JP6803923B2 - 金属酵素阻害化合物 - Google Patents

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Description

生体は、特に、金属を移入し、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位まで輸送するという堅固に規制されたプロセスを発達させてきた。生物システムにおける、亜鉛及び鉄などの金属の最も重要な機能の1つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に組み込み、金属を触媒プロセスの一部として利用する酵素である。全ての特徴付けられた酵素の三分の一超は金属酵素である。
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に高く依存する。活性部位の金属イオンに結合し且つ不活性化する薬剤が、酵素の活性を劇的に減少させることは、よく認識されている。自然界では、酵素活性が望ましくない期間に、ある種の金属酵素の活性を減少させるためにこの同じ方策が利用される。例えば、タンパク質TIMP(金属プロテアーゼの組織阻害剤)は、様々なマトリックス金属プロテアーゼ酵素の活性部位における亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を抑止する。医薬品産業は、治療剤の設計において同じ方策を使用してきた。例えば、アゾール系抗真菌剤のフルコナゾール及びボリコナゾールは、標的酵素のラノステロール脱メチル化酵素の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより酵素を不活性化する、1-(1,2,4-トリアゾール)基を含有する。別の例として、マトリックス金属プロテアーゼ及びヒストン脱アセチル化酵素の公開されたほとんどの阻害剤に組み込まれている亜鉛-結合性ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、公開されたほとんどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤に組み込まれている亜鉛-結合性カルボン酸基である。
臨床的に安全且つ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的及び臨床的適応に対する最も適切な金属結合性基の使用は、欠くことのできないものである。弱く結合する金属結合性基が利用された場合、作用強度は最適以下となる恐れがある。一方、非常に堅固に結合する金属結合性基が利用された場合、標的酵素対関連する金属酵素の選択性は最適以下となる恐れがある。最適な選択性の欠如は、これらのオフターゲットの金属酵素の意図されない阻害に起因する臨床毒性の原因となり得る。このような臨床毒性の一例は、現在入手可能なフルコナゾール及びボリコナゾールなどのアゾール抗真菌剤による、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4などのヒト薬物代謝酵素の意図されない阻害である。このオフターゲットの阻害は、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4の活性部位における、現在利用される1-(1,2,4-トリアゾール)と鉄との無差別な結合が主に原因となると考えられている。これの別の例は、マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤の多くの臨床試験において観察された関節痛である。この毒性は、オフターゲットの活性部位におけるヒドロキサム酸基と亜鉛との無差別な結合に起因する、オフターゲットの金属酵素の阻害に関連すると考えられる。
米国特許第6,261,547号 米国特許第6,197,934号 米国特許第6,056,950号 米国特許第5,800,807号 米国特許第5,776,445号 米国特許第5,698,219号 米国特許第5,521,222号 米国特許第5,403,841号 米国特許第5,077,033号 米国特許第4,882,150号 米国特許第4,738,851号 米国特許第5,407,713号 米国特許第5,352,456号 米国特許第5,332,213号 米国特許第5,336,168号 米国特許第5,290,561号 米国特許第5,254,346号 米国特許第5,164,189号 米国特許第5,163,899号 米国特許第5,088,977号 米国特許第5,087,240号 米国特許第5,008,110号 米国特許第4,921,475号
Lippard and Bergによる「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books、(1994) Basolo and Pearsonによる「Mechanisms of Inorganic Reactions」、John Wiley&Sons Inc;第2版(1967年9月) Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentineによる「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007) Xueら「Nature Chemical Biology」、vol.4、no.2、107〜109頁(2008) Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66:1〜19頁 Design And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R、Ed、2005年;Elsevier Science Ltd. Jahnisch, Kら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406頁
したがって、作用強度及び選択性のより良いバランスを達成し得る金属結合性基の探求は依然として重要な目標であり、疾患、障害及びそれらの症状の処置及び防止における、現在いまだ満足されていない要求に取り組むための治療剤及び治療方法の実現において意義深いであろう。
本発明は、化合物(例えば、本明細書に記述される任意の化合物)、金属酵素の活性を調節する方法、及び疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法に関する。該方法は、本明細書の化合物を含み得る。
好ましい可変要素選択に関する、以下で論じられる本発明の実施形態は、単独で行われ得るか、又は本発明の1つ若しくは複数の実施形態若しくは好ましい可変要素選択と、各組合せが本明細書に明示的に列記されるかのように組み合わせて行われ得ることが理解される。
式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ:
Figure 0006803923
[式中、MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してC又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したシアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、
Figure 0006803923
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ:
Figure 0006803923
[式中、MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してCR9又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したシアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、
Figure 0006803923
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
別の態様は、式(II)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、
Figure 0006803923
式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、
Figure 0006803923
式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R2はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1及びR2はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR8で任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は2,4-ジフルオロフェニル(
Figure 0006803923
)である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、Tは-(CH2)s-であり且つsは0である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCであり且つYはNである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCR9である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCR9であり且つYはNである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XとYは両方ともNである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は1又は2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はホスファトである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である;
[式中、各R7は、独立してシアノ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、
Figure 0006803923
であり;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各qは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、又は3個の独立したOH、ハロ、NH2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R2はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1及びR2はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR8で任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は2,4-ジフルオロフェニル(
Figure 0006803923
)である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCであり且つYはNである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCR9である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCR9であり且つYはNである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XとYは両方ともNである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は1又は2個のアミノで任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はホスファトである。
別の態様では、式(I)の化合物:
Figure 0006803923
[式中:
MBGは、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたトリアゾリル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたチアゾリル、又は任意選択で置換されたピラゾリルであり;
R1は、ハロ若しくはアルキルであり;
R2は、ハロ若しくはアルキルであるか;
又はR1、R2、及びそれらが連結している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロアルキルを形成し;
R4は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリールアルキルであり、それぞれ、0、1、2又は3個の独立したR6で置換され;
R5は、H、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルであり;
各R6は、独立して、任意選択で置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、又はハロアルコキシであり;
R8は、水素又はハロであり;
Mは、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
oは、0、1、2、又は3であり;
Tは、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
各X及びYは、独立してCR9又はNであり;
A及びBは、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
C及びDは、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素は、カルボニルを形成し;
Ar2は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ独立して、0、1、2、又は3個の独立したR9、シアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、任意選択で置換されたアリールアルキル、
Figure 0006803923
で置換され;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ホスフィト、ホスファト、カルボキシ、
Figure 0006803923
又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個の独立したNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグを開示する。
別の態様は、式(II)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
別の態様は、式(III)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T、及びAr2は、既に定義した通りである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R2はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1及びR2はフルオロである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R4は
Figure 0006803923
である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、Tは-(CH2)s-であり且つsは0である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはNであり且つYはCHである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XはCHであり且つYはNである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、XとYは両方ともNである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;Tは-(CH2)s-であり;sは0であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は水素である。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5は1又は2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
別の態様は、式(III)の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、R5はホスファトである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式アリール、又は二環式アリールである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、又は単環式アリールである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は単環式アリールである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である;
[式中、各R7は、独立してR9、シアノ、ハロ、ハロアルキル、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、任意選択で置換されたアリールアルキル、
Figure 0006803923
であり;
各pは、独立して0、1、2、又は3であり;
各qは、独立して0、1、2、又は3であり;
各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルコキシ、CN、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ホスフィト、ホスファト、カルボキシ、
Figure 0006803923
又はヘテロアリールオキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素であり;且つ
各R10は、独立してH、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファト、又は1若しくは2個のNH2で任意選択で置換された-C(O)アルキルである]。
特定の実施形態では、各R9は、独立して、任意選択で置換されたアルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(Me)、N(Me)2、アルコキシ、CN、ホスフィト、ホスファト、
Figure 0006803923
又はカルボキシで任意選択で置換されたアルキル)又は水素である。
特定の実施形態では、各R9は、独立して、任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、1、2、3、又は4個の独立したOH、ハロ、NH2、NH(Me)、N(Me)2、アルコキシ、CN、ホスフィト、ホスファト、
Figure 0006803923
又はカルボキシで任意選択で置換されたC1〜6アルキル)又は水素である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
Figure 0006803923
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、Ar2は:
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R2はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1及びR2はフルオロである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したR6で任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したハロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は0、1、2又は3個の独立したクロロで任意選択で置換されたフェニルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R4は、
Figure 0006803923
である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはNであり且つYはCHである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XはCHであり且つYはNである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、XとYは両方ともNである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;且つMBGは1-テトラゾリル又は2-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R1はフルオロであり;R2はフルオロであり;R4は
Figure 0006803923
であり;R5は水素であり;X及びYはNであり;且つMBGは1-テトラゾリル又は2-テトラゾリルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は水素である。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はアミノ置換されたアシルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5は1又は2個のアミノで任意選択で置換された-C(O)アルキルである。
別の態様は、本明細書の式の化合物であり、式中、R5はホスファトである。
別の態様は、式(IV)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロである。
別の態様は、式(V)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロである。
別の態様は、式(VI)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、式(VII)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、式(VIII)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、各R6は、独立して水素、フルオロ又はクロロであり;Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、式(IX)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、式(X)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
別の態様は、式(XI)の化合物:
Figure 0006803923
又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、Ar2はフェニル又はピリジルである。
一態様では、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、その化合物がラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)を阻害する(又は阻害することが確認される)ものである。
一態様では、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、その化合物が、インビトロ及び/又はインビボにおいて標的酵素に対する活性範囲(例えば、C.アルビカンス(albicans)MIC<1.0μg/mL及びA.フミガタス(fumigatus)MIC≦64μg/mL)を有すると確認されるものである。
本明細書の化合物として、化合物が、金属に対して以下の種類の1つ又は複数の化学的相互作用又は結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、又は逆結合相互作用の形成により、少なくとも部分的に金属酵素に対する親和性を獲得すると確認されるものが挙げられる。該化合物はまた、ファンデルワールス相互作用、πカチオン相互作用、πアニオン相互作用、双極子間相互作用、イオン双極子間相互作用などの、金属とのより弱い相互作用を通して親和性を獲得することもできる。一態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN2を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN3を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、1-テトラゾリル部分のN4を介して金属と結合相互作用を有すると確認される。一態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN1を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN3を介して金属と結合相互作用を有すると確認され;別の態様では、該化合物は、2-テトラゾリル部分のN4を介して金属と結合相互作用を有すると確認される。
金属-配位子結合相互作用の評価方法は、例えば、Lippard and Bergによる「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books、(1994);Basolo and Pearsonによる「Mechanisms of Inorganic Reactions」、John Wiley&Sons Inc;第2版(1967年9月);Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentineによる「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books(2007);Xueら「Nature Chemical Biology」、vol.4、no.2、107〜109頁(2008)を含む参照に例証されるように、当技術分野で公知である。
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11);
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14);
(-)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(-));
(+)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(20);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25);
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27);
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28);
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(33);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35);
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41);
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(46);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(53);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(54);
1-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(55);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(60);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(61);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(66);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79);
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80);
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-ネオペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(81);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(83);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(84(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(85(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86);
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
2-アミノ-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-ヒドロキシブタンアミド(89);
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-ネオペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(90);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(91);
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92);
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(93);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(96);
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(97);
(R)-1-(5-(4-(4-(1-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(98);
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(101);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104);
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンアミド(105);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(106(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(107);
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(115);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(116);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(117);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(123(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(123(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(125);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(126);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(-));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(-));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+));
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31);
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(63(+));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(64(+));
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70);
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(82);
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112);
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114);
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(124);
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128);
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129);又は
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル2-(ジメチルアミノ)アセテート(130)。
場合によっては、本発明の化合物は、本明細書の以下の任意の式(例えば、式I〜XI)(及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は水和物)から選択される。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(-));
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127);
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(-));又は
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(127(+))。
別の態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、対象における金属酵素活性を調節する方法を提供し、方法は、該対象と、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物とを、金属酵素活性を調節するのに十分な量及び条件下で接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、対象はヒト以外の動物である。
本明細書の方法は、障害又は疾患が、以下の1つ又は複数の病原性真菌:アブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アジェロルニセス・デルマチチジス(Ajellornyces dermatitidis)、アルトロデルマ・ヘンハミエ(Arthroderma benhamiae)、アルトロデルマ・フルブム(Arthroderma fulvum)、アルトロデルマ・ジプセウム(Arthroderma gypseum)、アルトロデルマ・インカルバツルン(Arthroderma incurvaturn)、アルトロデルマ・オタエ(Arthroderma otae)、アルトロデルマ・バンブルーセゲミイ(Arthroderma vanbreuseghemii)、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミゲート(Aspergillus fumigates)、アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondii)、カンジダ・クルーセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・ペリクロサ(Candida pelliculosa)、クラドフィアロフォラ・カリオニイ(Cladophialophora carrionii)、コクシディオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、クニンガメラ種(Cunninghamella sp.)、エピデルモフィトン・フロッコーサム(Epidermophyton floccosum)、エキソフィアラ・デルマチチディス(Exophiala dermatitidis)、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス(Filobasidiella neoformans)、フォンセケア・ペドロソイ(Fonsecaea pedrosoi)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)、ゲオトリクム・カンジドゥム(Geotrichum candidum)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulaturn)、ホルタエア・ウエルネキイ(Hortaea werneckii)、イサタケンキア・オリエンタリス(Issatschenkia orientalis)、マズレラ・グリサエ(Madurella grisae)、マラセジア・フルフル(Malassezia fur fur)、マラセジア・グロボーサ(Malassezia globosa)、マラセジア・オブツサ(Malassezia obtusa)、マラセジア・パキデルマチス(Malassezia pachydermatis)、マラセジア・レストリクタ(Malassezia restricta)、マラセジア・スローフィエ(Malassezia slooffiae)、マラセジア・シンポジアリス(Malassezia sympodialis)、ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポルム・フルブム(Microsporum fulvum)、ミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum)、ムコール・サーシネロイデス(Mucor circinelloides)、ネクトリア・ヘマトコッカ(Nectria haematococca)、ペシロマイセス・バリオティ(Paecilomyces variotii)、パラコクシディオイデス・ブラシリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、ピチア・アノマラ(Pichia anomala)、ピチア・ギリエルモンディ(Pichia guilliermondii)、ニューモシスチス・カリニイ(Pneumocystis carinii)、シュードアレシェリア・ボイジイ(Pseudallescheria boydii)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra)、スケドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospernium)、シゾフィラム・コムネ(Schizophyllum commune)、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、トリコスポロン・アサヒイ(Trichosporon asahii)、トリコスポロン・クタネウム(Trichosporon cutaneum)、トリコスポロン・インキン(Trichosporon inkin)、トリコスポロン・ムコイデス(Trichosporon mucoides)に関連するものを含む。
本明細書の方法は、障害又は疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセジア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎、又はリノスポリジウム症であるものを含む。
本明細書の方法は、障害又は疾患が、シャーガス疾患(トリパノソーマ属)、アフリカトリパノソーマ症(トリパノソーマ属)、リーシュマニア症(リーシュマニア属)、結核(マイコバクテリア属)、ハンセン病(マイコバクテリア属)、マラリア(プラスモジウム属)、又は白癬(頭部、体部、足部、トンズランス(tonsurans)、変色性)であるものを含む。
本明細書の方法は、障害又は疾患が、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連するものを含む。
特定の実施形態では、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患は癌である。特定の実施形態では、癌は、脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、血液癌、又は皮膚癌である。特定の実施形態では、皮膚癌は基底細胞癌腫である。特定の実施形態では、脳癌は髄芽腫又は神経膠腫である。特定の実施形態では、血液癌は白血病(例えば、AML、CML、CLL、又はALL)である。
一態様では、本発明は、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素関連の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象における金属酵素活性が調節される(例えば、下方制御される、阻害される)ように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
本明細書の方法は、疾患又は障害が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、カルボニックアンヒドラーゼファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリックス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎性ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、又はキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介されるものを含む。
本明細書の方法は、疾患又は障害が、1-デオキシ-d-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17α-水酸化酵素(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β-ラクタマーゼ、チトクロムP450 2A6、d-ala d-alaリガーゼ(d-ala d-ala ligase)、ドパミンβ-水酸化酵素、エンドセリン変換酵素-1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラクサーゼ(relaxase)、レチノイン酸水酸化酵素(CYP26)、TNF-α変換酵素(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-ヒドロキシミリストイル))-N-アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質-1(VAP-1)、又はビタミンD水酸化酵素(CYP24)のいずれかにより媒介されるものを含む。
本明細書の方法は、疾患又は障害が、癌、心血管系疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患であるものを含む。
本明細書の方法は、疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症、又は爪甲真菌症であるものを含む。
本明細書に記述される方法は、対象が、特定の述べられた処置を必要とすると確認されるものを含む。そのような処置を必要とする対象の確認は、対象又は医療専門家の判断であり得て、主観的(例えば、意見)又は客観的(例えば、試験若しくは診断方法により測定可能)であり得る。
本発明の別の態様は、本明細書の式(例えば、式I〜XI)の化合物を含む組成物及び農学的に許容される担体である。
本発明の別の態様は、植物内又は植物上の金属酵素媒介の疾患又は障害を処置又は防止する方法であり、方法は、本明細書の化合物と植物とを接触させることを含む。
本発明の別の態様は、植物内又は植物上の金属酵素活性を阻害する方法であり、方法は、本明細書の化合物と植物とを接触させることを含む。
定義
本発明がより容易に理解され得るために、便宜のため特定の用語をここで最初に定義する。
本明細書で使用する時、用語、障害を「処置すること」は、障害及び/又は障害を起こし得る状態を、防止し、軽快し、緩和し且つ/又は管理することを包含する。用語「処置すること」及び「処置」とは、疾患及び/又はそれに付随する症状を軽減するか又は和らげる方法を指す。本発明に基づいて、「処置すること」は、障害の影響を防止し、遮断し、阻害し、減弱し、それから保護し、調節し、逆行させ、且つ例えば、障害の悪影響の発生を低減することを含む。
本明細書で使用する時、「阻害すること」は、進行を防止し、低減し且つ停止することを包含する。「酵素阻害」(例えば、金属酵素阻害)は、以下で区別され記載されることに留意されたい。
用語「調節する」とは、本発明の化合物への曝露に応答する酵素の活性の増加又は減少を指す。
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋」とは、その本来の状態で通常はそれに伴う成分を実質的又は本質的に無含有である物質を指す。純度及び均質性は、典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。詳細には、実施形態では、化合物は少なくとも85%純粋、より好ましくは少なくとも90%純粋、より好ましくは少なくとも95%純粋、及び最も好ましくは少なくとも99%純粋である。
用語「投与」又は「投与すること」は、その意図される機能を実施するために、対象に化合物を導入する経路を含む。使用され得る投与経路の例として、注入(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内)、局所、経口、吸入、直腸内及び経皮が挙げられる。
用語「有効量」は、投薬時且つ必要な期間中に、所望の結果を達成するのに効果的な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、及び体重、並びに対象において所望の応答を引き出す化合物の能力などの要因に基づいて変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療的応答を提供するために調整され得る。有効量はまた、治療上有益な効果が、阻害化合物の任意の有毒な又は有害な作用(例えば、副作用)を上回る量でもある。
本明細書で使用する時、語句「全身投与」、「全身性投与」、「末梢投与」及び「末梢性投与」とは、化合物、薬物又は他の物質が患者の身体に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスが施されるような、化合物、薬物又は他の物質の投与を意味する。
用語「治療上有効量」とは、処置される状態又は障害の1つ又は複数の症状の発達を妨げるか又はある程度その症状を軽減するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
治療上有効量の化合物(すなわち、有効投薬量)は、約0.005μg/kg体重〜約200mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重〜約200mg/kg体重、より好ましくは約0.015mg/kg体重〜約30mg/kg体重の範囲であり得る。他の実施形態では、治療上有効量は、約1.0pM〜約10μMの範囲であり得る。疾患又は障害の重症度、前処置、対象の総体的な健康状態及び/又は年齢並びに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の要因が、対象を有効に処置するのに必要とされる投薬量に影響し得ることが当業者には理解されるであろう。その上、治療上有効量の化合物を用いる対象の処置は、単回の処置を含み得るか又は、好ましくは一連の処置を含み得る。一例では、対象は、約0.005μg/kg体重〜約200mg/kg体重の範囲の化合物を用いて、1日1回で約1〜10週間、好ましくは2〜8週間、より好ましくは約3〜7週間、及び更により好ましくは約4、5、又は6週間、処置される。別の例では、対象は、慢性の状態又は疾病の状況で、数年間毎日処置され得る。処置に使用される化合物の有効投薬量は、特定の処置の期間にわたり増加し得るか又は減少し得ることも理解されよう。
用語「キラル」とは、鏡像対を重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像対に重ね合わせることができる分子を指す。
用語「ジアステレオマー」とは、2個以上の非対称中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。2つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
用語「異性体」又は「立体異性体」とは、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を指す。
用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、インビボで、エステラーゼによるか又は他の機構により活性薬物へと代謝される。プロドラッグの例及びそれらの使用は、当技術分野で周知である(例えば、Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66:1〜19頁を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製中か、又はその遊離酸型か若しくはヒドロキシルの精製した化合物を好適なエステル化剤と単独に反応させることにより、インサイチュで調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いた処理を介してエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例として、置換及び非置換の、分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分、(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換された(例えば、メチル、ハロ、又はメトキシ置換基で)アリール及びアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。インビボにおける他の機構を通して活性形態に変換されるプロドラッグもまた含まれる。態様では、本発明の化合物は、本明細書の任意の式のプロドラッグである。
用語「対象」とは、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
用語「a」、「an」及び「the」は、本出願で使用する時、特許請求の範囲も含めて「1つ又は複数」を指す。したがって、例えば、「試料(a sample)」への言及は、文脈が明らかにそれに反している(例えば、複数の試料(a plurality of samples))のでない限り複数の試料を含む、などといった具合である。
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたり、語「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及び「含んでいる(comprising)」は、文脈上他に要求される場合以外は、非限定的な意味で使用される。
本明細書で使用する時、用語「約」は、ある値を表す場合、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、及びいくつかの実施形態では±0.1%の、規定された量からの変動を包含すると意図され、このような変動は開示された方法を実施するか又は開示された組成物を利用するのに適切である。
本明細書での語「阻害剤」の使用は、金属酵素の阻害のための活性を呈する分子を意味することが意図される。本明細書では、「阻害」により、阻害剤が存在しない状態における金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性が減少することが意図される。いくつかの実施形態では、用語「阻害」とは、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%の金属酵素活性における減少を意味する。他の実施形態では、阻害とは、約5%〜約25%、約25%〜約50%、約50%〜約75%、又は約75%〜100%の金属酵素活性における減少を意味する。いくつかの実施形態では、阻害とは、約95%〜100%の金属酵素活性における減少、例えば、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の活性における減少を意味する。このような減少は、当業者により認識される様々な技術を使用して測定することができる。個々の活性を測定する特定のアッセイは、以下に記載される。
更に、本発明の化合物は:「Z」が「cis」(同じ側)の立体配置を表すものを指し、一方、「E」が「trans」(反対側)の立体配置を表すものを指す、いずれかの幾何学形状を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関して、用語「d」及び「l」の立体配置は、IUPAC推奨により定義されたものである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーの用語の使用については、これらは調製剤の立体化学を記載する通常の文脈において使用される。
本明細書で使用する時、用語「アルキル」とは、1〜12個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」とは、C1〜C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、及びn-ペンチルが挙げられる。アルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、及び2,2,2-トリフルオロエチルが挙げられる。
用語「アルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
用語「アリールアルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指し、アルケニル単位の1つ又は複数のsp2混成炭素は、アリール部分に連結している。アルケニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
用語「アルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖であり、2〜12個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し得る不飽和炭化水素鎖を指し、アルキニル単位の1つ又は複数のsp混成炭素は、アリール部分に連結している。アルキニル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
アルケニル基及びアルキニル基のsp2又はsp炭素は、それぞれ、任意選択でアルケニル又はアルキニル基の連結点であり得る。
用語「アルコキシ」とは、-O-アルキル置換基を指す。
本明細書で使用する時、用語「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」とは、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
用語「アルキルチオ」とは、-S-アルキル置換基を指す。
用語「アルコキシアルキル」とは、-アルキル-O-アルキル置換基を指す。
用語「ハロアルコキシ」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-O-アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
用語「ハロアルコキシアルキル」とは、アルキル'が1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-アルキル-O-アルキル'を指す。
用語「ハロアルキルアミノカルボニル」とは、アルキルが1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-C(O)-アミノ-アルキルを指す。
用語「ハロアルキルチオ」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-S-アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例として、トリフルオロメチルチオ、及び2,2,2-トリフルオロエチルチオが挙げられる。
用語「ハロアルキルカルボニル」とは、1つ又は複数のハロ置換基により置換されている-C(O)-アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の例として、トリフルオロアセチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、少なくとも1個の飽和環を有するか又は少なくとも1個の非芳香環を有する、3〜8員単環式又は7〜14員二環式系の炭化水素を指し、非芳香環は、ある程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
用語「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキル置換基を指す。
用語「シクロアルコキシアルキル」とは、-アルキル-O-シクロアルキル置換基を指す。
用語「シクロアルキルアルコキシ」とは、-O-アルキル-シクロアルキル置換基を指す。
用語「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)-NH-シクロアルキル置換基を指す。
用語「アリール」とは、炭化水素の単環式、二環式又は三環式の芳香環系を指す。アリール基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5又は6個の原子は、置換基により置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
用語「アリールオキシ」とは、-O-アリール置換基を指す。
用語「アリールアルコキシ」とは、-O-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「アリールアルキルチオ」とは、-S-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「アリールチオアルキル」とは、-アルキル-S-アリール置換基を指す。
用語「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)-アミノ-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「アリールアルキルスルホニル」とは、-S(O)2-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「アリールアルキルスルフィニル」とは、-S(O)-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「アリールオキシアルキル」とは、-アルキル-O-アリール置換基を指す。
用語「アルキルアリール」とは、-アリール-アルキル置換基を指す。
用語「アリールアルキル」とは、-アルキル-アリール置換基を指す。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族5〜8員単環式、8〜12員二環式、又は11〜14員三環式の環系を指し、単環式の場合は1〜4個の環ヘテロ原子を有し、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を有し、又は三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子はO、N、又はSから選択され、且つ残りの環原子は炭素である(特に明記されない限り、適切な水素原子を有する)。ヘテロアリール基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリール置換基を指す。
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、-O-アルキル-ヘテロアリール置換基を指す。
用語「ヘテロアリールオキシアルキル」とは、-アルキル-O-ヘテロアリール置換基を指す。
用語「窒素含有ヘテロアリール」とは、単環式の場合は1〜4個の環窒素ヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個の環窒素ヘテロ原子、又は三環式の場合は1〜9個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族3〜8員単環式、7〜12員二環式、又は10〜14員三環式の環系を指し、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、又は三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はO、N、S、B、P又はSiから選択され、非芳香族環系は完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキル基は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル、ピリジン-2(1H)-オンなどが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」とは、1個又は2個のアルキル基で更に置換されているアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」とは、1つ又は複数のアミノ基で更に置換されているアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」とは、1つ又は複数のヒドロキシル基で更に置換されているアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書の方法において有用な酸及び塩基は、当技術分野で公知である。酸触媒は、本来、無機(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)又は有機(例えば、ショウノウスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフル酸イッテルビウム)であり得る任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するために、触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機(例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)であり得る任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するために、触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。
アルキル化剤は、対象となる官能基(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)のアルキル化に影響を及ぼすことができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用される参照に含まれ当技術分野で公知であり、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジル)、硫酸アルキル(例えば、硫酸メチル)、又は当技術分野で公知の他のアルキル基-離脱基の組合せを含む。離脱基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から分離できる任意の安定種であり、本明細書に引用される参照に含まれ当技術分野で公知であり、ハライド(例えば、I-、Cl-、Br-、F-)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、-OMe、-O-t-Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、-OAc、-OC(O)CF3)、スルホネート(例えば、メシル、トシル)、アセトアミド(例えば、-NHC(O)Me)、カルバメート(例えば、N(Me)C(O)Ot-Bu)、ホスホネート(例えば、-OP(O)(OEt)2)、水又はアルコール(プロトン性状態)などを含む。
特定の実施形態では、任意の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど)上の置換基は、その基の任意の原子における置換であり得て、置換され得る任意の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど)は、1つ又は複数の置換基(同一でも又は異なってもよい)で、それぞれ水素原子を置き換えて任意選択で置換され得る。好適な置換基の例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわち、カルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキサミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、N-ヒドロキシアミジニル、又はN'-アリール、N''-ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、有機合成の技術分野で公知の手段により作製され得る。副生成物との競合を最小化する必要がある場合、反応条件を最適化する方法は、当技術分野で公知である。反応の最適化及びスケールアップは、高速パラレル合成装置及びコンピュータ制御マイクロリアクター(例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis、第2版、Carlson R、Ed、2005年;Elsevier Science Ltd.;Jahnisch, Kら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406頁;及びその参照)を有利に利用し得る。付加的な反応図式及びプロトコルは、市販の構造検索用データベースソフトウェア、例えば、SciFinder(登録商標)(American Chemical SocietyのCAS部門)及びCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL社)の使用によるか、又はGoogle(登録商標)などのインターネット検索エンジン若しくはUS Patent and Trademark Officeテキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用する適切なキーワード検索により、当業者により決定され得る。
当業者により理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成する方法は本明細書の図式及び例に含まれており、当業者にとって明らかである。付加的に、様々な合成工程は、代替の筋道又は順序で実施され得て所望の化合物を得る。加えて、本明細書に記述される溶媒、温度、反応持続時間などは例証のみを目的とするものであり、当業者は、多様な反応条件により本発明の所望の化合物が生成され得ることを理解するであろう。
本明細書の化合物はまた、結合回転が、例えば環又は二重結合の存在の結果として生じる制限のように、その特定の結合について制限される結合(例えば、炭素-炭素結合)も含有し得る。したがって、全てのcis/trans及びE/Zの異性体は、本発明に明らかに含まれる。本明細書の化合物はまた、複数の互変異性体でも表され得て、そのような場合、ただ1つの互変異性体が表され得るとしても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体を明らかに含む。本明細書のそのような化合物の全てのそのような異性体は、明らかに本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形及び多形は、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物及び画分もまた包含される。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むことを意図する。例えばキラル化合物のような、1つ又は複数の不斉中心を含有する化合物に関して、本発明の方法は、エナンチオマーに富む化合物、ラセミ体、又はジアステレオマーの混合物を用いて実行され得る。
好ましいエナンチオマーに富む化合物は、50%以上のエナンチオマー過剰を有し、より好ましくは該化合物は60%、70%、80%、90%、95%、98%、又は99%以上のエナンチオマー過剰を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の1つのみのエナンチオマー又はジアステレオマーが、細胞又は対象に投与される。
処置方法
一態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
他の態様では、本発明は、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
一態様では、本発明は、対象における細胞の金属酵素活性を調節する方法を提供し、方法は、該対象と、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物とを、金属酵素活性を調節するのに十分な量及び条件で接触させることを含む。
一実施形態では、調節は阻害である。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、方法は、該対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
他の態様では、本発明は、金属酵素媒介の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は金属酵素媒介の障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
他の態様では、本発明は、異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置する方法を提供し、該対象は異所的ヘッジホッグシグナル伝達に関連する障害又は疾患の処置を必要とすると確認されており、方法は、前記対象が前記障害に関して処置されるように、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害又はそれらの症状を処置する方法を提供し、障害は、癌、心血管系疾患、炎症性疾患又は感染性疾患である。他の実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患である。特定の実施形態では、疾患は、脳癌(例えば、髄芽腫、神経膠腫)、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、血液癌、(例えば、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)))、皮膚癌(例えば、基底細胞癌腫)、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症、又は爪甲真菌症である。
特定の実施形態では、対象は、哺乳類、好ましくは霊長類又はヒトである。
別の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物の有効量は、上述の通りである。
別の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的又は局所的に投与される。
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、標的酵素に対する活性範囲に関する選択性(例えば、C.アルビカンスMIC<1.0μg/mL及びA.フミガタスMIC≦64μg/mL)を示す。
他の実施形態では、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物は、単独か又は1つ若しくは複数の他の治療との組合せで投与される。更なる実施形態では、付加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である。
本発明の別の目的は、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置における使用のための、医薬製造における本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置における使用のための、本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業的又は農地的な状況で、金属酵素媒介の障害又は疾患の処置又は防止における使用のための、農業的組成物の製造における本明細書に記載(例えば、本明細書の任意の式)の化合物の使用である。
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、付加的な治療剤を更に含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、付加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である。
一態様では、本発明は、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物の有効量を含むキットを、単位剤形で、癌、固形腫瘍、心血管系疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素媒介の疾患又は障害を患っているか又はそれらに感受性が高い対象に対する該化合物の投与用の指示と共に提供する。他の実施形態では、疾患、障害又はそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化管疾患である。
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される担体」とは、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、相対的に無毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する時、そのような化合物の中性型と十分な量の所望の塩基とを、無溶媒又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウムの塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する時、そのような化合物の中性型と十分な量の所望の酸とを、無溶媒又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような相対的に無毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる(例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science 66:1〜19頁(1977)を参照されたい)。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性及び酸性の官能基を両方とも含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。
化合物の中性型は、塩と塩基又は酸とを接触させ、従来の手法で親化合物を単離することにより再生され得る。親化合物型は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理的特性において様々な塩型とは異なるが、他の点では、本発明の目的上、塩は親化合物型と等価である。
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を経て本発明の化合物を提供する化合物である。付加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的な方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置かれると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和型及び水和型を含む溶媒和型で存在し得る。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。ある種の本発明の化合物は、複数の結晶体又は非晶質体で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明により意図された使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、化合物は、例えば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後、少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間、対象に化合物の持続性送達を提供する薬学的に許容される製剤のような、薬学的に許容される製剤を使用して対象に投与される。
本発明の医薬組成物における有効成分の投与の実際の投薬量レベル及び時間経過は、特定の患者、組成物、及び投与方式に関して、患者に対して有毒(又は許容不能に有毒)であることなく、所望の治療的応答を達成するのに有効な有効成分量を得るために変化させてもよい。
使用において、本発明に基づく少なくとも1つの化合物を、薬学的有効量でそれを必要とする対象に、薬学的担体中で、静脈内、筋肉内、皮下、若しくは脳室内注入によるか又は経口投与若しくは局所適用により投与する。本発明に基づいて、本発明の化合物は、単独か又は第2の異なる治療と関連して投与され得る。「関連して」とは、共に、実質的に同時に又は経時的にという意味である。一実施形態では、本発明の化合物は急性的に投与される。したがって、本発明の化合物は、約1日〜約1週間などの短期間の処置中に投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、処置される状態に応じて、例えば約1週間〜数か月間などのより長い期間にわたり、慢性障害を軽快するために投与され得る。
本明細書で使用する時、「薬学的有効量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、処置される状態を有意に正に修正するのに十分なほど高いが、深刻な副作用を回避する(合理的な利益/危険比で)のに十分なほど低い本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目標、処置される患者の年齢及び身体的状態、根底にある疾患の重症度、処置の継続時間、併用療法の性質並びに利用される特定の化合物によって変動し得る。例えば、小児又は新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、健全な医学的判断に基づいて比例して低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量である。
本発明の明確な実用上の利点は、該化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、経口若しくは脳室内の注入経路によるか又はクリーム剤若しくはゲル剤などの局所適用によるなどの簡便な手法で投与され得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、化合物を不活性化し得る酵素、酸及び他の自然条件の作用から化合物を保護するために、材料中にコーティングされる必要があり得る。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を妨げる材料によりコーティングされるか又はその材料と共に投与され得る。
該化合物は非経口的か又は腹腔内に投与され得る。分散体もまた、例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、並びに油中で調製され得る。
薬学的担体として作用し得る物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ属の油などの野菜油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;寒天;アルギン酸;ピロゲン無含有水;等張生理食塩水;及びリン酸緩衝液;脱脂粉乳;並びに、ビタミンC、エストロゲン及びエキネシアなどの医薬製剤に使用される他の無毒の適合性物質である。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、着香剤、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤(tableting agent)、安定剤、抗酸化剤及び防腐剤もまた存在し得る。例えば、クレマフォア及びベータ-シクロデキストリンを含む可溶化剤もまた、本明細書の医薬組成物に使用され得る。
本明細書に開示された主題の活性化合物を含む医薬組成物(又はそれらのプロドラッグ)は、従来の混合、溶解、造粒化、糖衣錠-作製の微粒子化、乳化、被包、封入又は凍結乾燥プロセスの手法により製造され得る。該組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る調製剤への加工を促進する、1つ又は複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は補助剤を使用して、従来の手法で製剤化され得る。
本明細書に開示された主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼性、経口、頬側、全身性、経鼻、注入、経皮、直腸内、腟内などを含む実質的に任意の投与方式に好適な形態、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態を取り得る。
局所投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化され得る。
全身性製剤として、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内の注入のような注入による投与用に設計されたもの、及び経皮、経粘膜的、経口、又は肺投与用に設計されたものが挙げられる。
有用な注入可能な調製剤として、水性又は油性の媒体中の活性化合物の無菌の懸濁剤、溶液剤又は乳剤が挙げられる。該組成物はまた、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの配合剤も含有し得る。注入用の製剤は、単位剤形(例えば、アンプル中又は複数回薬用量容器中)とすることができ、且つ添加された防腐剤を含有し得る。
或いは、注入用製剤は、無菌ピロゲン無含有水、緩衝剤、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適な媒体で使用前に復元するための粉末形態で提供され得る。この目的を達成するために、活性化合物は、凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術により乾燥され、使用前に復元することができる。
経粘膜投与用に、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は当技術分野で公知である。
経口投与用に、医薬組成物は、薬学的に許容される、結合剤(例えば、アルファ化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの賦形剤;充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース若しくはリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン若しくはナトリウムデンプングリコレート);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の手段により調製される、例えばトローチ剤、錠剤又はカプセル剤のような形態を取り得る。錠剤は、例えば、糖又は腸溶コーティングのような当技術分野で周知の方法によりコーティングされ得る。
経口投与用の液体調製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤のような形態を取り得るか、又は水若しくは他の好適な媒体で使用前に構成するための乾燥生成物とすることができる。このような液体調製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画された野菜油);及び防腐剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段により調製され得る。調製剤はまた、適切な緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤及び甘味料も含有し得る。
経口投与用の調製剤は、周知のように活性化合物又はプロドラッグの制御放出を得るように好適に製剤化され得る。
頬側投与用に、該組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取り得る。
直腸内及び腟内の投与経路用に、活性化合物は、溶液剤(停留浣腸用)、坐剤、又はカカオ脂若しくは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する軟膏剤として製剤化され得る。
経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、加圧したパックからのエアゾールスプレー剤又は例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロ炭素、二酸化炭素若しくは他の好適な気体のような好適な圧縮ガスを使用したネブライザーの形態で、簡便に送達され得る。加圧したエアゾール剤の場合では、薬用量単位は、計量して送達するバルブを提供することにより決定され得る。吸入器又は吹送器に使用されるカプセル剤及びカートリッジ剤(例えば、ゼラチンからなるカプセル剤及びカートリッジ剤)は、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して製剤化され得る。
市販の経鼻スプレー装置を使用した経鼻投与に好適な水性懸濁製剤の特定の例として、以下の原料が挙げられる:活性化合物又はプロドラッグ(0.5〜20mg/ml);塩化ベンザルコニウム(0.1〜0.2mg/mL);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80;0.5〜5mg/ml);カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微結晶性セルロース(1〜15mg/ml);フェニルエタノール(1〜4mg/ml);及びデキストロース(20〜50mg/ml)。最終懸濁剤のpHは、約pH5.5のpHを典型として、約pH5〜pH7の範囲に調整され得る。
眼性投与用に、活性化合物又はプロドラッグは、眼への投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁剤などとして製剤化され得る。眼への投与化合物に好適な様々な媒体は、当技術分野で公知である。特定の非限定的な例は、米国特許第6,261,547号;同第6,197,934号;同第6,056,950号;同第5,800,807号;同第5,776,445号;同第5,698,219号;同第5,521,222号;同第5,403,841号;同第5,077,033号;同第4,882,150号;及び同第4,738,851号に記載され、このそれぞれはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
長期送達用に、活性化合物又はプロドラッグは、植込み又は筋肉内注入による投与用に、持効性調製剤として製剤化され得る。有効成分は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)若しくはイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。或いは、皮膚を通した吸収用に、活性化合物を低速放出する、接着性のディスク又はパッチとして製造された経皮送達系が使用され得る。この目的を達成するために、透過促進剤が、活性化合物の経皮浸透を促進するために使用され得る。好適な経皮パッチは、例えば米国特許第5,407,713号;同第5,352,456号;同第5,332,213号;同第5,336,168号;同第5,290,561号;同第5,254,346号;同第5,164,189号;同第5,163,899号;同第5,088,977号;同第5,087,240号;同第5,008,110号;及び同第4,921,475号に記載され、このそれぞれはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
或いは、他の医薬送達系が利用され得る。リポソーム及びエマルジョンは、活性化合物又はプロドラッグを送達するのに使用され得る送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などのある種の有機溶媒もまた利用され得る。
医薬組成物は、所望ならば、活性化合物を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサ装置中に含めることができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどのように金属又はプラスチックホイルを含み得る。パック又はディスペンサ装置は、投与用の指示を伴い得る。
本明細書に開示された主題の活性化合物若しくはプロドラッグ、又はそれらの組成物は、意図した結果を達成するのに有効な量で、例えば処置される特定の疾患を処置又は防止するのに有効な量で一般に使用される。該化合物は、治療的利益を達成するために治療上で、又は予防的利益を達成するために予防的に投与され得る。治療的利益とは、患者が根底にある障害に依然として苦しんでいることがあるにもかかわらず、患者が意識又は状態における改善を報告するような、処置される根底にある障害の根絶若しくは軽快及び/又は根底にある障害に関連する1つ若しくは複数の症状の根絶若しくは軽快を意味する。例えば、アレルギーに苦しんでいる患者への化合物の投与は、根底にあるアレルギー応答が根絶されるか又は軽快される時だけではなく、患者が、アレルゲンへの曝露に続くアレルギーに関連する症状の重症度又は持続時間の減少を報告する時もまた、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の文脈における治療的利益として、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息エピソードの頻度若しくは重症度の低減が挙げられる。治療的利益はまた、改善が実現されるかどうかに関わらず、疾患の進行の停止又は遅延も含む。
予防的投与用に、該化合物は、既に記載された疾患の1つが発達するリスクがある患者に投与され得る。疾患発達のリスクがある患者は、適切な医療専門家又は専門家群により規定された、リスクがある指定された患者群の患者に認められる特徴を有する患者であり得る。リスクがある患者はまた、本発明に基づく金属酵素阻害剤の投与により処置され得る根底にある疾患の発達が起こり得る状況に、通常又は日常的にある患者でもあり得る。言い換えれば、リスクがある患者は、状態を引き起こす疾患若しくは疾病に通常若しくは日常的に曝されているか又は一定時間急性的に曝される恐れがある患者である。或いは、予防的投与は、根底にある障害が診断された患者における症状の発症を回避するために適用され得る。
投与される化合物の量は、例えば、処置される特定の徴候、投与方式、所望の利益が予防的又は治療的であるか、処置される徴候の重症度並びに患者の年齢及び体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含む様々な要因に依存する。有効投薬量の決定は、当業者の能力範囲内である。
有効投薬量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための初回投薬量は、インビトロの真菌MIC又はMFC及び実施例部分に記載される他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイにおいて測定される特定の化合物のIC50におけるか又はIC50を超える、活性化合物の循環血又は血清の濃度を達成するように製剤化され得る。特定の化合物の生物学的利用能を考慮したそのような循環血又は血清の濃度を達成するための投薬量の算出は、当業者の能力範囲内である。ガイダンス用に、Fingl & Woodbury、「General Principles」In:Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics、Chapter 1、1〜46頁、最新版、Pagamonon Press社、及び参照により本明細書に組み込まれる引用された参照を参照されたい。
初回投薬量はまた、動物モデルなどのインビボデータからも推定され得る。上述の様々な疾患を処置又は予防するための化合物の効力の試験に有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。
投薬量は、典型的には、約0.0001又は0.001又は0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、他の要因の中で、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方式、及び上で論じた様々な要因に応じて、より高いか又はより低くてもよい。投薬量及び間隔は個々に調整され得て、治療的又は予防的な効果を維持するのに十分である化合物の血漿レベルを提供する。局部的な局所投与などの局部的投与又は選択的取込みの場合では、活性化合物の有効な局部濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局部投薬量を最適化することができる。
該化合物は、他の事柄の中で、処置される徴候及び処方する医師の判断に応じて、1日1回、1日2、3回若しくは数回又は1日複数回さえも投与され得る。
該化合物は、実質的な毒性をもたらすことなく治療的又は予防的な利益を提供することが好ましい。化合物の毒性は、標準的な医薬的手順を使用して決定され得る。有毒効果と治療的(又は予防的)効果との間の投与量比が治療指数である。高治療指数を呈する化合物が好ましい。
本明細書の可変要素の任意の定義における化学物質群のリストの詳述は、任意の単一群又は列記される群の組合せとしてのその可変要素の定義を含む。本明細書の可変要素に関する実施形態の詳述は、任意の単一実施形態又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。本明細書の実施形態の詳述は、任意の単一実施形態又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組合せとしての実施形態を含む。
農学的適用
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物と植物(例えば、種子、実生、草、雑草、穀粒)とを接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法に使用され得る。本明細書の化合物及び組成物は、化合物又は組成物を対象の植物、野原又は他の農業地域に投与(例えば、接触、適用、スプレー、霧化、散布など)することにより、植物、野原又は他の農業地域を処置するために、(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整物質などとして)使用され得る。投与は、出芽の前又は後であり得る。投与は、処置又は予防的なレジメンとしてのいずれかであり得る。
一態様は、植物内又は植物上の真菌性の疾患又は障害の処置又は予防の方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。別の態様は、植物内又は植物上の真菌成長の処置又は予防の方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。別の態様は、植物内又は植物上の微生物を阻害する方法であり、方法は、本明細書の任意の式の化合物と植物とを接触させることを含む。
本明細書の化合物を含む組成物は、例えば、直接スプレー可能な水溶液剤、粉末剤、懸濁剤、また高濃縮された水性、油性若しくは他の懸濁剤若しくは分散剤、乳剤、油性分散剤、ペースト剤、粉剤、拡散用材料又は粒剤の形態で、スプレー、霧化、散布、拡散又は注ぎ込みにより利用され得る。
水性使用形態は、乳剤濃縮物、懸濁剤、ペースト剤、水和剤又は顆粒水和剤から、水を添加することにより調製され得る。乳剤、ペースト剤又は油性分散剤を調製するために、それ自体としてか又は油若しくは溶媒に溶解した物質を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤により水中で均質化することができる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、又は乳化剤及び、適切であれば、溶媒又は油脂からなる濃縮剤を調製することも可能であり、これらの濃縮剤は、水を用いた希釈に好適である。
例えばコート粒剤、浸透性粒剤及び均質粒剤のような粒剤を、活性成分(例えば本明細書の化合物)と固形担体とを結び付けることにより調製することができる。固形担体は、例えばシリカ、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、石灰石、石灰、胡粉、膠塊粘土、黄土、クレイ、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕した合成材料などの土壌ミネラル、例えば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、並びに穀類ミール、樹皮ミール、木粉及び果皮ミール、セルロース粉末などの野菜起源の生成物、又は他の固形担体である。
本明細書の化合物は、通常の錠剤、カプセル剤、固形剤、液体剤、乳剤、スラリー剤、油、細顆粒剤又は粉末剤として製剤化され得て、これらは植物、野原又は他の農業地域に対する投与に好適である。好ましい実施形態では、該調製では、担体又は希釈剤中に1〜95%(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%)の間の本明細書の化合物を含む。本明細書に記述される組成物は、本明細書に記述される式の化合物、及び存在する場合は付加的な農業用薬剤を、金属酵素媒介の農業的疾患又は障害を制御する(例えば、調節し、阻害する)のに有効な量で含む。
一手法では、本明細書の化合物は、被包性製剤(液体剤又は粉末剤)で提供される。カプセル剤材料に使用されるのに好適な特別な材料として、シリカ、パーライト、タルク、クレイ、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチン及びゲル、ポリマー(例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど)、ポリマー粒子、又はセルロースなどの多孔質微粒子又は基材が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、例えば、本明細書に規定された化合物を壁を通して放出する中空繊維、中空管又は管材料、管材料の開口部の外へ化合物を放出するキャピラリー管材料、例えばストリップ、ブロック、錠剤、ディスクのような種々の形状の、ポリマーマトリックスの外へ化合物を放出するポリマーブロック、不透過性容器内に化合物を保持し且つ調整された透過膜を通して化合物を放出する膜系、及び前述の組合せを含む。このような予製組成物の例は、ポリマー薄層、塩化ポリビニルペレット、及びミクロキャピラリーである。
被包プロセスは、典型的には、化学的又は機械的として分類される。被包のための化学的プロセスの例として、複合コアセルベーション、ポリマー-ポリマー不適合性(incompatibility)、液体媒体中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、液体媒体中での熱的及びイオン性ゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、デンプン系化学的プロセス、シクロデキストリン中でのトラッピング、並びにリポソーム形成が挙げられるが、これらに限定されない。被包のための機械的プロセスの例として、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈着、遠心分離押出し、スピンディスク又は回転懸濁液分離、環状噴流被包、液体-気体又は固体-気体の界面における重合、溶媒蒸発、圧押出し又は溶媒抽出浴へのスプレーが挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロカプセルもまた、本明細書の活性化合物の長期放出に好適である。マイクロカプセルは、コーティング又は殻により取り囲まれた核材料又は有効成分を含有する小粒子である。マイクロカプセルの大きさは、典型的には1〜1000マイクロメートルで変動し、1マイクロメートルより小さいカプセルはナノカプセルとして、1000マイクロメートルより大きいカプセルはマクロカプセルとして分類される。核ペイロードは、通例、0.1〜98重量百分率で変動する。マイクロカプセルは、様々な構造(持続性の核/殻、多核性、又は一体化)を有し、且つ不規則又は幾何学的な形状を有し得る。
別の手法では、本明細書の化合物は、油系送達システムに提供される。油放出基材は、野菜油及び/又はミネラル油を含む。一実施形態では、該基材はまた、組成物を水中で容易に分散可能にする界面活性剤も含有し;そのような薬剤は、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを含む。
本発明の化合物はまた、乳剤としても提供され得る。乳製剤は、油中水型(w/o)又は水中油型(o/w)として見出され得る。液滴直径は、ナノメートル規模(コロイド分散体)から数百マイクロメートルまで変動し得る。様々な界面活性剤及び増粘剤は、通例、製剤中に組み込まれ、液滴サイズを修正し、乳剤を安定化させ、且つ放出を修正する。
或いは、本発明の化合物はまた、固形錠剤にも製剤化され、油、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは野菜系)、甘味料及び金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の予防又は処置において有用な有効成分を含み得る(好ましくは、本質的にそれらからなり得る)。一実施形態では、本発明は、固形錠剤を提供し、油、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは野菜系)、甘味料及び金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の予防又は処置において有用な有効成分(例えば、本明細書の化合物又はそれらの組合せ若しくは誘導体)を含み得る(好ましくは、本質的にそれらからなり得る)。錠剤は、典型的には、約4〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の油(例えば、トウモロコシ、ヒマワリ、ピーナッツ、オリーブ、ブドウの種子、アブラギリ、カブ、ダイズ、綿実、クルミ、ヤシ、カストール、ショクヨウカヤツリ、ヘーゼルナッツ、アボカド、ゴマ、ハズ(croton tiglium)、カカオ、亜麻仁、ナタネ、及びキャノーラ油などの植物油並びにこれらの水素化誘導体;石油由来の油(例えば、パラフィン及びワセリン)、並びに他の水と混和しない炭化水素(例えば、パラフィン))を含有する。錠剤は、更に約5〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の野菜系タンパク質/炭水化物材料を含有する。該材料は、(例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、イネ、アワ、ソルガム、カナリアクサヨシ(birdseed)、ソバ、アルファルファ、ミエルガ(mielga)、コーンミール、ダイズミール、穀粉、ホイートミドリング(wheat middlings)、コムギふすま、トウモロコシグルテンミール、藻類ミール、乾燥酵母、マメ、イネなどの穀粒由来)の炭水化物部分とタンパク質部分の両方を含有する。
任意選択で、様々な賦形剤及び結合剤は、有効成分の送達を補助するか又は錠剤に適切な構造をもたらすために使用され得る。好ましい賦形剤及び結合剤として、無水ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、エステアリン酸マグネシウム、エステアリン酸カルシウム、エステアリン酸亜鉛、ナトリウム性カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明は、農業的又は植物の疾患又は障害の処置又は予防用のキットを提供する。一実施形態では、該キットは、植物サイトへの送達に好適な形態の、本明細書の化合物の有効量を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、該キットは、本明細書の任意の式(例えば、式I〜XI)の化合物を含有する容器を含み;このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、管、袋、小袋、ブリスター包装、又は当技術分野で公知の他の好適な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、又は化合物を保持するのに好適な他の材料で作製され得る。
所望ならば、本発明の化合物は、植物、野原又は他の農業地域へのその投与用の指示と共に提供される。該指示は、一般に、金属酵素媒介の農業的疾患又は障害の処置又は予防用の組成物の使用についての情報を含む。他の実施形態では、該指示は、以下の少なくとも1つ:化合物の記載;投薬スケジュール及び金属酵素媒介の農業的疾患若しくは障害の処置若しくは予防用の投与;事前の注意;警告;調査研究の記載;並びに/又は参照を含む。該指示は、容器上に直接印刷される(存在する場合)か、又は容器に貼付されるラベルとしてか、又は別の用紙、パンフレット、カードとしてか、又は容器中か若しくは容器と共に提供されるフォルダとしてでもよい。
本発明をここで特定の例を使用して実証するが、これらは本発明を限定するものではない。
一般的実験手順
本明細書のスキーム中の構造における可変基の定義は、本明細書に記述される式における対応する位置の定義と同等である。
アゾールの合成
中間体-1(Int-1)
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(Int-1)
エチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(B)の調製
Figure 0006803923
透明な複数口丸底フラスコ中、銅粉(274.7g、2.05当量)を20〜35℃でジメチルスルホキシド(DMSO;3.5L、7容量)に懸濁させた。エチルブロモジフルオロアセテート(449g、1.05当量)を20〜25℃で反応混合物にゆっくり加え、1〜2時間撹拌した。次いで2,5-ジブロモピリジンA(500g、1当量)を反応混合物に加え、温度を35〜40℃に上げた。反応混合物をこの温度で18〜24時間維持し、反応の進行をガスクロマトグラフィー(GC)により監視した。
反応が完結した後、酢酸エチル(EtOAc;7L、14容量)を反応混合物に加え、20〜35℃で60〜90分間撹拌を続けた。反応混合物をセライトベッド(100g;0.2重量/重量倍のセライト及び1L;酢酸エチル2容量)に通して濾過した。反応器を酢酸エチル(6L、12容量)で洗浄し、洗液をセライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチル(1L、2容量)で最後に洗浄し、全ての濾過した母液を合わせた。プールした酢酸エチル溶液を8〜10℃に冷却し、15℃未満にて緩衝溶液(5L、10容量)で洗浄した(注意:緩衝溶液を添加すると自然に発熱した。反応混合物の温度を15℃未満に維持するためには、緩衝剤の添加を制御することが必要であった)。水性層が透明を保つようになるまで、酢酸エチル層を緩衝溶液(7.5L;3×5容量)で再度洗浄した。有機層を10重量/重量%塩化ナトリウム水溶液と緩衝溶液との1:1溶液(2.5L;5容量)で洗浄した。次いで有機層を乾燥反応器中に移し、酢酸エチルを減圧下で蒸留して、粗製物を得た。粗製物を高真空分別蒸留により精製し、蒸留した93%より高い純度を有するフラクションを共にプールした。不純物を含むフラクションを再度蒸留することにより更に物質を得て、Bを合計収率約55〜60%で淡黄色液体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.85 (1H, d, 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.0 Hz). 13C NMR: 162.22 (t, -C=O), 150.40 (Ar-C-), 149.35 (t, Ar-C), 140.52 (Ar-C), 123.01 (Ar-C), 122.07 (Ar-C), 111.80 (t, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-CH2CH3).
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエタノン(C)の調製
A.1-ステップ方法
Figure 0006803923
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(268.7g;1.3当量)を20〜35℃でメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、3.78L、12.6容量)に溶解し、反応混合物をアセトン/ドライアイス浴を使用して-70から-65℃に冷却した。次いで反応温度を-65℃未満に維持しながら、n-ブチルリチウム(689mL、1.3当量;2.5M)を反応混合物に加えた(注意:n-ブチルリチウムの反応混合物への添加は、反応混合物の温度を-65℃未満に維持するために制御することが必要であった)。反応混合物をこの温度で30〜45分間維持した後、MTBE(900mL、3容量)に溶解したB(300g、1当量)を-65℃未満で反応混合物に加えた。反応混合物をこの温度で60〜90分間撹拌を続け、反応の進行をGCにより監視した。
-65℃未満で20重量/重量%塩化アンモニウム溶液(750mL、2.5容量)をゆっくり加えることにより反応をクエンチした。反応混合物を20〜35℃に徐々に加温し、更なる量の20重量/重量%塩化アンモニウム溶液(750mL、2.5容量)を加えた。水性層を分離し、有機層を10重量/重量%重炭酸ナトリウム溶液(600mL、2容量)で、続いて5%塩化ナトリウム洗液(600mL、2容量)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Na2SO4;60g;0.2重量/重量倍)で脱水し、濾過し、硫酸ナトリウムをMTBE(300mL、1容量)で洗浄した。洗液と共に有機層を、受器に溶媒がもはや集まらなくなるまで減圧下45℃未満で蒸留した。蒸留温度を55〜60℃に上げ、真空下3〜4時間維持し、20〜35℃に冷却して、C(275g、収率73.6%、HPLCによる純度72.71%)を淡黄色液体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.63 (1H, d, 1.6 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.07 - 6.82 (1H, m, Ar-H), 6.81 - 6.80 (1H, m, Ar-H). 13C NMR: 185.60 (t, -C=O), 166.42 (dd, Ar-C-), 162.24 (dd, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-C), 133.82 (Ar-C), 123.06 (Ar-C), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-C), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-C).
B.Dによる2-ステップ方法
Figure 0006803923
B(147.0g)をn-ヘプタン(1.21L)に溶解し、オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却器及び添加漏斗を装着した5Lの反応器に移した。モルホリン(202ml)を加えた。溶液を60℃に加熱し、終夜撹拌した。反応はHPLC分析により完結していた。反応物を室温に冷却し、MTBE(1.21L)を加えた。溶液を約4℃に冷却し、内温を15℃未満に維持しながら30%クエン酸(563ml)をゆっくり加えることによりクエンチした。1時間撹拌した後、層を安定化させ、分離した(水溶液pH=5)。有機層を30%クエン酸(322ml)及び9%NaHCO3(322ml、分離後水溶液pH7+)で洗浄した。有機層を回転蒸発器で濃縮して、454gを得た(多少の沈殿が直ちに始まり、濃縮する間増加した)。室温で撹拌した後、懸濁液を濾過し、生成物ケーキをn-ヘプタン(200ml)で洗浄した。固体を真空乾燥機中室温で乾燥して、D(129.2g、77%)を高密度粉体として得た。純度はHPLC分析により96.5%であった。
オーバーヘッドスターラー、熱電対、冷却器及び添加漏斗を装着した1-Lのフラスコに、マグネシウム削り状(14.65g)、テトラヒドロフラン(THF、580ml)及び1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(30.2g、0.39当量)を加えた。反応が開始し、自己加熱により反応温度が44℃になるまで、混合物を撹拌した。残留1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(86.1g、1.11当量)を約30分かけて加えながら、内温35〜40℃で冷却浴を用いて温度を制御した。室温に徐々に冷却しながら、反応物を2時間撹拌した。暗黄色溶液を12℃に更に冷却した。
グリニャール形成の間、オーバーヘッドスターラー、熱電対及び添加漏斗を装着したジャケット付2-Lフラスコに、モルホリンアミドD(129.0g)及びTHF(645ml)を入れた。固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで溶液を-8.7℃に冷却した。グリニャール溶液を、-5から0℃の温度で約30分かけて添加漏斗により加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、HPLC分析によると終点に達していた。反応混合物を-5℃に冷却し、2N HClを10℃以下で1時間かけてゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、次いで層を安定化させ、分離した。水性層をMTBE(280ml)で抽出した。合わせた有機層を9%NaHCO3(263g)及び20%NaCl(258ml)で洗浄した。有機層を回転蒸発器で濃縮し、THFで濯いで全ての溶液を蒸留フラスコに移した。更にTHF(100ml)及びトルエン(3×100ml)を加え、蒸留して生成物から残留水を除去した。真空乾固した後、残留物はC(159.8g)であり暗茶褐色蝋状固体として得た(理論値以上)。純度はHPLC分析によりおよそ93%であった。
5-ブロモ-2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(E)の調製
Figure 0006803923
トリメチルスルホキソニウムヨージド(TMSI、37.93g;1.2当量)を、20〜35℃でジメチルスルホキシド(300mL、5容量)とテトラヒドロフラン(500mL、10容量)との混合物中に加えた(淡黄色懸濁液が観察された)。次いでTHF中カリウムtert-ブトキシド溶液(172.5mL、1.2当量)を反応混合物中に加え、20〜35℃で60〜90分間撹拌すると、透明な溶液が得られた。次いで反応混合物を0〜5℃に冷却し、反応混合物の温度を15℃未満に維持しながら、C(50g、1当量)のテトラヒドロフラン(150mL、3容量)中溶液を加えた。反応の進行をGCにより監視した。反応混合物のpHが3未満になるように、1M塩酸(500mL、10容量)を0〜15℃で加えることにより、反応をクエンチした。反応混合物をこの温度で10〜15分間維持し、次いで10%重炭酸ナトリウム溶液(300mL、6容量)を加えて、溶液のpHを7より大きくした。反応混合物を10〜15℃で約15分間維持した後、反応混合物をMTBE(770mL、13.5容量)で希釈し、20〜30℃にした。有機層を分離し、水(100mL、2容量)で、続いて10%塩化ナトリウム(200mL、4容量)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(12.5g、0.25重量/重量)で脱水し、濾過し、硫酸ナトリウムをMTBE(100mL、2容量)で洗浄した。濾液及び洗液を共にプールし、溶媒を減圧下45℃未満で蒸留して、粗製物35g(収率88%、GCによる純度>60%)を得た。
粗製物をMTBEに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、移動相としてヘプタン中5〜10%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を室温でヘプタン中5%酢酸エチル溶液(4容量)中にてスラリー化することにより更に精製した。固体を濾過し、40℃未満で減圧乾固して、E(15g、収率37%、95%超)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 8.21 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ar-H), 7.43 - 7.38 (1H, m, Ar-H), 7.27 - 7.23 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 7.07 (1H, m, Ar-H), 3.39 (1H, d, J = 3.6 Hz, -OCHAHB-), 3.14 (1H, d, J = 2.0 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -159.78 (dd, 2 x Ar-C-), 150.19 (Ar-C), 149.45 (t, Ar-C), 140.14 (Ar-C), 132.80 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 122.50 (Ar-C), 117.41 (t, -CF2-), 116.71 (Ar-C), 111.58 (Ar-C), 104.04 (t, Ar-C), 57.03 (-C-O-CH2-), 49.57 (-CH2-O-).
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(±F)の調製
Figure 0006803923
E(200g、1当量)を、オートクレーブ中10〜20℃でメタノール性アンモニア(8.0L;40容量;アンモニア含有率:15〜20重量/容量%)中に加えた。反応混合物を密封条件下3〜4kg/cm2で60〜65℃に10〜12時間徐々に加熱した。反応の進行をGCにより監視した。反応が完結した後、反応混合物を20〜30℃に冷却し、圧力を徐々に開放した。溶媒を減圧下50℃未満で蒸留し、得られた粗製物をメタノール(2×600mL、6容量)と、続いてイソプロパノール(600mL、2容量)と共沸させて、±F(203g、収率96.98%、HPLCによる純度:94.04%)を得た。
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(F)の調製
Figure 0006803923
アミノアルコール±F(150g、1当量)をイソプロパノール/アセトニトリル混合物(1.5L、8:2比、10容量)に溶解し、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(L-DPTTA)(84.05g、0.55当量)を20〜30℃で反応器中に加えた。反応混合物を45〜50℃に1〜1.5時間加熱した(注意:反応混合物は透明になり、次いで不均一になった)。反応混合物を20〜30℃に徐々に冷却し、16〜18時間撹拌した。分割の進行をキラルHPLC分析により監視した。
分割が完結した後、反応混合物を20〜35℃に徐々に冷却した。反応混合物を濾過し、濾過した固体をアセトニトリルとイソプロパノールとの混合物(8:2混合物、300mL、2容量)で洗浄し、次いで乾燥して、L-DPTTA塩75g(95.37%ee)を得た。得られたL-DPTTA塩を、イソプロパノール/アセトニトリル(8:2混合物;750mL、5容量)中45〜50℃で24〜48時間塩を懸濁させることによりキラルエンリッチした。キラル強化をキラルHPLCにより監視した;溶液を20〜25℃に徐々に冷却し、濾過し、イソプロパノール/アセトニトリル混合物(8:2混合物;1容量)で洗浄した。精製プロセスを繰り返し、濾過した後、塩は96%eeを超えるキラル純度になった。濾過した化合物を35〜40℃で減圧乾固して、エナンチオエンリッチしたL-DPPTA塩62gを97.12%eeで灰白色固体として得た。
エナンチオエンリッチしたL-DPTTA塩(50g、1当量)を20〜30℃でメタノール(150mL、3容量)に溶解し、炭酸カリウム溶液(水150mL中K2CO3(18.05g))を撹拌しながら20〜30℃でゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で2〜3時間維持した(溶液のpHはpH=9で維持した)。水(600mL、12容量)を添加漏斗を通して反応混合物中に加え、反応混合物を20〜30℃で2〜3時間撹拌した。固体を濾過し、水(150mL、3容量)で洗浄し、40〜45℃で真空乾固して、アミノアルコールF(26.5g、化学純度99.54%、99.28%ee)を灰白色固体として得た(キラルアミノアルコールの水分含有率は0.10重量/重量%未満である)。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz): 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, Ar-H), 7.49 - 7.43 (1H, m, Ar-H), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.16 - 7.11 (1H, m, Ar-H), 7.11 - 6.99 (1H, m, Ar-H), 3.39 - 3.36 (1H, m, -OCHAHB-), 3.25 - 3.22 (1H, m, -OCHAHB-).13C NMR: 163.87 -158.52 (dd, 2 x Ar-C-), 150.88 (Ar-C), 149.16 (Ar-C), 139.21 (Ar-C), 132.39 (Ar-C), 124.49 (Ar-C), 122.17 (Ar-C), 121.87 (d, Ar-C), 119.91 (t, -CF2-), 110.68 (Ar-C), 103.97 (t, Ar-C), 77.41 (t,-C-OH), 44.17 (-CH2-NH2).
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(Int-1)
Figure 0006803923
F(20.0g、1当量)を25〜35℃で酢酸(50mL、2.5容量)に加え、続いて無水酢酸ナトリウム(4.32g、1当量)及びオルトギ酸トリメチル(15.08g、2.7当量)を加えた。反応混合物をこの温度で15〜20分間撹拌し、トリメチルシリルアジド(12.74g、2.1当量)を反応混合物に加えた(冷水を冷却器に通して循環させて、蒸発による反応混合物からのトリメチルシリルアジドの損失を最少化した)。次いで反応混合物を70〜75℃に加熱し、この温度で2〜3時間維持した。反応の進行をHPLCにより監視した。反応が完結した時点で、反応混合物を25〜35℃に冷却し、水(200mL、10容量)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(400mL、20容量)で抽出し、水性層を酢酸エチル(100mL、5容量)で逆抽出した。合わせた有機層を10%炭酸カリウム溶液(3×200mL;3×10容量)で、続いて10%NaCl洗液(1×200mL、10容量)で洗浄した。有機層を45℃未満にて減圧下で蒸留した。得られた粗製物をヘプタン(3×200mL)と共沸させて、Int-1(21.5g、収率94%、純度99.26%)を淡茶褐色固体(低融点固体)として得た。1H NMR: TMSに対するδ値 (DMSO-d6; 400 MHz NMR装置): 9.13 (1H, Ar-H), 8.74 (1H, Ar-H), 8.22 - 8.20 (1H, m, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.29 (1H,, Ar-H), 7.23 - 7.17 (1H, m, Ar-H), 6.92 - 6.88 (1H, Ar-H), 5.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, -OCHAHB-), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz, -OCHAHB-).13C NMR: 163.67 -161.59 (dd, Ar-C-), 160.60 - 158.50 (dd, Ar-C-), 149.65 (Ar-C), 144.99 (Ar-C), 139.75 (Ar-C), 131.65 (Ar-C), 124.26 (Ar-C), 122.32 (d, Ar-C), 119.16 (t, -CF2-), 118.70 (d, Ar-C), 111.05 (d, Ar-C) 104.29 (t, Ar-C), 76.79 (t,-C-OH), 59.72 (Ar-C), 50.23 (-OCH2N-).
(実施例1)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(I)の調製
Figure 0006803923
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(1.09g、4.54mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.14g、8.26mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(500mg、4.13mmol)を加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物I(700mg、2.04mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(J)の調製
Figure 0006803923
化合物I(400mg、1.16mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(473mg、1.87mmol)及び酢酸カリウム(343mg、3.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物J(300mg、0.77mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.33 (s, 12H)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物J(162mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1(80mg、0.13mmol、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 615.5 [M+H]+; HPLC: 97.19%; 旋光度[α]D 19: +161.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例2)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2)
1-(4-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(L)の調製
Figure 0006803923
酢酸銅(II)(900mg、4.97mmol)のジメチルホルムアミド(DMF;20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でピリジン(1.6mL、20.74mmol)及び4Åモレキュラーシーブス(2g)を加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで化合物G(1g、4.14mmol)及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸L(580mg、4.14mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物L(200mg、0.60mmol、15%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 4H).
1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(M)の調製
Figure 0006803923
化合物L(150mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(225mg、0.90mmol)及び酢酸カリウム(175mg、1.78mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物M(60mg、0.16mmol、27%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02-6.88 (m, 6H), 3.47-3.35 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2)の調製
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物M(111mg、0.23mmol)及び炭酸ナトリウム(73mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (16mg、0.02mmol)を加え、反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2(60mg、0.01mmol、42%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.03-6.92 (m, 4H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 608.5 [M+H]+; HPLC: 99.25%; 旋光度[α]D 20: +56.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例3)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(N)の調製
Figure 0006803923
化合物I(1.2g、3.50mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H、7mL、7.01mmol、トルエン中1M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物N(1.0g、2.89mmol、74%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.46 (m, 4H), 3.36-3.23 (m, 4H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(O)の調製
Figure 0006803923
化合物N(200mg、0.57mmol)のジメトキシエタン(DME;10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(44mg、0.28mmol)及びCF3TMS(0.09mL、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を1.0N HCl溶液(20mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物O(200mg、0.5mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.36 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(P)の調製
Figure 0006803923
化合物O(200mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(195mg、0.77mmol)及び酢酸カリウム(141mg、1.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (35mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物P(100mg、0.21mmol、45%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3)の調製
Figure 0006803923
Int-1(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物P(102mg、0.22mmol)及び炭酸ナトリウム(58mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (13.5mg、0.02mmol)を加え、反応物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3(50mg、0.07mmol、39%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 688.1 [M+H]+; HPLC: 99.61 %; 旋光度[α]D 19: +36.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例4)
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(Q)の調製
Figure 0006803923
化合物O(700mg、1.68mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(1.07g、2.53mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液(1:1,100mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物Q(380mg、0.92mmol、54%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 4H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(R)の調製
Figure 0006803923
化合物Q(800mg、1.93mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS、THF中1M、4.8mL、4.84mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでボラン-ジメチルスルフィド(BH3DMS、1.9mL、1.93mmol、THF中1M)を0℃で加え、反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH溶液(30mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物R(350mg、0.84mmol、43%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.36 (brs, 2H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-アミン(S)の調製
Figure 0006803923
化合物R(300mg、0.72mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(293mg、1.15mmol)及び酢酸カリウム(212mg、2.17mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (53mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物S(171mg、0.37mmol、51%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 4H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.36 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H).
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(4)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物S(192mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応物を90℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%メタノール/CH2Cl2)により精製して、4(60mg、0.08mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.39 (brs, 2H); MS (ESI): m/z 685.3 [M-H]-; HPLC: 96.43 %; 旋光度[α]D 20: +24.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例5)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(U)の調製
Figure 0006803923
化合物G(1g、4.14mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.29mmol)を加えた。5分後、2,4-ジフルオロベンゾニトリルT(576mg、4.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物U(1g、2.77mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンズアルデヒド(V)の調製
Figure 0006803923
化合物U(400mg、1.11mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でDIBAL-H(トルエン中1.0M、2.2mL、2.22mmol)を加えた。反応物を6時間撹拌し、次いで0℃にて1.0N HCl溶液(20mL)でクエンチした。生成物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物V(300mg、0.82mmol、75%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.13 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 13.9, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 4H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(W)の調製
Figure 0006803923
化合物V(300mg、0.82mmol)のDME(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(62mg、0.41mmol)及びCF3TMS(0.17mL、1.23mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、1.0N HCl溶液でクエンチした。0℃で2時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物W(300mg、0.7mmol、84%)を無色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.36 (m, 3H), 7.01 (brs, 2H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.59 (brs, 1H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(X)の調製
Figure 0006803923
化合物W(220mg、0.51mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(260mg、1.02mmol)及び酢酸カリウム(150mg、1.53mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (37mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物X(150mg、0.37mmol、72%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 2.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:Et3N(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物X(141mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応物を60℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5(90mg、0.01mmol、36%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 8H); MS (ESI): m/z 706.4 [M+H]+; HPLC: 98.65 %; 旋光度[α]D 19: +38.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例6)
6-Fr-I及び6-Fr-II
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(Z)の調製
Figure 0006803923
1-(4-ブロモフェニル)-ピペラジンG(2g、8.29mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(4.32g、13.27mmol)、Xantphos(575mg、0.99mmol)及び5-ブロモピコリノニトリル(Y、2.27g、12.49mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(OAc)2 (223mg、0.33mmol)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物Z(1.9g、5.55mmol、67%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H).
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(AA)の調製
Figure 0006803923
化合物Z(1.5g、4.38mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でDIBAL-H(8.7mL、8.77mmol、トルエン中1M)を加えた。反応物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AA(320mg、0.92mmol、21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(AB)の調製
Figure 0006803923
化合物AA(320mg、0.92mmol)のDME(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(140mg、0.92mmol)及びCF3TMS(197mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃で1.0N HCl溶液(20mL)を用いてクエンチし、2時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AB(180mg、0.43mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC)の調製
Figure 0006803923
化合物AB(180mg、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(175mg、0.69mmol)及び酢酸カリウム(127mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC(120mg、0.25mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.45 (s, 8H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6)の調製。
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AC(117mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6(29mg、0.06mmol、18%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.3 [M-H]-; HPLC: 93.83%; 旋光度[α]D 19: +42.1 (c = 0.1 %、MeOH).
AB-Fr-I及びAB-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
Figure 0006803923
エナンチオマー(AB、600mg、1.44mmol)を、順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×20mm、5μ;0.1%DEA MeOH:(B)CH2Cl2:MeOH(10:90)(70:30)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、AB-Fr-I(220mg)及びAB-Fr-II(220mg)を得た。
AB-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 2.56 RTで415.9 [M+H]+ (純度98.90%); HPLC: 99.39%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 7.06分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: -21.4 (C = 0.1%、MeOH).
AB-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); LC-MS: 2.56 RTで415.9 [M+H]+ (純度97.08%); HPLC: 95.88%; キラルHPLC純度: 99.32%, Rt= 9.65分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) 0.1% DEA MeOH: (B) CH2Cl2: MeOH (10: 90) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: +23.0 (C = 0.1%、MeOH)
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC-Fr-I)
Figure 0006803923
AB-Fr-I(220mg、0.53mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(214mg、0.84mmol)及びKOAc(155mg、1.59mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.053mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC-Fr-I(200mg、0.43mmol、81%)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(AC-Fr-II)
Figure 0006803923
AB-Fr-II(220mg、0.528mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(214mg、0.846mmol)及びKOAc(155mg、1.58mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(38mg、0.052mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AC-Fr-II(200mg、0.475mmol、81%)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6-Fr-I)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でAC-Fr-I(154mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-Fr-I(42mg、0.06mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 687.5 [M-H]-; HPLC: 95.61%; 旋光度[α]D 19: + 33.80 (c = 0.1 %、MeOH).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6-Fr-II)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でAC-Fr-II(154mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-Fr-II(45mg、0.06mmol、23%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.41 (s, 8H); MS (ESI): m/z 689.7 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 旋光度[α]D 19: + 55.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例7)
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7)
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(AD)の調製
Figure 0006803923
化合物Z(400mg、1.16mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(473mg、1.87mmol)及び酢酸カリウム (343mg、3.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AD(220mg、0.56mmol、48.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で化合物AD(162mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.0.3mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、7(80mg、0.13mmol、37.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 614.2 [M-H]-; HPLC: 97.27%; 旋光度[α]D 20: +61.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例8)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8)
2-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AE)の調製
Figure 0006803923
化合物U(400mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(560mg、2.22mmol)及び酢酸カリウム(435mg、4.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (81mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AE(300mg、0.73mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(9:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物AE(141mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (0.025mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、8(85mg、0.13mmol、38%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.66-6.58 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 631.3 [M-H]-; HPLC: 97.56%; 旋光度[α]D 19: +84.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例9)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9)
tert-ブチル4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(AH)の調製
Figure 0006803923
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼンAF(2.5g、8.30mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(AG、1.8g、9.96mmol)、Xantphos(240mg、0.41mmol)及び炭酸セシウム(4g、12.45mmol)を加えた。反応物をアルゴンを用い室温で10分間パージし、次いでPd2(dba)3 (379mg、0.41mmol)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AH(1.3g、3.63mmol、44%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.77 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.00-2.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩(AI)の調製
Figure 0006803923
化合物AH(1.3g、3.62mmol)のジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でEt2O中1.0M HCl(7.2mL、7.29mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテル(3×10mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物AI(700mg、2.38mmol、70%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (brs, 1H), 7.49 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (brs, 8H).
4-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(AK)の調製
Figure 0006803923
3,4-ジフルオロベンゾニトリルAJ(300mg、2.15mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AI(612mg、2.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.47mmol)を加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AK(350mg、0.92mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H).
3-フルオロ-4-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AL)の調製
Figure 0006803923
化合物AK(300mg、0.80mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.26mmol)及び酢酸カリウム(233mg、2.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (58mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AL(250mg、0.58mmol、63%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 13.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(9)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AL(177mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、9(120mg、0.18mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 649.2 [M-H]-; HPLC: 96.43%; 旋光度[α]D 20: +136.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例10)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10)
4-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AM)の調製
Figure 0006803923
化合物AI(700mg、2.71mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.13mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(360mg、2.98mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AM(380mg、1.05mmol、39%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 4H).
4-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AN)の調製
Figure 0006803923
化合物AM(380mg、1.05mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(535mg、2.11mmol)及び酢酸カリウム(415mg、4.23mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (77mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AN(200mg、0.50mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(10)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(8:2,20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AN(169mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、10(100mg、0.15mmol、47.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 4H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 97.53%; 旋光度[α]D 19: +44.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例11)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11)
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(AO)の調製
Figure 0006803923
1-ブロモ-4-ヨードベンゼンAN(1g、3.53mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートAG(750mg、4.02mmol)、炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)及びXantphos(160mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (87.5mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AO(700mg、2.05mmol、58%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
1-(4-(4-ブロモフェニル)-1l4-ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(AP)の調製
Figure 0006803923
化合物AO(700mg、2.05mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、化合物AP(500mg、1.41mmol)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (brs, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(AQ)の調製
Figure 0006803923
化合物AP(100mg、0.71mmol)のDMSO(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.39mL)を加えた。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AQ(200mg、0.55mmol、77%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.37 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 8H).
3-フルオロ-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(AR)の調製
Figure 0006803923
化合物AQ(200mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(225mg、0.88mmol)、酢酸カリウム(163mg、1.66mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (40.5mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を90℃で14時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AR(180mg、0.44mmol、80%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 1.24 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AR(170mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、11(60mg、0.09mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 8H); MS (ESI): m/z 633.5 [M+H]+; HPLC: 99.31%; 旋光度[α]D 20: +155.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例12)
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(AT)の調製
Figure 0006803923
化合物G(1.0g、4.14mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で6-ブロモニコチノニトリルAS(1.1g、6.22mmol)、Xantphos(647mg、1.12mmol)及び炭酸セシウム(4.0g、12.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (38mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AT(700mg、2.04mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(AU)の調製
Figure 0006803923
化合物AT(700mg、2.04mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(826mg、3.26mmol)及び酢酸カリウム(600mg、6.12mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (150mg、0.20mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AU(700mg、1.79mmol、88%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AU(162.5mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、12(80mg、0.13mmol、37%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.40-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 616.1 [M+H]+; HPLC: 94.61%; 旋光度[α]D 20: +56.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例13)
13-Fr-I及び13-Fr-II
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(AV)
Figure 0006803923
A(7.5g、3.16mmol)のトルエン(150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(17.8mL、2.84mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、45分間撹拌した。次いで3,3,3-トリフルオロプロパナール(3.27mL、3.79mmol)の溶液を-78℃で反応混合物に加え、更に1.5時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(1L)でクエンチし、酢酸エチル(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1.0L)、ブライン(2×1.0L)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:8%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AV(4.6g、17.03mmol、27%)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H).
5-ブロモ-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン(AW)
Figure 0006803923
化合物AV(4.6g、17.03mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でp-トルエンスルホン酸(80mg、0.42mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.5mL、20.44mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(500mL)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AW(4.6g、12.99mmol、76%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 0.5H), 8.61 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 5.15-5.12 (m, 0.5H), 4.83-4.79 (m, 0.5H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 2H), 1.91-1.51 (m, 6H).
1-(4-ブロモフェニル)-4-(6-(3,3,3-トリフルオロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン(AX)
Figure 0006803923
化合物AW(4.6g、12.99mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(3.7g、15.59mmol)、(±)BINAP(484mg、0.77mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.8g、19.49mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2(dba)3 (237mg、0.25mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AX(2.8g、5.44mmol、42%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 1.5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.10-5.08 (m, 0.5H), 4.98-4.95 (m, 0.5H), 4.83-4.81 (m, 0.5H), 4.46-4.45 (m, 0.5H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 8H), 2.86-2.50 (m, 2H), 1.95-1.37 (m, 6H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(AY)
Figure 0006803923
化合物AX(2.8g、5.44mmol)のMeOH(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でp-トルエンスルホン酸(2g、10.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、48時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した;反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(500mL)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100〜200メッシュ;溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AY(1.8g、4.18mmol、77%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 8H), 2.68-2.46 (m, 2H).
3,3,3-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(AZ)の調製。
Figure 0006803923
化合物AY(100mg、粗製物)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(95mg、0.37mmol)及び酢酸カリウム(68.5mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物AZ(55mg、0.11mmol、49%)を灰白色固体として得た。LC-MS:3.64RTで478.2[M+H]+(純度80.8%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13)の調製
Figure 0006803923
Int-1(55mg、0.11mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(50mg、0.11mmol)及び炭酸ナトリウム(36.6mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (8.4mg、0.01mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を75℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、13(20mg、0.03mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.3 [M+H]+; HPLC: 94.22%; 旋光度[α]D 19: +53.9 (c = 0.1 %、MeOH).
13-Fr-I及び13-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細
Figure 0006803923
13(300mg、0.42mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)CH2Cl2:(B)IPA:DEA(50:50:0.1)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、13-Fr-I(40mg)及び13-Fr-II(50mg)を得た。
13-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+; HPLC: 99.14%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 11.37分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 流速: 0.8 mL/分); 旋光度[α]D 19: +70.4 (C = 0.1%、MeOH).
13-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.6 [M+H]+ ; HPLC: 99.67%; キラルHPLC純度: 99.61%, Rt= 7.32分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) CH2Cl2: (B) IPA: DEA (80: 20) (50: 50:0.1); 流速: 0.8 mL/分); 旋光度[α]D 19: +46.4 (C = 0.1%、MeOH).
(実施例14)
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14)
1-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(BB)の調製
Figure 0006803923
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(5.0g、20.74mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(5.72g、41.48mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンBA(2.42mL、22.82mmol)を加えた。反応混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈して固体を得、これを濾過し、水(50mL)で洗浄し、減圧乾固した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BB(4.0g、11.05mmol、53%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アニリン(BC)の調製
Figure 0006803923
化合物BB(4.0g、11.05mmol)のEtOH:AcOH(1:1、80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でFe粉末(4.4g、78.67mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物BC(2.5g、7.53mmol、69%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アニリン(BD)の調製
Figure 0006803923
化合物BC(300mg、0.90mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(365mg、1.44mmol)及び酢酸カリウム(265mg、2.71mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (66mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BD(210mg、0.55mmol、61%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.59 (brs, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-1-(5-(4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(14)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BD(158mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、14(80mg、0.13mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.60 (brs, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 4H); MS (ESI): m/z 605.1 [M+H]+; HPLC: 94.41%; 旋光度[α]D 20: +55.3 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例15(-)及び15(+))
(+)-及び(-)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(BF)の調製
Figure 0006803923
2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼンBE(15.2g、80.35mmol)のジエチルエーテル(150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-ブチルリチウム(n-BuLi、50.22mL、80.35mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、反応物を1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル中の化合物B(15g、53.57mmol)を-78℃で反応混合物に加え、反応物を更に90分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BF(20g、粗製物)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H).
5-ブロモ-2-((2-(2,5-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(BG)の調製
Figure 0006803923
カリウムtert-ブトキシド(7.0g、粗製物)のTHF:DMSO(2:1、200mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下トリメチルスルホキソニウムヨージド(13.9g、63.21mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。次いでTHF(20mL)中の化合物BF(20g、57.47mmol)を0℃で反応混合物に加え、反応物を1時間撹拌した。反応物を氷冷水(150mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BG(10g、27.62mmol)を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H).
3-アミノ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(BH)の調製
Figure 0006803923
MeOH(5mL)中の化合物BG(5.0g、138.12mmol)に、オートクレーブ中-78℃でメタノール性アンモニア(30mL)を加えた。温度を50℃にゆっくり上げ、反応物を12時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BH(5.0g、13.22mmol、47%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.6, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(BI-Fr-I及びBI-Fr-II)の調製
Figure 0006803923
化合物BH(4.0g、10.58mmol)の酢酸(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下オルトギ酸トリメチル(2.96g、28.57mmol)及び酢酸ナトリウム(820mg、10.58mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、トリメチルシリルアジド(TMS-アジド、2.77mL、22.22mmol)を反応混合物に加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BI(3g、6.94mmol、69%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
エナンチオマーBI-Fr-I及びBI-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
BIのエナンチオマー(600mg、1.40mmol)を、順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B=75:25)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、BI-Fr-I及びBI-Fr-II各200mgを得た。
BI-FR-Iの分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.59%; キラルHPLC純度: 100 %, Rt= 11.37分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 19: +24.4 (C = 0.1%、MeOH).
BI-FR-IIの分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+H]+; HPLC: 99.23%; キラルHPLC純度: 100 %, Rt= 15.03分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=75: 25); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 19: -24.0 (C = 0.1%、MeOH).
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(-))の調製
Figure 0006803923
化合物BI-Fr-I(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P (160mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、15(-)(80mg、0.11mmol、33%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.4 [M-H]-; HPLC: 95.76%; 旋光度[α]D 19: -91.4 (c = 0.1%、MeOH).
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+))の調製
Figure 0006803923
化合物BI-Fr-II(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P (160mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、15(+)(80mg、0.11mmol、33%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 686.5 [M-H]-; HPLC: 97.46%; 旋光度[α]D 19: +43.2 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例16)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16)
(R)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロパン-2-オール(BJ)の調製
Figure 0006803923
ギ酸ヒドラジド(1.2g、21.22mmol)のEtOH(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でオルトギ酸トリエチル(6.2g、42.44mmol)を加えた。反応物を還流状態で4時間撹拌した。次いで化合物F(4.0g、10.61mmol)を0℃で反応混合物に加え、反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物BJ(2.5g、5.80mmol、55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16)の調製
Figure 0006803923
化合物BJ(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物P(192mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、16(100mg、0.14mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H); MS (ESI): m/z 685.4 [M-H]-; HPLC: 98.67%; 旋光度[α]D 19: +59.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例17)
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17)
4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(BL)の調製
Figure 0006803923
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(1.0g、4.14mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.14g、8.29mmol)及び4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルBK(890mg、4.56mmol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BL(1.1g、3.09mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.63 (s, 4H).
4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(BM)の調製
Figure 0006803923
化合物BL(500mg、1.40mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(355mg、1.40mmol)及び酢酸カリウム(412mg、4.21mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (103mg、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BM(350mg、0.86mmol、62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 1.32 (s, 12H).
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(17)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BM(167mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、17(70mg、0.11mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H); MS (ESI): m/z 629.7 [M+H]+; HPLC: 95.87%; 旋光度[α]D 19: +51.2 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例18)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18)
tert-ブチル4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(BN)の調製
Figure 0006803923
4-フルオロベンゾニトリルH(3.0g、24.79mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(12.8mL、74.38mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートAG(5.0g、27.27mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BN(45mg、16.60mmol、67%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(BO)の調製
Figure 0006803923
化合物BN(2.0g、7.38mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中4.0M HCl(3.7mL、14.76mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物BO(1.2g、5.79mmol、86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 1H).
4-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BQ)の調製
Figure 0006803923
化合物BO(500mg、2.24mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(928mg、6.72mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。次いで1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼンBP(616mg、2.46mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BQ(550mg、1.54mmol、69%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BR)の調製
Figure 0006803923
化合物BQ(500mg、1.40mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で酢酸カリウム(412mg、4.21mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(570mg、2.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(102mg、0.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BR(375mg、0.93mmol、60%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(18)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BR(168mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応物を還流状態で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、18(60mg、0.09mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 4H); MS (ESI): m/z 627.4 [M-H]-; HPLC: 99.43%; 旋光度[α]D 19: +44.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例19)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19)
4-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BT)の調製
Figure 0006803923
化合物BO(122mg、0.54mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で4-ブロモ安息香酸(BS、100mg、0.50mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI.HCl、142mg、0.74mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、114mg、0.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.49mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈して固体を得、これを濾過し、減圧乾固して、化合物BT(120mg、0.32mmol、65%)を灰白色固体として得た。化合物BTを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81-3.38 (m, 8H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(BU)の調製
Figure 0006803923
化合物BT(120mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(132mg、0.52mmol)及び酢酸カリウム(95.6mg、0.97mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (23.7mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を90℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BU(60mg、0.14mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79-3.40 (m, 8H), 1.31 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(19)の調製
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BU(139mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88.3mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で5分間パージした。反応物を80℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%アセトン/ヘキサン)により精製して、19(80mg、0.12mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.38 (m, 8H); MS (ESI): m/z 641.2 [M-H]-; HPLC: 93.37%; 旋光度[α]D 20: +51.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例20)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(20)
フェニル(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(BC)の調製
Figure 0006803923
化合物BC(100mg、0.30mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.30mmol)及びフェニルカルボノクロリデート(BV、0.04mL、0.36mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を氷冷水(20mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、減圧乾固した。次いで固体をイソプロピルアルコールに溶解し、60℃に1時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール(2×5mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物BW(50mg、0.11mmol、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (brs, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 8H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(BY)の調製
Figure 0006803923
N'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ホルモヒドラジドBX(198mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.15mL、1.06mmol)及び化合物BW(250mg、0.55mmol)を加えた。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BY(210mg、0.36mmol、66%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(BZ)の調製
Figure 0006803923
化合物BY(210mg、0.36mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(148mg、0.58mmol)及び酢酸カリウム(107mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (26.6mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物BZ(200mg、0.32mmol、88%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 8H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(CA)の調製
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(225mg、0.36mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CA(115mg、0.13mmol、45%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.11 (m, 12H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 8H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(20)の調製
Figure 0006803923
化合物CA(115mg、0.13mmol)のMeOH(1.5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (27mg)及び5.0N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下50℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取TLC(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、20(55mg、0.07mmol、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 759.3 [M+H]+; HPLC: 96.66%; 旋光度[α]D 19: +42.5 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例21)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(CC)の調製
Figure 0006803923
トリホスゲン(156mg、0.52mmol)のCH2Cl2 (25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下CH2Cl2(25mL)中の化合物BC(500mg、1.50mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.83mL、4.51mmol)を5分かけてゆっくり加えた。次いで(2S,3S)-3-アミノペンタン-2-オール塩酸塩(CB、523mg、3.76mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応物をクエン酸溶液(20mL)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CC(320mg、0.70mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)尿素(CD)の調製
Figure 0006803923
化合物CC(320mg、0.69mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(282mg、1.11mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (50.7mg、0.70mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物CD(220mg、0.43mmol、62%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 12H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)尿素(21)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CD(212mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、21(90mg、0.12mmol、35%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 734.2 [M+H]+; HPLC: 95.25%; 旋光度[α]D 20: +33.7 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例22)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(CF)の調製
Figure 0006803923
4-(4-ブロモフェニル)ピペリジンCE(500mg、2.08mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.24mmol)及び4-フルオロベンゾニトリルH(302mg、2.50mmol)を加えた。反応物を50℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CF(400mg、1.17mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(CG)の調製
Figure 0006803923
化合物CF(400mg、1.17mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(595mg、2.35mmol)、酢酸カリウム(460mg、4.70mmol)及びPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加えた。反応物をアルゴンで10分間パージし、90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CG(380mg、0.97mmol、84%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(3:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CG(161mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を70℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、22(100mg、0.16mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614.1 [M+H]+; HPLC: 98.61%; 旋光度[α]D 20: +45.9 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例23)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(CI)の調製
Figure 0006803923
4-シアノ安息香酸CH(300mg、2.04mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(541mg、2.24mmol)、EDCI.HCl(584mg、3.06mmol)、HOBt(468mg、3.06mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、6.12mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CI(400mg、1.08mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.33-3.04 (m, 4H).
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(CJ)の調製
Figure 0006803923
化合物CI(400mg、1.08mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(273mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(317mg、3.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (79mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を100℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CJ(320mg、0.76mmol、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.72 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル(23)の調製
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CJ(231mg、0.55mmol)及び炭酸ナトリウム(147mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、23(100mg、0.15mmol、34%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 94.92%; 旋光度[α]D 20: +48.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例24)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24)
4-(3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CL)の調製
Figure 0006803923
ピペラジン-2-オンCK(3.0g、30mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(15mL)及び4-フルオロベンゾニトリルH(3.63g、30mmol)を加えた。反応物を120℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CL(1.0g、4.97mmol、16%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CM)の調製
Figure 0006803923
化合物CL(1.4g、4.94mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1-ブロモ-4-ヨードベンゼンAN(990mg、4.94mmol)、炭酸セシウム(3.21g、9.89mmol)及びXantphos(200mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (226mg、0.29mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を110℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CM(450mg、1.26mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.60 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H).
4-(3-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CN)の調製
Figure 0006803923
化合物CM(450mg、1.26mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(513mg、2.02mmol)及び酢酸カリウム(370mg、3.78mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (92mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を100℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CN(250mg、0.62mmol、49%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(24)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CN(140mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、24(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629 [M+H]+; HPLC: 99.38%; 旋光度[α] D 20: +32.3 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例25)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(CO)の調製
Figure 0006803923
ピペラジン-2-オンCK(3g、30mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(8.65mL、60mmol)及びジ-t-ブチルジカルボネート(Boc無水物、8.2mL、36mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物CO(4g、20mmol、66%)を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチル4-(4-シアノフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(CQ)の調製
Figure 0006803923
化合物CO(500mg、2.50mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で4-ヨードベンゾニトリルCP(744mg、3.25mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)及びXantphos(173mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(OAc)2 (67mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CQ(680mg、2.25mmol、90%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
4-(2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CR)の調製
Figure 0006803923
化合物CQ(680mg、2.65mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中HCl(6.6mL、26.57mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CR(450mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (brs, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CS)の調製
Figure 0006803923
化合物CR(450mg、2.33mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(635mg、4.47mmol)、炭酸セシウム(2.1g、6.71mmol)及びXantphos(129mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd2(dba)3 (200mg、0.22mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CS(200mg、0.56mmol、25%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H).
4-(2-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CT)の調製
Figure 0006803923
化合物CS(200mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(284mg、1.12mmol)及び酢酸カリウム(220mg、2.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (41mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を100℃で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(30mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CT(110mg、0.27mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 1.23 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CT(140mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてジエチルエーテル:ペンタン(2×5mL)で洗浄して、25(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-3.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H); MS (ESI): m/z 629.3 [M+H]+; HPLC: 92.32%; 旋光度[α]D 20: +59.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例26)
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26)
4-(1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(CW)の調製
Figure 0006803923
4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリルCV(1g、5.37mmol)のCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液に、酸素雰囲気下室温で(4-ブロモフェニル)ボロン酸CU(2.1g、10.75mmol)、酢酸銅(II)(1.16g、6.45mmol)、4Åモレキュラーシーブス(2g)及びピリジン(2.1mL、26.88mmol)を加えた。反応物を40℃で24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CW(400mg、1.17mmol、21%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
4-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(CX)の調製
Figure 0006803923
化合物CW(300mg、0.88mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(356mg、1.41mmol)及び酢酸カリウム(259.3mg、2.64mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (64.4mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CX(170mg、0.44mmol、50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 12H).
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26)の調製
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.38mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物CX(166mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応物を70℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、26(90mg、0.14mmol、38%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90-2.80 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 614 [M+H]+; HPLC: 95.07%; 旋光度[α]D 20: +143.60 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例27)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27)
4-(3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CY)
Figure 0006803923
ピペラジン-2-オンCK(4.0g、40mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(17.31mL、120mmol)及びH(4.84g、40mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物CY(700mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H).
4-(4-(4-ブロモベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル-4-(4-(4-ブロモベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(CZ)
Figure 0006803923
化合物CY(300mg、1.50mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(967mg、3mmol)及びBP(410mg、1.64mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物CZ(180mg、0.48mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H).
4-(3-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(DA)
Figure 0006803923
化合物CZ(200mg、0.54mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(218mg、0.86mmol)及びKOAc(158mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DA(120mg、0.28mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(27)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物DA(106mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、27(53mg、0.08mmol、36%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 643.6 [M+H]+; HPLC: 96.73%; 旋光度[α]D 20: + 30.40 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例28)
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28)
tert-ブチル4-(4-シアノベンジル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(DB)
Figure 0006803923
化合物CO(2.0g、10mmol)のアセトン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.76g、20mmol)及びBK(2.94g、15mmol)を加えた。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DB(2.0g、6.34mmol、63%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
4-((2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩(DC)
Figure 0006803923
化合物DB(2.0g、6.34mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1,4-ジオキサン中4M HCl(7.93mL、31.74mmol)を加え、12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテル(2×20mL)及びペンタン(2×20mL)で洗浄して、化合物DC(1.5g、粗製物)を白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
4-((4-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(DD)
Figure 0006803923
化合物DC(1.0g、2.84mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下AN(886mg、3.13mmol)、炭酸セシウム(1.3g、3.98mmol)、Xantphos(115mg、0.20mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2(dba)3 (52mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DD(500mg、1.35mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H).
4-((2-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(DE)
Figure 0006803923
化合物DD(300mg、0.81mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(328mg、1.30mmol)及びKOAc(238mg、2.43mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (59mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DE(250mg、0.60mmol、73%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H).
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(28)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物DE(139mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、28(80mg、0.12mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 641.4 [M-H]-; HPLC: 93.54%; 旋光度[α]D 19 : +29.76 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例29)
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29)
4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(DG)
Figure 0006803923
化合物N(500mg、1.45mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下KOAc(426mg、4.34mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(588mg、2.31mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(105mg、0.14mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DG(500mg、1.27mmol、88%)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(29)
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DG(217mg、0.55mmol)、炭酸ナトリウム(147mg、1.38mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (33.8mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、29(180mg、0.32mmol、63%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.64-3.34 (m, 8H); MS (ESI): m/z 618.1 [M+H]+; HPLC: 99.68%; 旋光度[α]D 20: +158.04 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例30)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30)
Figure 0006803923
29(100mg、0.16mmol)のMeOH:THF(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で酢酸(触媒量)、ジメチルアミン溶液(0.4mL、0.81mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.81mmol)を室温で反応混合物に加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、30(60mg、0.09mmol、58%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.61 (s, 6H); MS (ESI): m/z 647.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 旋光度[α]D 19 : +38.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例31)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルジエチルホスフェート(DH)
Figure 0006803923
化合物AB(600mg、1.43mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(1.03mL、7.19mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いでクロロリン酸ジエチル(1.3mL、7.19mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DH(700mg、1.27mmol、87%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.86-5.60 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 8H), 1.26-1.20 (m, 6H).
ジエチル(2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ホスフェート(DI)
Figure 0006803923
化合物DH(700mg、1.25mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(510mg、2.01mmol)及び酢酸カリウム(407mg、3.77mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (92mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DI(400mg、0.66mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 8H), 1.34-1.32 (m, 6H), 1.24 (s, 12H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルジエチルホスフェート(DJ)
Figure 0006803923
Int-1(400mg、0.66mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DI(288mg、0.66mmol)、炭酸ナトリウム(196mg、2.00mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物DJ(200mg、0.33mmol、36%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 8H), 1.34-1.30 (m, 3H), 1.25-0.20 (m, 3H); LC-MS: 3.61 RTで825.3 [M+H]+ (純度73.3%).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(31)
Figure 0006803923
化合物DJ(50mg、0.06mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でTMS-Br(48mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を0℃で22時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、31(8mg、0.01mmol、17%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 8H); 31P NMR (400 MHz, CD3OD): δ -0.40 (s); MS (ESI): m/z 769.6 [M+H]+; HPLC: 99.56%; 旋光度[α]D 20: +50.20 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例32)
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32)
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(DK)
Figure 0006803923
化合物AA(400mg、1.15mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下KOAc (341mg、3.47mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(469mg、1.85mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (85mg、0.11mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DK(305mg、0.77mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(32)
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下炭酸ナトリウム (153mg、1.40mmol)、化合物DK(200mg、0.51mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)2Cl2 (34mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、32(150mg、0.22mmol、52%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H); MS (ESI): m/z 619.1 [M+H]+; HPLC: 97.09%; 旋光度[α]D 19: +122.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例33)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(33)
Figure 0006803923
化合物32(75mg、0.11mmol)のMeOH:THF(1:1、7mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジメチルアミン溶液(0.2mL、0.46mmol)及び酢酸(触媒量)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.23mmol)を加え、40℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、33(45mg、0.07mmol、57%)を無色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6, Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 8H), 2.78 (s, 6H); MS (ESI): m/z 648.3 [M+H]+; HPLC: 90.15%; 旋光度[α]D 19: +39.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例34)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34)
6-ブロモニコチンアルデヒド(DL)
Figure 0006803923
2,5-ジブロモピリジンA(99mL、105.53mmol)のジエチルエーテル(250mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(99mL、158.30mol、ヘキサン中1.6M)を加え、40分間撹拌した。次いでDMF(16mL、211.06mol)を-78℃で反応混合物に加え、更に2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DL(11g、59.13mmol、56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアルデヒド(DM)
Figure 0006803923
化合物DL(200mg、0.82mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(228mg、1.65mmol)及び1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(185mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DM(200mg、0.57mmol、70%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H).
1-(6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(DN)
Figure 0006803923
化合物DM(200mg、0.57mmol)の1,2-DME(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(44mg、0.29mmol)及びCF3TMS(0.09mL、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を2N HCl溶液(20mL)でクエンチし、2時間撹拌し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DN(180mg、0.43mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 4H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(DO)
Figure 0006803923
化合物DN(180mg、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(175mg、0.70mmol)及びKOAc(127mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DO(100mg、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DO(192mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、34(80mg、0.11mmol、33%(2ステップからの全収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 4H); MS (ESI): m/z 689.1 [M+H]+; HPLC: 99.59%; 旋光度[α]D 20: +50.32 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例35)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン(DQ)
Figure 0006803923
5-フルオロ-2-ニトロアニリンDP(4.0g、25.6mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(7.0g、51.2mmol)及び1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(6.1g、23.6mmol)を加え、20分間撹拌した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DQ(3.0g、7.95mmol、31%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
N-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(DR)
Figure 0006803923
化合物DQ(2.0g、5.3mmol)のCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.91mL、6.36mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(2.2g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DR(2.0g、粗製物)を茶褐色固体として得、物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.09 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H).
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(DS)
Figure 0006803923
化合物DR(3.0g、6.30mmol)のEtOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で酢酸(30mL)及びFe粉末(1.4g、25.30mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DS(1.1g、2.60mmol、41%)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:2.69RTで426.9[M+2H]+(純度90.0%)。
5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(DT)
Figure 0006803923
化合物DS(600mg、1.41mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(574mg、2.26mmol)及び酢酸カリウム(416mg、4.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (103.6mg、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物DT(800mg、1.69mmol、59%)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.78RTで473.2[M+H]+(純度75.3%)。
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35)
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物DT(273mg、0.46mmol)、炭酸ナトリウム(147mg、1.39mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (33.9mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、35(60mg、0.08mmol、18%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.70-9.63 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 4H)
MS (ESI): m/z 698.3 [M+H]+; HPLC: 98.75%; 旋光度[α]D 20: +47.64 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例36)
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(DU)
Figure 0006803923
エチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセテート(B;10g、35.7mmol)のジエチルエーテル(250mL)中撹拌溶液に、-78℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(140mL、71.42mmol、THF中0.5M)を加え、5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DU(8.6g、30.82mmol、87.7%)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H).
5-ブロモ-2-((2-シクロプロピルオキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(DV)
Figure 0006803923
TMSOI(7.5g、34.20mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(3.6g、32.71mmol)のTHF:DMSO(3:1,100mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いでTHF(20mL)中の化合物DU(8.6g、31.15mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を-10℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DV(5.5g、18.96mmol、61.1%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 1H), 0.39-0.31 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H), 0.20-0.12 (m, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(DW)
Figure 0006803923
化合物DV(2.5g、0.39mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(1.19g、8.62mmol)及び1H-テトラゾール(905mg、12.9mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物DW(2.1g、5.83mmol、67.74%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 0.84-0.81 (m, 1H), 0.03-0.01 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H), 0.59-0.62 (m, 1H).
4-(4-(4-(6-(2-シクロプロピル-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(36)
Figure 0006803923
化合物DX(500mg、1.16mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物J(676mg、1.74mmol)及び炭酸ナトリウム(368mg、3.48mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (85mg、0.11mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、36(250mg、0.46mmol、39%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 5.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 0.73-0.70 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 1H), 0.90 -0.82 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 543.7 [M+H]+; HPLC: 99.60%.
(実施例37)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37)
3-ブロモペンタン-2-オン(DZ)
Figure 0006803923
ペンタン-2-オン(DY;1.0g、11.6mmol)の[BIMM]Br3 (2.2g)中混合物を、アルゴン雰囲気下0℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物DZ(2.0g、粗製物)を黄色シロップ状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-ブロモ-1-(2-オキソペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EB)
Figure 0006803923
化合物EA(1.5g、9.14mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で水素化ナトリウム(437.7mg、18.28mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで化合物DZ(1.5g、9.14mmol)を反応混合物に加え、16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EB(1.0g、3.89mmol、42%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-ブロモ-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EC)
Figure 0006803923
化合物EB(1.1g、4.28mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(487mg、12.84mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EC(500mg、1.93mmol、45%)を淡黄色シロップ状物として得、次のステップにそのまま使用した。LC-MS:1.78RTで259.9[M+H]+(純度97.6%)。
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(ED)
Figure 0006803923
化合物EC(450mg、1.73mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(418mg、1.73mmol)、炭酸セシウム(1.13g、3.47mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2(dba)3 (79.1mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で15分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物ED(300mg、0.71mmol、41%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(EE)
Figure 0006803923
化合物ED(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(290mg、1.14mmol)及び酢酸カリウム(209mg、2.14mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52.1mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EE(180mg、0.38mmol、53%)を茶褐色固体として得た。LC-MS:3.22RTで468.3[M+H]+(純度68.9%)。
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(37)
Figure 0006803923
Int-1(180mg、0.38mmol)のTHF:H2O(4:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EE(165mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンを用い室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、37(30mg、0.04mmol、11%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 1.88 (brs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 693.8 [M+H]+; HPLC: 93.40%; 旋光度[α]D 19: +41.96 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例38、38(-)及び38(+))
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(38)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(EG)
Figure 0006803923
1-ブロモ-2-フルオロベンゼンEF(3.43g、19.64mmol)のジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(12.2mL、19.64mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(25mL)中の化合物B(5g、17.85mmol)を-78℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EG(2.9g、8.84mmol、50%)を淡黄色液体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:2.29RTでm/z329.8[M+H]+(純度30.19%)。
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(2-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(EH)
Figure 0006803923
TMSOI(2.1g、9.69mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.1g、9.69mmol)のTHF:DMSO(3:1、40mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いで化合物EG(2.9g、8.81mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EH(1.4g、4.09mmol、46%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(EI)
Figure 0006803923
化合物EH(1.4g、4.06mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(842mg、6.10mmol)及び1H-テトラゾール(570mg、8.13mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EI(600mg、1.44mmol、36%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(EJ)
Figure 0006803923
化合物EI(400mg、0.96mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(722mg、1.15mmol)、炭酸ナトリウム(307mg、2.89mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (70.6mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EJ(500mg、0.60mmol、62%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 10H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(38)
Figure 0006803923
化合物EJ(2.05g、2.46mmol)のMeOH(35mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(495mg)及び5N HCl(2.5mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を10%炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、38(1.45g、0.19mmol、46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 97.33%.
キラル分取HPLCの詳細
Figure 0006803923
38(700mg、0.94mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を使用;流速:20mL/分)により分離して、38(-)(220mg)及び38(+)(220mg)を得た。
38(-)の分析データ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 8H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.4 [M+H]+; HPLC: 99.06%; キラルHPLC純度: 98.89%, Rt= 11.04分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: -50.1 (c = 0.1 %、MeOH).
38(+)の分析データ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.5 [M-H]-; HPLC: 99.54%; キラルHPLC純度: 99.59%, Rt= 15.92分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +50.01 (c = 0.1 %、MeOH)
(実施例39)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EK)
Figure 0006803923
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でエチルマグネシウムブロミド(1.3mL、1.30mmol、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EK(230mg、0.61mmol、70.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.32 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EL)
Figure 0006803923
化合物EK(230mg、0.61mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(249mg、0.98mmol)及び酢酸カリウム(174mg、1.83mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EL(120mg、0.28mmol、35%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 4H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.71 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(39)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EL(120mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、39(55mg、0.08mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 646.5 [M-H]-; HPLC: 98.65%; 旋光度[α]D 20: +149.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例40)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(EM)
Figure 0006803923
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EM(270mg、0.69mmol、80%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.3 Hz, 8H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.72 (brs, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
2-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(EN)
Figure 0006803923
化合物EM(270mg、0.69mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(281mg、1.11mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (50mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EN(150mg、0.34mmol、50%)を灰白色固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:2.97RTで437.3[M+H]+(純度76.6%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EN(145mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、40(60mg、0.09mmol、32%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 4H), 1.83-1.66 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 662.3 [M+H]+; HPLC: 98.32%; 旋光度[α]D 20: +52.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例41)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(EO)
Figure 0006803923
化合物N(300mg、0.86mmol)のTHF(0mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EO(250mg、0.62mmol、71%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 8H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 6H).
3-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタン-1-オール(EP)
Figure 0006803923
化合物EO(250mg、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(260mg、1.03mmol)及び酢酸カリウム(189mg、1.93mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (47mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EP(180mg、0.40mmol、62%)を灰白色固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC-MS:4.21RTで451.3[M+H]+(純度94.6%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EP(150mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、41(80mg、0.11mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 94.11%; 旋光度[α]D 20: +72.76 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例42)
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42)
シクロプロピル(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(EQ)
Figure 0006803923
化合物N(300mg、0.82mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.46mL、1.23mmol、THF中0.5M)を加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物EQ(175mg、0.45mmol、55%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.55RTでm/z409.2[M+H]+(純度84.00%)。
シクロプロピル(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(ER)
Figure 0006803923
化合物EQ(170mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(178mg、0.70mmol)、KOAc (129mg、1.31mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ER(150mg、0.39mmol、78%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(42)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物ER(129mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム (88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、42(35mg、0.05mmol、19%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 7H), 7.04-6.84 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 8H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.46-0.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 658.3 [M-H]-; HPLC: 91.58%; 旋光度[α]D 19: +52.84 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例43)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(ES)
Figure 0006803923
化合物N(300mg、0.87mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でtert-ブチルマグネシウムクロリド(0.65mL、1.30mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ES(170mg、0.42mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 8H), 1.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
2,2-ジメチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-オール(ET)
Figure 0006803923
化合物ES(170mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(171mg、0.67mmol)、KOAc (124mg、1.26mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ET(130mg、0.28mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.7, 11.6 Hz, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.44-3.30 (m, 8H), 1.33 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物ET(111mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム (74mg、0.70mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、43(40mg、0.06mmol、25.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 9H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.02%; 旋光度[α]D 19: +55.64 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例44)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(EU)
Figure 0006803923
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でメチルマグネシウムヨージド(0.87mL、2.61mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EU(240mg、0.66mmol、76%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オール(EV)
Figure 0006803923
化合物EU(240mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1.06mmol)及び酢酸カリウム(195mg、1.99mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (48.5mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物EV(200mg、0.48mmol、73%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(44)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物EV(142mg、0.35mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、44(40mg、0.06mmol、18%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 635.6 [M+H]+; HPLC: 97.79%; 旋光度[α]D 20: +38.32 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例45)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(EW)
Figure 0006803923
化合物AA(300mg、0.86mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソプロピルマグネシウムブロミド(0.52mL、1.04mmol、THF中2.0M)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EW(220mg、0.56mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 8H), 2.03-1.81 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 6H).
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(EX)
Figure 0006803923
化合物EW(220mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(286mg、1.13mmol)及び酢酸カリウム(22.1mg、2.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (62mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EX(180mg、0.41mmol、73%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 6H)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45)
Figure 0006803923
Int-1(180mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EX(178mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/EtOAc)により精製して、45(40mg、0.06mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 663.6 [M+H]+; HPLC: 97.81%; 旋光度[α]D 20: +50.7 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例46)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(46)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(EY)
Figure 0006803923
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(5.2mL、2.62mmol、THF中2.0M)を加え、5〜6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EY(200mg、0.51mmol、60%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.06 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 8H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 4H).
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(EZ)
Figure 0006803923
化合物EY(200mg、0.51mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(261mg、1.03mmol)及び酢酸カリウム(202mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (56mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物EZ(150mg、0.34mmol、67%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.44-3.24 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.49-0.21 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(46)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物EZ(143mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、46(38mg、0.06mmol、19%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.32 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.51- 3.32 (m, 8H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.65-0.45 (m, 4H); MS (ESI): m/z 661.6 [M+H]+; HPLC: 98.17%; 旋光度[α]D 19: +42.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例47)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47)
2-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(FA)
Figure 0006803923
化合物EU(300mg、0.83mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でメチルマグネシウムヨージド(0.83mL、2.50mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FA(110mg、0.29mmol、35%)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 8H), 1.52 (s, 6H).
2-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(FB)
Figure 0006803923
化合物FA(300mg、0.80mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(325mg、1.28mmol)及び酢酸カリウム(235mg、2.40mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (58.4mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FB(200mg、0.47mmol、58%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(47)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FB(200mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、47(25mg、0.03mmol、11%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.49-3.34 (m, 8H), 1.53 (s, 6H); MS (ESI): m/z 649.6 [M+H]+; HPLC: 95.17%; 旋光度[α]D 19: +54.36 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例48)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FC)
Figure 0006803923
化合物AA(300mg、0.87mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.6mL、2.62mmol、THF中1.0M)を加え、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FC(180mg、0.50mmol、55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.19 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.04-6.83 (m, 4H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 8H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FD)
Figure 0006803923
FC(180mg、0.47mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(242mg、0.95mmol)及び酢酸カリウム(187mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FD(120mg、0.28mmol、59%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 8H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(48)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FD(128mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(90mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/EtOAc)により精製して、48(40mg、0.06mmol、22%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 649.3 [M+H]+; HPLC純度: 98.95%; 旋光度[α]D 20: +50.64 (c = 0.1%、MeOH).
(実施例49)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(FE)
Figure 0006803923
化合物AA(500mg、1.46mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(2.1mL、4.33mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FE(140mg、0.34mmol、24%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 6H).
3-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(FF)
Figure 0006803923
化合物FE(140mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(140mg、0.55mmol)、KOAc(101mg、1.03mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FF(250mg、粗製物)を茶褐色濃厚シロップ状物として得、粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(49)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FF(114mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム (73mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (16.9mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージし、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、49(45mg、0.06mmol、29%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.99-1.73 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 99.03%; 旋光度[α]D 20: +53.96 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例50)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(FG)
Figure 0006803923
化合物AA(500mg、1.44mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でtert-ブチルマグネシウムクロリド(1.08mL、2.16mmol、THF中2.0M)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FG(250mg、0.62mmol、42.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.40-3.33 (m, 8H), 0.93 (s, 9H).
2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(FH)
Figure 0006803923
化合物FG(250mg、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(125mg、0.50mmol)、KOAc (182mg、1.85mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FH(160mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 9H), 1.35 (s, 12H), 0.92 (s, 9H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(50)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物FH(134mg、粗製物)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、50(70mg、0.10mmol、37.4%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 6H), 6.91 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 0.84 (s, 9H); MS (ESI): m/z 677.7 [M+H]+; HPLC: 96.47%; 旋光度[α]D 20: +55.76 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例51)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51)
tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FJ)
Figure 0006803923
化合物FI(2.0g、5.86mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(2.3g、9.37mmol)、KOAc (1.7g、17.59mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (428mg、0.58mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物FJ(2.0g、5.15mmol、87%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.7 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 1.35 (s, 12H).
tert-ブチル(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FL)
Figure 0006803923
化合物FK(1.0g、5.18mmol)の1,4-ジオキサン:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(877mg、5.69mmol)、炭酸ナトリウム(1.6g、15.54mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(PPh3)4 (149mg、0.12mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FL(700mg、3.78mmol、73%)を茶褐色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 5.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(FM)
Figure 0006803923
化合物FL(350mg、1.89mmol)のアセトン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリフリン酸ナトリウム(1.1g、7.56mmol)及びMnCl2.4H2O(149mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FM(150mg、0.55mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 5.31-5.18 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H).
tert-ブチル(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(FN)
Figure 0006803923
Int-1(2.0g、4.62mmol)のTHF:H2O(4:1、50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FJ(1.97g、5.09mmol)、炭酸ナトリウム(1.47mL、13.88mmol)を加え、アルゴン下室温で5分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (338mg、0.46mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FN(2.0g、3.26mmol、7%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96-6.81 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(FO)
Figure 0006803923
化合物FN(1.2g、1.95mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(1.2mL、4.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、5%MeOH:CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10mL)で洗浄して、化合物FO(600mg、1.16mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(51)
Figure 0006803923
化合物FM(200mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FO(113mg、0.42mmol)、Xantphos(27mg、0.04mmol)、Cs2CO3(380mg、1.16mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (8.9mg、0.09mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、51(15mg、0.02mmol、5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 704.6 [M+H]+; HPLC: 97.86%; 旋光度[α]D 20: +53.36 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例52)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(52)
N-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ヒドラジンカルボキサミド(FP)
Figure 0006803923
化合物BW(4.0g、8.84mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でヒドラジン水和物(2.32mL、47.78mmol)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、水(50mL)、イソプロパノール(50mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物FP(2.5g、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.23 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.29 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H).
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FQ)
Figure 0006803923
化合物FP(2.5g、6.41mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でホルムアミジンアセテート(2.93g、28.20mmol)を加えた。反応混合物を120℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、減圧乾固した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FQ(1g、2.50mmol、40%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.34-3.26 (m, 8H).
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FR)
Figure 0006803923
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(611mg、0.87mmol)及び2-ヨードプロパン(382mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FR(220mg、0.49mmol、66.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
2-イソプロピル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FS)
Figure 0006803923
化合物FR(220mg、0.49mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(202mg、0.79mmol)及び酢酸カリウム(141mg、1.49mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (36mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FS(150mg、0.30mmol、62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9 .0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 8H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-イソプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(52)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FS(147mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、52(53mg、0.07mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 6.95-6.84 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 715.7 [M+H]+; HPLC: 98.26%; 旋光度[α]D 19: +137.84 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例53)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(53)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FT)
Figure 0006803923
化合物FQ(250mg、0.62mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(509mg、1.56mmol)及びヨウ化メチル(0.11mL、1.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FT(250mg、0.60mmol、80%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 8H).
2-メチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FU)
Figure 0006803923
化合物FT(250mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(244mg、0.96mmol)及び酢酸カリウム(177mg、1.80mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/ヘキサン)により精製して、化合物FU(200mg、0.43mmol、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 8H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(53)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FU(176mg、0.40mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、53(60mg、0.09mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 11H); MS (ESI): m/z 687.7 [M+H]+; HPLC: 96.86%; 旋光度[α]D 20: +127.7 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例54)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(54)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FV)
Figure 0006803923
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(407mg、1.27mmol)及びヨウ化エチル(0.12mL、1.5mmol)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物FV(200mg、0.46mmol、75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-エチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FW)
Figure 0006803923
化合物FV(200mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(189mg、0.80mmol)及び酢酸カリウム(137mg、1.40mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FW(180mg、0.37mmol、81%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 8H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.17 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(54)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物FW(181mg、0.35mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、54(70mg、0.1mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz,1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.36-7.02 (m, 7H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 701.8 [M+H]+; HPLC: 94.32%; 旋光度[α]D 20: +110.48 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例55)
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(55)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(sec-ブチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FX)
Figure 0006803923
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(611mg、1.87mmol)及び2-ブロモブタン2(308mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FX(220mg、0.48mmol、64.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 8H), 1.87-1.53 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(FY)
Figure 0006803923
化合物FX(220mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(195mg、0.77mmol)、KOAc (142mg、1.48mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (35mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中還流状態で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物FY(140mg、0.27mmol、57.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.07 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(sec-ブチル)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(55)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物FY(139mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(74mg、0.70mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、55(35mg、0.05mmol、23.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 8H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 729.6 [M+H]+; HPLC: 98.49%; 旋光度[α]D 19: +76.16 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例56)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(FZ)
化合物EKにて使用した同様の手順を、FZを合成するために使用して、(350mg、0.96mmol、69.7%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 4H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(GA)
Figure 0006803923
化合物FZ(350mg、0.96mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(392mg、1.55mmol)、KOAc (285mg、2.90mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (70mg、0.09mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GA(170mg、0.41mmol、43%)を灰白色固体として得た。LC-MS:3.55RTでm/z409.2[M+H]+(純度84%)。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(56)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物GA(151mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(96mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、56(70mg、0.11mmol、33.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 632.3 [M-H]-; HPLC: 95.67%; 旋光度[α]D 20: +46.68 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例57)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57)
エチル4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(GC)
Figure 0006803923
化合物G(1g、4.14mmol)のDMSO(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.1g、8.29mmol)を加え、5分間撹拌した。次いで化合物GB(0.8mL、4.97mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GC(400mg、1.02mmol、25%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(GD)
Figure 0006803923
化合物GC(1.0g、2.57mmol)のTHF:MeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で4M NaOH溶液(10mL)を加え、還流状態で18時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、残留物を1.0N HCl溶液(20mL)を使用して酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタンで洗浄して、GD(500mg、1.38mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 8H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(GE)
Figure 0006803923
化合物GD(500mg、1.38mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で(2S,3S)-3-アミノペンタン-2-オール(143mg、1.38mmol)、HATU(633mg、1.66mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.48mL、2.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GE(300mg、0.68mmol、49%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(GF)
Figure 0006803923
化合物GE(300mg、0.68mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(285mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.068mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GF(300mg、LC-MS純度77%)を無色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m,2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 12H),1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)ベンズアミド(57)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GF(201mg、0.408mmol)、炭酸ナトリウム(140mg、1.02mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (12.5mg、0.017mmol)を室温で反応混合物に加え、60℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/DCM)により精製して、57(44mg、0.061mmol、17.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 8H), 2.08 (br s, 1H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 719.7 [M+H]+; HPLC: 96.83%; 旋光度[α] D 19: +44.16 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例58)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(58)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GG)
Figure 0006803923
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(489mg、1.5mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.18mL、1.25mmol)を加え、5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GG(220mg、0.45mmol、73%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 8H).
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GH)
Figure 0006803923
化合物GG(220mg、0.45mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(185mg、0.73mmol)及び酢酸カリウム(134mg、1.36mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (33mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GH(200mg、0.37mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 8H), 1.17 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(58)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GH(200mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、58(55mg、0.07mmol、21%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 8H); MS (ESI): m/z 755.7 [M+H]+; HPLC: 93.35%; 旋光度[α]D 20: +126 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例59)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59)
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(GI)
Figure 0006803923
化合物N(500mg、1.14mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でsec-ブチルマグネシウムクロリド(2.1mL、4.34mmol、エーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GI(400mg、0.99mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 4H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.30-3.19 (m, 8H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
2-メチル-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタン-1-オール(GJ)
Figure 0006803923
化合物GI(400mg、0.99mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(403mg、1.58mmol)及び酢酸カリウム(291mg、2.97mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (72mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GJ(250mg、0.55mmol、56%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 0.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 4.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GJ(187mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、59(60mg、0.08mmol、25%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.07 (m, 7H), 6.99-6.83 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 4.22-4.20 (m, 0.5H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 4.5H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H); MS (ESI): m/z 674.4 [M-H]-; HPLC: 96.56%; 旋光度[α]D 20: +56 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例60)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(60)
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GK)
Figure 0006803923
化合物FQ(400mg、1.00mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(404mg、1.60mmol)及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (73.1mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%MeOH/ヘキサン)により精製して、化合物GK(200mg、0.44mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(60)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GK(170mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、60(70mg、0.10mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H); MS (ESI): m/z 673.7 [M+H]+; HPLC: 96.58%; 旋光度[α]D 20: +137.9 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例61)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(61)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GL)
Figure 0006803923
化合物FQ(400mg、1.0mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(1.3g、4mmol)及び2-クロロ-N、N-ジメチルエタン-1-アミン塩酸塩(432mg、3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、減圧乾固して、化合物GL(300mg、0.63mmol、63.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34-3.23 (m, 8H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GM)
Figure 0006803923
化合物GL(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(258mg、1.01mmol)、KOAc (187mg、1.91mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (46mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で10分間再度パージし、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GM(220mg、0.42mmol、66.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 8H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.18 (brs, 6H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(61)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物GM(187mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム (96mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:8%MeOH/CH2Cl2)により精製して、61(50mg、0.06mmol、22.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 8H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI): m/z 742.4 [M-H]-; HPLC: 97.28%; 旋光度[α]D 20: +51.28 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例62)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62)
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド(GO)
Figure 0006803923
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジンG(2g、8.29mmol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(3mL、16.59mmol)及び5-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒドGN(1.7g、9.12mmol)を加えた。反応混合物を130℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物GO(700mg、粗製物)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(GP)
Figure 0006803923
化合物GO(1.5g、4.27mmol)の1,2-DME(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(1.0g、6.41mmol)及びCF3TMS(1.8mL、12.82mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、32時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1N HCl(20mL)でクエンチし、2時間撹拌し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GP(600mg、1.42mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 8H), 2.48 (d, 5.14 Hz, 1H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)エタン-1-オール(GQ)
Figure 0006803923
化合物GP(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(358mg、1.42mmol)及び酢酸カリウム(280mg、2.85mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (80mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GQ(200mg、0.42mmol、60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.42 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物GQ(178mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、62(75mg、0.10mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 4H); MS (ESI): m/z 692.5 [M-H]-; HPLC: 95%; 旋光度[α]D 20: +61.5 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例63(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(63(+))
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(GR)
Figure 0006803923
1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(6.24g、35.7mmol)のジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(30mL、44.62mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(25mL)中の化合物B(5g、17.85mmol)を-78℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GR(2.8g、8.51mmol、48%)を茶褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H).
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(4-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(GS)
Figure 0006803923
カリウムtert-ブトキシド(1g、8.93mmol)のTHF:DMSO(2:1、22mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.05g、9.36mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いでTHF(10mL)中の化合物GR(2.8g、8.51mmol)を0℃で反応混合物に加え、更に1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GS(1.6g、4.67mmol、49%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(GT)
Figure 0006803923
化合物GS(1.6mg、4.66mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(960mg、6.99mmol)及び1H-テトラゾール(650mg、9.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GT(600mg、0.57mmol、31%)を白色固体として得た。LC-MS:2.38RTで415.9[M+2H]+(純度96.22%)。
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GU)
Figure 0006803923
化合物GT(300mg、0.22mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(540mg、0.86mmol)、炭酸ナトリウム(229mg、2.16mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (53mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、化合物GU(500mg、0.60mmol、83%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 3H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(63(+))
Figure 0006803923
化合物GU(450mg、0.54mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (200mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、63(250mg、0.30mmol、62%)を灰白色固体として得た。
キラル分取HPLCの詳細
63(250mg、0.33mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、63(+)(76mg)を得た。キラルHPLC純度:100%、Rt=16.32分(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65);流速:1.0mL/分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 7H), 5.61 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.8 [M+H]+; HPLC: 93.84%; 旋光度[α]D 19: +101.0 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例64(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(64(+))
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オン(GV)
Figure 0006803923
1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(6.9g、39.27mmol)のジエチルエーテル(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(25mL、39.27mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル(50mL)中の化合物B(10g、35.71mmol)を-78℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GV(6.9g、20.90mmol、59%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H).
5-ブロモ-2-(ジフルオロ(2-(3-フルオロフェニル)オキシラン-2-イル)メチル)ピリジン(GX)
Figure 0006803923
TMSOI(5.05g、22.99mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(2.56g、22.99mmol)のTHF:DMSO(3:1、60mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いで化合物GV(6.9g、20.90mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GX(2.7g、7.84mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(GY)
Figure 0006803923
化合物GX(2.7g、7.84mmol)のDMF(27mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.16g、15.69mmol)及び1H-テトラゾール(824mg、11.77mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物GY(1.6g、3.86mmol、49%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(GZ)
Figure 0006803923
化合物GY(500mg、1.20mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(902mg、1.44mmol)、炭酸ナトリウム(384mg、3.62mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (88mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物GZ(750mg、0.90mmol、75%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 7H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(64(+))
Figure 0006803923
化合物GZ(600mg、0.72mmol)のMeOH(12mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(200mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×20mL)で摩砕して、64(400mg、0.54mmol、75%)を灰白色固体として得た。
キラル分取HPLCの詳細
64(400mg、0.54mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IB(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50)を使用;流速:20mL/分)により分離して、64(+)(110mg)を得た。キラルHPLC純度:100%、Rt=6.19分(CHIRALPAK-IB(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50);流速:1.0mL/分); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 6H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 1.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 741.7 [M+H]+; HPLC: 95.94%; 旋光度[α]D 20: +38.6 (c = 0.1 %、MeOH)
(実施例65)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(HA)
Figure 0006803923
化合物AA(300mg、0.86mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でsec-ブチルマグネシウムヨージド(2.6mL、5.20mmol、THF中2.0M)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HA(200mg、0.49mmol、57%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.36-7.36 (m, 3H), 7.32- 7.24 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 8H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 1H), 0.87 (br t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2-メチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(HB)
Figure 0006803923
化合物HA(200mg、0.50)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(201mg、0.80mmol)及び酢酸カリウム(145mg、1.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (36mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HB(165mg、0.36mmol、74%)を茶褐色固体として得、不純物を組む物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.79、3.82RTで452.3[M+H]+(28.53%、純度49.15%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HB(162mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95.4mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (65.8mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、65(20mg、0.03mmol、10%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 8H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 1H), 1.18-1.01 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 677.3 [M+H]+; HPLC: 99.13%; 旋光度[α]D 19: +53.56 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例66)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(66)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HB)
Figure 0006803923
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(733mg、2.25mmol)及び3-ブロモペンタン(340mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HB(220mg、0.46mmol、62.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
2-(ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HC)
Figure 0006803923
化合物HB(220mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(190mg、0.75mmol)、KOAc (137mg、1.40mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HC(170mg、0.32mmol、70.2%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(66)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物HC(172mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で10分間再度パージし、密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、66(45mg、0.06mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 8H), 1.74-1.66 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 96.16%; 旋光度[α]D 26: +13.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例67)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(67)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HD)
Figure 0006803923
化合物FQ(200mg、0.50mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で2,2-ジメチルオキシラン(324mg、4.50mmol)及び炭酸セシウム(244mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を密封管中60℃に48時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HD(90mg、0.20mmol、38%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.38-3.30 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).
2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(HE)
Figure 0006803923
化合物HD(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(257mg、1.01mmol)、KOAc(186mg、1.90mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (46.4mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、化合物HE(150mg、0.28mmol、45%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.12 (s, 6H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(67)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.25mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HE(107mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(79.5mg、0.75mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (18.2mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、67(50mg、0.07mmol、26%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H) 4.60 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 8H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 745.8 [M+H]+; HPLC: 93.42%; 旋光度[α]D 20: +50.3 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例68)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(HF)
Figure 0006803923
化合物Z(2.0g、5.83mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でイソブチルマグネシウムクロリド(8.74mL、17.49mmol、ジエチルエーテル中2.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HF(1.3g、3.24mmol、56%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オン(HG)
Figure 0006803923
化合物HF(800mg、1.99mmol)のTHF(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(71mg、2.99mmol)を加え、30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.191mL、2.99mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、36時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HG(550mg、1.32mmol、66%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(HH)
Figure 0006803923
化合物HG(500mg、1.20mmol)のTHF:EtOH(1:1、55mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(136mg、3.60mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HH(300mg、0.71mmol、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40-3.29 (m, 8H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
2,3-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(HI)
Figure 0006803923
化合物HH(300mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(291mg、1.14mmol)及び酢酸カリウム(204mg、2.15mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HI(200mg、0.43mmol、60%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.30 (m, 9H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68)
Figure 0006803923
Int-1(110mg、0.40mmol)のTHF:H2O(4:1、35mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HI(200mg、0.43mmol)、炭酸ナトリウム(117mg、1.11mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (27mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜90%MeOH/CH2Cl2)により精製して、68(74mg、0.10mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.48-3.33 (m, 8H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 691.7 [M+H]+; HPLC: 98.39%; 旋光度[α]D 20: +47.08 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例69)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(HJ)
Figure 0006803923
化合物DQ(5g、13.26mmol)のEtOH:水(4:2、150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で鉄粉(3.7g、66.31mmol)及び塩化アンモニウム(7.09g、132.62mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を水(100mL)で希釈し、アンモニア水溶液(50mL)で塩基性化し、10%MeOH:CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HJ(3g、8.64mmol、65%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H).
5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(HK)
Figure 0006803923
化合物HJ(300mg、0.86mmol)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でイソ酪酸(0.1mL、1.29mmol)、T3P(0.5mL、1.72mmol、EtOAc中50%)及びDIPEA(0.2mL、1.29mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物HK(120mg、0.30mmol、35%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41-3.25 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
2-イソプロピル-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(HL)
Figure 0006803923
化合物HK(120mg、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(122mg、0.48mmol)及び酢酸カリウム(88.6mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物HL(120mg、0.26mmol、60%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (s, 12H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(69)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HL(123mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(73.6mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、69(35mg、0.05mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.14 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 7H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 672.6 [M+H]+; HPLC: 98.73%; 旋光度[α]D 20: +46.32 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例70)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70)
(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ビニルピリジン(HN)
Figure 0006803923
2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン(HM;2.0g、7.87mmol)の1,4-ジオキサン:H2O(4:1、50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2g、7.87mmol)、炭酸ナトリウム(2.5g、23.62mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(PPh3)4 (227mg、0.19mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HN(1.0g、4.97mmol、63%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H).
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(HO)
Figure 0006803923
化合物HN(1.0g、4.97mmol)のアセトン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(3.1g、19.90mmol)、MnCl2.4H2O(392mg、1.99mmol)を加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HO(500mg、1.73mmol、35%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.70-2.49 (m, 2H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(HP)
Figure 0006803923
化合物HO(300mg、1.24mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(394mg、1.36mmol)、Xantphos(87mg、0.14mmol)、Cs2CO3(1.2g、3.73mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (57mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HP(250mg、055mmol、49%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 2H).
3,3,3-トリフルオロ-1-(3-フルオロ-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(HQ)
Figure 0006803923
化合物HP(250mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(226mg、0.89mmol)及び酢酸カリウム(164mg、1.67mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (168mg、0.22mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HQ(150mg、0.30mmol、54%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.44-3.40 (m, 8H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.24 (s, 12H).
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(70)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HQ(137mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム(73.6mg、0.69mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、70(40mg、0.05mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.82 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 2.87-2.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 721.4 [M+H]+; HPLC: 99.46%; 旋光度[α]D 25: +11.60 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例71)
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71)
N-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-2-エチル-3-オキソブタンアミド(HR)
Figure 0006803923
化合物DQ(1g、2.65mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で2-エチル-3-オキソブタン酸(1.02g、7.93mmol)、T3P(2.5mL、7.95mmol、EtOAc中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.95mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、不純物を含むHR(500mg)を黄色固体として得た。物質を次のステップにそのまま使用した。
3-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オン(HS)
Figure 0006803923
化合物HR(700mg、1.43mmol)のAcOH:EtOH(1:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でFe粉末(572mg、10.04mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物HS(500mg、1.13mmol、79%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H).
3-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(HT)
Figure 0006803923
化合物HS(500mg、1.13mmol)のMeOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(215mg、5.68mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、72時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HT(450mg、1.01mmol、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
3-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(HU)
Figure 0006803923
化合物HT(500mg、1.12mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(571mg、2.25mmol)及び酢酸カリウム(442mg、4.51mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (123mg、0.16mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HU(280mg、0.57mmol、51%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物HU(186mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、71(75mg、0.10mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 716.6 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 旋光度[α]D 25: +19.2 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例72)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72)
2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オール(HV)
化合物EKにて使用した一般手順と同様の手順を、化合物HVを合成するために使用して、(280mg、0.75mmol、89%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 8H), 1.54 (s, 6H).
2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オール(HW)
Figure 0006803923
化合物HV(280mg、0.74mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(303mg、1.19mmol)、KOAc (219mg、2.23mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (54.5mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中90℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HW(280mg、0.66mmol、88%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 4H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.36-3.28 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物HW(152mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、72(14mg、0.12mmol、34%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI): m/z 648.5 [M+H]+; HPLC: 91.43%; 旋光度[α]D 20: +133.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例73)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73)
2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(HY)
Figure 0006803923
4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル(HX;1.0g、6.55mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でO-エチルカルボノジチオ酸カリウム(2.62g、16.38mmol))を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、2N HClを使用してpH=2に酸性化して、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物HY(700mg、3.64mmol、56%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.13 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
2-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(HZ)
Figure 0006803923
化合物HY(2.1g、10.93mmol)のSO2Cl2(20mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物HZ(600mg、3.08mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H).
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(IA)
Figure 0006803923
化合物HZ(600mg、3.08mmol)のDMSO(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.28g、9.25mmol)及びG(743mg、3.08mmol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IA(800mg、2.0mmol、65%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(IB)
Figure 0006803923
化合物IA(400mg、1.02mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(407mg、1.60mmol)及び酢酸カリウム(285mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (75mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IB(350mg、0.78mmol、79%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(73)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.36mmol)のTHF:H2O(4:1、28:7mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IB(170mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、73(70mg、0.10mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18-1.76 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 4H); MS (ESI): m/z 670.4 [M-H]-; HPLC: 96.96%; 旋光度[α]D 26: +42.5 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例74)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74)
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(ID)
Figure 0006803923
3,4-ジアミノベンゾニトリル(IC;200mg、1.5mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でカルボニルジイミダゾール(243mg、1.5mmol)を加え、16時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物ID(60mg、0.37mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IE)
Figure 0006803923
化合物ID(500mg、3.14mmol)のPOCl3(2mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下120℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でpH=7まで上げ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物IE(160mg、0.90mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H).
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IF)
Figure 0006803923
化合物IE(160mg、0.90mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.50mmol)及びG(323mg、1.34mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IF(160mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08-11.82 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IG)
Figure 0006803923
化合物IF(300mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(317mg、1.25mmol)及び酢酸カリウム(230mg、2.34mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (57mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IG(200mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (br s, 4H), 3.45-3.41 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(74)
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IG(201mg、0.46mmol)、炭酸ナトリウム(148mg、1.4mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (34mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、74(90mg、0.13mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.08-11.86 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 4H); MS (ESI): m/z 655.6 [M+H]+; HPLC: 98.37%; 旋光度[α]D 25: +18.3 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例75)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(75)
3-ブロモブタン-2-オン(II)
Figure 0006803923
ブタン-2-オン(IH;600mg、8.33mmol)及び[BIMM]Br3 (1.57g、4.16mmol)のTHF(10mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物II(500mg、粗製物)を無色シロップ状物として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-オキソブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IJ)
Figure 0006803923
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で化合物II(500mg、粗製物)及び炭酸セシウム(734mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IJ(300mg、0.63mmol、85%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IK)
Figure 0006803923
化合物IJ(250mg、0.53mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.06mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IK(250mg、0.53mmol、99%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IL)
Figure 0006803923
化合物IK(250mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(172mg、0.67mmol)及び酢酸カリウム(124mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IL(220mg、0.42mmol、80%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.27 (s, 12H), 1.18-1.15 (m, 6H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(75)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.35mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IL(216mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25.3mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1〜2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、75(57.3mg、0.07mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 0.44H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 0.62H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 745.2 [M+H]+; HPLC: 99.39%; 旋光度[α]D 26: +13.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例76)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76)
2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IN)
Figure 0006803923
化合物IM(1.0g、6.57mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でキサントゲン酸エチルカリウム(2.6g、16.44mmol)を加えた。反応混合物を110℃に12時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1N HCl溶液(50mL)を用いてpHを約2に酸性化して、固体を得た。固体を濾過し、n-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物IN(1.0g、5.20mmol、80%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (brs, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (s, 1H).
2-クロロベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IO)
Figure 0006803923
化合物IN(800mg、0.52mmol)のSO2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を60℃に1時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチして、固体を得た。固体を濾過し、n-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物IO(800mg、4.12mmol、79%)を茶褐色固体として得た。
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IP)
Figure 0006803923
G(800mg、4.12mmol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.7g、12.37mmol)及び化合物IO(993mg、4.12mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IP(450mg、1.13mmol、46%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H).
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(IQ)
Figure 0006803923
化合物IP(500mg、1.25mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(1.01g、4.01mmol)及び酢酸カリウム(736mg、7.51mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (91.5mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物IQ(300mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボニトリル(76)
Figure 0006803923
Int-1(180mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IQ(186mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(132mg、1.25mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30.4mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、76(55mg、0.07mmol、20%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.35-7.11 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 4H); MS (ESI): m/z 672.1 [M+H]+; HPLC: 96.54%; 旋光度[α]D 26: +63.1 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例77)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IR)
Figure 0006803923
化合物HJ(500mg、1.44mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で3,3,3-トリフルオロプロパン酸(553mg、4.32mmol)、T3P(1.37mL、4.32mmol、50%EtOAc中)及びジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.32mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2〜3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IR(350mg、粗製物)を黄色固体として得、得られた物質を精製せずに次のステップにそのまま使用した。
6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IS)
Figure 0006803923
化合物IR(300mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(342mg、1.35mmol)及び酢酸カリウム(265mg、2.70mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (74mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IS(120mg、粗製物)を赤色固体として得た。粗製物を次のステップにそのまま使用した。
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(77)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IS(146mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (32mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、77(40mg、0.05mmol、19%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 4H); MS (ESI): m/z 712.7 [M+H]+; HPLC: 95.84%; 旋光度[α]D 26: +15.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例78)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78)
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IT)
Figure 0006803923
化合物HJ(500mg、1.44mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温でイソ吉草酸(0.32mL、2.88mmol)、T3P(1.4mL、4.32mmol、EtOAc中50%)及びDIPEA(0.8mL、4.32mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IT(280mg、粗製物)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.18 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 8H), 2.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
2-イソブチル-6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(IU)
Figure 0006803923
化合物IT(280mg、0.679mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(276mg、1.08mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.03mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (5mg、0.006mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、不純物を含む化合物IU(140mg)を薄茶褐色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91-11.79 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.92 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 8H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 - 0.89 (m, 12H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(78)
Figure 0006803923
Int-1(120mg、0.27mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物IU(153mg、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.83mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (20mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜3%MeOH/CH2Cl2)により、続いてHPLC精製により精製して、78(30mg、0.043mmol、全収率15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54-3.37 (m, 8H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 686.8 [M+H]+; HPLC: 98.93%; 旋光度[α]D 20: +13.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例79)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79)
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IV)
Figure 0006803923
化合物IF(880mg、2.30mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で60%水素化ナトリウム(110.5mg、2.76mmol)を加え、5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.17mL、2.76mmol)を反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物IV(900mg、2.20mmol、95%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
1-メチル-2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(IW)
Figure 0006803923
化合物IV(240mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(246mg、0.97mmol)及び酢酸カリウム(178mg、1.80mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (44.3mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物IW(240mg、LC-MS純度89.9%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79)
Figure 0006803923
化合物IW(250mg、0.56mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(242mg、0.56mmol)、炭酸ナトリウム(179mg、1.70mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (41.2mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、79(200mg、0.3mmol、53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 669.8 [M+H]+; HPLC: 96.24%; 旋光度[α]D 20: +109.3 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例80)
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80)
2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(IX)
Figure 0006803923
化合物IF(880mg、2.30mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で60%水素化ナトリウム(110.5mg、2.76mmol)を加え、5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.17mL、2.76mmol)を反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物IX(900mg、2.20mmol、95%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H).
1-メチル-2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(IY)
Figure 0006803923
化合物IX(285mg、0.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(292mg、1.15mmol)及び酢酸カリウム(211.6mg、2.16mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (52.6mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%アセトン/ヘキサン)により精製して、化合物IY(300mg、0.67mmol、96%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(80)
Figure 0006803923
化合物IY(300mg、0.67mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(291mg、0.67mmol)、炭酸ナトリウム(215mg、2.03mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (49.5mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、80(100mg、0.15mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 8H); MS (ESI): m/z 669.7 [M+H]+; HPLC: 98.08%; 旋光度[α]D 20: +125.4 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例81)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(81)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(IZ)
Figure 0006803923
化合物FQ(500mg、1.25mmol)のDMSO(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム (1.22g、3.75mmol)及び1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(0.5mL、3.75mmol)を加えた。反応混合物を密封管中110℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物IZ(250mg、0.53mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 3.67 RTで472.1 [M+2H]+ (純度71.65%).
2-ネオペンチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JA)
Figure 0006803923
化合物IZ(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.27mmol)及び酢酸カリウム(250mg、2.55mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (70mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JA(180mg、0.34mmol、54%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 1.03 (s, 9H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-ネオペンチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(81)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物JA(196mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、81(70mg、0.10mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 0.98 (s, 9H). MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 98.43%; 旋光度[α]D 19: +124.7 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例82)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(82)
フェニル(5-ヨードピリジン-2-イル)カルバメート(JC)
Figure 0006803923
5-ヨードピリジン-2-アミン(JB;3.0g、13.63mmol)のCH2Cl2 (100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフェニルカルボノクロリデート(2.1mL、16.36mmol)及びピリジン (1.3mL、16.36mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JC(3.0g、8.82mmol、65%)を白色固体として得、物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.24RTで340.8[M+H]+(純度99.69%)。
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JD)
Figure 0006803923
化合物JC(1.5g、4.41mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でN'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ホルモヒドラジド(1.1g、4.85mmol)及び炭酸カリウム(1.2g、8.82mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JD(1.8g、3.87mmol、45%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.08-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JE)
Figure 0006803923
化合物JD(500mg、2.07mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(1g、2.28mmol)、Xantphos(143mg、0.24mmol)、Cs2CO3(2g、6.22mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2(dba)3 (95mg、0.10mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JE(350mg、0.60mmol、29%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JF)
Figure 0006803923
化合物JE(350mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(246mg、0.97mmol)及び酢酸カリウム(178mg、1.81mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (44mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JF(250mg、0.40mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 5H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 8H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.16 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.07 (s, 12H), 0.81-0.74 (m, 3H)
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JG)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物JF(239mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JG(120mg、0.14mmol、40%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 8H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(82)
Figure 0006803923
化合物JG(100mg、0.11mmol)のMeOH(30ml)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (50mg)及び5.0N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を8%重炭酸ナトリウム溶液(20ml)で希釈し、CH2Cl2(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10ml)で洗浄して、82(45mg、0.05mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 8H), 2.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 760.8 [M+H]+; HPLC: 92.43%; 旋光度[α]D 19: +21.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例83)
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(83)
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(JH)
Figure 0006803923
化合物(2S,3S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メチルペンタン-3-アミン(500mg、1.40mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で化合物GD(320mg、1.40mmol)、HATU(633mg、1.66mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.48mL、2.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JH(350mg、0.61mmol、44%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.32 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 4H), 4.12 (m, 0.5H), 4.37 (m,0.5H), 3.85 (m,0.5H), 3.57 (m,0.5H), 3.35-3.27 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 0.02 (m, 6H).
4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(JI)
Figure 0006803923
化合物JH(250mg、0.43mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でTBAF(1.3mL、1.30mmol、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物JI(250mg、0.54mmol、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.29 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 4H), 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 0.5H), 4.27 (m,0.5H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H),1.47-1.35 (m,1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: 3.29 RTで462.1 [M+H]+ (純度96.66%).
N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(JK)
Figure 0006803923
化合物JI(250mg、0.54mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(220mg、0.86mmol)及びKOAc(160mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (39mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物JKを回転異性体混合物(180mg、0.35mmol、65%)として灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 4H), 4.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (m, 0.5H), 4.25 (m,0.5H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.45-1.31 (m,1H), 1.21 (s, 12H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: 2.708 RTで508.3 [M+H]+ (純度79.76%).
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド(83)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物JK(183mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (11mg、0.01mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、83を回転異性体混合物(90mg、0.10mmol、41%)として灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.89 (brs, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 8H), 2.84-2.76 (m, 3H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.15-0.98 (m, 3H), 0.91-0.64 (m, 3H); MS (ESI): m/z 733.8 [M+H]+; HPLC: 95.43%; 旋光度[α]D 20: +20.5 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例84(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(84(+))
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール(JL)及び1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール(JM)
Figure 0006803923
化合物GX(1g、2.91mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(602mg、4.36mmol)及び3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(483mg、5.82mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、化合物JL(550mg、1.29mmol、44%)及び化合物JM(550mg、1.29mmol、44%)を灰白色固体として得た。JLデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); JMデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.98 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.91 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JN)
Figure 0006803923
化合物JL(300mg、0.70mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(524mg、0.84mmol)、炭酸ナトリウム(222mg、2.10mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (51mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物JN(400mg、0.47mmol、67%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.21 (m, 8H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(84(+))
Figure 0006803923
化合物JN(400mg、0.47mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(200mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、84(280mg、0.37mmol、78%)を灰白色固体として得た。
84(+)のキラル分取HPLCの詳細
84(280mg、0.37mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を使用;流速:20mL/分)により分離して、84(+)(80mg)を得た。キラルHPLC純度:99.68%、Rt=16.68分(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65);流速:1.0mL/分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 8H), 2.04 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.8 [M+H]+; HPLC: 99.24%; 旋光度[α]D 20: +53.7 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例85(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(85(+))
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OR)
Figure 0006803923
化合物JM(150mg、0.40mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(263mg、0.42mmol)、炭酸ナトリウム(112mg、1.05mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (26mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物OR(210mg、0.25mmol、71%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 8H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(85(+))
Figure 0006803923
化合物OR(210mg、0.25mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(100mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、85(150mg、0.19mmol、13%)を灰白色固体として得た。
85(+)のキラル分取HPLCの詳細
85(150mg、0.19mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)を使用;流速:20mL/分)により分離して、85(+)(25mg)を得た。キラルHPLC純度:100%、Rt=9.63分(CHIRALPAK-IA(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65);流速:1.0mL/分); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.10-4.89 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.3 [M+H]+; HPLC: 99.70%; 旋光度[α]D 20: +38.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例86)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86)
1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(JP)
Figure 0006803923
3-ブロモベンズアルデヒド(JO;1g、5.40mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(0.41g、2.70mmol)及びCF3TMS(1.15g、8.1mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を0℃にて1.0N HCl溶液(20mL)でクエンチし、2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物JP(1.5g、粗製物)を無色液体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 2.67 (brs, 1H).
1-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(JQ)
Figure 0006803923
化合物JP(1.4g、5.5mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(1.32g、5.5mmol)、炭酸セシウム(5.4g、16.5mmol)、Xantphos(220mg、0.38mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (250mg、0.27mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JQ(300mg、0.72mmol、13%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17-4.90 (m, 1H), 3.28 (s, 8H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(JR)
Figure 0006803923
化合物JQ(300mg、0.72mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(294mg、1.16mmol)及び酢酸カリウム(213mg、2.17mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (53mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JR(300mg、粗製物)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86)
Figure 0006803923
化合物JR(300mg、0.65mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(280mg、0.65mmol)、炭酸ナトリウム(207mg、1.95mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (47.5mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、86(100mg、0.14mmol、21.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 4H), 7.06-6.84 (m, 3H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.34-3.27 (m, 4H); MS (ESI): m/z 688.2 [M+H]+; HPLC: 96.01%; 旋光度[α]D 19: +36.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例87)
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(87)
N-(5-ヨードピリジン-2-イル)ヒドラジンカルボキサミド(JS)
Figure 0006803923
化合物JC(200mg、0.58mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でヒドラジン水和物(0.15mL、3.17mmol)を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物JS(150g、0.54mmol、93%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (br s, 1H), 4.64 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H).
4-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JT)
Figure 0006803923
化合物JS(5.0g、18mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でホルムアミジンアセテート(7.5g、72mmol)を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、減圧乾固した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JT(2.0g、7mmol、38%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H).
4-(5-ヨードピリジン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JU)
Figure 0006803923
化合物JT(100mg、0.34mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でCF3CH2OTf(241mg、1.04mmol)、炭酸セシウム(340mg、1.04mmol)を加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物JU(120mg、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H).
4-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JV)
Figure 0006803923
化合物JU(1.0g、2.7mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(650mg、2.70mmol)、炭酸セシウム(2.6g、8.1mmol)、Xantphos(110mg、0.19mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (120mg、0.13mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中90℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JV(380mg、0.78mmol、78%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H).
4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(JW)
Figure 0006803923
化合物JV(380mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(320mg、1.26mmol)及び酢酸カリウム(231.7mg、2.36mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (57.6mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JW(280mg、0.53mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 3.39 (s, 8H), 1.27 (s, 12H).
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(87)
Figure 0006803923
化合物JW(280mg、0.53mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(227mg、0.53mmol)、炭酸ナトリウム(168mg、1.58mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38.7mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、87(100mg、0.13mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 2H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 756.7 [M+H]+; HPLC: 96.13%; 旋光度[α]D 20: +89.3 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例88)
2-アミノ-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88)
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(JY)
Figure 0006803923
2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸(JX;500mg、3.18mmol)のTHF:H2O(1:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で重炭酸ナトリウム溶液(547mg、6.36mmol)及びBoc無水物(694mg、3.18mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液(10mL)を用いて酸性化(pH=1)し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物JY(700mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
tert-ブチル(1-((4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(JZ)
Figure 0006803923
化合物JY(930mg、2.20mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でHATU (1.77g、4.66mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(930mg、2.20mmol)及び化合物BC(600mg、2.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物JZ(1.2g、2.10mmol、77%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 8H), 2.81-2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
tert-ブチル(4,4,4-トリフルオロ-1-オキソ-1-((4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ブタン-2-イル)カルバメート(KA)
Figure 0006803923
化合物JZ(350mg、0.61mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(248mg、0.98mmol)、KOAc (180mg、1.83mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージし、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KA(260mg、粗製物)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 4H), 4.42 (brs, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.78-2.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 (s, 12H).
tert-ブチル(1-((4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(KB)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:2、10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物KA(257mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KB(100mg、0.12mmol、34%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.40-3.38 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.79-2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
2-アミノ-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88)
Figure 0006803923
化合物KB(100mg、0.11mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1,4-ジオキサン中4.0M HCl(1mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、減圧乾固して、88をHCl塩(60mg、0.07mmol、65%)として黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (brs, 3H), 8.21-8.11 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 5H), 6.94-6.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.46 (brs, 4H), 3.35 (brs, 4H), 3.08-2.80 (m, 2H)
MS (ESI): m/z 744.8 [(M-HCl)+H]+; HPLC: 96.51%; 旋光度[α]D 19: +23.7 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例89)
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-ヒドロキシブタンアミド(89)
N-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-オキソブタンアミド(KC)
Figure 0006803923
2-エチル-3-オキソブタン酸(1g、3.01mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で化合物BC(1.17g、9.03mmol)、T3P(2.87mL、9.03mmol、EtOAc中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(1.16mL、9.03mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3〜4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KC(600mg、1.35mmol、46%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.19 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-ヒドロキシブタンアミド(KD)
Figure 0006803923
化合物KC(400mg、0.90mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.70mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KD(300mg、0.67mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ジアステレオマー混合物): δ 9.65-9.55 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.88-3.46 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 8H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 0.6H), 1.51-1.48 (m, 1.44H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-エチル-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミド(KE)
Figure 0006803923
化合物KD(300mg、0.61mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(309mg、1.22mmol)及び酢酸カリウム(239mg、2.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (67mg、0.09mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KE(250mg、0.50mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ジアステレオマー混合物): δ 9.68-9.40 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 4H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-エチル-3-ヒドロキシブタンアミド(89)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物KE(188mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、89(75mg、0.10mmol、30%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ジアステレオマー混合物): δ 9.71-9.45 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 4H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 0.50H), 1.59-1.44 (m, 1.38H), 1.11-1.05 (m, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 719.8 [M+H]+; HPLC: 51.53% & 46.0%; 旋光度[α] 19: +23.0 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例90)
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-ネオペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(90)
N-(2-アミノ-5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブタンアミド(KF)
Figure 0006803923
化合物HJ(500mg、1.44mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で3,3-ジメチルブタン酸2(185.6mL、1.44mmol)、T3P(1.83mL、2.88mmol、EtOAc中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(398mL、2.16mmol)を加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物KF(450mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:2.43RTで445[M+H]+(純度60.47%)。
6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ネオペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(KG)
Figure 0006803923
化合物KF(450mg、1.01mmol)のAcOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下100℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物KG(180mg、粗製物)を灰白色固体として得、物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.89-11.72 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 8H), 0.98 (s, 9H).
2-ネオペンチル-6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(KH)
Figure 0006803923
化合物KG(180mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(171mg、0.67mmol)及び酢酸カリウム(123mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (30.7mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KH(170mg、0.35mmol、85%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.98 (s, 9H).
(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(2-ネオペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(90)
Figure 0006803923
Int-1(130mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物KH(170mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(95.5mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、90(60mg、0.08mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 3H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); MS (ESI): m/z 700.7 [M+H]+; HPLC: 94.35%; 旋光度[α]D 20: +101.96 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例91)
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(91)
N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパン-2-アミン(KJ)
Figure 0006803923
2,2-ジメトキシアセトアルデヒド(3.48mL、33.89mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でプロパン-2-アミン(KI;2g、33.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。次いで水(5mL)中のPd/C(500mg)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、MeOH(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物KJ(1g、粗製物)を茶褐色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.51-4.45 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
3-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2-ジメトキシエチル)-1-イソプロピル尿素(KK)
Figure 0006803923
化合物BW(300mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物KJ(117mg、0.80mmol)、トリエチルアミン(0.095mL、0.66mmol)及びジメチルアミノピリジン(80mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KK(250mg、0.50mmol、79%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.29-3.24 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(KL)
Figure 0006803923
化合物KK(450mg、0.90mmol)のギ酸(6mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下還流状態で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(2×10mL)及びn-ペンタン(2×10mL)で洗浄し、減圧乾固して、化合物KL(350mg、0.79mmol、89%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.28 (s, 8H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-イソプロピル-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(KM)
Figure 0006803923
化合物KL(350mg、0.80mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.26mmol)及びKOAc(226mg、2.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (58mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KM(220mg、0.45mmol、57%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.49 (m, 4H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.40- 3.35 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.27 (s, 18H).
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(91)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物KM(203mg、0.41mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、91(77mg、0.10mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.32-3.30 (s, 4H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 714.8 [M+H]+; HPLC: 99 %; 旋光度[α]D 20: +29.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例92)
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92)
メチル4-ブロモベンズイミデート塩酸塩(KO)
Figure 0006803923
4-ブロモベンゾニトリル(KN;500mg、2.70mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1時間HClガスを吹き込んだ。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄して、化合物KO(500mg、粗製物)を灰白色固体として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)
N'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-ブロモベンズイミドヒドラジド塩酸塩(KP)
Figure 0006803923
化合物KO(4.0g、18.69mmol)のピリジン(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ヒドラジン(3.8g、18.69mmol)を加えた。反応混合物を60〜65℃で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄して、化合物KP(4g、粗製物)を灰白色固体として得た。粗製の化合物を次のステップにそのまま使用した。
1-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-3-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(KQ)
Figure 0006803923
化合物KP(4.0g、10.25mmol)のギ酸(40mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下還流状態で24時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KQ(650mg、1.62mmol、15%)を灰白色固体として得た。LC-MS:3.16RTで400[M+H]+(純度96.32%)
1-(4-(1-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(KR)
Figure 0006803923
化合物KQ(600mg、1.50mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(433mg、1.80mmol)、Xantphos(104mg、0.18mmol)、Cs2CO3(1.4g、4.50mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (68mg、0.07mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KR(350mg、0.62mmol、41%)を淡黄色固体として得た。LC-MS:4.41RTで560.1[M+H]+(純度48.08%)。
1-(4-(1-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(KS)
Figure 0006803923
化合物KR(350mg、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1mmol)、KOAc(183mg、1.87mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (45mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物KS(250mg、粗製物)を茶褐色濃厚シロップ状物として得た。LC-MS:4.54RTで608.2[M+H]+(純度53.53%)。
1-(5-(4-(4-(4-(1-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(KT)
Figure 0006803923
Int-1(100mg、0.23mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物KS(140mg、0.23mmol)、炭酸ナトリウム(73mg、0.70mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物KT(70mg、0.08mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.04 (m, 12H), 6.94-6.83 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 8H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92)
Figure 0006803923
化合物KT(70mg、0.08mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (35mg)及び5.0N HCl(触媒量)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(50psi)下室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOH(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、92(35mg、0.05mmol、56%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.16 (brs, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.46 (s, 8H), 3.08 (brs, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 90.1%; 旋光度[α]D 20.01: +95.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例93)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(93)
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-オキソペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(KU)
Figure 0006803923
化合物FQ(300mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(730mg、2.25mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで3-ブロモペンタン-2-オン(185mg、1.12mmol)を反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物KU(300mg、粗製物)を無色濃厚シロップ状物として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: 2.80 RTで484.1 [M+H]+ (純度89.08%).
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(KV)
Figure 0006803923
化合物KU(300mg、0.61mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.23mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を蒸発させ、残留物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物KV(250mg、粗製物)を黄色シロップ状物として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:(ジアステレオマー混合物)3.23、3.33RTで486.1[M+H]+(70.67、純度21.31%)
2-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(KW)
Figure 0006803923
化合物KV(250mg、0.51mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(209mg、0.82mmol)及び酢酸カリウム(151mg、1.54mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KW(220mg、0.41mmol、80%)を灰白色固体として得た。LC-MS:(ジアステレオマー混合物)3.43、3.51RTで534.3[M+H]+( 65.92、純度22.98%)。
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(93)
Figure 0006803923
Int-1(140mg、0.32mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物KW(207mg、0.11mmol)、炭酸ナトリウム(103mg、0.97mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (24mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、93(120mg、0.15mmol、51%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (ジアステレオマー混合物) δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 4H), 6.95-6.81 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 0.27H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 0.26H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 0.62H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 8H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H), 0.80-0.59 (m, 2H); MS (ESI): m/z 759.8 [M+H]+; HPLC: 94.2%; 旋光度[α]D 20: +36.9 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例94)
94-Fr-I及び94-Fr-II
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94)
1-アジド-4-ブロモベンゼン(KY)
Figure 0006803923
4-ブロモアニリン(KX;1.72g、10mmol)の6.0N HCl溶液(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で硝酸ナトリウム(1.03g、15mmol)を加え、45分間撹拌した。次いでアジ化ナトリウム(2.6g、40mmol)を0℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物KY(1.5g、粗製物)を黄色シロップ状物として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
(1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(KZ)
Figure 0006803923
化合物KY(100mg、粗製物)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でヨウ化銅(10mg、0.05mmol)及びプロパルギルアルコール(33.6mg、0.60mmol)を加え、12時間撹拌した。次いでアジ化ナトリウム(2.6g、40mmol)を0℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物KZ[90mg、0.35mmol、71%(2ステップからの全収率)]を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 5.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(LA)
Figure 0006803923
化合物KZ(1.3g、5.15mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(2.6g、6.19mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物LA(1g、4mmol、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
1-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(LB)
Figure 0006803923
化合物LA(800mg、3.2mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(243mg、1.6mmol)及びCF3TMS(908.8mg、6.4mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を2.0N HCl溶液(10mL)でクエンチし、0℃で6時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LB(600mg、1.86mmol、58%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H).
1-(1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(LC)
Figure 0006803923
化合物LB(800mg、2.50mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム(2.4g、7.47mmol)、Xantphos(100mg、0.17mmol)、G(600mg、2.49mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (113mg、0.12mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、不純物を含む化合物LC(220mg)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 4H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(LD)
Figure 0006803923
化合物LC(220mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(184mg、0.73mmol)及び酢酸カリウム(134mg、1.37mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (33mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物LD(200mg、粗製物)を茶褐色シロップ状物として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94)
Figure 0006803923
Int-1(163mg、0.40mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LD(201mg、0.40mmol)、炭酸ナトリウム(121mg、1.14mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、94(35mg、0.05mmol、12%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 755.3 [M+H]+; ; HPLC: 95.01%; 旋光度[α]D 20: +108.4 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例94-Fr-I及び94-Fr-II)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94-Fr-I)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94-Fr-II)
Figure 0006803923
94(250mg、0.26mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B=40:60)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、94-Fr-I(50mg)及び94-Fr-II(50mg)を得た。
94-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 753.7 [M-H]-; HPLC: 97.18%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 11.20分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=40: 60); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 19.98: +101.84° (c = 0.1 %、CH2Cl2).
94-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 753.6 [M-H]-; HPLC: 95.68%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 13.26分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=40: 60); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 20: +121.92 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例95)
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95)
(2S,3S)-3-アジドペンタン-2-オール(LF)
Figure 0006803923
アジ化ナトリウム(400mg、1.11mmol)のH2O:CH2Cl2 (1:1)(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でトリフル酸無水物(1.8mL、2.22mmol)を加え、2時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いて希釈し、水性層をCH2Cl2(20mL)で抽出して、トリフル酸アジド溶液を得た。得られたトリフル酸アジド溶液を0℃で化合物LEのMeOH(25mL)中撹拌溶液に加え、続いて水(2mL)、MeOH(3mL)中の硫酸銅溶液(90mg、0.359mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、10.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いてクエンチし、次いで過剰の溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物LFを更には精製せずに次にそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.66 (m, 1H), 3.17-2.98 (m, 2H), 1.81-1.54 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチニルフェニル)ピペラジン(LG)
Figure 0006803923
TMS-ジアゾメタン(0.62mL、5.81mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-Buli(3.6mL、5.81mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、1時間撹拌した。次いで-78℃でTHF(20mL)中の化合物N(2.0g、5.81mmol)を加え、更に2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LG(450mg、1.31mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.00 (s, 1H).
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(LH)
Figure 0006803923
化合物LG(300mg、0.87mmol)のtBuOH:H2O(1:1)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でアスコルビン酸ナトリウム(5mg、0.026mmol)、化合物LF(340mg、2.63mmol)(20mL)及び硫酸銅5水和物(6.5mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過し、水及びn-ペンタンで充分洗浄した。固体を長時間真空乾固して、化合物LH(300mg、0.63mmol、72%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 8H), 1.99-1.87 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(LI)
Figure 0006803923
化合物LH(300mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(260mg、1.02mmol)及び酢酸カリウム(188mg、1.91mmol)を加え、アルゴン雰囲気下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (47mg、0.063mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、化合物LI(280mg、粗製物)を無色半固体として得、得られた物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:3.606RTで518.3[M+H]+(純度29.74%)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.347mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LI(530mg、1.04mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13mg、0.017mmol)を室温で反応混合物に加え、還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、95(90mg、0.01mmol、36%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 2.00-1.84 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 743.8 [M+H]+; HPLC: 95.29%; 旋光度[α]D 19: +77.8 (c = 0.1 %、DCM.
(実施例96)
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(96)
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(LK)
Figure 0006803923
化合物LJ(2g、19.23mmol)のメタノール(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下2,2-ジメトキシアセトアルデヒド(1.9g、19.23mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次いで室温で10%Pd/C(H2O(5mL)中240mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物LK(2.5g、粗製物)を得た。得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
3-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素(LL)
Figure 0006803923
化合物LK(800mg、1.77mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.25mL、1.77mmol)及びDMAP(216mg、1.77mmol)を、続いて化合物BW(397mg、2.12mmol)を加えた。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LL(500mg、0.919mmol、52%)を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-6.91 (m, 4H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.28-3.17 (m, 8H).
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(LM)
Figure 0006803923
化合物LL(500mg、0.919mmol)のギ酸(2mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下。反応混合物を還流状態で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LM(400mg、0.83mmol、90%)を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 8H).
2-メチル-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(LN)
Figure 0006803923
化合物LM(400mg、0.831mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(336mg、1.33mmol)及び酢酸カリウム(244mg、2.49mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (60mg、0.08mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LN(300mg、0.56mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.44 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.41-3.23 (m, 8H), 1.26 (s, 12H).
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(96)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LN(220mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13mg、0.017mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、96(80mg、0.106mmol、31%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 8H); MS (ESI): m/z 754.7 [M+H]+; HPLC: 97.29%; 旋光度[α]D 20: +114.1 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例97)
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(97)
3-ブロモペンタン-2-オン(LP)
Figure 0006803923
ペンタン-2-オン(LO;500mg、5.81mmol)と[BIMM]Br3 (1.1g2.90mmol)との混合物を、アルゴン雰囲気下0℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、エーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物LP(500mg、粗製物)を黄色シロップ状物として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2,2-ジメトキシエチル)尿素(LQ)
Figure 0006803923
化合物BW(1.0g、2.21mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.31mL、2.21mmol)及びDMAP(270mg、2.211mmol)を、続いて2,2-ジメトキシエタンアミン(0.36ml、3.31mmol)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LQ(900mg、1.94mmol、88%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 6H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(LR)
Figure 0006803923
化合物LQ(700mg、1.51mmol)のギ酸(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下還流状態で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LR(500mg、純度76%)を灰白色固体として得た。物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-オキソペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(LS)
Figure 0006803923
化合物LR(650mg、1.63mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸セシウム(1.6g、4.88mmol)及び化合物LP(403mg、2.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LS(400mg、純度76%)を灰白色固体として得た。物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.01-6.91 (m, 3H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 3H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(LT)
Figure 0006803923
化合物LS(400mg、0.828mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.24mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物LT(350mg粗製物)を灰白色固体として得た。粗製物(ジアステレオマー混合物)を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS:(ジアステレオマー混合物):3.30RTでm/z485[M+H]+(純度46.48%)。
1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(LU)
Figure 0006803923
化合物LT(350mg、0.72mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(291mg、1.15mmol)及び酢酸カリウム(212mg、2.16mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (52mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/DCM)により精製して、化合物LU(250mg、70%)を灰白色固体として得た。LC-MS:(ジアステレオマー混合物):3.57RTでm/z533.3[M+H]+(純度12.05%)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(97)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LU(221mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13mg、0.017mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、97(50mg、ジアステレオマー混合物、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 3.95-3.62 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, 8H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 3H); MS (ESI): m/z 757.3 [M+H]+; HPLC: 89.5%; 旋光度[α]D 20: +28.7 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例98)
(R)-1-(5-(4-(4-(1-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(98)
N-ベンジル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(LW)
Figure 0006803923
ベンジルアミン(1.38mL、12.87mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(868mg、6.28mmol)を加えた。反応混合物を50℃で15分間撹拌した。次いで2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(LV;2g、12.57mmol)を50℃で反応混合物に加え、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、CH2Cl2 (50mL)に溶解し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LW(2.6g、10.56mmol、85%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.49 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.51-6.41 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
N-ベンジル-5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン(LX)
Figure 0006803923
化合物LW(4g、16.59mmol)のDMSO(80mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(4.58g、33.19mmol)及びG(4.08g、16.59mmol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、CH2Cl2 (50mL)に溶解し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LX(5.5g、11.80mmol、71%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H).
N1-ベンジル-5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(LY)
Figure 0006803923
化合物LX(5.5g、11.80mmol)のMeOH:CH2Cl2(1:1、55mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でNiCl4.6H2O(280mg、1.18mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.31g、35.40mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物LY(3.6g、8.25mmol、70%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.32 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 4H).
1-ベンジル-6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(LZ)
Figure 0006803923
化合物LY(3.6g、8.25mmol)のギ酸(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下100℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、アンモニウム溶液(50mL)で中和し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物LZ(3g、6.72mmol、81%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 7H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 8H).
1-ベンジル-6-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(MA)
Figure 0006803923
化合物LZ(300mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(273mg、1.07mmol)及びKOAc(191mg、2.01mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物MA(220mg、0.44mmol、66%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.87 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
(R)-1-(5-(4-(4-(1-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(98)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物MA(188mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、98(76mg、0.10mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 7H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 720.7 [M+H]+; HPLC: 98.54%; 旋光度[α]D 19: +31.4 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例99)
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(MB)
Figure 0006803923
化合物B(10g、35.71mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジエチルアルミニウムクロリド(36mL、35.71mmol、ヘキサン中1.0M)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、35.71mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×100mL)で摩砕して、化合物MB(8g、27.21mmol、76%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69-8.63 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オン(MC)
Figure 0006803923
化合物MB(5.0g、17mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でメチルマグネシウムヨージド(14.1mL、42.51mmol、THF中3.0M)を加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MC(3.0g、12.04mmol、71%)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オン(MD)
Figure 0006803923
化合物MC(100mg、0.40mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン5(96.4mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(391.2mg、1.2mmol)、(±)BINAP(17.4mg、0.03mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (18.3mg、0.02mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MD(30mg、0.07mmol、18%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(ME)
Figure 0006803923
化合物MD(380mg、0.93mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(35.3g、0.93mmol)を加え、30分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/CH2Cl2で溶出)により精製して、化合物ME(200mg、0.48mmol、51%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(MF)
Figure 0006803923
化合物ME(200mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(197mg、0.77mmol)及び酢酸カリウム(143mg、1.46mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (35.5mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MF(120mg、粗製物)を淡茶褐色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 12H).
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99)
Figure 0006803923
化合物MF(120mg、0.26mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(112mg、0.26mmol)、炭酸ナトリウム(83mg、0.78mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (19.1mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、99(45mg、0.06mmol、23%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 8H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.11%; 旋光度[α]D 20: +33.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例100)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100)
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(MH)
Figure 0006803923
3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(MG;1.0g、4.92mmol)のジメトキシエタン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(374mg、2.46mmol)及びCF3TMS(1.0g、7.38mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を6.0N HCl溶液(10mL)でクエンチし、0℃で12時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MH(600mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:3.87RTでm/z433[M+H]+(純度54.44%)。
1-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(MI)
Figure 0006803923
化合物MH(600mg、粗製物)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム (2g、6.54mmol)、Xantphos(88mg、0.15mmol)、G(527mg、2.18mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (100mg、0.10mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MI(650mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:3.87RTでm/z433[M+H]+(純度54.44%)。
2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フルオロ-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オール(MJ)
Figure 0006803923
化合物MI(800mg、1.85mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(749mg、2.96mmol)及び酢酸カリウム(543mg、5.55mmol)を加え、アルゴン下10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (135mg、0.18mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物MJ(400mg、0.83mmol、45%)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100)
Figure 0006803923
Int-1(180mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物MJ(200mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(130mg、1.23mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、100(30mg、0.04mmol、10%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.74-8.70 (d, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.68-6.59 (m, 3H), 5.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 8H), 2.67-2.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 706.6 [M+H]+; HPLC: 95.14%; 旋光度[α]D 20: +113.68 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例101)
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(101)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(MK)
Figure 0006803923
化合物E(200mg、0.27mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)及び1H-ピラゾール(28mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MK(170mg、0.40mmol、72%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.75-6.58 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(ML)
Figure 0006803923
化合物MK(170mg、0.40mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(296mg、0.47mmol)及び炭酸ナトリウム (126mg、1.18mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (29mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ML(230mg、0.21mmol、69%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.27-7.04 (m, 10H), 6.89 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 8H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(101)
Figure 0006803923
化合物ML(230mg、0.27mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(100mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を水(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で中和した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、101(50mg、0.24mmol、6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 8H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 757.7 [M+H]+; HPLC: 99.2%; 旋光度[α]D 20: -12.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例102(+)及び102(-))
(+)及び(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(102(-)及び102(+))
EI-Fr-I及びEI-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
Figure 0006803923
EI(3.5g、8.47mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;0.1%DEAMeOH:(B)CH2Cl2:MeOH(10:90)(70:30)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、EI-Fr-I(1.2g)及びEI-Fr-II(1.2g)を得た
EI-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H); LC-MS: 2.82 RTで413.9 [M+H]+ (純度98.10%); HPLC: 99.72%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 6.52分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: -94.7 (C = 0.1%、CH2Cl2).
EI-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H); LC-MS: 2.81 RTで411.9 [M-H]- (純度98.58%); HPLC: 98.36%; キラルHPLC純度: 99.86%, Rt= 7.54分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +93.5 (C = 0.1%、CH2Cl2).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MM-Fr-I)
Figure 0006803923
化合物EI-Fr-I(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物JF(188mg、0.30mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物MM-Fr-I(120mg、0.14mmol、48%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 9H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.43 (br s, 8H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(102(-))
Figure 0006803923
化合物MM-Fr-I(120mg、0.14mmol)のMeOH(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (60mg)及びHCl(触媒量)を加え、水素雰囲気(50psi)下3〜4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を5%炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLCにより精製して、102(-)(45mg、0.06mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H),, 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 742.6 [M+H]+; HPLC: 98.80%; 旋光度[α]D 20: -118.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MM-Fr-II)
Figure 0006803923
化合物EI-Fr-II(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物JF(188mg、0.30mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を75℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物MM-Fr-II(100mg、0.12mmol、40%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 9H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.43 (br s, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(102(+))
Figure 0006803923
化合物MM-Fr-II(100mg、0.12mmol)のMeOH(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (50mg)及びHCl(触媒量)を加え、水素雰囲気(50psi)下3〜4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を8%重炭酸ナトリウム溶液(20ml)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLCにより精製して、102(+)(45mg、0.06mmol、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 8H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 742.6 [M+H]+; HPLC: 99.69%; 旋光度[α]D 20: +125.3 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例103)
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(103)
3-ブロモペンタン-2-オン(MO)
Figure 0006803923
3-ブロモ-4-メチルペンタン-2-オン(MN;150mg、0.34mmol)のエーテル(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下N-ブロモスクシンイミド(1.06g、6mmol)を200Wランプで加え、30分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MO(500mg、粗製物)を黄色シロップ状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-メチル-4-オキソペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MP)
Figure 0006803923
化合物FQ(500mg、1.25mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で炭酸カリウム(517mg、3.75mmol)及び化合物MO(517mg、3.75mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MP(250mg、0.50mmol、40%)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:3.76RTでm/z498.1[M+H]+(純度94.60%)。
4-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MQ)
Figure 0006803923
化合物MP(250mg、0.50mmol)のMeOH:THF(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(38mg、1.00mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MQ(200mg、0.40mmol、80%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
2-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MR)
Figure 0006803923
化合物MQ(200mg、0.40mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(162mg、0.64mmol)及びKOAc(117mg、1.20mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (29mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MR(200mg、0.36mmol、91%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 8H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.07 (s, 12H), 0.95-0.80 (m, 9H).
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(103)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物MR(189mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、103(70mg、0.09mmol、26%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 8H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 773.3 [M+H]+; HPLC: 86.48%; 旋光度[α]D 20: +34.88 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例104)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104)
1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(MT)
Figure 0006803923
化合物MS(200mg、1.07mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(82mg、0.53mmol)及びCF3TMS(318g、2.15mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を0℃で2.0N HCl溶液(20mL)を用いてクエンチし、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MT(160mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(MU)
Figure 0006803923
化合物MT(200mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(189mg、0.78mmol)、炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)、(±)BINAP(34mg、0.05mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (36mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、密封管中110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、揮発物を減圧下で濃縮して、化合物MU(100mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H).
1-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(MV)
Figure 0006803923
化合物MU(670mg、1.61mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(656mg、2.60mmol)及び酢酸カリウム(474mg、4.84mmol)を加え、アルゴン下15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (118mg、0.16mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MV(600mg、粗製物)を茶褐色固体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:3.49RTで464.1[M+2H]+(純度54.5%)。
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104)
Figure 0006803923
化合物MV(300mg、0.64mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下Int-1(278mg、0.64mmol)、炭酸ナトリウム(206mg、1.94mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (47mg、0.06mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%アセトン/ヘキサン)により精製して、104(30mg、0.04mmol、6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.73 (m, 3H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 689.6 [M+H]+; HPLC: 99.69%; 旋光度[α]D 20.: +43.52 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例105)
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンアミド(105)
4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタン酸(MX)
Figure 0006803923
化合物MW(2g、12.82mmol)のH2O(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1N硫酸水溶液(20mL、19.90mmol)及び硝酸ナトリウム溶液(2.2g、32.05mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をブライン溶液で希釈し、30分間撹拌し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MX(1.2g、粗製物)を灰白色固体として得、得られた固体を更には精製せずに次のステップに使用した。
N-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンアミド(MY)
Figure 0006803923
化合物BC(300mg、0.90mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でHATU(515mg、1.35mmol)を加え、5分間撹拌した。次いで室温で化合物MX(142mg、0.90mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.70mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物MY(200mg、0.42mmol、47%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 4H), 6.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 8H), 2.82-2.67 (m, 2H).
4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミド(MZ)
Figure 0006803923
化合物MY(200mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(172.3mg、0.67mmol)及び酢酸カリウム(124.4mg、1.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物MZ(180mg、0.34mmol、81%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタンアミド(105)
Figure 0006803923
Int-1(125mg、0.28mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物MZ(180mg、0.35mmol)、炭酸ナトリウム(92mg、0.86mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、105(50mg、0.06mmol、23%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 745.7 [M+H]+; HPLC: 92.49%; 旋光度[α]D 20: +23.0 (c = 0.1 %、DMF).
(実施例106(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(106(+))
3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(NB)
Figure 0006803923
ヒドラジン水和物(3.52g、70.42mmol)のEtOH(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でEtOH(10mL)中のエチル2,2,2-トリフルオロアセテート(NA;5g、35.21mmol)を15分間滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をアルゴン雰囲気下EtOH(25mL)に溶解し、0℃でホルムイミドアミドアセテート(3.66g、35.21mmol)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NB(1g、7.29mmol、20%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.60 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H).
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール(NC)
Figure 0006803923
化合物EH(1g、2.91mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(602mg、4.36mmol)を加え、15分間撹拌した。次いで化合物NB(800mg、5.82mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NC(700mg、1.45mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(ND)
Figure 0006803923
化合物NC(200mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(285mg、0.45mmol)及び炭酸ナトリウム(132mg、1.24mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (31mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ND(250mg、0.27mmol、63%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.19-7.07 (m, 8H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 8H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(106(+))
Figure 0006803923
化合物ND(250mg、0.27mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(125mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を10%炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、10%MeOH/CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、106(160mg)を灰白色固体として得た。
106のキラル分取HPLCの詳細
106(160mg)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B=35:65)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、106(+)(40mg)及び106(-)(40mg)を得た。106(+): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 7H), 5.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 808.8 [M+H]+; HPLC: 99.28%; キラルHPLC純度: 99.98%, Rt= 14.16分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (35: 65); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +45.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例107)
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(107)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(NE)
Figure 0006803923
化合物E(600mg、1.65mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(457mg、3.31mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール(171mg、2.48mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NE(200mg、0.46mmol、28%)を黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.83-6.67 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H)
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NF)
Figure 0006803923
化合物NE(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1、5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(217mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(111mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (26mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NF(150mg、0.17mmol、51%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 5H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83- 6.76 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 8H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(107)
Figure 0006803923
化合物NF(150mg、0.17mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(80mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム溶液(10mL)で中和し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、107(55mg、0.07mmol、41%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 8H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.7 [M+H]+; HPLC: 99.10%; 旋光度[α]D 20: -6.24 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例108(-))
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(-))
Figure 0006803923
EI-Fr-I(150mg、0.36mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LD(191mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(115mg、1.08mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (26.5mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、108(-)(40mg、0.05mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 737.6 [M+H]+; HPLC: 96.49%; 旋光度[α]D 20 :-29.04 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例108(+))
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+))
Figure 0006803923
EI-Fr-II(150mg、0.36mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物LD(191mg、0.36mmol)、炭酸ナトリウム(115mg、1.08mmol)を加え、アルゴン下室温で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (26.5mg、0.04mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、108(+)(40mg、0.05mmol、15%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 737.6 [M+H]+; HPLC: 93.24%; 旋光度[α]D 20: +28.12 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例109(-)及び109(+))
(+)及び(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(109(-)及び109(+))
GT-Fr-I及びGT-Fr-IIのキラル分取HPLC
Figure 0006803923
GT(1.5g、3.63mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B=70:30)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、GT-Fr-I(500mg)及びGT-Fr-II(500mg)を得た。
GT-Fr-I: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H); LC-MS: 2.82 RTで414 [M+H]+ (純度99.7%); ; HPLC: 99.59%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 10.53分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=70: 30); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 20: -46.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
GT-Fr-II: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H); LC-MS: 2.82 RTで413.9 [M+H]+ (純度99.23%); HPLC: 99.91%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 14.13分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (A: B=70: 30); 流速: 1.00 mL/分); 旋光度[α]D 20: +49.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NG-Fr-I)
Figure 0006803923
化合物GT-Fr-I(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物JF(188mg、0.30mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NG-Fr-I(125mg、0.15mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 6H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.43 (s, 8H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H), 0.88-0.76 (m, 3H).
(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(109(-))
Figure 0006803923
化合物NG-Fr-I(125mg、0.15mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (75mg)及び濃HCl(触媒量)を加え、水素雰囲気(50psi)下2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、109(-)(60mg、0.08mmol、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 2.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, , 3H); MS (ESI): m/z 742.8 [M+H]+; HPLC: 99.09%; 旋光度[α]D 20: -100.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NG-Fr-II)
Figure 0006803923
化合物GT-Fr-II(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物JF(188mg、0.30mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NG-Fr-II(125mg、0.15mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 2.3, Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 7H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 1.86-1.63 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 3H), 0.90-0.57 (m, 3H).
(+)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(109(+))
Figure 0006803923
化合物NG-Fr-II(125mg、0.15mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (75mg)及び濃HCl(触媒量)を加え、水素雰囲気(50psi)下2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、109(+)(55mg、0.07mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.10 (m, 2H), 4.15-3.85 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, , 3H); MS (ESI): m/z 742.8 [M+H]+; HPLC: 97.53%; 旋光度[α]D 19: +94.7 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例110(-)及び110(+))
(+)及び(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-)及び110(+))
2-アジド-5-ブロモピリジン(NH)
Figure 0006803923
2,5-ジブロモピリジン(A;25g、105.48mmol)のDMF(150mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でアジ化ナトリウム(102.8g、1528.2mmol)を加えた。反応混合物を90℃から室温で48時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を冷水(100mL)で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物NH(6.5g、粗製物)を茶褐色固体として得た。物質を次のステップにそのまま使用した。
(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(NI)
Figure 0006803923
化合物NH(6.5g、32.66mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でヨウ化銅(623mg、3.26mmol)及びプロパルギルアルコール(2.26mL、39.19mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NI(3.5g、13.8mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(NJ)
Figure 0006803923
化合物NI(3.5g、13.83mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(7.0g、16.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NJ(2.5g、9.96mmol、72%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
1-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(NK)
Figure 0006803923
化合物NJ(3.7g、14.74mmol)の1,2-DME(70mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でフッ化セシウム(1.12g、7.37mmol)及びCF3TMS(3.27mL、22.11mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、32時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1.0N HCl溶液(50mL)でクエンチし、1時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NK(3.25g、10.12mmol、69%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
1-(1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(NL)
Figure 0006803923
化合物NK(3.15g、10mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(2.36g、9.81mmol)、Cs2CO3(9.6g、29.36mmol)、Xantphos(396.5mg、0.68mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2 (dba)3 (448mg、0.50mmol)を室温で反応混合物に加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物NL(1.25g、2.59mmol、26%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H).
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(NM)
Figure 0006803923
化合物NL(1.25g、2.59mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ビス(ピナコラト)ジボロン(1.05mg、4.15mmol)、KOAc(761mg、7.77mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)2 Cl2 (189mg、0.26mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、化合物NM(800mg、1.50mmol、58%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48-5.26 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 8H), 1.27 (s, 12H).
(-)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(-))
Figure 0006803923
EI-Fr-I(150g、0.36mmol)のTHF:H2O(6:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物NM(230mg、0.43mmol)、炭酸ナトリウム(115mg、1.08mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (26.5mg、0.36mmol)を室温で反応混合物に加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、110(-)(75mg、0.10mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H); MS (ESI): m/z 738.4 [M+H]+; HPLC: 97.6%; 旋光度[α]D 20: - 39.9 (c = 0.1 %、MeOH).
(+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+))
Figure 0006803923
EI-Fr-II(150g、0.36mmol)のTHF:H2O(6:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物NM(230mg、0.43mmol)、炭酸ナトリウム(115mg、1.08mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (26.5mg、0.36mmol)を室温で反応混合物に加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、110(+)(75mg、0.10mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H); MS (ESI): m/z 738.7 [M+H]+; HPLC: 96.03%; 旋光度[α]D 20: +48.24 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例111)
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111)
Figure 0006803923
Int-1(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物NM(220mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (25.4mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、111(75mg、0.09mmol、29%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 8H); MS (ESI): m/z 756.6 [M+H]+; HPLC: 96%; 旋光度[α]D 19.98: +46.6 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例112)
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112)
ジベンジル((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル)ホスフェート(NO)
Figure 0006803923
20(700mg、0.92mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1H-テトラゾール(323mg、4.61mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(1.2mL、3.68mmol)を-5℃〜0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を-5℃〜0℃でTBHP溶液(1.0mL)を用いてクエンチし、室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、続いてHPLCにより精製して、化合物NO(250mg、0.245mmol、26%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 12H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.04-4.87 (m, 5H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 8H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(112)
Figure 0006803923
化合物NO(250mg、0.245mmol)のEtOH(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (150mg)を加え、水素雰囲気(風船圧)下4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄して、112(140mg、0.167mmol、68%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.09 (m, 7H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 8H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.79 (s); MS (ESI): m/z 839.8 [M+H]+; HPLC: 97.09%; 旋光度[α]D 19: +12.32 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例113)
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113)
ジベンジル((2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル)ホスフェート(NP)
Figure 0006803923
化合物82(350mg、0.46mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1H-テトラゾール(161mg、2.30mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(0.6mL、1.84mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を0℃でTBHP溶液(10mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物NP(330mg、0.32mmol、72%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.12 (m, 15H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.98-4.78 (m, 4H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 8H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(113)
Figure 0006803923
化合物NP(330mg、0.32mmol)のEtOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (170mg)を加え、水素雰囲気(風船圧)下5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄して、113(200mg、0.23mmol、73%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.53-3.21 (m, 8H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.81 (s); MS (ESI): m/z 840.9 [M+H]+; HPLC: 95.26%; 旋光度[α]D 20: +14.64 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例114)
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114)
ジベンジル((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル)ホスフェート(NQ)
Figure 0006803923
化合物38(+)(650mg、0.87mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1H-テトラゾール(472mg、6.75mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(1.2mL、3.48mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を0℃でTBHP溶液(1.0mL)を用いてクエンチし、室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物(450mg;HPLC純度49%)をカラムクロマトグラフィーにより、続いてHPLCにより精製して、NQ(215mg、0.21mmol、24%)を淡緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 10H), 7.27-6.98 (m, 9H), 5.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 4H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.50-3.26 (m, 8H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(114)
Figure 0006803923
化合物NQ(215mg、0.21mmol)のEtOH(20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (50mg)を加え、水素雰囲気(風船圧)下4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄して、114(150mg、0.18mmol、87%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 8H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.83 (s); MS (ESI): m/z 821.8 [M+H]+; HPLC: 97.7%; 旋光度[α]D 19: +16.40 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例115)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(115)
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンニトリル(NR)
Figure 0006803923
活性化亜鉛(1.37g、21.21mmol)のTHF(35mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下70℃で化合物EG(3.5g、10.60mmol)及び2-ブロモアセトニトリル(1.52g、12.72mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物NR(600mg、粗製物)を淡茶褐色液体として得、得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-オール(NS)
Figure 0006803923
化合物NR(670mg、1.80mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でアジ化ナトリウム(352mg、5.41mmol)及び塩化アンモニウム(287mg、5.41mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中130℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を6.0N HCl溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を2.0N HCl溶液(5×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NS(200mg、0.48mmol、27%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 15.72 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 4.23 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NT)
Figure 0006803923
化合物NS(290mg、0.70mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(480mg、0.77mmol)及び炭酸ナトリウム(223mg、2.10mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (51.2mg、0.07mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物NT(200mg、粗製物)を灰白色固体として得た。得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.75 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.31-7.12 (m, 8H), 7.10-6.90 (m, 3H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.42=3.36 (m, 8H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.23 (br d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 - 0.73 (m, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(115)
Figure 0006803923
化合物NT(290mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(150mg)及び濃HCl(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を水(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で中和した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、115(35mg、0.05mmol、14%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.75 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.43- 3.32 (m, 8H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.8 [M-H]-; HPLC: 97.02%; 旋光度[α]D 20: -18.8 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例116)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(116)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(NU)
Figure 0006803923
EH(300mg、0.87mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(240mg、1.74mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール(90mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10〜15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NU(100mg、0.24mmol、27%)及び1H-テトラゾール(100mg、0.24mmol、27%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H)
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NV)
Figure 0006803923
化合物NU(100mg、0.24mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(166mg、0.26mmol)、炭酸ナトリウム(76mg、0.72mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (17mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、化合物NV(120mg、0.14mmol、60%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.09-7.02 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 8H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(116)
Figure 0006803923
化合物NV(120mg、0.14mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(60mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、116(65mg、0.08mmol、61%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 5H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 8H), 1.76-1.54 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 740.8 [M+H]+; HPLC: 94.46%; 旋光度[α]D 19: +3.76 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例117)
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(117)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(NW)
Figure 0006803923
EH(200mg、0.58mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)及び1H-ピラゾール(79mg、1.16mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NW(170mg、0.41mmol、71%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(NX)
Figure 0006803923
化合物NW(170mg、0.41mmol)のTHF:H2O(4:1,16mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物BZ(283mg、0.45mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (30mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NX(200mg、0.24mmol、58%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.10-7.02 (m, 4H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 8H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(117)
Figure 0006803923
化合物NX(200mg、0.24mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(100mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、117(90mg、0.12mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 4H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 8H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 739.8 [M+H]+; HPLC: 99.83%; 旋光度[α]D 19: +4.08 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例118)
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118)
1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(NY)
Figure 0006803923
マグネシウム(20mg、0.85mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(0.13mL、0.85mmol)を加えた。反応混合物を50℃で30分間撹拌した。次いでTHF(5mL)中の化合物AA(150mg、0.42mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物NY(125mg、0.30mmol、70%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.42-3.12 (m, 8H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.04 (s, 9H); LC-MS: 2.69 RTで426.9 [M+2H]+ (純度90.0%).
3,3-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(NZ)
Figure 0006803923
化合物NY(160mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(142mg、0.57mmol)及び酢酸カリウム(113mg、1.15mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (28mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物NZ(140mg、粗製物)を灰白色固体として得た。LC-MS:2.36RTで466.2[M+H]+(純度69.9%)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118)
Figure 0006803923
Int-1(140mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物NZ(130mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム(88mg、0.90mmol)を加え、アルゴン下室温で15分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、118(50mg、0.07mmol、24%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.54-3.28 (m, 8H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); MS (ESI): m/z 691.8 [M+H]+; HPLC: 96.87%; 旋光度[α]D 20: +30.28 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例119(-)及び119(+))
(+)及び(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-)及び119(+))
GY-Fr-I及びGY-Fr-IIのキラル分取HPLCの詳細:
Figure 0006803923
GY(1.6g、3.87mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IC(登録商標)、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(70:30)を移動相として;流速:20mL/分)により分離して、GY-Fr-I(75mg)及びGY-Fr-II(125mg)を得た。
GY-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LC-MS: 2.83 RTで412 [M-H]- (純度99.84%); HPLC: 95.37%; キラルHPLC純度: 99.82%, Rt= 10.71分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: -16.88 (C = 0.1%、MeOH).
GY-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LC-MS: 2.83 RTで412 [M-H]- (純度99.85%); HPLC: 94.33%; キラルHPLC純度: 99.94%, Rt= 14.98分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (80: 20) (70: 30); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: +16.80 (C = 0.1%、MeOH).
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(-))
Figure 0006803923
化合物GY-Fr-I(70mg、0.16mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(80mg、0.16mmol)及び炭酸ナトリウム(49mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (12mg、0.01mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、119(-)(35mg、0.05mmol、30%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+; HPLC: 94.69%; 旋光度[α]D 20: -95.8 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+))
Figure 0006803923
化合物GY-Fr-II(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(172mg、0.36mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、119(+)(60mg、0.08mmol、27%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33-7.08 (m, 7H), 5.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 96.06%; 旋光度[α]D 20: +81.8 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例120(-)及び120(+))
(+)及び(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(-)及び120(+))
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オール(OA)
Figure 0006803923
化合物E(2g、5.5mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.2g、16.62mmol)及び1H-1,2,4-トリアゾール(648mg、8.31mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OA(2g、4.65mmol、87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H).
キラル分取HPLCの詳細
OA(1.2g)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK-IC(登録商標)、250×20mm、5μ;(A)n-ヘキサン中0.1%TFA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(90:10)を移動相として使用;流速:20mL/分)により分離して、OA-Fr-I(500mg)及びOA-Fr-II(500mg)を得た。
OA-Fr-I: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H); LC-MS: 2.77 RTでm/z 430.9 [M+H]+ (純度99.89%); HPLC: 99.33%; キラルHPLC純度: 98.62%, Rt= 12.78分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%TFA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (90:10); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 19: -22.1 (C = 0.1%、MeOH).
OA-Fr-II: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H); LC-MS: 2.77 RTでm/z 431 [M+H]+ (純度99.71%); HPLC: 99.92%; キラルHPLC純度: 99.71%, Rt= 14.27分 (CHIRALPAK-IC(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%TFA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (90:10); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +13.4 (C = 0.1%、MeOH).
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(-))
Figure 0006803923
化合物OA-Fr-I(125mg、0.29mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(166mg、0.34mmol)及び炭酸ナトリウム(92.2mg、0.87mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (21.2mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、120(-)(40mg、0.06mmol、20%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 5.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.44-3.35 (m, 8H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.7 [M+H]+; HPLC: 99.74%; 旋光度[α]D 19: -63.4 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(+))
Figure 0006803923
化合物OA-Fr-II(125mg、2.90mmol)のTHF:H2O(4:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(152mg、3.19mmol)及び炭酸ナトリウム(93mg、0.87mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2〜5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、120(+)(40mg、0.06mmol、19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.55-3.34 (m, 8H), 2.71-2.33 (m, 2H); MS (ESI): m/z 702.8 [M+H]+; HPLC: 95.48%; 旋光度[α]D 20: +84.3 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例121(-))
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(-))
Figure 0006803923
化合物GT-Fr-I(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(158mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、121(-)(45mg、0.06mmol、22%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27-5.10 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 8H), 2.74 - 2.42 (m, 2H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.64%; 旋光度[α]D 20: -95.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例121(+))
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+))
Figure 0006803923
化合物GT-Fr-II(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(158mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、121(+)(40mg、0.06mmol、19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28-5.10 (m, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.45-3.40 (m, 8H), 2.69-2.47 (m, 2H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+; HPLC: 95.12%; 旋光度[α]D 20: +91.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例122(-))
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(-))
Figure 0006803923
化合物EI-Fr-I(90mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1,14mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(78mg、0.18mmol)及び炭酸ナトリウム(60mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (13.7mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、122(-)(33mg、0.05mmol、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 [M+H]+; HPLC: 96.05%; 旋光度[α]D 20: -77.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2)
(実施例122(+))
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+))
Figure 0006803923
化合物EI-Fr-II(125mg、0.30mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物AZ(158mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(96mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取TLCにより更に精製して、122(+)(40mg、0.06mmol、19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 8H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.7 [M+H]+; HPLC: 99.53%; 旋光度[α]D 20: +123.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例123(-))
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(123(-))
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OB-Fr-I)
Figure 0006803923
化合物OA-Fr-I(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(240mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OB-Fr-I(120mg、0.14mmol、41%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 8H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(123(-))
Figure 0006803923
化合物OB-Fr-I(120mg、0.14mmol)のMeOH(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(60mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、123(-)(66mg、0.08mmol、61%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 8H), 3.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.9 [M+H]+; HPLC: 96.11%; 旋光度[α]D 20: -73.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例123(+))
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(123(+))
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OB-Fr-II)
Figure 0006803923
化合物OA-Fr-II(150mg、0.34mmol)のTHF:H2O(9:1、20mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物BZ(240mg、0.38mmol)及び炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (38mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で5分間パージした。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OB-Fr-II(155mg、0.18mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 5.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 8H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(123(+))
Figure 0006803923
化合物OB-Fr-II(155mg、0.18mmol)のMeOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C(70mg)及び濃塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3%MeOH/CH2Cl2)により精製して、123(+)(55mg、0.07mmol、39%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.94 (br s, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.37 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.89 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 8H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 756.7 [M-H]-; HPLC: 96.56%; 旋光度[α]D 20: +84.2 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例124)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(124)
フェニル(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)カルバメート(OD)
Figure 0006803923
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(OC;2.0g、10.47mmol)のCH2Cl2(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でピリジン(0.88mL、10.47mmol)及びフェニルカルボノクロリデート2(1.3mL、10.47mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×20mL)で洗浄して、化合物OD(2.5g、8.03mmol、78%)を白色固体として得た。得られた粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:2.75RTでm/z311.8[M+H]+(純度79.44%)。
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OE)
Figure 0006803923
化合物OD(2.5g、8.03mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(2.2g、16.07mmol)及びN'-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)ホルモヒドラジド(1.5g、6.43mmol)を加えた。反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OE(600mg、1.37mmol、17%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.29-7.07 (m, 5H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OF)
Figure 0006803923
化合物OE(500mg、1.14mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下G(332mg、1.37mmol)、炭酸セシウム(1.1g、3.44mmol)、Xantphos(80mg、0.13mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd2(dba)3 (52mg、0.05mmol)を室温で反応混合物に加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OF(350mg、0.58mmol、51%)を淡黄色固体として得た。LC-MS:4.06RTでm/z595.1[M+H]+(純度85.19%)。
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(3-フルオロ-5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OG)
Figure 0006803923
化合物OF(400mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でビス(ピナコラト)ジボロン(273mg、1.07mmol)及びKOAc(197mg、2.01mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (49mg、0.06mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OG(300mg、0.46mmol、70%)を淡黄色固体として得た。LC-MS:4.22RTでm/z643.1[M+H]+(純度77.45%)。
2-((2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンタン-3-イル)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(OH)
Figure 0006803923
Int-1(200mg、0.46mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で化合物OG(297mg、0.46mmol)及び炭酸ナトリウム(147mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2 (33.8mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OH(100mg、0.12mmol、25%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 10H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 4H), 1.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H)
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(124)
Figure 0006803923
化合物OH(100mg、0.11mmol)のMeOH(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (50mg)及び濃HCl(触媒)を加え、水素雰囲気(50psi)下3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、124(55mg、0.07mmol、63%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.48 (brs, 8H), 303-2.94 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 778.9 [M+H]+; HPLC: 93.80%; 旋光度[α]D 20: +99.6 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例125)
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(125)
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(OK)
Figure 0006803923
1-ブロモ-3-クロロベンゼン(7.3mL、26.17mmol)のジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でn-BuLi(16.3mL、26.17mmol、ヘキサン中1.6M)を加え、45分間撹拌した。次いでジエチルエーテル(25mL)中の化合物B(5g、26.17mmol)を-78℃で反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OK(3.5g、10.14mmol、39%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.66 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H)
5-ブロモ-2-((2-(3-クロロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(OL)
Figure 0006803923
TMSOI(2.4g、11.15mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.19g、10.65mmol)のTHF:DMSO(3:1、55mL)中撹拌溶液に、室温で1時間撹拌した。次いで化合物OK(3.5g、10.14mmol)を-10℃で反応混合物に加え、1時間撹拌した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を1N HCl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OL(2g、5.57mmol、55%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(OM)
Figure 0006803923
化合物OL(500mg、1.39mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(384mg、2.78mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール(144mg、2.08mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OM(200mg、0.46mmol、33%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.22- 7.14 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(125)
Figure 0006803923
化合物OM(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1,15mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物OJ(109mg、0.20mmol)、炭酸ナトリウム(59mg、0.55mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、125(80mg、0.10mmol、57%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.53-3.29 (m, 8H), 3.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.17-1.84 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 754.3 [M-H]-; HPLC: 98.86%; 旋光度[α]D 20: -18.1 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例126)
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(126)
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(ON)
Figure 0006803923
OL(500mg、1.39mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(288mg、2.08mmol)及び1H-ピラゾール(194mg、2.78mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物ON(350mg、0.81mmol、59%)を無色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 z, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(126)
Figure 0006803923
化合物ON(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1、25mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物OJ(109mg、0.20mmol)、炭酸ナトリウム(59mg、0.55mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13.6mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、126(70mg、0.09mmol、50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.17-3.84 (m, 2H), 3.52-3.29 (m, 8H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.06-1.77 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 756.1 [M+2H]+; HPLC: 99.0%; 旋光度[α]D 20: +10.3 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例127、127(-)及び127(+))
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(127)
(+)及び(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(127(-)及び127(+))
5-ブロモ-2-((2-(3-クロロフェニル)オキシラン-2-イル)ジフルオロメチル)ピリジン(OO)
Figure 0006803923
化合物OL(500mg、1.39mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸カリウム(288mg、2.08mmol)及び1H-テトラゾール(194mg、2.78mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物OO(280mg、0.64mmol、46%)及び2-テトラゾール(100mg、0.23mmol、16%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 2H).
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(127)
Figure 0006803923
化合物OO(80mg、0.18mmol)のTHF:H2O(4:1,10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下化合物OJ(108mg、0.20mmol)、炭酸ナトリウム(59mg、0.55mmol)を加え、アルゴン下室温で20分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2 (13mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下室温で10分間パージした。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0〜2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、127(61mg、0.08mmol、43%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.22 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 8H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 757.8 [M+H]+; HPLC: 99.18%; 旋光度[α]D 20: -12.68 (c = 0.1 %、MeOH).
127(-)及び127(+)のキラル分取HPLCの詳細
Figure 0006803923
127(100mg、0.13mmol)を順相分取高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak IA(登録商標)、250×20mm、5μ;n-ヘキサン中0.1%DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(40:60)を使用;流速:20mL/分)により分離して、127(-)(30mg)及び127(+)(30mg)を得た
127(-): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.1 [M+H]+; HPLC: 98.86%; キラルHPLC純度: 100%, Rt= 13.56分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (40: 60); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: -78.56 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
127(-): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 5H), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 8H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 758.1 [M+H]+; HPLC: 99.45%
キラルHPLC純度: 96.68%, Rt= 15.45分 (CHIRALPAK-IA(登録商標), 250 x 4.6 mm, 5μ; 移動相(A) n-ヘキサン中0.1%DEA: (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) (40: 60); 流速: 1.0 mL/分); 旋光度[α]D 20: +80.92 (c = 0.1 %、CH2Cl2).
(実施例128)
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128)
ジベンジル((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル)ホスフェート(OP)
Figure 0006803923
化合物102(+)(1.5g、2.02mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1H-テトラゾール(708mg、10.12mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(2.68mL、8.096mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を0℃でTBHP溶液(1.3mL)を用いてクエンチし、室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物OPを得た。粗製の化合物(1.1g、HPLC純度75%)をカラムクロマトグラフィーにより、続いてHPLCにより精製して、2(380mg、0.379、19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 10H), 7.22-7.08 (m, 6H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 2H), 4.87-4.78 (m, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 8H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イル二水素ホスフェート(128)
Figure 0006803923
化合物OP(380mg、0.379mmol)のEtOH(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (190mg)を加え、水素雰囲気(風船圧)下4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄して、128(250mg、0.304mmol、80%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 8H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 31P NMR (400 MHz, CD3OD): - δ 0.56 (s); MS (ESI): m/z 822.8 [M+H]+; HPLC: 95.09%; 旋光度[α]D 19: +14.68 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例129)
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129)
ジベンジル(1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)ホスフェート(OQ)
Figure 0006803923
94(200mg、0.26mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で1H-テトラゾール(91mg、1.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いでジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト(0.34mL、1.06mmol)を-5℃〜0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、次いで反応混合物を-5℃〜0℃でTBHP溶液(1mL)を用いてクエンチし、室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、続いてHPLCにより精製して、OQ(50mg、0.049、全収率18%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 10H), 7.24-7.12 (m, 8H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17-5.09 (m, 3H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); 31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -1.93 (s).
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル二水素ホスフェート(129)
Figure 0006803923
化合物OQ(50mg、0.049mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で10%Pd/C (30mg)を加え、水素雰囲気(50psi)下4時間撹拌した。反応の進行をTLC/LC-MSにより監視し、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄して、129(10mg、0.011mmol、22%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.79- 6.74 (m, 1H), 5.96-5.87 (m,1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 8H); MS (ESI): m/z 835.3 [M+H]+; HPLC: 90.63%; 旋光度[α]D 20: +15.04 (c = 0.1 %、MeOH).
(実施例130)
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-イルジメチルグリシネート(130)
Figure 0006803923
102(+)(50mg、0.06mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジメチルグリシン塩酸塩(10mg、0.07mmol)、ジメチルアミノピリジン(12.4mg、0.10mmol)及びDCC(21mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、48時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を分取HPLCにより精製して、130(15mg、0.02mmol、27%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 8H), 2.90 (s, 6H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: 3.36 RTで827.4 [M+H]+ (純度92.2%); HPLC: 93.66%.
(実施例131)
金属酵素活性
A.最小抑制濃度(MIC)
試験化合物の抗菌能を、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI M27-A2)により記載されているアッセイ条件下でin vitro微量液体希釈アッセイを使用して測定した。
試験化合物を100%DMSOに溶解し、超音波処理又はボルテックスにより完全に懸濁させ、合計11の試験濃度について同様のビヒクル中連続2倍滴定により希釈した。各希釈のアリコート4μLを、96のウェルプレートのウェル中、C.アルビカンス(ATCC 90028)を播種したRPMI-1640+MOPS媒体196μLに加えた(真菌細胞数:コロニー形成単位1×103から1×104/mL)。最終容量は各ウェル中200μLであり、最終DMSO濃度は2%であった。接種プレートを36℃で2日間インキュベートした。インキュベーションに引き続き、試験プレートを視覚的に試験し、ウェルは発育を点数化して、最小抑制濃度を決定した。試験化合物の濃度範囲は8〜0.0078μg/mLであり、MICは発育を著しく減少させる濃度として報告した(約50%減少)。各試験物質を重複で評価した。ビヒクル対照及び活性な基準剤(例えば、ポサコナゾール)を、それぞれブランク及びポジティブコントロールとして使用した。
A.フミガーツスのMICsを、8〜0.0078μg/mLの濃度範囲でCLSI指針(CLSI M38-A2)に従い、100%発育阻止で決定した。
Figure 0006803923
Figure 0006803923
(実施例132)
ヘッジホッグシグナル伝達経路活性
ヘッジホッグシグナル伝達経路Gliレポーター-NIH3T3細胞を、10%仔ウシ血清、1%Penn-strep、ジェネティシン500μg/mlを含むDMEM媒体中で培養した。
Gliルシフェラーゼレポーターアッセイを行うため、Gliレポーター-NIH3T3細胞を、培地100μlを含む白色透明底の96-ウェルマイクロプレート中に25,000細胞/ウェルで播種した。細胞を37℃及び5%CO2で終夜インキュベートした。翌日、媒体をウェルから除去し、希釈した阻害剤45μlをアッセイ媒体(Opti-MEM血清低減培地+0.5%仔ウシ血清+1%非必須アミノ酸+1mM Na-ピルビン酸塩+10mM HEPES+1%Pen/Strep)/ウェル中で加える。細胞をCO2インキュベータ中37℃で2時間インキュベートする。次いで希釈したmShh 5μlをアッセイ媒体中でウェルに加える(最終[mShh]=1μg/ml)。アッセイ媒体50μlを細胞フリー対照ウェルに加える。細胞を27時間処理した。処理後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイをワンステップルシフェラーゼアッセイシステムを使用して行った:ワンステップルシフェラーゼ試薬/ウェル50μlを加え、室温で約30分間振盪した。発光をルミノメーター(BioTek Synergy(商標)2マイクロプレートリーダー)を使用して測定した。本発明の化合物にはヘッジホッグシグナルを遮断する活性がある。
Figure 0006803923
参照による組込み
本出願全体を通して引用されるすべての参考文献(参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願及び同時係属中特許出願を含む)の記載内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書中に記載されている本発明の特定の実施形態の多数の均等物を、慣例的に過ぎない実験を使用して認識又は確証することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。

Claims (48)

  1. 式(I)の化合物、又はその塩:
    Figure 0006803923
     [式中、MBGがテトラゾリルであり;
    R1が、ハロ若しくはC1〜3アルキルであり;
    R2が、ハロ若しくはC1〜3アルキルであり;
    R4が、C1〜6アリールであり、それぞれ、1又は2個の独立したR6で置換され;
    R5が、H又はC1〜3アルキルであり;
    R6が、独立してハロであり;
    R8が、水素又はハロであり;
    Mが、-(CH2)o-又は-(C=O)-であり;
    oが、0又は1であり;
    Tが、-(CH2)s-又は-(C=O)-であり;
    sが、0又は1であり;
    X及びYが、CR9又はNであり;
    A及びBが、それぞれ水素であるか;又はA、B、及びそれらが連結している炭素が、カルボニルを形成し;
    C及びDが、それぞれ水素であるか;又はC、D、及びそれらが連結している炭素が、カルボニルを形成し;
    Ar2が、C1〜6アリール、C1〜6窒素ヘテロアリール又はC1〜6窒素ヘテロシクロアルキルであり、0又は1個の独立したR9、シアノ、ハロ、C1〜3ハロアルキル、NH2、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、
    Figure 0006803923
     で置換され;
    pが、0、1、2、又は3であり;
    R9が、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換C1〜6ハロアルキル又は水素であり;且つ
    R10が、H又はC1〜3アルキルである]。
  2. o及びsがそれぞれ0である、請求項1に記載の化合物。
  3. A、B、C及びDがそれぞれ水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. Ar2が:
    Figure 0006803923
     [式中、各R7が、R9、シアノ、ハロ、C1〜3ハロアルキル、NH2、アミノC1〜3アルキル、
    Figure 0006803923
     であり;
    pが、0又は1であり;
    qが、0又は1であり;
    R9が、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換C1〜6ハロアルキル又は水素であり;且つ
    R10が、H又はC1〜3アルキルである]
    である、請求項3に記載の化合物、又はその塩。
  5. Ar2が:
    Figure 0006803923
     である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  6. Ar2が:
    Figure 0006803923
     である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  7. R1が、フルオロである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  8. R2が、フルオロである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  9. R1及びR2が、フルオロである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  10. R4が、0、1、2又は3個の独立したフルオロで任意選択で置換されたフェニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  11. R4が:
    Figure 0006803923
     である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  12. R4が、
    Figure 0006803923
     である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  13. R4が、
    Figure 0006803923
     である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  14. XとYが、両方ともNである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  15. R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
    Figure 0006803923
     であり;R5が水素であり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  16. R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
    Figure 0006803923
     であり;R5が水素であり;X及びYがNであり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  17. R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
    Figure 0006803923
     であり;R5が水素であり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  18. R1がフルオロであり;R2がフルオロであり;R4が
    Figure 0006803923
     であり;R5が水素であり;X及びYがNであり;且つMBGが1-テトラゾリルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  19. (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(1);
    (R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(3);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(5);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(6);
    (R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピコリノニトリル(7);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(8);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(11);
    (R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(12);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
    (+)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15(+));
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(16);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(22);
    (R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(25);
    (R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(26);
    (R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(5-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(30);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(34);
    (R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(35);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(40);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-メチルブタン-1-オール(41);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(43);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(45);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルブタン-1-オール(59);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(60);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(62);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-1-オール(65);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(66);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタン-1-オール(68);
    3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ペンタン-2-オール(71);
    (R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(72);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
    (R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(79);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-ネオペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(81);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(86);
    (R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
    (R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-イソプロピル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(91);
    (2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(92);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(93);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(94);
    (2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタン-2-オール(95);
    (R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(96);
    1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(97);
    (2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(99);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-1-(5-(4-(4-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(100);
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(104);
    (+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(108(+));
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(109(+));
    (+)-1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(110(+));
    (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(111);
    1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(118);
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(119(+));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(120(+));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(121(+));
    (+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(122(+));
    である、請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
  20. 1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(13);
    (+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(38(+));
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(52);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(58);
    (R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(67);
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(75);
    (R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(87);
    (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
    4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(103);
    である、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
  21. (+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-((2S,3S)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(102(+));
    である、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩。
  22. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、金属酵素活性を阻害するための組成物。
  23. 金属酵素活性をインビボで阻害する、請求項22に記載の組成物。
  24. 金属酵素活性をインビトロで阻害する、請求項22に記載の組成物。
  25. 金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、又は銅である金属原子を含む、請求項22に記載の組成物。
  26. 金属酵素が、チトクロムP450ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックス金属プロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、カルボニックアンヒドラーゼ、及び一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスの一員である、請求項22に記載の組成物。
  27. 金属酵素が、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)である、請求項22に記載の組成物。
  28. 対象に投与されるものである、請求項22に記載の組成物。
  29. 式(I)の化合物が、C.アルビカンスに対してMIC<1.0μg/mL及びA.フミガタスに対してMIC≦64μg/mLの活性範囲を有すると確認される、請求項22に記載の組成物。
  30. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象における金属酵素活性を調節するための組成物。
  31. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、金属酵素関連の障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置するための組成物。
  32. 疾患又は障害が、全身性真菌感染症、又は爪甲真菌症である、請求項31に記載の組成物。
  33. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、及び農学的に許容される担体を含む組成物。
  34. 植物内又は植物上の金属酵素媒介の疾患又は障害を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
  35. 植物上の微生物における金属酵素活性を阻害するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
  36. 植物内又は植物上の真菌性疾患又は障害を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
  37. 植物内又は植物上の真菌成長を処置又は防止するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
  38. 植物内又は植物上の微生物を阻害するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物と、植物又は種子とを接触させることを含む使用。
  39. エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾール及びプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺菌剤を更に含む、請求項33に記載の組成物。
  40. トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン及びアゾキシストロビンの群からのストロビルリン系殺菌剤を更に含む、請求項33に記載の組成物。
  41. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
  42. 付加的な治療剤を更に含む、請求項41に記載の組成物。
  43. 抗癌剤、抗真菌剤、心血管系治療剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害性薬剤、抗増殖剤、代謝性疾患治療剤、眼疾患治療剤、中枢神経系(CNS)疾患治療剤、泌尿器疾患治療剤、又は消化管疾患治療剤である、付加的な治療剤を更に含む、請求項41に記載の組成物。
  44. 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を含む、障害又は疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い対象を処置するための組成物であって、対象が障害又は疾患の処置を必要とすると確認されている、組成物。
  45. 障害又は疾患が、以下の1つ又は複数の病原性真菌:アブシジア・コリムビフェラ、アジェロルニセス・デルマチチジス、アルトロデルマ・ヘンハミエ、アルトロデルマ・フルブム、アルトロデルマ・ジプセウム、アルトロデルマ・インカルバツルン、アルトロデルマ・オタエ、アルトロデルマ・バンブルーセゲミイ、アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・フミゲート、アスペルギルス・ニゲル、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシディオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン・フロッコーサム、エキソフィアラ・デルマチチディス、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセケア・ペドロソイ、フサリウム・ソラニ、ゲオトリクム・カンジドゥム、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ホルタエア・ウエルネキイ、イサタケンキア・オリエンタリス、マズレラ・グリサエ、マラセジア・フルフル、マラセジア・グロボーサ、マラセジア・オブツサ、マラセジア・パキデルマチス、マラセジア・レストリクタ、マラセジア・スローフィエ、マラセジア・シンポジアリス、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ジプセウム、ムコール・サーシネロイデス、ネクトリア・ヘマトコッカ、ペシロマイセス・バリオティ、パラコクシディオイデス・ブラシリエンシス、ペニシリウム・マルネッフェイ、ピチア・アノマラ、ピチア・ギリエルモンディ、ニューモシスチス・カリニイ、シュードアレシェリア・ボイジイ、リゾプス・オリザエ、ロドトルラ・ルブラ、スケドスポリウム・アピオスペルマム、シゾフィラム・コムネ、スポロトリックス・シェンキイ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルコーズム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデスに関連する、請求項44に記載の組成物。
  46. 障害又は疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセジア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎、又はリノスポリジウム症である、請求項44に記載の組成物。
  47. 障害又は疾患が、シャーガス疾患(トリパノソーマ属)、アフリカトリパノソーマ症(トリパノソーマ属)、リーシュマニア症(リーシュマニア属)、結核(マイコバクテリア属)、ハンセン病(マイコバクテリア属)、マラリア(プラスモジウム属)、又は白癬(頭部、体部、足部、トンズランス(tonsurans)、変色性)である、請求項44に記載の組成物。
  48. 対象が、ヒト以外の動物である、請求項44に記載の組成物。
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