JP2017110004A - 金属酵素阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2012年1月20日に出願された米国仮特許出願第61/589,064号の利益を主張するものであり、上記出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
MBGが任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり;
R1がH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2がH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3が独立してH、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)であり;
R4が、0個、1個、2個または3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R5がH、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2またはアミノで任意に置換された−C(O)アルキルであり;
R6がH、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R7がアルキルまたはシクロアルキルであり;
R8がアルキルまたはハロアルキルであり;
nが0、1、2または3である、
方法。
MBGは任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり;
R1はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)であり;
R4は、0個、1個、2個または3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R5はH、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2またはアミノで任意に置換された−C(O)アルキルであり;
R6はハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R7はアルキルまたはシクロアルキルであり;
R8はアルキルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2または3である。
MBGは任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり;
R1はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)であり;
R4は0個、1個、2個または3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R5はH、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2またはアミノで任意に置換された−C(O)アルキルであり;
R6は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R7はアルキルまたはシクロアルキルであり;
R8はアルキルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2または3である。
MBGは任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり;
R1はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2はH、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)、NHC(=O)CF3またはOCF2C(=O)OR7であり;
R4は0個、1個、2個または3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R5はH、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2またはアミノで任意に置換された−C(O)アルキルであり;
R6は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R7は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2または3である。
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5はHである。
R3はそれぞれ独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、
nは1または2である。
R3はそれぞれ独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、
nは1である。
R3はそれぞれ独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、
nは1である。
R1はメチルであり;
R2はフルオロであり;
R3は独立してH、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)である。
R3はそれぞれ独立して、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)であり、
nは1である。
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアナート、S(O)2R7、ニトロ、C(=O)CF3、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、アミノ、環状アミノ(モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、N−アルキルピペリジノなど)であり、
nは1または2である。
R3はそれぞれ独立して、4−シアノ、4−トリフルオロメチル、3−シアノ、4−イソプロポキシ、4−フルオロ、3−トリフルオロメトキシ、4−トリフルオロメトキシ、3−クロロ、4−クロロ、2−フルオロ、5−フルオロ、4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)、4−(3,3,3−トリフルオロ、2,2−ジフルオロプロポキシ)、2,5−ジフルオロ、3−フルオロ、4−ヒドロキシ、3−イソプロピル、3,4−ジフルオロ、3−ジフルオロメトキシ、4−トリフルオロメチルチオ、4−t−ブトキシ、4−クロロ−3−フルオロ、3−ヒドロキシ、3−トリフルオロメチル、4−ニトロ、4−トリフルオロメチルカルボニル、H、4−モルホリノ、4−(トリフルオロアセトアミド)、4−(ジフルオロメトキシ)、4−(ジフルオロメチルチオ)、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)、4−(メチルアミド)、4−(−O−CF2C(O)OEt)、4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)または4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)である。
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(1);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(2);
3−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(3);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(4);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(5);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(6);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(7);
1−(5−(3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(8);
1−(5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(9);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(10);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(11);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(12);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル=3−アミノプロパノアート・塩酸塩(13);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル=2−アミノアセタート・塩酸塩(14);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(15);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(16);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(17);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(18);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(19);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(20);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−(フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(21);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(22);
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェノール(23);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−イソプロピルフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(24);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(25);
1−(5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(26);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(27);
1−(5−(4−(tert−ブトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(28);
1−(5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(29);
3−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェノール(30);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(31);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(32);
1−(4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(33);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(34);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(35);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−モルホリノフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(36);
N−(4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(37);
1−(5−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(38);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(39);
1−(5−(4−((ジフルオロメチル)チオ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(40);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(41);
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド(42);
エチル=2−(4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェノキシ)−2,2−ジフルオロアセタート(43);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(44);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(45);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール(46および47);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−3−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1−(2H−テトラゾール−2−イル)ブタン−2−オール(48および49);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−3−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1−(1H−テトラゾール−1−イル)ブタン−2−オール(50および51);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール(52および53);
3−(5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−(1H−テトラゾール−1−イル)ブタン−2−オール(54および55);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール(56および57);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル二水素ホスファート(58)。
本発明がさらに容易に理解されるよう、便宜上、特定の用語を最初にここで定義する。
R9R10R11R12N+
が挙げられ、式中、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素または任意に1つ以上のヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオもしくはフェニル基によって置換されたC1〜C12アルキル、C3〜C12アルケニルもしくはC3〜C12アルキニルを表し、ただし、R9、R10、R11およびR12には立体的に互換性がある。さらに、R9、R10、R11およびR12のうちの任意の2つが一緒になって、1〜12個の炭素原子と2個以下の酸素または硫黄原子とを含む脂肪族二官能性部分となっていてもよい。式Iの化合物の塩は、式Iの化合物を水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、2−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、2−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミンもしくはベンジルアミンなどのアミンまたは水酸化テトラメチルアンモニウムもしくは水酸化コリンなどのテトラアルキルアンモニウム水酸化物で処理することによって調製することができる。アミン塩は水溶性で、望ましい水性除草組成物の調製に役立つため、式Iの化合物の好ましい形態である場合が多い。
本明細書のスキームの構造内にある可変物の定義は、本明細書に示される式中の対応する位置にあるものに相当する。
ジメチルスルホキシド(DMSO;35ミリリットル(mL))に銅粉(2.68グラム(g)、42.2ミリモル(mmol))を懸濁させたた懸濁液にエチル=ブロモジフルオロアセタート(2.70mL、21.10mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、2,5−ジブロモピリジン(2.50g、10.55mmol)を加え、室温で15時間攪拌し続けた。塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン(CH2Cl2;3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物の混合物が得られ、酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンを用いたカラム精製によりこれを精製し、エチルエステル中間体(2.40g、8.57mmol、81%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),4.42−4.35(m,2H),1.39−1.31(m,3H)。
ジエチルエーテル(300mL)にケトンB(1.30g、3.73mmol)を溶かした攪拌溶液に、新たに調製したジアゾメタンを0℃で加えた後、室温まで温めた。反応混合物を2時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、粗生成物の混合物が得られ、溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによりオキシランC(800mg、2.20mmol、59%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.39−7.35(m,2H),6.86−6.83(m,1H),6.77−6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H).MS(ESI):362,364[(M++1)+2]。
1,4−ジオキサン(5mL)にエポキシドC(0.3g、0.82mmol)と4−シアノ−ベンゼンボロン酸(0.14g、0.99mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、炭酸カリウム(K2CO3;0.17g、1.24mmol)を室温で加えた。アルゴンを30分間パージした後、反応混合物にアルゴン雰囲気下で1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)2Cl2;30mg、0.041mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応の進行をモニターした。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を水(20mL)に溶かした。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、カップリング生成物(0.15g、0.39mmol、47%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.81−7.77(m,2H),7.71−7.68(m,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.43(app q,1H),6.87−6.83(m,1H),6.77−6.73(m,1H),3.48(d,J=5.0Hz,1H),3.00(app s,1H).MS(ESI):m/z 385[M++1]。
テトラヒドロフラン(THF;20mL)/水(7mL)にブロモ−エポキシドC(0.25g、0.69mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.10g、0.55mmol)、炭酸ナトリウム(Na2CO3;0.16g、1.55mmol)およびPd(dppf)2Cl2(0.14g、0.17mmol)を室温で加えた。アルゴンを30分間パージした後、反応混合物を75℃に加熱し、4時間攪拌し続けた。TLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(30mL)に溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、カップリング生成物(0.21g、0.49mmol、71%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.95(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.45−7.40(m,1H),6.85(app t,1H),6.75(app t,1H),3.48(d,J=5.0Hz,1H),3.00(app s,1H)。MS(ESI):m/z 428[M++1]。
順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IC、250×21.2mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)イソプロピルアルコール(IPA)(A:B=60:40)を移動相として使用;流速:11mL/分)により2の鏡像異性体(150mg、0.3mmol)を分離し、2(+)(40mg)および2(−)(40mg)を得た。
HPLC:100%。
キラルHPLC:Rt=22.7分(Chiralpak IC、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)IPA、A:B=60:40;流速:1.00mL/分)
旋光度[α]D 25:+18°(C=メチルアルコール(MeOH)中0.1%)。
1に用いた条件を用いて化合物3を調製した。0.020gの化合物3が黄褐色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.99(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80−7.76(m,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.43−7.38(m,2H),6.81−6.76(m,1H),6.72−6.68(m,1H),5.54(d,J=14.5Hz,1H),5.20(d,J=14.5Hz,1H).HPLC:93.95%。MS(ESI):m/z 455[M++1]。
1に用いた条件を用いて化合物4を調製した:0.029gの化合物4が白色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.94(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.50−7.47(m,2H),7.40−7.35(m,1H),7.01−6.98(m,2H),6.79−6.74(m,1H),6.68−6.64(m,1H),5.61(d,J=14.0Hz,1H),5.10(d,J=14.0Hz,1H),4.64−4.59(m,1H),1.37(d,J=6.0Hz,6H)。HPLC:99.1%。MS(ESI):m/z 488[M++1]。
1に用いた条件を用いて化合物5を調製した:0.033gの化合物5が白色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.55−7.52(m,2H),7.42−7.37(m,1H),7.22−7.19(m,2H),6.80−6.75(m,1H),6.70−6.66(m,1H),5.58(d,J=14.5Hz,1H),5.15(d,J=14.5Hz,1H)。HPLC:99.7%。MS(ESI):m/z 448[M++1]。
1に用いた条件を用いて化合物6を調製した:0.028gの化合物6が黄色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.98(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.57−7.49(m,3H),7.41−7.33(m,3H),6.80−6.75(m,1H),6.70−6.66(m,1H),5.59(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H)。HPLC:97.2%。MS(ESI):m/z 514[M++1]。
THF(30mL)/水(14mL)にブロモエポキシドC(0.5g、1.38mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(0.22g、1.1mmol)、Na2CO3(0.32g、3.1mmol)およびPd(dppf)2Cl2(0.28g、0.34mmol)を室温で加えた。アルゴンを30分間パージした後、反応混合物を75℃に加熱し、4時間攪拌し続けた。TLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(30mL)に溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、カップリング生成物(0.45g、1.0mmol、73%)を固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.90(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.66−7.54(m,3H),7.49−7.34(m,3H),6.90−6.70(m,2H),3.49(d,J=5.0Hz,1H),3.02−2.95(m,1H)。MS(ESI):m/z 444[M++1]。
順相分取HPLC(Chiralpak AD−H、250×21.2mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)IPA(A:B=70:30)を移動相として使用;流速:15mL/分)により7の鏡像異性体(17.8g、34.6mmol)を分離し、7(+)(6.0g)および7(−)(5.8g)を得た。
HPLC:99.8%。
キラルHPLC:Rt=9.88分(Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)IPA、A:B=70:30;流速:1.00mL/分)
旋光度[α]D 25:+19°(C=MeOH中0.1%)。
1に用いた条件を用いて化合物8を調製した:0.028gの化合物8が白色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.97(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.56−7.54(m,2H),7.46−7.43(m,3H),7.40−7.35(m,1H),6.80−6.75(m,1H),6.70−6.66(m,1H),5.59(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H)。HPLC:98.79%。MS(ESI):m/z 463.9[M+]。
1に用いた条件を用いて化合物9を調製した:0.027gの化合物9が白色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(s,4H),7.42−7.37(m,1H),6.79−6.76(m,1H),6.70−6.67(m,1H),5.58(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H)。HPLC:99.07%。MS(ESI):m/z 463.9[M+]。
順相分取HPLC(Chiralpak IC、250×21.1mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)エチルアルコール(A:B=75:25)を移動相として使用;流速:15mL/分)により9の鏡像異性体(200mg、0.4mmol)を分離し、9(+)(62mg)および9(−)(55mg)を得た。
HPLC:100%
キラルHPLC:Rt=15.3分(Chiralpak IC、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)エチルアルコール、A:B=75:25;流速:1.00mL/分)
旋光度[α]D 25:+26.5°(C=MeOH中0.1%)。
1に用いた条件を用いて化合物10を調製した:0.022gの化合物10が黄色の固体として単離された。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.41−7.36(m,1H),7.20−7.11(m,3H),6.79−6.75(m,1H),6.70−6.67(m,1H),5.60(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H)。HPLC:98.68%。MS(ESI):m/z 466[M+]。
1に用いた条件を用いて化合物11を調製した:0.33gの化合物11が固体として単離された。前駆物質1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンは下に記載する通り1段階で調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.42−7.37(m,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.79−6.75(m,1H),6.69−6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.14(d,J=14.0Hz,1H),4.44−4.39(m,2H)。HPLC:99.1%。MS(ESI):m/z 528[M++1]。
順相分取HPLC(Chiralpak IC、250×21.1mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)IPA(A:B=65:35)を移動相として使用;流速:15mL/分)により11の鏡像異性体(330mg、0.626mmol)を分離し、11(+)(126.3mg)および11(−)(112.7mg)を得た。
HPLC:99.8%
キラルHPLC:Rt=13.40分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)IPA、A:B=65:35;流速:1.00mL/分)
旋光度[α]D:+24°(C=MeOH中0.1%)。
DMF(20mL)にトリフルオロエチル=トシラート(1.5g、5.8mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、K2CO3(4g、29.4mmol)、次いでp−ブロモフェノール(1.1g、6.46mmol)を室温で加えた。反応混合物を120℃で6時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を蒸発させ、残渣を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。5%EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、所望の生成物(0.8g、3.13mmol、53.3%)を半固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.44−7.38(m,2H),6.86−6.80(m,2H),4.38−4.25(m,2H)。
乾燥CH2Cl2(100mL)にトリフルオルエタノール(trifluorethanol)(10g、0.06モル(mol))を溶かした攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA;29mL、0.16mol)を室温で加え、反応混合物を−78℃に冷却した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.5mL、0.07mol)を−78℃で滴加した。30分間攪拌した後、反応混合物を−30℃に温め、さらに30分間攪拌し続けた。水(200mL)により反応混合物の反応を停止させ、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸(HCl)および水で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。DMF(100mL)に4−ブロモフェノール(4g、0.02mol)と炭酸セシウム(Cs2CO3;15g、0.04mol)を溶かした攪拌溶液に上記(H)で得られたCH2Cl2層を室温で加えた。混合物を16時間攪拌した。TLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜120メッシュ)により精製し、化合物F(3.5g、11.5mmol、50%)を液体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.46−7.38(m,2H),6.87−6.79(m,2H),4.45−4.32(m,2H)。
順相分取HPLC(Chiralpak IA、250×21.2mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)エチルアルコール(A:B=80:20)を移動相として使用;流速:12mL/分)により12の鏡像異性体(6g、10.3mmol)を分離し、12(+)(2.1g)および12(−)(2.0g)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),?7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.42−7.37(m,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.79−6.75(m,1H),6.69−6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.14(d,J=14.0Hz,1H),4.48(t,J=12.0Hz,2H)。HPLC:98.1%。MS(ESI):m/z 578.1[M++1]。
キラルHPLC:Rt=14.12分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)エタノール、A:B=80:20;流速:1.00mL/分)。
旋光度[α]D 25:+22.3°(C=MeOH中0.1%w/v)。
DMF(10mL)にBoc−β−アラニン(N−Boc−β−Ala−OH;1g、5.29mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.9g、7.82mmol)を溶かした混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・xH2O;0.7g、5.25mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDCI・HCl;1g、5.23mmol)を5℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。TLCにより反応の進行をモニターした。水により反応を停止させ、混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をエーテル(2×25mL)で研和し、N−Boc−β−Ala−OSu(1.1g、粗物質)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.10(br s,1H),3.52(q,J=6.0Hz,2H),2.85−2.82(m,6H),1.31(s,9H)。
乾燥THF(30mL)に11−(+)(0.1g、0.18mmol)を懸濁させた懸濁液にNaH(0.01g、0.41mmol)を5℃で加え、混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物にBoc−グリシンN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(N−Boc−Gly−OSu;0.1g、0.37mmol)を加え、室温でさらに16時間攪拌し続けた。TLCにより反応の進行をモニターした。氷水で反応を停止させ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物が得られ、これを分取TLC(SiO2、60〜120メッシュ;溶離液:15〜55%EtOAc/ヘキサン)により分離し、化合物J(29mg、0.04mmol、24%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.34(s,1H),8.92(s,1H),7.80(d,J=7.0Hz,1H),7.59−7.54(m,2H),7.44−7.42(m,1H),7.10−7.03(m,3H),6.94−6.91(m,1H),6.64(t,J=10.0Hz,1H),6.12(dd,J=2.5,15.0Hz,1H),5.69(dd,J=3.5,15.0Hz,1H),5.10(d,J=6.0Hz,1H),4.43(q,J=8.5Hz,2H),4.21−4.16(m,1H),3.95(dd,J=5.0,18.0Hz,1H),1.45(s,9H)。MS(ESI):m/z 685.3[M++1]。
DMSO(300mL)に銅粉(27g、0.42mol)を懸濁させた懸濁液にエチル=α−ブロモ−ジフルオロアセタート(27mL、0.21mol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで2,5−ジブロモピリジン(25g、0.10mol)を加え、室温でさらに15時間攪拌し続けた。TLCにより反応の進行をモニターした。飽和NH4Cl溶液(200mL)で反応を停止させ、CH2Cl2(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物が得られ、これを減圧下で蒸留し、化合物K(19g、67.8mmol、64%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),4.42−4.35(m,2H),1.39−1.31(m,3H)。
THF:H2O(20mL、4:1混合物)に5−ブロモ−2−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン(C;1.0g、2.7mmol)を溶かした攪拌溶液に(4−フルオロフェニル)ボロン酸(378mg、2.7mmol)、次いでK2CO3(1.1g、8.1mmol)を室温で加え、混合物に不活性ガスを45分間パージして脱気した。得られた反応混合物にPd(dppf)2Cl2(197mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間、さらに脱気した。次いで、反応混合物を60℃に加熱し、4時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、有機層を分離した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、O(0.9g、2.38mmol、86%)を無色の半固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.62−7.36(m,4H),7.24−7.19(m,2H),6.90−6.70(m,2H),3.48(d,J=4.8Hz,1H),3.02−2.98(m,1H)。
THF:H2O(40mL、4:1混合物)にエポキシブロミドC(190mg、0.52mmol)を溶かした攪拌溶液に(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸(174mg、0.57mmol)、次いでK2CO3(215mg、1.56mmol)を室温で加え、混合物に不活性ガスを30分間パージして脱気した。得られた反応混合物にPd(dppf)2Cl2(20mg、0.027mmol)を加え、混合物を室温で20分間、さらに脱気した。次いで、反応混合物を70℃に加熱し、2時間攪拌した。TLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトパッドでろ過した。収集したろ液を水(2×50mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製し、P(0.2g、0.43mmol、84%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.85(d,J=2.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59−7.51(m,3H),7.48−7.36(m,1H),7.08(dd,J=7.0,2.2Hz,2H),6.89−6.70(m,2H),4.42(q,J=8.2Hz,2H),3.48(d,J=5.0Hz,1H),3.01−2.98(m,1H)。MS(ESI):m/z 458[M++1]。
順相分取HPLC(Chiralpak IC、250×19mm、5μ;(A)n−ヘキサン−(B)IPA(A:B=60:40)を移動相として使用;流速:15mL/分、λ=265nm)により17の鏡像異性体(100mg、0.18mmol)を分離し、所望の17(+)(28mg)(画分II)および17(−)(28mg)(画分I)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.92(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.52−7.47(m,1H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),6.77−6.70(m,3H),5.38(d,J=14.5Hz,1H),4.89(d,J=14.5Hz,1H),4.42(q,J=8.0Hz,2H)。HPLC:99.86%。MS(ESI):m/z 527[M++1]。キラルHPLC:99.9%ee;Rt=13.9分(Chiralpak IC、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン−(B)IPA、A:B=60:40;流速:1mL/分、WL 265nm)。
旋光度[α]D 24.5:+13.96°(C=MeOH中0.1%w/v)。
THF:H2O(24mL、7:5混合物)にエポキシブロミドC(0.7g、1.93mmol)を溶かした攪拌溶液に(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(398mg、1.93mmol)、次いでPd(dppf)2Cl2(394mg、0.48mmol)およびNa2CO3(526mg、4.83mmol)を室温で加えた。混合物をアルゴンで45分間パージした後、還流温度で3時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライト床でろ過した。収集したろ液を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製し、化合物Q(0.65g、1.46mmol、76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.91(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.44−7.40(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),6.86−6.83(m,1H),6.77−6.73(m,1H),3.49(d,J=5.0Hz,1H),3.00(d,J=5.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 444[M++1]。
DMF(5mL)に化合物Q(0.2g、0.45mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、K2CO3(62mg、0.45mmol)、次いで1,2,3−トリアゾール(46mg、0.67mmol)を室温で加えた。次いで、反応混合物を70℃に加熱し、3時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、19(0.1g、0.19mmol、43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.67(d,J=6.0Hz,1H)7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.49−7.45(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),6.77−6.69(m,3H),5.55(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 513[M++1]。HPLC:98.99%。
化合物1と同じ条件を用いて、化合物20をPおよびテトラゾールから調製した(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.48−7.43(m,1H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.84−6.69(m,2H),5.83(d,J=14.0Hz,1H),5.41(d,J=14.0Hz,1H),4.42(q,J=8.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z 528[M++1]。HPLC:94.47%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物21を調製した(0.017g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),7.51−7.42(m,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.29−7.28(m,1H),7.18−7.15(m,1H),6.84−6.79(m,2H),6.73−6.69(m,1H),5.84(d,J=14.0Hz,1H),5.42(d,J=14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 448.1[M++1]。HPLC:98.60%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物22を調製した(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.02(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.72−7.68(m,3H),7.48−7.43(m,1H),6.84−6.79(m,1H),6.73−6.71(m,1H),6.69(s,1H),5.85(d,J=14.0Hz,1H),5.42(d,J=14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 498.0[M++1]。HPLC:97.72%。
化合物1と同じ条件を用いて化合23を調製した(0.0109g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.94(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.41−7.36(m,1H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),6.79−6.75(m,1H),6.69−6.65(m,1H),5.60(d,J=14.0Hz,1H),5.17(br s,1H),5.13(d,J=14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 445.9[M++1]。HPLC:98.55%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物24を調製した(0.020g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.75(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.33(m,5H),6.79−6.75(m,1H),6.68−6.65(m,1H),5.62(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H),3.02−2.96(m,1H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。MS(ESI):m/z 472.1[M++1]。HPLC:99.50%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物25を調製した(0.029g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),7.94(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.58(br s,1H),7.42−7.36(m,2H),7.34−7.29(m,2H),6.80−6.76(m,1H),6.71−6.67(m,1H),5.56(d,J=14.5Hz,1H),5.17(d,J=14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 466.0[M++1]。HPLC:98.94%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物26を調製した(0.022g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.77(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.41−7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.25−7.22(m,1H),6.79−6.74(m,1H),6.69−6.62(m,1H),6.59(t,J=74.0Hz,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.17(d,J=14.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z 496.0[M++1]。HPLC:92.30%。
化合物1と同じ条件を用いて化合物27を調製した(0.031g)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.50(br s,1H),7.42−7.37(m,1H),6.80−6.76(m,1H),6.70−6.67(m,1H),5.56(d,J=14.5Hz,1H),5.18(d,J=14.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z 530.0[M++1]。HPLC:96.42%。
トルエン(1.5L)に2,5−ジブロモピリジン(A;30g、126.5mmol)を溶かした攪拌溶液に不活性雰囲気下、n−BuLi(79mL、126mmol;1.6M溶液)を−78℃で滴加した。−78℃で40分間攪拌した後、反応混合物にシュウ酸ジエチル(20.6mL、126.5mmol)を−78℃で加え、さらに20分間攪拌し続けた。反応完了後(TLCによる)、飽和NH4Cl溶液で反応混合物の反応を停止させ、EtOAc(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:15〜55%EtOAc/ヘキサン)により精製し、R(13g、50.37mmol、38%)を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.81(d,J=1.4Hz,1H),8.17−7.98(m,2H),4.48(q,J=7.4Hz,2H),1.41(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 259[M+1]+。
無水CH2Cl2(15mL)に11(+)(200mg、0.38mmol)およびlH−テトラゾール(106mg、1.51mmol)を懸濁させた懸濁液に、CH2Cl2(5mL)にジベンジル−N,N−ジイソプロピルホスホロアミダイト(0.38mL、1.14mmol)を溶かした溶液を加えた。48時間後、反応混合物を−5℃に冷却し、CH2Cl2(5mL)に3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA;195mg、1.14mmol)を溶かした溶液を徐々に加えた。1時間後、混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、5%Na2S2O5水溶液(2×30mL)、10%NaHCO3水溶液(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下で有機溶媒を蒸発させ、得られた粗物質を分取HPLCにより精製し、化合物X(125mg、0.16mmol、42%)を無色の半固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.12(s,1H),8.82(s,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.37(m,5H),7.31−7.18(m,7H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),6.70−6.58(m,2H),6.24(d,J=16.0Hz,1H),5.97(d,J=16.0Hz,1H),5.25−5.18(m,2H),4.97−4.84(m,2H),4.42(q,J=8.5Hz,2H)。31P NMR(500MHz,CDCl3):δ−14.29(s);HPLC:99%。MS(ESI):m/z 788[M+H]+。
カラム:Aquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)0.025%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液(aq)
流速:0.50mL/分
時間(分)/%B:0.01/90、0.5/90、3/10、6/10
カラム:Zorbax Phenyl Hexyl(50×4.6mm、1.8μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)TFAとして0.1%
流速:1.00mL/分
時間(分)/%B:0.01/50、1/50、4/10、10/10
A.最小発育阻止濃度(MIC)(C.アルビカンス(C.albicans))
標準手法(CLSI M27−A2)を用いて、本開示の化合物が真菌のよくみられる菌株、C.アルビカンス(C.albicans)の発育を阻止する能力を評価した。DMSOを用いて被験化合物および標準品のストック溶液を1,600μg/mLで調製した(C.アルビカンス(C.albicans))。96ウェルプレートでRPMI+MOPSを用いて、化合物の11の1/2希釈系列を調製した。アッセイ濃度の範囲を8〜0.001μg/mLとした(C.アルビカンス(C.albicans))。C.アルビカンス(C.albicans)の細胞懸濁液を調製し、約3.7×103コロニー形成単位/ミリリットル(cfu/mL)の濃度で各ウェルに加えた。試験はすべて二重反復で実施した。播種したプレートを35±1℃で約48時間インキュベートした。インキュベーション終了後、真菌発育の有無について各プレートのウェルを視覚的に評価した。
本開示の化合物が植物病原真菌のよくみられる菌株、セプトリア・トリティシ(コムギ葉枯病菌(Septoria tritici))(ATCC 26517)の発育を阻止する能力を、臨床・検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)による糸状菌用の微量希釈アッセイプロトコルに基づく方法を用いて評価した。
本願全体を通して引用される全参照物(参考文献、発行済み特許、特許出願公開および同時係属特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれるものとする。
当業者は日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載した本発明の具体的な実施形態の均等物を多数認識する、あるいは確認することができるであろう。
Claims (16)
- 前記疾患または障害は、表在性真菌症、粘膜真菌症、全身性真菌症、または爪真菌症である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記疾患または障害は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、黒色真菌症、コクシジウム症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラズマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、フェオフィホ真菌症、ニューモシスチス肺炎、リノスポリジウム症、スポロトリコーシス、トリコスポロン症、またはムコール症である請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R1がフルオロ基である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R2がフルオロ基である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2がフルオロ基である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R4が0〜3の独立したR3によって任意に置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R4が0〜3の独立したハロ基によって任意に置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R4が0〜3の独立したフルオロ基によって任意に置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R4が2,4−ジフルオロフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R5がHである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R5がアミノ置換されたアシルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- R1がフルオロ基であり、
R2がフルオロ基であり、
R4が2,4−ジフルオロフェニル基であり、
R5がHである、請求項3に記載の化合物又はその塩。 - R3が各々独立してシアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシであり、かつnは1又は2である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- 4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(1)、
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2 (2)、
3−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(3)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(4)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(5)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2(6)、
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2(7)、
1−(5−(3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(8)、
1−(5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(9)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル) (10)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2 (11)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H − テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(12)、
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2 − プロパン−2−イル3−アミノプロパノエート(13)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2 − イル)プロパン−2−イル2−アミノアセテート塩酸塩(14)、
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)(15)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(16)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(17)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2 − プロピル) − プロパン−2−オール(18)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2 − イル)プロパン−2−オール(19)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン−2 − イル)プロパン−2−オール(20)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(3−(フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(21)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(22)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(23)、
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)フェノール(24)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−イソプロピルフェニル)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(25)、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)オール(26)、
1−(5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2(27)又は
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4 − ((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(28)のうち、いずれか1つの化合物又は塩。
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