JP2022512697A - オキシピコリンアミドの合成のための方法 - Google Patents

Abstract

本技術は、殺菌剤、フロリルピコキサミドを調製するのに有用であるプロセス、混合物及び中間体に関する。また、本明細書では、エピマー化及び／又はラセミ化を抑制する追加の反応のためのプロセスが開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７４５６８４号への優先権を主張するものであり、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

４－メトキシ－３－（アセチル又はアセチルオキシメチル）オキシピコリンアミド系の特定の低分子化合物は、子嚢菌阻害剤として注目されており、農業用途の殺菌剤として有用であり得る。これらのオキシピコリンアミドなどのキラル化合物は、中間体及び最終生成物：収率；アトムエコノミー；及び不純物に関する問題のために工業スケールでの製造にとって難しい問題となり得る場合が多い。さらに、大規模な多段階合成に関与するコストは、必要となるそれぞれの追加の段階のためのコストを著しく増加させ得る。したがって、生物学的に活性な化合物を大規模に製造するための操作が単純であり且つ段階が制限されたプロセスが、非常に望まれている。

フロリルピコキサミド及びその適用可能な中間体の合成は現在、カルボニル部分への付加反応を利用している。そのような反応は、キラル化合物のラセミ及びジアステレオ異性混合物を生成する場合が多い。これらの不純物は通常、最終生成物である活性な生物学的成分（ＡＢＩ）を進歩させ且つ特徴付けするために分離される必要がある。フロリルピコキサミドを生成する既存の合成方法は、有機塩基の高い負荷を必要とする。そのため、合成中間体及び最終ＡＢＩは、この反応混合物からの即時の単離時に相対的に不純であり、高度な方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製を必要とする。

したがって、キラル、ジアステレオ異性化合物、特に、大規模にそれらを合成するより優れたプロセスの必要性が当該分野において存在する。そのようなプロセスは、それらが、活性物の不純物プロファイル、低い商業的な製造コストを改善し、且つ効率及びアトムエコノミーを改善することになるという点で有利である。

フロリルピコキサミドの構造は、

である。
フロリルピコキサミド、ＣＡＳ番号１９６１３１２－５５－９はまた、そのＩＵＰＡＣ名：（１）－２，２－ビス（４－フルオロフェニル）－１－メチルエチルＮ－｛［３－（アセチルオキシ）－４－メトキシ－２－ピリジル］カルボニル｝－Ｌ－アラニナート又はその化学名：２－（３－アセトキシ－４－メトキシピコリンアミド）プロパン酸１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－プロパン－２－イルによっても知られる。さらに厳密な態様において、本開示は、エナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に富むフロリルピコキサミドを提供し、正確な構造は、

である。

フロリルピコキサミドの合成は、各々が全体として参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第１０，０４０，７６４号明細書及び同第１０，０３５，７７２号明細書において記載される（実施例１ａ）。

一態様では、片方のエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーに富む化合物又は混合物が提供される。いくつかの態様では、片方のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに富むフロリルピコキサミド及びその中間体を調製するプロセスが提供される。

いくつかの態様では、本明細書で開示される化合物又は混合物は、フロリルピコキサミドの片方のエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーに富む合成中間体、並びに／又はフロリルピコキサミドの保護形態若しくは中間体であり；すなわち、化合物は、適切な条件に曝されるときにフロリルピコキサミドを生成する保護基から化学結合を切断することになる保護有機官能でマスクされる。

さらなる態様では、本明細書に記載されるプロセスは、ＡＢＩである化合物を調製する。さらなる態様では、高いパーセンテージの片方のエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーに富むフロリルピコキサミド又はその中間体を含む混合物が調製される。いくつかの態様では、本明細書に記載されるプロセスは、非常に低濃度の望まれないエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー化合物を提供する。これらの有機化合物は、不純物、すなわち、付加反応からの副生成物であり、且つ／又は次第に増加し、これは、１つ以上の不純物中間体がＡＢＩの全合成のための工程において進められたためにこれらの化合物（不純物）が存在することを意味している。

一態様では、本明細書に記載されるプロセスは、片方のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに富むフロリルピコキサミドを調製するための全合成を提供する。いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミド又はその中間体の片方のエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーに富む保護形態を提供する。

いくつかの態様では、本明細書で開示される１つ以上の化合物又はその塩を含む混合物が提供される。

いくつかの態様では、本明細書で開示される１つ以上の化合物、又は本明細書で開示される１つ以上の混合物、及び任意選択により、使用のための指示書を含むキットが提供される。

様々な実施形態では、本明細書の開示は、本明細書で開示されるある特定の化合物の中から選択される化合物を提供する。いくつかの態様では、化合物は、この開示の実施例の節において実践するために還元されている化合物のいずれか１つである。様々な態様では、本明細書の開示は、化合物が本明細書で開示される種類の式の中にあるように選択される化合物を提供する。

さらなる態様では、製造の方法が提供される。

４．１．定義
本明細書及び特許請求の範囲において使用される様々な用語は、本開示において別段の定義がない限り下記のとおりに定義される。本明細書で定義されない全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。

「片方のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに富む」は、本明細書で開示される有機化合物の混合物中の特定の所望の化合物の量（ｍｏｌ％）を指す。混合物中の他の望まれない有機化合物は、所望の化合物のエナンチオマー又はジアステレオマーであってもよく、そのためこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーは、不純物である。その他の点では、不純物は、本明細書で開示される任意の１つ以上の有機化合物であってもよい。

「実質的に純粋又は遊離」は、目的の１つの有機化合物が、不純物としての混合物中の他の少ない有機化合物の量をはるかに超え、且つモル換算で少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．９％の所望の化合物である混合物を指す。

「Ｐｇ又は保護基」は、マスクであるか、又は当該技術分野で従来知られるとおり、結合切断時にその特定の官能基を形成する能力を有する特定の有機官能基を「保護する」基である。例としては、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、Ｍｓ、Ｎｓ、Ｔｆ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃ、アセトアミドを含むアセチル

（式中、Ｒ＝メチル又はトリフルオロアセトアミド、Ｒ＝トリフルオロメチル、ヒドロキシルアミン

、Ｔｒ又はトリチル（－Ｃ（Ｐｈ）_３）、ベンジリデン（

、ヒドラジニル

（式中、Ｒはまた、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ベンゾイル（－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）、ベンジル（－ＣＨ_２Ｐｈ）、アリル、ビニル、Ｂｕ^ｔ、及びＰｉｖであってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は一般に、付けるのが容易であり、本明細書で開示されるＷｕｔｚの参考文献を含む、合成手法のために追従する文献中に多くの主要な参考文献があり、これらは、トラブルシューティングが必要な場合に当業者の助けとなり得る。また、当業者は、「Ｒ」として本明細書で参照される基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義される）からなる群から選択される様々な有機官能基であることを認めるであろう。

本明細書で使用する場合、用語「塩」は、農業における使用に好適である塩を指し、すなわち、それらは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物に影響を及ぼし、農業における妥当な利益／リスク比に相応する。これらの塩は、当該技術分野でよく知られている。本明細書に記載される化合物の塩は、好適な無機及び有機酸並びに塩基から誘導されるものを含む。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、或いはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。

「アルキル」は、１～１０個の炭素原子及び好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）などの直鎖状及び分岐状ヒドロカルビル基を含む。Ｃ_ｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。

「アルケニル」は、１～６個の炭素原子及び好ましくは２～４個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つ及び好ましくは１～２つの部位の不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖状又は分岐状ヒドロカルビル基を指す。そのような基は、例えば、ビニル、アリル、及びブタ－３－エン－１－イルによって例示される。この用語には、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体又はこれらの異性体の混合物が含まれるＣ_ｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。

「アルキニル」は、２～６個の炭素原子及び好ましくは２～３個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つ及び好ましくは１～２つの部位のアセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和を有する直鎖状又は分岐状一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃ_ｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。

「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義される）からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個、又はより好ましくは１～２個の置換基を有するアルキル基を指す。

いくつかの実施形態では、置換アルキル基は、ハロゲン化アルキル基並びにトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどの特定のハロゲン化メチル基を含む。

「アルキルアリール」は、１～８個、好ましくは１～５個、又はより好ましくは１～３個の炭素原子長を有し、且つ鎖に沿う炭素のいずれか１つでアリール基により特異的に置換されているアルキル基を指す。「アルケニルアリール」は、１～８個、好ましくは１～５個、又はより好ましくは１～３個の炭素原子長を有し、且つ鎖に沿う炭素のいずれか１つでアリール基により特異的に置換されているアルケニル又はアルケン基を指す。アリール基は、ヘテロ原子を含んでもよいし、含まなくてもよい。「アルキニルアリール」は、１～８個、好ましくは１～５個、又はより好ましくは１～３個の炭素原子長を有し、且つ鎖に沿う炭素のいずれか１つでアリール基により特異的に置換されているアルキニル又はアルキン基を指す。アリール基は、ヘテロ原子を含んでもよいし、含まなくてもよい。

「シクロアルキル」又は「シクリルアルキル」は、飽和又は部分飽和であるが、芳香族ではない、３～１０個の環炭素原子を有し、且つヘテロ原子を有しない基を指す。シクロアルキルは、単環系を包含する。

「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義され、任意のヒドロキシ又はチオール置換が、ビニル（不飽和）炭素原子に結合されないことを条件とする）からなる群から選択される１～３個の置換基、及び好ましくは１～２個の置換基を有するアルケニル基を指す。

「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義され、任意のヒドロキシル又はチオール置換が、アセチレン炭素原子に結合されないことを条件とする）からなる群から選択される１～３個の置換基、及び好ましくは１～２個の置換基を有するアルキニル基を指す。

「Ａｒ」及び／又は「アリール」は、芳香族である任意の基を指す。この基は、環状でなければならず；且つヘテロ原子を含有しない。

「アルコキシ」は、基－Ｏ－アルキル（アルキルは、本明細書で定義される）を指す。アルコキシは、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｎ－ペントキシを含む。

「置換アルコキシ」は、基－Ｏ－（置換アルキル）（置換アルキルは、本明細書で定義される）を指す。－Ｏ－（置換アルキル）中の好ましい置換アルキル基は、ハロゲン化アルキル基並びにトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどの特定のハロゲン化メチル基を含む。

「アシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロ環式－Ｃ（Ｏ）－、及び置換ヘテロ環式－Ｃ（Ｏ）－を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－を含む。

「アシルアミノ」は、基－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式、及び－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環式を指し、Ｒ^３０は、水素又はアルキルであり、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノアシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｎ）－、アルキル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｎ）－、アルケニル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｎ）－、アルキニル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｎ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｎ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｎ）－、アリール－Ｃ（Ｎ）－、置換アリール－Ｃ（Ｎ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｎ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｎ）－、ヘテロ環式－Ｃ（Ｎ）－、及び置換ヘテロ環式－Ｃ（Ｎ）－を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アシルオキシ」は、基アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロ環式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び置換ヘテロ環式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノ」は、基－ＮＨ_２を指す。

「置換アミノ」は、基－ＮＲ^３１Ｒ^３２を指し、Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、及び置換スルホニルからなる群から独立して選択され、且つＲ^３１及びＲ^３２は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成するが、但しＲ^３１及びＲ^３２は両方ともに水素ではないことを条件とし、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。Ｒ^３１が水素であり、且つＲ^３２がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと呼ばれる場合がある。Ｒ^３１及びＲ^３２がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれる場合がある。一置換アミノを指すとき、Ｒ^３１又はＲ^３２のいずれかが水素であり、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノを指すとき、Ｒ^３１又はＲ^３２の両方が水素ではないことを意味する。

「アミノカルボニル」は、基－ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノアシルカルボニルオキシ」は、基－Ｃ（ＮＲ^３３）ＯＲ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノチオカルボニル」は、基－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノカルボニルアミノ」は、基－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３０は、水素又はアルキルであり、且つＲ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノチオカルボニルアミノ」は、基－ＮＲ^３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３０は、水素又はアルキルであり、且つＲ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノカルボニルオキシ」は、基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノスルホニル」は、基－ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノカルボニルオキシ」は、基－Ｏ－ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミノスルホニルアミノ」は、基－ＮＲ^３０ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３０は、水素又はアルキルであり、且つＲ^３３及びＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「アミジノ」は、基－Ｃ（＝ＮＲ^３５）ＮＲ^３３Ｒ^３４を指し、Ｒ^３３、Ｒ^３４、及びＲ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つＲ^３３及びＲ^３４は、任意選択により、それに結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成し、且つアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、単糖（糖上の任意の酸素原子を介してアリール基に共有結合され得る）、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義される）からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個、又はより好ましくは１～２個の置換基で置換されているアリール基を指す。

「アリールオキシ」は、基－Ｏ－アリールを指し、アリールは、本明細書で定義されるとおりであり、一例として、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。

「置換アリールオキシ」は、基－Ｏ－（置換アリール）を指し、置換アリールは、本明細書で定義されるとおりである。

「アリールチオ」は、基－Ｓ－アリールを指し、アリールは、本明細書で定義されるとおりである。

「置換アリールチオ」は、基－Ｓ－（置換アリール）を指し、置換アリールは、本明細書で定義されるとおりである。

「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－と同等である二価の基－Ｃ（Ｏ）－を指す。

「カルボキシ」又は「カルボキシル」又は「カルボン酸塩」は、－ＣＯＯＨ又はその塩を指す。

「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式、及び－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式を指し、Ｒ^３０は、アルキル又は水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式、及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「シアノ」は、基－Ｃ≡Ｎを指す。

「シクロアルキル」は、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む単環式環又は多環式環を有する３～１０個の炭素原子の飽和又は不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基を指す。Ｃ_ｘシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。１つ以上の環は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環であり得るが、結合点は、非芳香族、非ヘテロ環飽和環状炭素環を介することを条件とする。「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオ（前記置換基は、本明細書で定義される）からなる群から選択される１～５個又は好ましくは１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。

「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを指す。

「置換シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルキル）を指す。

「シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－シクロアルキルを指す。

「置換シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－（置換シクロアルキル）を指す。

「グアニジノ」は、基－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２を指す。

「置換グアニジノ」は、－ＮＲ^３６Ｃ（＝ＮＲ^３６）Ｎ（Ｒ^３６）_２を指し、各Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立して選択され、且つ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２つのＲ^３６基は、任意選択により、それに対して結合した窒素と合わせて結合されて、ヘテロ環式又は置換ヘテロ環式基を形成するが、少なくとも１つのＲ^３６が水素ではないことを条件とし、前記置換基は、本明細書で定義されるとおりである。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくは、フルオロ又はクロロである。

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。

「ヘテロアリール」は、４～１０個の炭素原子及び環内の酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル又はフリル）又は多環縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有してもよく、縮合環は、芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよく、且つ／又はヘテロ原子を含有するが、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子は、任意選択により酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、又はスルホニル部分をもたらす。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルなどの５又は６員ヘテロアリールが挙げられる。

「置換ヘテロアリール」は、置換アリールのために定義された置換基の同じ群からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個、又はより好ましくは１～２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。

「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。

「置換ヘテロアリールオキシ」は、基－Ｏ－（置換ヘテロアリール）を指す。

「ヘテロアリールチオ」は、基－Ｓ－ヘテロアリールを指す。

「置換ヘテロアリールチオ」は、基－Ｓ－（置換ヘテロアリール）を指す。

「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、２～１０個の環炭素原子及び窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和又は部分飽和であるが非芳香族の基を指す。Ｃ_ｘシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を除くｘ個の環炭素原子を有する基を指す。ヘテロ環は、縮合、架橋及びスピロ環系を含む単環又は多環縮合環を包含する。縮合環系において、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってもよいが、結合点は、非芳香族環を介することを条件とする。一実施形態では、ヘテロ環式基の窒素及び／又は硫黄原子は、任意選択により酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル、スルホニル部分をもたらす。

「置換ヘテロ環式」又は「置換ヘテロシクロアルキル」又は「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルのために定義されるものと同じ１～５個又は好ましくは１～３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を指す。

「ヘテロシクリルオキシ」は、基－Ｏ－ヘテロシクイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）を指す。

「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基－Ｏ－（置換ヘテロシクイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ））を指す。

「ヘテロシクリルチオ」は、基－Ｓ－ヘテロシクイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）を指す。

「置換ヘテロシクリルチオ」は、基－Ｓ－（置換ヘテロシクイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ））を指す。

ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、デキサヒドロインドール、ジヒドロピリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリノン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ニトロ」は、基－ＮＯ_２を指す。

「オキソ」は、原子（＝Ｏ）又は（－Ｏ－）を指す。

「フタリミド」は、基

を指す。
保護基として使用される場合があるフタリミド官能基は、当該技術分野においてよく知られており、Ｃ_６Ｈ_４（ＣＯ）_２基に窒素原子を共有結合させることによって調製され得る。

「スピロ環状環系」は、両方の環に共有される単一の環炭素原子を有する２つの環を有する環系を指す。本明細書で使用される二環式という用語は、いずれかの環において最大４個のヘテロ原子を組み込むことができる。

「二環式環」又は「二環式環系」は、２個の環炭素原子を共有して有し、且ついずれかの環に沿う任意の位置で位置し得る２個の環による環系を指す。本明細書で使用される二環式環系という用語は、いずれかの環において最大４個のヘテロ原子を組み込むことができる。

「スルフィニル」は、二価の基－ＳＯ－を指す。

「スルホニル」は、二価の基－Ｓ（Ｏ）_２－を指す。

「置換スルホニル」は、基－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－ＯＨ、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、－ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－ヘテロ環式、－ＳＯ_２－置換ヘテロ環式を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル－ＳＯ_２－、フェニル－ＳＯ_２－、及び４－メチルフェニル－ＳＯ_２－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ_２－上の好ましい置換アルキル基は、ハロゲン化アルキル基並びにトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどの特定のハロゲン化メチル基を含む。

「置換スルフィニル」は、基－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アルケニル、－ＳＯ－置換アルケニル、－ＳＯ－シクロアルキル、－ＳＯ－置換シクロアルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－置換アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ－置換ヘテロアリール、－ＳＯ－ヘテロ環式、－ＳＯ－置換ヘテロ環式を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。置換スルフィニルとしては、メチル－ＳＯ－、フェニル－ＳＯ－、及び４－メチルフェニル－ＳＯ－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ－上の好ましい置換アルキル基は、ハロゲン化アルキル基並びにトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどの特定のハロゲン化メチル基を含む。

「スルホニルオキシ」又は「置換スルホニルオキシ」は、基－ＯＳＯ_２－アルキル、－ＯＳＯ_２－置換アルキル、－ＯＳＯ_２－ＯＨ、－ＯＳＯ_２－アルケニル、－ＯＳＯ_２－置換アルケニル、－ＯＳＯ_２－シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－アリール、－ＯＳＯ_２－置換アリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロ環式、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロ環式を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「置換（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」又は「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」又は「置換（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は一般に、水素原子を置き換えるために原子に共有結合される基を指す。この一般的な文脈における原子は、炭素原子又はヘテロ原子、例えば、窒素原子であり得る。

「チオアシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｓ）－、アルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｓ）－、アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、アリール－Ｃ（Ｓ）－、置換アリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロ環式－Ｃ（Ｓ）－、及び置換ヘテロ環式－Ｃ（Ｓ）－を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。

「メルカプト」又は「チオール」は、基－ＳＨを指す。

「ホルミル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。

「互変異性体」は、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの環ＮＨ部分及び環＝Ｎ部分の両方に結合された環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態などの、プロトンの位置において異なる化合物の交互の形態を指す。

「チオカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｓ）－と同等である二価の基－Ｃ（Ｓ）－を指す。

「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。

「アルキルチオ」は、基－Ｓ－アルキルを指し、アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。

「置換アルキルチオ」は、基－Ｓ－（置換アルキル）を指し、置換アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。－Ｓ－（置換アルキル）上の好ましい置換アルキル基は、ハロゲン化アルキル基並びにトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどの特定のハロゲン化メチル基を含む。

４．２．追加の解釈上の慣習
一般に、水素又はＨなどのある種の要素の参照又は描写は、当該要素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が、水素又はＨを含むことが定義される場合、それは、重水素及び三重水素を含む。したがって、三重水素、^１４Ｃ、^３２Ｐ及び^３５Ｓなどの放射性同位元素を含む化合物は、本技術の範囲内にある。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づく当業者に容易に明らかであろう。

特定の立体化学が明示的に示されない限り、化合物の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ形態が意図される。したがって、本明細書に記載される化合物は、描写から明らかであるとおり、任意の又は全ての非対称原子で片方に富むか又は分離した光学異性体を含む。ラセミ混合物、及びｄ又はｌに富む立体混合物、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離され得るか又は合成され、これらの立体異性体は全て、本技術の範囲内にある。

本明細書に記載される化合物は、溶媒和物、特に、水和物として存在してもよく、別段の指定がない限り、全てのそのような溶媒和物及び水和物が意図される。水和物は、化合物又は化合物を含む組成物の製造中に形成されてもよいし、水和物は、化合物の吸湿性に起因して経時的に形成されてもよい。本技術の化合物は、とりわけ、ＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物として存在してもよい。任意の特定の溶媒和物の同定及び調製は、合成有機又は医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。

本明細書の任意の置換官能基は、１～３個の異なる位置で置換され、それらの１～３個の置換基は、それぞれ独立して、１～３個の位置で置換することができ、任意の及び各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルケニル、置換Ｃ_１～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキニル、置換Ｃ_１～Ｃ_８アルキニル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、置換Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_７アリール、置換Ｃ_３～Ｃ_７アリール、Ｃ_３～Ｃ_７アリールオキシ、置換Ｃ_３～Ｃ_７アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_７アリールチオ、置換Ｃ_３～Ｃ_７アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、置換Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、グアニジノ、置換グアニジノ、Ｃ_３～Ｃ_７ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_７置換ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_７ヘテロアリールチオ、Ｃ_３～Ｃ_７置換ヘテロアリールチオ、スルホニル、置換スルホニル、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、Ｃ_３～Ｃ_７ヘテロアリール、及び置換Ｃ_３～Ｃ_７ヘテロアリールからなる群から選択される。

本明細書のあらゆるヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル置換基は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得るが、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合：Ｏ－Ｏ、Ｏ－Ｓ、Ｎ－Ｓ、Ｎ－Ｏ及びＳ－Ｓ結合を含有しない。上記で定義された全ての置換基において、それら自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達したポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることが意図されないことを理解されたい。そのような場合において、そのような置換基の最大数は、３である。すなわち、上記の定義の各々は、各官能基が（１～３つの位置で）置換されているという制約及びあらゆるそれらの置換基が（１～３つの位置で）さらにもう１つ置換され得るという制約によって制限される。

本明細書で示される定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図したものではないことを理解されたい。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。

この適用全体にわたって、テキストは、本開示の化合物、組成物、及び方法の様々な実施形態に言及する。記載される様々な実施形態は、様々な実例となる実施例を提供することを意味し、別の種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、重複する範囲である可能性があることに留意すべきである。本明細書で議論される実施形態は単に実例となるものであり、本技術の範囲を制限することを意味しない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的に関して、別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される量、サイズ、寸法、比率、形状、配合、パラメーター、パーセンテージ、パラメーター、含量、特徴、及び他の数値を表す全ての数は、用語「約」が値、量、又は範囲とともに明示的に現れていない場合でも、全ての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されることになる。したがって、反対の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、正確ではなく、また正確である必要もないが、本明細書で開示される主題によって得られることになる所望の特性に応じて、公差、変換係数、丸め、測定誤差など、及び当業者に知られている他の要因を反映して、近似であってもよく且つ／又は所望の大きさ若しくは小ささであってもよい。例えば、値を指すときの用語「約」は、指定の量から、いくつかの態様では±１００％、いくつかの態様では±５０％、いくつかの態様では±２０％、いくつかの態様では±１０％、いくつかの態様では±５％、いくつかの態様では±１％、いくつかの態様では±０．５％、及びいくつかの態様では±０．１％の変動を包含することが意味され得るが、それは、そのような変動が、開示される方法を実施するか又は開示される組成物を利用するのに適切であるためである。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、要素を記載する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などの単数形の冠詞、並びに類似の指示対象は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、特記しない限り、単に、上限及び下限を含むその範囲に入る別個の値の各々を個々に指す簡単な方法に過ぎないものとし、別個の値の各々は、それが個々に本明細書に記載されるかのごとく、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例、又は例示的な語（例えば「など」）の使用は、単に実施形態をさらに明らかにすることが意図され、特に明記しない限り、特許請求の範囲に制限を課すものではない。本明細書におけるいかなる語も、任意の特許請求されていない要素を必須として示していると解釈されるべきではない。

別段の指示がない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能性の末端部分に続いて、結合点に向かって隣接する官能性を命名することによって得られる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、基（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－を指す。

４．３．プロセス
全体的な合成
第１の態様では、本開示は、フロリルピコキサミドの全合成を提供する。いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、５００グラム（ｇ）以上である、調製されるフロリルピコキサミドの量を生じる。いくつかの態様では、フロリルピコキサミドを製造するプロセスは、１キログラム（ｋｇ）以上のフロリルピコキサミドを生じる。いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、５００グラム又は１ｋｇのフロリルピコキサミドを生じ、出発材料、すなわち、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、ピバル酸無水物、及びＮＭＩ又はＤＭＡＰの各々の量は、本明細書の実施例の節で開示される付加反応で開示された反応化学量論及び収率％に基づいて必要な量に対応するようになっており、必要な場合には、次の任意の工程がほぼ定量的であると仮定する、すなわち、化合物ＩＩからフロリルピコキサミドに至るまでに必要ないずれかの脱保護及び／又はアミド化及び／又は還元及び／又はアシル化反応の収率が、≧約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％であると仮定し；したがって、出発材料化合物の各々の量は、それらの反応から上記のとおりに予想される収率に従って計算又は調整され得る。いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミドの全合成に有用な片方のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに富む合成中間体を製造するプロセスを提供する。

一態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、
１）以下の化合物を混合すること：
ａ）式ＩＩの化合物：

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｐ^１及びＰ^２の各々は、水素及び保護基（Ｐｇ）からなる群から独立して選択され（Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とする）；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）；
２）Ｐ^１及び／又はＰ^２のいずれかから保護基を脱保護して；式ＩＶの化合物：

を形成すること；
３）

を

のいずれかとカップリングすること；
４）任意選択により、

部分をアセチル化すること；及び
５）工程２～４のいずれかの前又は後の任意の時点で以下の変換を実施すること：
任意選択により、Ｘが水素であるように

部分のＸ基を還元することを含む。

一態様では、本開示は、

（片方のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに富むフロリルピコキサミド）
による化合物を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、
１）以下の化合物を混合して：
ａ）式ＩＩの化合物：

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｐ^１及びＰ^２の各々は、水素及び保護基（Ｐｇ）からなる群から独立して選択され（Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とする）；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）；
式ＩＶｂの化合物：

を形成すること；
２）式ＩＶｂの化合物を脱保護して、式ＩＶの化合物：

を形成すること；
３）

を

のいずれかとカップリングすること；
４）任意選択により、

部分をアセチル化すること；及び
５）工程２～４のいずれかの前又は後の任意の時点で以下の変換を実施すること：
任意選択により、Ｘが水素であるように

部分のＸ基を還元することを含む。

一態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、
１）以下の化合物を混合すること：
ａ）式ＩＩの化合物：

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｐ^１及びＰ^２の各々は、水素、

及び

からなる群から独立して選択され（Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とする）；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）；及び
２）任意選択により、

部分をアセチル化すること及び／又は任意選択により、Ｘが水素であるように

部分のＸ基を還元することを含む。

一態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、
１）以下の化合物を混合すること：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）；及び
２）

部分をアセチル化すること；及び
３）任意選択により、Ｘが水素であるように、工程２の前又は後に、

部分のＸ基を還元することを含む。

一態様では、本開示は、フロリルピコキサミドを製造するプロセスを提供し、プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）を混合することを含む。

一態様では、本開示は、式Ｉによる化合物を製造するプロセスを提供し、プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）

、又はその塩を混合することを含む。

一態様では、本開示は、式Ｉによる化合物を製造するプロセスを提供し、プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）

、又はその塩を混合することを含む。

いくつかの態様では、本開示は、式Ｉによる化合物：

の製造の方法を提供し、プロセスは、
以下の化合物：
ａ）式ＩＩの化合物：

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）アミン含有アシル化触媒；及び
ｄ）式ＩＩＩの化合物：

、又はその塩；
（式中、
Ｐ^１及びＰ^２の各々は、水素、

及び保護基（Ｐｇ）からなる群から独立して選択され（Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とする）；
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）を混合することを含む。

様々な態様では、本開示は、本明細書で開示される実施形態のいずれか１つによる化合物の製造の方法を提供する。様々な態様では、本開示は、化合物の製造の方法を提供し、製造のためのプロセスは、本明細書に記載されるプロセス実施形態のいずれか１つである。

４．３．２．付加反応
大まかには、本明細書では、保護されたアミノ酸化合物をカップリングし、エステル化するためのプロセス、すなわちキラルアルコールとのシントンを含む付加反応が開示される。もう少し具体的には、Ｎ－保護されたアラニンと１，１－ビス（アリール）置換１，２－ジオールとの付加反応又はエステル化反応が開示される。保護されたアミノ酸誘導体及びアルコールは両方ともにキラルであり、そのため、例えばこれら２つのエステル化に必要な基本的な条件は、ほとんどの場合、どちらか一方又は両方のキラル中心のエピマー化を引き起こす。本発明者らは、この難点を克服するプロセスを見出した。ラセミ化は、このプロセスに１０％を超えるのラセミ化をもたらし得る。さらに、このプロセスは、Ｎ－メチルイミダゾールの改善された安全性を利用することができ、これは、他のアシル触媒よりも毒性が低く、室温では液体であるためであり、より安全であり、且つ管で送ることができるため製造現場で使用するのにより容易であることを意味し、当然、これは他のアシル触媒が使用できないことを意味するものではなく、むしろ、前述の態様は、本明細書に記載される既存のプロセスの少し良い特徴であることを意味する。

いくつかの態様では、本開示は、キラルアルコールによるアラニン保護シントンのエステル化を含むプロセスを提供する。それらの態様のいくつかにおいて、プロセスは、工業スケール、例えば、１又は２キログラムスケールの反応の出発材料に対するものである。

いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒が（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（ＤＡＢＣＯ）であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒がＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒がイミダゾールであるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒が４－ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒がキニジン、又はその類似体であるプロセスを提供する。

いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒が、ＤＭＡＰ、ＰＰＹ、キニジン及びＮＭＩからなる群から選択されるプロセスを提供する。

いくつかの態様では、Ｘが脱離基であるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＴｓ又はＯＭｓであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、Ｘがハロゲンであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＣｌであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＳＯ_３Ｈ、又はその塩であるプロセスが提供される。いくつかの態様では、Ｘが、共有結合されたスルホネートエステル：－ＯＳＯ_３Ｒなどであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＨであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、Ｘが、共有結合されたシリルエーテル：－ＯＳｉＲ_３などであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＴＭＳであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＴＢＳであるプロセスが提供される。いくつかの態様では、ＸがＯＴＢＤＰＳであるプロセスが提供される。

いくつかの態様では、Ｐｇがシリルであるプロセスが提供される。

いくつかの態様では、Ｎ－Ｐｇがスルホンアミド基を形成するプロセスが提供される。いくつかの態様では、Ｎ－Ｐｇは、カルバメート基を形成する。いくつかの態様では、Ｎ－Ｐｇは、アミド基を形成する。いくつかの態様では、Ｎ－Ｐｇは、ウレア基を形成する。

いくつかの態様では、Ｐｇが、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トシレート、メシレート、及びアリルからなる群から選択されるプロセスが提供される。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）化合物：

、又はその塩；
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）を混合することを含む。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び

、又はその塩を混合することを含む。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）化合物：

、又はその塩；
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）を混合することを含む。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）

、又はその塩を混合することを含む。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び
ｄ）化合物：

、又はその塩；
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）を混合することを含む。

一態様では、本開示は、

を製造するプロセスを提供し、
プロセスは、以下の化合物：
ａ）

、又はその塩、
ｂ）

（ピバル酸無水物）、
ｃ）

（Ｎ－メチルイミダゾール）又は

（ＤＭＡＰ）；及び

、又はその塩を混合することを含む。

４．３．３．反応条件
いくつかの態様では、本開示は、本明細書で開示される化合物を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、シントンを合わせて、無添加で又は有機溶媒中で混合すること、及び有機溶媒を水で分配することによって生成物を抽出することを含む。

いくつかの態様では、本開示は、有機溶媒がプロトン性であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、有機溶媒が非プロトン性であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、有機溶媒が、ヘプタン、ジクロロメタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、又はメチルシクロヘキサンであるプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が、ヘプタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びジエチルエーテルからなる群から選択される非プロトン性有機溶媒を含有するプロセスを提供する。

いくつかの態様では、本開示は、プロセスが１つ以上の有機共溶媒を含むプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含有するプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が溶媒及び共溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含有するプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が溶媒及び共溶媒としてヘプタンを含有するプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が溶媒及びＴＨＦ共溶媒としてヘプタンを含有するプロセスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、混合物が溶媒及びＤＣＭ共溶媒としてヘプタンを含有するプロセスを提供する。

いくつかの態様では、本開示は、アミン含有アシル化触媒の量が、化合物ＩＩＩの量に基づいて２０ｍｏｌ％、１８ｍｏｌ％，１６ｍｏｌ％、１４ｍｏｌ％、１２ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、又は１ｍｏｌ％であるプロセスを提供する。いくつかの態様では、アシル化触媒の量は、化合物ＩＩＩの量に基づいて０．９ｍｏｌ％、０．８ｍｏｌ％、０．７ｍｏｌ％、０．６ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％、０．４ｍｏｌ％、０．３ｍｏｌ％、０．２ｍｏｌ％、又は０．１ｍｏｌ％である。いくつかの態様では、本開示は、アシル化触媒の量が、化合物ＩＩＩの量に基づいて０．０５又は０．０１ｍｏｌ％であるプロセスを提供する。

いくつかの態様では、プロセスは、式Ｉの化合物を調製するために提供され、プロセスはさらに混合物の加熱を含む。いくつかの態様では、加熱は、少なくとも２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、又は１２０℃まで実施される。

いくつかの態様では、本開示は、ピバル酸無水物の量が化合物式ＩＩＩに基づいて０．５～１．５当量であるプロセスを提供する。

いくつかの態様では、本開示は、化合物ＩＩの量が化合物式ＩＩＩに基づいて０．５～１．５当量であるプロセスを提供する。

一態様では、本開示は、混合される化合物の各々の量が、１．２当量（ｍｏｌ）ピバル酸無水物、１．１当量（ｍｏｌ）Ｂｏｃ－アラニン、１当量（ｍｏｌ）化合物ＩＩＩ及び５ｍｏｌ％ ＮＭＩ又はＤＭＡＰに従うプロセスを提供する。一態様では、本開示は、混合される化合物の各々の量が、１．２当量（ｍｏｌ）ピバル酸無水物、１．１当量（ｍｏｌ）Ｂｏｃ－アラニン、１当量（ｍｏｌ）化合物ＩＩＩ及び１ｍｏｌ％ ＮＭＩ又はＤＭＡＰに従うプロセスを提供する。

一態様では、本開示は、混合される化合物の各々の量が、１．５当量（ｍｏｌ）ピバル酸無水物、１．５当量（ｍｏｌ）Ｂｏｃ－アラニン、１当量（ｍｏｌ）化合物ＩＩＩ及び０．５ｍｏｌ％ ＮＭＩ又はＤＭＡＰに従うプロセスを提供する。

４．３．４．プロセスのための例示的な手順
一態様では、プロセスは、一般的な方法論によって影響を受けてもよく、方法は、成分を反応器又は混合タンクに加えることを含む：不活性雰囲気下でキラルアルコールジオール、保護されたアミノ酸誘導体、溶媒、有機アミン触媒（１－メチルイミダゾール又はＤＭＡＰ、好ましくは）及びピバル酸無水物。この反応のための条件は、厳密に無水でなくてもよい、すなわち、少量の水、例えば１％未満、例えば０．５％未満、例えば０．２５％未満、又は例えば０．１％未満は、反応を著しく妨げることはない。

次に、この懸濁液は、加熱され、モニターされる。反応混合物は、室温まで冷却させられ、抽出溶媒が加えられる。

次に、氷水が混合物にゆっくりと滴下され、静置させた後、有機層が分離され、取り出される。水層はさらに２回抽出され、合わせた有機層は、塩基性炭酸塩溶液及び塩水で洗浄される。最後に、合わせた有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥される。

４．４．化合物
第１の態様では、本開示は、フロリルピコキサミドの有用な中間体又は保護形態を提供する。

４．４．１．フロリルピコキサミドの形態
いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミド、又はその中間体の１つの特定のものに富むジアステレオマーを提供する。それらの態様では、本開示は、片方のジアステレオマーに富む化合物：

を含有する化合物／混合物を提供する。別の態様では、化合物は、

である。別の態様では、化合物は、

である。別の態様では、化合物は、

である。別の態様では、化合物は、

である。別の態様では、化合物は、

である。

一態様では、本開示は、フロリルピコキサミドの保護形態を提供する。フロリルピコキサミドは、ペプチドカップリング後の一連の付加／脱離反応（例えば、カップリング後のピリジン上のヒドロキシル部分のアシル化、或いはアミノ酸をカップリングした後でさえ１，１－ビスアリール部分の三級アルコールの還元）によってまとめられ得ることが、’７６４号特許の合成で実証されているため、本明細書では、記載されるプロセスは、機能し、且つフロリルピコキサミドの全合成を支援する。ある種の官能基は、保護されてもよいし、保護されなくてもよい。これらのマスクされた官能性は、’７６４号明細書から明らかであるとおり、全合成に影響を及ぼさない。したがって、本開示は、所望のフロリルピコキサミド化合物のそのような形態を提供する。

いくつかの態様では、フロリルピコキサミドの保護形態は、ビス－フェニル基に連結された三級炭素上の酸素原子又はアミド基の窒素原子又はピリジン基の酸素原子のいずれかにおいてＰｇ基を有する。そのような保護形態は、例えば、以下の化合物の式：

内に構造的に含まれるであろう。

それらの態様の１つにおいて、保護されたフロリルピコキサミドは、アシル、ホルミル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノスルホニル、アミジノ、カルボキシエステル、ベンジル、ベンジリデン、ヒドロキシ、置換スルホニル、置換スルフィニル、及びスルホニルオキシからなる群から選択される１つ以上のＰｇ基を有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、Ｂｏｃ、Ｍｓ、Ｔｓ、ベンジル（－ＣＨ_２Ｐｈ）、アリル

及びビニルからなる群から選択される１つ以上のＰｇ基を有する。

一態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、Ｂｏｃである１つのＰｇ基を有する。一態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、アリル

である１つのＰｇ基を有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、Ｔｓである１つのＰｇ基を有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、２つのＰｇ基及びＢｏｃであるものを有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、Ｆｍｏｃである１つのＰｇ基を有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）である１つのＰｇ基を有する。いくつかの態様では、保護されたフロリルピコキサミドは、ビニル官能基である１つのＰｇ基を有する。

４．４．２．合成中間体
いくつかの態様では、本開示は、フロリルピコキサミドに対する中間体である化合物を提供する。そのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。式ＩＩＩａの他の態様では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｐｇは、本明細書に記載されるとおりの保護基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

である。そのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。式ＩＩＩｄの他の態様では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｐｇは、本明細書に記載されるとおりの保護基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

である。

別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。式ＩＶｂ－９のさらなる態様では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択され；且つＰ^１及びＰ^２は、それぞれ独立して、水素及び保護基から選択されるが、Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とする。

別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。別のそのような態様では、化合物は、

（式中、Ｘは、脱離基である）である。式ＩＶａ－３のさらなる態様では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される。

別のそのような態様では、化合物は、

である。別のそのような態様では、化合物は、

である。

４．４．３．濃縮されたフロリルピコキサミド及び合成中間体を調製し、使用するための一般的な方法
本明細書に記載される化合物は、以下の当業者に一般的な方法及び手順、例えば、本出願において既に引用された参考文献において記載されるそれらの合成変換を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製され得る。

簡潔には、アミノ酸、又はアミノ酸と同様に不斉中心を有するその誘導体（式ＩＩの化合物、又は化合物ＩＩであるアラニン誘導体のメチルではなく異なる側鎖官能基を有する別のそのような誘導体化合物）は、化合物のＮ末端の窒素原子に官能基を置く反応によって「保護」される（当然、化合物は分子の別の位置に別の窒素原子を有してもよいし、有しなくてもよい）。そのような保護反応は、当該技術分野においてよく知られており、一般に、非プロトン性溶媒中において求核性アミン化合物を、トリメチルアミンなどの有機塩基、及び通常、メシル酸塩若しくは塩化物のような脱離基をおおよそ有する、酸塩化物若しくは炭酸塩である保護基パートナーとしての求電子性化合物又は他の求電子剤化合物とともに置くことからなる。

その保護された生成物は、本明細書で開示される実施形態のいずれか１つに記載されるとおりのピバル酸無水物、キラルアルコール及びアミン含有アシル化触媒との付加反応を経る。生成物は、片方の鏡像異性体に富み、キラル中心のいずれかのエピマー化はほとんどない。少しでも必要である場合、その生成物は、クロマトグラフィーによって精製されてもよいし、次の反応：「脱保護」において直接的に使用されてもよい。

脱保護はまた、当該技術分野において非常によく知られており、通常、十分な酸性又は塩基性条件下でプロトン性又は非プロトン性の溶媒中において保護化合物を置くことからなり、その結果、保護している有機官能基のみが反応し、開裂する。そのような条件は、例えば、カルバメート保護の場合、ジオキサンのような溶媒中でＨＣｌを加えることによって影響を受け得る。

保護している官能基がアンマスクされると、得られたアミンは、アミド化反応（条件）により適切なピリジニルカルボン酸パートナーにカップリングされ得る。これらの反応は、比較的単純であり、カルボジイミド又は無水物を加えることから得られるものなどを形成するプレースホルダー基、及び反応のためのアミン含有アシル化触媒を含む。当然、ピリジニルカルボン酸及び／又はアミン化合物は、これらの条件下では反応しない繰り越された保護基を有する可能性があり、そのため、別の脱保護反応によって除去する必要がある場合がある。そうでなければ、化学者がその基を加水分解するのに十分な酸性度又は塩基性度を増加させるか又は減少させることになる試薬を加えたい場合；又は化学者が、アミド化反応を阻害することはないが、脱保護することになる追加的であるが特定の試薬を加える場合、例えば、ＴＢＡＦを加えること及びアミン化合物又はピリジニルカルボン酸化合物上のシリルエーテル基を脱保護することによるフッ化物アニオンの放出時に、そのような基はアミド化反応の間に脱保護され得る。このような戦略は、２つの変換を「インサイチュ」で処理することができ、本明細書に記載される任意の実施形態における任意の工程は、本開示の範囲内である。これは、合成有機化学及び化学者が、本明細書に既に組み込まれている参考文献に記載される、保護のためのものなどの些細な官能基の選択的変換に影響を与えるほど良好な方法を考案したためである。

以下の反応のための出発材料は一般に既知の化合物であるか又は既知の手順若しくはその明らかな変更形態によって調製され得る。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）、ＣｏｍｂｉＣｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などの民間の製造業者から利用可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５，及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、並びにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考文献のテキストにおいて記載される手順、又はその明らかな変更形態によって調製され得る。

また、これらの化合物を調製するための典型的なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、これらのプロセス条件に対する若干の変更が使用され得ることを理解されたい。最適反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒により変化し得るが、そのような条件は、試薬が同じである限り、当業者による通例の最適化手順によって決定され得る。

さらに、当業者に明らかであるとおり、従来の保護基は、ある種の官能基を起こっている望まれない反応から防ぐのに必要であり得る。本明細書において、引用される参考文献とともに全体として組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において記載されるものなど、アミノ、ケト、チオ、ヒドロキシル、並びに他の必要な保護基及びそれらの脱保護方法は、当該技術分野において知られていることが理解される。

本明細書に記載される化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはｄ（ｌ）立体異性体として、又は立体異性体が濃縮された混合物として調製され得るか又は単離され得る。全てのそのような立体異性体（及び濃縮された混合物）は、別段の指示がない限り、本技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮された混合物）は、例えば、当該技術分野においてよく知られる光学的に活性の出発材料又は立体選択的試薬を使用して調製され得る。或いは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離され得る。

４．５．混合物
別の態様では、本明細書に記載されるとおりの少なくとも２つ以上の化合物を含む混合物が提供される。すなわち、本明細書に記載されるとおり、１つの所望の化合物に富む混合物が提供され、不純物は、当該化合物の望ましくないエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、又は所望の化合物の合成に持ち越された所望の化合物の中間体であり得るか、又は合成若しくは出発材料に関連しない別のキラル化合物である。したがって、本明細書に記載されるとおりの化合物のいずれか１つにエナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に富む混合物が提供される。

いくつかの態様では、

が、唯一の不純物であるか、又は２つの不純物のうちの１つであるか、又は１つ若しくは３つ以上の不純物である混合物が提供される。

いくつかの態様では、

が、唯一の不純物であるか、又は２つの不純物のうちの１つであるか、又は１つ若しくは３つ以上の不純物である混合物が提供される。

いくつかの態様では、

が、唯一の不純物であるか、又は２つの不純物のうちの１つであるか、又は１つ若しくは３つ以上の不純物である混合物が提供される。

いくつかの態様では、

が、唯一の不純物であるか、又は２つの不純物のうちの１つであるか、又は１つ若しくは３つ以上の不純物である混合物が提供される。

いくつかの態様では、

が、唯一の不純物であるか、又は２つの不純物のうちの１つであるか、又は１つ若しくは３つ以上の不純物である混合物が提供される。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるとおりの少なくとも２つ以上の化合物を含み、且つ本明細書に記載されるとおり、１つの化合物にエナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に富む混合物が提供され、０．０１％～０．１ｍｏｌ％以下、０．５ｍｏｌ％以下、１ｍｏｌ％以下、２ｍｏｌ％以下、３ｍｏｌ％以下、又は４ｍｏｌ％以下の不純物を有する。いくつかの態様では、混合物は、約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７％又は９９．９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）まで濃縮される。いくつかの態様では、混合物は、約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７％又は９９．９％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）まで濃縮される。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるとおりの少なくとも２つ以上の化合物を含み、且つ式Ｉの化合物でエナンチオマー的に及び／又はジアステレオマー的に富む混合物が提供され、０．０１％～０．１ｍｏｌ％以下、０．５ｍｏｌ％以下、１ｍｏｌ％以下、２ｍｏｌ％以下、３ｍｏｌ％以下、又は４ｍｏｌ％以下の不純物を有する。いくつかの態様では、混合物は、約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７％又は９９．９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）まで濃縮される。いくつかの態様では、混合物は、約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．７％又は９９．９％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）まで濃縮される。

様々な実施形態では、混合物は、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の化合物を含む。他の実施形態では、混合物は、本明細書に記載されるとおりの複数の化合物を含む。これらの後者の実施形態のある種のものにおいて、混合物は、本明細書に記載される化合物のうちの２、３、４、又は５つ以上を含む。

ある種の態様では、混合物は、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の化合物、及びフロリルピコキサミド又はその塩を含む。様々な実施形態では、混合物は、本明細書に記載されるとおりの１、２、３、４、又は５つの化合物、及びフロリルピコキサミド又はその塩を含む。様々な実施形態では、混合物は、本明細書に記載されるとおりの１、２、３、４、又は５つの化合物、及びフロリルピコキサミド又はその塩の保護形態を含む。

当業者は、純度に関するこれらのパーセンテージが、所望の化合物に基づき、且つそれから計算されることを理解するであろう。そのような決定は、当該技術分野において通例であり、且つ例は、本明細書で引用されたテキスト及び参考文献における合成及び説明において見出され得る。

以下の合成及び生物学的な実施例は、本技術を説明するために提供されるものであり、本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特に明記しない限り、全ての温度は、セ氏温度である。

実施例は、説明の目的のみのために提供されるものであり、本発明の範囲をいかなる形でも限定することは意図されない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にする努力はなされているが、当然、多少の実験誤差及び偏差は許容されるべきである。

本発明の実施は、別段の指示がない限り、当該技術分野の範囲内にある合成有機化学、タンパク質化学及び生化学並びに農業の従来の方法を採用することになる。そのような技術は、文献において十分に記載されている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３^ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ） Ｖｏｌｓ Ａ ａｎｄ Ｂ（１９９２）、及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）を参照されたい。

本技術はさらに、本技術を純粋に例示することが意図される以下の実施例を参照することによって理解される。本技術は、例示される実施形態によって範囲が限定されるものではなく、本技術の一態様の例示としてのみ意図される。機能的に同等である任意の方法は、本技術の範囲内である。本明細書に記載されるものに加えて本技術の様々な変更形態が、上記及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。

下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されない場合、その一般的に許容される意味を有する。
ａｑ．＝水性
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル濃度

実施例１：合成
全体的な実験の詳細
最終化合物は、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって確認され、≧９０％であると決定された。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３（残留している内部標準ＣＨＣｌ_３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（残留している内部標準ＣＤ_３ＳＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ_４（残留している内部標準ＣＤ_２ＨＯＤ＝δ３．２０）、又はアセトン－ｄ_６（残留している内部標準ＣＤ_３ＣＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．０５）。報告される化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）において与えられ、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スピン多重度は、ｓ＝一重線、ｂｓ＝ブロードな一重線、ｂｍ＝ブロードな多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、及びｍ＝多重線として報告される。

ＨＰＬＣ－ＭＳ分析は、勾配溶出により実施された。中圧又は高圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ又はＨＰＬＣ）は、順相及び逆相の両方においてシリカゲルカラムで実施された。

旧来の合成
Ｂｏｃ－アラニンの混合された無水物は、酸塩化物、この特定の実施例においては、塩化ピバロイルによる処理によって形成される。次に、ジオール３を反応させて、８８～９１％のポット収率でＸＤＡＳを形成する。このプロセスの間、最大１０％のラセミ化が観察される。

新規の合成
ＸＤＡＳを入手する合成経路が開発され、スキーム１において示される。この新規のプロセスにおいて、Ｂｏｃ－アラニンは、ピバル酸無水物２、及びＮ－メチルイミダゾールの存在下でジオール３と反応されて、９６．９％、９９％ ｅｅのポット収率で良好な収率及び＞９９．０％ ｄｅの良好なポットジアステレオ選択性においてＸＤＡＳを形成する。
スキーム１． カップリング試薬としてピバル酸無水物を使用するＸＤＡＳの調製のための新規のプロセス

実験手順
１２５ｍＬの四つ口丸底フラスコに、ジオール（３．５０ｇ、３．３６ｇ有効、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－アラニン（３．０１ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）、ヘプタン（３５ｇ）、１－メチルイミダゾール（５３μＬ、５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、及びピバル酸無水物（３．８５ｍＬ、３．５４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６５℃まで加熱し、５時間の時点でのサンプリングは、反応が完全な変換に進んだことを確証した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。均一な溶液を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（２４ｇ）中で溶解されたＫ２ＣＯ３（２．５２ｇ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。全体の有機物が計量された（９２．１１ｇ）。外部の方法を使用する三つ組のポット内アッセイにより、５．３６ｇ（９６．９％）の生成物収量を得た。材料はそのまま使用された。

ＸＤＡＳ ＮＭＲ特徴付けデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

いくつかの実施形態が例証され、記載されるが、当業者は、前述の明細書を読んだ後、変更、当量の置換及び本技術の化合物又は本明細書に記載されるとおりのその塩、農業用組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体若しくはラセミ混合物に対する他の種類の改変を行うことができる。上記の各態様及び実施形態はまた、それとともにあらゆる他の態様及び実施形態に関して開示されるとおりのそのような変形形態又は態様を含むことができたか又は組み込むことができた。

本技術はまた、本明細書に記載される特定の態様の点から制限されるべきではなく、本技術の個々の態様の１つの例示として意図される。本技術の多くの変更形態及び変形形態は、当業者に明らかであるとおり、その精神及び範囲を逸脱することなくなされ得る。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、前述の記載から当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物又は生物システムに制限されないが、これは、当然変動し得ることを理解すべきである。また、本明細書に使用される専門用語は、単に特定の態様を説明するためのものであって、限定を目的とするものではないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、及びその任意の等価物によってのみ示される本技術の幅、範囲、及び精神により例示としてのみ考慮されるべきであることが意図される。

本明細書で例示的に記載される実施形態は、本明細書で具体的に開示されない任意の要素、制限の非存在下で好適に実践され得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」などは、開放的且つ制限を伴わずに読まれるものとする。さらに、本明細書で採用される用語及び表現は、限定ではなく説明のための用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され、且つ説明される特徴又はその一部の等価物を除外する意図はないが、請求された技術の範囲内で様々な変更形態が可能であることが認識される。さらに、「～から本質的になる」という語句は、具体的に列挙されるそれらの要素及び請求された技術の基本的且つ新規な特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むと理解されることになる。語句「からなる」は、明記されない任意の要素を除外する。

加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示がそれによってマーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバー又はサブグループの観点からも記載されることを認識することになる。一般的な開示の中にある狭義の種及び亜属の分類の各々も、本技術の一部を形成する。これは、抜粋されたものが本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関わらず、本属から任意の対象を削除する但し書き又は否定的な制限を伴う本技術の一般的な記述を含む。

本明細書中で言及される全ての出版物、特許出願、登録された特許、及び他の文書（例えば、雑誌、記事、及び／又は教科書）は、個々の出版物、特許出願、登録された特許、又は他の文書が、全体として参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲において、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる完全な範囲の等価物とともに記載される。

本発明は、特に、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して示され、記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更がその中でなされ得ることは、関連する技術分野の当業者によって理解されるであろう。

本明細書中で引用される全ての参考文献、登録された特許、及び特許出願は、全ての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (23)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   
   を調製するプロセスであって、
   以下の化合物：
   ａ）式ＩＩの化合物：
   

   

   
   、又はその塩；
   ｂ）
   

   

   
   （ピバル酸無水物）；
   ｃ）アミン含有アシル化触媒；及び
   ｄ）式ＩＩＩの化合物：
   

   

   
   、又はその塩；
   （式中、
   Ｐ^１及びＰ^２の各々は、水素、
   

   

   
   及び保護基（Ｐｇ）からなる群から独立して選択され（Ｐ^１及びＰ^２の両方が水素ではないことを条件とし；
   Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルエステル）オキシ、チオール、アルキルチオ、スルフィニルアミノ、スルフィニルオキシ及びスルホニルオキシからなる群から選択される）
   を混合することを含むプロセス。
2. Ｐ^２が水素であり、且つＰ^１がＰｇであり、ＰｇがＣ_１～１２アルコキシカルボニル又は置換Ｃ_１～１２アルコキシカルボニルである、請求項１に記載のプロセス。
3. Ｐ^２が水素であり、且つＰ^１がＰｇであり、Ｐｇが、
   

   

   
   （ｂｏｃ又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）である、請求項１に記載のプロセス。
4. Ｐ^２が水素であり、且つＰ^１がＰｇであり、Ｐｇがトシル（Ｔｓ）である、請求項１に記載のプロセス。
5. Ｐ^２が水素であり、且つＰ^１がＰｇであり、Ｐｇがノシル（Ｎｓ）である、請求項１に記載のプロセス。
6. Ｐ^２が水素であり、且つＰ^１がＰｇであり、Ｐｇがシリルである、請求項１に記載のプロセス。
7. 前記アシル化触媒が、
   

   

   
   （ＤＭＡＰ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
8. 前記アシル化触媒が、
   

   

   
   （Ｎ－メチルイミダゾール）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
9. 前記アシル化触媒が、
   

   

   
   （ピリジン）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
10. 前記アシル化触媒が、
    

    

    
    （コリジン）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
11. アシル化触媒の量が、化合物ＩＩＩの量に基づいて０．５～２０ｍｏｌ％である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
12. 前記混合が、非プロトン性有機溶媒をさらに含む条件下で行われる、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
13. 前記溶媒が、ヘプタンである、請求項１２に記載のプロセス。
14. 前記混合が、混合物を約６５℃まで加熱することをさらに含む条件下で行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
15. 化合物Ｉが、
    

    

    
    である、請求項１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
16. 化合物Ｉが、９９％ ｄｅである、請求項１～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
17. ２つ以上の式Ｉの化合物を含む混合物であって；１つの化合物が、９７％ ｄｅである、混合物。
18. ２つ以上の式Ｉの化合物を含む混合物であって；１つの化合物が、９８％ ｄｅである、混合物。
19. ２つ以上の式Ｉの化合物を含む混合物であって；１つの化合物が、９９％ ｄｅである、混合物。
20. ２つ以上の式Ｉの化合物を含む混合物であって；１つの化合物が、９９．５％ ｄｅである、混合物。
21. ジアステレオマー過剰である前記１つの化合物が、
    

    

    
    である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の混合物。
22. ジアステレオマー過剰である前記１つの化合物が、
    

    

    
    である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の混合物。
23. ジアステレオマー過剰である前記１つの化合物が、
    

    

    
    である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の混合物。