin), 구리 아세토아르세니나이트 (copper acetoarsenite), 구리 아르세네이트 (copper arsenate), 구리 나프테네이트 (copper naphthenate), 구리 옥살레이트, 쿠마포스 (coumaphos), 쿠미토에이트 (coumithoate), 크로타미톤 (crotamiton), 크로톡시포스 (crotoxyphos), 크루포메이트 (crufomate), 크리올리트 (cryolite), 시아노펜포스 (cyanofenphos), 시아노포스 (cyanophos), 시안토에이트 (cyanthoate), 시안트라닐리프롤 (cyantraniliprole), 사이클레트린 (cyclethrin), 사이클로프로트린 (cycloprothrin), 시플루트린 (cyfluthrin), 시할로트린 (cyhalothrin), 시퍼르메트린 (cypermethrin), 시페노트린 (cyphenothrin), 시로마진 (cyromazine), 시티올레이트 (cythioate), DDT, 데카르보푸란 (decarbofuran), 델타메트린(deltamethrin), 데메피온(demephion), 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤 (demeton), 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론 (diafenthiuron), 디알리포스 (dialifos), 규조토 (diatomaceous earth), 디아지논 (diazinon), 디캡톤 (dicapthon), 디클로로펜티온 (dichlofenthion), 디클로르보스 (dichlorvos), 디크레실 (dicresyl), 디크로토포스 (dicrotophos), 디사이클라닐 (dicyclanil), 디엘드린 (dieldrin), 디플루벤주론 (diflubenzuron), 디롤(dilor), 디메플루트린 (dimefluthrin), 디메포스 (dimefox), 디메탄 (dimetan), 디메토에이트 (dimethoate), 디메트린 (dimethrin), 디메틸빈포스 (dimethylvinphos), 디메틸란 (dimetilan), 디넥스 (dinex), 디넥스-디크레신 (dinex-diclexine), 디노프로프(dinoprop), 디노삼 (dinosam), 디노터푸란 (dinotefuran), 디오페놀란 (diofenolan), 디옥사벤조포스 (dioxabenzofos), 디옥사카르브 (dioxacarb), 디옥사티온(dioxathion), 디술포톤 (disulfoton), 디티크로포스 (dithicrofos), d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-나트륨, 도라메크틴(doramectin), 에크디스테론 (ecdysterone), 에마메틴 (emamectin), 에마메 틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린 (empenthrin), 엔도술판 (endosulfan), 엔도티온 (endothion), 엔드린 (endrin), EPN, 에포페노난 (epofenonane), 에피노메크틴 (eprinomectin), 에스데팔레트린 (esdepallethrine), 에스펜발러레이트 (esfenvalerate), 에타포스 (etaphos), 에티오펜카르브 (ethiofencarb), 에티온 (ethion), 에티프롤 (ethiprole), 에토에이트-메틸 (ethoate-methyl), 에토프로포스 (ethoprophos), 에틸 포메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥사이드, 에토펜프록스 (etofenprox), 에트림포스 (etrimfos), EXD, 팜푸르 (famphur), 페나미포스 (fenamiphos), 페나자플로르 (fenazaflor), 펜플로르포스 (fenchlorphos), 페네타카르브(fenethacarb), 펜플루트린(fenfluthrin), 페니트로티온 (fenitrothion), 페노부카르브 (fenobucarb), 페녹사크림 (fenoxacrim), 페녹시카르브 (fenoxycarb), 펜프리트린 (fenpirithrin), 펜프로파트린 (fenpropathrin), 펜술포티온 (fensulfothion), 펜티온(fenthion), 펜티온-에틸, 펜발러레이트 (fenvalerate), 피프로닐 (fipronil), 플로메토퀸 (flometoquin), 플로니카미드 (flonicamid), 플루벤디아미드 (flubendiamide), 플루코푸론 (flucofuron), 플루시클로우론 (flucycloxuron), 플루시트리네이트 (flucythrinate), 플루페네림 (flufenerim), 플루페녹수론 (flufenoxuron), 프루펜프로스 (flufenprox), 플루피프롤 (flufiprole), 플루피라디푸론 (flupyradifurone), 플루발리네이트 (fluvalinate), 포노포스(fonofos), 포르메타네이트 (formetanate), 포르메타네이트 염산, 포르모티온 (formothion), 포름파라네이트 (formparanate), 포름파라네이트 염산, 포스메틸란 (fosmethilan), 포스피레이트 (fospirate), 포스티에탄 (fosthietan), 퍼라티오카르브 (furathiocarb), 퍼레트린 (furethrin), 감마-시할로트린 (gamma-cyhalothrin), 감마-HCH, 할펜프록시 (halfenprox), 할로페노지드 (halofenozide), HCH, HEOD, 헵타클로르(heptachlor), 헵테노포스 (heptenophos), 헵테로포스 (heterophos), 헥사플루무론 (hexaflumuron), HHDN, 히드라메틸논 (hydramethylnon), 시안화수소, 히드로프로판, 히퀸카르브 (hyquincarb), 이미다클로피리드 (imidacloprid), 이미프로트린 (imiprothrin), 인독사카르브 (indoxacarb), 아이오도메탄, IPSP, 이사조포스 (isazofos), 이소벤잔 (isobenzan), 이소카르보포스 (isocarbophos), 이소드린 (isodrin), 이소펜포스 (isofenphos), 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브 (isoprocarb), 이소프로티롤란 (isoprothiolane), 이소티올레이트 (isothioate), 이속잔티온 (isoxathion), 이베르메크틴 (ivermectin), 자스몰린 I (jasmolin I), 자스몰린 II, 조드펜포스 (jodfenphos), 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 케레반 (kelevan), 키노프렌 (kinoprene), 람브다-시할로트린 (lambda-cyhalothrin), 납 아르세네이트, 레피메크틴 (lepimectin), 레프토포스 (leptophos), 린단 (lindane), 리림포스 (lirimfos), 루페누론 (lufenuron), 리티다티온 (lythidathion), 말라티온 (malathion), 말로노벤 (malonoben), 마지독스 (mazidox), 메카르밤 (mecarbam), 메카르폰 (mecarphon), 메나존 (menazon), 메퍼플루트린 (meperfluthrin), 메포스폴란 (mephosfolan), 염화수은 (I), 메술펜포스 (mesulfenfos), 메타플루미존 (metaflumizone), 메타아크리포스 (methacrifos), 메타미도포스 (methamidophos), 메티다티온 (methidathion), 메티오카르브 (methiocarb), 메토크로토포스 (methocrotophos), 메토밀(methomyl), 메토프렌 (methoprene), 메톡시클로르 (methoxychlor), 메톡시페노지드 (methoxyfenozide), 메틸브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린 (metofluthrin), 메톨카르브 (metolcarb), 메톡사디아존 (metoxadiazone), 메빈포스 (mevinphos), 메사카르베이트 (mexacarbate), 밀베베크틴 (milbemectin), 밀베마이신 옥심 (milbemycin oxime), 미파폭스 (mipafox), 미레스 (mirex), 모로술탭 (molosultap), 모노크로토포스 (monocrotophos), 모노메히포 (monomehypo), 모노술탭 (monosultap), 모르포티온 (morphothion), 목시데크틴 (moxidectin), 나프탈로포스 (naftalofos), 날레드 (naled), 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드 (nifluridide), 니텐피람 (nitenpyram), 니티아진 (nithiazine), 니트릴라카르브 (nitrilacarb), 노발루론 (novaluron), 노비플루무론 (noviflumuron), 오메톨레이트 (omethoate), 옥사밀(oxamyl), 옥시데메톤-메틸 (oxydemeton-methyl), 옥시데프로포스(oxydeprofos), 옥시디술포톤 (oxydisulfoton), 파라-디클로로벤젠, 파라티온(parathion), 파라티온-메틸, 펜플루론 (penfluron), 펜타클로로페놀, 퍼메트린 (permethrin), 펜캅톤 (phenkapton), 페노트린 (phenothrin), 펜톨레이트 (phenthoate), 포레이트 (phorate), 포살론 (phosalone), 포스폴란 (phosfolan), 포스멧 (phosmet), 포스니클로르 (phosnichlor), 포스파미돈 (phosphamidon), 포스핀, 폭심 (phoxim), 폭심-메틸, 피리메타포스 (pirimetaphos), 피리미카르브 (pirimicarb), 피리미포스-에틸 (pirimiphosethyl), 피리미포스-메틸, 칼륨 아르세나이트, 칼륨 티오시아네이트, pp'-DDT, 프랄레트린 (prallethrin), 프레 코센 I (precocene I), 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스 (primidophos), 프로페노포스 (profenofos), 프로플루라린 (profluralin), 프로마실 (promacyl), 프로메카르브 (promecarb), 프로파포스 (propaphos), 프로페탐포스(propetamphos), 프로폭수르 (propoxur), 프로티다티온 (prothidathion), 프로티오포스 (prothiofos), 프로토에이트 (prothoate), 프로트리펜부트 (protrifenbute), 피라클로포스 (pyraclofos), 피라플루프롤 (pyrafluprole), 피라졸포스 (pyrazophos), 피레스메트린 (pyresmethrin), 피레트린 I (pyrethrin I), 피레트린 II, 피레트린, 피리다벤 (pyridaben), 피리다릴 (pyridalyl), 피라다펜티온 (pyridaphenthion), 피리플루퀴나존 (pyrifluquinazon), 피리미디펜 (pyrimidifen), 피리미테이트 (pyrimitate), 피리프롤 (pyriprole), 피리프록시펜 (pyriproxyfen), 카시아 (quassia), 퀴날포스 (quinalphos), 퀴날포스-메틸, 퀴노티온 (quinothion), 라폭사니드 (rafoxanide), 레스 메트린 (resmethrin), 레테논 (rotenone), 리아니아 (ryania), 사바딜라 (sabadilla), 시라단 (schradan), 셀라메크틴 (selamectin), 실라플루오펜 (silafluofen), 실리카 겔, 소듐 아르세나이트, 소듐 플루오라이드, 소듐 헥사플루오로실리케이트, 소듐 티오시아네이트, 소파미드 (sophamide), 스피네토람 (spinetoram), 스피노사드 (spinosad), 스피로메시펜 (spiromesifen), 스피로테트라맷 (spirotetramat), 술코푸론 (sulcofuron), 술코푸론-나트륨, 훌푸라미드 (sulfluramid), 술포텝 (sulfotep), 훌폭사플로르 (sulfoxaflor), 술푸릴 풀루오라이드 (sulfuryl fluoride), 술프로포스(sulprofos), 타우-풀루발리네이트 (tau-fluvalinate), 타짐카르브 (tazimcarb), TDE, 터부페노지드 (tebufenozide), 터부펜피라드 (tebufenpyrad), 터부피림포스 (tebupirimfos), 터플루벤주론 (teflubenzuron), 터플루트린 (tefluthrin), 테메포스 (temephos), TEPP, 테랄레트린 (terallethrin), 터부포스 (terbufos), 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스 (tetrachlorvinphos), 테트라메트린 (tetramethrin), 테트라메틸플루트린 (tetramethylfluthrin), 테트라 시퍼메트린 (theta-cypermethrin), 티아클로프리드 (thiacloprid), 티아메톡삼 (thiamethoxam), 티클로포스 (thicrofos), 티오카르복심 (thiocarboxime), 티오사이클람 (thiocyclam), 티오사이클람 옥살레이트, 티오디카르브 (thiodicarb), 트오파녹스 (thiofanox), 티오메톤 (thiometon), 티오술탭 (thiosultap), 티오술탭-디소듐, 티오술탭-모노소듐, 투린지엔신 (thuringiensin), 톨펜피라드 (tolfenpyrad), 트랄로메트린 (tralomethrin), 트랜스플루트린 (transfluthrin), 트랜스퍼메트린 (transpermethrin), 트리아라텐 (triarathene), 트리아자메이트 (triazamate), 트리아조포스 (triazophos), 트리클로르폰 (trichlorfon), 트리클로로메타포스-3 (trichlormetaphos-3), 트리클로로넷 (trichloronat), 트리페노포스 (trifenofos), 트리플루무론 (triflumuron), 트리메타카르브 (trimethacarb), 트리프렌 (triprene), 바미도티온 (vamidothion), 바닐리프롤 (vaniliprole), XMC, 자릴카르브 (xylylcarb), 제타-시퍼 메트린 (zeta-cypermethrin), 졸라프로포스 (zolaprofos), 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

추가적으로, 본 발명의 화합물은 적용을 위해 선택된 매개체 내 본 발명의 화합물과 양립되고, 본원의 화합물의 활성에 적대적이지 않은 제초제와 조합될 수 있다. 본 명세서의 살진균성 화합물은 다양한 바람직하지 않은 식물의 제어를 위해 하나 이상의 제초제와 함께 적용될 수 있다. 제초제와 함께 사용된 경우, 본원에 청구된 화합물은 제초제(들)과 함께 제형화, 다른 제초제(들)과 함께 약제 혼용 또는 다른 제초제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 제초제는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르 (acetochlor), 아시플루오르펜 (acifluorfen), 아클로니펜 (aclonifen), 아클로레인 (acrolein), 알라클로르 (alachlor), 알리도클로르 (allidochlor), 알록시딤 (alloxydim), 알릴 알코올, 알로락 (alorac), 아메트리돈 (ametridione), 아메트린 (ametryn), 아미부진 (amibuzin), 아미카르바존 (amicarbazone), 아미도술푸론 (amidosulfuron), 아미노사이클로피라클로르 (aminocyclopyrachlor), 아미노피랄리드 (aminopyralid), 아미프로포스-메틸 (amiprofos-methyl), 아미트롤 (amitrole), 암모늄 술파메이트, 아닐로포스(anilofos), 아니수론 (anisuron), 아술람 (asulam), 아트라톤 (atraton), 아트라진(atrazine), 아자페니딘 (azafenidin), 아짐술푸론 (azimsulfuron), 아지프로트린 (aziprotryne), 바르반 (barban), BCPC, 베플루부타미드 (beflubutamid), 베나졸린 (benazolin), 벤카르바존 (bencarbazone), 벤플루라린 (benfluralin), 벤푸레세이트(benfuresate), 벤술푸론 (bensulfuron), 벤술리드 (bensulide), 벤타존 (bentazone), 벤자독스 (benzadox), 벤즈펜디존 (benzfendizone), 벤지프람 (benzipram), 벤조비사이클론 (benzobicyclon), 벤조페납 (benzofenap), 벤조플루오르 (benzofluor), 벤조일프로프 (benzoylprop), 벤크티아주론 (benzthiazuron), 바이사이클로피론 (bicyclopyrone), 비페녹스 (bifenox), 빌라나포스 (bilanafos), 비스피리박 (bispyribac), 보락스 (borax), 브로마실 (bromacil), 브로모보닐(bromobonil), 브로모부티드 (bromobutide), 브로모페녹심 (bromofenoxim), 브로옥시닐 (bromoxynil), 브로모피라존 (brompyrazon), 부타클로르 (butachlor), 부타페나실 (butafenacil), 부타미포스 (butamifos), 부테나클로르 (butenachlor), 부티다졸 (buthidazole), 부티우론 (buthiuron), 부트라린 (butralin), 부트록시딤 (butroxydim), 부트론 (buturon), 부틸레이트, 카코딜산 (cacodylic acid), 카펜스트롤 (cafenstrole), 칼슘 클로레이트, 칼슘 시아나미드, 캄벤디클로르 (cambendichlor), 카르바술람 (carbasulam), 카르베타미드 (carbetamide), 카복사졸 클로르프로카르브 (carboxazole chlorprocarb), 카르펜트라존 (carfentrazone), CDEA, CEPC, 플로로메톡시펜 (chlomethoxyfen), 클로람벤 (chloramben), 클로라노크릴 (chloranocryl), 클로라지포프 (chlorazifop), 클로라진 (chlorazine), 클로르부로무론 (chlorbromuron), 클로르부팜 (chlorbufam), 클로레투론 (chloreturon), 클로르페낙 (chlorfenac), 클로르펜프롭 (chlorfenprop), 클로르플루라졸 (chlorflurazole), 클로르플루레놀 (chlorflurenol), 클로리다존 (chloridazon), 클로리무론 (chlorimuron), 클로르니트로펜 (chlornitrofen), 클로로폰 (chloropon), 클로로톨루론 (chlorotoluron), 클로록수론 (chloroxuron), 클로록시닐 (chloroxynil), 클로르프로팜 (chlorpropham), 클로르술푸론 (chlorsulfuron), 클로르탈(chlorthal), 클로르티아미드 (chlorthiamid), 시니돈-에틸(cinidon-ethyl), 신메틸린 (cinmethylin), 시노술푸론 (cinosulfuron), 시산닐리드 (cisanilide), 클레토딤 (clethodim), 클리오디네이트 (cliodinate), 클로디나포프 (clodinafop), 클로포프 (clofop), 클로마존 (clomazone), 클로메프로프 (clomeprop), 클로크로프 (cloprop), 클로프록시딤 (cloproxydim), 플로피랄리드 (clopyralid), 클로란술람 (cloransulam), CMA, 구리 설페이트, CPMF, CPPC, 크레다진 (credazine), 크레솔 (cresol), 쿠밀루론 (cumyluron), 시아나트린 (cyanatryn), 시아나진 (cyanazine), 사이클로에이트 (cycloate), 사이클로술파무론 (cyclosulfamuron), 사이클록시딤 (cycloxydim), 사이클루론 (cycluron), 시할로포프 (cyhalofop), 시퍼콰트 (cyperquat), 시프라진 (cyprazine), 시프라졸 (cyprazole), 시프로미드 (cypromid), 다이무론 (daimuron), 달라폰 (dalapon), 다졸멧(dazomet), 델라크로르 (delachlor), 데스메디팜 (desmedipham), 데스메트린 (desmetryn), 디-알레이트 (di-allate), 디캄바 (dicamba), 디클로로베닐 (dichlobenil), 디클로랄우레아, 디클로르메이트 (dichlormate), 디클로로프로프 (dichlorprop), 디클로르프로프-P, 디클로포프 (diclofop), 디클로술람 (diclosulam), 디에탐콰트 (diethamquat), 디에타틸 (diethatyl), 디페노펜텐 (difenopenten), 디페녹수론 (difenoxuron), 디펜조콰트 (difenzoquat), 디플루페니칸(diflufenican), 디플루펜조피르 (diflufenzopyr), 디메푸론 (dimefuron), 디메피퍼레이트 (dimepiperate), 디메타클로르 (dimethachlor), 디메타메트린 (dimethametryn), 디메테나미드 (dimethenamid), 디메테나미드-P, 디멕사노 (dimexano), 디미다존 (dimidazon), 디니트라민 (dinitramine), 디노페네이트 (dinofenate), 디노프로프 (dinoprop), 디노삼 (dinosam), 디노셉 (dinoseb), 디노터브 (dinoterb), 디페나미드 (diphenamid), 디프로페트린 (dipropetryn), 디콰트 (diquat), 디술 (disul), 디티오피르 (dithiopyr), 디우론 (diuron), DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진 (eglinazine), 엔도탈 (endothal), 에프로나즈 (epronaz), EPTC, 에르본 (erbon), 에스프로카르브 (esprocarb), 에탈플루라린 (ethalfluralin), 에타메술푸론 (ethametsulfuron), 에티디무론 (ethidimuron), 에티올레이트 (ethiolate), 에토푸메세이트 (ethofumesate), 에톡시펜 (ethoxyfen), 에톡시술푸론 (ethoxysulfuron), 에티노펜 (etinofen), 에트니프로미드 (etnipromid), 에토벤자니드 (etobenzanid), EXD, 페나술람 (fenasulam), 페노프로프 (fenoprop), 페녹사프로프 (fenoxaprop), 페녹사프로프-P, 페녹사술폰 (fenoxasulfone), 펜테라콜 (fenteracol), 펜티아프로프 (fenthiaprop), 펜트라자미드 (fentrazamide), 페누론 (fenuron), 황산제1철, 플람프로프 (flamprop), 플람프로프-M, 플라자술푸론 (flazasulfuron), 플로라술람 (florasulam), 플루아지포프 (fluazifop), 플루아지포프-P, 플루아졸레이트 (fluazolate), 플루카르바존 (flucarbazone), 플루세토술푸론 (flucetosulfuron), 플루클로라린 (fluchloralin), 플루페나셋 (flufenacet), 플루페니칸 (flufenican), 플루펜피르 (flufenpyr), 플루메트술람 (flumetsulam), 플루메진 (flumezin), 플루미클로락 (flumiclorac), 플루미옥사진 (flumioxazin), 플루미프로핀 (flumipropyn), 플루메투론 (fluometuron), 플루오디펜 (fluorodifen), 플루오로글리코펜 (fluoroglycofen), 플루오로미딘 (fluoromidine), 플루오로니트로펜 (fluoronitrofen), 플로오로티우론 (fluothiuron), 플루폭삼 (flupoxam), 플루프로파실 (flupropacil), 플루프로파네이트 (flupropanate), 플루피르술푸론 (flupyrsulfuron), 플루리돈 (fluridone), 플루오로클로리돈 (flurochloridone), 플루록시피르 (fluroxypyr), 플루르타몬 (flurtamone), 플루티아셋 (fluthiacet), 포멘사펜 (fomesafen), 포람술푸론 (foramsulfuron), 포사민 (fosamine), 퍼릴록시펜 (furyloxyfen), 글루포시네이트 (glufosinate), 글루포시네이트-P, 글리포세이트 (glyphosate), 할로사펜 (halosafen), 할로술푸론 (halosulfuron), 할록시딘 (haloxydine), 할록시포프 (haloxyfop), 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트 (hexaflurate), 헥사지논 (hexazinone), 이마자메타벤즈 (imazamethabenz), 이마자모스 (imazamox), 이마자픽 (imazapic), 이마자피르 (imazapyr), 이마자퀸 (imazaquin), 이마제타피르 (imazethapyr), 이마조술푸론 (imazosulfuron), 인다노판 (indanofan), 인다지플람 (indaziflam), 아이오도보닐 (iodobonil), 아이오도메탄 (iodomethane), 아이오도술푸론 (iodosulfuron), 아이오펜술푸론 (iofensulfuron), 아이옥시닐 (ioxynil), 이파진 (ipazine), 이펜카르바존 (ipfencarbazone), 이피미담 (iprymidam), 이소카바미드 (isocarbamid), 이소실 (isocil), 이소메티오진 (isomethiozin), 이소노루론 (isonoruron), 이소폴리네이트 (isopolinate), 이소프로팔린 (isopropalin), 이소프로투론 (isoproturon), 이소우론 (isouron), 이속사벤 (isoxaben), 이속사클로르톨 (isoxachlortole), 이속사플루톨 (isoxaflutole), 이속사피리포프 (isoxapyrifop), 칼부틸레이트 (karbutilate), 케토스피라도스 (ketospiradox), 락토펜 (lactofen), 레나실 (lenacil), 리누론 (linuron), MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프 (mecoprop), 메코프로프-P, 메디노터브 (medinoterb), 메페나셋 (mefenacet), 메플루이디드 (mefluidide), 메소프라진 (mesoprazine), 메소풀푸론 (mesosulfuron), 메소트리온 (mesotrione), 메탐 (metam), 메타미포프 (metamifop), 메타니트론 (metamitron), 메타자클로르 (metazachlor), 메타조술푸론 (metazosulfuron), 메트플루라존 (metflurazon), 메타벤즈티아주론 (methabenzthiazuron), 메탈프로팔린 (methalpropalin), 메타졸(methazole), 메티오벤카르브 (methiobencarb), 메티오졸린 (methiozolin), 메티우론 (methiuron), 메토메톤 (methometon), 메토프로트린 (methoprotryne), 메틸브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸디므론 (methyldymron), 메토벤주론 (metobenzuron), 메토브로무론 (metobromuron), 메톨라클로르 (metolachlor), 메토술람 (metosulam), 메토수론 (metoxuron), 메트리부진 (metribuzin), 메트술푸론 (metsulfuron), 몰리네이트 (molinate), 모날리드 (monalide), 모니소우론 (monisouron), 모노클로로아세트산, 모놀리누론 (monolinuron), 모누론 (monuron), 모르팜콰트(morfamquat), MSMA, 나프로아닐리드 (naproanilide), 나프로파미드 (napropamide), 나프탈람 (naptalam), 네부론 (neburon), 니코술프론 (nicosulfuron), 니피라클로펜 (nipyraclofen), 니트랄린 (nitralin), 니트로펜 (nitrofen), 니트로플루오르펜 (nitrofluorfen), 노르플루라존 (norflurazon), 노루론 (noruron), OCH, 오르벤카르브 (orbencarb), ortho-디클로로벤젠, ortho-술파무론 (ortho-sulfamuron), 오리잘린 (oryzalin), 옥사디아르길(oxadiargyl), 옥사디아존 (oxadiazon), 옥사피라존 (oxapyrazon), 옥사술푸론 (oxasulfuron), 옥사지클로메폰 (oxaziclomefone), 옥시플루오르펜 (oxyfluorfen), 파라플루론 (parafluron), 파라콰트 (paraquat), 페부레이트 (pebulate), 펠라르곤산, 펜디메탈린 (pendimethalin), 페녹술람 (penoxsulam), 펜타클로로페놀, 펜타노클로르 (pentanochlor), 펜톡사존 (pentoxazone), 퍼플루이돈 (perfluidone), 페톡사미드 (pethoxamid), 페니소팜 (phenisopham), 펜메디팜 (phenmedipham), 펜메디팜-에틸, 페노벤주론 (phenobenzuron), 페닐수은 아세테이트, 피클로람 (picloram), 피콜리나펜 (picolinafen), 피녹사덴 (pinoxaden), 피페로포스 (piperophos), 칼륨 아르세네이트, 칼륨 아지드, 칼륨시아네이트, 프레틸라클로르 (pretilachlor), 피리미술푸론 (primisulfuron), 프로시아진 (procyazine), 프로디아민 (prodiamine), 프로플루아졸 (profluazol), 프로플루라린 (profluralin), 프로폭시딤 (profoxydim), 프로글리나진 (proglinazine), 프로메톤 (prometon), 프로메트린 (prometryn), 프로파클로르 (propachlor), 프로파닐 (propanil), 프로파퀴자포프 (propaquizafop), 프로파진 (propazine), 프로팜 (propham), 프로피소클로르 (propisochlor), 프로폭시카르바존 (propoxycarbazone), 프로피리술푸론 (propyrisulfuron), 프로피자미드 (propyzamide), 프로술파린 (prosulfalin), 프로술포카르브 (prosulfocarb), 프로풀푸론 (prosulfuron), 프록산 (proxan), 프리나클로르 (prynachlor), 피다논 (pydanon), 피라클로닐 (pyraclonil), 피라플루펜 (pyraflufen), 피라술포톨 (pyrasulfotole), 피라졸리네이트 (pyrazolynate), 피라조술푸론 (pyrazosulfuron), 피라족시펜 (pyrazoxyfen), 피리벤족심 (pyribenzoxim), 피리부티카르브 (pyributicarb), 피리클로르 (pyriclor), 피리다폴 (pyridafol), 피리데이트 (pyridate), 피리프탈리드(pyriftalid), 피리미노박 (pyriminobac), 피리미술판 (pyrimisulfan), 피리티오박 (pyrithiobac), 피록사술폰 (pyroxasulfone), 피록사술람 (pyroxsulam), 퀸클로락 (quinclorac), 퀸메락 (quinmerac), 퀴노클라민 (quinoclamine), 퀴노나미드 (quinonamid), 퀴잘로프로프 (quizalofop), 퀴잘로프로프-P, 로데타닐 (rhodethanil), 림술푸론 (rimsulfuron), 사플루페나실 (saflufenacil), S-메톨라클로르 (S-metolachlor), 세부틸라진(sebuthylazine), 세크부메트론 (secbumeton), 세톡시딤 (sethoxydim), 시두론 (siduron), 시마진 (simazine), 시메톤 (simeton), 시메트린 (simetryn), SMA, 소듐 아르세네이트, 구리 아지드, 소듐 클로레이트, 술코트리온(sulcotrione), 술팔레이트 (sulfallate), 술펜트라존 (sulfentrazone), 술포메투론 (sulfometuron), 술포술푸론 (sulfosulfuron), 황산, 술글리카핀 (sulglycapin), 스웹 (swep), TCA, 테부탐 (tebutam), 테부티우론 (tebuthiuron), 테푸릴트리온 (tefuryltrione), 템보트리온 (tembotrione), 테프랄록시딤 (tepraloxydim), 테르바실 (terbacil), 터부카르브 (terbucarb), 터부클로르 (terbuchlor), 터부메톤 (terbumeton), 터부틸라진 (terbuthylazine), 터부트린 (terbutryn), 테트라플루론 (tetrafluron), 테닐클로르 (thenylchlor), 티아자플루론 (thiazafluron), 티아조피르 (thiazopyr), 티디아지민 (thidiazimin), 티디아주론 (thidiazuron), 티엔카르바존-메틸 (thiencarbazone-methyl), 티펜술푸론 (thifensulfuron), 티오벤카르브 (thiobencarb), 티오카르바질 (tiocarbazil), 티오클로림 (tioclorim), 토프라메존 (topramezone), 트랄콕시딤 (tralkoxydim), 트리아파몬 (triafamone), 트리-알레이트 (tri-allate), 트리아술푸론 (triasulfuron), 트리아지플람 (triaziflam), 트리베누론(tribenuron), 트리캄바 (tricamba), 트리클로피르 (triclopyr), 트리디판 (tridiphane), 트리에타진 (trietazine), 트리플록시술푸론 (trifloxysulfuron), 트리플루랄린 (trifluralin), 트리풀루술푸론 (triflusulfuron), 트리포프 (trifop), 트리포프심 (trifopsime), 트리히드록시트리아진 (trihydroxytriazine), 트리메투론 (trimeturon), 트리프로핀단 (tripropindan), 트리타크(tritac) 트리토술푸론 (tritosulfuron), 베르레이트 (vernolate), 및 자일라클로르 (xylachlor)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 다른 실시예는 진균 공격의 제어 또는 예방방법이다. 상기 방법은 토양, 식물, 뿌리, 나뭇잎, 씨앗 또는 진균이 존재하는 곳에, 또는 감염이 예방될 곳에 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 살균적인 유효량을 적용하는 것을 포함한다 (예를 들어, 곡물초에 도포). 상기 화합물은 낮은 식물 독성을 보이는 반면, 살진균 수치에서 다양한 식물의 치료에 적절하다. 상기 화합물은 예방 보호제 및/또는 직접살균 방식 모두에 유용할 수 있다.

상기 화합물은 특히 농업적 사용에 현저한 살진균 효과를 가지는 것을 발견하였다. 많은 화합물은 특히 농작물 및 원예 식물에 사용하는 것이 매우 효과적이다. 추가적인 이점은 식물의 건강 향상, 식물이 수명 향상 (예를 들어, 증가된 생물량 및/또는 값비싼 성분의 증가된 함량); 식물의 활기 향상 (예를 들어, 향상된 식물 성장 및/또는 보다 푸른 잎사귀); 식물의 질 향상 (예를 들어, 특정 성분의 증가된 함량 또는 조성); 및 식물의 무생물적 및/또는 생물적 스트레스에 대한 내성 증가를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 조성물은 블루메리아(Blumeria ), 포도스파에라( Podosphaera ), 스파에로테카(Sphaerotheca ), 웅키눌라( Uncinula ), 에리시페( Erysiphe ), 푹시니아( Puccinia ), 파코프소라( Phakopsora ), 짐노스포라지움( Gymnosporangium ), 헤밀리아(Hemileia ), 우로마이세스( Uromyces ), 알터나리아( Alternaria ), 세르코스포라(Cercospora ), 클라도스포리움( Cladosporium ), 코클리오볼루스( Cochliobolus ), 콜레토트리쿰(Colletotrichum ), 마그나포르테( Magnaporthe ), 마이코스패렐라( Mycosphaerella), 파에오스파에리아(Phaeosphaeria ), 피레노포라( Pyrenophora ), 라물라리아(Ramularia ), 라인코스포리움( Rhyncosporium ), 셉토리아( Septoria ), 벤츄리아( Venturia ), 우스틸라고( Ustilago ), 아스페르질루스( Aspergillus ), 페니실리움( Penicillium ), 드레크슬레라( Drechslera ), 푸사리움( Fusarium ), 보트리티스( Botrytis ), 지베렐라( Gibberella ), 라이족토니아( Rhizoctonia ), 슈도써코스포렐라(Pseudocercosporella ), 스클레로티니아(Sclerotinia ), 헬민토스포리움 (Helminthosporium), 스타고노스포라( Stagonospora ), 엑세로힐룸( Exserohilum ), 및 피리쿨라리아(Pyricularia)로부터 선택되는 적어도 하나의 속(genera)에 속하는 식물 진균 병원체유도 질병에 효과적일 수 있다. 벤츄리아 이나에퀄리스( Venturia inaequalis), 셉토리아 트리티시(Septoria tritici ), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola ), 세르코스포라 아라치디콜라(Cercospora arachidicola ), 콜레토트리쿰 라제나리움(Colletotrichum lagenarium ), 푹시니아 그라미니스 f. sp. 트리티시(Puccinia graminis f. sp . tritici ), 웅키눌라 네카토르( Uncinula necator), 블루메리아 그라미니스(Blumeria graminis ), 및 마이코스패렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis)와 같은 병원체는 화학식 I의 조성물에 의해 제어될 수 있다. 추가적으로, 화학식 I의 조성물은 사과 반점병(apple scab), 밀의 반점 잎마름병, 사탕무의 잎 반점, 땅콩의 잎 반점, 오이 탄저병, 밀 잎녹병, 포도 백분병균, 밀 백분병균, 및 검은 바나나 병(black sigatoka)을 포함하는 질병을 예방 또는 제어하는데 효과적일 수 있다.

본 발명은 농업적 또는 식물 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 일 실시예에 있어서, 키트는 식물 부위로 전달되기 위해 적합한 형태로 본원의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 어떤 실시예에 있어서, 키트는 본원의 화학식 I의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다; 상기 용기는 박스, 앰플, 병, 약병, 튜브, 백, 파우치, 블리스터팩 또는 기술분야에서 알려진 다른 적당한 용기 형태일 수 있다. 상기 용기는 플라스틱, 유리, 접합가공지, 금속 포일 또는 화합물을 고정하기 위한 다른 적합한 물질로 제조될 수 있다.

원하는 경우, 본 발명의 화합물(들)은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 설명서는 일반적으로 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물의 용도에 관한 정보를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 설명서는 하기의 사항 중 적어도 하나를 포함한다: 화합물의 성분; 금속효소-관련 농업적 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 투여 일정 및 투여량; 주의사항; 경고; 연구결과 요약; 및/또는 참조문헌. 설명서는 (존재한다면) 용기 상에 직접적으로 인쇄되거나 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 분리된 시트, 팜플렛, 카드로서 또는 용기 내 또는 용기와 함께 제공되는 폴더일 수 있다.

본원의 화합물은 질병-억제 및 식물학적으로 허용 가능한 양으로 식물에 사용되는 것이 효과적일 수 있다. 상기 용어 “질병-억제 및 식물학적으로 허용 가능한 양”은 바람직한 제어를 위해 식물 질병이 없어지거나 억제되는 화합물의 양을 의미하나, 식물에 현저하게 독성은 아니다. 상기 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ppm (parts per million)일 수 있고, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 양은 제어되는 진균병, 사용된 제형의 유형, 적용 방법, 특정 식물 종, 기후 조건 등에 따라 달라진다. 적절한 적용 비율은 일반적으로 약 0.10 내지 약 4 pounds/acre (미터 제곱 당 약 0.01 내지 0.45 그램, g/m²)이다.

본원에서 주어진 임의의 범위 또는 바람직한 수치는 요구되는 효과를 잃지 않고 확장 또는 변경될 수 있는 것은 기술분야의 통상의 기술자에 있어서 당연하다.

본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.

실시예

본 발명은 특정 실시예를 사용하여 증명될 것이나, 반드시 이에 제한되어 해석되지 않는다.

일반적 실험 절차

본원의 반응식 내의 구조의 변수의 정의는 본원에 기재된 화학식의 해당하는 위치에 상응한다.

항진균제의 합성

(I)

아졸 표적(Ⅰ)은 하기에 나타난 실시예 합성 (반응식 1)을 사용하여 합성될 수 있다. 하기 실시예의 광범위한 아렌, 헤테로사이클 및 2-피리딘은 관능화된 할로-방향족성 출발 물질 (예를 들어, 1)로부터 시작하여 제조될 수 있다. 실시예의 목적에 따라, R4 는 할로겐화된 벤젠 부분이다. 표적 (Ⅰ)의 실시예 합성은 A와 구리-활성화 에틸 α-브로모-디플루오르아세테이트가 축합되고, 초기 에틸 에스테르 생성물과 리튬화 브로모디플루오르벤젠이 축합되어 케톤 B를 생성하면서 시작된다 (반응식 1). 케톤은 디아조메탄과 에폭시화되어 C를 생성한다. 브로모-피리딘 중간체 C는 D의 R3-Ph 부분을 도입하기 위해 아릴-보론산으로 처리될 수 있다. 생성물 D는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 아졸로 에폭사이드의 고리가 열리면서 얻어진다.

반응식 1

2-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1-(2, 4- 디플루오로페닐 )-2, 2- 디플루오로에타논 (B)의 합성

디메틸설폭사이드 (DMSO; 35 밀리리터 (mL)) 내 구리 분말 (2.68 grams (g), 42.2 밀리몰 (mmol))의 현탁액으로 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (2.70 mL, 21.10 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 상온 (RT)에서 1시간 동안 교반되었다. 2,5-디브로모피리딘(2.50 g, 10.55 mmol)이 이후 첨가되었고 교반은 상온에서 15시간 동안 지속되었다. 반응은 수용성 암모늄 클로라이드 (NH₄Cl)로 퀀칭 및 디클로로메탄 (CH₂Cl₂; 3 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물로 세척, 소금물로 세척, 무수 소듐 설페이트 (Na₂SO₄)로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물 혼합물을 제공하였고 이는 에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산을 사용하여 컬럼 정제되어 연황색 오일인 에틸 에스테르 중간체 (2.40 g, 8.57 mmol, 81%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H).

-70 ℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 내 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (1.65 g, 8.57 mmol)의 교반된 용액으로 n-부틸리튬 (n-BuLi; 3.70 mL, 8.57 mmol)이 첨가되었고, 15분 이후 상기로부터의 디에틸 에테르 (5 mL) 내 에틸 에스테르가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -70 ℃에서 1시간 동안 교반되었고 혼합물이 2시간 더 교반되었을 때 상온으로 승온되었다. 반응물은 수용성 NH₄Cl 용액으로 퀀칭 및 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물로 세척, 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 액체인 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol, 43%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 347, 349 [(M⁺+1)+2].

5- 브로모 -2-((2-(2,4- 디플루오로페닐 ) 옥시란 -2-일) 디플로오로메틸 )피리딘 (C)

0 ℃에서 디에틸 에테르 (300 mL) 내 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol)의 교반된 용액으로 새롭게 제조된 디아조메탄이 첨가되었고 이후 상온으로 승온 되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 제거되어 조생성물 혼합물을 제공하였고 이는 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 연황색 고체인 옥시란 C (800 mg, 2.20 mmol, 59%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.72 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.98 (s, 1H). MS (ESI): m/z 362, 364 [(M⁺+1)+2].

실시예 1

4-(6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2- 하이드록시 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로필) 피리딘-3-일) 벤조니트릴 (1)

상온의 비활성 대기 하에서 1,4-디옥산 (5 mL) 내 에폭사이드 C (0.3 g, 0.82 mmol) 및 4-시아노-벤젠 보론산 (0.14 g, 0.99 mmol)의 교반된 용액으로 탄산칼륨 (K₂CO₃; 0.17 g, 1.24 mmol)가 첨가되었다. 30분 동안 아르곤으로 충진한 뒤, 아르곤 대기 하에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)₂Cl₂; 30 mg, 0.041 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 75 ℃에서 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 확인되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었고; 얻어진 잔여물은 물 (20 mL)에 용해되었다. 수용층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 농축되었다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 고체인 커플링된 생성물 (0.15 g, 0.39 mmol, 47%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (app q, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (app s, 1H). MS (ESI): m/z 385 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 3 mL) 내 커플링된 생성물(150 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (33 mg, 0.46 mmol), 이후 K₂CO₃ (27 mg, 0.19 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되어, 물 (5 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출되었다. 유기층은 물 및 소금물로 세척 및 무수 Na₂SO₄로 건조되었다. 여과로 고체를 제거한 뒤, 용매는 감압 하에서 증발되어 조화합물을 제공하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체인 화합물 1 (50 mg, 0.11 mmol, 28%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.6%. MS (ESI): m/z 455 [M⁺+1].

실시예 2

2-(2, 4- 디플루오로페닐 )-1, 1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (2)

상온의 비활성 대기 하에서 테트라히드로푸란 (THF; 20 mL) 및 물 (7 mL) 내 브로모-에폭사이드 C (0.25 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액으로 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산(0.10 g, 0.55 mmol), 탄산나트륨 (Na₂CO₃; 0.16 g, 1.55 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(0.14 g, 0.17 mmol)이 첨가되었다. 30분 동안 아르곤으로 충진한 뒤, 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 교반은 4시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었다. 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 고체인 커플링된 생성물 (0.21 g, 0.49 mmol, 71%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.85 (app t, 1H), 6.75 (app t, 1H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (app s, 1H). MS(ESI): m/z 428 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내 커플링된 생성물 (0.42 g, 0.98 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (67 mg, 0.49 mmol) 이후 1H-테트라졸 (68 mg, 0.98 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 5시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 제거되었고 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었다. 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체인 2 (0.14 g, 0.28 mmol, 29 %)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H). HPLC: 97.3%. MS(ESI): m/z 498 [M⁺+1].

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC ):

2 (150 mg, 0.3 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 고성능 액체 크로마토그래피(Chiralpak IC, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) 이소프로필 알코올 (IPA) (A:B 60:40)을 사용한; 유속: 11 mL/min)에 의해 분리되어 2(+) (40 mg) 및 2(-) (40 mg)이 얻어졌다.

2 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 100%.

카이랄 HPLC: R_t = 22.7 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산-(B) IPA A:B 60:40; 유속: 1.00 mL/min)

광학 회전 [α]_D ²⁵: + 18°(C = 메틸 알코올 (MeOH) 내 0.1%).

실시예 3

3-(6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2- 하이드록시 -3-(1 H -테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일) 벤조니트릴 (3)

화합물 3은 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다. 0.020 g의 3은 황갈색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 5.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 93.95%. MS (ESI): m/z 455 [M⁺+1].

실시예 4

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(4- 이소프로폭시페닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (4)

화합물 4는 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.029의 4는 백색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H). HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 488 [M⁺+1].

실시예 5

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5)

화합물 5는 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.033 g의 5는 백색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.7%. MS (ESI): m/z 448 [M⁺+1].

실시예 6

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(3-( 트 리플루오로메톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (6)

화합물 6은 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.028 g의 6은 황색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 97.2%. MS (ESI): m/z 514 [M⁺+1].

실시예 7

2-(2, 4- 디플루오로페닐 )-1, 1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐 ) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (7)

상온의 비활성 대기 하에서 THF (30 mL) 및 물 (14 mL) 내 브로모 에폭사이드 C (0.5 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액으로 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.22 g, 1.1 mmol), Na₂CO₃ (0.32 g, 3.1 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (0.28 g, 0.34 mmol)이 첨가되었다. 30분 동안 아르곤으로 충진한 뒤, 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 교반은 4시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고; 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해되었다. 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 고체인 커플링된 생성물 (0.45 g, 1.0 mmol, 73%)이 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.49-7.34 (m, 3H), 6.90-6.70 (m, 2H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H). MS(ESI): m/z 444 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내 커플링된 생성물 (0.45 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (70 mg, 0.5 mmol), 이후 1H-테트라졸 (70 mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 제거되었고, 얻어진 잔여물은 물 (15 mL)에 용해되었으며, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체인 7 (0.19 g, 0.37 mmol, 36 %)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.3%. MS(ESI): m/z 513.9 [M⁺+1].

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 HPLC :

7 (17.8 g, 34.6 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 HPLC (Chiralpak AD-H, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B 70:30)을 사용한; 유속: 15 mL/min)에 의해 분리되어 7(+) (6.0 g) 및 7(-) (5.8 g)이 얻어졌다.

7 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 99.8%.

카이랄 HPLC: R_t = 9.88 min (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산-(B) IPA A:B 70:30; 유속: 1.00 mL/min)

광학 회전 [α]_D ²⁵: + 19°(C = MeOH 내 0.1%).

실시예 8

1-(5-(3- 클로로페닐 )피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8)

화합물 8은 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.028 g의 8은 백색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.79%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺].

실시예 9

1-(5-(4- 클로로페닐 )피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H -테트라졸-1-일)프로판-2-올 (9)

화합물 9는 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.027 g의 9는 백색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.07%. MS (ESI): m/z 463.9 [M⁺].

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 HPLC :

9 (200 mg, 0.4 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 HPLC (Chiralpak IC, 250 x 21.1 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) 에틸 알코올 (A:B 75:25)을 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 9(+) (62 mg) 및 9(-) (55 mg)이 얻어졌다.

9 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 100%

카이랄 HPLC: R_t = 15.3 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 - (B) 에틸 알코올 A:B 75:25; 유속: 1.00 mL/min)

광학 회전 [α]_D ²⁵: + 26.5°(C = MeOH 내 0.1%).

실시예 10

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(5-(2,5- 디플루오로페닐 )피리딘-2-일)-1,1- 디플루 오로-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (10)

화합물 10은 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.022 g의 10은 황색 고체로 분리되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.60 (d, J =14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.68%. MS (ESI): m/z 466 [M⁺].

실시예 11

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (11)

화합물 11은 1에서 사용한 조건을 사용하여 제조되었다: 0.33 g의 11은 고체로 분리되었다. 전구체 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠은 하기에 기재된 바와 같이 한번에 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42- 7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79- 6.75 (m, 1H), 6.69- 6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H). HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 528 [M⁺+1].

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 HPLC :

11 (330 mg, 0.626 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 HPLC (Chiralpak IC, 250 x 21.1 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B 65:35)을 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 11(+) (126.3 mg) 및 11(-) (112.7 mg)이 얻어졌다.

11 (+)의 분석 데이터:

HPLC: 99.8%

카이랄 HPLC: R_t = 13.40 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 - (B) IPA A:B 65:35; 유속: 1.00 mL/min)

광학 회전 [α]_D ²⁵: + 24°(C = MeOH 내 0.1 %). 광학 회전 [α]_D ²⁵: + 24°(C = MeOH 내 0.1%).

1- 브로모 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤젠

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (20 mL) 내 트리플루오로에틸 토실레이트 (1.5 g, 5.8 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (4 g, 29.4 mmol) 이후 p-브로모 페놀 (1.1 g, 6.46 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에서 6시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었고, 잔여물은 물 (5 mL)로 희석 및 EtOAc (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과되어 진공상태에서 농축되었다. 조화합물은 5% EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 반 고체인 원하는 생성물 (0.8 g, 3.13 mmol, 53.3%)을 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.44-7.38 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 4.38- 4.25 (m, 2H).

실시예 12

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(4-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 페닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (12)

상온에서 건식 CH₂Cl₂ (100 mL) 내 트리플루오르에탄올 (10 g, 0.06 moles (mol))의 교반된 용액으로 N,N-디이소프로필에틸 아민 (DIPEA; 29 mL, 0.16 mol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 -78 ℃로 냉각되었다. -78 ℃에서 트리플릭안하이드라이드 (Triflic anhydride) (13.5 mL, 0.07 mol)이 반응 혼합물에 방울 단위로 첨가되었다. 30분 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물은 -30 ℃로 승온되었고 교반은 30분 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 물 (200 mL)로 퀀칭되었고 CH₂Cl₂ (2 x 300 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 1 N 염산 (HCl) 및 물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 여과되었다. 상온에서 DMF (100 mL) 내 4-브로모페놀 (4 g, 0.02 mol) 및 세슘 카보네이트 (Cs₂CO₃;15 g, 0.04 mol)의 교반된 용액으로 상기 (H)로부터의 CH₂Cl₂ 층이 첨가되었다. 혼합물은 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 물로 희석 및 CH₂Cl₂ (2 x 250 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 조물질은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 60-120 mesh)로 정제되어 액체인 화합물 F (3.5 g, 11.5 mmol, 50%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.46-7.38 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H).

-78 ℃에서 건식 에테르 (250 mL) 내 n-BuLi (21 mL, 33.13 mmol, 헥산 내 1.5 M)의 교반된 용액으로 에테르 (50mL) 내 화합물 C (8 g, 22.09 mmol)의 용액이 첨가되었다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 트릴메틸 보레이트 (5 mL, 44.19 mmol)가 반응 혼합물로 되었고 교반은 10분 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 30분 동안 교반되었다. 상온에서 반응 혼합물은 아세트산 (40 mL)으로 퀀칭되었고 물 (120 mL)로 희석되었으며 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2 N 소듐 히드록사이드 (NaOH)의 첨가에 의해 pH~12가 되게 하였고, 유기층은 분리되었으며 수용층은 1 N HCl을 사용하여 pH~6이 되게 하였다. 수용층은 CH₂Cl₂ (2 x 500 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 갈색빛 백색 고체인 화합물 E (7 g, 21.4 mmol, 97%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.81 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H). MS (ESI): m/z 328.1 [M⁺+1].

THF/H₂O (175 mL, 4: 1) 내 보론산 E (3.5 g, 10.7 mmol), 화합물 F (3.3 g, 10.7 mol) 및 K₂CO₃ (4.5 g, 32.1 mmol)의 혼합물은 30분 동안 탈기체화 되었다. Pd (dppf)₂Cl₂ (0.7 g, 1.07 mmol)가 비활성 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가되었고, 생성된 혼합물은 70 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 휘발물질은 감압 하에서 제거되었다. 얻어진 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 60-120 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 화합물 G (2.3 g, 4.53 mmol, 43%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2,8.0 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.48(q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H).

상온에서 DMF (150 mL) 내 화합물 G (10.5 g, 20.7 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃(3.4 g, 20.7 mmol) 이후 1H-테트라졸 (2.6 g, 37.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃ 로 16시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 물 (300 mL)로 희석되었다. 수용층은 EtOAc (3 x 300 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 진공상태에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 60-120 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 백색 고체인 12 (6 g, 10.38 mmol, 50.4%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 578.1 [M⁺+1].

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 HPLC :

12 (6 g, 10.3 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 HPLC (Chiralpak IA, 250 x 21.2 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) 에틸 알코올 (A:B 80:20)을 사용한; 유속: 12 mL/min)로 분리되어 12(+) (2.1 g) 및 12(-) (2.0 g)이 얻어졌다.

12 (+)의 분석 데이터:

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H). HPLC: 98.1%. MS (ESI): m/z 578.1 [M⁺+1].

카이랄 HPLC: R_t = 14.12 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 - (B) 에틸 알코올 A:B 80:20); 유속: 1.00 mL/min).

광학 회전 [α]_D ²⁵: + 22.3°(C = MeOH 내 0.1 % w/v).

실시예 13

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일 3- 아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (13)

5 ℃에서 DMF (10 mL) 내 Boc-β-알라닌 (N-Boc-β-Ala-OH; 1 g, 5.29 mmol) 및 N-하이드록시 숙신이미드 (0.9 g, 7.82 mmol)으로 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt·xH₂O; 0.7 g, 5.25 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI·HCl; 1 g, 5.23 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 물로 퀀칭되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 150 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (3 x 100 mL) 및 소금물 (150 mL)로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 에테르 (2 x 25 mL)로 분말화되어 백색 고체인 N-Boc-β-Ala-OSu (1.1 g, 조물질)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5.10 (br s, 1H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 6H), 1.31 (s, 9H).

0 ℃에서 건식 THF (20 mL) 내 11-(+) (0.2 g, 0.38 mmol)의 현탁액으로 소듐 히드라이드 (NaH; 0.02 g, 1.17 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되었다. N-Boc-β-Ala-OSu (0.21 g, 0.70 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 아주 차가운 물로 퀀칭되었고 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 제공되었고 이는 분리용 TLC (SiO₂, 60-120 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)에 의해 분리되어 화합물 I (38 mg, 0.06 mmol, 15%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI): m/z 699.3 [M⁺+1].

5 ℃에서 1, 4-디옥산 (2 mL) 화합물 I (0.03 g, 0.05 mmol)의 교반된 용액으로 1, 4-디옥산 (1 mL) 내 4 M HCl 용액이 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었다. 얻어진 조물질은 디에틸에테르 (2 x 25 mL)로 분말화되어 백색 고체인 13 (0.018 g, 0.02 mmol, 55%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.67 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H). HPLC: 93.64%. MS (ESI): m/z 599.4 [M⁺+1].

실시예 14

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (14)

5 ℃에서 건식 THF (30 mL) 내 11-(+) (0.1 g, 0.18 mmol)의 현탁액으로 NaH (0.01 g, 0.41 mmol)이 첨가되었고 혼합물은 상온에서 40분 동안 교반되었다. Boc-Glycine N-하이드록시 숙신이미드 에스테르 (N-Boc-Gly-OSu; 0.1 g, 0.37 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고, 교반은 상온에서 추가 16시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 아주 차가운 물로 퀀칭되었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물을 제공하였고 이는 분리용 TLC (SiO₂, 60-120 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 분리되어 화합물 J (29 mg, 0.04 mmol, 24%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.5, 15.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 3.5, 15.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.0, 18.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI): m/z 685.3 [M⁺+1].

5 ℃에서 1, 4-디옥산 (2 mL) 내 화합물 J (0.02 g, 0.04 mmol)의 교반된 용액으로 1, 4-디옥산 (1 mL) 내 4 M HCl 용액이 방울단위로 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었다. 얻어진 조생성물은 디에틸 에테르 (3 x 25 mL)로 분말화되어 백색 고체인 14 (14 mg, 0.02 mmol, 60%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.57(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 18.5 Hz, 1H). HPLC: 93.54%. MS (ESI): m/z 585 [M⁺+1].

실시예 15

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 피라졸 -3-일)-1-(5-(4-( 트리플루오로 메톡시 ) 페닐 ) 피리딘-2-일)프로판-2-올 (15)

DMSO (300 mL) 내 구리 분말 (27 g, 0.42 mol)의 현탁액으로 에틸 α-브로모-디플루오로아세테이트 (27 mL, 0.21 mol)가 첨가되었고 혼합물은 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 2,5-디브로모피리딘(25 g, 0.10 mol)이 이후 첨가되었고 교반은 상온에서 추가로 15시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL)으로 퀀칭되었고 CH₂Cl₂ (3 x 250 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물을 제공하였고, 이는 감압 하에서 증류되어 연황색 오일인 화합물 K (19 g, 67.8 mmol, 64%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H),1.39-1.31 (m, 3H).

-78 ℃에서 디에틸 에테르 (100 mL) 내 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (7.6 mL, 67.8 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (42 mL, 67.85 mmol, 헥산내 1.6 M)이 첨가되었다. -78 ℃에서 45분 동안 교반된 후, 디에틸 에테르 (100 mL) 내 에스테르 K (19 g, 67.8 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 -78 ℃에서 추가로 1시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 추가로 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL)으로 퀀칭되었고 반응 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 2% EtOAc/헥산으로 용리된 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 mesh)로 정제되어 연황색 액체인 케톤 L (13 g, 37.3 mmol, 55%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 347[M⁺+1], 349 [(M⁺+2].

상온의 비활성 대기 하에서 THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 내 케톤 L (1.0 g, 2.87 mmol)의 교반된 용액으로 (4-(트리플루오로 메톡시) 페닐 보론산 (591 mg, 2.87 mmol), 소듐 바이카보네이트 (NaHCO₃; 782 mg, 7.18 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (586 mg, 0.718 mmol)이 첨가되었다. 30분 동안 아르곤으로 충진한 후, 반응 혼합물은 65 ℃에서 가열되었고 교반은 2시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 얻어진 잔여물은 EtOAc (2 x 50 mL)에 용해되었다. 유기층은 물, 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되었다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 연황색의 끈적한 고체인 M (980 mg, 2.28 mmol, 79%)을 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.77 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H). MS(ESI): m/z 430 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 건식 THF (5 mL) 내 마그네슘 (Mg; 50 mg, 2.08 mmol) 및 염화 수은 (HgCl₂; 47 mg, 0.17 mmol)의 혼합물로 프로파길 브로마이드 (0.05 mL, 0.34 mmol)가 첨가되었고, 반응물은 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후 -20 ℃로 냉각되었고, THF (5 mL) 내의 케톤 M (150 mg, 0.348 mmol) 및 프로파길 브로마이드(0.05 mL, 0.34 mmol)의 나머지 부분이 첨가되었다. 교반은 -20 ℃에서 2시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭되었고 반응 혼합물은 CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 진공상태에서 농축되었다. 조생성물은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 고체인 N (110 mg, 0.23 mmol, 67%)을 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 3.46 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.8, 2.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 470 [M⁺+1].

TMSCHN₂ (1 mL, 1.15 mmol) 내 N (110 mg, 0.23 mmol)의 용액은 120 ℃에서 15시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었고 얻어진 조물질은 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100-200 mesh; 용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 15 (35 mg, 0.06 mmol, 29%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.83 (br s, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 512 [M⁺+1]. HPLC: 95.6%.

실시예 16

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (16)

상온에서 THF:H₂O (20 mL, 4:1 혼합물) 내 5-브로모-2-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)디플로오로메틸)피리딘 (C; 1.0 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액으로 (4-플루오로페닐)보론산 (378 mg, 2.7 mmol), 이후 K₂CO₃ (1.1 g, 8.1 mmol)이 첨가되었고, 반응물은 비활성 기체로 45분 동안 탈기체화 되었다. 생성된 반응 혼합물에 Pd(dppf)₂Cl₂ (197 mg, 0.27 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 상온에서 20분 동안 추가로 탈기체화 되었다. 반응 혼합물은 이후 60 ℃로 가열되었고 4시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 물로 희석되었고 유기층이 분리되었다. 수용층은 EtOAc (2 × 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)으로 정제되어 무색 반고체인 O (0.9 g, 2.38 mmol, 86%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H).

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (3 mL) 내 화합물 O (0.3 g, 0.79 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (109 mg, 0.79 mmol) 이후 1,2,4-트리아졸 (81 mg, 1.18 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후 60 ℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 물로 희석 및 EtOAc (3 x 15 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 16 (250 mg, 0.56 mmol, 72.6%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 3H), 5.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 447 [M⁺+1]. HPLC: 98.36%.

실시예 17

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (17)

상온에서 THF:H₂O (40 mL, 4:1 혼합물) 내 에폭시 브로마이드 C (190 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액으로 (4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)보론산 (174 mg, 0.57 mmol) 이후 K₂CO₃ (215 mg, 1.56 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 비활성 기체로 30분 동안 탈기체화되었다. 생성된 반응 혼합물에 Pd(dppf)₂Cl₂ (20 mg, 0.027 mmol)이 첨가되었고, 반응물은 추가로 상온에서 20분 동안 탈기체화되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열 및 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, EtOAc (20 mL)로 희석 및 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 수집된 여과물은 물 (2 × 50 mL)로 세척되었다. 분리된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 P (0.2 g, 0.43 mmol, 84%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.42 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H). MS (ESI): m/z 458 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (20 mL) 내 화합물 P (0.2 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (91 mg, 0.65 mmol) 이후 1,2,4-트리아졸 (61 mg, 0.87 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 75 ℃로 가열 및 7시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 물로 희석 및 EtOAc (3 x 75 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 17 (160 mg, 0.303 mmol, 70%)을 제공하였다.

거울상 이성질체의 카이랄 분리용 HPLC :

17 (100 mg, 0.18 mmol)의 거울상 이성질체는 정상 분리용 HPLC (Chiralpak IC, 250 x 19 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 - (B) IPA (A:B 60:40)을 사용한; 유속: 15 mL/min, λ = 265 nm)로 분리되어 원하는 17-(+) (28 mg) (분획-II) 및 17-(-) (28 mg) (분획-I)이 얻어졌다.

17(+)의 분석 데이터:

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 3H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2H). HPLC: 99.86%. MS (ESI): m/z 527 [M⁺+1].

카이랄 HPLC: 99.9% ee (R_t = 13.9 min) (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 - (B) IPA A:B 60:40; 유속: 1 mL/min, WL 265 nm).

광학 회전 [α]_D ²⁴ ^.5: +13.96°(C = MeOH 내 0.1% w/v).

실시예 18

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(5-(4-(트 리플루오로메 톡시) 페닐 )피리딘-2-일) 프로판-2-올 (18)

상온에서 THF: H₂O (24 mL, 7:5 혼합물) 내 에폭시 브로마이드 (C) (0.7 g, 1.93 mmol)의 교반된 용액으로 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (398 mg, 1.93 mmol) 이후 Pd(dppf)₂Cl₂ (394 mg, 0.48 mmol) 및 Na₂CO₃ (526 mg, 4.83 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 아르곤으로 45분 동안 탈기체화된 후 3시간 동안 환류온도 (reflux temperature)에서 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, EtOAc (20 mL)으로 희석 및 셀라이트층을 통해 여과되었다. 수집된 여과물은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 화합물 Q (0.65 g, 1.46 mmol, 76%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 444 [M⁺+1].

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내 화합물 Q (0.2 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (62 mg, 0.45 mmol) 이후 1,2,4-트리아졸 (46 mg, 0.67 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열 및 3시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 감압 하에서 농축, EtOAc (20 mL)으로 희석 및 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 화합물 18 (0.15 g, 0.29 mmol, 64.9%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M⁺+1]. HPLC: 98.86%.

실시예 19

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)-1-(5-(4-(트 리플루오로메 톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (19)

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내 화합물 Q (0.2 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액으로 K₂CO₃ (62 mg, 0.45 mmol) 이후 1,2,3-트리아졸 (46 mg, 0.67 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열 및 3시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 감압 하에서 농축, EtOAc (20 mL)으로 희석 및 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 30% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 화합물 19 (0.1 g, 0.19 mmol, 43%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M⁺+1]. HPLC: 98.99%.

실시예 20

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(2 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (20)

화합물 20은 P 및 테트라졸 (0.020 g)로부터 화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84-6.69 (m, 2H), 5.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 8.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 528 [M⁺+1]. HPLC: 94.47%.

실시예 21

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(3-( 플루오로페닐 )피리딘-2-일)-3-(2 H - 테트라졸 -2-일)프로판-2-올 (21)

화합물 21은 화합물 1 (0.017 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 448.1 [M⁺+1]. HPLC: 98.60%.

실시예 22

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(2 H - 테트라졸 -2-일)-1-(5-(4-( 트 리플루오로메틸페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (22)

화합물 22는 화합물 1 (0.020 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 498.0 [M⁺+1]. HPLC: 97.72%.

실시예 23

4-(6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2- 하이드록시 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (23)

화합물 23은 화합물 1 (0.0109 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 445.9 [M⁺+1]. HPLC: 98.55%.

실시예 24

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(3- 이소프로필페닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (24)

화합물 24는 화합물 1 (0.020 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 472.1 [M⁺+1]. HPLC: 99.50%.

실시예 25

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(5-(3,4- 디플루오로페닐 )피리딘-2-일)-1,1- 디플루 오로-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (25)

화합물 25는 화합물 1 (0.029 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 466.0 [M⁺+1]. HPLC: 98.94%.

실시예 26

1-(5-(3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1-디플루오로-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (26)

화합물 26은 화합물 1 (0.022 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.59 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 496.0 [M⁺+1]. HPLC: 92.30%.

실시예 27

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(( 트 리플루오로메틸) 티오 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (27)

화합물 27은 화합물 1 (0.031 g)과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 530.0 [M⁺+1]. HPLC: 96.42%.

표 1의 화합물 28 - 36은 중간체 C 및 상용화된 보론산과 아졸로부터 화합물 1과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다.

표 1의 화합물 37 - 42는 중간체 E 및 상용화된 아릴 브로마이드 및 아졸로부터 화합물 12 와 동일한 조건을 사용하여 제조되었다.

표 1의 화합물 43 - 45는 중간체 F 및 상용화된 아졸과 같이 알킬화를 통해 합성된 중간체 E 및 아릴 브로마이드로부터 화합물 12 와 동일한 조건을 사용하여 제조되었다.

실시예 46

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3- 플루오로 -1-(1 H - 테트라졸 -1-일)-3-(5-(4-( 트리플 루오로메톡시) 페닐 )-피리딘-2-일)부탄-2-올 (46 및 47)

-78 ℃의 비활성 대기 하에서 톨루엔 (1.5 L) 내 2,5-디브로모피리딘(A; 30 g, 126.5 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (79 mL, 126 mmol; 1.6 M 용액)이 방울단위로 첨가되었다. -78 ℃에서 40분 동안 교반한 후, 디에틸 옥살레이트 (20.6 mL, 126.5 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 20분 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭 및 EtOAc (2 × 1.0 L)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 R (13 g, 50.37 mmol, 38%)을 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): d 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17-7.98 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 259 [M+1]⁺.

-5 ℃의 비활성 대기 하에서 THF (150 mL) 내 R (13 g, 50.3 mmol)의 교반된 용액으로 메틸 마그네슘 클로라이드 (CH₃MgCl; 15 mL, 50.3 mmol; THF 내 3 M 용액)이 첨가되었다. 교반은 추가로 2시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭 및 EtOAc (2 ×200 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 S (2.8 g, 10.76 mmol, 21%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

0 ℃의 비활성 대기 하에서 CH₂Cl₂ (50 mL) 내 S (2.8 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액으로 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (DAST; 3.5 mL, 26.5 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 아주 차가운 물로 퀀칭 및 CH₂Cl₂ (2 × 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 T (2.1 g, 7.6 mmol, 75%)를 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J _F,H = 24.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 276 [M]⁺

-78 ℃의 비활성 대기 하에서 디에틸 에테르 (50 mL) 내 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.9 mL, 8.01 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (5 mL , 8.01 mmol; 1.6 M solution)이 방울단위로 첨가되었다. -78 ℃에서 40분 동안 교반된 후, 디에틸 에테르 (50 mL) 내 T (2.1 g, 8.01 mmol)의 용액이 -78 ℃에서 반응 혼합물로 방울단위로 첨가되었다. 교반은 추가로 20분 동안 지속되었다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해), 반응 혼합물은 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭 및 EtOAc으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 케톤 U (2.15 g, 6.24 mmol, 77.9%)을 제공하였다. ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): d 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.67 (m, 2H), 1.98 (d, J _F,H = 24.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 343.9 [M+1]⁺.

상온의 비활성 대기 하에서 아세토니트릴 (CH₃CN; 30 mL) 케톤 U (2.1 g, 6.10 mmol)의 교반된 용액으로 아이오도트리메틸실란 (TMS-I; 1.47 g, 6.71 mmol) 및 수산화칼륨 (KOH; 683 mg, 12.20 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 70 ℃로 가열 및 1.5시간 동안 교반되었고; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 EtOAc로 희석, 5분 동안 교반 및 여과되었고; 여과물은 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15-55% EtOAc/헥산)로 정제되어 부분입체이성질체의 혼합물로서 에폭사이드 V (1.92 g, 5.36 mmol, 88%)를 제공하였다. 생성물은 ¹H-NMR 스펙트럼 분석으로 확인되었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

상온의 비활성 대기 하에서 THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 내 에폭사이드 V (1.0 g, 2.79 mmol)의 교반된 용액으로 (4-(트리플루오로메톡시) 페닐)보론산 (575 mg, 2.79 mmol), K₂CO₃ (770 mg, 5.58 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (102 mg, 0.139 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 30분 동안 탈기체화 되었다. 반응 혼합물은 이후 65 ℃로 가열 및 2시간 동안 교반되었고; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 상온으로 냉각, 물로 희석 및 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 부분입체이성질체의 혼합물로서 W (0.9 g, 2.05 mmol, 79%)를 제공하였다. 생성물은 ¹H-NMR 및 MS 분석으로 확인되었고 이후 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): m/z 440 [M+1]⁺.

상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내 W (900 mg, 2.05 mmol)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (215 mg, 3.07 mmol) 이후 K₂CO₃ (283 mg, 2.05 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 65 ℃로 가열 및 48시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 물로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조물질은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 부분입체이성질체 46 (110 mg, 0.21 mmol, 11%) 및 47 (120 mg, 0.23 mmol, 11.5%)을 제공하였다. 46: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.85- 6.81 (m, 1H), 5.47 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J _F,H = 23.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 510 [M+1]⁺. HPLC: 99.73%. 47: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.40 (br s,1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 5.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J _F-H = 22.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 510 [M+H]⁺. HPLC: 99.48%.

표 1의 화합물 48 - 57은 중간체 V 및 상용화된 보론산과 아졸로부터 화합물 46과 동일한 조건을 사용하여 제조되었다.

실시예 58

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )피리딘-2-일)프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트 (58)

무수 CH₂Cl₂ (15 mL) 내 11(+) (200 mg, 0.38 mmol) 및 lH-테트라졸 (106 mg, 1.51 mmol)의 현탁액으로 CH₂Cl₂ (5 mL) 내 디벤질-N,N-디이소프로필포스포라미디트 (0.38 mL, 1.14 mmol)의 용액이 첨가되었다. 48시간 이후, 반응 혼합물은 -5℃로 냉각되었고, CH₂Cl₂ (5 mL) 내 3-클로로 퍼옥시벤조산 (m-CPBA; 195 mg, 1.14 mmol)의 용액이 천천히 첨가되었다. 1시간 이후, 혼합물은 CH₂Cl₂ (30 mL)로 희석, 5% 수용성 Na₂S₂O₅ (2 x 30 mL), 10% 수용성 NaHCO₃ (2 x 30 mL) 및 소금물 (30 mL)로 세척된 뒤 무수 Na₂SO₄로 건조되었다. 유기용매는 진공상태에서 증발되었고, 얻어진 조물질은 분리용 HPLC로 정제되어 무색 반고체인 화합물 X (125 mg, 0.16 mmol, 42%)를 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.31-7.18 (m, 7H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70-6.58 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 2H), 4.97-4.84 (m, 2H), 4.42 (q, J = 8.5 Hz, 2H). ³¹P NMR (500 MHz, CDCl₃): δ -14.29 (s); HPLC: 99%. MS(ESI): m/z 788 [M+H]⁺.

EtOH (10 mL) 내 화합물 X (250 mg, 0.32 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 혼합물은 수소 하 (1atm)에서 3시간 동안 교반되었다. 결정은 Celite^® 패드를 통해 여과에 의해 제거되었고, 여과 케이크 (filter cake)는 EtOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)응로 세척되었다. 혼합된 여과물은 진공상태에서 증발되었고, 잔여물은 n-펜탄으로 분말화되어 백색 고체인 58 (140 mg, 0.23 mmol, 72%)을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.39 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 9.0 Hz, 2H). ³¹P NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ - 6.57 (s).

HPLC: 99%. MS(ESI): m/z 608 [M+H]⁺.

HPLC 방법 A 사양

컬럼: Aquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7μ)

이동상: A) 아세토니트릴; B) 0.025% 수용성 (aq) 트리플루오로아세트산 (TFA)

유속: 0.50 mL/min

시간 (분)/%B: 0.01/90, 0.5/90, 3/10, 6/10

HPLC 방법 O 사양

컬럼: Zorbax 페닐 헥실 (50 x 4.6 mm, 1.8μ)

이동상: A) 아세토니트릴; B) 0.1% as TFA

유속: 1.00 mL/min

시간 (분)/%B: 0.01/50, 1/50, 4/10, 10/10

표 1은 실시예 화합물의 구조를 나타낸다.

표 2는 표 1의 실시예 화합물의 분석 데이터이다.

실시예 번호	HPLC 방법	HPLC 머무름 시간 (분)	ESIMS (M+H)
28	A	2.9	501.9
29	A	2.77	482.0
30	A	2.26	446.1
31	A	2.76	498.0
32	A	2.51	475.1
33	A	2.3	526.1
34	A	2.95	531.0
35	A	2.54	430.0
36	A	2.46	515.0
37	A	2.52	541.0
38	A	2.64	496.0
39	A	2.82	513.0
40	A	2.74	512.1
41	A	2.75	512.0
42	A	2.05	487.1
43	O	3.81
44	A	2.8	542.0
45	A	2.8	544.1
46	A	3.14	510.2
47	A	3.01	510.2
48	A	3.02	444.5
49	A	2.81	444.6
50	A	2.9	444.5
51	A	2.73	444.5
52	A	3.07	494.0
53	A	2.88	494.2
54	A	3.06	460.2
55	A	2.92	460.1
56	A	3.04	524.3
57	A	2.85	524.1
58	A	2.35	608

생물학적 활성

A. 최소 억제 농도 (MIC) (C. Albicans )

표준 절차 (CLSI M27-A2)를 사용하여 본 명세서의 화합물은 보통 계통인 진균, C. 알비칸스 (C. Albicans )의 생장을 억제하는 효능이 평가되었다. DMSO 내에서 시험 화합물 및 표준(standard)의 원액(stock solution)이 1,600 μg/mL (C. albicans)로 제조되었다. 순차적인 11개의 1/2 희석된 화합물이 RPMI + MOPS 내의 96-웰 플레이트에 제조되었다. 검정 농도 범위는 8 - 0.001 ㎍/mL (C. albicans)이었다. C. 알비칸스 (C. albicans)의 세포 부유액은 제조되었으며, 약 3.7 × 10³ 집락형성 단위/mL(cfu/mL)의 농도로 각 웰에 첨가되었다. 모든 시험은 2번 진행되었다. 접종된 플레이트는 35 ± 1 ℃에서 약 48시간 동안 배양되었다. 배양이 완료되면, 각 플레이트의 웰은 진균 생장의 존재가 육안으로 평가되었다.

플루코나졸 및 시험 화합물에 있어서, MIC는 생장이 유의적으로 감소(약 50% 감소)되는 농도이다. 보리코나졸에 있어서, MIC는 C. 알비칸스 (C. albicans) 생장이 50% (per CLSI, M27-A2) 감소되는 농도이다. QC 목적을 위해, C. 쿠루세이 (C. krusei) 분리균 ATCC 6258 (4.0 X 10³ cfu/mL)는 VOR 검정에 포함되었다. 상기 분리균은 보리코나졸에 대해 배향 성장 (trailing growth)을 나타내지 않았으므로, MIC는 생장이 완전히 억제되는 농도이었다.

B. 최소 억제 농도 (MIC) (Septoria tritici)

곰팡이 (filamentous fungi)에 대한 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 희석 평가 프로토콜을 기반으로 한 절차를 사용하여, 본 명세서의 화합물은 보통 계통인 진균식물 병원체 셉토리아 트리티시 (Septoria tritici ) (ATCC 26517)의 생장을 억제하는 효능이 평가되었다.

DMSO 내에서 시험 화합물 및 표준(standards)의 원액은 6400 μg/mL로 제조되었다. 각각의 원액은 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 버퍼 및 2% DMSO를 포함하는 RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute) 미디움(medium) 내에서 16 내지 0.016 ㎍/mL의 범위로 2-배 희석 시리즈 제조를 위해 사용되었다 (총 11개의 화합물 농도). 희석의 100 μL 표본은 96-웰 마이크로티터 플레이트의 11 (0.016 μg/mL 화합물)을 통해 컬럼 1 (16 μg/mL 화합물)로 첨가되었다. 상기 포맷은 마이크로티터 플레이트의 두 번째 줄에 복제되었다. 따라서 각각의 마이크로티터 플레이트는 두번 복제된 네개의 시험 또는 대조 화합물의 11 농도를 포함할 수 있다. RPMI-1640/MOPS/2% DMSO 미디움(medium)의 100 μL 표본은 마이크로티터 플레이트의 컬럼 12 (화합물 없는 대조군)에 첨가되었다.

S. 트리티시 (S. tritici )의 신선한 배지(culture)는 DMSO 없이 RPMI/MOPS 미디움 내에서 약 5 x 10⁴ 집락형성단위/mL(cfu/mL)의 용액 제조를 위해 사용되었다. 상기 용액의 100 μL 표본은 미이크로티터 플레이트 내의 모든 96 웰에 첨가되었다. 이는 1% DMSO 및 약 2.5 x 10⁴ cfu/mL의 S. 트리티시 (S. tritici )를 포함하는 200 μL의 RPMI/MOPS 미디움 내의 8 μg/mL 내지 0.008 μg/mL의 각각 시험 또는 대조 화합물의 최종 농도이다. 상기 검정 플레이트는 7일간 22 ℃에서 쉐이킹 없이 암흑 속에서 배양되었다. 각 화합물의 MIC는 대조군과 비교하여 S. 트리티시 (S. tritici )의 생장이 50% 감소된 농도에서 육안으로 결정되었다 (컬럼 12).

표 3의 각 케이스에서 평가 척도는 하기와 같다:

MIC (㎍/mL) 평가

≤ 0.5 A

> 0.5 - 1.5 B

> 1.5 - 4 C

> 4 D

미실험(Not tested) E

표 3은 표 1의 화합물의 MIC 데이터이다.

실시예 번호	Candida MIC 평가	Septoria MIC 평가
1	A	A
2	A	E
3	A	C
4	A	A
5	A	A
6	A	C
7	A	A
8	A	B
9	A	A
10	A	A
11	A	A
12	A	E
13	E	E
14	E	E
15	A	C
16	A	A
17	E	E
18	A	A
19	E	E
20	D	C
21	C	D
22	C	D
23	A	C
24	A	B
25	A	A
26	A	B
27	A	A
28	A	A
29	A	C
30	A	A
31	A	B
32	A	B
33	A	B
34	A	A
35	A	A
36	A	A
37	A	A
38	A	A
39	C	E
40	A	A
41	A	A
42	A	D
43	A	E
44	A	B
45	A	A
46	B	A
47	A	B
48	C	E
49	C	E
50	C	E
51	A	C
52	C	E
53	B	C
54	C	E
55	A	C
56	C	E
57	A	C
58	A	E

참고문헌의 포함

본 발명에서 인용되는 모든 참조문헌 (논문, 특허등록공보, 특허공개공보, 및 계류중인 특허 출원 포함)의 내용은 본원에 참조로서 명백히 포함된다.

등가물

본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 개시된 본 발명의 특이적인 실시예의 수많은 등가물을 인식할 수 있거나, 반복 실험 없이 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 청구항에 포함되도록 의도되어 있다.

Claims

병원균으로부터 질병에 걸릴 위험에 있는 식물의 일부 및 식물과 인접한 지역에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 접촉시키는 것을 포함하는 식물의 병원균-유도 질병을 제어하는 방법:

(I)
여기서, MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴;
R₁은 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
R₂는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R₃는 H, 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR_7, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같이), NHC(=O)CF₃, 또는 OCF₂C(=O)OR₇이고;
R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고;
R₅는 H, 아미노로 선택적으로 치환된 -P(O)(OH)₂, -CH₂-O-P(O)(OH)₂, 또는 -C(O)알킬이고;
R₆은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R₇은 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R₈은 알킬 또는 할로알킬이고; 및
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, 상기 R₁은 플루오로인 방법.
제1항에 있어서, R₂는 플루오로인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂는 플루오로인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R₃로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₄는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₄는 2,4-디플루오로페닐인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₅는 H인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₅는 아미노로 선택적으로 치환된 -P(O)(OH)₂, -CH₂-O-P(O)(OH)₂, 또는 -C(O)알킬인 방법.
제1항에 있어서,
R₁은 플루오로이고;
R₂는 플루오로이고;
R₄는 2,4-디플루오로페닐이고; 및
R₅는 H인 방법.
제11항에 있어서,
각각의 R₃는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR_7, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이고, 및
n은 1 또는 2인 방법.
제11항에 있어서,
각각의 R₃는 독립적으로 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 티오알킬, 하이드록실, 할로티오알킬, 티오시아네이트, S(O)₂R₇, 니트로, C(=O)CF₃, C(=O)OR_7, C(=O)NR₇R₈, 아미노, 사이클릭 아미노 (모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, N-알킬 피페리디노와 같은)이고, 및
n은 1인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 화합물:
4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필) 피리딘-3-일)벤조니트릴 (1);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (2);
3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)벤조니트릴 (3);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (5);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (6);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일) 프로판-2-올 (7);
1-(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (8);
1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (9);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올(10);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (11);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (13);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (14);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)-1-(5-(4-(트리플루오로 메톡시) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (15);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (16);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (17);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (18);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (19);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(2H-테트라졸-2-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (20);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1, 1-디플루오로-1-(5-(3-(플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (21);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(2H-테트라졸-2-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (22);
4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (23);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-이소프로필페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (24);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25);
1-(5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (27)
1-(5-(4-(tert-부톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (28);
1-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (29);
3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페놀 (30);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (31);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-니트로페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (32);
1-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (33);
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (34);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-페닐피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (35);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (36);
N-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (37);
1-(5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (38);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (39);
1-(5-(4-((디플루오로메틸)티오)페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (40);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로ethyl)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (41);
4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-N-메틸벤자미드 (42);
에틸 2-(4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)페녹시)-2,2-디플루오로아세테이트 (43);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (44);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (45);
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)부탄-2-올 (46 및 47);
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-(2H-테트라졸-2-일)부탄 -2-올 (48 및 49);
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-(1H-테트라졸-1-일)부탄 -2-올 (50 및 51);
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)부탄 -2-올 (52 및 53);
3-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)부탄 -2-올 (54 및 55);
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-(1H-테트라졸-1-일)-3-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)부탄-2-올 (56 및 57);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트 (58).
제1항에 있어서, 상기 질병을 유도하는 병원균은 진균 병원균 (fungal pathogen)인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 살충제 (insecticide)를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 잡초 방제제 (weed control agent)를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병을 유도하는 병원균은 블루메리아(Blumeria ), 포도스파에라( Podosphaera ), 스파에로테카(Sphaerotheca ), 웅키눌라( Uncinula ), 에리시페( Erysiphe ), 푹시니아( Puccinia ), 파코프소라( Phakopsora ), 짐노스포라지움( Gymnosporangium ), 헤밀리아(Hemileia ), 우로마이세스( Uromyces ), 알터나리아( Alternaria ), 세르코스포라(Cercospora ), 클라도스포리움( Cladosporium ), 코클리오볼루스( Cochliobolus ), 콜레토트리쿰(Colletotrichum ), 마그나포르테( Magnaporthe ), 마이코스패렐라( Mycosphaerella ), 파에오스파에리아(Phaeosphaeria ), 피레노포라( Pyrenophora ), 라물라리아(Ramularia ), 라인코스포리움( Rhyncosporium ), 셉토리아( Septoria ), 벤츄리아( Venturia ), 우스틸라고( Ustilago ), 아스페르질루스( Aspergillus ), 페니실리움( Penicillium ), 드레크슬레라( Drechslera ), 푸사리움( Fusarium ), 보트리티스( Botrytis ), 지베렐라( Gibberella ), 라이족토니아( Rhizoctonia ), 슈도써코스포렐라(Pseudocercosporella ), 스클레로티니아(Sclerotinia ), 헬민토스포리움 (Helminthosporium), 스타고노스포라( Stagonospora ), 엑세로힐룸( Exserohilum ), 및 피리쿨라리아(Pyricularia)로부터 선택된 적어도 하나의 속 (genera)에 속하는 식물 진균 병원균인 방법.
제1항에 있어서, 상기 질병은 사과 반점병(apple scab), 밀의 반점 잎마름병, 사탕무의 잎 반점, 땅콩의 잎 반점, 오이 탄저병, 밀 잎녹병, 포도 백분병균, 밀 백분병균, 및 검은 바나나 병(black sigatoka) 중 어느 하나인 방법.
제1항에 있어서, 상기 병원균은 벤츄리아 이나에퀄리스( Venturia inaequalis), 셉토리아 트리티시(Septoria tritici ), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola ), 세르코스포라 아라치디콜라(Cercospora arachidicola ), 콜레토트리쿰 라제나리움(Colletotrichum lagenarium ), 푹시니아 그라미니스 f. sp. 트리티시(Puccinia graminis f. sp . tritici ), 웅키눌라 네카토르( Uncinula necator), 블루메리아 그라미니스(Blumeria graminis ), 및 마이코스패렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis ) 중 어느 하나인 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 농업적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 방법.