CN101370786A - 取代的咪唑以及其作为杀虫剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一定范围的α被取代的2－苄基被取代的咪唑化合物及其药学上可接受的盐及溶剂合物，是关于包括这些化合物的组合物、其合成方法及其作为杀寄生虫药剂的用途。

Description

取代的咪唑以及其作为杀虫剂的用途
【技术领域】
本发明是关于具有杀寄生虫性质的咪唑。受关注的化合物为被取代的咪唑且更特定言之，本发明是关于α被取代的2-苄基咪唑。
【现有技术】
需要供包含人类及动物的哺乳动物使用的改良的抗寄生虫剂，且尤其需要改良的杀昆虫剂及杀螨剂。此外，需要经改良的局部产品，其具有方便投药且其含有可用以有效处理诸如昆虫及螨虫的外寄生虫，且尤其为诸如扁虱及壁虱的蜘蛛类的这些抗寄生虫剂的一或多种。这些产品将尤其适用于处理诸如猫、狗及马的伴侣动物及诸如牛的家畜。同样需要控制包含诸如蜜蜂的昆虫的不同于哺乳动物的动物宿主中的寄生感染的药剂，这些动物宿主易遭受诸如蜂蟹螨(varroa mite)的寄生虫。
当前可用于伴侣动物及家畜的杀昆虫处理及杀螨处理的化合物并不总显示良好活性、良好作用速度或长作用持续时间。大多数处理含有当使用太频或当使用超过推荐量时，可具有严重后果的危险化学品。许多产品具有毒性副作用且当意外摄入时，一些产品对猫而言为致命的。其不总适于用作局部或点上调配物且一些局部及点上调配物(spot-on formulation)因在动物及拥有者中的一般副作用而不利。建议应用这些杀昆虫药剂及杀螨药剂的人通过戴手套及避免吸入化学品蒸气来限制其暴露于这些化学品。已利用宠物项圈及标签以克服一些问题，但这些物品易遭受咀嚼且因此，因为化合物可意外地经口摄入，所以其为不利的。因此，当前的处理视包括毒性及投药方法的各种因素而达到不同程度的成功。在一些状况下，毒性可归因于其在各种受体的非选择性活性。另外，近期已展示因为寄生虫产生抗性，所以一些当前药剂变为无效。
本发明克服现有化合物的各种缺点之一或多者，或改良现有化合物的性质。详言之，本发明开发一些显示这些性质的新颖α被取代的2-苄基咪唑。
已在例如国际专利申请公开案第WO 03/092374号的现有技术中揭示具有抵抗农业害虫的杀昆虫及杀螨活性的杂环衍生物。
在任选可涵盖α被取代的2-苄基咪唑的杂环衍生物的现有技术中，亦存在通用揭示案。举例而言，国际专利申请公开案第WO2005/007188号描述通用结构，其任选可涵盖用于抑制孵化外寄生虫卵的α被取代的2-苄基咪唑；国际专利申请公开案第WO 2004/103959号描述通用结构，其任选可涵盖用作抗菌剂的α被取代的2-苄基咪唑；国际专利申请公开案第WO 01/00586号及第WO 99/28300号均描述通用结构，其任选可涵盖α被取代的2-苄基咪唑且揭示其肾上腺素活性；且美国专利US 6,103,733描述通用结构，其任选可涵盖用于增加血清及HDL胆固醇含量的α被取代的2-苄基咪唑。然而，该现有技术无一者例证任何α被取代的2-苄基咪唑，该现有技术亦未指出这些化合物将适用于抵抗一定范围的与伴侣动物及家畜相关的寄生虫或抵抗外寄生虫生命周期阶段的范围。
【发明内容】
因此，本发明之一目标为克服已知化合物的各种缺点之一或多者，或改良已知化合物的性质。详言之，本发明之一目标为开发一些新颖α被取代的2-苄基被取代的咪唑。另一目标为当与抵抗寄生虫的现有技术化合物相比时，这些新颖化合物具有相同或改良的活性。本发明的另一目标为开发当与现有技术化合物相比时，具有相似或降低毒性概况的化合物。又一目标为开发显示对章鱼胺能受体，一种已知无脊椎动物神经传递素的选择性优于对普存动物肾上腺素受体的选择性的化合物。此外，本发明之一目标为通过开发可作为低体积点上或局部施用来给药的化合物来减少人类及动物暴露去处理。如通过证实其效能及功效的测试结果所展示，本发明的化合物尤其能良好地控制节肢动物。详言之，本发明的化合物具有抵抗壁虱的活性且其能防止壁虱侵袭宿主动物及自宿主动物摄食。本发明的又一目标为提供当与现有技术的那些化合物相比时，具有良好作用速度及因此抵抗传播壁虱传染疾病的改良功效的化合物。
亦希望本发明的化合物应具有以下性质之一或多者:相同或改良的作用持续时间、改良的药物动力学概况、改良的安全性、改良的持续性、改良的可溶性或诸如与现有技术的那些化合物相比，在局部施用后的良好铺展的其它改良的物理化学性质及调配物性质。
因此，根据本发明，提供式(I)化合物:
Figure A200780002603D00091
      式(I)，
其中:
R1、R2、R3、R4、R5为独立地选自由以下各基组成的群:氢、氰基、硝基、卤素、羟基、任选被一或多个羟基取代的C1-4烷基、任选被一或多个C1-4烷基或卤素取代的C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、氨基、NRxRy及S(O)nR10；
R6选自由以下各基组成的群:氢、-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C0-2亚烷基C(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)OR7、-C0-2亚烷基C(O)OR7、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R7、-C1-2亚烷基N(R7)C(O)R7、-C0-2亚烷基C(O)NHR7、-C0-2亚烷基C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NHC(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NR7C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基OC(O)NHR7、-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16、-C0-2亚烷基CH＝N(R7)、-C1-2亚烷基P(＝O)(NR15R16)(NR15R16)、-C0-2亚烷基Si(R7)3及-C0-2亚烷基S(O)nR10；
其中R6的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基在化学上可能时可任选被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C0-6亚烷基苯基，该C0-2亚烷基或C1-2亚烷基取代基在化学上可能时也可任选另外被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代:氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基及S(O)nR10；
其中各R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由以下各基组成的群:氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6亚烷基苯基、C0-6亚烷基萘基、C0-6亚烷基(四氢萘基)及C0-2亚烷基(Het)，其中Het选自氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、吲哚基及1，5-萘啶基；
或R15及R16连同其所连接的氮可形成任选含有一或多个其它N、O或S原子或SO2基团的3至7员饱和或不饱和杂环；
其中上述R7、R15或R16基团的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基:氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷酰基、-C(O)OC1-4卤代烷基、苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、2-氰基苯基、苯氧基、4-卤代苯氧基、苄氧基、4-卤代苄氧基、苄酰基、吡唑基、三唑基、2-卤素-4-嘧啶基、2-苯基乙基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)N(C1-4烷基)2、N(C1-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)及S(O)nR10；
R8及R9为独立地选自由氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C0-4亚烷基苯基组成的群，但其限制条件为R8及R9不均为氢；
其中R8及R9的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基:氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及S(O)nR10；
或R8及R9连同其所连接的碳可形成3至6员碳环、饱和环，该环任选被一或多个选自由卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基组成的群的取代基取代；
R11及R12为独立地选自由氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基组成的群；
其中Rx及Ry为独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及S(O)nR10；
各n独立地为0、1或2；
且各R10独立地为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、4-卤代苯基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；
或其药学上可接受的盐或前药。
详言之，提供式(I)化合物:
Figure A200780002603D00111
     式(I)，
其中:
R1、R2、R3、R4、R5为独立地选自由以下各基组成的群:氢、氰基、硝基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、NRxRy及S(O)nR10；
R6选自由以下各基组成的群:氢、-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C0-2亚烷基C(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)OR7、-C0-2亚烷基C(O)OR7、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R7、-C1-2亚烷基N(R7)C(O)R7、-C0-2亚烷基C(O)NHR7、-C0-2亚烷基C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NHC(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NR7C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基OC(O)NHR7、-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16、-C0-2亚烷基CH＝N(R7)、-C1-2亚烷基P(＝O)(NR15R16)(NR15R16)、-C0-2亚烷基Si(R7)3及-C0-2亚烷基S(O)nR10；
其中R6的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基在化学上可能时可任选被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C0-6亚烷基苯基，该C0-2亚烷基或C1-2亚烷基取代基在化学上可能时也可任选另外被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代:氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基及S(O)nR10；
其中各R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由以下各基组成的群:氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6亚烷基苯基；
或R15及R16连同其所连接的氮可形成任选含有一或多个其它N、O或S原子的3至7员饱和或不饱和杂环；
其中上述R7、R15或R16基团的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基:氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷酰基、-C(O)OC1-4卤代烷基、苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)N(C1-4烷基)2、N(C1-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)及S(O)nR10；
R8及R9为独立地选自由氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C0-4亚烷基苯基组成的群，但其限制条件为R8及R9不均为氢；
其中R8及R9的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基:氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及S(O)nR10；
或R8及R9连同其所连接的碳可形成3至6员碳环、饱和环，该环任选被一或多个选自由卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基组成的群的取代基取代；
R11及R12为独立地选自由氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基组成的群；
其中Rx及Ry为独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及S(O)nR10；
各n独立地为0、1或2；
且各R10独立地为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；
或其药学上可接受的盐或前药。
在R1、R2、R3、R4及R5的定义中，＂任选被一或多个羟基取代的C1-4烷基＂意谓具有1与4个碳原子之间的烷基，其可未被取代的或可在任一可用位置处经羟基取代。出于化学稳定性的原因，较优选应无碳原子经多于1个羟基取代。因此，预见具有至多4个羟基取代基的烷基。较优选者为具有不多于2个羟基取代基的烷基。实例包含羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基及2，3-二羟基丙基。
在R1、R2、R3、R4及R5的定义中，＂任选被一或多个C1-4烷基或卤素取代的C3-6环烷基＂意谓在环中具有3与6个碳原子之间的环烷基，其可未被取代的或可在任一可用位置处经具有1与4个碳原子之间或卤素原子的烷基取代。在烷基取代基的状况下，较优选存在不多于4个这些取代基且更优选存在不多于2个这些取代基。实例包含1-甲基环丙基、2，5-二甲基环戊基及4-叔丁基环己基。在卤素取代基的状况下，预见至多完全取代的任何取代程度。因此在环己基的状况下，可存在至多11个卤素取代基。虽然各卤素可独立地选择，但可较优选使所有取代基均相同。较优选地，卤素为氯或氟。对单取代而言，在任一亚甲基位置处的偕位二取代可为较优选。实例包含2，2-二氯环丙基及全氟环己基。亦预见经烷基及卤素的取代。实例为2，2-二氟-1-甲基环丁基。
较优选地，R1、R2、R3、R4、R5的每一个为独立地选自氢，例如氯或氟的卤素，例如甲基或乙基的C1-4烷基，例如环丙基的C3-4环烷基，例如甲氧基或乙氧基的C1-4烷氧基，例如三氟甲基、三氟乙基的C1-4卤代烷基，例如三氟甲氧基或三氟乙氧基的C1-4卤代烷氧基及S(O)nR10，其中n为0且R10系较优选选自诸如甲基或乙基的C1-4烷基或诸如三氟甲基或三氟乙基的C1-4卤代烷基以形成(例如)三氟甲硫基或三氟乙硫基。更优选地，R1、R2、R3、R4、R5的每一个为独立地选自氢，例如氯的卤素，例如甲基或乙基的C1-4烷基，例如甲氧基或乙氧基的C1-4烷氧基，及例如三氟甲基、三氟乙基的C1-4卤代烷基。最优选地，R1、R2、R3、R4、R5的每一个为独立地选自氢及例如甲基或乙基的C1-4烷基。
最优选地，R1、R2、R3、R4及R5中的两者为独立地选自例如甲基或乙基，较优选为甲基的C1-4烷基，且R1、R2、R3、R4及R5中的三者为H。甚至更优选地，R1及R2选自例如甲基或乙基，较优选为甲基的C1-4烷基，且R3、R4及R5为H。
其它适合的化合物包含那些化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5中的至少一者为独立地选自例如三氟甲基、三氟乙基，较优选为三氟甲基的C1-4卤代烷基，同时R1、R2、R3、R4及R5中的其它者为H。较优选地，R2为例如三氟甲基、三氟乙基，较优选为三氟乙基的C1-4卤代烷基，同时R1、R3、R4及R5中的其它者为H。
其它适合的化合物包含那些化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5中的至少一者为独立地选自例如甲氧基或乙氧基，较优选为甲氧基的C1-4烷氧基，同时R1、R2、R3、R4及R5中的其它者为H。较优选地，R2及R3选自例如甲氧基或乙氧基，较优选为甲氧基的C1-4烷氧基，且R1、R4及R5为H。
其它适合的化合物包含那些化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5中的至少一者为独立地选自例如氯或氟的卤素，同时R1、R2、R3、R4及R5中的其它者为H。
其它适合的化合物包含那些化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5中的至少一者为独立地选自例如氯或氟的卤素，且R1、R2、R3、R4及R5中的另一者为独立地选自例如甲基或乙基的C1-4烷基，同时R1、R2、R3、R4及R5中的其它者为H。
最优选化合物为那些化合物，其中R1及R2为甲基且R3、R4及R5为氢。
较优选地，R6选自由以下各基组成的群:氢；-C0-2亚烷基R7；-C1-2亚烷基OR7；-C1-2亚烷基OC(O)R7；-C1-2亚烷基OC(O)OR7；-C0-2亚烷基C(O)OR7；-C1-2亚烷基OC(O)NHR7；-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16；及-C0-2亚烷基S(O)nR10。更优选地，R6选自由以下各基组成的群:氢；-C0-2亚烷基R7；-C1-2亚烷基OR7；-C1-2亚烷基OC(O)R7；-C1-2亚烷基OC(O)OR7；及-C0-2亚烷基C(O)OR7。甚至更优选地，R6选自由以下各基组成的群:氢；-C0-2亚烷基R7；-C1-2亚烷基OC(O)R7及-C0-2亚烷基C(O)OR7。最优选地，R6为氢。
较优选地，R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由以下各基组成的群:氢；C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基；C1-6卤代烷基，例如氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、三氟乙基及三氟丙基；及C0-6烷基苯基，例如苯基、苯基甲基及苯基乙基。更优选地，R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由以下各基组成的群:氢；C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基、正己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基。甚至更优选地，R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由氢及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基及叔丁基的C1-4烷基组成的群。
其它适合的化合物包含那些化合物，其中R7、R15及R16在化学上可能时任选被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代:卤素，例如氟或氯；C1-4烷基，例如甲基或乙基，较优选为甲基；C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，较优选为环戊基；C1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；C1-4卤代烷基，例如氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟乙基、氯乙基或三氟乙基，较优选为三氟乙基或三氟甲基；及S(O)nR10，例如甲基磺酰基或二甲基酰氨基磺酰基。已随后经如此取代的R7、R15及R16基团的实例包含(例如):支链烷基，诸如2-甲基丁基、3-甲基丁基；被取代的磺酰基，诸如甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、二甲基酰氨基磺酰基甲基及二甲基酰氨基磺酰基乙基；及被取代的苯基，诸如4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基甲基、4-硝基苯基甲基、4-氟苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、4-氯苯基乙基、4-硝基苯基乙基、4-氟苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基及2，4-二氯苯基乙基。
适合地，当R15及R16连同其所连接的氮形成任选含有一或多个其它N、O或S原子的3至7员饱和或不饱和杂环，较优选地，该环为5或6员环，为饱和的且包括另一选自N、O或S的杂原子。这些环的适合的实例包含吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。较优选环包含吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或硫代吗啉基。这些环可任选另外被一或多个较优选选自由以下各基组成的群的基团取代:氧代，C(O)OH，例如氟或氯的卤素，及例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-4烷基。举例而言，任一杂环硫原子可任选被一或多个氧代取代以形成(例如)1，1-二氧代噻唑烷基或1，1-二氧代硫代吗啉基取代基。
适合的化合物包含那些化合物，其中当R6基团包括一碳亚烷基部分时，该亚烷基部分任选被一或两个取代基取代。其它适合的化合物亦包含那些化合物，其中当R6基团包括二碳亚烷基部分时，该亚烷基部分任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，这些取代基可独立地定向于相对于R6取代基所键结的咪唑氮的α或β碳位置上。
适合地，当R6的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基被一或多个取代基取代时，这些取代基较优选为独立地选自由以下各基组成的群:氢；C1-4烷基，例如甲基或乙基；C3-6环烷基，例如环丙基；C1-4亚烷基C3-6环烷基，例如环丙基甲基或环丙基乙基；C1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；C1-4亚烷基C1-4烷氧基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；C1-4卤代烷基，例如氟甲基、三氟甲基、氟乙基或1，1，1-三氟乙基；苯基、苄基及4-三氟甲基苄基。更优选地，这些取代基为独立地选自由以下各基组成的群:氢；C1-4烷基，例如甲基或乙基；C3-6环烷基，例如环丙基；C1-4亚烷基C3-6环烷基，例如环丙基甲基或环丙基乙基；C1-4卤代烷基，例如氟甲基、三氟甲基、氟乙基或1，1，1-三氟乙基；及苯基。
适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C0-2亚烷基R7组成的群，较优选其中R6为CH2R7，且其中R7选自由以下各基组成的群:C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基；C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基及三氟乙基；及C0-6亚烷基苯基，例如苯基，其任选被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。其它适合的化合物亦包含那些化合物，其中R6选自由-C0-2亚烷基R7组成的群，较优选其中R6不包括另一亚烷基部分(亦即为C0亚烷基R7)，且其中R7选自由以下各基组成的群:C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基，较优选为甲基及乙基；C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基，较优选为环丙基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基及三氟乙基；及C0-6亚烷基苯基，例如苯基，其任选被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。
另一群适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C1-2亚烷基OR7组成的群，较优选其中R6为CH2OR7，且其中R7选自由例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基的C1-8烷基组成的群。这些经如此取代的R6基团的实例包含甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、丁氧基乙基、仲丁氧基乙基、异丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、戊氧基甲基、戊氧基乙基、己氧基甲基、己氧基乙基。
另一群适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C1-2亚烷基OC(O)R7组成的群，较优选其中R6为CH2OC(O)R7，且其中R7为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基的C1-8烷基，该R7也可任选另外被取代的。这些经如此取代的R6基团的实例包含乙酰基氧基甲基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基甲基、丙酰基氧基乙基、丁酰基氧基甲基、丁酰基氧基乙基、异丁酰基氧基甲基、异丁酰基氧基乙基、戊酰基氧基甲基、戊酰基氧基乙基、2-甲基丁酰基氧基甲基、2-甲基丁酰基氧基乙基、3-甲基丁酰基氧基甲基、3-甲基丁酰基羰基氧基乙基、2，2-二甲基丙酰基氧基甲基、2，2-二甲基丙酰基氧基乙基、己酰基氧基甲基、己酰基氧基乙基、庚酰基氧基甲基、庚酰基氧基乙基。其中R6选自由-C1-2亚烷基OC(O)R7组成的群，较优选其中R6为CH2OC(O)R7的化合物的其它适合实例亦包含那些化合物，其中R7为C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基及环己基乙基。这些经如此取代的R6基团的实例包含环丙基乙酰基氧基甲基、环丙基丙酰基氧基甲基、环丁基乙酰基氧基甲基、环丁基丙酰基氧基甲基、环戊基乙酰基氧基甲基、环戊基丙酰基氧基甲基、环戊基丁酰基氧基甲基、环己基乙酰基氧基甲基及环己基丙酰基氧基甲基、环丙基乙酰基氧基乙基、环丙基丙酰基氧基乙基、环丁基乙酰基氧基乙基、环丁基丙酰基氧基乙基、环戊基乙酰基氧基乙基、环戊基丙酰基氧基乙基、环戊基丁酰基氧基乙基、环己基乙酰基氧基乙基及环己基丙酰基氧基乙基。较优选地，R6为3-环戊基丙酰基氧基甲基。较优选地，在这些化合物中，R7较优选为C1-8烷基，更优选为乙基或叔丁基，且最优选为叔丁基。
另一群适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C1-2亚烷基OC(O)OR7组成的群，较优选其中R6为CH2OC(O)OR7，且其中R7为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基的C1-8烷基，该R7也可任选另外被取代的。这些经如此取代的R6基团的实例包含甲氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基乙基、乙氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基、丙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基乙基、丁氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基乙基、异丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基乙基、戊氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基乙基、2-甲基丁氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁氧基羰基氧基乙基、3-甲基丁氧基羰基氧基甲基、3-甲基丁氧基羰基氧基乙基、2，2-二甲基丙氧基羰基氧基甲基、2，2-二甲基丙氧基羰基氧基乙基、己氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧基乙基。其中R6选自由-C1-2亚烷基OC(O)OR7组成的群，较优选其中R6为CH2OC(O)OR7的化合物的其它适合实例亦包含那些化合物，其中R7选自由以下各基组成的群:C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基及2，2，2-三氟乙基；及C0-6烷基苯基，例如苯基，其任选另外被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苄基。这些经如此取代的R6基团的实例包含环丙基氧基羰基氧基甲基、环丁基氧基羰基氧基甲基、环戊基氧基羰基氧基甲基或环己基氧基羰基氧基甲基、环丙基氧基羰基氧基乙基、环丁基氧基羰基氧基乙基、环戊基氧基羰基氧基乙基或环己基氧基羰基氧基乙基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如环丙基甲基氧基羰基氧基甲基、环丙基乙基氧基羰基氧基甲基、环丁基甲基氧基羰基氧基甲基、环丁基乙基氧基羰基氧基甲基、环戊基甲基氧基羰基氧基甲基、环戊基乙基氧基羰基氧基甲基、环己基甲基氧基羰基氧基甲基、环己基乙基氧基羰基氧基甲基、环丙基甲基氧基羰基氧基乙基、环丙基乙基氧基羰基氧基乙基、环丁基甲基氧基羰基氧基乙基、环丁基乙基氧基羰基氧基乙基、环戊基甲基氧基羰基氧基乙基、环戊基乙基氧基羰基氧基乙基、环己基甲基氧基羰基氧基乙基、环己基乙基氧基羰基氧基乙基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基氧基羰基氧基甲基及2，2，2-三氟乙基氧基羰基氧基甲基、三氟甲基氧基羰基氧基乙基及2，2，2-三氟乙基氧基羰基氧基乙基；及C0-6烷基苯基，例如苯基氧基羰基氧基甲基，其任选另外被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基氧基羰基氧基甲基、4-三氟甲基苯基氧基羰基氧基甲基、4-甲氧基苄氧基羰基氧基甲基。
另一群适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C0-2亚烷基C(O)OR7组成的群，较优选其中R6为C(O)OR7，且其中R7为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基的C1-8烷基，该R7也可任选另外被取代的。这些经如此取代的R6基团的实例包含甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基、丙氧基羰基甲基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基、异丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基、丁氧基羰基甲基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基、异丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基、戊氧基羰基甲基、戊氧基羰基乙基、2-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基甲基、2-甲基丁氧基羰基乙基、3-甲基丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基甲基、3-甲基丁氧基羰基乙基、2，2-二甲基丙氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基甲基、2，2-二甲基丙氧基羰基乙基、己氧基羰基、己氧基羰基甲基、己氧基羰基乙基。化合物的其它适合实例包含那些化合物，其中R6选自由-C0-2亚烷基C(O)OR7组成的群，较优选其中R6为C(O)OR7，亦包含那些化合物，其中R7选自由例如苯基的C0-6烷基苯基组成的群，其亦任选被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。这些经如此取代的R6基团的实例包含苯基氧基羰基、苯基氧基羰基甲基、苯基氧基羰基乙基。
另一群适合的化合物包含那些化合物，其中R6选自由-C1-2亚烷基OC(O)NHR7组成的群，较优选其中R6为CH2OC(O)NHR7，且其中R7选自由以下各基组成的群:C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基；C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基及三氟乙基；及C0-6烷基苯基，例如苯基、苯基甲基或苯基乙基，该C0-6烷基苯基任选被取代的以形成(例如)4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、4-甲氧基苯基乙基、4-三氟甲基苯基乙基或2，4-二氯苯基乙基。
较优选者为那些化合物，其中R6选自由氢、-C0-2亚烷基R7及-C1-2亚烷基OC(O)R7组成的群且其中R7选自由C1-8烷基组成的群。
甚至更优选化合物为那些化合物，其中R6为氢。
较优选地，各R8及R9为独立地选自由以下各基组成的群:氢；C1-4烷基，例如甲基或乙基，较优选为甲基；C1-4卤代烷基，例如三氟甲基、三氯甲基、三氯乙基或三氟乙基，较优选为三氟甲基；C1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，较优选为甲氧基；及C0-4亚烷基苯基，例如苯基、苯基甲基或苯基乙基，但其限制条件为R8及R9均不为氢。更优选地，各R8及R9为独立地选自由氢及例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-4烷基组成的群，但其限制条件再次为R8及R9均不为氢。最优选地，R8为甲基且R9为氢。
适合地，当R8或R9之一或多者为苯基时，该苯基任选被一或多个选自由氟、氯、甲氧基或三氟甲基组成的群的取代基取代。
适合地，当R8及R9连同其所连接的碳可形成3至6员碳环、饱和环时，该环较优选为3员环。
较优选地，R11及R12的每一个为独立地选自由氢，例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-2烷基，及例如甲氧基或乙氧基、较优选为甲氧基的C1-2烷氧基组成的群。更优选地，R11及R12中的至少一者为氢。最优选地，R11及R12均为氢。
本发明的另一群适合的化合物为那些式(LV)化合物，其中:
R1、R2、R3、R4、R5的每一个为独立地选自氢及例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-4烷基；
各R8及R9为独立地选自由氢及例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-4烷基组成的群；且
各R11及R12为氢，或其药学上可接受的盐或前药。较优选地，在式(LV)化合物中:R1、R2及R8选自例如甲基或乙基、较优选为甲基的C1-4烷基，R3、R4、R5及R9为H。
应了解，在整个申请案中，所有对式(I)的参考同样适用于式(LV)化合物。
此外，应了解，所有适用于式(I)的R1-R12、Ra、Rb及n的适合基团及较优选者同样适用于式(LV)的化合物。
另一群较优选化合物为式(XXXX)化合物:
Figure A200780002603D00221
   式(XXXX)，
其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及CN，且R8为C1-3烷基。较优选地，R1至R5中的至少两者为氢，且更优选地，R1至R5中的至少三者为氢。较优选地，来自R1至R5的不为氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更优选选自氟、氯及甲基。较优选地，R8为甲基或乙基，且更优选地，R8为甲基。
另一群较优选化合物为式(XXXXI)化合物:
Figure A200780002603D00222
    式(XXXXI)，
其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及CN，R7为任选被一或多个选自以下各基的基团取代的苯基:氰基、硝基、卤素、甲酰基、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、吡唑基、三唑基、氨基、C1-4烷基氨基及C1-4二烷基氨基，且R8为C1-3烷基。较优选地，R1至R5中的至少两者为氢，且更优选地，R1至R5中的至少三者为氢。较优选地，来自R1至R5的不为氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更优选选自氟、氯及甲基。较优选地，R7为任选被取代的一或两个选自氰基、氯、氟、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及C1-2卤代烷基的基团取代的苯基。较优选地，R8为甲基或乙基，且更优选地，R8为甲基。
另一群较优选化合物为式(XXXXII)化合物:
     式(XXXXII)，
其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及CN，R7选自任选在苯环上被一或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基的基团取代的C1-3亚烷基苯基，任选被一或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，C3-6环烷基，C1-3亚烷基C3-6环烷基及C1-6卤代烷基，且R8为C1-3烷基。较优选地，R1至R5中的至少两者为氢，且更优选地，R1至R5中的至少三者为氢。较优选地，来自R1至R5的不为氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更优选选自氟、氯及甲基。较优选地，R7为C1-8烷基或C1-6卤代烷基。较优选地，R8为甲基或乙基，且更优选地，R8为甲基。
另一群较优选化合物为式(XXXXIII)化合物:
Figure A200780002603D00232
    式(XXXXIII)，
其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及CN，R7选自任选在苯环上被一或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基的基团取代的C1-3亚烷基苯基，任选被一或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，C3-6环烷基，C1-3亚烷基C3-6环烷基及C1-6卤代烷基，且R8为C1-3烷基。较优选地，R1至R5中的至少两者为氢，且更优选地，R1至R5中的至少三者为氢。较优选地，来自R1至R5的不为氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更优选选自氟、氯及甲基。较优选地，R7为C1-8烷基或C1-6卤代烷基。较优选地，R8为甲基或乙基，且更优选地，R8为甲基。
另一群较优选化合物为式(XXXXIV)化合物:
Figure A200780002603D00241
    式(XXXXIV)，
其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及CN，R7选自任选在苯环上被一或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基的基团取代的C1-3亚烷基苯基，任选被一或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，C3-6环烷基，C1-3亚烷基C3-6环烷基及C1-6卤代烷基，且R8为C1-3烷基。较优选地，R1至R5中的至少两者为氢，且更优选地，R1至R5中的至少三者为氢。较优选地，来自R1至R5的不为氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基及三氟甲基，且更优选选自氟、氯及甲基。较优选地，R7为C1-8烷基或C1-6卤代烷基，且更优选地，R7为异丁基。较优选地，R8为甲基或乙基，且更优选地，R8为甲基。
本发明的较优选个别化合物选自本文中所述的实例的化合物。
本发明的更优选个别化合物选自:
2-[(2，3-二甲基苯基)(甲氧基)甲基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
(2，3-二甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
三甲基乙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-甲基丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-环戊基丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
庚酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
戊酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯4-甲氧基苄酯；
1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑；
碳酸环丙基甲酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯3-甲基丁酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯异丙酯；
碳酸环丁酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯2，2，2-三氟乙酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯；
2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的更优选个别化合物选自:
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
三甲基乙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
三甲基乙酸{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
三甲基乙酸{2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-甲基丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-环戊基丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
庚酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
戊酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
2-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯4-甲氧基苄酯；
1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑；
碳酸环丙基甲酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯3-甲基丁酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯异丙酯；
碳酸环丁酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯2，2，2-三氟乙酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯；
2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的甚至更优选化合物为2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及三甲基乙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的最优选化合物为2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
包含于本发明的范畴中的为式(I)化合物的诸如对映异构体及非对映异构体的所有立体异构体，所有几何异构物及互变异构形式，其包含显示多于一种类型的同分异构性的化合物，及其一或多者的混合物。亦包含的为酸加成盐或碱式盐，其中平衡离子为光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或为外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
应了解，式(I)化合物可含有一或多个不对称碳原子，因此本发明的化合物可存在两种或两种以上立体异构体。详言之，应了解当R8及R9为不同取代基时，在其所连接的碳原子-苄基碳处存在立构中心。用于本发明的适合化合物包含那些化合物，其中在苄基碳处的绝对立体化学具有＂S构型＂。用于本发明的其它适合化合物包含那些化合物，其中在苄基碳处的绝对立体化学具有＂R构型＂。这些立体异构体可由本领域技术人员使用已知技术来拆分及识别。
本发明包含式(I)化合物的个别立体异构体以及其混合物。较优选式(I)化合物包含式(IA)及式(IB)的那些化合物，其拥有下文展示的立体化学。
Figure A200780002603D00281
     式(IA)                     式(IB)
应了解，在整个申请案中，所有对式(I)的参考同样适用于式(IA)及(IB)的化合物。
此外，应了解，所有适用于式(I)的R1-R12、Ra、Rb及n的适合基团及较优选者同样适用于式(IA)及(IB)的化合物。
在本发明之一特定实施例中，较优选化合物为式(IA)的那些化合物。
在本发明之一特定实施例中，较优选化合物为式(IB)的那些化合物。
本发明的较优选化合物包含2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑、2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑、三甲基乙酸{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯、三甲基乙酸{2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的甚至更优选化合物为具有下文展示的式的2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑、2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
最优选者为2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
几何异构体可通过例如层析及分步结晶的本领域技术人员所熟知的习知技术来分离。
制备/分离个别对映异构体的习知技术包含自适合光学纯前体的手性合成、自前手性前体的立体选择性合成或使用(例如)分步结晶或手性高压液相层析(HPLC)来拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。在本文中，参考＂Enantiomers，Racemates and Resolutions＂J.Jacques及A.Collet，由Wiley出版，NY，1981；及＂Handbook ofChiral Chemicals＂第8章，Eds D.Ager及M.Dekker，ISBN:0-8247-1058-4。
或者，可使外消旋体(或外消旋前体)与例如醇，或在其中式(I)化合物含有酸性或碱性部分的状况下为诸如酒石酸或1-苯基乙基胺的酸或碱的适合光学活性化合物反应。所得非对映异构混合物可通过层析及/或分步结晶来分离且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员所熟知的方式而转化成相应纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用层析，通常为HPLC，在不对称树脂上，其移动相由通常为庚烷或己烷的烃组成，并含有0至50％、通常2至20％的异丙醇及0至5％的烷基胺，通常为0.1％二乙胺，以对应异构性富集形式来获得。浓缩溶析液得到富集混合物。
立体异构性聚结可通过本领域技术人员已知的习知技术来分离，参见(例如)E L Eliel的＂Stereochemistry of Or ganicCompounds＂(Wiley，New York，1994)。
在根据式(I)的化合物中，术语＂卤素＂意谓选自氟、氯、溴或碘的基团。
含有必要数量的碳原子的烷基、亚烷基、烯基、炔基及烷氧基可为非支链或支链。烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。亚烷基的实例包含-CH2-、-CH(CH3)-及-C2H4-。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
为避免怀疑，应了解，在整个申请案中，所有对药学上可接受的化合物的参考包含对兽医学上可接受的化合物或农业上可接受的化合物的参考。此外，应了解，在整个申请案中，所有对药学活性的参考包含对兽医学活性或农业活性的参考。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐及碱式盐。适合的酸加成盐自形成无毒性盐的酸形成。实例包含乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、苯扎盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。适合的碱式盐自形成无毒性盐的碱形成。实例包含铝盐、精氨酸盐、苄星(benza thine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙基胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐及锌盐。
某些式(I)化合物的药学上、兽医学上及农业上可接受的酸加成盐也可以习知方式来制备。举例而言，游离碱的溶液可用纯的或于适合溶剂中的适当酸来处理，且所得盐通过过滤或通过减压蒸发反应溶剂来分离。为回顾适合的盐，参见Stahl及Wermuth的＂Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties，Selection，and Use＂(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明的化合物可以未溶剂化形式及溶剂化形式存在。本文中使用术语＂溶剂合物＂以描述包括本发明的化合物及一或多种例如乙醇的药学上可接受的溶剂分子的分子络合物。当该溶剂为水时，使用术语＂水合物＂。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含那些溶剂合物，其中结晶的溶剂可经同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
下文及在整个申请案中，所有对式(I)化合物的参考包含对其盐、溶剂合物及络合物的参考及对其盐的溶剂合物及络合物的参考。
如所述，本发明包含如前文所定义的式(I)化合物的所有多晶型物。
包含于本发明的范畴中的为诸如笼形物的络合物、药物-宿主包合络合物，其中与上述溶剂合物相对，该药物及寄主系以化学计量或非化学计量的量存在。亦包含的为含有两种或两种以上可呈化学计量或非化学计量的量的有机及/或无机组份的药物的络合物。所得络合物可经电离化，部分经电离化或未经电离化。为回顾这些络合物，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明包含所有药学上可接受的经同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子经具有相同原子数，但不同于通常天然所见的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。
适于包含于本发明的化合物中的同位素的实例包含以下各元素的同位素:诸如2H及3H的氢，诸如11C、13C及14C的碳，诸如36Cl的氯，诸如18F的氟，诸如123I及125I的碘，诸如13N及15N的氮，诸如15O、17O及18O的氧，诸如32P的磷，及诸如35S的硫。
在本发明的范畴中的为式(I)化合物的所谓＂前药＂。因此，其自身可具有很少或无药理活性的式(I)化合物的某些衍生物可在投与至动物体内或体上时，通过宿主或寄生虫转化成具有所要活性的式(I)化合物，例如通过水解或酶促裂解来转化。这些衍生物称为＂前药＂。应了解，某些式(I)化合物其自身可充当其它式(I)化合物的前药。前药用途的其它信息可见于′Pro-drugs as Novel Delivery Systems′，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi及W Stella)及′Bioreversible Carriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(E B Roche编，American Pharmaceutical Association)中。
根据本发明的前药可(例如)通过如(例如)H Bundgaard的＂Designof Prodrugs＂(Elsevier，1985)中所述，用本领域技术人员已知作为＂前部分＂的某些部分来置换存在于式(I)化合物中的适当官能基而产生。
根据本发明的前药之一些实例包含:
(i)其中式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯，例如用(C1-C8)烷基置换氢；
(ii)其中式(I)化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，例如用(C1-C6)烷酰基氧基甲基置换氢；及
(iii)其中式(I)化合物含有伯或仲氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺，例如用(C1-C10)烷酰基置换一个或两个氢。
根据本发明的前药可(例如)通过如以下文献中所述，使其中R6为H的式(I)化合物与本领域技术人员已知作为＂前药部分＂的某些部分反应来产生:(例如)H Bundgaard的＂Design of Prodrugs＂(Elsevier，1985)；＂Design and application of prodrugs，＂Textbook of DrugDesign and Discovery，(第三版)，2002，410-458，(Taylor andFrancis Ltd.，London)；及本文中的参照案。取代基的实例包含:烷基胺、芳基胺、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、碳酸酯、亚胺、烯胺、酰亚胺、亚磺酰胺及磺酰胺。这些基团的烃部分含有C1-6烷基、苯基、诸如吡啶基的杂芳基、C2-6烯基及C3-8环烷基；其中上述基团的每一个在化学上可能时可包含一或多独立地选自以下各基的任选取代基:卤素；羟基；C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C1-6烷氧基。
根据前述实例的置换基团的其它实例及其它前药类型的实例可见于前述参照案中。
向测试动物投与且由根据本发明的宿主代谢的前药可通过对用于式(I)化合物的体液取样而容易地识别。
最后，某些式(I)化合物其自身可充当其它式(I)化合物的前药。
在另一方面中，本发明提供如下文所说明的制备式(I)化合物或其药学上、兽医学上或农业上可接受的盐，或任一实体的药学上、兽医学上或农业上可接受的溶剂合物(包含水合物)的方法。
以下方法为可采用以获得本发明的化合物的通用合成程序的说明。
对本领域技术人员将显而易见，在合成本发明的化合物期间，灵敏官能基可需要受保护及去保护。此可通过(例如)如TW Greene及PGMWuts的＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，John Wiley &Sons Inc(1999)及其中的参照案中所述的习知方法来达成。因此，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15及R16之一或多者含有反应性官能基时，则可根据标准程序，在合成式(I)化合物期间提供额外保护。在下文所述的方法中，对所有用于合成式(I)化合物的合成前体而言，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15及R16的定义(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15及R16为如对式(I)所定义)欲任选包含受适当保护的变体P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P15及P16。这些官能基的这些适合保护基描述于下文所列出的参照案中且在需要时，这些保护基的用途尤其欲属于本发明中所述的用于制造式(I)化合物及其前体的方法的范畴内。当使用适合的保护基时，则将需要移除这些保护基以制造式(I)化合物。去保护可根据包含描述于下文所列出的参照案中的那些程序的标准程序来实现。当R6为保护基时，其较优选选自苄基、对甲氧基苄基、二乙氧基甲基、烯丙基及三苯甲基。
式(I)化合物可通过诸如亲电子取代或亲核取代、有机金属催化交叉偶合反应及官能基相互转化的本领域技术人员已知的标准程序自其它式(I)化合物来获得。举例而言，其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为CO2Rc，其中Rc＝烷基的式(I)化合物，可在85℃下用氢氧化铵处理2h后转变成其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为CO2Rd，其中Rd＝NH2的式(I)化合物。类似地，其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为CO2Rd，其中Rd＝NH2的式(I)化合物在低温下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺的无水溶剂中，用诸如亚硫酰氯的脱水剂处理后产生相应腈化合物。
其中R8为C1-C4烷基，R9、R11及R12为氢且R6为氢或烷基且R1、R2、R3、R4及R5为如先前所定义的式(I)化合物。
Figure A200780002603D00341
     式(I)
可使用标准氢化程序自式(II)化合物来合成。举例而言，在至多60℃的温度及至多300psi的高压下，在氢气氛下，在诸如甲醇或丙-2-醇的适合质子性溶剂中，在10％碳载钯或Freiborg活化10％碳载钯存在下，其中Ra为氢且Rb为氢或烷基的式(II)化合物可还原成式(I)化合物，历时至多72h。
其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者任选为卤素，且R1、R2、R3、R4及R5的剩余者为如先前所定义的式(I)化合物，可通过氢化程序自其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者任选为卤素的式(II)化合物得到。因此，在至多60℃的温度及至多200psi的高压下，在氢气氛下，在10％碳载钯及诸如溴化锌的螯合剂存在下，在诸如甲醇或丙-2-醇的标准质子性溶剂中，式(II)化合物可经还原以得到式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可通过转移氢化条件自化合物式(II)获得。举例而言，甲酸铵或甲酸或在甲酸存在下的甲酸铵可用以就地生成氢来源，当在至多80℃的温度下，在诸如10％碳载钯的氢化催化剂存在下，在诸如丙-2-醇的醇性溶剂中历时2-3小时时，该氢来源可用以实现式(II)化合物向式(I)化合物的转变。任选，使用甲酸作为氢来源的反应可在无醇系溶剂时执行。
立体选择性氢化可根据标准有机化学教科书或文献先例，使用手性催化剂来执行以产生较优选立体异构体。举例而言，存在许多已知使用诸如钯、铑及钌的过渡金属的同质及异质催化方法。一尤其较优选催化剂为四氟硼酸双(降冰片二烯)铑(I)。已用以实现对映选择性氢化的对映纯配位体已参考于文献中且同手性配位体的说明性实例包含诸如Duphos及其类似物的磷，诸如Josiphos、1-[(R)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的二茂铁基配位体，诸如(+/-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(BINAP)的联苯配位体，及诸如Prophos、Diamp、Bicp、Monophos的混杂配位体。提供对映选择性氢化的细节的参照案包含Y.Yamanori，T.Imamoto，Reviews onHeteroatom Chemistry，1999，20，227；T.Clark，C.Landis，Tetrahedron:Asymmetry，2004，15，14，2123；H.Blaser，Topicsin Catalysis，2002，19，1，3；H.Blaser等人，Synthetic Methodsof organometallic and inorganic chemistry，2002，10，78；Pureand Applied Chemistry，1999，71，8，1531；Pure and AppliedChemistry，1998，70，8，1477；U.Berens等人，SpecialityChemicals，2000，20，6，210；M.T.Reetz，Pure and AppliedChemistry，1999，71，8，1503；D.J.Bayston等人，SpecialityChemicals，1998，18，5，224；C.Saluzzo及M.Lemaire，AdvancedSynthesis and Catalysis，2002，344，9，915；H.Kumobayashi，Synlett，2001，(Spec Issue)1055。
因此，式(I)的对应异构性富集化合物可通过立体选择性氢化自式(II)的非手性化合物来获得。举例而言，在周围温度及至多60psi的高压下，在氢气氛下，在诸如甲醇的适合质子性溶剂中，在诸如四氟硼酸双(降冰片二烯)铑(I)的铑催化剂及诸如1-[(R)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的手性配位体存在下，其中Ra为氢且Rb为氢或烷基的式(II)化合物可还原成式(I)化合物以得到式(I)的光学富集化合物。
手性拆分可用以增强式(I)化合物的对应异构性纯度。举例而言，在添加于诸如甲醇的适合质子性溶剂中的诸如二对甲苯甲酰基-L-酒石酸的对应异构性纯手性酸后，酸式盐可对应异构选择性形成。使用该方法，一种对映异构体优先形成可通过过滤来移除的结晶盐，而另一种对映异构体保留于母液中。在用诸如氢氧化钠(1N)的适合碱分别碱化盐及母液后，拆分对映异构体以得到分离的光学富集式(I)化合物。
或者，式(I)的外消旋化合物可使用本领域技术人员已知的手性HPLC程序来拆分以得到式(I)的对应异构纯化合物。
其中R6为诸如苄基或例如对甲氧基苄基的被取代的苄基的保护基的式(II)化合物可在氢化条件下去保护及还原以得到其中R6为氢的式(I)化合物。
Figure A200780002603D00361
咪唑环形成也可用以得到式(I)化合物，在教科书及文献中有其它合成方法的先例。一说明性实例系来自经理想取代的苯基乙腈反应物，例如在140-180℃的范围变化的高温下，诸如2-(2，3-二甲基苯基)丙腈的化合物可与例如乙二胺的对甲苯磺酸盐的适当被取代的乙二胺反应，以形成其中R1、R2及R8为甲基且R3、R4、R5、R6及R9、R11及R12为氢的式(I)化合物。
咪唑环形成的另一实例系来自在室温下，适合的2-取代2-芳基-1，1-二溴乙烯及适当被取代的乙二胺的反应，以得到中间物2-取代2-芳基甲基咪唑啉。诸如Swern氧化的标准氧化程序可将中间物2-取代2-芳基甲基咪唑啉转变成式(I)化合物。
式(II)化合物可通过Wittig化学，通过式(X)化合物与适当烷基鏻盐衍生的磷偶极体(phosphorus ylid)的反应来制备。举例而言，在适合溶剂中，用强碱处理甲基三苯基鏻卤化物，接着添加(X)，将产生其中Ra及Rb均为氢的式(II)化合物。较优选地，碱试剂为正丁基锂于己烷中的溶液，溶剂为乙醚或四氢呋喃且反应系在约室温至约35℃下进行。
式(II)化合物可经历官能基相互转化而成为其它式(II)化合物。举例而言，其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为溴或碘，且R6由诸如苄基的适合保护基保护时，可实现诸如Stille、Heck及Suzuki偶合反应的钯催化偶合反应。举例而言，在至多120℃的高温下，在惰性气氛下，在诸如甲苯的惰性溶剂中，在诸如磷酸钾的适合碱、诸如三环己基膦的适合膦配位体及乙酸钯存在下，用诸如烷基或芳基硼酸的适合硼酸将这些式(II)的有机卤化化合物处理至多18h，提供相应烷基化或芳基化的式(II)化合物。类似地，可在至多120℃的高温下，在惰性气氛下，在诸如碳酸钠的弱碱及诸如二噁烷及水的适合惰性溶剂存在下，其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为溴或碘，且R6由诸如苄基的适合保护基保护的式(II)化合物经历与诸如[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物的钯催化剂的金属转移反应，接着与诸如三烷基环三硼氧烷的适合硼酸酐的交叉偶合。或者，其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为溴或碘，且R6由诸如苄基的适合保护基保护的式(II)化合物可经历亲核取代反应。举例而言，可在至多150℃的温度下，在诸如N，N-二甲基乙酰胺的极性溶剂中，用诸如氰化铜的氰化物源将该式(II)的卤素化合物处理3天后，形成腈化合物，以得到其中R1、R2、R3、R4及R5之一或多者为氰基，且R6由诸如苄基的适合保护基保护的相应式(II)化合物。式(II)的腈化合物也可自相应式(II)的卤素化合物，在诸如溴化镍的适合金属转移剂存在下，在诸如N-甲基吡咯烷酮的极性溶剂中，用诸如氰化钠的氰化物源处理，且在至多150℃下以150W微波加热5min后形成。式(II)的腈化合物也可自相应式(II)的卤素化合物形成，该卤素化合物来自诸如六氰亚铁酸钾的适合氰化物源、诸如碘化铜的金属转移剂、诸如碘化钾的盐及诸如二甲基乙二胺的配位剂，在至多140℃的高温下，在诸如N-甲基吡咯烷酮的极性溶剂中，在惰性气氛下的反应，历时至多60小时。
式(II)化合物可通过标准脱水条件自式(III)化合物来制备，任选R6可为例如苄基或被取代的苄基的适合保护基。
Figure A200780002603D00381
因此，脱水可在酸性条件下实现。举例而言，式(III)化合物可任选在至多60℃的高温下，任选在诸如乙腈的有机可混溶溶剂中，用诸如盐酸(4-6N)或浓硫酸的无机酸处理至多72h。或者，脱水可得自在回流下加热式(III)化合物与于诸如甲苯的非质子性溶剂中的诸如三氟乙酸或对甲苯磺酸的有机酸。另外，式(III)化合物可使用伊顿试剂(Eaton′s reagent)，通常在室温下纯搅拌或于诸如甲醇的极性溶剂中搅拌若干小时来脱水。脱水也可通过在诸如乙腈的极性溶剂中，用亚硫酰氯处理式(III)化合物来实现。
式(III)化合物可用于在氢气氛下，在诸如甲醇的适合质子性溶剂中，在用Pearlman催化剂处理后直接得到式(I)化合物，在其中R6为苄基保护基的状况下，将获得其中R6为氢的式(I)的去保护化合物。或者，其中R6为诸如苄基的保护基的式(III)化合物可通过在酸性条件下的氢化同时去保护、脱水及还原。举例而言，在诸如甲酸的酸及10％碳载钯存在下，用诸如甲酸铵的氢源将式(III)化合物处理(任选)至多72h后，获得其中R6为氢的式(I)化合物。
式(II)化合物可通过本领域技术人员已知的去卤氢程序，例如通过标准氯化，接着去氯化氢程序自式(III)化合物获得。
或者，式(II)化合物可通过利用文献中已知的方法，通过过渡金属催化交叉偶合反应来获得。对这些反应而言，保护碱性咪唑可为必要的，任选R6可包含诸如二乙氧基甲基的适合保护基。因此，诸如其中X为例如氯或溴的卤素的式(V)化合物的受适合保护的有机锌酸盐，可在诸如Pd(PPh3)3的钯催化剂存在下，与诸如其中Y为适于金属转移的基团(诸如OTf、Cl、Br或I)的式(IV)化合物的经适合取代苯乙烯偶合。
其中R6为适合保护基的式(II)化合物的标准去保护提供其中R6为氢的式(II)化合物。举例而言，当R6为二乙氧基甲基时，用诸如三氟乙酸的有机酸或诸如盐酸的无机酸的处理提供其中R6为氢的化合物(II)。类似地，其中R6为苄基部分保护基的式(II)化合物的去保护可容易通过氢化来实现。
Figure A200780002603D00391
其中R6为保护基的式(III)化合物可在化学上可行时，例如其中R1、R2、R3、R4及R5可独立地选自烷基、氯且Ra及Rb可选自烷基时，通过受适合保护的有机金属化合物(VI)与相应酮(VII)的1，2-加成来形成。
举例而言，在通常在-80℃至0℃的范围变化的温度下，在诸如四氢呋喃的非质子性溶剂中，化合物(VI)可与酮(VII)反应以得到式(III)化合物，若须要，则其可容易地去保护以得到其中R6为H的式(III)化合物。
当将其中X可为例如氯或溴的卤素的式(VIII)的有机金属化合物添加至其中R6为保护基的式(IX)酮中时，替代性有机金属化学可用以产生其中R6为诸如苄基的适合保护基的式(III)化合物。
Figure A200780002603D00401
类似地，其中R6任选为诸如苄基的适合保护基的式(III)化合物也可通过有机金属添加至受保护酮(X)中来得到，适合有机金属试剂包含格利雅试剂(Grignard reagent)及有机锂试剂。举例而言，可在-10-0℃下，将诸如氯化甲基镁的格利雅试剂添加至化合物(X)于诸如四氢呋喃、甲苯或二乙醚的无水、非质子性溶剂中的溶液中，历时至多4h，以提供其中Ra及Rb为H的式(III)化合物。
Figure A200780002603D00402
其中R6为诸如苄基的保护基的式(III)化合物可使用标准氢化条件，诸如10％碳载钯，在高压及高温下，在质子性溶剂中去保护以得到其中R6为氢的式(III)的去保护化合物。在脱水以产生式(II)化合物前，以逐步方式将式(III)化合物去保护使式(II)化合物待立体选择性还原以得到式(I)化合物(若须要)。
式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)的化合物可容易通过利用如由本领域技术人员常规所使用的文献方法或其简单修改来得到。举例而言，式(V)化合物可通过在通常为-60至-20℃的低温下，搅拌1-受保护咪唑与正丁基锂，接着添加氯化锌且使其温至室温来制备。
举例而言，化合物(VI)可通过在通常在-80至0℃的范围变化的低温下，在诸如四氢呋喃的非质子性溶剂中，用诸如正丁基锂的有机锂试剂处理受保护咪唑反应物来就地获得。适合的保护基包含二乙氧基甲基。
举例而言，式(IX)化合物可通过使用酸氯化物将经适合取代咪唑酰化来合成。因此，在诸如三乙胺的弱碱存在下，将适合的酸氯化物与1-受保护咪唑加热若干小时提供式(IX)化合物。
式(VII)化合物可以大量方式来得到。一些方法利用如下详述的简单前体。
Figure A200780002603D00411
式(VII)化合物可通过在通常为-20℃的低温下，在适合的非质子性溶剂中将诸如Fe(acac)3的螯合剂及诸如溴化甲基镁的格利雅试剂添加至经适合取代的酰氯化物(XI)中来制备。酰氯化物(XI)可通过在通常为100℃的高温下，使相应苯甲酸(XII)与亚硫酰氯或乙二酰氯反应若干小时来制备。
式(VII)化合物也可通过在非质子性溶剂中，使诸如乙酸酐的酸酐与苯基格利雅反应物(XIII)反应来制备。或者，可使用酰胺或酸氯化物替代酸酐。式(XIII)化合物可通过在诸如四氢呋喃的无水、非质子性溶剂中，使适合的溴苯衍生物与镁切屑反应来就地形成。
类似地，式(VII)化合物可通过在回流下，在诸如四氢呋喃的适合溶剂中，使例如溴化甲基镁的格利雅反应物与例如经适合取代的苄酰基吗啉(XIV)的酰胺反应来制备。
式(VII)化合物也可在低温下，在诸如四氢呋喃的无水非质子性溶剂中，自适合苯甲酸(XII)与例如甲基锂的有机锂反应物的反应来获得。
式(VII)化合物可通过经适合官能化的苯基部分的弗瑞德-克来福特(Friedel Crafts)酰化获得。举例而言，官能化苯基反应物可在室温下，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，在诸如乙酰氯的适合酰化剂存在下，用诸如氯化铝的刘易斯酸(Lewis acid)处理至多18h以得到所要式(VII)化合物。
或者，式(VII)化合物可以两步程序，自经适合取代的卤代苯，较优选为溴苯或碘苯获得。举例而言，溴苯化合物可在低至-80℃的低温下，在诸如四氢呋喃的无水、非极性溶剂中，用诸如正丁基锂的有机金属试剂来金属转移，接着用醛进行亲电子中止以得到相应二级醇，其可在标准条件下，例如使用Dess Martin高碘烷(periodinane)来氧化以得到其中Ra选自H、C1-4烷基或C0-4亚烷基苯基且Rb＝C1-4烷基或C0-4亚烷基苯基的式(VII)化合物。
式(VII)化合物也可在一氧化碳气氛下，使用钯化学，自相应芳基碘及硼酸形成。因此，加热芳基碘与一氧化碳、甲基硼酸及肆三苯基膦钯提供其中Ra及Rb为H的式(VII)化合物。
式(VII)化合物可经历本领域技术人员已知的标准化学反应及官能基相互转化反应以得到其它式(VII)化合物。因此，式(VII)化合物可使用诸如SelectafluorTM及氯化钠的标准试剂来氯化。又，经适合取代的式(VII)的卤素化合物可经历诸如Suzuki、Stille、Heck反应的标准钯催化交叉偶合反应以得到各种标准产物。举例而言，式(VII)的溴或碘化合物可在诸如N，N-二甲基甲酰胺的非质子性溶剂中，在氯化[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)及碳酸钾存在下，在用例如三乙基硼烷的有机硼烷处理后，经由Suzuki偶合反应而经历烷基化及芳基化反应以得到经烷基或芳基取代的式(VII)化合物。
式(X)化合物可在-10-130℃的范围变化的温度下，在诸如甲苯或乙腈的适合非质子性溶剂中，在诸如三乙胺的弱碱存在下，自式(XI)的酸氯化物及其中R6为适合保护基的式(XV)的咪唑的反应获得。
Figure A200780002603D00431
经适合官能化的式(XI)的酸氯化物可自相应酸在80℃下用亚硫酰氯处理约1小时后合成。或者，酸氯化物可自羧酸，在室温下，在诸如甲苯的非质子性溶剂中，用乙二酰氯处理至多4小时后合成。经适合官能化的酸可通过利用对本领域技术人员而言可用的标准文献程序来获得，因此取代基可经由亲电子或亲核取代或交叉偶合反应或经由官能基相互转化来引入。
式(X)化合物也可通过经适合氧化剂氧化式(XVI)化合物来合成，其中R6为氢或适合保护基。
Figure A200780002603D00432
一种该氧化可包含Dess Martin氧化条件。举例而言，式(X)化合物可通过在室温下，在诸如二氯甲烷的适合极性溶剂中，搅拌相应式(XVI)化合物与Dess-Martin高碘烷来制备。
式(XVI)化合物可通过受适合保护的有机金属化合物与适合醛的1，2-加成来形成。因此，在-80-0℃的范围变化的温度下，在诸如四氢呋喃的无水、非质子性溶剂中，式(VI)的有机锂化合物与相应式(XVII)醛的反应提供式(XVI)化合物。
应了解，式(I)化合物的前体及式(I)化合物其自身可经历官能基相互转化以提供替代性式(I)化合物。举例而言，其中R6为氢的式(I)化合物可与下式的烷基化剂反应:L-C0-2亚烷基R7、L-C1-2亚烷基OR7、L-C1-2亚烷基C(O)R7、L-C1-2亚烷基OC(O)R7、L-C1-2亚烷基OC(O)OR7、L-C1-2亚烷基C(O)OR7、L-C1-2亚烷基N(H)C(O)R7、L-C1-2亚烷基N(R7)C(O)R7、L-C1-2亚烷基C(O)NHR7、L-C1-2亚烷基NHC(O)NR15R16、L-C1-2亚烷基NR7C(O)NR15R16、L-C1-2亚烷基C(O)NR15R16、L-C1-2亚烷基OC(O)NHR7、L-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16，以提供其中R6为如下基团的化合物:-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C1-2亚烷基C(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)OR7、-C1-2亚烷基C(O)OR7、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R7、-C1-2亚烷基N(R7)C(O)R7、-C1-2亚烷基C(O)NHR7、-C1-2亚烷基NHC(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NR7C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基OC(O)NHR7、-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16。L为诸如Cl、Br、I的适合脱离基或诸如三氟甲磺酸酯的磺酸酯。举例而言，在诸如碳酸铯、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺的弱碱存在下，在诸如丙酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的非质子性溶剂中，任选在诸如碘化钠的盐存在下，其中R6为氢的式(I)化合物可与烷基化剂反应。通常，该烷基化反应将在室温下进行至多72h，任选反应可加热至回流或可在200W下微波加热至多1h。
具有形式Cl-CH2OC(O)R7的烷基化剂可在至多80℃的温度下，在诸如氯化锌的刘易斯酸存在下，自酸氯化物ClC(O)R7与聚甲醛的反应产生，历时2-3小时。在烷基化条件下，这些试剂产生其中R6为CH2OC(O)R7的式(I)化合物。
具有形式L-CH2OC(O)OR7的烷基化剂可在0℃至室温的范围变化的温度下，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，自醇HOR7与氯甲酸氯甲酯的反应产生。在烷基化条件下，这些试剂产生其中R6为CH2OC(O)OR7的式(I)化合物。
具有形式L-CH2OC(O)NHR7的烷基化剂可在-10℃至室温的范围变化的温度下，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，自胺R7NH2与氯甲酸氯甲酯的反应产生。在烷基化条件下，这些试剂产生其中R6为CH2OC(O)NHR7的式(I)化合物。
具有形式L-CH2OC(O)NR15R16的烷基化剂可在-0℃至室温的范围变化的温度下，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，任选在诸如二异丙基乙胺的弱碱存在下，自胺R15R16NH与氯甲酸氯甲酯的反应产生。在烷基化条件下，这些试剂产生其中R6为CH2OC(O)NR15R16的式(I)化合物。
其中R6为氢的式(I)化合物可与具有下式的酰化剂反应:ClC(O)R7、O[OC(O)R7]2、ClC(O)OR7、ClC(O)NHR7、ClC(O)NR15R16，以提供其中R6为-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NHR7、-C(O)NR15R16的化合物。举例而言，在室温至100℃的范围变化的温度下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈的非质子性溶剂中，在诸如三乙胺或吡啶的弱碱存在下，其中R6为氢的式(I)化合物可与酰化剂反应，历时1与36h之间。
可能就地形成酰化剂ClC(O)OR7。因此，在周围温度下，在诸如二氯甲烷或乙腈的无水溶剂中，在诸如吡啶的弱碱存在下，在醇R7OH存在下，其中R6为氢的式(I)化合物可与碳酰氯或二碳酰氯(双光气，diphosgene)反应以得到其中R6为C(O)OR7的式(I)化合物。
其中R6为氢的式(I)化合物可与式Cl-P(＝O)[N(R7)2(R7)2]的磷酸化剂反应以得到其中R6为P(＝O)[N(R7)2(R7)2]的式(I)化合物。举例而言，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，与例如双(二甲基氨基)磷酰氯的相应双(二烷基氨基)磷酰氯反应。
其中R6为氢的式(I)化合物可与式Cl-Si(R7)的硅烷化剂反应以得到其中R6为Si(R7)3的式(I)化合物。举例而言，在诸如二氯甲烷或四氢呋喃的非质子性溶剂中，与例如氯三甲基硅烷的相应烷基硅烷或芳基硅烷反应。
其中R6为氢的式(I)化合物可与式Cl-S(＝O)2R10的磺酸化剂反应以得到其中R6为S(＝O)2R10的式(I)化合物。举例而言，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，任选在诸如三乙胺的弱碱存在下，与例如甲烷磺酰基氯的相应磺酰基氯反应。
在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂中，任选在诸如二异丙基乙胺的弱碱存在下，其中R6为氢的式(I)化合物可与溴化氰反应以得到其中R6为CN的式(I)化合物。
式(III)化合物可经烷基化以得到其中R9为C1-C4烷氧基的式(I)化合物。因此，在诸如四氢呋喃的非质子性溶剂中，用诸如氢化钠的强碱处理式(III)化合物，接着添加烷化剂将提供其中R9为C1-C4烷氧基的式(I)化合物。
式(II)化合物可经环丙基化以得到其中R8及R9一起形成环丙基环的式(I)化合物。式(II)化合物可与类碳烯物质CRdRe反应。举例而言，当Rd＝Re＝F时，在高温下，在氟化钠存在下，在可选非极性溶剂存在下，诸如二氟(氟磺酰基)乙酸三甲基硅烷酯(TFDA)的反应性物质可与式(II)化合物反应以在去保护后产生其中环丙基环经氟取代的式(I)产物。
其它特定方法包含，较优选在相转移催化条件下用碱处理三氯甲烷，热解诸如芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基(三氟甲基)汞衍生物的适合有机金属前体，或在过渡金属催化剂存在下用重氮烷处理及在不存在过渡金属催化剂时用重氮烷处理，接着热解中间物吡唑啉，或自硫内鎓盐生成。
此外，本领域技术人员将明白所述方法的变化及替代者，其容许获得由式(I)所定义的化合物。
本领域技术人员亦应了解，在某些所述方法中，所使用的合成步骤的次序可变化且将尤其视诸如存在于特定基质中的其它官能基的特征、关键中间物的可用性及欲采用的保护基策略(若存在)的因素而定。明显地，这些因素亦将影响用于这些合成步骤中的试剂的选择。
本领域技术人员将了解，本发明的化合物可通过不同于本文中所述的那些方法的方法，通过修改本文中所述的方法及/或修改例如本文中所述的技术的此项技术中已知的方法，或使用诸如＂ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations＂，RC Larock，Wiley-VCH(1999或之后的版本)的标准教科书来制造。
应了解，本文中提及的合成转变方法仅为例示性的且其可以各种不同顺序来进行以便可有效组合所要化合物。熟习此项技术的化学家将为合成特定目标化合物的反应的最有效序列而实行其判断及技能。
根据前述实例的置换基团的其它实例及其它前药类型的实例可见于前述参照案中。
本发明还关于下文式(LX)的中间物:
     式(LX)，
其中:
R1-R12、Ra、Rb及n全部如对上文式(I)所定义，或其药学的盐或前药。关于式(LX)，适合的R1及R2选自C1-4烷基且R3、R4及R5为氢。
本发明还关于下文式(LXV)的中间物:
Figure A200780002603D00472
       式(LXV)
其中:
R1-R12、Ra、Rb及n全部如对上文式(I)所定义且其中Pg为化学保护基，或其药学的盐或前药。关于式(LXV)，适合的R1及R2选自C1-4烷基且R3、R4及R5为氢。
本发明还关于下文式(LXX)的中间物:
Figure A200780002603D00481
      式(LXX)，
其中:
R1-R12、Ra、Rb及n全部如对上文式(I)所定义且其中Pg为化学保护基，或其药学的盐或前药。关于式(LXX)，适合的R1及R2选自C1-4烷基且R3、R4及R5为氢。
应了解，在整个申请案中，所有对式(I)的参考同样适用于上文式(LX)、(LXV)及(LXX)的化合物。
此外，应了解，所有适用于式(I)的R1-R12、Ra、Rb及n的适合基团及较优选者同样适用于上文式(LX)、(LXV)及(LXX)的化合物。
最后，某些式(I)化合物其自身可在制备其它式(I)化合物中充当中间物。
本领域技术人员将了解，上文式(LX)、(LXV)及(LXX)中的Pg可表示宽范围的可能保护基且所需特定基团将视欲制造的最终化合物而定且可由本领域技术人员容易地选择。较优选保护基包含苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、三苯甲基或1，1-二乙氧基甲基，较优选为苄基。
本发明还关于药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，以及可适于经口、非经肠或局部投药的药学上可接受的稀释剂或载剂。
适于传递本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言将为显而易见的。这些组合物及其制备方法可见于(例如)′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，第19版(Mack PublishingCompany，1995)中。
欲用于医药用途的本发明的化合物可作为结晶或非晶形产品来投与。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以(例如)固体栓塞、粉末或薄膜形式获得。微波或射频干燥可用于该目的。
可藉以投与化合物的方法包含通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末、口含剂、咀嚼剂、多微粒及奈米微粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷剂或液体调配物的经口投药。液体形式包含悬浮液、溶液、糖浆、灌服剂及酏剂。这些调配物可作为于软或硬胶囊中的填充剂来使用且通常包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合油的载剂，及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体调配物也可通过复水(例如)来自药囊的固体来制备。口服灌服剂通常通过将活性成份溶于或悬浮于适合介质中来制备。
本发明的化合物可单独投与或与一或多种其它本发明的化合物组合投与或与一或多种其它药物(或其任一组合)组合投与。化合物可单独投与或以适于预计的特定用途，受处理的宿主哺乳动物及所涉及的寄生虫的特定物种的调配物投与。通常，其将作为与一或多种药学上可接受的赋形剂组合的调配物来投与。本文中术语＂赋形剂＂系用以描述不同于本发明的化合物的任一成份。赋形剂的选择将在大程度上视诸如特定投药模式、赋形剂对可溶性及稳定性的作用及剂型的性质的因素而定。
因此，适用于经口投药的组合物可通过将活性成份与适合的细粉状稀释剂及/或崩解剂及/或黏合剂及/或润滑剂等混合来制备。其它可能成份包含抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及味觉掩蔽剂。
对口服剂型而言，视剂量而定，药物可组成剂型的1wt％至80wt％，更通常为剂型的5wt％至60wt％。崩解剂的实例包含羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预先动物胶化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂将构成剂型的1wt％至25wt％，较优选5wt％至20wt％。
黏合剂通常用以给予片剂调配物内聚品质。适合的黏合剂包含微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶状物、聚乙烯吡咯烷酮、预先动物胶化淀粉、羟基丙基纤维素及羟基丙基甲基纤维素。稀释剂的实例包含乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水物及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨聚糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。
口服调配物也可任选包括诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80的表面活性剂，及诸如二氧化硅及滑石的滑动剂。当存在时，表面活性剂可构成片剂的0.2wt％至5wt％，且滑动剂可构成片剂的0.2wt％至1wt％。
润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成片剂的0.25wt％至10wt％，较优选为0.5wt％至3wt％。
例示性片剂含有至多约80％的药物，约10wt％至约90wt％的黏合剂，约0wt％至约85wt％的稀释剂，约2wt％至约10wt％的崩解剂及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。
片剂的调配物系讨论于H.Lieberman及L.Lachman的＂Pharmaceutical Dosage Forms:片剂，第1卷＂，Marcel Dekker，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。
化合物可局部投与至皮肤或黏膜，亦即经表皮或经皮投与。其为较优选投药方法且同样希望开发尤其适合于这些调配物的活性化合物。用于该目的的典型调配物包含倾倒调配物、点上调配物、浸渍调配物、喷雾调配物、慕斯(mousse)调配物、洗发精调配物、粉末调配物、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包含醇、水、矿物油、液体石蜡脂、白色石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可将穿透增强剂并入，参见(例如)Finnin及Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。倾倒或点上调配物可通过将活性成份溶于诸如丁基二甘醇、液体石蜡或非挥发性酯的可接受的液体载剂媒剂中，任选添加诸如丙-2-醇的挥发性组份来制备。或者，倾倒调配物、点上调配物或喷雾调配物可通过封装来制备，以使活性剂的残余物留在动物的表面上，该作用可确保式(I)化合物具有增加的作用持续性且为更可持久的，例如其可为更耐水的。
可将药剂添加至本发明的调配物中以改良这些调配物于其所施用于的动物表面上的持续性，例如改良其于动物皮毛上的持续性。尤其较优选将这些药剂包含于欲作为倾倒或点上调配物来施用的调配物中。这些药剂的实例为丙烯酸系共聚物且尤其为氟化丙烯酸系共聚物。尤其适合的试剂为ForaperleTM(Redline Products Inc，Texas，USA)。
某些局部调配物可包含无味添加剂以将意外经口暴露降至最低。
可注射调配物可以无菌溶液形式来制备，其可含有例如足够的盐或葡萄糖的其它物质以使溶液与血液等张。可接受的液体载剂包含诸如芝麻油的植物油，诸如三乙酸甘油酯的甘油酯，诸如苯甲酸苄酯、十四烷酸异丙酯的酯及丙二醇的脂肪酸衍生物，以及诸如吡咯烷-2-酮及甘油缩甲醛的有机溶剂。调配物系通过将活性成份溶于或悬浮于液体载剂中来制备以便最终调配物含有0.01至10重量％的活性成份。
或者，化合物可非经肠投与或通过直接注射至血流、肌肉中或注射至内脏中来投与。非经肠投药的适合方式包含静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下投药。用于非经肠投药的适合装置包含针(包含显微操作用针)型注射器、无针注射器及注入技术。非经肠调配物通常为水溶液，其可含有诸如盐的赋形剂、碳水化合物及缓冲剂(较优选达3至9的pH值)，但对一些应用而言，其可更适合调配成无菌非水溶液或调配成粉状，其为欲与诸如无菌、无热原质水的适合媒剂组合使用的干燥形式。在无菌条件下，例如通过冷冻干燥制备非经肠调配物可容易地使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来完成。用于制备非经肠溶液的式(I)化合物的可溶性可通过使用诸如并入可溶性增强剂的适当调配技术来增加。
这些调配物系根据标准医学或兽医学规范以习知方式来制备。
这些调配物将关于包含于其中的活性化合物的重量而变化，其视欲处理的宿主动物的物种、感染的严重性及类型及宿主的体重而定。对非经肠、局部及经口投药而言，活性成份的典型剂量范围为每公斤动物体重0.01至100毫克。较优选地，该范围为每公斤0.1至10毫克。
调配物可即刻释放及/或调节受控释放。受控释放调配物包含包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、目标化释放或程序化释放的调节释放调配物。用于本发明的目的的适合调节释放调配物系描述于美国专利第6,106,864号中。诸如高能分散液及渗透及包衣粒子的其它适合释放技术的细节见于Verma等人，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)中。使用口香糖以达成受控释放系描述于WO 00/35298中。或者，本发明的化合物可调配成用于作为提供活性化合物的调节释放的植入式药物储槽来投药的固体、半固体或摇变减黏液体。这些调配物的实例包含药物包衣血管支架及PGLA微球体。
作为替代者，可将化合物与饲料一起向非人类动物投与且出于该目的，可制备浓缩饲料添加剂或预混物以用于与正常动物饲料混合。
所有上述水性分散液或乳液或喷雾混合物可通过任一适合方式，主要通过喷雾，以通常约为每公顷约100至约1,200公升的喷雾混合物的施用率施用于(例如)作物上，但该施用率可视需要或施用技术而更高或更低(例如低或超低体积)。根据本发明的化合物或组合物可方便施用于植被且尤其施用于具有欲消除的害虫的根或叶。施用根据本发明的化合物或组合物的另一方法系通过化学灌溉，亦即将含有活性成份的调配物添加至灌溉水中。该灌溉可为用于叶杀虫剂的喷洒器灌溉或其可为用于土壤或用于系统性杀虫剂的地面灌溉或地下灌溉。
制备可(例如)通过喷雾来施用的浓缩悬浮液以便制造稳定流体产品，其不沉降(精细研磨)且常含有约10至约75重量％的活性成份，约0.5至约30重量％的表面活性剂，约0.1至约10重量％的摇变减黏剂，约0至约30重量％的适合添加剂，诸如抗发泡剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、穿透剂、黏着剂及诸如活性成份微溶或不溶于其中的载剂、水或有机液体。一些有机固体或无机盐可溶于载剂中以帮助防止沉降或作为水的防冻剂。
通常制备可湿性粉末(或喷雾用粉末)以便其含有约10至约80重量％的活性成份、约20至约90重量％的固体载剂、约0至约5重量％的湿润剂、约3至约10重量％的分散剂且(必要时)约0至约80重量％之一或多种稳定剂及/或其它添加剂，诸如穿透剂、黏着剂、防结块剂、着色剂或其类似物。为获得这些可湿性粉末，在适合掺混机中将活性成份与可浸渍于多孔填充剂上的额外物质充分混合且使用球磨机或其它适合研磨机将其研磨。此产生可湿性粉末，其可湿性及悬浮性为有利的。其可悬浮于水中以得到任何所要浓度且尤其对施用于植物叶群而言，该悬浮液可极为有利。
＂水分散性颗粒(WG)＂(易分散于水中的颗粒)具有大体上接近于可湿性粉末的彼组合物的组合物。其可通过湿式途径(将细粉状活性成份与惰性填充剂及例如1至20重量％的少量水接触，或与分散剂或黏合剂的水溶液接触，接着干燥且筛检)，或通过干式途径(压实，接着研磨且筛检)将描述用于可湿性粉末的调配物造粒来制备。
视施用方法或组合物的特征或其用途而定，所调配组合物的施用率及浓度可因此变化。一般而言，用于施用以控制节肢动物、植物线虫、蠕虫或原生动物害虫的组合物通常含有约0.00001重量％至约95重量％，更尤其为约0.0005重量％至约50重量％之一或多种式(I)化合物，或其杀虫性可接受的盐，或约0.00001重量％至约95重量％，更尤其为约0.0005重量％至约50重量％的总活性成份(亦即式(I)化合物或其杀虫性可接受的盐，以及:对节肢动物或植物线虫有毒性的其它物质、驱蠕虫剂、抗球虫剂、增效剂、微量元素或稳定剂)。所使用的实际组合物及其施用率将通过农夫、家畜生产者、医学或兽医学业者、害虫控制操作者或其它本领域技术人员来选择以达成所要效应。
本发明的化合物可与诸如环糊精及其适合衍生物或含有聚乙二醇的聚合物的可溶性巨分子实体组合，以改良其用于上述投药模式的任一者中的可溶性、溶解速率、味觉掩蔽、生物可用性及/或稳定性。
发现药物-环糊精络合物(例如)通常适用于大多数剂型及投药途径。可使用包含及非包合络合物。作为与药物直接错合的替代者，环糊精可用作辅助添加剂，亦即作为载剂、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精最常用于这些目的，其实例可见于国际专利申请案第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO 98/55148号中。
本发明的化合物也可与一或多种包含杀昆虫剂、杀螨剂、驱蠕虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原生动物剂、杀菌剂、生长调节剂、昆虫病原性细菌、病毒或真菌的生物活性化合物或药剂混合以形成给予甚至更广泛范围的药学、兽医学或农业实用性的多组份杀虫剂。因此，本发明还关于组合物，其包括生物有效量的本发明的化合物及有效量的至少一种额外生物活性化合物或药剂，且可进一步包括界面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂之一或多者。特定其它活性化合物包含描述于国际专利申请案第WO 02005/090313号，第39至44页中的那些化合物。
可希望投与活性化合物的组合以(例如)用于治疗特定疾病或病状的目的，其在本发明的范畴内，亦即其中至少一者含有根据本发明的化合物的两种或两种以上的药物组合物可方便地以适于辅助投与组合物的套组形式来组合。
因此，本发明的套组包括两种或两种以上独立药物组合物，其中至少一者含有根据本发明的式(I)化合物，及诸如容器、分隔式瓶或分隔式箔封包的用于分开保存这些组合物的构件。该套组的实例为用于封装片剂、胶囊及其类似物的熟悉发泡包装。
本发明的套组尤其适于投与例如经口及非经肠的不同剂型，适于以不同剂量时间间隔投与独立组合物，或适于相对彼此滴定独立组合物。为辅助顺应性，套组通常包括投药说明书且可具有所谓记忆辅助物。
本发明的化合物，亦即式(I)的那些化合物，在人、动物、昆虫及植物中拥有杀寄生虫活性。其尤其适用于处理外寄生虫。
本发明还关于用作药剂的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有前述任一者的药物组合物。
本发明的另一方面是关于式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物用于制造处理寄生感染的药剂的用途。
在一实施例中，本发明适用于制造处理人类中的寄生感染的药剂。
在一实施例中，本发明适用于制造处理动物中的寄生感染的药剂。
在一实施例中，本发明适用于制造处理昆虫中的寄生感染的药剂。
在一实施例中，本发明适用于制造处理植物中的寄生感染的药剂。
本发明的另一方面是关于处理哺乳动物中的寄生感染的方法，其包括用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有前述任一者的药物组合物处理该哺乳动物。
本发明的又一方面是关于防止哺乳动物中的寄生感染的方法，其包括用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有前述任一者的药物组合物处理该哺乳动物。
在又一实施例中，本发明还关于控制哺乳动物中的疾病传染的方法，其包括用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有前述任一者的药物组合物处理该哺乳动物。
根据本发明的另一方面，提供控制在所在地的节肢动物、植物线虫或蠕虫害虫的方法，其包括用有效量的通式(I)的化合物或其杀虫性可接受的盐处理该所在地(例如通过施用或投药)。
为避免怀疑，如本文中所使用，本文中对＂处理＂的参考包含对治疗性处理、缓解性处理及预防性处理的参考，对＂控制＂(寄生虫及/或害虫等)的参考包含杀死、驱除、逐出、使其失能、防止、消除、减轻、最小化、根除。
本发明的化合物在控制节肢动物害虫中具有实用性。其可尤其适用于以下领域:兽医学、家畜饲养及维持公众健康:抵抗内部或外部寄生于脊椎动物上，尤其为包含人及诸如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、猪、家禽及鱼的家畜的温血脊椎动物上的节肢动物，例如蜱螨目(Acarina)，其包含壁虱(例如，硬蜱属(Ixodes spp.)，例如微小牛蜱(Boophilus microplus)的牛蜱属(Boophilus spp.)，钝眼蜱属(Amblyomma spp.)，玻眼蜱属(Hyalomma spp.)，例如具尾扇头蜱(Rhipicephalus appendiculatus)的扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)，血蜱属(Haemaphysalis spp.)，矩头蝉属(Dermacentor spp.)，纯缘蜱属(Ornithodorus spp.)(例如非洲钝缘蜱(Omithodorusmoubata))，螨类(mites)(例如畜虱属(Damalinia spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、例如疥螨(Sarcoptes scabiei)的穿孔疥癣虫属(Sarcoptes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)、真恙螨属(Eutrombicula spp.))，特定其它节肢动物害虫包含描述于国际专利申请案第WO 2005/090313号中的那些害虫；双翅目(Diptera)(例如伊蚊属(Aedes spp.)、疟蚊属(Anopheles spp.)、例如厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)及扰血蝇(Haematobia irritans)的蝇科(Muscidaespp.)、牛蝇属(Hypoderma spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、蚋属(Simulium spp.))；半翅目(Hemiptera)(例如锥蝽属(Triatomaspp.))；虱目(Phthiraptera)(例如毛虱属(Damalinia spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)；蚤目(Siphonaptera)(例如栉头蚤属(Ctenocephalides spp.))；网翅目(Dictyoptera)(例如大蠊属(Periplaneta spp.)、小蠊属(Blatella spp.)及膜翅目(Hymenoptera)(例如厨蚁(Monomorium pharaonis))。本发明的化合物亦在控制植物害虫、土壤栖息害虫及其它环境害虫的领域中具有实用性。
本发明尤其适用于控制哺乳动物，尤其人类及动物中的节肢动物害虫。较优选地，本发明适用于控制动物中的节肢动物害虫，这些动物包含诸如牛、绵羊、山羊、马、猪的家畜及诸如狗及猫的伴侣动物。
本发明的化合物尤其在控制对人及例如前文提及的那些动物的家畜有害，或在人及例如前文提及的那些动物的家畜中传播疾病或充当疾病载体的节肢动物中有价值，且更尤其在控制壁虱、扁虱、虱、跳蚤、糠蚊及咬蝇、扰蝇及蛆蝇中有价值。其尤其适用于控制存在于宿主家畜体内或在动物的皮肤中或皮肤上取食或吮吸动物血液的节肢动物，出于该目的，其可经口、非经肠、经皮或局部投与。
本发明的化合物对处理及控制包含卵、蛹、幼虫、幼体及成虫阶段的各种生命周期阶段的寄生虫有价值。
根据本发明的另一方面，提供控制昆虫的节肢动物害虫的方法，其包括用有效量的通式(I)的化合物或其杀虫性可接受的盐处理昆虫。本发明的化合物也可适用于处理由扁虱且尤其为蜂蟹螨所引起的感染。详言之，本发明的化合物也可适用于处理蜜蜂中的蜂蟹螨感染。
根据本发明的另一方面，提供控制植物的节肢动物害虫的方法，其包括用有效量的通式(I)的化合物或其杀虫性可接受的盐处理植物。本发明的化合物亦在控制植物的节肢动物害虫中具有实用性。活性化合物通常以每公顷(ha)受处理所在地约0.005kg至约25kg的活性化合物，较优选为0.02至2kg/ha的施用率施用于欲控制节肢动物感染的所在地。在理想条件下，视欲控制的害虫而定，较低施用率可供应足够保护。另一方面，不利天气条件及其它因素可需要活性成份以更高比例来使用。对叶施用而言，可使用0.01至1kg/ha的施用率。较优选地，所在地为植物表面或欲处理植物周围的土壤。
根据本发明的另一方面，提供保护木材的方法，其包括用有效量的通式(I)的化合物或其杀虫性可接受的盐处理木材。本发明的化合物亦在保护木材(未伐倒木材、伐倒木材、锯制木材、储存木材或结构木材)避免锯蜂或甲虫或白蚁侵袭中有价值。无论整体、研磨或混合入产品中与否，其在保护诸如谷物、水果、坚果、香料及烟草的经储存产品避免蛀虫、甲虫及扁虱侵袭中具有应用。亦保护呈天然或经转化形式(例如地毯或织物)的诸如皮、毛发、羊毛及羽毛的经储存动物产品避免蛀虫及甲虫侵袭；又，保护经储存的肉及鱼避免甲虫、扁虱及蝇侵袭。局部施用于木材、经储存产品或家用货品的固体或液体组合物常含有约0.00005重量％至约90重量％，更尤其约0.001重量％至约10重量％之一或多种式(I)化合物或其杀虫性可接受的盐。
除正常农业用途应用外，本发明的液体组合物可用以(例如)处理由节肢动物(或由本发明的化合物控制的其它害虫)感染或易于由其感染的基质或场所，包含建筑物、户外或室内储存或加工区域、容器或设备或静水或流水。
本发明还关于清洁健康动物的方法，其包括将式(I)化合物或兽医学上可接受的盐施用于动物。该清洁的目的在于减少或消除由动物携带的寄生虫对人类的感染且改善人类所居住的环境。
化合物的生物活性是使用下文概述的测试方法之一或多者来测试。
活体外壁虱检定
与未处理的对照壁虱相比，将章鱼胺激动剂施用于例如壁虱的螨虫引起明显行为改变。受处理壁虱变得骚动且不停移动，此防止壁虱在已施用化合物的宿主动物上侵袭及取食。壁虱的正常行为为当移除所有其它外部刺激后，进入静止状态。骚动及移动可在实验室中进行活体外量测以预测活体内的功效及效能。
该检定是使用未进食的血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus/brown dog tick)及具有34.5cm2的内表面积的预涂布玻璃小瓶来运作。各化合物测试两次。
将化合物(345μg)溶于异丙醇(500μl)中且传递至各小瓶。将这些小瓶置放于通风橱中的翻钢辊上2小时以使异丙醇蒸发，得到各小瓶10μg/cm2的化合物浓度。将5只血红扇头蜱(雄性及雌性)添加至各经涂布的小瓶中且用脱脂棉的坚固填块密封小瓶。随后在室温下，将小瓶静止保持于工作台上。在将壁虱添加至小瓶中后24、48及72小时进行观察及记录活性。ED100值测定为最低剂量，在该剂量下看到所有5只壁虱在小瓶内四处移动。
章鱼胺活性
本领域技术人员可通过采用描述于B.Maqueira，H.Chatwin，P.D.Evans，J.Neurochemistry，2005，94，2，547中的方法来测定化合物抵抗表现于CHO细胞中的昆虫章鱼胺受体的激动剂活性。化合物活性可通过本领域技术人员已知的各种方法，以cAMP的增量来量测且可记录为％Vmax(Vmax＝最大章鱼胺反应)及EC50。
肾上腺素活性
如可容易地由本领域技术人员来执行，简单采用来自文献程序的方法以得到化合物的α2肾上腺素活性。适合的程序包含描述于JJ.Meana，F.Barturen，J.A.Garcia-Sevilla，Journal ofNeurochemistry，1989，1210；及D.J.Loftus，J.M.Stolk，D.C.U′Pritchard，Life Sciences，1984，35，610中的那些程序。
【实施方式】
实例
以下实例说明式(I)化合物的制备。
在以下实例中，结构描述如下:
除非另外规定，否则楔状及虚线键表示如绘制于该手性中心处的绝对立体化学，波状键表示绝对立体化学为未知的，但化合物在该手性中心处为单一立体异构体。自手性中心发出的直键表示立体异构体未经拆分且存在立体异构体的混合物。
当未规定简单前体来源时，这些化合物可得自商业供货商或根据文献程序来获得。以下为这些化合物的商业供货商的清单:
Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA
Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK
Maybridge，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 0HW，UK
Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SK13 7RY，UK
ASDI Inc，601 Interchange Blvd.，Newark，DE，19711，USA
Alfa Aesar，26 Parkr idge Road，Ward Hill，MA，01835，USA
Bionet Research Ltd.，Highfield Industrial Estate，Camelford，Cornwa11，PL32 9QZ，UK
Acros Organics，Janssens Pharmaceuticalaan 3A，Geel，2440，Belgium
Apin Chemicals Ltd.，3D Milton Park，Abingdon，Oxfordshire，0X14 4RU，UK
Pfaltz & Bauer，Inc.，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708，USA
Trans World Chemicals，Inc.，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD 20850，USA
Peakdale Molecular Ltd.，Peakdale Science Park，SheffieldRoad，Chapel-en-le-Frith，High Peak，SK23 0PG，UK
TCI America，9211 N.Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA
Fluka Chemie GmbH，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland
JRD FluorochemicalsLtd.，Unit 11，Mole Business Park，Leatherhead，Surrey，KT22 7BA，UK
所用仪器
在以下实验详述中，核磁共振光谱数据是使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz光谱仪，所观察到的化学位移与所建议的结构一致。N.m.r化学位移系以自四甲基硅烷的p.p.m低磁场来标示。
质谱数据系在Finnigan ThermoQuest Aqa、Waters micromass ZQ、Bruker APEX II FT-MS或Hewlett Packard GCMS系统5971型光谱仪上获得。所标示的计算及观察的离子涉及最低质量的同位素组合物。HPLC意谓高效液相层析。分析HPLC数据系在HP1100系列HPLC系统上收集。制备HPLC数据是使用Gilson制备HPCL系统来收集。
CHN微分析数据是使用由Warwick Analytical Service(University of Warwick Science Park，Barclays Venture Centre，Sir William Lyons Road，Coventry，CV4 7EZ)的Exeter AnalyticalCE 440仪器来收集。
旋旋光性数据是使用由Warwick Analytical Service(University of Warwick Science Park，Barclays Venture Centre，Sir William Lyons Road，Coventry，CV4 7EZ)的Perkin Elmer旋光计341来收集。
实例1
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00611
在300psi的压力下，在氢气氛下，将制备194的化合物(11.0g，38.1mmol)及氢氧化钯(II)(1.10g，7.83mmol)于甲醇(100ml)中的溶液加热至60℃历时18h。随后将反应混合物过滤且真空浓缩且使残余物自热乙腈(50ml)再结晶以得到标题化合物(3.27g)。
实验值MH+ 201.3；预期值201.1
1H-NMR(CD3OD):1.50-1.55(3H)，2.15-2.20(3H)，2.20-2.25(3H)，4.40-4.50(1H)，6.80-6.85(1H)，6.90-6.92(2H)，6.95-7.00(2H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.1
替代性合成
在100psi及60℃下，使用钯(10wt％于碳上，10mg)将制备1的化合物(72mg，0.36mmol)于甲醇(5ml)中的溶液氢化过夜。过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(1ml)及二乙胺(2-3滴，1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mmLUNAC18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[30:70至98:2]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(26mg)。
实验值MH+ 201.2；预期值201.1
1H-NMR(d6-DMSO):1.65-1.72(3H)，2.13-2.18(3H)，2.24-2.31(3H)，4.43-4.52(1H)，6.89-6.92(2H)，7.00-7.03(1H)，7.03-7.11(2H)
替代性合成
向制备1的化合物(1.0g，3.26mmol)及甲酸铵(1.0g，15.9mmol)于甲酸(20ml)中的混合物中添加钯(10％wt％于碳上，1.0g)。在100℃下将反应混合物加热72h，过滤且真空浓缩。用甲醇:乙酸乙酯[1:9]将残余物湿磨以得到标题化合物(200mg)。
实验值MH+ 201.3；预期值201.1
1H-NMR(CD3OD):1.65-1.70(3H)，2.20-2.25(3H)，2.25-2.30(3H)，4.80-4.90(1H)，6.80-6.85(1H)，7.00-7.10(2H)，7.35-7.40(2H)
替代性合成
在回流下，将制备13的粗化合物(500mg，2.3mmol)及钯(10wt％于碳上，223mg)于甲酸(10ml)中的混合物加热36h。过滤反应混合物且真空浓缩滤液以得到粗标题化合物。
实验值MH+ 201.3；预期值201.1
实例2
2-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑
Figure A200780002603D00621
在60℃下，在氢气氛(150psi)下，将制备148的化合物(2.0g，5.8mmol)及钯(10wt％于碳上，500mg)于甲醇(25ml)中的混合物加热24h。经由
Figure A200780002603D00631
过滤混合物且真空浓缩滤液。
通过急骤层析(硅石)，用甲醇洗脱来纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(11mg)。
1H-NMR(CD3OD):1.58-1.62(3H)，2.40-2.43(3H)，4.56-4.62(1H)，6.90-6.94(2H)，7.21-7.29(2H)，7.47-7.51(1H)
实验值MH+ 255.3；预期值255.1
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例3
2-[1-(1H-咪唑-2-基)乙基]-6-甲基苯甲腈
Figure A200780002603D00632
向制备167的化合物(50mg，0.17mmol)于2-丙醇(2ml)中的溶液中添加甲酸铵(105mg，1.67mmol)及钯(10wt％于碳上，36mg)。在80℃下，在氮下将反应混合物加热2h且随后冷却。将混合物经由
Figure A200780002603D00633
过滤，经由使用2-丙醇来洗涤且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈:水(9:1，4ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[30:70(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(8mg)。
实验值MH+ 212.1；预期值212.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.64-1.66(3H)，2.50-2.51(3H)，4.59-4.61(1H)，6.90-7.05(2H)，7.19-7.21(1H)，7.23-7.25(1H)，7.42-7.45(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
类似制备的为:
Figure A200780002603D00642
实例4
1H-NMR(CDCl3):1.14-1.21(3H)，1.62-1.70(3H)，2.53-2.62(2H)，4.15-4.22(1H)，6.80-6.85(2H)，6.97-7.02(2H)，7.02-7.07(1H)，7.15-7.21(1H)
实例5
1H-NMR(d6-DMSO):0.58-0.62(2H)，0.83-0.87(2H)，1.50-1.54(3H)，1.80-1.84(1H)，4.03-4.05(1H)，6.80-6.88(3H)，6.95-6.98(3H)，7.10-7.14(1H)
实例6
1H-NMR(CD3OD):1.68-1.74(3H)，4.25-4.34(1H)，6.95-6.97(2H)，7.19-7.21(1H)，7.27-7.45(6H)，7.55-7.59(2H)
实例7
1H-NMR(d6-DMSO):1.42-1.50(3H)，2.15-2.20(3H)，4.37-4.41(1H)，6.71-6.75(1H)，6.89-6.98(3H)，7.03-7.06(1H)
实例8
1H-NMR(CD3OD):1.61-1.65(3H)，2.39-2.42(3H)，4.51-4.58(1H)，6.94-6.98(2H)，7.32-7.36(2H)，7.37-7.41(1H)
实例9
1H-NMR(d6-丙酮):1.11-1.19(3H)，1.55-1.59(3H)，2.26-2.28(3H)，2.60-2.68(2H)，4.45-4.52(1H)，6.89-6.93(2H)，6.97-7.01(3H)
实例10
1H-NMR(CDCl3):1.65-1.71(3H)，2.35-2.38(3H)，4.19-4.24(1H)，6.98-7.00(2H)，7.28-7.34(3H)
实例11
1H-NMR(d6-丙酮):1.60-1.63(3H)，2.58-2.59(3H)，4.55-4.50(1H)，6.90-6.95(2H)，7.29-7.33(1H)，7.50-7.60(2H)
实例12
1H-NMR(CDCl3):1.70-1.75(3H)，2.32-2.34(3H)，4.54-4.60(1H)，6.91-6.93(2H)，7.21-7.25(3H)
实例13
1-苄基-2-{1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑
Figure A200780002603D00661
向制备142的化合物(100mg，0.32mmol)于2-丙醇(4ml)中的溶液中添加甲酸铵(406mg，6.44mmol)及钯(10wt％于碳上，137mg)。在80℃下，在氮下将反应混合物加热18h且随后冷却。将混合物经由
Figure A200780002603D00662
过滤，经由使用2-丙醇来洗涤且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈:水(9:1，4ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，100mm×30mm LUNA C18(2)5μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[40:60(20min)至95:5(25min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(8mg)。
实验值MH+ 313.4；预期值313.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.58-1.61(3H)，4.25-4.31(1H)，4.99-5.03(1H)，5.10-5.14(1H)，6.80-6.82(1H)，6.94-6.98(3H)，7.00-7.02(1H)，7.20-7.25(3H)，7.38-7.41(4H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
类似制备的为:
Figure A200780002603D00663
Figure A200780002603D00671
实例14
1H-NMR(CD3OD):1.59-1.62(3H)，2.30-2.31(3H)，4.54-4.59(1H)，6.80-6.83(3H)，6.88-6.90(1H)，7.00-7.02(2H)，7.15-7.17(1H)，7.18-7.20(2H)，7.26-7.27(1H)
实例15
2-[1-(2-甲基-3-丙基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00672
向制备136的化合物(720mg，2.3mmol)于2-丙醇(20ml)中的溶液中添加甲酸铵(1.0g，20mmol)及钯(10wt％于碳上，300mg)。在80℃下，在氮下将反应混合物加热72h且随后冷却。将混合物经由
Figure A200780002603D00673
过滤，经由使用2-丙醇来洗涤且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈(2ml)及二乙胺(2-3滴)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)Ax5μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[40:60(15min)至95:5(15.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(74mg)。
实验值MH+ 229.3；预期值229.2
1H-NMR(d6-丙酮):0.95-1.00(3H)，1.51-1.60(5H)，2.13-2.15(3H)，2.58-2.61(2H)，4.47-4.52(1H)，6.85-6.90(2H)，6.96-7.00(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝<＝10
实例16
2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑
Figure A200780002603D00681
在60℃下，在氢气氛(150psi)下，将制备51的化合物(212mg，0.88mmol)及钯(10wt％于碳上，500mg)于甲醇(10ml)中的混合物加热60h。经由
Figure A200780002603D00682
过滤混合物且真空浓缩滤液。
将残余物溶于甲醇(2ml)、二乙胺(2-3滴)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[35:65至95:5]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(58mg)。
实验值MH+ 241.3；预期值241.1
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.66(3H)，4.53-4.61(1H)，6.88-6.95(2H)，7.31-7.39(2H)，7.48-7.53(1H)，7.62-7.68(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝3
类似制备的为:
Figure A200780002603D00683
Figure A200780002603D00701
实例17
1H-NMR(d6-丙酮):1.60-1.70(3H)，2.08-2.15(3H)，2.21-2.30(3H)，4.40-4.50(1H)，6.81-6.92(2H)，6.93-6.99(1H)，7.00-7.08(2H)
实例18
1H-NMR(CDCl3):1.68-1.72(3H)，2.04-2.12(6H)，4.49-4.55(1H)，6.86-6.91(2H)，6.95-6.98(2H)，7.00-7.05(1H)
实例19
1H-NMR(CD3OD):1.55-1.60(3H)，2.19-2.21(6H)，4.05-4.15(1H)，6.75-7.80(3H)，6.85-6.90(2H)
实例20
1H-NMR(CDCl3):1.67-1.71(3H)，2.28-2.30(3H)，4.12-4.18(1H)，6.90-6.93(2H)，7.00-7.06(2H)，7.17-7.23(2H)
实例21
1H-NMR(CDCl3):1.67-1.72(3H)，4.14-4.21(1H)，6.89-6.94(2H)，7.18-7.25(3H)，7.26-7.33(2H)
实例22
1H-NMR(CDCl3):1.67-1.70(3H)，2.29-2.31(3H)，4.12-4.18(1H)，6.89-6.92(2H)，7.10-7.12(4H)
实例23
1H-NMR(CD3OD):1.55-1.65(3H)，2.00-2.10(3H)，2.14-2.17(3H)，2.18-2.20(3H)，4.40-4.50(1H)，6.80-6.90(1H)，6.90-6.95(3H)
实例24
1H-NMR(CDCl3):1.69-1.73(3H)，4.23-4.30(1H)，6.92-6.97(2H)，7.31-7.35(2H)，7.52-7.56(2H)
实例25
1H-NMR(CDCl3):1.69-1.74(3H)，4.22-4.30(1H)，6.92-6.97(2H)，7.31-7.35(2H)，7.52-7.56(2H)
实例26
1H-NMR(CDCl3):1.64-1.68(3H)，2.09-2.13(3H)，3.77-3.81(3H)，4.38-4.45(1H)，6.72-6.77(2H)，6.87-6.89(2H)，7.09-7.15(1H)
实例27
1H-NMR(CD3OD):1.03-1.09(3H)，1.58-1.63(3H)，2.29-2.31(3H)，2.65-2.75(2H)，4.42-4.48(1H)，6.82-6.85(2H)，6.92-7.00(3H)
实例28
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.65(3H)，4.20-4.26(1H)，6.90-6.93(2H)，7.03-7.06(2H)，7.18-7.20(1H)，7.33-7.37(1H)
实例29
1H-NMR(CDCl3):1.68-1.72(3H)，2.17-2.20(3H)，4.60-4.65(1H)，6.70-6.75(1H)，6.90-6.93(2H)，6.95-7.00(1H)
实例32
2-[1-(2，3，5-三甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00721
在60℃下，在氢气氛(200psi)下，将制备64的化合物(150mg，0.52mmol)及钯(10wt％于碳上，15mg)于2-丙醇(5ml)中的混合物加热18h。经由
Figure A200780002603D00722
过滤混合物且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈(1.22ml)及二乙胺(2-3滴)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)5μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[32:68(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(30mg)。
实验值MH+ 215.4；预期值215.2
1H-NMR(CD3OD):1.57-1.60(3H)，2.15-2.19(6H)，2.20-2.22(3H)，4.35-4.39(1H)，6.80-6.82(1H)，6.87-6.90(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例33
2-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00723
在40℃下，在氢气氛(200psi)下，将制备47的化合物(255mg，1.2mmol)及钯(10wt％于碳上，50mg)于2-丙醇(50ml)中的混合物加热18h。经由过滤混合物且真空浓缩滤液。使残余物自温二乙醚(5ml)再结晶且再用二乙醚(5ml)湿磨固体以得到标题化合物(175mg)。
实验值MH+ 215.3；预期值215.2
1H-NMR(CDCl3):0.87-0.95(3H)，1.90-2.03(1H)，2.11-2.16(3H)，2.23-2.27(3H)，2.28-2.38(1H)，4.19-4.25(1H)，6.85-6.90(2H)，7.01-7.07(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝1
实例34
2-[1-(2-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00731
在50℃下，在氢气氛(200psi)下，将制备67的化合物(1.51g，6.8mmol)及氢氧化钯(20wt％披钯碳，500mg)于2-丙醇(100ml)中的混合物加热18h。经由
Figure A200780002603D00732
过滤混合物且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈(1ml)及二乙胺(2-3滴)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，100mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[35:65(15min)至95:5(15.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(21mg)。
实验值MH+ 221.3；预期值221.1
1H-NMR(d6-DMSO):1.49-1.53(3H)，2.34-2.37(3H)，4.58-4.62(1H)，6.79-6.81(1H)，6.95-7.00(2H)，7.10-7.13(1H)，7.18-7.20(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.1
类似制备的为:
Figure A200780002603D00733
Figure A200780002603D00741
实例36
1H-NMR(CD3OD):1.53-1.62(3H)，2.20-2.28(3H)，4.10-4.20(1H)，6.83-6.92(2H)，6.92-6.99(1H)，7.06-7.11(1H)，7.14-7.21(1H)
实例38
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.65(3H)，4.20-4.30(1H)，6.90-7.00(2H)，7.10-7.15(1H)，7.36-7.40(1H)，7.40-7.44(1H)
实例39
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.63(3H)，4.20-4.24(1H)，6.95-6.97(2H)，7.14-7.16(1H)，7.19-7.27(3H)
实例40
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.65(3H)，3.75-3.81(3H)，5.18-5.25(1H)，6.80-6.85(1H)，6.95-6.98(1H)，7.10-7.20(2H)，7.35-7.40(1H)
实例43
1H-NMR(CD3OD):1.58-1.61(3H)，4.60-4.64(1H)，6.95-6.97(2H)，7.07-7.08(1H)，7.18-7.20(1H)，7.37-7.39(1H)
实例44
1H-NMR(CD3OD):1.58-1.61(3H)，2.24-2.26(3H)，4.15-4.20(1H)，6.89-6.91(2H)，7.00-7.02(1H)，7.17-7.19(2H)
实例46
1H-NMR(CD3OD):1.57-1.60(3H)，3.62-3.63(3H)，4.60-4.65(1H)，6.60-6.61(1H)，6.72-6.75(1H)，6.91-6.93(2H)，7.21-7.24(1H)
实例48
2-[1-(2，3-二氟苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00761
向制备2的化合物(320mg，1.55mmol)于2-丙醇(20ml)中的溶液中添加甲酸铵(1.47g，23.3mmol)及钯(10wt％于碳上，495mg)。在80℃下，将反应混合物加热18h且随后冷却。将混合物经由
Figure A200780002603D00762
过滤，经由使用2-丙醇(10ml)来洗涤且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[30:70(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(10mg)。
实验值MH+ 209.4；预期值209.1
1H-NMR(CD3OD):1.62-1.65(3H)，4.54-4.61(1H)，6.90-6.96(2H)，7.02-7.25(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝3
类似制备的为:
Figure A200780002603D00763
Figure A200780002603D00764
Figure A200780002603D00771
实例49
1H-NMR(d6-DMSO):1.45-1.49(3H)，2.00-2.02(3H)，2.19-2.21(3H)，3.60-3.61(3H)，4.23-4.27(1H)，6.70-6.72(1H)，6.77-6.79(1H)，6.83-6.85(1H)，6.92-6.95(1H)
实例50
1H-NMR(CDCl3):1.62-1.67(3H)，2.15-2.20(3H)，4.19-4.24(1H)，6.82-6.87(3H)，6.97-7.01(2H)
实例51
1H-NMR(CDCl3):1.75-1.80(3H)，4.68-4.73(1H)，6.82-6.87(2H)，6.94-6.96(2H)，7.17-7.21(1H)
实例52
1H-NMR(CDCl3):1.63-1.66(3H)，2.18-2.20(3H)，4.39-4.44(1H)，6.90-7.00(4H)，7.10-7.15(1H)
实例53
1H-NMR(CDCl3):1.70-1.74(3H)，4.18-4.23(1H)，6.90-7.00(4H)，7.00-7.02(1H)，7.17-7.20(1H)
实例54
1H-NMR(CDCl3):1.69-1.74(3H)，4.79-4.85(1H)，6.94-6.98(2H)，7.26-7.31(1H)，7.41-7.44(1H)，7.55-7.58(1H)
实例55
1H-NMR(d6-丙酮):1.60-1.64(3H)，2.25-2.27(3H)，4.19-4.24(1H)，6.75-6.82(2H)，6.85-6.98(3H)
实例56
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.64(3H)，2.50-2.54(3H)，4.63-4.67(1H)，6.90-6.93(2H)，7.07-7.10(1H)，7.18-7.20(1H)，7.30-7.34(1H)
实例57
2-[1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00781
在80℃下，将制备3的化合物(74mg，0.31mmol)、钯(10wt％于碳上，140mg)及甲酸铵(394mg，6.4mmol)于2-丙醇(20ml)中的混合物加热24h。经由
Figure A200780002603D00782
过滤混合物且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈:甲醇(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[50:50(20min)至98:2(20.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(49mg)。
实验值MH+ 205.1；预期值205.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.60-1.63(3H)，2.20-2.22(3H)，4.43-4.47(1H)，6.84-6.86(1H)，6.90-7.00(2H)，7.00-7.07(2H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例58
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00791
将实例1的化合物(750mg，3.75mmol)溶于乙醇(4ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，50×50mm ID Chiralcel OD，20μm柱，50ml/min)，使用乙醇:己烷[10:90]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(370mg)。
保留时间＝5.79min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 201.3；预期值201.1
1H-NMR(CD3OD):1.56-1.60(3H)，2.18-2.20(3H)，2.22-2.24(3H)，4.45-4.50(1H)，6.80-6.86(3H)，6.95-6.99(2H)
旋旋光性(25℃，甲醇，5.035mg/ml，路径长度100mm):365nm＝+266.93，546nm＝+88.43，589nm＝+73.58
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.1
替代性合成
向制备1的化合物(600g，3mol)于甲醇(6.01)中的溶液中添加四氟硼酸双(降冰片二烯)铑(I)(1.50g)及S(+)-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二叔丁基膦(2.61g)且在25℃下，在氢气氛(45-60psi)下将反应混合物加热10h。通过HPLC监测反应(完成后:起始物质<0.1％，光学纯度93-94％)。向混合物中添加木炭(60g)且将溶液搅拌30min。将混合物经由Hyflo Super 
Figure A200780002603D00792
过滤，经由使用甲醇(2×300ml)洗涤。向滤液中添加二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(1.2kg，3.08mol)。在室温下将反应混合物搅拌1h且通过过滤收集所形成的固体物质。向固体盐中添加二氯甲烷(6.01)及氢氧化钠水溶液(1N，6.01)且将反应混合物搅拌30min。将有机层分离且用氢氧化钠水溶液(1N，2×3.0L)洗涤。用盐酸(1N，3×2.0L)萃取有机层。通过添加氢氧化钠水溶液(1N)将组合酸性含水层调节至pH 10且通过过滤收集所得沉淀物且在50℃下真空干燥以得到标题化合物(光学纯度98.58％)。将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐形成及生成游离碱的方法重复一次以在第二次拆分后得到标题化合物(0.359kg，光学纯度99.66％)。
实例59
2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00801
将实例1的化合物(750mg，3.75mmol)溶于乙醇(4ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，50×50mm ID Chiralcel OD，20μm柱，50ml/min)，使用乙醇:己烷[10:90]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(370mg)。
保留时间＝7.84min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 201.3；预期值201.1
1H-NMR(CD3OD):1.56-1.60(3H)，2.18-2.20(3H)，2.22-2.24(3H)，4.43-4.48(1H)，6.80-6.86(3H)，6.95-6.99(2H)
旋旋光性(25℃，甲醇，5.24mg/ml，路径长度100mm):365nm＝-262.79，546nm＝-86.26，589nm＝-72.23
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>10
实例60
2-[(1R*)-1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00802
将实例20的化合物(40mg，0.22mmol)溶于乙醇(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，250×20mm ID Chiralpak AD-H，5μm柱，15ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(16mg)。
保留时间＝7.93min Chiralpak AD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 187.2；预期值187.1
1H-NMR(CD3OD):1.58-1.62(3H)，2.23-2.27(3H)，4.12-4.18(1H)，6.87-6.89(2H)，6.94-7.01(3H)，7.09-7.14(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
实例61
2-[(1R*)-1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00811
将实例20的化合物(40mg，0.22mmol)溶于乙醇(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，250×20mm ID Chiralpak AD-H，5μm柱，15ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(15mg)。
保留时间＝6.06min Chiralpak AD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 187.2；预期值187.1
1H-NMR(CD3OD):1.58-1.62(3H)，2.23-2.27(3H)，4.12-4.18(1H)，6.87-6.90(2H)，6.94-7.00(3H)，7.09-7.14(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.1
实例62
1-苄基-2-[(1R*)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00821
将实例76的化合物(540mg，1.8mmol)溶于乙醇(2ml)及己烷(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，50×50mm ID ChiralcelOD，20μm柱，40ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(240mg)。
保留时间＝5.82min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 291.3；预期值291.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.19-2.26(6H)，4.31-4.36(1H)，4.68-4.72(1H)，4.90-4.94(1H)，6.70-6.72(1H)，6.90-7.00(6H)，7.20-7.25(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
实例63
1-苄基-2-[1-(1R*)-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00822
将实例76的化合物(540mg，1.8mmol)溶于乙醇(2ml)及己烷(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，50×50mm ID ChiralcelOD，20μm柱，40ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(260mg)。
保留时间＝8.80min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
实验值MH+ 291.3；预期值291.1
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>3
实例64
2-[(1R*)-1-(2-氟-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00831
将实例7的化合物(18mg，0.09mmol)溶于乙醇:己烷(1:1，2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，250×20mm ID ChiralcelOD-H，5μm柱，15ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(6mg)。保留时间＝6.15min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
实例65
2-[(1R*)-1-(2-氟-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00832
将实例7的化合物(18mg，0.09mmol)溶于乙醇:己烷(1:1，2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，250×20mm ID ChiralcelOD-H，5μm柱，15ml/min)，使用乙醇:己烷[5:95]作为移动相来分离对映异构体。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(7mg)。
保留时间＝6.90min Chiralcel OD-H，250×4.6mm ID，5μm柱，乙醇:己烷[10:90]，1ml/min
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝1
实例66
三甲基乙酸{2-[(1R*)1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
向实例1的化合物(120mg，0.6mmol)及碳酸钾(246mg，1.8mmol)于二甲基甲酰胺(4ml)中的悬浮液中添加三甲基乙酸氯甲酯(215μ1，1.5mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加水(10ml)且随后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取混合物。将有机层组合，用水(10ml)及盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×21.2mm LUNA C18(2)5μm柱)，使用乙腈:水梯度[50:50至95:5]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(136mg)。
实验值MH+ 315.4；预期值315.2
1H-NMR(CD3OD):0.96-0.99(9H)，1.58-1.61(3H)，2.28-2.30(3H)，2.35-2.38(3H)，4.62-4.72(1H)，5.53-5.66(2H)，6.60-6.64(1H)，6.90-7.00(3H)，7.18-7.19(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
实例67
丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
Figure A200780002603D00842
在氮下，向实例1的化合物(120mg，0.6mmol)及碳酸铯(731mg，1.8mmol)于丙酮(4ml)中的悬浮液中添加丙酸氯甲酯(Eur.J.Pharm.Sci:24；5；2005；433-440，183mg，1.5mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。过滤混合物且真空浓缩滤液。
将残余物溶于乙腈(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×21.2mm LUNA C18(2)5mm柱)，使用乙腈:水梯度[50:50至95:5]纯化。浓缩适当馏分以得到标题化合物(137mg)。
实验值MH+ 287.4；预期值287.2
1H-NMR(CD3OD):0.84-0.11(3H)，1.53-1.59(3H)，1.82-2.02(2H)，2.22-2.30(3H)，2.31-2.38(3H)，4.60-4.68(1H)，5.41-5.48(1H)，5.64-5.69(1H)，6.50-6.56(1H)，6.83-6.99(3H)，7.13-7.16(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.01
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D00851
Figure A200780002603D00852
参照案1:Acta Chem.Scand.Ser.B；EN；36；7；1982；467-474。
参照案2:J.Am.Chem.Soc.；43；1921；665
参照案3:EP-79782，实例6
实例68
3-甲基丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.75-0.80(6H)，1.54-1.58(3H)，1.70-1.80(1H)，1.80-1.84(2H)，2.23-2.30(3H)，2.31-2.34(3H)，4.60-4.68(1H)，5.48-5.55(1H)，5.61-5.68(1H)，6.51-6.58(1H)，6.83-6.95(2H)，6.95-6.99(1H)，7.12-7.18(1H)
实例69
庚酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.82-0.89(3H)，1.08-1.3(6H)，1.3-1.4(2H)，1.52-1.59(3H)，1.88-1.98(2H)，2.24-2.30(3H)，2.30-2.35(3H)，4.60-4.69(1H)，5.42-5.51(1H)，5.62-5.71(1H)，6.50-6.56(1H)，6.86-6.99(3H)，7.12-7.16(1H)
实例70
丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.78-0.83(3H)，1.35-1.47(2H)，1.55-1.61(3H)，1.90-1.98(2H)，2.28-2.32(3H)，2.33-2.37(3H)，4.61-4.70(1H)，5.48-5.55(1H)，5.64-5.72(1H)，6.53-6.59(1H)，6.90-6.96(2H)，6.97-7.01(1H)，7.16-7.20(1H)
实例71
3-环戊基丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.92-1.06(2H)，1.35-1.45(2H)，1.47-1.55(2H)，1.56-1.63(6H)，1.63-1.73(2H)，1.91-2.00(2H)，2.28-2.33(3H)，2.33-2.38(3H)，4.62-4.71(1H)，5.48-5.55(1H)，5.68-5.73(1H)，6.52-6.59(1H)，6.88-7.01(3H)，7.18-7.19(1H)
实例72
戊酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.82-0.86(3H)，1.13-1.24(2H)，1.31-1.40(2H)，1.56-1.61(3H)，1.87-2.00(2H)，2.26-2.31(3H)，2.32-2.36(2H)，4.61-4.69(1H)，5.46-5.52(1H)，5.66-5.72(1H)，6.52-6.58(1H)，6.88-7.00(3H)，7.15-7.17(1H)
实例73
3，3-二甲基丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.89-0.92(9H)，1.58-1.60(3H)，1.96-1.97(2H)，2.29-2.31(3H)，2.38-2.40(3H)，4.60-4.64(1H)，5.50-5.54(1H)，5.70-5.74(1H)，6.67-6.69(1H)，6.90-6.96(2H)，6.99-7.01(1H)，7.12-7.14(1H)
实例74
2-甲基丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.91-0.94(6H)，1.58-1.60(3H)，2.20-2.24(1H)，2.24-2.26(3H)，2.36-2.38(3H)，4.60-4.64(1H)，5.66-5.70(1H)，5.68-5.70(1H)，6.90-6.95(2H)，6.98-7.00(1H)，7.12-7.14(1H)
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D00871
Figure A200780002603D00872
参照案4:J.Am.Chem.Soc.；43；1921；660
实例75
丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.89-0.95(3H)，1.57-1.60(3H)，2.03-2.06(2H)，2.27-2.29(3H)，2.32-2.35(3H)，4.60-4.65(1H)，5.44-5.50(1H)，5.71-5.76(1H)，6.62-6.64(1H)，6.90-7.00(3H)，7.14-7.16(1H)
实例76
1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
向实例1的化合物(100mg，0.50mmol)及碳酸铯(407mg，1.25mmol)于丙酮(4ml)中的悬浮液中添加苄基溴(171mg，1.00mmol)。在室温下，在氮下，将反应混合物搅拌18h且随后真空浓缩。使残余物于水(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配且将两层分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取含水层且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇:水(9:1，2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[60:40至95:5]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(100mg)。
实验值MH+ 291.0；预期值291.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.45-1.55(3H)，2.15-2.20(3H)，2.20-2.24(3H)，4.26-4.35(1H)，4.65-4.70(1H)，4.85-4.93(1H)，6.66-6.70(1H)，6.82-7.00(6H)，7.17-7.28(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.01
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D00882
Figure A200780002603D00891
实例77
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.56(3H)，2.19-2.28(6H)，3.66-3.72(3H)，4.30-4.39(1H)，4.66-4.71(1H)，4.86-4.94(1H)，6.40-6.44(1H)，6.48-6.52(1H)，6.71-6.80(2H)，6.90-6.99(3H)，7.00-7.02(1H)，7.14-7.20(1H)
实例78
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.72-1.79(3H)，1.80-1.90(3H)，2.23-2.31(6H)，5.05-5.11(1H)，5.48-5.58(1H)，6.64-6.70(1H)，6.70-6.80(2H)，6.88-6.95(1H)，6.95-7.00(1H)，7.04-7.20(4H)，7.66-7.70(1H)
实例79
1-[4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑
Figure A200780002603D00892
向实例58的化合物(90mg，0.45mmol)及碳酸铯(244mg，0.75mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的混合物中添加1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑(83μl，0.5mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18h且随后真空浓缩。
将残余物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×22.4mm LUNA C18(2)5μm柱，20ml/min)，使用乙腈:水梯度[15:85(3min)至98:2(11min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(57mg)。
实验值MH+ 358.5；预期值358.2
1H-NMR(CDCl3):1.61-1.66(3H)，2.13-2.21(6H)，4.20-4.26(1H)，4.60-4.80(2H)，6.63-6.66(1H)，6.80-6.82(1H)，6.87-6.98(4H)，7.11-7.13(1H)，7.47-7.51(2H)，8.04-8.06(1H)，8.43-8.45(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
实例80
1-[3-(苄氧基)苄基]-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D00901
向实例58的化合物(90mg，0.45mmol)及碳酸铯(244mg，0.75mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的混合物中添加1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(139mg，0.50mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48h且随后经由Whatman PTFE过滤管(5μm)过滤。
通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×22.4mm LUNAC18(2)5μm柱，20ml/min，使用乙腈:水梯度[50:50(15min)至98:2(20min)]纯化滤液。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(31mg)。
实验值MH+ 397.5；预期值397.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.19-2.25(6H)，4.33-4.38(1H)，4.65-4.70(1H)，4.90-4.95(1H)，4.98-5.00(2H)，6.46-6.51(2H)，6.74-6.76(1H)，6.84-6.98(4H)，7.00-7.01(1H)，7.15-7.20(1H)，7.31-7.42(5H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D00911
Figure A200780002603D00912
Figure A200780002603D00921
Figure A200780002603D00931
Figure A200780002603D00941
实例81
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(CDCl3):1.60-1.64(3H)，2.09-2.11(3H)，2.18-2.20(3H)，2.97-3.00(3H)，4.19-4.23(1H)，4.70-4.76(1H)，4.79-4.85(1H)，6.61-6.65(1H)，6.80-6.81(1H)，6.84-6.95(4H)，7.14-7.17(1H)，7.72-7.78(2H)
实例82
[4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯基](苯基)甲酮
1H-NMR(CDCl3):1.64-1.70(3H)，2.17-2.19(3H)，2.22-2.24(3H)，4.23-4.29(1H)，4.70-4.77(1H)，4.80-4.86(1H)，6.80-6.84(1H)，6.85-6.92(3H)，6.94-7.00(2H)，7.18-7.20(1H)，7.45-7.52(2H)，7.59-7.62(1H)，7.68-7.72(2H)，7.75-7.79(2H)
实例83
4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.61(3H)，2.15-2.22(6H)，3.83-3.85(3H)，4.28-4.35(1H)，4.80-4.86(1H)，5.02-5.10(1H)，6.70-6.74(1H)，6.86-6.98(5H)，7.05-7.07(1H)，7.80-7.84(2H)
实例84
4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)吡啶
1H-NMR(CDCl3):1.61-1.64(3H)，2.10-2.12(3H)，2.21-2.23(3H)，4.12-4.20(1H)，4.60-4.66(1H)，4.75-4.80(1H)，6.65-6.71(3H)，6.82-6.83(1H)，6.89-6.96(2H)，7.12-7.13(1H)，8.40-8.44(2H)
实例85
3-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯甲腈
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.58(3H)，2.17-2.20(6H)，4.38-4.41(1H)，4.93-4.98(1H)，5.05-5.09(1H)，6.63-6.65(1H)，6.80-6.87(2H)，6.97-7.00(2H)，7.12-7.13(1H)，7.18-7.20(1H)，7.37-7.40(1H)，7.52-7.54(1H)
实例86
2-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯甲腈
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.58(3H)，2.16-2.20(6H)，4.29-4.33(1H)，4.93-4.98(1H)，5.10-5.14(1H)，6.66-6.68(1H)，6.80-6.86(2H)，6.95-7.00(3H)，7.10-7.11(1H)，7.57-7.59(2H)
实例87
3-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-4-氟苯甲腈
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.16-2.18(3H)，2.20-2.22(3H)，4.42-4.46(1H)，5.01-5.05(1H)，5.06-5.11(1H)，6.60-6.68(2H)，6.80-6.82(2H)，7.00-7.01(1H)，7.15-7.16(1H)，7.21-7.25(1H)，7.60-7.62(1H)
实例88
1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.20-2.25(6H)，3.62-3.66(6H)，4.33-4.38(1H)，4.60-4.64(1H)，4.81-4.85(1H)，6.02-6.05(2H)，6.36-6.38(1H)，6.76-6.79(1H)，6.90-6.98(3H)，7.00-7.01(1H)
实例89
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.20-2.25(6H)，3.76-3.78(3H)，4.36-4.40(1H)，4.60-4.64(1H)，4.80-4.84(1H)，6.68-6.70(1H)，6.79-6.85(4H)，6.90-7.00(4H)
实例90
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.20-2.25(6H)，3.65-3.67(3H)，4.36-4.40(1H)，4.62-4.66(1H)，4.90-4.94(1H)，6.40-6.42(1H)，6.48-6.50(1H)，6.72-6.74(1H)，6.79-6.81(1H)，6.95-7.00(3H)，7.00-7.01(1H)，7.17-7.20(1H)
实例91
4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.16-2.18(3H)，2.20-2.22(3H)，3.84-3.90(6H)，4.32-4.36(1H)，4.81-4.86(2H)，6.46-6.48(1H)，6.71-6.73(1H)，6.85-6.90(2H)，6.97-6.98(1H)，7.01-7.02(1H)，7.39-7.41(1H)，7.50-7.51(1H)
实例92
1-[4-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)苯基]-1H-吡唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.20-2.24(6H)，4.36-4.40(1H)，4.78-4.82(1H)，4.96-5.00(1H)，6.44-6.46(1H)，6.70-6.72(1H)，6.90-7.00(5H)，7.04-7.06(1H)，7.63-7.69(3H)，8.21-8.23(1H)
实例93
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.19-2.24(6H)，4.32-4.36(1H)，4.71-4.75(1H)，4.90-4.94(1H)，6.65-6.67(1H)，6.89-6.95(3H)，6.95-7.00(4H)，7.00-7.01(1H)
实例94
1-(3，4-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.58(3H)，2.20-2.23(6H)，4.36-4.40(1H)，4.80-4.84(1H)，4.97-5.01(1H)，6.62-6.70(3H)，6.82-6.90(2H)，6.96-6.98(1H)，7.04-7.05(1H)，7.06-7.10(1H)
实例95
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.20-2.24(6H)，4.38-4.42(1H)，4.80-4.90(2H)，6.60-6.63(1H)，6.64-6.66(1H)，6.88-6.95(3H)，7.00-7.03(2H)，7.06-7.09(1H)，7.25-7.28(1H)
实例96
1-[3-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.19-2.23(6H)，4.32-4.38(1H)，4.79-4.83(1H)，4.97-5.01(1H)，6.61-6.63(1H)，6.70-6.79(2H)，6.81-6.82(1H)，6.88-6.99(2H)，7.00-7.05(2H)，7.25-7.30(1H)
实例97
1-(2，3-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.20-2.24(6H)，4.39-4.43(1H)，4.89-4.93(1H)，5.00-5.04(1H)，6.39-6.41(1H)，6.61-6.63(1H)，6.81-6.90(2H)，6.95-7.00(2H)，7.06-7.07(1H)，7.14-7.19(1H)
实例98
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(3-氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.19-2.23(6H)，4.32-4.36(1H)，4.76-4.80(1H)，4.96-5.00(1H)，6.53-6.55(1H)，6.70-6.75(2H)，6.89-6.99(4H)，7.02-7.04(1H)，7.22-7.25(1H)
实例99
1-(2，4-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.20-2.24(6H)，4.39-4.43(1H)，4.81-4.91(2H)，6.60-6.65(2H)，6.77-6.80(1H)，6.83-6.86(1H)，6.89-6.99(3H)，7.01-7.03(1H)
实例100
1-(3，5-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.19-2.23(6H)，4.36-4.40(1H)，4.81-4.85(1H)，5.00-5.04(1H)，6.40-6.44(2H)，6.69-6.71(1H)，6.78-6.82(1H)，6.83-6.90(2H)，6.98-6.99(1H)，7.09-7.10(1H)
实例101
1-(2，6-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.26-2.28(3H)，2.37-2.39(3H)，4.60-4.64(1H)，4.72-4.77(1H)，5.05-5.10(1H)，6.57-6.59(1H)，6.85-6.84(3H)，6.97-7.05(3H)，7.39-7.43(1H)
实例102
1-(2-氯-4-氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.16-2.20(6H)，4.32-4.37(1H)，4.81-4.85(1H)，4.96-5.00(1H)，6.29-6.32(1H)，6.69-6.71(1H)，6.82-6.88(3H)，6.99-7.03(2H)，7.20-7.22(1H)
实例103
1-(2，5-二氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.19-2.24(6H)，4.40-4.44(1H)，4.87-4.91(1H)，4.96-5.00(1H)，6.16-6.20(1H)，6.67-6.70(1H)，6.82-6.88(2H)，6.96-7.00(2H)，7.06-7.09(2H)
实例104
1-(4-氯-2-氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.19-2.23(6H)，4.39-4.44(1H)，4.82-4.86(1H)，4.96-5.00(1H)，6.49-6.53(1H)，6.65-6.68(1H)，6.80-6.90(2H)，6.96-6.99(2H)，7.07-7.08(1H)，7.16-7.19(1H)
实例105
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.21-2.23(3H)，2.36-2.38(3H)，4.57-4.61(1H)，4.85-4.89(1H)，4.97-5.01(1H)，6.47-6.50(1H)，6.81-6.89(2H)，6.90-7.01(3H)，7.23-7.28(1H)
实例106
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2，4，5-三氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.18-2.20(3H)，2.21-2.23(3H)，4.40-4.45(1H)，4.90-4.94(1H)，4.95-5.01(1H)，6.27-6.32(1H)，6.61-6.63(1H)，6.80-6.88(2H)，6.99-7.00(1H)，7.10-7.11(1H)，7.11-7.15(1H)
实例107
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.55(3H)，2.20-2.22(3H)，2.22-2.26(6H)，4.30-4.36(1H)，4.61-4.65(1H)，4.80-4.85(1H)，6.70-6.72(1H)，6.78-6.81(2H)，6.90-6.99(4H)，7.03-7.06(2H)
实例108
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2，4，6-三氟苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.21-2.23(3H)，2.30-2.32(3H)，4.57-4.61(1H)，4.76-4.80(1H)，4.84-4.88(1H)，6.47-6.49(1H)，6.81-6.92(5H)，6.97-6.99(1H)
实例109
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-甲基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.58(3H)，2.02-2.04(3H)，2.10-2.12(3H)，2.21-2.23(3H)，4.21-4.36(1H)，4.65-4.69(1H)，4.78-4.82(1H)，6.47-6.49(1H)，6.75-6.77(1H)，6.80-6.82(1H)，6.95-7.00(3H)，7.04-7.07(1H)，7.18-7.20(2H)
实例110
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.07-2.09(3H)，2.15-2.17(3H)，4.28-4.32(1H)，5.00-5.04(1H)，5.16-5.20(1H)，6.38-6.41(1H)，6.78-6.80(1H)，6.85-6.88(2H)，7.00-7.04(2H)，7.16-7.19(1H)，7.41-7.43(1H)
实例111
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.59(3H)，2.20-2.25(9H)，4.38-4.42(1H)，4.80-4.86(2H)，6.44-6.48(1H)，6.64-6.66(1H)，6.87-6.97(4H)，7.00-7.01(1H)，7.10-7.14(1H)
实例112
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.56(3H)，2.18-2.21(6H)，4.36-4.40(1H)，4.90-4.95(1H)，5.08-5.12(1H)，6.67-6.70(1H)，6.81-6.90(2H)，6.98-6.99(1H)，7.10-7.16(3H)，7.40-7.44(1H)，7.50-7.52(1H)
实例113
1-(4-氯苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.18-2.22(6H)，4.31-4.38(1H)，4.86-4.91(1H)，4.95-4.99(1H)，6.67-6.70(1H)，6.81-6.97(5H)，7.03-7.04(1H)，7.20-7.23(1H)
实例114
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.56(3H)，2.17-2.20(6H)，4.31-4.39(1H)，4.90-4.96(1H)，5.07-5.12(1H)，6.67-6.70(1H)，6.83-6.89(2H)，6.99-7.04(3H)，7.09-7.10(1H)，7.49-7.53(2H)
实例115
1-(3-氯苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.58(3H)，2.00-2.05(6H)，4.34-4.39(1H)，4.78-4.82(1H)，4.98-5.02(1H)，6.69-6.71(1H)，6.79-6.83(2H)，6.87-6.97(3H)，7.04-7.05(1H)，7.19-7.23(2H)
实例116
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.58(3H)，2.01-2.03(3H)，2.16-2.18(3H)，4.22-4.28(1H)，4.99-5.03(1H)，5.15-5.20(1H)，6.40-6.42(1H)，6.78-6.80(1H)，6.89-6.92(2H)，7.01-7.04(2H)，7.40-7.44(2H)，7.70-7.72(1H)
实例117
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.58(3H)，2.10-2.17(6H)，4.38-4.42(1H)，5.00-5.05(1H)，5.12-5.18(1H)，6.60-6.70(2H)，6.80-6.85(3H)，7.00-7.01(1H)，7.16-7.17(1H)，7.45-7.52(1H)
实例118
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.09-2.15(6H)，4.31-4.38(1H)，5.02-5.07(1H)，5.10-5.15(1H)，5.95-5.98(1H)，6.78-6.80(1H)，6.81-6.88(2H)，7.04-7.05(1H)，7.10-7.16(2H)，7.72-7.76(1H)
实例119
1-(3-氯-2-氟苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.58(3H)，2.20-2.23(6H)，4.39-4.44(1H)，4.90-4.95(1H)，5.00-5.05(1H)，6.50-6.54(1H)，6.61-6.63(1H)，6.80-6.90(2H)，6.95-7.00(2H)，7.09-7.10(1H)，7.30-7.35(1H)
实例120
1-(3，5-二甲基苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.17-2.19(6H)，2.21-2.25(6H)，4.35-4.40(1H)，4.60-4.65(1H)，4.80-4.85(1H)，6.42-6.45(2H)，6.71-6.73(1H)，6.81-6.82(1H)，6.90-7.00(4H)
实例121
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-乙基苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):0.98-1.02(3H)，1.56-1.59(3H)，2.16-2.17(3H)，2.21-2.22(3H)，2.30-2.38(2H)，4.25-4.34(1H)，4.71-4.77(1H)，4.80-4.85(1H)，6.57-6.59(1H)，6.73-6.80(2H)，6.94-7.00(3H)，7.05-7.09(1H)，7.20-7.23(2H)
实例122
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.59(3H)，2.16-2.22(6H)，4.31-4.38(1H)，4.82-4.87(1H)，4.99-5.02(1H)，6.58-6.60(1H)，6.67-6.70(1H)，6.84-6.91(2H)，6.97-6.99(1H)，7.01-7.02(1H)，7.16-7.20(1H)，7.30-7.40(2H)
实例123
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.59(3H)，2.19-2.22(6H)，4.36-4.40(1H)，4.80-4.85(1H)，5.00-5.05(1H)，6.70-6.72(1H)，6.78-6.80(1H)，6.82-6.94(3H)，6.99-7.00(1H)，7.06-7.08(1H)，7.16-7.19(1H)，7.35-7.38(1H)
实例124
4′-({2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)联苯-2-甲腈
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.20-2.21(6H)，4.38-4.42(1H)，4.81-4.85(1H)，5.00-5.05(1H)，6.76-6.78(1H)，6.90-7.02(5H)，7.07-7.08(1H)，7.42-7.45(2H)，7.58-7.61(2H)，7.78-7.80(1H)，7.82-7.84(1H)
实例125
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-碘苄基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，1.97-1.99(3H)，2.00-2.02(3H)，4.30-4.35(1H)，4.75-4.80(1H)，4.96-5.00(1H)，6.61-6.64(2H)，6.68-6.70(1H)，6.86-6.95(3H)，7.01-7.02(1H)，7.58-7.60(2H)
实例126
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.17-2.20(6H)，4.31-4.38(1H)，4.83-4.88(1H)，5.03-5.08(1H)，6.67-6.69(1H)，6.82-6.88(2H)，6.95-7.00(3H)，7.07-7.08(1H)，7.50-7.54(2H)
实例127
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.19-2.23(6H)，4.33-4.38(1H)，4.67-4.71(1H)，4.89-4.93(1H)，6.50-6.52(1H)，6.64-6.68(2H)，6.80-6.82(1H)，6.86-7.00(6H)，7.14-7.19(2H)，7.22-7.25(1H)
实例128
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.13-1.15(9H)，1.51-1.53(3H)，2.20-2.26(6H)，4.36-4.40(1H)，4.66-4.70(1H)，4.82-4.87(1H)，6.70-6.73(1H)，6.80-6.82(2H)，6.90-7.00(4H)，7.25-7.28(2H)
实例129
1-(2，5-二氯苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.59(3H)，2.11-2.20(6H)，4.37-4.41(1H)，4.89-4.93(1H)，5.02-5.06(1H)，6.19-6.21(1H)，6.76-6.79(1H)，6.80-6.82(1H)，6.82-6.84(1H)，7.00-7.01(1H)，7.09-7.10(1H)，7.19-7.22(1H)，7.37-7.39(1H)
实例130
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.60(3H)，2.10-2.12(3H)，2.18-2.20(3H)，4.39-4.44(1H)，4.99-5.05(1H)，5.12-5.18(1H)，6.57-6.59(1H)，6.71-6.80(3H)，7.01-7.03(1H)，7.10-7.12(1H)，7.50-7.53(1H)，7.58-7.60(1H)
实例131
1-(5-氯-2-甲基苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.60(3H)，2.02-2.04(3H)，2.10-2.12(3H)，2.20-2.21(3H)，4.24-4.28(1H)，4.71-4.78(1H)，4.88-4.93(1H)，6.32-6.34(1H)，6.78-6.80(1H)，6.90-7.00(4H)，7.13-7.17(1H)
实例132
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-萘基甲基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.17-2.21(6H)，4.38-4.41(1H)，4.87-4.91(1H)，5.10-5.14(1H)，6.74-6.78(1H)，6.90-6.93(2H)，6.98-6.99(1H)，7.01-7.08(2H)，7.28-7.29(1H)，7.43-7.46(2H)，7.70-7.80(2H)，7.81-7.84(1H)
实例133
1-(3，4-二氯苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.19-2.22(6H)，4.35-4.40(1H)，4.85-4.90(1H)，5.00-5.06(1H)，4.98-5.00(2H)，6.63-6.66(1H)，6.78-6.80(1H)，6.81-6.87(3H)，6.99-7.00(1H)，7.10-7.11(1H)，7.30-7.33(1H)
实例134
1-(2，6-二氯苄基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.60-1.63(3H)，2.30-2.32(3H)，2.40-2.42(3H)，4.66-4.72(2H)，5.05-5.09(1H)，6.41-6.43(1H)，6.67-6.70(1H)，6.81-6.82(1H)，6.96-7.01(2H)，7.40-7.46(3H)
实例135
1-(联苯-4-基甲基)-2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.56(3H)，2.20-2.22(6H)，4.36-4.40(1H)，4.80-4.84(1H)，4.97-5.00(1H)，6.71-6.73(1H)，6.93-6.99(4H)，7.06-7.07(1H)，7.36-7.37(1H)，7.42-7.46(3H)，7.55-7.58(2H)，7.60-7.63(2H)
实例136
碳酸环丙基甲酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
Figure A200780002603D01071
向实例1的化合物(100mg，0.50mmol)及碳酸铯(407mg，1.25mmol)于丙酮(5ml)中的混合物中且于氮下添加制备119(205mg，1.25mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌60h且随后真空浓缩。向残余物中添加水(10ml)及乙酸乙酯(20ml)且将两层分离。随后将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(0.8ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[55:45(20min)至98:2(20.1min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(74mg)。
实验值MH+ 329.4；预期值329.2
1H-NMR(d6-丙酮):0.20-0.30(2H)，0.50-0.60(2H)，1.05-1.15(1H)，1.55-1.60(3H)，2.30-2.40(6H)，3.80-3.95(2H)，4.60-4.70(1H)，5.40-5.45(1H)，5.70-5.80(1H)，6.65-6.70(1H)，6.90-6.95(2H)，6.95-7.00(1H)，7.17-7.20(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.01
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D01081
Figure A200780002603D01082
实例137
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯4-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.60(3H)，2.25-2.35(6H)，3.80-3.85(3H)，4.60-4.65(1H)，4.95-5.10(2H)，5.40-5.50(1H)，5.70-5.80(1H)，6.60-6.65(1H)，6.90-7.00(5H)，7.15-7.18(1H)，7.25-7.35(2H)
实例138
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯2，2，2-三氟乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.60(3H)，2.20-2.30(6H)，4.50-4.70(3H)，5.50-5.55(1H)，5.80-5.85(1H)，6.60-6.64(1H)，6.85-7.00(3H)，7.14-7.18(1H)
实例139
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯3-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.90(6H)，1.40-1.50(2H)，1.55-1.60(3H)，1.60-1.65(1H)，2.20-2.30(6H)，4.00-4.10(2H)，4.60-4.65(1H)，5.40-5.45(1H)，5.70-5.75(1H)，6.60-6.65(1H)，6.85-6.90(2H)，6.95-7.00(1H)，7.10-7.15(1H)
实例140
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯异丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.10-1.20(6H)，1.50-1.60(3H)，2.20-2.30(6H)，4.60-4.65(1H)，4.70-4.75(1H)，5.38-5.42(1H)，5.65-5.70(1H)，6.60-6.64(1H)，6.85-6.90(2H)，6.95-7.00(1H)，7.10-7.14(1H)
实例141
碳酸环丁酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.60(3H)，1.60-1.75(2H)，1.90-2.00(2H)，2.20-2.24(2H)，2.25-2.30(6H)，4.55-4.60(1H)，4.70-4.80(1H)，5.38-5.41(1H)，5.65-5.70(1H)，6.60-6.64(1H)，6.85-6.90(2H)，6.95-7.00(1H)，7.10-7.13(1H)
实例142
(2，4-二氯苄基)氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
Figure A200780002603D01101
向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及碳酸铯(163mg，0.5mmol)于无水丙酮(2ml)中的混合物中逐滴添加于无水丙酮(1ml)中的制备125的化合物(134mg，0.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4天且随后添加乙酸乙酯(5ml)及水(5ml)。将两层分离且用乙酸乙酯(2×5ml)萃取含水层。将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[55:45(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(106mg)。
实验值MH+ 432.3；预期值432.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.48-1.55(3H)，2.23-2.27(3H)，2.29-2.33(3H)，4.22-4.30(2H)，4.60-4.65(1H)，5.38-5.41(1H)，5.59-5.62(1H)，6.60-6.63(1H)，6.81-6.95(3H)，7.08-7.10(1H)，7.20-7.26(1H)，7.41-7.50(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝1
实例143
甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基甲酸1-{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}乙酯
Figure A200780002603D01102
向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及碳酸铯(163mg，0.5mmol)于无水丙酮(2ml)中的混合物中逐滴添加于无水丙酮(1ml)中的制备133(230mg，0.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14天且随后添加二氯甲烷(5ml)及水(5ml)。将两层分离且用二氯甲烷(2×5ml)萃取含水层。将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×21.4mm LUNA C18(2)5μm柱，20ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80(3min)至98:2(16min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(7mg)。
实验值MH+ 408.4；预期值408.2
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D01111
Figure A200780002603D01112
Figure A200780002603D01121
实例144
吗啉-4-甲酸1-{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}乙酯
1H-NMR(CD3OD):1.06-1.09(3H)，1.58-1.60(3H)，2.30-2.31(3H)，2.40-2.41(2H)，3.39-3.46(4H)，3.50-3.43(4H)，4.88-4.92(1H)，6.17-6.20(1H)，6.38-6.40(1H)，6.89-6.92(1H)，6.99-7.01(1H)，7.23-7.24(1H)
实例145
硫代吗啉-4-甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯1，1-二氧化物
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.25-2.27(3H)，2.37-2.39(3H)，2.75-2.85(2H)，2.90-3.00(2H)，3.35-3.42(2H)，3.76-3.80(2H)，4.61-4.65(1H)，5.68-5.69(2H)，6.62-6.64(1H)，6.89-6.95(2H)，6.98-7.01(1H)，7.09-7.10(1H)
实例146
(2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-({2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)酯2-甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.55(3H)，1.78-1.89(3H)，2.10-2.20(1H)，2.22-2.27(3H)，2.34-2.39(3H)，3.58-3.63(3H)，4.59-4.64(1H)，6.59-6.61(1H)，6.82-6.90(3H)，7.01-7.06(1H)
实例147
环己基氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.02-1..20(3H)，1.20-1.30(2H)，1.51-1.54(3H)，1.54-1.57(1H)，1.61-1.68(2H)，1.75-1.82(2H)，2.22-2.24(3H)，2.30-2.33(3H)，3.22-3.30(1H)，4.60-4.64(1H)，5.31-5.34(1H)，5.54-5.57(1H)，6.60-6.62(1H)，6.82-6.83(1H)，6.83-6.87(1H)，6.95-6.98(1H)，7.03-7.04(1H)
实例148
[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.56(3H)，2.22-2.24(3H)，2.30-2.32(3H)，2.85-2.90(2H)，3.30-3.35(2H)，4.60-4.64(1H)，5.30-5.33(1H)，5.55-5.58(1H)，6.60-6.62(1H)，6.82-6.90(2H)，6.96-6.98(1H)，7.03-7.04(2H)，7.19-7.24(2H)，7.40-7.41(1H)
实例149
环己基(甲基)氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.00-1.10(1H)，1.20-1.40(4H)，1.41-1.60(6H)，1.70-1.80(2H)，2.10-2.16(3H)，2.30-2.42(6H)，4.61-4.70(1H)，5.40-5.60(2H)，6.62-6.65(1H)，6.81-6.82(1H)，6.83-6.98(2H)，7.10-7.15(1H)
实例150
苄基(甲基)氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.41-1.59(3H)，2.18-2.26(3H)，2.30-2.40(3H)，2.70-2.80(3H)，4.00-4.05(1H)，4.25-4.38(1H)，4.60-4.73(1H)，5.59-5.69(2H)，6.60-6.70(1H)，6.80-7.00(3H)，7.01-7.06(1H)，7.10-7.19(2H)，7.20-7.33(3H)
实例151
甲基(2-苯基乙基)氨基甲酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.33-1.41(3H)，1.50-1.56(3H)，2.17-2.20(1H)，2.20-2.22(3H)，2.22-2.26(2H)，2.36-2.39(3H)，2.45-2.55(1H)，4.62-4.70(1H)，5.60-5.70(2H)，6.67-6.70(1H)，6.82-6.92(3H)，7.10-7.18(2H)，7.18-7.24(2H)，7.24-7.27(2H)
实例152
(2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-(1-{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)酯2-甲酯
1H-NMR(CD3OD):1.10-1.13(3H)，1.56-1.60(3H)，1.85-1.90(3H)，2.20-2.24(1H)，2.30-2.32(3H)，2.39-2.41(3H)，3.40-3.50(2H)，3.60-3.63(1H)，3.70-3.75(2H)，4.29-4.33(1H)，4.79-4.83(1H)，6.10-6.13(1H)，6.37-6.40(1H)，6.90-9.93(1H)，7.00-7.03(1H)，7.20-7.23(1H)
实例153
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑
Figure A200780002603D01141
向实例58的化合物(100mg，0.5mmol)及碳酸铯(407mg，1.25mmol)于丙酮(4ml)中的混合物中添加碘甲烷(78μl，1.25mmol)。在室温，在氮下，将反应混合物搅拌4h且随后真空浓缩。向残余物中添加水(10ml)且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取溶液。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×21.4mm LUNA C18(2)5μm柱，20ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80(3min)至98:2(16min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(40mg)。
实验值MH+ 215.3；预期值215.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.45-1.50(3H)，2.20-2.30(6H)，3.10-3.15(3H)，4.35-4.45(1H)，6.55-6.60(1H)，6.80-6.85(1H)，6.85-6.90(2H)，6.90-6.95(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D01151
Figure A200780002603D01152
实例154
1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):0.00-0.05(1H)，0.10-0.20(1H)，0.30-0.45(2H)，0.80-0.90(1H)，1.50-1.60(3H)，2.20-2.30(6H)，3.30-3.50(2H)，4.40-4.50(1H)，6.60-6.65(1H)，6.80-6.90(2H)，6.90-6.95(1H)，7.05-7.10(1H)
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D01161
实例155
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):0.90-1.00(3H)，1.50-1.60(3H)，2.20-2.35(6H)，3.50-3.70(2H)，4.40-4.50(1H)，6.60-6.63(1H)，6.80-6.90(2H)，6.90-7.00(2H)
实例156
三甲基乙酸{2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
Figure A200780002603D01163
向实例17的化合物(58mg，0.29mmol)及碳酸铯(236mg，0.72mmol)于丙酮(5ml)中的混合物中添加三甲基乙酸氯甲酯(87mg，0.58mmol)。在室温下及在氮下，将反应混合物搅拌18h且随后真空浓缩。向残余物中添加二乙醚且将溶液通过硅石栓塞(10g)，用二乙醚洗脱。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(78mg)。
1H-NMR(CDCl3):1.01-1.05(9H)，1.61-1.65(3H)，2.13-2.16(3H)，2.35-2.37(3H)，4.38-4.44(1H)，5.34-5.38(1H)，5.47-5.51(1H)，6.65-6.67(1H)，6.85-6.89(1H)，6.96-7.02(3H)
实验值MH+ 315.4；预期值315.2
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
类似通过用三甲基乙酸氯甲酯的烷基化来制备的为:
Figure A200780002603D01172
Figure A200780002603D01181
实例157
三甲基乙酸{2-[1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CDCl3):1.01-1.05(9H)，1.61-1.65(3H)，2.23-2.25(3H)，3.79-3.81(3H)，4.45-4.55(1H)，5.33-5.36(1H)，5.42-5.46(1H)，6.40-6.43(1H)，6.65-6.68(1H)，6.96-7.01(3H)
实例158
三甲基乙酸(2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲酯
1H-NMR(CDCl3):0.93-0.96(9H)，1.69-1.73(3H)，4.61-4.68(1H)，5.51-5.60(2H)，6.98-7.01(2H)，7.24-7.31(2H)，7.37-7.42(1H)，7.61-7.64(1H)
实例159
三甲基乙酸(2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲酯
1H-NMR(CDCl3):0.96-0.99(9H)，1.68-1.72(3H)，4.30-4.36(1H)，5.52-5.56(1H)，5.65-5.69(1H)，6.98-7.01(2H)，7.36-7.38(2H)，7.42-7.45(2H)
实例160
三甲基乙酸{2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CDCl3):1.02-1.05(9H)，1.68-1.71(3H)，2.25-2.27(3H)，4.19-4.25(1H)，5.51-5.62(2H)，6.93-7.01(4H)，7.11-7.16(1H)
实例161
三甲基乙酸{2-[1-(2，6-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CDCl3):1.03-1.06(9H)，1.72-1.76(3H)，2.00-2.10(6H)，4.54-4.60(1H)，5.13-5.17(1H)，5.32-5.36(1H)，6.92-7.02(5H)
实例162
三甲基乙酸{2-[1-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CDCl3):1.00-1.03(9H)，1.66-1.70(3H)，4.20-4.27(1H)，5.51-5.66(2H)，6.97-7.01(2H)，7.04-7.08(1H)，7.12-7.20(3H)
实例164
三甲基乙酸{2-[1-(2-乙基-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
1H-NMR(CD3OD):0.98-1.00(9H)，1.20-1.24(3H)，1.60-1.63(3H)，2.37-2.38(3H)，2.80-2.86(2H)，4.60-4.65(1H)，5.53-5.56(1H)，5.66-5.70(1H)，6.61-6.63(1H)，6.90-6.95(2H)，6.99-7.01(1H)，7.18-7.19(1H)
实例166
三甲基乙酸(2-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲酯
1H-NMR(CDCl3):0.96-0.99(9H)，1.69-1.72(3H)，4.94-5.01(1H)，5.60-5.64(1H)，5.72-5.76(1H)，7.03-7.05(2H)，7.26-7.30(1H)，7.40-7.43(1H)，7.55-7.59(1H)
实例167
三甲基乙酸[2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-1-基]甲酯
1H-NMR(CDCl3):1.01-1.04(9H)，1.68-1.72(3H)，4.22-4.28(1H)，5.51-5.61(2H)，6.96-7.00(2H)，7.13-7.19(3H)，7.22-7.27(2H)
实例168
3-[1-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲腈
Figure A200780002603D01201
在-15℃下，向制备196的化合物(264mg，1.23mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.20ml，2.7mmol)。使反应混合物经4h温至0℃且随后倾倒至冰:水混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物且将萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于温甲醇(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm Sunfire C18 10μm柱，120ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80(2min)至95:5(18.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(7mg)。
实验值MH+ 198.1；预期值198.1
1H-NMR(CDCl3):1.68-1.72(3H)，4.22-4.26(1H)，6.97-7.00(2H)，7.40-7.43(1H)，7.50-7.55(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例169
1-苄基-2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D01202
向实例20的化合物(500mg，2.68mmol)及碳酸铯(2.19g，6.71mmol)于丙酮(20ml)中的混合物中添加苄基溴(0.64ml，5.37mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18h，经由Celite
Figure A200780002603D0121134404QIETU
过滤且随后真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[50:50(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(272mg)。
实验值MH+ 277.4；预期值277.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.11-2.12(3H)，4.08-4.13(1H)，4.90-4.95(1H)，5.01-5.06(1H)，6.90-6.91(1H)，6.91-7.00(6H)，7.10-7.14(1H)，7.21-7.25(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例170
1-甲基-2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D01211
向实例20的化合物(500mg，2.68mmol)及碳酸铯(2.19g，6.71mmol)于丙酮(20ml)中的混合物中添加碘代甲烷(0.33ml，5.37mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌2h，经由Celite
Figure A200780002603D0121134404QIETU
过滤且随后真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[50:50(20min)至95:5(21min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(230mg)。
实验值MH+ 201.4；预期值201.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.59-1.62(3H)，2.12-2.14(3H)，4.17-4.21(1H)，6.80-6.81(1H)，6.89-6.90(1H)，6.96-7.02(3H)，7.14-7.17(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>1
实例171
吗啉-4-甲酸1-{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}乙酯
向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及碳酸铯(163mg，0.5mmol)于无水丙酮(2ml)中的混合物中添加于无水丙酮(1ml)中的制备134(96mg，0.50mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14天且随后用水(5ml)及乙酸乙酯(5ml)稀释。将两层分离且用乙酸乙酯(2×5ml)萃取含水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×21.4mm LUNA C18(2)5μm柱，20ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80(3min)至98:2(16min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(6mg)。
保留时间6.13min(Gilson系统，150mm×4.6mm LUNA C18(2)5μm柱，15ml/min)，使用0.1％三氟乙酸:乙腈梯度[95:5(5min)至2:98(9min)]。
实验值MH+ 358.5；预期值358.2
1H-NMR(CD3OD):1.55-1.60(3H)，1.62-1.65(3H)，2.27-2.30(3H)，2.30-2.33(3H)，2.90-3.00(2H)，3.39-3.49(2H)，4.61-4.65(1H)，6.50-6.56(2H)，6.85-6.89(1H)，6.99-7.03(1H)，7.17-7.18(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝1
实例172
三甲基乙酸{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯
Figure A200780002603D01231
向实例58的化合物(500mg，2.5mmol)及碳酸铯(1.79g，5.5mmol)于无水丙酮(10ml)中的混合物中添加三甲基乙酸氯甲酯(0.43ml，3.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。向混合物中添加二氯甲烷(10ml)及水(10ml)且将两层分离。用二氯甲烷(2×10ml)萃取含水相且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，250mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)，使用乙腈:水梯度[55:45(20min)至95:5(20.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(410mg)。
实验值MH+ 315.2；预期值315.2
1H-NMR(d6-丙酮):0.97-1.00(9H)，1.57-1.60(3H)，2.28-2.30(3H)，2.37-2.39(3H)，4.60-4.65(1H)，5.56-5.60(1H)，5.65-5.69(1H)，6.75-6.78(1H)，6.90-7.00(3H)，7.12-7.13(1H)
实例173
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-咪唑
Figure A200780002603D01232
向实例58的制备(50mg，0.25mmol)及碳酸铯(203mg，0.62mmol)于乙腈(2.5ml)中的混合物中添加1，1，1-三氟-3-碘丙烷(73μl，0.62mmol)。在100℃下，以微波(200W)将反应混合物加热45min且随后真空浓缩。向残余物中添加水(10ml)且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(1ml)及二乙胺(2-3滴)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[50:50(20min)至98:2(20.1min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(20mg)。
实验值MH+ 297.3；预期值297.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.55-1.60(3H)，1.79-1.90(1H)，2.23-2.25(3H)，2.43-2.62(4H)，3.81-3.89(2H)，4.46-4.53(1H)，6.58-6.61(1H)，6.85-6.92(2H)，6.96-6.99(1H)，7.06-7.08(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D01241
Figure A200780002603D01242
实例174
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-异丙基-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.83(3H)，1.29-1.32(3H)，1.57-1.59(3H)，2.25-2.27(3H)，2.30-2.32(3H)，4.00-4.06(1H)，4.41-4.45(1H)，6.58-6.60(1H)，6.85-6.88(2H)，6.95-6.97(1H)，7.06-7.07(1H)
实例175
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑
Figure A200780002603D01251
在氮下，向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及N，N-二异丙基乙胺(77mg，0.6mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加4-甲氧基苄基溴(151mg，0.75mmol)。在室温下将反应混合物搅拌90min且添加水(10ml)。分离层且用二氯甲烷(15ml)洗涤含水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇:水(9:1，3ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×4.6mm LUNA C18(2)10μm柱，20ml/min)，使用乙腈:水梯度[60:40至95:5]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(10mg)。
实验值MH+ 321.5；预期值321.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.48-1.53(3H)，2.16-2.21(3H)，2.21-2.24(3H)，3.70-3.75(3H)，4.31-4.36(1H)，4.58-4.64(1H)，4.74-4.81(1H)，6.62-6.69(1H)，6.72-6.82(4H)，6.85-6.98(4H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.3
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D01252
Figure A200780002603D01253
实例176
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.58(3H)，2.12-2.21(6H)，4.32-4.40(1H)，4.91-4.99(1H)，5.08-5.16(1H)，6.68-6.78(1H)，6.84-6.92(2H)，6.96-7.06(3H)，7.07-7.12(1H)，7.48-7.56(2H)
实例177
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.60(3H)，2.28-2.32(3H)，2.33-2.37(3H)，3.04-3.09(3H)，4.54-4.61(1H)，4.82-4.90(1H)，4.92-4.99(1H)，6.72-6.78(1H)，6.88-7.00(3H)，7.08-7.12(1H)
实例178
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑
Figure A200780002603D01261
在氮气氛下，将1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(J.Indian Chem.Soc.；28，1951，277；150mg，0.75mmol)添加至实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及碳酸铯(406mg，1.2mmol)于丙酮(4ml)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌18h。过滤混合物且真空浓缩滤液。向残余物中添加水(10ml)及乙酸乙酯(10ml)且将两层分离。用另一份乙酸乙酯(10ml)洗涤含水层且将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇:水(9:1，2ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80至98:2]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(24mg)。
实验值MH+ 321.5；预期值321.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.48-1.53(3H)，2.14-2.19(3H)，2.20-2.26(3H)，3.78-3.82(3H)，4.32-4.40(1H)，4.64-4.78(2H)，6.49-6.54(1H)，6.68-6.72(1H)，6.73-6.80(1H)，6.86-6.98(5H)，7.19-7.24(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
实例179
1-苄基-2-[1-(2-氟-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑
Figure A200780002603D01271
在氮下，向实例7的化合物(69mg，0.34mmol)及三乙胺(57μl，0.41mmol)于无水四氢呋喃(3ml)中的溶液中添加苄基溴(81μl，0.68mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌11天且随后真空浓缩。向残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，经由硅石过滤且真空浓缩滤液以得到标题化合物(66mg)。
实验值MH+ 295.2；预期值295.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.56-1.60(3H)，2.19-2.22(3H)，4.43-4.50(1H)，4.95-5.00(1H)，5.04-5.10(1H)，6.90-6.99(5H)，7.00-7.04(2H)，7.10-7.17(3H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝1
实例180
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯
Figure A200780002603D01272
向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)于无水四氢呋喃(2ml)中的溶液中添加三乙胺(0.08ml，0.6mmol)，接着添加氯甲酸4-氟苯酯(0.26ml，2.0mmol)。随后在室温下，在氮下将反应混合物搅拌1h。向混合物中添加乙酸乙酯(10ml)及水(10ml)且将两层分离。用乙酸乙酯(10ml)洗涤含水层且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈(1ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)10μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[55:45(20min)至98:2(20.1min)]纯化。真空浓缩适当馏分以得到标题化合物(60mg)。
实验值MH+ 339.3；预期值339.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.60(3H)，2.15-2.25(6H)，4.40-4.50(1H)，6.80-6.85(1H)，6.90-7.00(3H)，7.00-7.05(1H)，7.15-7.25(2H)，7.35-7.40(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
实例181
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸苄酯
Figure A200780002603D01281
向冷却于冰浴中的实例58的化合物(7.50g，37.4mmol)及三乙胺(5.74ml，41.2mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(21.4ml，150mmol)。使反应混合物温至室温且在氮下搅拌3h。将混合物冷却，之后添加碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷且将两层分离。用二氯甲烷萃取含水相且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。向残余物中添加环己烷且过滤溶液且真空浓缩。
通过急骤层析(硅石)，用梯度洗脱，乙酸乙酯:环己烷[10:90至100:0]纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(9.96g)。
实验值MH+ 335.2；预期值335.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.29(6H)，5.05-5.10(1H)，5.23-5.25(2H)，6.50-6.52(1H)，6.83-6.87(1H)，6.97-7.00(2H)，7.28-7.31(2H)，7.35-7.38(3H)，7.50-7.51(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝>0.03
类似自实例1来制备的为:
Figure A200780002603D01291
Figure A200780002603D01292
实例182
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.10-1.20(6H)，1.45-1.55(3H)，2.20-2.35(6H)，4.90-5.00(1H)，5.00-5.10(1H)，6.40-6.45(1H)，6.80-6.85(1H)，6.90-7.00(2H)，7.40-7.45(1H)
实例183
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯
向实例58的化合物(1.00g，5.0mmol)及三乙胺(0.77ml，5.5mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐滴添加氯甲酸异丁酯(2.60ml，20mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18h且随后真空浓缩。使余物于水(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配且将两层分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取含水层且将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于乙腈:水(9:1，4ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×30mm LUNA C18(2)5μm柱，40ml/min)，使用乙腈:水梯度[65:35至95:5]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(150mg)。
实验值MH+ 301.4；预期值301.2
1H-NMR(CDCl3):0.89-0.95(6H)，1.60-1.63(3H)，1.91-2.00(1H)，2.28-2.39(6H)，3.95-4.04(2H)，5.05-5.11(1H)，6.62-6.651H)，6.90-7.01(3H)，7.40-7.41(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
类似通过用氯碳酸异丁酯的酰化来制备的为:
Figure A200780002603D01301
Figure A200780002603D01302
实例184
2-[1-(3-氟-2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯
1H-NMR(CDCl3):0.83-0.95(6H)，1.60-1.64(3H)，1.91-1.99(1H)，2.35-2.38(3H)，3.97-4.02(2H)，5.00-5.03(1H)，6.59-6.61(1H)，6.80-6.85(1H)，6.98-7.03(2H)，7.39-7.40(1H)
实例185
2-[1-(2，6-二氟-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯
1H-NMR(CDCl3):0.85-0.96(6H)，1.74-1.78(3H)，1.95-2.00(1H)，2.17-2.20(3H)，3.98-4.04(2H)，4.99-5.03(1H)，6.65-6.71(1H)，6.90-6.97(2H)，7.39-7.41(1H)
实例186
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.90(6H)，1.40-1.50(3H)，1.80-1.90(1H)，2.20-2.30(6H)，3.90-4.00(2H)，5.00-5.10(1H)，6.45-6.50(1H)，6.80-6.85(1H)，6.90-6.95(2H)，7.45-7.50(1H)
实例187
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
Figure A200780002603D01311
向实例1的化合物(100mg，0.5mmol)及三乙胺(77μl，0.55mmol)于无水四氢呋喃(4ml)中的溶液中加二甲基胺磺酰基氯(59μl，0.55mmol)。在60℃下，在氮下，将反应混合物搅拌36h且随后真空浓缩。使残余物于水(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配且将两层分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取含水层且将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于甲醇(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gils on系统，150mm×50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)，使用乙腈:水梯度[20:80至95:5]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(49mg)。
实验值MH+ 308.2；预期值308.1
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.56(3H)，2.22-2.26(3H)，2.31-2.36(3H)，2.50-2.57(6H)，4.95-5.01(1H)，6.70-6.74(1H)，6.85-6.95(2H)，7.00-7.04(1H)，7.40-7.41(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2<＝10
实例188
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙酯
Figure A200780002603D01321
在0℃下及在氮下，向实例58(500mg，2.5mmol)及吡啶(0.44ml，5.5mmol)于无水二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加碳酰氯(20％于甲苯中，1.44ml，2.75mmol)。在0℃下将混合物搅拌20min，之后添加1，3-二乙氧基丙-2-醇(407mg，2.75mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌30min且随后倾倒至冰:水(10ml)中。通过添加固体碳酸氢钠将混合物调节至pH7且将两层分离。用二氯甲烷(2×10ml)萃取含水相且将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。
将残余物溶于温甲醇(1.5ml)中且通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×50mm Sunfire C18 10μm柱，120ml/min)，使用乙腈:水梯度[60:40(20min)至98:2(20.5min)]纯化。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(435mg)。
实验值MH+ 375.2；预期值375.2
1H-NMR(d6-丙酮):0.97-1.02(3H)，1.05-1.10(3H)，1.55-1.59(3H)，2.25-2.28(3H)，2.32-2.35(3H)，3.32-3.50(5H)，3.52-3.58(3H)，5.05-5.12(1H)，6.54-6.57(1H)，6.84-6.89(1H)，6.96-6.99(2H)，7.49-7.50(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
实例189
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环丙基甲酯
Figure A200780002603D01331
在0℃下及在氮下，向实例58的化合物(100mg，0.5mmol)及吡啶(90μl，1.1mmol)于无水乙腈(1ml)中的混合物中添加二碳酰氯(33μl，0.28mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，之后添加环丙基甲醇(43μl，0.55mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1h且随后过滤。
通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×22.4mm LUNAC18(2)5μm柱，20ml/min，使用乙腈:水梯度[15:85(3min)至98:2(16min)]纯化滤液。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(30mg)。
实验值MH+ 299.4；预期值299.2
1H-NMR(CDCl3):0.20-0.30(2H)，0.50-0.60(2H)，1.02-1.10(1H)，1.59-1.65(3H)，2.30-2.29(6H)，3.96-4.05(2H)，5.03-5.10(1H)，6.62-6.65(1H)，6.91-7.00(3H)，7.40-7.41(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D01332
Figure A200780002603D01333
Figure A200780002603D01341
Figure A200780002603D01361
Figure A200780002603D01381
实例190
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-异丙氧基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.00-1.09(6H)，1.51-1.55(3H)，2.25-2.27(3H)，2.36-2.38(3H)，3.50-3.63(3H)，4.32-4.36(2H)，5.08-5.12(1H)，6.55-6.58(1H)，6.82-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.45-7.47(1H)
实例191
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(3-丙氧基丙氧基)丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.92(3H)，0.97-1.13(6H)，1.42-1.53(2H)，1.57-1.60(3H)，2.25-2.40(6H)，3.21-3.40(4H)，3.50-3.61(3H)，5.00-5.15(2H)，6.50-6.58(1H)，6.83-6.91(1H)，6.95-6.98(2H)，7.47-7.50(1H)
实例192
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-乙氧基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.02-1.09(3H)，1.52-1.57(3H)，2.24-2.26(3H)，2.37-2.39(3H)，3.40-3.48(2H)，3.59-3.66(2H)，4.30-4.37(2H)，5.05-5.11(1H)，6.55-6.58(1H)，6.84-6.90(1H)，6.95-6.99(2H)，7.48-7.49(1H)
实例193
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，1.60-1.65(1H)，1.70-1.75(1H)，1.98-2.08(2H)，2.22-2.30(5H)，2.36-2.39(3H)，4.98-5.06(2H)，6.48-6.50(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.50-7.52(1H)
实例194
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-环己基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.97(2H)，1.10-1.30(4H)，1.42-1.55(5H)，1.59-1.70(5H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.20-4.30(2H)，5.04-5.09(1H)，6.50-6.53(1H)，6.85-6.89(1H)，6.95-6.99(2H)，7.46-7.47(1H)
CHN分析
预测值:％C＝74.54，％H＝8.53，％N＝7.90
观察得:％C＝74.31，％H＝8.50，％N＝7.95
实例195
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.17-1.24(2H)，1.40-1.48(2H)，1.54-1.57(3H)，1.80-1.90(1H)，2.27-2.29(3H)，2.37-2.39(3H)，3.20-3.30(2H)，3.79-3.84(2H)，4.01-4.15(2H)，5.02-5.09(1H)，6.51-6.54(1H)，6.83-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.50-7.51(1H)
实例196
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(3-甲氧基丙氧基)丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.95-1.04(4H)，1.18-1.21(3H)，1.51-1.56(3H)，2.27-2.29(3H)，2.37-2.39(3H)，3.20-3.23(2H)，3.24-3.40(3H)，3.40-3.59(2H)，5.04-5.10(2H)，6.49-6.59(1H)，6.82-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.46-7.48(1H)
实例197
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(2-甲基环丙基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.21-0.26(1H)，0.40-0.48(1H)，0.62-0.81(2H)，0.92-0.97(3H)，1.53-1.56(3H)，2.26-2.28(3H)，2.37-2.39(3H)，4.00-4.12(2H)，5.05-5.10(1H)，6.56-6.59(1H)，6.86-6.89(1H)，6.95-6.98(2H)，7.50-7.51(1H)
实例198
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-[3-(3-丁氧基丙氧基)丙氧基]丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.15-1.20(3H)，1.30-1.40(2H)，1.41-1.50(2H)，1.53-1.56(3H)，2.25-2.29(3H)，2.33-2.37(3H)，3.20-3.25(1H)，3.30-3.41(4H)，3.47-3.61(5H)，5.00-5.05(1H)，5.10-5.17(2H)，6.50-6.54(1H)，6.82-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.50-7.53(1H)
实例199
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，4.80-4.91(2H)，5.05-5.10(1H)，6.56-6.59(1H)，6.86-6.88(1H)，6.96-6.98(1H)，7.00-7.01(1H)，7.50-7.51(1H)
实例200
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环丁基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.55(3H)，1.70-1.80(2H)，1.80-1.90(2H)，1.90-2.02(2H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.37(3H)，4.12-4.21(2H)，5.03-5.09(1H)，6.53-6.57(1H)，6.85-6.89(1H)，6.95-6.98(2H)，7.46-7.47(1H)
实例201
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(1-甲基环丙基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.30-0.40(2H)，0.45-0.55(2H)，1.02-1.05(3H)，1.53-1.56(3H)，2.23-2.25(3H)，2.34-2.36(3H)，4.00-4.07(2H)，5.10-5.15(1H)，6.57-6.59(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.51-7.53(1H)
实例202
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-环丙基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.00-0.05(2H)，0.35-0.40(2H)，0.60-0.68(1H)，1.45-1.56(5H)，2.24-2.26(3H)，2.35-2.38(3H)，4.20-4.35(2H)，5.05-5.13(1H)，6.51-6.53(1H)，6.84-6.88(1H)，6.92-6.98(2H)，7.49-7.50(1H)
实例203
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.29-2.31(3H)，2.36-2.38(3H)，3.29-3.35(6H)，3.41-3.51(4H)，5.05-5.12(2H)，6.53-6.55(1H)，6.85-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.49-7.51(1H)
实例204
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.25-1.26(3H)，1.55-1.58(3H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，4.23-4.29(3H)，4.39-4.44(3H)，5.05-5.10(1H)，6.58-6.60(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.50-7.52(1H)
实例205
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-甲基己酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.84(6H)，1.15-1.20(2H)，1.25-1.30(2H)，1.49-1.61(5H)，2.26-2.28(3H)，2.37-2.39(3H)，4.19-4.25(2H)，5.05-5.10(1H)，6.56-6.58(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.48-7.50(1H)
实例206
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(4-氟苯氧基)丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.05-2.10(2H)，2.24-2.26(3H)，2.34-2.37(3H)，3.97-4.01(2H)，4.36-4.40(1H)，4.01-4.05(1H)，5.02-5.07(1H)，6.50-6.53(1H)，6.82-6.90(3H)，6.91-6.96(2H)，7.00-7.05(2H)，7.51-7.52(1H)
CHN分析
预测值:％C＝69.68，％H＝6.36，％N＝7.07
观测值:％C＝69.70，％H＝6.37，％N＝7.07
实例207
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2，3，3，3-五氟丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.57(3H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.38(3H)，4.85-4.99(2H)，5.03-5.09(1H)，6.55-6.58(1H)，6.85-6.99(2H)，7.00-7.01(1H)，7.45-7.46(1H)
实例208
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(甲硫基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.02-2.05(3H)，2.24-2.26(3H)，2.35-2.38(3H)，2.61-2.72(2H)，4.30-4.41(2H)，5.03-5.10(1H)，6.52-6.56(1H)，6.85-6.91(1H)，6.95-6.99(2H)，7.50-7.51(1H)
实例209
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.17-1.21(3H)，1.51-1.53(3H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，4.19-4.26(2H)，5.03-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.47-7.49(1H)
实例210
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-环己基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.79-0.89(2H)，1.10-1.25(6H)，1.51-1.54(3H)，1.58-1.70(7H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.38(3H)，4.12-4.25(2H)，5.02-5.09(1H)，6.50-6.53(1H)，6.84-6.89(1H)，6.95-6.98(2H)，7.49-7.54(1H)
实例211
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.87(6H)，1.43-1.60(6H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.19-4.27(2H)，5.03-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.86-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.47-7.49(1H)
实例212
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-异丙基环己酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.50-0.54(3H)，0.70-0.80(3H)，1.00-1.20(3H)，1.20-1.45(3H)，1.50-1.60(3H)，1.61-1.72(3H)，1.80-1.89(1H)，2.24-2.28(3H)，2.35-2.38(3H)，4.60-4.65(1H)，4.70-4.76(1H)，5.00-5.08(1H)，6.35-6.45(1H)，6.82-6.90(1H)，6.95-6.98(2H)，7.49-7.54(1H)
实例213
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.25-2.27(3H)，2.31-2.33(3H)，3.22-3.23(3H)，3.45-3.60(2H)，4.30-4.40(2H)，5.04-5.11(1H)，6.56-6.58(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.99(2H)，7.44-7.45(1H)
实例214
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.55(3H)，1.90-1.96(1H)，2.09-2.11(1H)，2.24-2.27(3H)，2.32-2.34(3H)，3.70-3.83(4H)，5.02-5.09(1H)，5.34-5.37(1H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.44-7.45(1H)
实例215
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-环戊基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.99-1.05(2H)，1.22-1.28(2H)，1.48-1.62(9H)，1.69-1.74(3H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，4.15-4.22(2H)，5.03-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.47-7.49(1H)
实例216
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，1.60-1.71(3H)，1.79-1.88(2H)，2.10-2.21(4H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，2.50-2.60(2H)，4.70-4.80(1H)，5.03-5.10(1H)，6.52-6.54(1H)，6.82-6.88(1H)，6.95-6.98(2H)，7.49-7.50(1H)
实例217
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4，4，4-三氟丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.55(3H)，1.89-1.96(3H)，2.10-2.21(4H)，2.37-2.39(3H)，4.21-4.26(1H)，4.35-4.40(1H)，5.02-5.09(1H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.47-7.48(1H)
实例218
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，1.55-1.75(6H)，1.80-1.90(2H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.37(3H)，5.05-5.11(1H)，5.18-5.20(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.98(3H)，7.44-7.45(1H)
实例219
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(1-甲基环己基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.92-0.93(3H)，1.20-1.40(5H)，1.40-1.49(5H)，1.53-1.56(3H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，3.96-4.02(2H)，5.10-5.15(1H)，6.56-6.59(1H)，6.85-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.48-7.50(1H)
实例220
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环戊基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.17-1.25(2H)，1.45-1.70(11H)，2.15-2.21(1H)，2.25-2.26(3H)，2.35-2.37(3H)，4.04-4.19(2H)，5.04-5.10(1H)，6.52-6.55(1H)，6.83-6.88(1H)，6.95-6.98(2H)，7.47-7.48(1H)
实例221
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲基戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.85(6H)，1.12-1.20(2H)，1.50-1.56(4H)，1.58-1.61(2H)，2.27-2.29(3H)，2.35-2.37(3H)，4.14-4.19(1H)，4.20-4.24(1H)，5.04-5.08(1H)，6.52-6.55(1H)，6.85-6.87(1H)，6.93-6.97(2H)，7.47-7.49(1H)
实例222
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(1-丙基环丁基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.85(3H)，1.20-1.26(2H)，1.42-1.46(2H)，1.52-1.56(3H)，1.75-1.86(6H)，2.26-2.28(3H)，2.35-2.37(3H)，4.15-4.22(2H)，5.09-5.13(1H)，6.58-6.60(1H)，6.85-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.43-7.45(1H)
实例223
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-[(4-氯苯基)硫基]乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.56(3H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.37(3H)，3.20-3.25(2H)，4.36-4.40(2H)，5.00-5.05(1H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.87(1H)，6.91-6.95(2H)，7.30-7.40(5H)
实例224
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(2S)-2-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.90-0.95(3H)，1.10-1.20(1H)，1.32-1.41(1H)，1.54-1.56(3H)，1.65-1.71(1H)，2.25-2.27(3H)，2.34-2.36(3H)，4.03-4.05(2H)，5.04-5.08(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-7.00(2H)，7.48-7.50(1H)
实例225
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(甲硫基)丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.54(3H)，1.85-1.92(2H)，2.05-2.07(3H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，2.42-2.46(2H)，4.22-4.30(2H)，4.23-4.29(1H)，4.32-4.38(1H)，6.51-6.53(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.51-7.53(1H)
实例226
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸环己基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.82-0.99(2H)，1.05-1.23(3H)，1.50-1.55(3H)，1.56-1.70(6H)，2.25-2.27(3H)，2.37-2.39(3H)，3.98-4.08(2H)，5.02-5.09(1H)，6.49-6.52(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.48-7.49(1H)
CHN分析
预测值:％C＝74.08，％H＝8.29，％N＝8.23
观测值:％C＝74.09，％H＝8.27，％N＝8.27
实例227
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-乙氧基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.02-1.06(3H)，1.54-1.57(3H)，1.80-1.86(2H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，3.35-3.40(4H)，4.21-4.30(2H)，5.03-5.05(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.50-7.52(1H)
实例228
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲基环己酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.70-0.78(3H)，1.00-1.10(2H)，1.20-1.30(2H)，1.40-1.45(1H)，1.55-1.58(3H)，1.60-1.64(1H)，1.65-1.75(2H)，1.80-1.85(1H)，2.26-2.28(3H)，2.36-2.38(3H)，4.30-4.36(1H)，5.00-5.05(1H)，6.40-6.44(1H)，6.82-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.50-7.52(1H)
实例229
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.98-1.03(3H)，1.53-1.56(3H)，1.59-1.65(1H)，2.21-2.24(1H)，2.27-2.28(3H)，2.38-2.39(3H)，2.42-2.58(2H)，2.60-2.63(1H)，2.65-2.67(1H)，3.20-3.29(1H)，3.35-3.41(1H)，4.30-4.35(2H)，5.04-5.09(1H)，6.54-6.56(1H)，6.82-6.87(1H)，6.95-7.00(2H)，7.49-7.50(1H)
实例230
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.86(3H)，1.20-1.33(4H)，1.53-1.56(3H)，1.59-1.62(2H)，2.26-2.27(3H)，2.35-2.36(3H)，4.17-4.25(2H)，5.04-5.10(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.87(1H)，6.95-6.97(2H)，7.49-7.50(1H)
实例231
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸反-4-甲基环己酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.82-0.90(3H)，1.00-1.10(1H)，1.20-1.45(4H)，1.52-1.55(3H)，1.65-1.70(2H)，1.85-1.95(2H)，2.24-2.30(6H)，4.60-4.66(1H)，5.02-5.10(1H)，6.52-6.55(1H)，6.82-6.98(3H)，7.46-7.49(1H)
实例232
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-丙基戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.90-0.97(6H)，1.20-1.38(8H)，1.54-1.58(3H)，1.65-1.72(1H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.10-4.19(2H)，5.10-5.15(1H)，6.55-6.58(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.44-7.46(1H)
实例233
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-乙基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.90-0.96(6H)，1.24-1.36(4H)，1.54-1.58(4H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.10-4.15(1H)，4.16-4.20(1H)，5.07-5.11(1H)，5.57-5.59(1H)，6.83-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.46-7.48(1H)
实例234
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2-二甲基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.95-0.98(9H)，1.54-1.57(3H)，2.26-2.28(3H)，2.32-2.34(3H)，3.90-3.94(1H)，3.96-4.00(1H)，5.09-5.13(1H)，6.57-6.59(1H)，6.84-6.88(1H)，6.94-6.98(2H)，7.55-7.57(1H)
实例235
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸双环[2.2.1]庚-2-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.62-0.70(1H)，1.10-1.16(2H)，1.25-1.35(3H)，1.40-1.48(2H)，1.52-1.57(3H)，1.61-1.66(1H)，2.12-2.19(2H)，2.28-2.30(3H)，2.37-2.39(3H)，4.19-4.27(2H)，5.03-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.84-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.46-7.48(1H)
实例236
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，3-二甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.89-0.92(3H)，1.48-1.57(5H)，2.28-2.30(3H)，2.37-2.39(3H)，4.20-4.25(1H)，4.30-4.35(1H)，5.02-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-6.99(2H)，7.45-7.47(1H)
实例237
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-异丙基环己酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.81-0.86(6H)，1.03-1.20(2H)，1.20-1.29(2H)，1.38-1.48(2H)，1.54-1.57(3H)，1.75-1.81(2H)，1.90-2.00(2H)，2.27-2.29(3H)，2.37-2.39(3H)，4.60-4.67(1H)，5.02-5.08(1H)，6.49-6.52(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-6.99(2H)，7.46-7.48(1H)
CHN分析
预测值:％C＝74.96，％H＝8.75，％N＝7.60
观测值:％C＝74.98，％H＝8.78，％N＝7.58
实例238
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(乙硫基)丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.15-1.20(3H)，1.55-1.58(3H)，1.83-1.89(2H)，2.28-2.30(3H)，2.36-2.38(3H)，2.42-2.50(4H)，4.25-4.30(1H)，4.33-4.38(1H)，5.04-5.08(1H)，6.53-6.55(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.50-7.52(1H)
实例239
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.82-0.86(3H)，1.55-1.58(3H)，1.60-1.66(2H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.10-4.20(2H)，5.04-5.10(1H)，6.53-6.55(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.49-7.51(1H)
实例240
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧基-3-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.10-1.12(6H)，1.53-1.55(3H)，1.70-1.80(2H)，2.26-2.28(3H)，2.37-2.38(3H)，3.09-3.10(3H)，4.21-4.31(2H)，5.03-5.07(1H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.88(1H)，6.97-6.99(2H)，7.46-7.47(1H)
实例241
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.83-0.90(6H)，1.52-1.55(3H)，2.15-2.20(6H)，2.23-2.24(3H)，2.35-2.36(3H)，4.00-4.08(2H)，5.10-5.16(1H)，6.52-6.55(1H)，6.83-6.87(1H)，6.95-6.99(2H)，7.49-7.50(1H)
实例242
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲氧基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.47-1.55(5H)，1.61-1.66(2H)，2.28-2.30(3H)，2.37-2.39(3H)，3.21-3.22(3H)，3.30-3.34(2H)，4.20-4.26(2H)，5.04-5.08(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.86(1H)，6.97-7.00(2H)，7.48-7.49(1H)
实例243
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2，4-三甲基戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.82-0.90(6H)，0.95-0.97(6H)，1.20-1.22(2H)，1.53-1.57(3H)，1.61-1.71(1H)，2.25-2.27(3H)，2.35-2.37(3H)，3.95-4.01(2H)，5.10-5.15(1H)，6.55-6.58(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-7.00(2H)，7.49-7.50(1H)
CHN分析
预测值:％C＝74.12，％H＝9.05，％N＝7.86
观测值:％C＝74.22，％H＝9.05，％N＝7.91
实例244
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.82-0.88(3H)，1.21-1.28(2H)，1.54-1.60(5H)，2.28-2.30(3H)，2.37-2.39(3H)，4.17-4.25(2H)，5.03-5.07(1H)，6.52-6.54(1H)，6.82-6.85(1H)，6.97-7.00(2H)，7.47-7.49(1H)
实例245
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-氟-3-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.30-1.33(3H)，1.37-1.39(3H)，1.53-1.56(3H)，1.85-1.95(2H)，2.29-2.31(3H)，2.36-2.38(3H)，4.30-4.34(1H)，4.39-5.02(1H)，5.03-5.07(1H)，6.52-6.54(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.99(2H)，7.45-7.46(1H)
实例246
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-异丁氧基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.85(6H)，1.53-1.57(3H)，1.65-1.79(1H)，2.26-2.28(3H)，2.35-2.37(3H)，3.15-3.20(2H)，3.57-3.64(1H)，4.31-4.40(2H)，5.06-5.15(1H)，6.57-6.60(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-6.99(2H)，7.47-7.48(1H)
实例247
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-环己基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.80-0.90(2H)，1.10-1.25(8H)，1.50-1.70(10H)，2.27-2.29(3H)，2.37-2.39(3H)，4.15-4.26(2H)，5.02-5.10(1H)，6.50-6.52(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-7.00(2H)，7.47-7.48(1H)
实例248
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲基戊-3-烯-1-基酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.60(6H)，1.62-1.64(3H)，2.28-2.30(3H)，2.25-2.35(2H)，2.37-2.39(3H)，4.11-4.21(2H)，5.02-5.10(2H)，6.53-6.57(1H)，6.84-6.89(1H)，6.96-6.99(2H)，7.42-7.43(1H)
实例249
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸1-乙基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.72-0.78(3H)，1.44-1.53(7H)，2.25-2.28(3H)，2.32-2.35(3H)，4.74-4.79(1H)，5.01-5.06(1H)，6.42-6.44(1H)，6.82-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.50-7.52(1H)
实例250
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(1S)-1-甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.89-0.93(3H)，1.10-1.22(5H)，1.41-1.52(5H)，2.25-2.28(3H)，2.36-2.39(3H)，4.89-4.95(1H)，5.01-5.06(1H)，6.41-6.46(1H)，6.85-6.90(1H)，6.96-6.99(2H)，7.47-7.49(1H)
实例251
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(3S)-3，7-二甲基辛酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.91-0.96(3H)，1.10-1.16(3H)，1.20-1.30(3H)，1.38-1.43(1H)，1.45-1.55(5H)，1.60-1.65(1H)，2.29-2.31(3H)，2.36-2.38(3H)，4.20-4.30(2H)，5.05-5.10(1H)，6.51-6.53(1H)，6.83-6.85(1H)，6.96-6.98(2H)，7.46-7.48(1H)
实例252
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-丙氧基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.90-0.95(3H)，1.42-1.52(5H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，3.31-3.37(2H)，3.59-3.64(2H)，4.30-4.36(2H)，5.07-5.12(1H)，6.57-6.59(1H)，6.83-6.85(1H)，6.95-6.98(2H)，7.46-7.48(1H)
实例253
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3-二甲基戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.75-0.88(6H)，1.10-1.21(1H)，1.30-1.43(2H)，1.52-1.55(3H)，1.79-1.88(1H)，2.25-2.27(3H)，2.34-2.36(3H)，4.00-4.25(2H)，5.02-5.11(1H)，6.50-6.52(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-6.99(2H)，7.44-7.46(1H)
实例254
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2-二甲基丁酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.79-0.83(3H)，0.90-0.92(6H)，1.25-1.33(2H)，1.52-1.55(3H)，2.24-2.26(3H)，2.33-2.35(3H)，3.90-3.95(1H)，4.00-4.04(1H)，5.10-5.15(1H)，6.57-6.59(1H)，6.85-6.88(1H)，6.94-6.97(2H)，7.49-7.50(1H)
实例255
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.19-1.24(6H)，1.51-1.54(3H)，2.23-2.26(3H)，2.31-2.34(3H)，3.59-3.60(3H)，4.20-4.30(2H)，5.05-5.11(1H)，6.57-6.60(1H)，6.82-6.86(1H)，6.95-6.99(2H)，7.19-7.20(1H)
实例256
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-丁氧基苄酯
Figure A200780002603D01551
在0℃下及在氮下，向实例58的化合物(200mg，1.0mmol)及吡啶(177μl，2.2mmol)于无水乙腈(3ml)中的混合物中添加二碳酰氯(132μl，1.1mmol)。使混合物温至室温且搅拌10min，之后经由注射器将其添加至(4-丁氧基苯基)甲醇(198mg，1.1mmol)中。在室温下，将反应混合物搅拌30min且过滤。
通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×22.4mm LUNAC18(2)10μm柱，24ml/min，使用乙腈:水梯度[15:85(3min)至98:2(16min)]纯化滤液。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(6mg)。
实验值MH+ 364.0；预期值363.2(脱羧基化物化合物)
1H-NMR(d6-丙酮):0.92-0.98(3H)，1.43-1.55(5H)，1.69-1.78(2H)，2.24-2.30(6H)，3.97-4.01(2H)，5.04-5.09(1H)，5.17-5.18(2H)，6.48-6.50(1H)，6.83-6.88(3H)，6.95-6.98(2H)，7.10-7.13(2H)，7.44-7.45(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D01552
Figure A200780002603D01553
Figure A200780002603D01561
Figure A200780002603D01571
Figure A200780002603D01591
Figure A200780002603D01601
Figure A200780002603D01611
Figure A200780002603D01621
Figure A200780002603D01631
Figure A200780002603D01641
实例257
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸联苯-4-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.23-2.30(6H)，5.09-5.13(1H)，5.29-5.32(2H)，6.50-6.52(1H)，6.84-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.35-7.39(3H)，7.42-7.46(2H)，7.57-7.58(1H)，7.60-7.68(4H)
实例258
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，2-二苯基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.48-1.56(3H)，2.25-2.35(6H)，4.40-4.47(1H)，4.79-4.87(2H)，5.00-5.05(1H)，6.55-6.58(1H)，6.82-6.88(2H)，6.95-6.99(1H)，7.19-7.21(1H)，7.21-7.24(2H)，7.29-7.39(8H)
实例259
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，5-二氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.56(3H)，2.22-2.24(3H)，2.28-2.30(3H)，5.02-5.10(1H)，5.22-5.25(1H)，5.32-5.37(1H)，6.48-6.50(1H)，6.84-7.00(6H)，7.59-7.60(1H)
实例260
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.07(1H)，5.21-5.28(2H)，6.48-6.51(1H)，6.84-6.87(1H)，6.97-6.99(2H)，7.25-7.28(2H)，7.36-7.39(2H)，7.50-7.51(1H)
实例261
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-[(4-氟苄基)氧基]苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.30(6H)，5.04-5.13(3H)，5.19-5.20(2H)，6.51-6.53(1H)，6.82-6.86(1H)，6.95-7.00(4H)，7.11-7.20(2H)，7.22-7.25(2H)，7.45-7.46(1H)，7.50-7.56(2H)
实例262
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，4，5-三甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.15-2.17(3H)，2.19-2.23(6H)，2.23-2.25(3H)，5.02-5.06(1H)，5.17-5.20(1H)，5.21-5.24(1H)，6.48-6.51(1H)，6.84-6.86(1H)，6.96-6.99(3H)，7.00-7.01(1H)，7.46-7.48(1H)
实例263
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，4-二甲基苄酯
实例264
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸1-萘基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.46-1.51(3H)，2.19-2.26(6H)，5.04-5.10(1H)，5.75-5.79(2H)，6.52-6.55(1H)，6.83-6.87(1H)，6.90-6.96(2H)，7.42-7.50(3H)，7.53-7.58(2H)，7.95-7.99(2H)，8.00-8.03(1H)
实例265
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸
Figure A200780002603D0166133502QIETU
基甲酯
实例266
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.22-2.24(3H)，2.30-2.32(3H)，5.03-5.08(1H)，5.31-5.39(2H)，6.49-6.52(1H)，6.84-6.86(1H)，6.97-7.00(2H)，7.41-7.44(2H)，7.56-7.58(1H)，7.80-7.83(2H)，8.13-8.14(1H)，9.02-9.04(1H)
实例267
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-叔丁基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.28-1.33(9H)，1.52-1.55(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.07(1H)，5.20-5.22(2H)，6.51-6.53(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.20-7.23(2H)，7.38-7.41(2H)，7.50-7.51(1H)
实例268
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.07(1H)，5.28-5.31(1H)，5.37-5.40(1H)，6.51-6.53(1H)，6.83-6.85(1H)，6.95-6.98(2H)，7.16-7.20(2H)，7.30-7.33(1H)，7.40-7.43(1H)，7.46-7.47(1H)
实例269
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-(苄氧基)苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.24-2.29(6H)，5.02-5.07(1H)，5.11-5.13(2H)，5.18-5.20(2H)，6.48-6.50(1H)，6.81-6.84(1H)，6.94-7.00(4H)，7.20-7.24(2H)，7.33-7.41(3H)，7.42-7.45(3H)
实例270
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸五氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.25-2.27(3H)，2.29-2.31(3H)，4.99-5.02(1H)，5.38-5.41(1H)，5.42-5.45(1H)，6.40-6.42(1H)，6.80-6.83(1H)，6.90-6.92(1H)，6.97-6.98(1H)，7.46-7.47(1H)
实例271
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸联苯-2-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.15-2.17(3H)，2.19-2.21(3H)，4.98-5.02(1H)，5.19-5.21(2H)，6.48-6.50(1H)，6.85-6.95(3H)，7.20-7.24(2H)，7.30-7.38(5H)，7.39-7.41(2H)，7.41-7.44(1H)
实例272
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-苯氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.57(3H)，2.23-2.25(3H)，2.28-2.30(3H)，5.02-5.10(1H)，5.20-5.27(2H)，6.51-6.54(1H)，6.83-6.85(1H)，6.91-7.04(7H)，7.13-7.17(1H)，7.30-7.41(3H)，7.49-7.50(1H)
实例273
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3，5-三氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.22-2.25(3H)，2.29-2.32(3H)，5.00-5.05(1H)，5.30-5.33(1H)，5.40-5.43(1H)，6.48-6.50(1H)，6.82-6.85(1H)，6.93-6.98(3H)，7.25-7.29(1H)，7.57-7.59(1H)
实例274
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氯-4-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.27(6H)，5.02-5.06(1H)，5.30-5.34(1H)，5.36-5.40(1H)，6.49-6.51(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.09-7.12(1H)，7.32-7.34(1H)，7.39-7.41(1H)，7.49-7.51(1H)
实例275
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟-3-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.01-2.03(3H)，2.21-2.26(6H)，3.80-3.81(3H)，5.05-5.10(1H)，5.20-5.23(2H)，6.47-6.49(1H)，6.84-6.87(2H)，6.95-6.98(2H)，7.09-7.16(2H)，7.49-7.51(1H)
实例276
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，6-二氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.20-2.26(6H)，5.00-5.05(1H)，5.70-5.72(1H)，5.77-5.79(1H)，6.47-6.49(1H)，6.81-6.83(1H)，6.95-6.98(2H)，7.42-7.43(1H)，7.49-7.52(3H)
实例277
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(4-叔丁基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.23-1.27(9H)，1.50-1.53(3H)，2.23-2.30(6H)，2.85-2.93(2H)，4.38-4.42(2H)，5.00-5.05(1H)，6.54-6.56(1H)，6.85-6.88(1H)，6.91-6.95(2H)，7.16-7.19(2H)，7.35-7.38(2H)，7.42-7.43(1H)
实例278
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(2R)-2-苯基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.22-1.26(3H)，1.50-1.53(3H)，2.25-2.27(3H)，2.30-2.32(3H)，3.12-3.18(1H)，4.24-4.30(2H)，5.00-5.06(1H)，6.52-6.54(1H)，6.85-6.90(2H)，6.90-6.94(1H)，7.20-7.25(3H)，7.29-7.32(2H)，7.37-7.39(1H)
实例279
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-莱基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.55(3H)，2.20-2.21(3H)，2.24-2.26(6H)，2.27-2.29(3H)，2.36-2.38(3H)，4.20-4.25(2H)，5.01-5.06(1H)，6.51-6.53(1H)，6.80-6.81(2H)，6.85-6.87(1H)，6.95-6.99(2H)，7.46-7.48(1H)
实例280
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(4-氯苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.24-2.26(3H)，2.26-2.28(3H)，2.90-2.96(2H)，4.40-4.50(2H)，5.01-5.06(1H)，6.52-6.54(1H)，6.83-6.96(3H)，7.20-7.23(2H)，7.25-7.27(2H)，7.39-7.40(1H)
实例281
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(4-异丙基-2-甲基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.19-1.26(9H)，1.50-1.55(3H)，2.25-2.29(6H)，2.85-2.92(1H)，3.04-3.15(1H)，4.22-4.31(2H)，5.00-5.10(1H)，6.52-6.55(1H)，6.82-6.96(3H)，7.15-7.21(4H)，7.38-7.39(1H)
实例282
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(4-甲基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.25-2.28(6H)，2.30-2.31(3H)，2.84-2.89(2H)，4.35-4.42(2H)，5.01-5.09(1H)，6.53-6.55(1H)，6.82-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.08-7.09(4H)，7.40-7.41(1H)
实例283
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸1-苯基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.89-0.93(3H)，1.54-1.57(3H)，1.79-1.84(1H)，1.90-2.00(1H)，2.30-2.36(6H)，5.00-5.05(1H)，5.60-5.64(1H)，6.47-6.49(1H)，6.89-6.93(1H)，6.98-7.02(2H)，7.19-7.21(2H)，7.29-7.33(3H)，7.60-7.61(1H)
实例284
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(2，5-二甲基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.56(3H)，2.20-2.25(6H)，2.29-2.36(6H)，2.81-2.94(2H)，4.31-4.41(2H)，5.00-5.05(1H)，6.50-6.52(1H)，6.84-6.98(5H)，7.00-7.02(1H)，7.42-7.43(1H)
实例285
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-苯基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，1.90-1.98(2H)，2.23-2.25(3H)，2.36-2.38(3H)，2.60-2.64(2H)，4.20-4.26(2H)，5.04-5.08(1H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.88(1H)，6.96-6.98(2H)，7.16-7.19(3H)，7.22-7.25(2H)，7.46-7.48(1H)
实例286
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-苯基丙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.20-1.24(3H)，1.51-1.55(3H)，2.25-2.27(3H)，2.32-2.34(3H)，3.05-3.09(1H)，4.25-4.39(2H)，5.02-5.10(1H)，6.51-6.53(1H)，6.81-6.95(3H)，7.19-7.22(1H)，7.27-7.30(4H)，7.37-7.38(1H)
CHN分析
预测值:％C＝76.21，％H＝7.23，％N＝7.73
观测值:％C＝76.07，％H＝7.24，％N＝7.63
实例287
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(3-甲基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.25(6H)，2.32-2.35(3H)，4.38-4.42(2H)，5.01-5.05(1H)，6.55-6.57(1H)，6.85-6.88(1H)，6.92-7.00(3H)，7.00-7.05(2H)，7.14-7.18(1H)，7.40-7.41(1H)
实例288
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-苯基乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.26-2.28(3H)，2.31-2.33(3H)，2.90-2.96(2H)，4.39-4.44(2H)，5.02-5.06(1H)，6.52-6.55(1H)，6.85-6.95(3H)，7.20-7.30(5H)，7.39-7.40(1H)
实例289
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(2-甲基苯基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.27-2.30(6H)，2.33-2.35(3H)，2.85-2.99(2H)，4.35-4.42(2H)，5.02-5.09(1H)，6.50-6.52(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-6.99(2H)，7.10-7.19(4H)，7.41-7.42(1H)
CHN分析
预测值:％C＝76.21，％H＝7.23，％N＝7.73
观测值:％C＝76.22，％H＝7.22，％N＝7.66
实例290
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-[2-(2-氯嘧啶-4-基)苯基]乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.21-2.29(6H)，3.10-3.20(1H)，3.20-3.28(1H)，4.40-4.50(2H)，4.97-5.03(1H)，6.50-6.52(1H)，6.83-6.91(3H)，7.18-7.29(4H)，7.35-7.38(1H)，7.40-7.42(1H)，8.75-8.77(1H)
实例291
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3，4-三氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.30(6H)，5.01-5.07(1H)，5.25-5.30(1H)，5.39-5.41(1H)，6.42-6.44(1H)，6.81-6.85(1H)，6.92-6.97(2H)，7.16-7.20(2H)，7.44-7.46(1H)
CHN分析
预测值:％C＝64.94，％H＝4.93，％N＝7.21
观测值:％C＝64.90，％H＝4.93，％N＝7.21
实例292
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(2-苯基乙基)苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.25(6H)，2.80-2.85(2H)，2.90-2.95(2H)，5.01-5.06(1H)，5.20-5.24(1H)，5.31-5.35(1H)，6.49-6.52(1H)，6.82-6.85(1H)，6.94-6.97(2H)，7.12-7.20(4H)，7.20-7.26(3H)，7.30-7.34(2H)，7.46-7.47(1H)
实例293
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-氟-2-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.20-2.29(9H)，5.01-5.06(1H)，5.20-5.25(1H)，5.31-5.35(1H)，6.48-6.51(1H)，6.82-6.85(1H)，6.92-7.00(2H)，7.00-7.05(2H)，7.20-7.24(1H)，7.56-7.58(1H)
实例294
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸五甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.45-1.49(3H)，2.00-2.02(3H)，2.11-2.13(6H)，2.18-2.22(9H)，2.22-2.23(3H)，4.98-5.02(1H)，5.31-5.35(1H)，5.40-5.43(1H)，6.40-6.43(1H)，6.81-6.84(1H)，6.90-6.94(2H)，7.43-7.45(1H)
实例295
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-(苄氧基)-3-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，3.78-3.80(3H)，5.04-5.11(3H)，5.18-5.20(2H)，6.50-6.53(1H)，6.80-6.90(2H)，6.90-7.00(4H)，7.30-7.40(3H)，7.43-7.46(2H)
实例296
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.20-2.26(6H)，5.04-5.09(1H)，5.30-5.40(2H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.85(1H)，6.96-7.00(2H)，7.30-7.33(2H)，7.39-7.41(1H)，7.43-7.45(1H)，7.54-7.55(1H)
实例297
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲氧基-5-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.20-2.30(9H)，3.78-3.80(3H)，5.04-5.12(1H)，5.20-5.27(2H)，6.52-6.54(1H)，6.85-6.90(2H)，6.95-7.00(2H)，7.00-7.02(1H)，7.15-7.18(1H)，7.42-7.44(1H)
实例298
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.07(1H)，5.12-5.19(2H)，6.49-6.51(1H)，6.82-6.84(1H)，6.96-7.00(2H)，7.02-7.10(3H)，7.36-7.40(1H)，7.57-7.58(1H)
实例299
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-乙氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.37-1.40(3H)，1.50-1.53(3H)，2.23-2.28(6H)，4.00-4.05(2H)，5.03-5.07(1H)，5.17-5.20(2H)，6.49-6.51(1H)，6.82-6.90(3H)，6.95-6.99(2H)，7.10-7.14(2H)，7.44-7.46(1H)
实例300
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，4-二氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.27(6H)，5.01-5.05(1H)，5.21-5.24(1H)，5.35-5.39(1H)，6.43-6.45(1H)，6.91-6.93(1H)，6.95-7.00(2H)，7.00-7.09(2H)，7.37-7.40(1H)，7.44-7.46(1H)
实例301
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，4-二甲氧基-3-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.57-1.60(3H)，2.09-2.11(3H)，2.22-2.27(6H)，3.71-3.73(3H)，3.79-3.81(3H)，4.45-4.54(3H)，6.69-6.72(1H)，6.89-6.91(2H)，6.95-7.00(3H)，7.10-7.12(1H)
实例302
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氟-5-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.27(6H)，3.79-3.81(3H)，5.02-5.07(1H)，5.21-5.24(1H)，5.26-5.29(1H)，6.51-6.54(1H)，6.83-6.86(1H)，6.90-6.96(4H)，7.03-7.06(1H)，7.49-7.51(1H)
实例303
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟-2-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.26(6H)，3.80-3.81(3H)，5.02-5.07(1H)，5.19-5.22(1H)，5.23-5.26(1H)，6.49-6.52(1H)，6.62-6.66(1H)，6.80-6.90(2H)，6.95-6.98(2H)，7.21-7.24(1H)，7.42-7.44(1H)
实例304
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氯-2-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，5.01-5.05(1H)，5.21-5.25(1H)，5.35-5.39(1H)，6.47-6.50(1H)，6.82-6.86(1H)，6.92-6.96(2H)，7.20-7.22(1H)，7.25-7.35(2H)，7.47-7.49(1H)
实例305
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，5-二甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.25(6H)，3.72-3.76(6H)，5.05-5.09(1H)，5.20-5.24(2H)，6.54-6.57(1H)，6.82-6.93(6H)，7.47-7.49(1H)
实例306
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-乙氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.35-1.39(3H)，1.52-1.55(3H)，2.22-2.27(6H)，4.00-4.04(2H)，5.03-5.07(1H)，5.20-5.24(2H)，6.51-6.53(1H)，6.80-6.89(4H)，6.95-6.98(2H)，7.20-7.24(1H)，7.50-7.52(1H)
实例307
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，5-二氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，5.01-5.06(1H)，5.30-5.34(1H)，5.39-5.43(1H)，6.50-6.53(1H)，6.84-6.87(1H)，6.92-6.97(2H)，7.40-7.47(3H)，7.48-7.50(1H)
实例308
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，6-二氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，5.01-5.06(1H)，5.32-5.36(1H)，5.40-5.44(1H)，6.50-6.53(1H)，6.82-6.85(1H)，6.90-6.95(2H)，7.42-7.44(1H)，7.50-7.55(1H)
实例309
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，5-二氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.24(3H)，2.27-2.30(3H)，5.01-5.06(1H)，5.20-5.24(1H)，5.31-5.35(1H)，6.50-6.53(1H)，6.85-6.88(1H)，6.95-6.99(2H)，7.29-7.31(1H)，7.42-7.44(1H)，7.57-7.59(1H)
实例310
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-氯-2-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.27(6H)，3.79-3.81(3H)，5.03-5.09(1H)，5.20-5.23(1H)，5.27-5.30(1H)，6.51-6.53(1H)，6.84-6.86(1H)，6.90-6.94(2H)，7.00-7.03(1H)，7.21-7.23(1H)，7.35-7.38(1H)，7.50-7.51(1H)
实例311
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，4-二甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.20-2.25(6H)，2.26-2.30(6H)，5.05-5.10(1H)，5.17-5.21(2H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.85(1H)，6.95-6.97(2H)，6.98-7.03(2H)，7.05-7.08(1H)，7.44-7.46(1H)
实例312
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-溴苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.29(6H)，5.01-5.06(1H)，5.20-5.29(2H)，6.43-6.45(1H)，6.83-6.86(1H)，6.95-6.99(2H)，7.09-7.11(2H)，7.49-7.53(3H)
实例313
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-(环戊基氧基)-3-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，1.58-1.62(2H)，1.70-1.81(4H)，1.82-1.89(2H)，2.22-2.28(6H)，3.75-3.77(3H)，4.80-4.83(1H)，5.06-5.10(1H)，5.17-5.19(2H)，6.50-6.53(1H)，6.80-6.90(3H)，6.93-6.98(3H)，7.47-7.48(1H)
实例314
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3，5，6-四氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.28(6H)，5.00-5.05(1H)，5.39-5.43(1H)，5.45-5.48(1H)，6.42-6.45(1H)，6.80-6.83(1H)，6.89-6.91(1H)，6.95-6.97(1H)，7.47-7.48(1H)，7.59-7.63(1H)
实例315
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧基-4-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.07-2.09(3H)，2.22-2.28(6H)，3.78-3.80(3H)，5.04-5.09(1H)，5.20-5.22(2H)，6.50-6.53(1H)，6.78-6.80(1H)，6.82-6.88(2H)，6.95-6.98(2H)，7.18-7.20(1H)，7.50-7.51(1H)
实例316
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.55(3H)，2.22-2.30(9H)，5.02-5.06(1H)，5.20-5.23(2H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.15-7.19(3H)，7.45-7.46(1H)
实例317
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氰基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.28(6H)，5.02-5.08(1H)，5.35-5.42(2H)，6.49-6.52(1H)，6.88-6.92(1H)，6.97-7.00(2H)，7.40-7.43(2H)，7.58-7.59(1H)，7.70-7.73(2H)
实例318
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-乙氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.20-1.26(3H)，1.50-1.53(3H)，2.20-2.24(6H)，3.97-4.03(2H)，5.05-5.13(1H)，5.21-5.24(1H)，5.33-5.36(1H)，6.53-6.55(1H)，6.82-6.89(2H)，6.92-6.98(3H)，7.19-7.21(1H)，7.30-7.33(1H)，7.46-7.47(1H)
实例319
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氟-5-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.22-2.31(9H)，5.02-5.10(1H)，5.20-5.23(1H)，5.31-5.34(1H)，6.50-6.52(1H)，6.82-6.86(1H)，6.94-6.98(2H)，7.00-7.04(1H)，7.10-7.13(1H)，7.20-7.24(1H)，7.45-7.46(1H)
实例320
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，5-二氟-4-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.22-2.31(9H)，5.01-5.06(1H)，5.20-5.24(1H)，5.30-5.33(1H)，6.46-6.48(1H)，6.82-6.99(3H)，7.00-7.10(2H)，7.49-7.53(1H)
实例321
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3，6-三氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.28(6H)，5.01-5.06(1H)，5.35-5.39(1H)，5.41-5.45(1H)，6.44-6.46(1H)，6.81-6.85(1H)，6.93-6.98(2H)，7.05-7.08(1H)，7.40-7.45(2H)
实例322
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(2-甲基二苯基-3-基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.17-2.18(3H)，2.21-2.26(6H)，5.05-5.11(1H)，5.36-5.41(2H)，6.50-6.52(1H)，6.85-6.88(1H)，6.93-6.98(2H)，7.20-7.32(5H)，7.38-7.40(1H)，7.41-7.45(2H)，7.56-7.57(1H)
实例323
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.22-2.29(6H)，3.79-3.80(3H)，5.03-5.11(1H)，5.20-5.30(2H)，6.51-6.53(1H)，6.82-6.99(4H)，7.00-7.02(1H)，7.18-7.20(1H)，7.33-7.36(1H)，7.45-7.46(1H)
实例324
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-溴-2-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.55(3H)，2.21-2.27(6H)，5.01-5.06(1H)，5.22-5.26(1H)，5.32-5.36(1H)，6.45-6.47(1H)，6.82-6.85(1H)，6.95-6.98(2H)，7.20-7.23(1H)，7.35-7.38(1H)，7.40-7.43(1H)，7.51-7.53(1H)
实例325
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3-二甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.27(6H)，3.69-3.70(3H)，3.83-3.84(3H)，5.04-5.09(1H)，5.24-5.27(2H)，6.51-6.53(1H)，6.79-6.81(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.00-7.06(2H)，7.45-7.46(1H)
实例326
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3-二氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.54-1.57(3H)，2.21-2.26(6H)，5.02-5.08(1H)，5.35-5.40(1H)，5.41-5.45(1H)，6.47-6.49(1H)，6.84-6.87(1H)，6.97-7.00(2H)，7.21-7.23(1H)，7.30-7.33(1H)，7.57-7.58(1H)，7.58-7.59(1H)
实例327
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-丁基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):0.88-0.94(3H)，1.30-1.40(2H)，1.50-1.61(5H)，2.23-2.26(6H)，2.80-2.83(2H)，5.02-5.10(1H)，5.20-5.21(2H)，6.50-6.52(1H)，6.83-6.86(1H)，6.95-6.99(2H)，7.17-7.20(4H)，7.47-7.48(1H)
实例328
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.22-2.27(6H)，3.88-4.00(3H)，5.04-5.09(1H)，5.21-5.23(2H)，6.52-6.54(1H)，6.81-6.90(4H)，6.95-6.99(2H)，7.21-7.25(1H)，7.46-7.47(1H)
实例329
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，4-二氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.23-2.28(6H)，5.02-5.08(1H)，5.20-5.24(1H)，5.27-5.31(1H)，6.44-6.46(1H)，6.84-6.87(1H)，6.96-6.99(2H)，7.20-7.22(1H)，7.50-7.56(3H)
实例330
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，4-二乙氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.31-1.39(6H)，1.50-1.55(3H)，2.22-2.28(6H)，3.96-4.07(4H)，5.03-5.09(1H)，5.17-5.18(2H)，6.52-6.54(1H)，6.80-6.90(3H)，6.95-7.00(3H)，7.45-7.46(1H)
实例331
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.23-2.30(9H)，5.04-5.09(1H)，5.20-5.24(2H)，6.49-6.51(1H)，6.84-6.87(1H)，6.95-6.98(2H)，7.05-7.10(2H)，7.15-7.18(1H)，7.20-7.23(1H)，7.48-7.49(1H)
实例332
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-异丙苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.20-1.24(6H)，1.52-1.55(3H)，2.23-2.28(6H)，5.03-5.08(1H)，5.20-5.22(2H)，6.49-6.51(1H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.20-7.24(4H)，7.50-7.51(1H)
实例333
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-氯苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.24(3H)，2.27-2.29(3H)，5.02-5.07(1H)，5.21-5.30(2H)，6.49-6.51(1H)，6.85-6.88(1H)，6.95-6.99(2H)，7.20-7.22(1H)，7.35-7.39(3H)，7.57-7.58(1H)
实例334
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，4-二氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.24(3H)，2.28-2.30(3H)，5.02-5.07(1H)，5.20-5.24(1H)，5.25-5.29(1H)，6.44-6.46(1H)，6.83-6.86(1H)，6.95-6.99(2H)，7.09-7.12(1H)，7.21-7.28(2H)，7.56-7.57(1H)
实例335
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氯-3，4-二甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.26(6H)，3.80-3.81(3H)，3.90-3.92(3H)，5.02-5.06(1H)，5.21-5.29(2H)，6.49-6.51(1H)，6.85-6.89(1H)，6.94-7.00(3H)，7.09-7.12(1H)，7.44-7.46(1H)
实例336
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.20-2.29(9H)，5.02-5.07(1H)，5.21-5.25(1H)，5.29-5.34(1H)，6.48-6.51(1H)，6.84-6.89(2H)，6.90-6.96(2H)，7.16-7.25(3H)，7.50-7.51(1H)
实例337
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-氯-6-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.21-2.25(6H)，5.01-5.06(1H)，5.39-5.67(2H)，6.49-6.52(1H)，6.82-6.87(1H)，6.90-6.95(2H)，7.19-7.24(1H)，7.35-7.38(1H)，7.43-7.44(1H)，7.50-7.56(1H)
实例338
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-甲氧基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.24-2.29(6H)，3.80-3.81(3H)，5.02-5.10(1H)，5.19-5.20(2H)，6.50-6.53(1H)，6.83-6.90(3H)，6.95-6.99(2H)，7.20-7.23(2H)，7.43-7.44(1H)
实例339
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3，5，6-四甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.44-1.47(3H)，2.02-2.06(3H)，2.09-2.12(6H)，2.19-2.23(9H)，4.98-5.03(1H)，5.33-5.35(1H)，5.30-5.03(1H)，6.40-6.42(1H)，6.80-6.84(1H)，6.90-6.94(2H)，7.00-7.01(1H)，7.43-7.44(1H)
实例340
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，4，5-三氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.54(3H)，2.22-2.24(3H)，2.29-2.31(3H)，5.02-5.08(1H)，5.20-5.24(1H)，5.30-5.34(1H)，6.45-6.47(1H)，6.83-6.86(1H)，6.93-6.97(2H)，7.10-7.16(2H)，7.57-7.58(1H)
实例341
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，5-二氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.09(1H)，5.23-5.26(1H)，5.36-5.40(1H)，6.50-6.52(1H)，6.82-6.86(1H)，6.92-6.96(2H)，7.05-7.10(1H)，7.19-7.23(2H)，7.51-7.52(1H)
实例342
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3，5-二甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.22-2.31(12H)，5.05-5.15(1H)，5.18-5.20(2H)，6.52-6.54(1H)，6.87-6.90(3H)，6.95-6.98(3H)，7.50-7.51(1H)
实例343
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-(1H-吡唑-1-基)苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.28(6H)，5.05-5.14(1H)，5.25-5.31(2H)，6.43-6.45(2H)，6.83-6.86(1H)，6.96-6.99(2H)，7.39-7.42(2H)，7.53-7.54(1H)，7.69-7.70(1H)，7.80-7.83(2H)，8.35-8.36(1H)
实例344
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-氯-4-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.33(9H)，5.02-5.10(1H)，5.20-5.27(2H)，6.47-6.49(1H)，6.83-6.86(1H)，6.94-6.97(2H)，7.10-7.21(2H)，7.33-7.36(1H)，7.51-7.53(1H)
实例345
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-乙氧基-3-甲氧基苄酯
实例346
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸3-氰基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.22-2.28(6H)，5.02-5.09(1H)，5.28-5.31(1H)，5.38-5.41(1H)，6.43-6.45(1H)，6.84-6.86(1H)，6.95-6.98(2H)，7.55-7.60(3H)，7.61-7.63(1H)，7.85-7.88(1H)
实例347
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-甲氧基-4-甲基苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.53(3H)，2.21-2.25(6H)，2.32-2.34(3H)，3.78-3.79(3H)，5.06-5.11(1H)，5.19-5.25(2H)，6.50-6.53(1H)，6.72-6.74(1H)，6.81-6.90(2H)，6.93-6.97(2H)，7.05-6.08(1H)，7.42-7.43(1H)
实例348
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苄酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.23-2.27(6H)，5.01-5.06(1H)，5.21-5.29(2H)，6.47-6.49(1H)，6.82-6.85(1H)，6.95-6.98(2H)，7.05-7.11(2H)，7.32-7.38(2H)，7.48-7.50(1H)
实例349
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-基)甲酯
Figure A200780002603D01851
在0℃下及在氮下，向实例1的化合物(180mg，0.90mmol)及吡啶(146μl，1.80mmol)于无水乙腈(3ml)中的混合物中添加二碳酰氯(54μl，89mg，0.45mmol)。使混合物温至室温且搅拌10min，之后经由注射器添加于乙腈(1ml)中的(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-基)甲醇(137mg，0.75mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌30min且随后过滤。
通过自动制备液相层析(Gilson系统，150mm×22.4mmLUNAC18(2)5μm柱，20ml/min，使用乙腈:水梯度[15:85至98:2]纯化滤液。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(20mg)。
实验值MH+ 365.9(减44)；预期值409.2或365.2
1H-NMR(d6-丙酮):1.50-1.54(3H)，2.24-2.32(6H)，3.80-3.81(3H)，5.05-5.12(1H)，5.15-5.18(2H)，6.00-6.01(2H)，6.50-6.53(2H)，6.63-6.64(1H)，6.82-6.86(1H)，6.95-6.97(2H)，7.49-7.50(1H)
Rhip.Funct.ED100mg/cm2＝0.03
类似自实例58来制备的为:
Figure A200780002603D01861
Figure A200780002603D01862
Figure A200780002603D01871
实例350
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-萘基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.53-1.56(3H)，2.20-2.22(3H)，2.26-2.28(3H)，5.05-5.12(1H)，5.40-5.45(2H)，6.51-6.53(1H)，6.85-6.96(3H)，7.18-7.21(1H)，7.51-7.56(3H)，7.80-7.81(1H)，7.83-7.95(3H)
实例351
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(4-苯基-2-呋喃基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.48-1.56(3H)，2.20-2.30(6H)，4.42-4.51(1H)，4.80-4.86(2H)，6.49-6.53(2H)，6.85-7.01(10H)h
实例352
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(6-苯氧基吡啶-3-基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.23-2.29(6H)，5.01-5.10(1H)，5.20-5.30(2H)，6.44-6.47(1H)，6.84-6.88(1H)，6.90-6.98(3H)，7.12-7.15(2H)，7.20-7.24(1H)，7.40-7.46(2H)，7.50-7.51(1H)，7.65-7.67(1H)，8.10-8.12(1H)
实例353
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸5-(6-氟-1H-吲哚-1-基)戊酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.22-1.28(2H)，1.52-1.55(3H)，1.60-1.66(2H)，1.80-1.85(2H)，2.24-2.26(3H)，2.35-2.37(3H)，4.16-4.26(4H)，5.01-5.06(1H)，6.40-6.42(1H)，6.51-6.53(1H)，6.80-6.90(2H)，6.96-6.99(2H)，7.19-7.21(1H)，7.22-7.23(1H)，7.40-7.41(1H)，7.49-7.52(1H)
实例354
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.43-1.46(3H)，2.21-2.26(6H)，3.42-3.60(2H)，4.00-4.01(3H)，4.61-4.75(2H)，4.92-4.97(1H)，6.51-6.53(1H)，6.82-6.95(3H)，7.08-7.10(1H)，7.29-7.30(1H)，7.42-7.44(1H)，8.20-8.23(1H)，8.61-8.63(1H)
实例355
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2-(2-萘基)乙酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.55(3H)，2.24-2.30(6H)，3.10-3.15(2H)，4.45-4.60(2H)，5.00-5.07(1H)，6.52-6.55(1H)，6.82-6.95(3H)，7.39-7.49(4H)，7.71-7.72(1H)，7.80-7.87(3H)
实例356
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸1-苯并呋喃-2-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.52-1.56(3H)，2.21-2.23(3H)，2.30-2.32(3H)，5.03-5.10(1H)，5.39-5.42(2H)，6.45-6.47(1H)，6.81-6.98(4H)，7.21-7.24(1H)，7.30-7.34(1H)，7.45-7.51(2H)，7.62-7.64(1H)
实例357
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸2，3-二氢-1，4-苯并二氧己环-6-基甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.24-2.29(6H)，4.21-4.24(4H)，5.03-5.11(3H)，6.50-6.53(1H)，6.78-6.80(2H)，6.82-6.88(2H)，6.96-6.99(2H)，7.46-7.48(1H)
实例358
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(2-苯基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.51-1.54(3H)，2.21-2.22(3H)，2.27-2.28(3H)，5.02-5.09(1H)，5.20-5.28(2H)，6.50-6.52(1H)，6.82-6.98(3H)，7.36-7.39(1H)，7.58-7.61(4H)，8.00-8.05(2H)，8.14-8.18(2H)
实例359
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸(3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基酯
1H-NMR(d6-丙酮):1.09-1.15(3H)，1.20-1.30(12H)，1.50-1.54(3H)，1.64-1.66(4H)，2.20-2.29(6H)，2.50-2.60(2H)，5.04-5.10(1H)，5.22-5.24(2H)，6.52-6.55(1H)，6.81-6.84(1H)，6.92-6.95(2H)，7.20-7.21(1H)，7.37-7.38(1H)，7.44-7.45(1H)
制备
制备1
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
在50℃下，在亚硫酰氯(2ml)中，将制备13的化合物(80mg，0.37mmol)搅拌1h。将反应中止于冰水(5ml)中且随后用稀氢氧化钠水溶液碱化。随后用二氯甲烷(2×10ml)萃取含水相。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(72mg)。
替代性合成
将亚硫酰氯(37ml，498mmol)于乙腈(200ml)中的溶液添加至制备13的化合物(48.90g，226mmol)中。在室温下将所得溶液搅拌2h，随后倾倒至冰/水(600ml)中，在此期间将内部温度维持在<25℃。随后通过添加氢氧化钠水溶液(4N)中和反应混合物同时将温度维持在<35℃下。将混合物调节至pH 6，且在室温下过滤所得悬浮液。用水(100ml)洗涤所得浅米色结晶固体且在60℃下真空干燥以得到标题化合物(30.6g)。
实验值MH+ 199.2；预期值199.1
替代性合成
向制备195的化合物(1.0kg，3.25mol)于2-丙醇(10L)中的溶液中添加钯(10wt.％于碳上，100.0g)且在60℃下，在氢气氛(45-60psi)下将反应混合物加热24h。将混合物冷却且经由Hyflo SuperCel
Figure A200780002603D0190132816QIETU
过滤，经由使用2-丙醇(2×250ml)洗涤。将滤液真空浓缩且用乙腈(1300ml)稀释且搅拌以得到溶液。随后向该溶液中逐滴添加硫酸(浓，1.2L)。在55℃下将反应混合物搅拌18h。将混合物冷却至-5℃，用水(12.51)中止且通过添加氢氧化钠水溶液(50％)调节至pH 10。通过过滤收集所得固体，用水(15.0L)再制浆，过滤，用水(2.5L)洗涤且在50℃下真空干燥以得到标题化合物(0.413kg，根据HPLC纯度为99.80％)。
制备2
2-[1-(2，3-二氟苯基)乙烯基]-1H-咪唑
在70℃下，将制备14的化合物(240mg，1.1mmol)及亚硫酰氯(1.56ml，21.4mmol)于乙腈(5ml)中的溶液加热10h且随后在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物且向残余物中添加甲苯。真空浓缩该溶液且重复该过程。随后使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。将两层分离且用乙酸乙酯(2×40ml)萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)且与活性炭一起搅拌，之后过滤且真空浓缩以得到标题化合物(325mg)。
实验值MH+ 207.1；预期值207.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值      来自制备 来自
3 2-[1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑             237.1237.1 88 1-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)-乙醇
4 2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑                 203.1203.1 15 1-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                
5 2-[1-(2，6-二氟苯基)-乙烯基]-1H-咪唑               207.3207.1 16 1-(2，6-二氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                  
6 2-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑                 203.3203.1 17 1-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                
7 2-[1-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-咪唑                        189.3189.1 18 1-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                   
8 2-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-乙烯基}-1H-咪唑        273.1273.0 21 1-[2-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
9 2-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑              - 19 1-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                
10 2-[1-(3，5-二氟苯基)-乙烯基]-1H-咪唑               - 22 1-(3，5-二氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                  
11 2-[1-(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑           229.3229.1 20 1-(1H-咪唑-2-基)-1-(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)-乙醇      
12 2-{1-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-乙烯基}-1H-咪唑        257.4257.1 23 1-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
制备13
1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
在氮下，将1-(二乙氧基甲基)咪唑(76.0g，446mmol)及N，N，N，N-四甲基乙二胺(67.6mL，446mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(400ml)中且冷却至-40℃。缓慢添加正丁基锂(2.5M于己烷中，180ml，446mmol)，期间将反应温度维持在<-25℃。将反应混合物搅拌1小时且使其温至0℃，其后添加2，3-二甲基乙酰苯(44.00g，297.00mmol)同时在此期间将反应温度在<15℃。在室温下将反应搅拌过夜且随后用盐酸水溶液(2N，11)中止。用乙酸乙酯(500ml)萃取混合物且向含水层中添加碳酸钠。再用乙酸乙酯(800ml)萃取含水层且将合并的萃取物用水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(48.9g)。
实验值MH+ 217.2；预期值217.1
替代性合成
在0℃下，向溴化甲基镁(0.63ml，0.88mmol)的溶液中添加制备24的化合物(80mg，0.4mmol)于无水四氢呋喃中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌30min，用饱和氯化铵溶液中止，用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用二氯甲烷(2×3ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(85mg)。
实验值MH+ 217.2；预期值217.1
制备14
1-(2，3-二氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
在0℃下，向制备25的化合物(450mg，2.2mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加溴化甲基镁(3M于二乙醚中，2.16ml，6.5mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1h。向混合物中添加盐酸(0.1M，15ml)且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化混合物。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物且将组合有机物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(240mg)。
实验值MH+ 225.1；预期值225.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值   来自制备     来自
15 1-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇             221.1221.1 26 (4-氟-3-甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮               
16 1-(2，6-二氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇               - 27 (2，6-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮                   
17 1-(3-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇             - 28 (3-氟-2-甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮               
18 1-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                    - 29 (3-氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮                    
19 1-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇             - 31 (3-氟-5-甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮               
20 1-(1H-咪唑-2-基)-1-(5-甲氧基-2，4-二甲基-苯基)-乙醇  247.4247.1 34 1H-咪唑-2-基(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)-甲酮
制备16
1H-NMR(CD3OD):2.00-2.05(3H)，6.84-6.95(4H)，7.26-7.34(1H)
制备18
1H-NMR(CD3OD):1.89-1.92(3H)，6.89-6.96(3H)，7.18-7.23(2H)，7.25-7.31(1H)
制备19
1H-NMR(CDCl3):1.20-1.25(3H)，2.21-2.27(3H)，6.62-6.66(1H)，6.80-7.00(3H)，7.41-7.49(1H)
制备21
1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
在-78℃下，向制备30的化合物(1.1g，4.0mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中逐滴添加甲基锂(1.6M于二乙醚中，3ml，4.8mmol)。在搅拌2h后，添加冷盐酸(0.1M)且通过添加碳酸钾将混合物调节至pH7。用乙酸乙酯萃取混合物且将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(600mg)。
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值   来自制备     来自
22 1-(3，5-二氟苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇                         225.4225.1 32 (3，5-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮             
23 1-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇 275.5275.1 33 [2-氟-3-(三氟甲基)-苯基](1H-咪唑-2-基)-甲酮
制备24
(2，3-二甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮
向于二氯甲烷(10ml)中的制备201的化合物(200mg，1.0mmol)中添加Dess Martin高碘烷(15％于二氯甲烷中，3ml)且在室温下将反应混合物搅拌30min。将混合物经由硅石过滤，用二乙醚洗脱且真空浓缩滤液。通过急骤层析(硅石)，用梯度洗脱，二乙醚:二氯甲烷[0:1至1:1]纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(100mg)。
实验值MH+ 201.2；预期值201.1
制备25
(2，3-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮
向制备37的化合物(350mg，1.67mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加Dess-Martin高碘烷(780mg，1.80mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1h。将混合物经由硅石过滤，经由使用二氯甲烷及乙酸乙酯洗涤且真空浓缩滤液。向残余物中添加乙酸乙酯(100ml)且用偏亚硫酸氢钠水溶液(10％，40ml)洗涤溶液。用乙酸乙酯(100ml)萃取含水相且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(450mg)。
实验值MH+ 209.1；预期值209.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值      来自制备 来自
26 (4-氟-3-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲酮                       205.3205.1 38 (4-氟-3-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                
27 (2，6-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮                          209.1209.1 39 (2，6-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇                   
28 (3-氟-2-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲酮                       205.3205.1 40 (3-氟-2-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                
29 (3-氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮 191.1191.1 41 (3-氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇                    
30 [2-氯-3-(三氟甲基)-苯基](1H-咪唑-2-基)-甲酮              无资料 42 [2-氯-3-(三氟甲基)-苯基](1H-咪唑-2-基)-甲醇
31 (3-氟-5-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲酮                       205.3205.1 43 (3-氟-5-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                
32 (3，5-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲酮                          209.3209.1 44 (3，5-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇                   
33 [2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基)-甲酮               259.4259.1 46 [2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
制备34
1H-咪唑-2-基(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)甲酮
向制备45的化合物(433mg，1.8mmol)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加氧化锰(IV)(810mg，9.3mmol)且在室温下将反应混合物搅拌3h。将混合物经由
Figure A200780002603D01941
过滤，经由使用乙酸乙酯洗涤，且真空浓缩滤液以得到标题化合物(440mg)。
实验值MH+ 231.3；预期值231.1
制备35
1-(2，3-二甲基苯基)丙-1-酮
在室温下，将制备192的化合物(1.0g，6.1mmol)及Dess-Martin高碘烷(2.58g，6.1mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌1h。随后通过柱层析(硅石)，用二氯甲烷:环己烷[1:1]洗脱来纯化混合物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(0.95g)。
1H-NMR(CDCl3):1.11-1.19(3H)，2.23-2.29(6H)，2.79-2.87(2H)，7.07-7.12(1H)，7.17-7.27(3H)
制备36
(1-苄基-1H-咪唑-2-基)(2，3-二甲基苯基)甲酮
在80℃下，将2，3-二甲基苯甲酸(100g，666mmol)于亚硫酰氯(350ml)中的溶液加热1h，之后冷却至室温且真空浓缩。向残余物中添加甲苯(100ml)且再次真空浓缩溶液。将中间物酸氯化物添加至1-苄基咪唑(100g，632mmol)及三乙胺(100ml)于乙腈(11)中的混合物中且在回流下将反应混合物加热18h。真空浓缩反应混合物且向残余物中添加二乙醚(500ml)及乙酸乙酯(50ml)。将该溶液用水(500ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤，经由硅胶(100g)过滤且真空浓缩以得到标题化合物(182g)。
实验值MH+ 291.4；预期值291.1
替代性合成
在室温下，向2，3-二甲基苯甲酸(2.0kg，13.2mol)于甲苯(20L)中的溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，接着添加乙二酰氯(2.0kg，15.6mol)。在室温下将反应混合物搅拌4h且通过薄层层析监测。若必要，添加过量乙二酰氯(25g)直至观察不到起始物质。在低于70℃的温度下，通过真空蒸馏移除过量甲苯及乙二酰氯。向残余物中添加甲苯(150ml)且再次真空浓缩混合物以得到2，3-二甲基苄酰氯(2.0kg)。
在-7℃下，向1-苄基-1H-咪唑(1.69Kg，10.56mol)于二氯甲烷(14.0L)中的溶液中添加三乙胺(1.61kg，10.56mol)。随后，逐滴添加2，3-二甲基苄酰氯(2.0kg，11.99mol)于二氯甲烷(6.0L)中的溶液且在室温下将反应混合物搅拌16h。通过薄层层析监测反应。完成反应后，用水(5.0L)稀释反应混合物且再将混合物搅拌15min。将两层分离且真空浓缩有机相。向残余物中添加甲苯(8.0L)且将溶液冷却至-5℃，之后添加盐酸(5N，8.0L)。将两层分离且通过添加氢氧化钠水溶液(50％)将含水层调节至pH 9-12，且用甲苯(4.0L及随后8.0L)萃取。真空浓缩合并的有机相以得到标题化合物(2.8kg)。
制备37
(2，3-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇
在-60℃下及在氮下，向1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑(1.65ml，10.1mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，4.03ml，10.1mmol)。在-60℃下将反应混合物搅拌1h，之后添加2，3-二氟苯甲醛(1.00ml，9.2mmol)且随后使其经18h温至室温。真空浓缩反应混合物且向残余物中添加乙酸乙酯(50ml)及盐酸(3M，50ml)。将两层分离且将含水相用氢氧化钠水溶液(20％)碱化且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩且使残余物自2-丙醇再结晶以得到标题化合物(1.25g)。
实验值MH+ 211.1；预期值211.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值     来自 来自
38 (4-氟-3-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                       207.2207.1 - 4-氟-3-甲基-苯甲醛
39 (2，6-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇                              211.1211.1 - 2，6-二氟-苯甲醛
40 (3-氟-2-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                       207.3207.1 - 3-氟-2-甲基-苯甲醛
41 (3-氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇 193.1193.1 - 3-氟-苯甲醛
42 [2-氯-3-(三氟甲基)-苯基](1H-咪唑-2-基)-甲醇                  - - 2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛                   
43 (3-氟-5-甲基苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲醇                       207.3207.1 - 3-氟-5-甲基-苯甲醛
44 (3，5-二氟苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇                          211.3211.1 - 3，5-二氟-苯甲醛
45 1H-咪唑-2-基(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)甲醇                     233.3233.1 制备190  5-甲氧基-2，4-二甲基-苯甲醛                   
46 [2-氟-3-(三氟甲基)-苯基](1H-咪唑-2-基)-甲醇                  261.4261.1 ＝ 2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲醛                    
制备47
2-[1-(2，3-二甲基苯基)丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑
在回流下，将制备83的化合物(350mg，1.52mmol)于盐酸(2N，50ml)中的溶液加热18h。真空浓缩反应混合物且使残余物在二氯甲烷(20ml)与碳酸氢钠溶液(20ml)之间分配。将两层分离且用二氯甲烷(2×20ml)萃取含水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(255mg)。
实验值MH+ 213.2；预期值213.1
制备48
2-[1-(3-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
在回流下，将制备78的化合物(850mg，4.2mmol)于盐酸(6N，20ml)中的溶液加热18h。真空浓缩反应混合物且使残余物在二氯甲烷(20ml)与水(10ml)之间分配。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH7且将两层分离。将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(800mg)。
实验值MH+ 185.3；预期值185.1
类似制备的为:
Figure A200780002603D01971
Figure A200780002603D01981
制备67
2-[1-(2-氯-3-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
在室温下，将制备97的化合物(1.22g，5.2mmol)于伊顿试剂(15ml)中的溶液搅拌18h。向混合物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液且将两层分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(1.00g)。
实验值MH+ 219.3；预期值219.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值   来自制备     来自
68 2-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑              219.3219.1 93 1-(3-氯-4-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇            
69 2-[1-(3-氯-2-甲基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑             219.3219.1 94 1-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇            
70 2-[1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑           235.3235.1 95 1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
71 2-[1-(2-氯-5-甲基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑             219.3219.1 96 1-(2-氯-5-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇            
72 2-{1-[3-甲基-2-(三氟甲基)-苯基]-乙烯基}-1H-咪唑      253.3253.1 89 1-(1H-咪唑-2-基)-1-[3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙醇    
73 2-[1-(2，6-二氟-3-甲基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑       221.3221.1 108 1-(2，6-二氟-3-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
74 2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)-乙烯基]-1H-咪唑             219.1219.3 81 1-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇            
制备75
2-[1-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
在50℃下，将制备90的化合物(703mg，2.7mmol)于三氟乙酸(15ml)中的溶液加热18h。真空浓缩反应混合物且通过添加碳酸氢钠水溶液中和残余物。用乙酸乙酯萃取混合物且将合并的萃取物干燥且真空浓缩以得到标题化合物(469mg)。
实验值MH+ 235.3；预期值235.1
类似制备的为：
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值         来自制备 来自
76** 2-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙烯基]-1H-1咪唑                  235.3235.1      92 1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)-乙醇                          
77** 2-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑                  235.3235.1      91 1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-咪唑-2-基)-乙醇                          
**产生制备76的反应得到一些制备77，因为制备92含有一些制备91且反之亦然。
制备78
1-(1H-咪唑-2-基)-1-(3-甲基苯基)乙醇
在-78℃下，向1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑(935mg，5.5mmol)于无水四氢呋喃(6ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，2.2ml，5.5mmol)。将混合物温至0℃且随后亦在0℃下，添加至1-(3-甲基苯基)乙酮(670mg，5.0mmol)于无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30min且随后在室温下搅拌1h。将混合物倾倒至冷盐酸(4N，10ml)中且搅拌20min。通过添加碳酸氢钠将混合物调节至pH 7且随后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(850mg)。
实验值MH+ 203.3；预期值203.1
类似制备的为：
Figure A200780002603D01991
Figure A200780002603D02001
Figure A200780002603D02011
*产生制备91的反应得到一些制备92，因为制备173含有一些制备174且反之亦然。
制备107
1H-NMR(CD30D)：1.89-1.94(3H)，6.93-6.97(2H)，7.08-7.13(1H)，7.33-7.41(3H)
制备110
1-(2-氯-3-甲基苯基)乙酮
在0℃下及在氮下，经由注射器向2-氯-3-甲基苯甲酸(1.71g，10.0mmol)于无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加甲基锂(1.6M于二乙醚中，13.1ml，21.0mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min且随后经1h使其温至室温。向反应混合物中添加冷盐酸(1M，100ml)及二氯甲烷(110ml)。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH7且将两层分离。再用二氯甲烷萃取含水层且将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3)：2.37-2.39(3H)，2.57-2.60(3H)，7.15-7.20(1H)，7.23-7.31(2H)
类似制备的为：
 
制备号   名称                         1H-NMR(CDCl3)                来自                    
111 1-(3-氯-2-甲基苯基)-乙酮 2.44-2.46(3H)，2.52-2.54(3H)，7.13-7.18(1H)，7.40-7.45(1H)                    3-氯-2-甲基-苯甲酸
112 1-(2-氟--5-甲基苯基)-乙酮 1.67-1.69(3H)，2.29-2.30(3H)，7.13-7.18(1H)，7.22-7.25(1H)，7.30-7.32(1H)   2-氟-5-甲基苯甲酸
 
113 1-(3，5-二甲基苯基)-乙酮 2.32-2.35(6H)，2.53-2.55(3H)，7.16-7.18(1H)，7.52-7.54(2H)                 3，5-二甲基-苯甲酸
114 1-(3-氯-4-甲基苯基)-乙酮                     2.38-2.41(3H)，2.53-2.55(3H)，7.27-7.30(1H)，7.69-7.72(1H)，7.88-7.90(1H)  3-氯-4-甲基苯甲酸
制备115
1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮
在回流下，将2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(10.0g，60.2mmol)于亚硫酰氯(50ml)中的溶液加热1h，且随后冷却且真空浓缩。向残余物中添加四氢呋喃(100ml)及乙酰基丙酮酸铁(III)(638mg，1.8mmol)且将溶液冷却至-20℃，之后添加溴化甲基镁(3M于二乙醚中，22.1ml，66.2mmol)。搅拌15min后，将混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中且用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。
通过急骤层析(硅石)，用戊烷:二氯甲烷[1:1]洗脱来纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(7.60g)。
1H-NMR(CDCl3):2.27-2.29(3H)，2.50-2.53(3H)，3.79-3.83(3H)，6.90-6.94(1H)，7.10-7.14(1H)，7.16-7.21(1H)
制备116
3-环戊基丙酸氯甲酯
在室温下，在氮下，将环戊基丙酰氯(2.0g，12.4mmol)添加至三聚甲醛(377mg，13.0mmol)与氯化锌的混合物中。将反应混合物加热至75℃历时3小时，冷却且将混合物蒸馏(90℃-100℃)以得到标题化合物(1.10g)。
1H-NMR(CDCl3):1.00-1.10(2H)，1.45-1.75(9H)，2.35-2.40(2H)，5.70-5.75(2H)
类似制备的为:
 
制备号 名称 1H-NMR(CDCl3): 来自
117 庚酸氯甲酯 0.90-0.95(3H)，1.20-1.40(6H)，1.60-1.70(2H)，2.30-2.40(2H，5.70-5.75(2H)   庚酰氯
118 3，3-二甲基丁酸氯甲酯 _ 3，3-二甲基丁酰氯
制备119
碳酸氯甲酯环丙基甲酯
在0℃下及在氮下，向环丙基甲醇(0.39ml，5.0mmol)及吡啶(0.40ml，5.0mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液中逐滴添加氯碳酸氯甲酯(0.40ml，4.5mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌30min且随后在室温下搅拌2h。向混合物中添加二乙醚(15ml)且通过过滤收集固体物质且用二乙醚(10ml)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到直接使用的标题化合物(725mg)。
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值 来自
120 碳酸氯甲酯4-甲氧基苄酯 345.4345.4 (4-甲氧基苯基)甲醇
121 碳酸氯甲酯3-甲基丁酯 - 3-甲基丁-1-醇
122 碳酸氯甲酯异丙酯 - 丙-2-醇
123 碳酸氯甲酯环丁酯 - 环丁醇
124 碳酸氯甲酯2，2，2-三氟乙酯 - 2，2，2-三氟乙醇
制备125
氨基甲酸氯甲酯(2，4-二氯苄基)酯
在-10℃下及在氮下，向1-(2，4-二氯苯基)甲胺的化合物(0.15ml，1.1mmol)于无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中逐滴添加3-氯丙酰氯(0.12ml，1.1mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌18h。向混合物中添加二氯甲烷(5ml)及水(5ml)且将两层分离。用二氯甲烷(10ml)萃取含水层且将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(285mg)。
1H-NMR(CDCl3):4.35-4.39(2H)，5.76-5.79(2H)，7.11-7.15(1H)，7.37-7.44(2H)
类似制备的为:
 
制备号 名称 1H-NMR(CDCl3): 来自
126 硫代吗啉-4-甲酸氯甲酯1，1-二氧化物         2.99-3.14(4H)，3.98-4.08(4H)，5.78-5.81(2H)      硫代吗啉1，1-二氧化物
 
127 (2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-(氯甲基)酯2-甲酯  1.90-2.00(3H)，2.20-2.30(2H)，3.45-3.55(2H)，3.76-3.79(3H)，4.35-4.42(2H)，5.70-5.73(2H)       L-脯氨酸甲酯盐酸盐
128 环己基-氨基甲酸氯甲酯 1.04-1.16(4H)，1.23-1.35(3H)，1.83-1.93(3H)，3.42-3.52(1H)，5.66-5.69(2H)  环己胺
129 [2-(2，4-二氯-苯基)乙基]-氨基甲酸氯甲酯    2.93-3.00(2H)，3.45-3.51(2H)，5.72-5.75(2H)，7.13-7.22(2H)，7.36-7.41(1H)  2-(2，4-二氯苯基)-乙胺
130 环己基-(甲基)-氨基甲酸氯甲酯             1.00-1.13(1H)，1.26-1.48(4H)，1.62-1.86(5H)，2.76-2.88(3H)，3.77-4.04(1H)，5.76-5.84(2H)       N-甲基环己-胺
131 苄基-(甲基)-氨基甲酸氯甲酯               2.86-2.94(3H)，4.48-4.54(2H)，5.83-5.85(2H)，7.19-7.39(5H)                 N-甲基-1-苯基-甲胺
132 甲基(2-苯基乙基)氨基甲酸氯甲酯           1.50-1.67(5H)，2.61-2.71(2H)，5.75-5.90(2H)，7.23-7.40(5H)                 N-甲基-2-苯基乙胺
制备133
[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基甲酸1-氯乙酯
在0℃下，向2-(甲基磺酰基)乙胺(176mg，1.1mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.38ml，2.2mmol)于无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中逐滴添加3-氯丙酰氯(0.12ml，1.1mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌62h。向混合物中添加水(5ml)且将两层分离。用二氯甲烷(2×5ml)萃取含水层且将组合有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(260mg)。
类似制备的为:
 
制备号 名称 来自
134 吗啉-4-甲酸1-氯乙酯 吗啉
135 (2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-(1-氯乙基)酯2-甲酯 (2S)-吡咯烷-2-甲酸2-甲酯
制备136
1-苄基-2-[1-(3-环丙基-2-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
向制备140的化合物(1.04g，3.0mmol)于甲苯(30ml)中的溶液中添加磷酸钾(1.88g，8.9mmol)及环丙基硼酸(304mg，3.5mmol)。将混合物脱气且添加三环己基膦(83mg，0.3mmol)。再次将混合物脱气，之后添加乙酸钯(II)(33mg)。随后在回流下，将反应混合物加热18h。将混合物倾倒至乙酸乙酯及水中且将两层分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。将残余物经由硅石过滤，用乙酸乙酯:环己烷[1:1]洗脱且真空浓缩滤液以得到标题化合物(720mg)。
1H-NMR(d6-DMSO):0.44-0.47(2H)，0.80-0.83(2H)，1.20-1.25(1H)，1.70-1.80(2H)，1.89-1.91(3H)5.22-5.24(1H)，5.61-5.63(1H)，6.80-6.84(2H)，6.84-6.86(1H)，6.86-6.89(2H)，7.00-7.02(1H)，7.17-7.23(3H)，7.40-7.45(1H)
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值     来自制备 来自
137 1-苄基-2-(1-联苯-3-基-乙烯基)-1H-咪唑            337.2337.2 147及苯基硼酸  1-苄基-2-[1-(3-溴-苯基)乙烯基]-1H-咪唑        
138 1-苄基-2-[1-(3-环丙基-苯基)乙烯基]-1H-咪唑       301.3301.2 147 1-苄基-2-[1-(3-溴-苯基)乙烯基]-1H-咪唑        
制备139
1-苄基-2-[1-(2-溴-3-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
向制备149的化合物(3.1g，8.3mmol)于乙腈(30ml)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(12.2ml，167mmol)且在60℃下，在氮下将反应混合物加热11h。真空浓缩混合物且向残余物中添加乙腈。真空浓缩该溶液且重复该过程。向最终残余物中添加2-丙醇(40ml)及活性炭且在60℃下将混合物加热1h。真空浓缩混合物以得到标题化合物(3.1g)。
实验值MH+ 353.3；预期值353.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值   来自制备 来自
140 1-苄基-2-[1-(3-溴-2-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑         353.0353.1 151 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴-2-甲基苯基)-乙醇
141 1-苄基-2-{1-[3-溴-2-(二氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑 389.4389.1 152 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[3-溴-2-(二氟甲基)-苯基]乙醇                       
142 1-苄基-2-{1-[3-(二氟甲基)-苯基]乙烯基}-1H-咪唑       311.2311.1 153 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[3-(二氟甲基)苯基]-乙醇                         
 
143 1-苄基-2-[1-(2-氟-3-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑         293.3293.1 154 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-乙醇
144 1-苄基-2-{1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑                        - 155 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-乙醇                 
145 1-苄基-2-[1-(3-溴-5-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑         - 156 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴-5-甲基-苯基)-乙醇                         
146 1-苄基-2-[1-(3-乙基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑            289.2289.2 177 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-乙基苯基)乙醇
147 1-苄基-2-[1-(3-溴-苯基)乙烯基]-1H-咪唑             339.0339.0 150 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴苯基)乙醇
制备145
1H-NMR(CDCl3):2.20-2.25(3H)，4.80-4.84(2H)，5.66-5.70(1H)，5.81-5.84(1H)，6.88-6.95(4H)，7.10-7.14(1H)，7.21-7.29(5H)
制备148
1-苄基-2-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑
在室温下，将制备157的化合物(4.90g，13.6mmol)于伊顿试剂(50ml)中的溶液搅拌40h。将混合物倾倒至冰/水(200ml)中且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物且将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(3.1g)。
实验值MH+ 343.3；预期值343.1
制备149
1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇
在0℃下及在氮下，向制备158的化合物(3.38g，9.5mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(3M，6.34ml，19mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌18h。向混合物中添加盐酸(0.1M，25ml)且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化溶液，且用乙酸乙酯(4×30ml)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(3.10g)。
实验值MH+ 371.3；预期值371.1
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值      来自制备 来自
150 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴苯基)乙醇 - 159 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴苯基)-甲酮                
151 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙醇                        371.2371.1 160 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴-2-甲基苯基)-甲酮         
152 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[3-溴-2-(二氟甲基)苯基]-乙醇                   407.4407.1 161 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)[3-溴-2-(二氟甲基)-苯基]-甲酮  
153 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙醇                         329.3329.1 162 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)-[3-(二氟甲基)苯基]-甲酮
154 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)乙醇                        311.5311.2 163 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(2-氟-3-甲基苯基)甲酮          
155 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-乙醇                 361.0361.2 164 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-甲酮  
156 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-溴-5-甲基苯基)乙醇                        - 165 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴-5-甲基苯基)-甲酮         
157 1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]乙醇           361.3361.2 166 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-甲酮  
制备156
1H-NMR(CDCl3):2.07-2.15(3H)，2.42-2.48(3H)，4.93-5.00(2H)，6.75-6.93(5H)，7.05-7.16(5H)
制备158
(1-苄基-1H-咪唑-2-基)(2-溴-3-甲基苯基)甲酮
在65℃下，在氮下将2-溴-3-甲基苯甲酸(2.0g，9.3mmol)于亚硫酰氯(4.75ml，65.1mmol)中的溶液加热3h。真空浓缩混合物且向残余物中添加乙腈(25ml)。真空浓缩该溶液且重复该过程。向最终残余物中添加乙腈(25ml)、1-苄基咪唑(1.62g，10.2mmol)及三乙胺(1.44ml，10.2mmol)且在60℃下，在氮下，将反应混合物加热18h。真空浓缩混合物且向残余物中添加乙酸乙酯(80ml)。将溶液用水(40ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(3.38g)。
类似制备的为:
 
制备号 名称 MH+实验值/预期值      来自制备 来自
159 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴苯基)甲酮                      341.1341.0 - 3-溴苯甲酸
160 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴-2-甲基苯基)-甲酮                355.1355.0 - 3-溴-2-甲基苯甲酸
161 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)[3-溴-2-(二氟甲基)-苯基]甲酮    391.2391.0 182 3-溴-2-(二氟甲基)-苯甲酸
162 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)[3-(二氟甲基)苯基]-甲酮               - 187 3-(二氟甲基)苯甲酸
163 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(2-氟-3-甲基苯基)甲酮                 295.3295.1 - 2-氟-3-甲基苯甲酸
164 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-甲酮      345.3345.1 - 2-甲基-5-(三氟甲基)-苯甲酸                  
165 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)(3-溴-5-甲基苯基)-甲酮                - 188 3-溴-5-甲基苯甲酸
166 (1-苄基-1H-咪唑-2-基)[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]-甲酮     345.2345.1 - 2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酸                  
制备162
1H-NMR(CDCl3):5.69-5.71(2H)，6.81-6.85(1H)，7.17-7.20(2H)，7.21-7.24(2H)，7.30-7.40(3H)，7.71-7.73(1H)，8.39-8.42(2H)
制备165
1H-NMR(CDCl3):2.35-2.38(3H)，5.61-5.65(2H)，7.15-7.37(8H)，7.46-7.50(1H)，7.92-7.97(1H)
制备167
2-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-6-甲基苯甲腈
将制备139的化合物(150mg，0.43mmol)、六氰亚铁酸(II)钾(在85℃下真空干燥，36mg，0.08mmol)、碘化铜(I)(8mg)、碘化钾(7mg)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)及二甲基乙二胺(49μl)的混合物置放于压力管中且用氮脱气(×3)。将该管密封且在140℃下加热100h。向混合物中添加乙酸乙酯(10ml)及水(10ml)且将两层分离。将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(160mg)。
实验值MH+ 300.3；预期值300.2
制备168
3-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-2-甲基苯甲腈
向制备140的化合物(100mg，0.28mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的溶液中添加氰化钠(28mg，0.57mmol)及溴化镍(II)(62mg，0.28mmol)。将反应混合物密封且在150℃下以微波(150W)加热5min。向混合物中添加水(10ml)且用二乙醚(4×10ml)萃取溶液。将合并的萃取物用水(10ml)及盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。向残余物中添加2-丙醇(15ml)及活性炭且在60℃下将溶液加热1h。随后将混合物经由
Figure A200780002603D02091
过滤且真空浓缩滤液以得到标题化合物(40mg)。
实验值MH+ 300.4；预期值300.2
制备169
3-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-5-甲基苯甲腈
向制备145的化合物(1.1g，3.1mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液中添加氰化铜(I)(641mg，7.1mmol)且在150℃下将反应混合物加热3天。将反应混合物倾倒至乙酸乙酯中且用水及盐水洗涤混合物。过滤含水相且将固体物质通过过滤收集且溶于乙酸乙酯、水及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺中。将两层分离且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。将残余物经由木炭及硅石过滤，用乙酸乙酯洗脱且真空浓缩滤液以得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3):2.24-2.28(3H)，4.80-4.92(2H)，5.56-5.60(1H)，5.78-5.82(1H)，6.88-6.97(3H)，7.10-7.14(1H)，7.19-7.33(6H)
制备170
1-[3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙酮
向制备171的化合物(427mg，2.1mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加Dess-Martin高碘烷(25％，3.83ml，2.3mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物经由硅石过滤，用二氯甲烷，接着用二乙醚洗脱。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。向残余物中添加二氯甲烷且经由硅石过滤溶液。将滤液干燥(MgSO4)且真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃中且再浓缩以得到标题化合物(332mg)。
1H-NMR(CDCl3):1.80-1.85(3H)，3.75-3.79(3H)，7.04-7.07(1H)，7.31-7.33(1H)，7.40-7.43(1H)
制备171
1-[3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙醇
在-78℃下，向制备172的化合物(500mg，2.1mmol)于四氢呋喃(22ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，0.92ml，2.3mmol)。搅拌45min后，添加乙醛(0.14ml，2.5mmol)且使反应混合物经18h温至室温。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3):1.42-1.45(3H)，2.49-2.53(3H)，5.38-5.42(1H)，7.16-7.19(1H)，7.40-7.43(1H)，7.65-7.68(1H)
制备172
1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯
在110℃下，将2-溴-6-甲基苯甲酸(10.0g，47.0mmol)及四氟化硫(5.02g，46.5mmol)的混合物在氢氟酸(930mg，46.5mmol)中加热。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水且将两层分离。将有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩。减压蒸馏残余物(bp30-33℃，于1mmHg下)以得到标题化合物(1.83g)。
制备173
1-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙酮
向于丙酮(30ml)中的制备193的化合物(697mg，4.1mmol)中添加碳酸钾(1.13g，8.2mmol)，接着添加碘代甲烷(2.0ml，4.66g，32.8mmol)。在40℃下将反应混合物加热18h，冷却且真空浓缩。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配且将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到呈区位异构物的混合物的标题化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3):2.58-2.62(3H)，3.92-3.95(3H)，7.47-7.51(1H)，7.82-7.86(1H)，7.94-7.97(1H)
类似制备的为:
 
制备号 名称 来自制备 来自
174*** 1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮 193 1-(3-氯-4-羟基-苯基)乙酮
***产生制备174的反应得到一些制备173，因为制备193含有1-(3-氯-2-羟基苯基)乙酮与1-(3-氯-4-羟基苯基)乙酮的混合物。
制备174
1H-NMR(CDCl3):2.58-2.62(3H)，3.92-3.95(3H)，7.47-7.51(1H)，7.82-7.86(1H)，7.94-7.97(1H)
制备175
1-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酮
在氮下，向SELECTFLUORTM(5.0g，14.1mmol)及氯化钠(825mg，14.1mmol)于乙腈(200ml)中的溶液中添加1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.94ml，14.1mmol)且在室温下将反应混合物搅拌5天。向混合物中添加蒸馏水(200ml)且用二氯甲烷(2×100ml)萃取溶液。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析(硅石)，用梯度洗脱，乙酸乙酯:环己烷[5:95至10:90]纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(1.12g)。
1H-NMR(CDCl3):2.59-2.65(3H)，3.76-3.80(3H)，6.88-6.91(1H)，7.01-7.04(1H)，7.25-7.28(1H)
制备176
1-苄基-2-[1-(3-乙基-2-甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
向制备140的化合物(207mg，0.3mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(28ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.17g，8.5mmol)、氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(550mg)及三乙基硼烷(1M，6.79ml，6.8mmol)。在回流下将反应混合物加热60h，冷却且真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯及水且将两层分离。将有机相用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(110mg)。
实验值MH+ 303.2；预期值303.2
制备177
1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(3-乙基苯基)乙醇
向制备150的化合物(500mg，1.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液中添加碳酸钾(193mg，1.4mmol)及三乙基硼烷(1M，3.36ml，3.4mmol)。将混合物脱氧且添加氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(114mg)。在50℃下将反应混合物加热18h，冷却且真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯及水且将两层分离。将有机相用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(500mg)。
实验值MH+ 307.3；预期值307.2
制备178
1-(2-乙基-3-甲基苯基)乙酮
在氮下，向制备179的化合物(367mg，1.7mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(4.52g，32.7mmol)，接着添加氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(141mg)及三乙基硼烷(1M于四氢呋喃中，4.13ml，4.13mmol)。在50℃下将反应混合物加热18h，过滤且真空浓缩。通过急骤层析法(BiotageTM 40M滤筒)，用乙酸乙酯:戊烷[5:95]纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3):1.15-1.20(3H)，2.35-2.38(3H)，2.55-2.58(3H)，2.74-2.81(2H)，7.12-7.17(1H)，7.23-7.27(1H)，7.36-7.40(1H)
制备179
1-(2-溴-3-甲基苯基)乙酮
在0℃下，向1-(2-氨基-3-甲基苯基)乙酮(Helv.Chim.Acta；EN；62，1979，271-303，)(850mg，5.7mmol)于氢溴酸(9ml，5.7mmol)及水(6ml)中的溶液中添加亚硝酸钠水溶液(503mg，7.3mmol)且将混合物搅拌15min。在60℃下，将该混合物添加至于氢溴酸(9ml，5.7mmol)中的溴化铜(I)(899mg，6.3mmol)中且在95℃下将反应混合物再加热30min。冷却后，将混合物倾倒至冰/水浆液中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯:环己烷[1:4]且经由硅石过滤溶液。真空浓缩滤液以得到标题化合物(1.06g)。
制备180
1-(2-溴-3，5，6-三甲基苯基)乙酮
向1-溴-2，4，5-三甲基苯(5.0g，25.0mmol)及乙酰氯(2.45ml，34.5mmol)于二氯甲烷(50ml)中的混合物中添加于二氯甲烷(50ml)中的氯化铝(4.42g，33.1mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。将混合物倾倒至水中且将两层分离。用饱和碳酸氢钠水溶液将有机相洗涤，干燥(MgSO4)且经由硅石过滤。真空浓缩滤液以得到标题化合物(5.50g)。
1H-NMR(CDCl3):2.13-2.17(3H)，2.22-2.27(3H)，2.28-2.34(3H)，2.48-2.54(3H)，6.89-6.92(1H)
制备181
1-苄基-2-{1-[2-(二氟甲基)-3-甲基苯基]乙烯基}-1H-咪唑
向制备141的化合物(140mg，0.36mmol)于1，4-二噁烷:水(9:1，10ml)中的溶液中添加三甲基环三硼氧烷(50μl，0.36mmol)及碳酸钠(114mg，1.08mmol)。将混合物脱气，之后添加氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(30mg)。在100℃下将反应混合物加热18h，冷却且真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯且将溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)且经由硅石过滤。真空浓缩滤液以得到标题化合物(110mg)。
实验值MH+ 325.3；预期值325.2
制备182
3-溴-2-(二氟甲基)苯甲酸
向制备183的化合物(4.05g，11.9mmol)于四氢呋喃(120ml)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(1M，24.30ml，24.3mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。使混合物在二乙醚与水之间分配且将两层分离。将含水层用盐酸(2M)酸化且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(3.06g)。
实验值MH+ 251.1；预期值251.0
制备183
3-溴-2-(二氟甲基)苯甲酸苄酯
向制备185的化合物(4.1g，12.9mmol)于二氯甲烷(130ml)中的溶液中添加三氟化(二乙基氨基)硫(5.06ml，38.6mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。向混合物中添加额外二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液且将两层分离。真空浓缩有机相且将残余物经由硅石过滤，用二氯甲烷洗脱。真空浓缩滤液以得到标题化合物(4.05g)。
1H-NMR(CDCl3):5.23-5.25(1H)，5.33-5.35(2H)，7.30-7.41(4H)，7.59-7.64(2H)，7.85-7.90(1H)
类似制备的为:
 
制备号 名称 1H-NMR(CDCl3) 来自
184 3-(二氟甲基)-苯甲酸甲酯                3.85-3.88(3H)，6.47-6.76(1H)，7.44-7.50(1H)，7.61-7.66(1H)，8.05-8.13(2H)                  3-甲酰基-苯甲酸甲酯       
制备185
3-溴-2-甲酰基苯甲酸苄酯
向制备186的化合物(4.77g，14.9mmol)于乙酸乙酯(150ml)中的溶液中添加氧化锰(IV)(12.95g，148.9mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1h。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到标题化合物(4.11g)。
实验值MH+ 319.1；预期值319.0
制备186
3-溴-2-(羟基甲基)苯甲酸苄酯
在100℃下，将4-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(4.02g，18.9mmol)于氢氧化钠水溶液(1M，18.9ml)中的溶液加热1h。真空浓缩溶液且将残余物溶于甲苯中且再浓缩。向残余物于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加苄基溴(2.26ml，18.90mmol)且在室温下将反应混合物搅拌14天。将混合物倾倒至水中且将所得沉淀物通过过滤收集，用水及戊烷洗涤且干燥以得到标题化合物(4.77g)。
实验值MH+ 321.1；预期值321.0
制备187
3-(二氟甲基)苯甲酸
向制备184的化合物(188mg，1.0mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(85mg，2.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h且随后通过添加盐酸(1M)酸化。向混合物中添加水(5ml)及盐水(5ml)且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取溶液。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3):6.50-6.80(1H)，7.50-7.57(1H)，7.69-7.74(1H)，8.14-8.21(2H)
制备188
3-溴-5-甲基苯甲酸
向制备189的化合物(10.0g，43.5mmol)于乙酸(45ml)中的溶液中添加盐酸(12M，14.1ml)且在70℃下将反应混合物加热1h。将溶液冷却至0℃且添加亚硝酸钠水溶液(5M，3.0g，43.5mmol)。1h后，将混合物冷却至-15℃且逐滴添加次磷酸水溶液(50％，23ml，170mmol)。使反应混合物经2h温至10℃且过滤。用水及环己烷将固体物质洗涤且将产物干燥以得到标题化合物(8.6g)。
1H-NMR(CDCl3):2.32-2.36(3H)，7.64-7.66(1H)，7.71-7.74(1H)，7.79-7.82(1H)
制备189
2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸
向2-氨基-5-甲基苯甲酸(25.0g，170mmol)于乙酸(250ml)中的溶液中添加溴(10ml，195mmol)且在室温下将反应混合物搅拌2h。过滤混合物且用水及环己烷将固体物质洗涤且干燥以得到标题化合物(33.4g)。
1H-NMR(CDCl3):2.08-2.13(3H)，7.42-7.45(1H)，7.53-7.56(1H)
制备190
5-甲氧基-2，4-二甲基苯甲醛
向制备191的化合物(4.12g，14mmol)于1，4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加碳酸钠水溶液(15M，2.80ml，42mmol)。用氮净化后，添加三甲基环三硼氧烷(1.95ml，14mmol)，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.03g)。在100℃下将反应混合物加热18h，冷却且经由
Figure A200780002603D02161
过滤。真空浓缩滤液且向残余物中添加二氯甲烷。经由硅石将溶液过滤且真空浓缩滤液以得到标题化合物(988mg)。
1H-NMR(CDCl3):2.19-2.23(3H)，2.53-2.57(3H)，3.80-3.85(3H)，7.21-7.24(2H)，10.23-10.25(1H)
制备191
2，4-二溴-5-甲氧基苯甲醛
向3-甲氧基苯甲醛(5.00g，4.47ml，36.7mmol)于甲醇(245ml)中的溶液中添加溴化钠水溶液(5M，36.7ml，184mmol)及OXONE
Figure A200780002603D0218115049QIETU
水溶液(45.00g，73.4mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18h，之后添加硫代硫酸钠水溶液(1M，200ml)及乙酸乙酯(400ml)。将两层分离且将有机相用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。
通过急骤层析(Biotage)，用乙酸乙酯:环己烷[10:90]洗脱来纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(4.12g)。
1H-NMR(CDCl3):3.89-3.93(3H)，7.37-7.39(1H)，7.79-7.82(1H)，10.20-10.23(1H)
制备192
1-(2，3-二甲基苯基)丙-1-醇
在-78℃下及在氮下，经由注射器向2，3-二甲基苯甲醛(1.0g，7.5mmol)于无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中逐滴添加乙基锂(0.5M于苯:环己烷9:1中，14.9ml，7.5mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌30min且随后倾倒至冰冷盐酸(2N，20ml)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物且将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3):0.93-0.99(3H)，1.68-1.76(2H)，2.18-2.22(3H)，2.25-2.28(3H)，4.87-4.92(1H)，7.03-7.13(2H)，7.28-7.38(1H)
制备193
1-(3-氯-2-羟基苯基)乙酮及1-(3-氯-4-羟基苯基)乙酮
将乙酸2-氯苯酯(1.98g，11.6mmol)于1，2-二氯苯(10ml)中的溶液逐滴添加至氯化铝(1.90g，13.9mmol)于1，2-二氯苯(10ml)中的溶液中。在100℃下，将反应混合物加热24h且随后冷却，之后添加二氯甲烷(10ml)。在0℃下将混合物倾倒至盐酸(10％，12ml)中且将两层分离。用二氯甲烷萃取含水相且将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过柱层析(硅石)，用环己烷洗脱来纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到呈区位异构物的1:1混合物的标题化合物(1.0g)。
制备194
1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑
向制备195的化合物(500mg，1.63mmol)于乙腈(10ml)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(0.2mmol，2.74mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。真空浓缩反应混合物且用乙酸乙酯湿磨残余物以得到标题化合物(450mg)。
实验值MH+ 289.3；预期值289.2
替代性合成
在室温下，将制备195的化合物(82.00g，267.6mmol)于伊顿试剂(380ml)中的溶液搅拌18h。将反应混合物倾倒至冰上且将溶液用二乙醚洗涤且通过添加碳酸钠调节至pH 7。用乙酸乙酯萃取含水层且真空浓缩组合有机萃取物以得到标题化合物(79.0g)。
实验值MH+ 289.4；预期值289.2
制备195
1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-(2，3-二甲基苯基)乙醇
在0℃下，向制备36的化合物(182g，626.8mmol)于四氢呋喃(11)中的溶液中逐滴添加氯化甲基镁(3M于四氢呋喃中，271ml，814mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h且随后倾倒至盐酸(2M，500ml)中。向混合物中添加二乙醚(500ml)及饱和氯化钠水溶液(100ml)且将两层分离。向含水层中添加乙酸乙酯(500ml)及碳酸钠(50g)且将有机层分离。将所得固体物质通过过滤收集且用二乙醚(300ml)湿磨以得到标题化合物(82g)。
实验值MH+ 307.4；预期值307.2
替代性合成
在-10℃下，在氮下，向氯化甲基镁(3M于四氢呋喃中，5.0L，15.2mol)的溶液中添加制备36的化合物(2.8kg，9.6mol)于甲苯(6.0L)中的溶液。在-10℃下，将反应混合物搅拌4h且随后通过逐滴添加氯化铵水溶液(20％，14.0L)中止。将所得固体通过过滤收集且随后用水(2×10L)制成浆液且过滤。在乙腈(14L)中进一步将所得残余物制成浆液且过滤。将通过过滤所收集的固体物质用乙腈(2×4L)洗涤且在50℃下真空干燥以得到标题化合物(2.63kg，根据HPLC纯度为99.75％)。
制备196
3-[1-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺
在85℃下，将制备197的化合物(311mg，1.35mmol)于氢氧化铵(28％于水中，15ml)中的溶液加热2h。随后将混合物冷却且真空浓缩以得到标题化合物(364mg)。
实验值MH+ 216.2；预期值216.1
制备197
3-[1-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酸甲酯
向制备198的化合物(477mg，1.5mmol)于2-丙醇(10ml)中的溶液中添加甲酸铵(945mg，15.0mmol)及钯(10wt％于碳上，168mg)且在80℃下将反应混合物加热18h。将混合物经由Arbocel
Figure A200780002603D0218115049QIETU
过滤且真空浓缩滤液以得到标题化合物(270mg)。
实验值MH+ 231.4；预期值231.1
制备198
3-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在室温下，将制备199的化合物(2.55g，7.3mmol)及亚硫酰氯(2.12ml，29.1mmol)于乙腈(20ml)中的混合物搅拌18h。真空浓缩混合物且使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将两层分离且将有机相经由硅石及木炭过滤且真空浓缩。通过柱层析(硅石)，用梯度洗脱，乙酸乙酯:环己烷[1:1至4:1至1:0]纯化残余物。将适当馏分组合且浓缩以得到标题化合物(2.32g)。
实验值MH+ 319.3；预期值319.1
制备199
3-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯
在0℃下，向制备200的化合物(3.82g，11.9mmol)于四氢呋喃(25ml)中的溶液中添加氯化甲基镁(3M于四氢呋喃中，5.17ml，15.5mmol)且在室温下将反应混合物搅拌18h。将混合物倾倒至冰、盐酸(2M)及二乙醚的混合物中且将两层分离。通过添加固体碳酸氢钠将含水层调节至pH7且随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(2.55g)。
实验值MH+ 337.4；预期值337.1
制备200
3-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)羰基]苯甲酸甲酯
在回流下，将3-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.53g，14.0mmol)于亚硫酰氯(7.17ml，98.30mmol)中的溶液加热1h。将混合物冷却且真空浓缩且向残余物中添加甲苯。真空浓缩该溶液且向残余物中添加无水乙腈(24ml)、1-苄基-1H-咪唑(2.22g，14.0mmol)及三乙胺(2.35ml，16.9mmol)。在回流下将反应混合物加热18h且随后冷却且真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯且用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤溶液。将有机相经由硅石过滤，用乙酸乙酯洗脱且真空浓缩滤液以得到标题化合物(3.82g)。
实验值MH+ 321.3；预期值321.1
制备201
(2，3-二甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇
在-78℃下，向1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑(698mg，4.10mmol)于无水四氢呋喃(7ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中，1.64ml，4.1mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h，之后添加2，3-二甲基苯甲醛(500mg，3.73mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌2h，温至室温且用冰冷盐酸(4M，20ml)中止。真空浓缩反应混合物且向残余物中添加水(20ml)。用二乙醚(2×20ml)萃取溶液且通过添加固体碳酸氢钠碱化含水层。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取该溶液且将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到标题化合物(543mg)。
实验值MH+ 203.1；预期值203.1

Claims (15)

1.一种式(I)化合物：
Figure A200780002603C00021
式(I)，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5为独立地选自由以下各基组成的群：氢、氰基、硝基、卤素、羟基、任选被一或多个羟基取代的C1-4烷基、任选被一或多个C1-4烷基或卤素取代的C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、氨基、NRxRy及S(O)nR10；
R6选自由以下各基组成的群：氢、-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C0-2亚烷基C(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)OR7、-C0-2亚烷基C(O)OR7、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R7、-C1-2亚烷基N(R7)C(O)R7、-C0-2亚烷基C(O)NHR7、-C0-2亚烷基C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NHC(O)NR15R16、-C1-2亚烷基NR7C(O)NR15R16、-C1-2亚烷基OC(O)NHR7、-C1-2亚烷基OC(O)NR15R16、-C0-2亚烷基CH＝N(R7)、-C1-2亚烷基P(＝O)(NR15R16)(NR15R16)、-C0-2亚烷基Si(R7)3及-C0-2亚烷基S(O)nR10；
其中R6的该C0-2亚烷基或C1-2亚烷基在化学上可能时可任选被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C0-6亚烷基苯基，该C0-2亚烷基或C1-2亚烷基取代基在化学上可能时也可任选另外被一或多个选自由以下各基组成的群的取代基取代：氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基及S(O)nR10；
其中各R7、R15及R16在化学上可能时为独立地选自由以下各基组成的群：氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6亚烷基苯基、C0-6亚烷基萘基、C0-6亚烷基(四氢萘基)及C0-2亚烷基(Het)，其中Het选自氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、吲哚基及1，5-萘啶基；
或R15及R16连同其所连接的氮可形成任选含有一或多个其它N、O或S原子或SO2基团的3至7员饱和或不饱和杂环；
其中上述R7、R15或R16基团的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基：氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷酰基、-C(O)OC1-4卤代烷基、苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、2-氰基苯基、苯氧基、4-卤代苯氧基、苄氧基、4-卤代苄氧基、苄酰基、吡唑基、三唑基、2-卤素-4-嘧啶基、2-苯基乙基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)N(C1-4烷基)2、N(C1-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)及S(O)nR10；
R8及R9为独立地选自由氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C0-4亚烷基苯基组成的群，但其限制条件为R8及R9不均为氢；
其中R8及R9的每一个在化学上可能时可独立地包含一或多个选自以下各基的任选取代基：氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及S(O)nR10；
或R8及R9连同其所连接的碳可形成3至6员碳环、饱和环，该环任选被一或多个选自由卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基组成的群的取代基取代；
R11及R12为独立地选自由氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基组成的群；
其中Rx及Ry为独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基及S(O)nR10；
各n独立地为0、1或2；
且各R10独立地为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、4-卤代苯基、氨基、C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基；
或其药学上可接受的盐或前药。
2.如权利要求1的化合物，其中R1及R2为甲基且R3、R4及R5为氢。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R6选自由氢、-C0-2亚烷基R7及-C1-2亚烷基OC(O)R7组成的群。
4.如权利要求3的化合物，其中R6选自由以下各基组成的群：氢、2，2-二甲基丙酰基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、3-环戊基丙酰基氧基甲基、3-甲基丁酰基氧基甲基、庚酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、戊酰基氧基甲基、苯基甲基、4-甲氧基苄氧基羰基氧基甲基、环丙基甲基、甲基、环丙基甲基氧基羰基氧基甲基、3-甲基丁氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、环丁氧基羰基氧基甲基、2，2，2-三氟乙基氧基羰基氧基甲基、乙基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、4-(三氟甲基)苄基、异丁氧基羰基、异丙氧基羰基。
5.如权利要求1～4的任一项的化合物，其中R8为甲基且R9为氢。
6.如权利要求1～5的任一项的化合物，其中R11及R12均为氢。
7.如权利要求1的化合物，其选自：
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
三甲基乙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
三甲基乙酸{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
三甲基乙酸{2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-甲基丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
丁酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
3-环戊基丙酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
庚酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
戊酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯4-甲氧基苄酯；
1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑；
碳酸环丙基甲酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯3-甲基丁酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯异丙酯；
碳酸环丁酯{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯；
碳酸{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲酯2，2，2-三氟乙酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯；
2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯；
2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
或其药学上可接受的盐或前药。
8.一种药学、兽医学或农业组合物，其包括如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及适合赋形剂或载剂。
9.一种如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学、兽医学上或农业上可接受的盐于制造人类或动物杀寄生虫药剂中的用途。
10.一种如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物及另一药理学活性剂的组合。
11.一种治疗宿主动物中的寄生虫感染的方法，包括用如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物的有效量治疗该宿主动物。
12.如权利要求11的方法，其中该宿主动物为哺乳动物、鸟或鱼，且该寄生虫为昆虫或螨虫。
13.如权利要求11的方法，其中该宿主动物为昆虫且该寄生虫为螨虫。
14.一种控制在所在地的昆虫或螨虫感染的方法，其包括将有效量的如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物施用于该所在地。
15.如权利要求14的方法，其中该所在地不同于宿主动物。
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