NO341141B1 - Substituerte imidazoler og deres anvendelse som pesticider - Google Patents

Substituerte imidazoler og deres anvendelse som pesticider Download PDF

Info

Publication number
NO341141B1
NO341141B1 NO20083404A NO20083404A NO341141B1 NO 341141 B1 NO341141 B1 NO 341141B1 NO 20083404 A NO20083404 A NO 20083404A NO 20083404 A NO20083404 A NO 20083404A NO 341141 B1 NO341141 B1 NO 341141B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
formula
dimethylphenyl
imidazole
compounds
Prior art date
Application number
NO20083404A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083404L (no
Inventor
Nathan Anthony Logan Chubb
Mark Roger Cox
Jerome Sebastien Dauvergne
Richard Andrew Ewin
Christelle Lauret
Original Assignee
Zoetis Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zoetis Uk Ltd filed Critical Zoetis Uk Ltd
Publication of NO20083404L publication Critical patent/NO20083404L/no
Publication of NO341141B1 publication Critical patent/NO341141B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazoler med parasittdrepende egenskaper. Forbindelsene er substituerte imidazoler og mer spesielt angår oppfinnelsen a-substituerte 2-benzylimidazoler.
Det foreligger et behov for forbedrede, antiparasittiske midler for bruk med pattedyr, inkludert mennesker og dyr, og spesielt er det et behov for forbedrede insektisider og akarisider. Videre foreligger det et behov for forbedrede, topiske produkter med egnet administrering og som inneholder en eller flere av slike antiparasittiske midler som kan benyttes for effektivt å behandle ektoparasitter som insekter og akarider, og særlig akarider som midd og flott. Slike produkter vil være spesielt nyttige for behandlingen av kjæledyr, slike som katter, hunder og hester, samt husdyr som kveg. Det er likeledes et behov for midler for å kontrollere parasittiske infeksjoner i dyreverter andre enn pattedyr inkludert insekter som bier, som er mottakelig for parasitter som varroamidd.
Forbindelsene som i dag er tilgjengelige for insektisid- og akarisidbehandling av kjæledyr av forskjellig type og husdyr viser ikke alltid god aktivitet, god virkningshastighet eller lang virkningsvarighet. De fleste behandlinger inneholder risikofylte kjemikalier som kan ha alvorlige konsekvenser når de benyttes enten for ofte eller når de benyttes ut over de anbefalte mengder. Mange produkter har toksiske bivirkninger og noen er letale for katter når de utilsiktet inntas. De er ikke alltid egnet for bruk som topiske eller punktformuleringer og noen topiske og punktformuleringer er ugunstige ved vanlige bivirkninger hos dyr og eiere. Personer som påfører disse insektiside og akariside midler rådes til å begrense deres eksponering mot kjemikaliene ved å bære hansker og unngå inhalering av de kjemiske damper. Halsbånd og tags har vært benyttet for å overvinne noen problemer, men disse kan tygges og er derfor lite fordelaktige fordi forbindelsen utilsiktet kan inntas oralt. Således gir de behandlinger som i dag finnes forskjellige grader av vellykkethet avhengig av et antall faktorer inkludert toksisitet og administreringsmetode. I noen tilfeller kan toksisiteten skyldes deres ikke-selektive aktivitet ved forskjellige receptorer. I tillegg er det i den senere tid vist at noen av dagens midler blir ineffektive etter hvert som parasittene utvikler resistens.
Foreliggende oppfinnelse overvinner en eller flere av de forskjellige mangler ved, eller forbedrer egenskapene ved, de eksisterende forbindelser. Spesielt utvikler foreliggende oppfinnelse noen nye a-substituerte 2-benzylimidazoler som viser slike egenskaper.
WO 01/94318 beskriver fremgangsmåter for syntetisering av biblioteker av ulike og komplekse 2-substituerte azoler for rask screening av biologisk aktivitet.
FR 2681322 beskriver fenoksyaminopropoksyaryl- og -heteroarylforbindelser for behandling av angst og kognitive syndromer.
DE 10304374 beskriver substituerte 2-aminoimidazoler for behandling av nyre- og respisatoriske lidelser.
Heterocykliske derivater er beskrevet i den kjente teknikk som har insektisid- og akarisidaktivitet mot landbrukspesttyper, for eksempel WO 03/092374.
Generiske beskrivelser eksisterer også på området heterocykliske derivater som eventuelt omfatter a-substituerte 2-benzylimidazoler. For eksempel beskriver WO 05/007188 en generisk struktur som eventuelt omfatter a-substituerte 2-benzylimidazoler for inhiberingen av klekkingen av et ektoparasittegg; WO 04/103959 beskriver en generisk struktur som eventuelt omfatter a-substituerte 2-benzylimidazoler for bruk som antibakterielle midler; WO 01/00586 og WO 99/28300 beskriver begge en generisk struktur som eventuelt omfatter a-substituerte 2-benzylimidazoler og beskriver deres adrenergiske aktivitet; og US 6 103 733 beskriver en generisk struktur som eventuelt omfatter a-substituerte 2-benzylimidazoler for å øke blodserum- og HDL kolesterolnivåene. Imidlertid eksemplifiserer ikke noe av denne kjente teknikk a-substituerte 2-benzylimidazoler og heller ikke indikerer den kjente teknikk at slike forbindelser ville være nyttige mot et spektrum parasitter som er relevante mot kjæle-og ledsagerdyr og husdyr eller mot et område ektoparasittlivscyklustrinn.
Således er det et formål ved oppfinnelsen å overvinne en eller flere av de forskjellige mangler ved, eller forbedre egenskapene for, kjente forbindelser. Særlig er det et formål ved oppfinnelsen å utvikle noen nye, a-substituerte 2-benzylsubstituerte imidazoler. Det er et ytterligere mål at slike nye forbindelser har den samme eller forbedret aktivitet sammenliknet med den kjente teknikks forbindelser mot parasitter. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å utvikle forbindelser som har en tilsvarene eller redusert toksisitetsprofil sammenliknet med den kjente teknikks forbindelser. Nok et mål er å utvikle forbindelser som viser selektivitet for den oktopaminergjske receptor, en kjent invertebratneurotransmitter, i forhold til den ubiquitøse animaladrenergiske receptor. Videre er det et mål ved oppfinnelsen å redusere eksponeringen av både mennesker og dyr til behandlingen ved utvikling av forbindelser som kan doseres som lavvolumpunkt-eller topisk applikering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har spesielt god evne til å kontrollere artropoder som vist ved resultatene av tester som viser deres potens og effektivitet. Særlig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktive mot flott og de er i stand til å forhindre flott fra festing til og føde på vertsdyret. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som har god virkningshastighet sammenliknet med de for den kjente teknikk og har derfor en forbedret effektivitet mot transmisjonen av flottbårede sykdommer.
Det er også ønskelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en eller flere av den samme eller forbedrede virkningsvarighet, en forbedret farmakokinetisk profil, forbedret sikkerhet, forbedret persistens, forbedret oppløselighet eller andre forbedrede, fysikokjemiske- og formuleringsegenskaper som god utspredning etter topisk applikering sammenliknet med den kjente teknikk.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det således en forbindelse med formel (I):
der:
R<1>,R<2>,R<3>, R4 og R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo,
Ci-4alkyl, C3.4cykloalkyl, C1.4alkoksy, C1.4haloalkyl, C1.4haloalkoksy og S(0)nR<10>;
R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -C0-2alkylenR<7>, -C1-2alkylenOR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)R<7>, -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, -C0-2alkylenC(0)OR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)NHR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)NR<15>R<16>og -C0.2alkylenS(0)„R<10>;
der hver R7,R15ogR<16>, der kjemisk mulig, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-g alkyl, og Cm alkylen(C3-6cykloalkyl);
R<8>og R<9>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cm alkyl,
Ci-4alkoksy, Cm haloalkyl og C0-4alkylenfenyl men under den forutsetningen at R<8>og R<9>ikke begge er hydrogen;
R11og R<12>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano, C1.4alkyl, C1.4alkoksy, C1.4haloalkyl og C1.4haloalkoksy;
hver n er uavhengig 0;
og hver R<10>er uavhengig C1.4alkyl og C1.4haloalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Særlig tilveiebringes det en forbindelse med formel (I):
der:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, hydroksy, C1.4alkyl, C3.4cykloalkyl, C1.4alkoksy, C1.4haloalkyl, C1.4haloalkoksy og SCCOnR<10>; R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -C0-2alkylenR<7>, -C1.2alkylenOR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)R<7>, -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, -C0.2alkylenC(0)OR<7>,
-Ci.2alkylenN(H)C(0)R<7>, -Ci.2alkylenN(R7)C(0)R7, -C0.2alkylenC(0)NHR<7>,
-C0-2alkylenC(0)NR15R16, -Ci.2 alkylenOC(0)NHR7, -Cj.2alkylenOC(0)NR15R1<6>, og-Co-jalkylenSCCOnR10;
der hver R7,R15ogR<16>, der kjemisk mulig, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.g alkyl og Cm alkylen(C3_6cykloalkyl);
R<8>og R<9>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cm alkyl, Cm alkoksy, Cm haloalkyl og C0-4alkylenfenyl, men under den forutsetningen at R<8>og R<9>ikke begge er hydrogen;
R11og R<12>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano,
Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, C1.4haloalkyl og C1.4haloalkoksy;
hver n er uavhengig 0;
og hver R<10>er uavhengig C1.4alkyl og C1.4haloalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I definisjonen av R<1>, R<2>,<R3,><R4>og R<5>, betyr "C1.4alkyl" en alkylgruppe med mellom en og fire karbonatomer.
I definisjonen av R<1>, R<2>,<R3,><R4>og R<5>betyr "C3.4cykloalkyl" en cykloalkylgruppe med mellom tre og fire karbonatomer i ringen.
Fortrinnsvis er hver av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra hydrogen, halo, for eksempel klor eller fluor, Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, C3.4cykloalkyl, for eksempel cyklopropyl, Cm alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, Cm haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, trifluoretyl, Cm haloalkoksy, for eksempel trifluormetoksy eller trifluoretoksy og S(0)nR<10>der n er 0 og R<10>er fortrinnsvis valgt fra Cm alkyl slik som metyl eller etyl eller Cm haloalkyl, slik som trifluormetyl eller trifluoretyl for for eksempel å danne trifluormetyltio eller trifluoretyltio. Mer fortrinnvis er hver av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra hydrogen, halo, for eksempel klor, Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, Cm alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, og Cm haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, trifluoretyl. Mest foretrukket er hver av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra hydrogen og Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl.
Mest foretrukket er to av R<1>, R<2>,<R3,>R<4>og R<5>uavhengig valgt fra Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl, og tre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er H. Enda mer foretrukket er R<1>og R<2>valgt fra Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl og R<3>, R<4>og R<5>er H.
Ytterligere egnede forbindelser inkluderer de der minst en av R<1>, R<2>, R<3>, R4ogR<5>er uavhengig valgt fra Cm haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, trifluoretyl, fortrinnsvis trifluormetyl, mens de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er H. Fortrinnsvis er R<2>Cm halo alkyl, for eksempel trifluormetyl, trifluoretyl, fortrinnsvis trifluoretyl, mens de andre av R<1>, R<3>, R<4>og R5 er H.
Andre egnede forbindelser inkluderer de der minst en av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig er valgt fra C1.4alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, fortrinnsvis metoksy, mens de andre av R , R , R , R og R er H. Fortrinnsvis er R og R valgt fra C1.4alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, fortrinnsvis metoksy og R<1>, R<4>og R<5>er H.
Andre egnede forbindelser inkluderer de der minst en av R<1>, R<2>, R<3>, R4ogR<5>er uavhengig valgt fra halo, for eksempel klor eller fluor, mens de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R5 er H.
Andre egnede forbindelser inkluderer de der minst en av R<1>, R<2>, R<3>, R4ogR<5>er uavhengig valgt fra halo, for eksempel klor eller fluor, og en annen av R<1>, R<2>, R<3>,R4og R<5>er uavhengig valgt fra Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, mens de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er H.
Mest foretrukne forbindelser er de derR1 og R<2>er metyl og R<3>, R<4>og R<5>er hydrogen.
Fortrinnsvis er R<6>valgt fra gruppen bestående av hydrogen; -C0-2alkylenR<7>; -Ci.2alkylenOR<7>; -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>; -C0.2alkylenC(0)OR<7>; -Ci.2alkylenOC(0)NHR<7>; -Cj.2alkylenOC(0)NR<15>R16;og-C0.2alkylenS(0)nR10.
Fortrinnsvis erR<7>,R<15>og R16, der kjemisk mulig, uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.g alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl; og Cm alkylen(C3-6cykloalkyl), for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheksyletyl. Enda mer foretrukket er R<7>, R<15>og R<16>, der kjemisk mulig, uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cm alkyl, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl og tert-butyl.
Ytterligere egnede forbindelser inkluderer de der R<6>gruppen omfatter én karbonalkylendel.
Egnede forbindelser inkluderer de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Co.2alky-lenR<7>, fortrinnsvis der R<6>er CH2R<7>, og der R<7>er valgt fra gruppen bestående av Ci-8alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl. Ytterligere egnede forbindelser inkluderer også de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Co-2alkylenR<7>, fortrinnsvis der R<6>ikke omfatter noen ytterligere alkylendel (det vil si er CoalkylenR<7>)<7>, og der R<7>er valgt fra gruppen bestående av Ci.g alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, fortrinnsvis metyl og etyl.
En ytterligere gruppe egnede forbindelser inkluderer de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Ci.2alkylenOR7, fortrinnsvis der R<6>er CH2OR<7>, og der R<7>er valgt fra gruppen bestående av Ci.g alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl. Eksempler på slike substituerte R<6>grupper inkluderer metoksymetyl, etoksy-metyl, metoksyetyl, etoksyetyl, propoksymetyl, propoksyetyl, isopropoksyetyl, butoksymetyl, sec-butoksyoksymetyl, isobutoksymetyl, ferf-butoksymetyl, butoksyetyl, sec-butoksyoksyetyl, isobutoksyetyl, fert-butoksyetyl, pentyloksymetyl, pentyloksyetyl, heksyloksymetyl, heksyloksyetyl.
En ytterligere gruppe egnede forbindelser inkluderer de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Ci.2alkylenOC(0)R<7>, fortrinnsvis der R<6>er CH2OC(0)R<7>og der R<7>er Ci-8alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, der R<7>i sin tur kan eventuelt være ytterligere substituert. Eksempler på slike således substituerte R<6>grupper inkluderer acetyloksymetyl, acetyloksyetyl, propionyloksymetyl, propionyl-oksyetyl, butyryloksymetyl, butyryloksyetyl, isobutyryloksymetyl, isobutyryloksyetyl, pentanoyloksymetyl, pentanoyloksyetyl, 2-metylbutyryloksymetyl, 2-metylbutyryl-oksyetyl, 3-metylbutyryloksymetyl, 3-metylbutyrylkarbonyloksy)etyl, 2,2-dimetylpropionyloksymetyl, 2,2-dimetylpropionyloksyetylheksanoyloksymetyl, heksanoyl-oksyetyl, heptanoyloksymetyl, heptanoyloksyetyl. Ytterligere egnede eksempler på forbindelser der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Ci.2alkylenOC(0)R<7>, fortrinnsvis der R<6>er CH2OC(0)R<7>, inkluderer også de der R<7>er CM alkylen(C3.6 cykloalkyl), for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cyklopentylpropyl, cykloheksylmetyl og cykloheksyletyl. Eksempler på således substituerte R<6>grupper inkluderer cyklopropylacetyloksymetyl, cyklopropylpropionyloksymetyl, cyklobutylacetyloksymetyl, cyklobutylpropionyloksy-metyl, cyklopentylacetyloksymetyl, cyklopentylpropionyloksymetyl, cyklopentyl-butyryloksymetyl, cykloheksylacetyloksymetyl og cykloheksylpropionyloksymetyl, cyklopropylacetyloksyetyl, cyklopropylpropionyloksyetyl, cyklobutylacetyloksyetyl, cyklobutylpropionyloksyetyl, cyklopentylacetyloksyetyl, cyklopentylpropionyloksyetyl, cyklopentylbutyryloksyetyl, cykloheksylacetyloksyetyl og cyklcoheksylpropionyloksy-etyl. Fortrinnsvis er R<6>3-cyklopentylpropionyloksymetyl. Det er foretrukket at R<7>i slike forbindelser fortrinnsvis er Ci.g alkyl, mer foretrukket etyl eller tert-butyl og mest foretrukket tert-butyl.
En ytterligere gruppe egnede forbindelser inkluderer de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, fortrinnsvis der R<6>er CH2OC(0)OR<7>, og der R<7>er Ci-8alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, som i sin tur eventuelt kan være ytterligere substituert. Eksempler på således substituerte R<6>grupper inkluderer metoksykarbonyloksymetyl, metoksykarbonyloksyetyl, etoksykarbonyloksy-metyl, etoksykarbonyloksyetyl, propoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksyetyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, isopropoksykarbonyloksyetyl, butoksykarbonyl-oksymetyl, butoksykarbonyloksyetyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, isobutoksy-karbonyloksyetyl, pentyloksykarbonyloksy-metyl, pentyloksykarbonyloksyetyl, 2-metyl-butoksykarbonyloksymetyl, 2-metylbutoksykarbonyloksyetyl, 3-metylbutoksykarbonyl-oksymetyl, 3-metylbutoksykarbonyloksyetyl, 2,2-dimetylpropoksykarbonyloksymetyl, 2,2-dimetylpropoksykarbonyloksyetyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksy-karbonyloksyetyl. Ytterligere egnede eksempler på forbindelser der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, fortrinnsvis der R<6>er CH2OC(0)OR<7>, inkluderer også de der R<7>er valgt fra gruppen bestående av C3.6cykloalkyl, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; Cm alkylen(C3-6cykloalkyl), for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheksyletyl. Eksempler på Cm alkylen(C3-6cykloalkyl) inkluderer cyklopropylmetyloksykarbonyloksymetyl, cyklopropyletyloksykarbonyloksymetyl, cyklobutylmetyloksykarbonyloksymetyl, cyklobutyletyloksykarbonyloksy-metyl, cyklopentylmetyloksykarbonyloksymetyl, cyklopentyletyloksykarbonyloksy-metyl, cykloheksylmetyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyletyloksykarbonyloksy-metyl, cyklopropylmetyloksykarbonyloksyetyl, cyklopropyletyloksykarbonyloksyetyl, cyklobutylmetyloksykarbonyloksyetyl, cyklobutyletyloksykarbonyloksyetyl, cyklopentylmetyloksykarbonyloksyetyl, cyklopentyletyloksykarbonyloksyetyl, cykloheksylmetyloksykarbonyloksyetyl, og cykloheksyletyloksykarbonyloksyetyl.
Nok en ytterligere gruppe på egnede forbindelser inkluderer de der R<6>er valgt fra gruppen bestående av -Co-2alkylenC(0)OR<7>, fortrinnsvis der R<6>er C(0)OR<7>og der R<7>er Ci-8alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, som i sin tur eventuelt kan være ytterligere substituert. Eksempler på således substituerte R<6>grupper inkluderer metoksykarbonyl, metoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, etoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl, etoksykarbonyletyl, propoksykarbonyl, propoksykarbonylmetyl, propoksykarbonyletyl, isopropoksykarbonyl, isopropoksy-karbonylmetyl, isopropoksykarbonyl etyl, butoksykarbonyl, butoksykarbonylmetyl, butoksykarbonyletyl, isobutoksykarbonyl, isobutoksykarbonylmetyl, isobutoksy-karbonyletyl, pentyloksykarbonyl, pentyloksykarbonylmetyl, pentyloksykarbonyletyl, 2- metylbutoksykarbonyl, 2-metylbutoksykarbonylmetyl, 2-metylbutoksykarbonyletyl, 3- metylbutoksykarbonyl, 3-metylbutoksykarbonylmetyl, 3-metylbutoksykarbonyletyl, 2,2-dimetylpropoksykarbonyl, 2,2-dimetylpropoksykarbonylmetyl, 2,2-dimetyl-propoksykarbonyletyl, heksyloksykarbonyl, heksyloksykarbonylmetyl, heksyloksy-karbonyletyl.
Foretrukket er de forbindelser der R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
-Co-2alkylenR<7>og -C1.2alkylenOC(0)R7 og der R<7>er valgt fra gruppen bestående av C1.8alkyl.
Enda mer foretrukne forbindelser er der R<6>er hydrogen.
Fortrinnsvis er hver R8 og R<9>uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen;
C1.4alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl; C1.4haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, triklormetyl, trikloretyl eller trifluoretyl, fortrinnsvis trifluormetyl;
C1.4alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, fortrinnsvis metoksy; og C0-4alkylenfenyl, for eksempel fenyl, fenylmetyl eller fenyletyl, men under den forutsetningen at R<8>og R<9>ikke begge er hydrogen. Mer fortrinnvis er hver R<8>og R<9>uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1.4alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl, men igjen under den forutsetningen at R<8>og R<9>ikke begge er hydrogen. Mest foretrukket er R<8>metyl og R<9>er hydrogen.
Når en eller flere av R<8>eller R<9>er fenyl, er fenylgruppen eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metoksy eller trifluormetyl.
Fortrinnsvis er hver av R11og R<12>uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.2alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl og C1.2alkoksy for eksempel metoksy eller etoksy, fortrinnsvis metoksy. Mer foretrukket er minst en av R11ogR12hydrogen. Mest foretrukket er både R<11>og R<12>hydrogen.
En ytterligere gruppe egnede forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formel (LV) der: hver av R<1>, R<2>,<R3,>R<4>og R<5>uavhengig er valgt fra hydrogen og C1.4alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl;
hver R<8>og R<9>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1.4alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl; og
hver R<11>og R<12>er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fortrinnsvis er i forbindelser med formel (LV): R<1>, R<2>og R<8>valgt fra Cm alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl,R<3>, R<4>, R<5>og R<9>er H.
Det skal være klart at alle referanser i foreliggende søknad til formel (I) også gjelder forbindelser med formel (LV).
Videre skal det være klart at de egnede grupper og preferanser som gjelder for R1 - R12, R b og n for formel ( X) likeledes gjelder forbindelser med formel (LV).
Foretrukne individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra forbindelsene i eksemplene beskrevet heri.
Mer foretrukne, individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra: 2-[(2,3-dimetylfenyl)(metoksy)metyl]-lH-imidazol;
2-[l-(2,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
2-[l-(2,4-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
2-[l-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
2-{ 1 -[2-(trifluormetyl)fenyl]etyl}- lH-imidazol;
(2,3-dimetylfenyl)(lH-imidazol-2-yl)metanol;
2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
{2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpivalat;
{2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpropionat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metyl 3-metylbutanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylbutyrat;
{2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metyl 3-cyklopentylpropanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylheptanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpentanoat
2-[l-(4-klor-3-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol
2-[l-(3,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol
1 -(cyklopropylmetyl)-2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl] - l//-imidazol 2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-1 -metyl- l#-imidazol
cyklopropylmetyl {2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metylkarbonat {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metyl 3-metylbutylkarbonat {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- l//-imidazol-l -yl }metylisopropylkarbonat 2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-1 -etyl- l#-imidazol
2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l-(metoksymetyl)-lH-imidazol isobutyl 2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-karboksylat isopropyl 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l#-imidazol-l-karboksylat 2-[ 1 -(3-metylfenyl)etyl]- l#-imidazol
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Mer foretrukne, individuelle forbindelser av foreliggende oppfinnelsen er valgt fra: 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
2-[(15)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
2-[( lR)-1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol;
{2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metyl pivalat; {2-[(lS)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-l-yl}metylpivalat; {2-[(lR)-l -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpivalat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpropionat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metyl 3-metylbutanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylbutyrat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metyl 3-cyklopentylpropanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylheptanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpentanoat 2-{ 1 -[2-(trifluormetyl)fenyl]etyl}- lH-imidazol;
2-[l-(2,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol
2-[l-(4-klor-3-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol
2-[l-(3,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol
1 -(cyklopropylmetyl)-2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl] - l//-imidazol 2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-1 -metyl- l#-imidazol
cyklopropylmetyl {2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metylkarbonat {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metyl 3-metylbutylkarbonat
{2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metyl isopropylkarbonat 2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-1 -etyl- l#-imidazol
2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l-(metoksymetyl)-lH-imidazol
isobutyl 2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-karboksylat isopropyl 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l#-imidazol-l-karboksylat 2-[ 1 -(3-metylfenyl)etyl]- l#-imidazol
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Enda mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol og {2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-l-yl}metylpivalat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen er 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Inkludert innen rammen av oppfinnelsen er alle stereoisomerer som enantiomerer og diastereomerer, alle geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene med formel (I), inkludert forbindelser som viser mer enn en type isomeri og blandinger av en eller flere derav. Videre inkludert er syreaddisjons- eller basesalter der motionet er optisk aktivt, for eksempel D-laktat eller L-lysin, eller rasemisk som DL-tartrat eller DL-argjnin.
Det skal være klart at forbindelsene med formel (I) kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og således kan forbindelser ifølge oppfinnelsen eksistere som to eller flere stereoisomerer. Særlig vil det være klart at når R<8>og R<9>er forskjellige substituenter eksisterer det et stereosenter på karbonatomet hvortil de er bundet, det benzyliske karbonet. Egnede forbindelser for bruk ifølge oppfinnelsen inkluderer de der den absolutte stereokjemi på det benzyliske karbon har "S konfigurasjon". Ytterligere egnede forbindelser for bruk ifølge oppfinnelsen inkluderer de der den absolutte stereokjemi på det benzyliske karbon har "R konfigurasjonen". Slike stereoisomerer kan oppløses og identifiseres av fagmannen ved bruk av vanlige teknikker.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer de individuelle stereoisomerene av forbindelsene med formel (I) sammen med blandinger derav. Foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer de med formel (IA) og formel (IB) som har den stereokjemi som vist nedenfor.
Det vil være klart at i foreliggende beskrivelse gjelder alle referanser til formel (I) forbindelser med formlene (IA) og (IB).
Videre vil det være klart at alle de egnede gruppene og preferanser som gjelder R1-!*.12, R b og n for formel ( X) likeledes gjelder forbindelser med formel (IA) og (IB).
I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser de med formel
(IA) .
I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser de med formel
(IB) .
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer 2-[(15)-l-(2,3-dimetyl-fenyl)etyl]-lH-imidazol, 2-[(li?)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol, {2-[(lS)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-1 -yl}metylpivalat, {2-[(lR> 1 -(2,3-dimetyl-fenyl)etyl]-lH-imidazol-l-yl}metylpivalat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Enda mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er 2-[(15)-l-(2,3-dimetyl-fenyl)etyl]-lH-imidazol, 2-[(li?)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav med formlene vist nedenfor.
Mest foretrukket er 2-[(15)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol.
Geometriske isomerer kan separeres ved konvensjonelle teknikker som er velkjente for fagfolk, for eksempel kromatografi og fraksjonert krystallisering.
Konvensjonelle teknikker for fremstillingen/isoleringen av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntase fra en egnet, optisk ren forløper, stereoselektiv syntase fra en prokiral forløper eller oppløsning av rasematet (eller rasematet av et salt eller derivat), for eksempel ved bruk av fraksjonert krystallisering eller kiralhøytrykksvæskekromato-grafi (HPLC). Det skal her henvises til "Enantiomers, Racemates and Resolutions" J. Jacques og A. Collet, publisert av Wiley, NY, 1981; og "Handbook of Chiral Chemicals" kapittel 8, utg. D. Ager og M. Dekker, ISBN:0-8247-1058-4.
Alternativt kan rasematet (eller en rasemisk forløper) omsettes med en egnet, optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller, i det tilfellet der forbindelsen med formel (I) inneholder en sur eller basisk del, en syre eller base som vinsyre eller 1-fenyl - etylamin. Den resulterende, diastereomere blanding kan separeres ved kromatografi og/eller fraksjonal kry stalli sering og en eller begge av diastereoisomerene konverteres til den eller de rene enantiomerer ved hjelp av midler velkjente for fagmannen.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantio-meranriket form ved bruk av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobil fase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0 til 50 % isopropanol, typisk fra 2 til 20 %, og fra 0 til 5 % av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrasjon av eluanten gir den anrikede blanding.
Stereoisomere konglomerater kan separeres ved konvensjonelle teknikker som er velkjente for fagfolk på området, se for eksempel "Stereochemistry of Organic Compounds" av E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
I forbindelsene med formel (I) betyr 'halo' en gruppe valgt fra fluor, klor, brom eller jod.
Alkyl-, alkylen-, alkenyl-, alkynyl- og alkoksygrupper, inneholdende det ønskede antallet karbonatomer kan være rette eller forgrenede. Eksempler på alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl. Eksempler på alkoksy inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy og t-butoksy. Eksempler på alkylen inkluderer -CH2-, -CH(CH3)- og -C2H4-. Eksempler på cykloalkyl inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklo-heptyl.
For å unngå tvil skal det være klart at i hele foreliggende beskrivelse inkluderer alle referanser til farmasøytisk akseptable forbindelser referanser til veterinærakseptable forbindelser eller landbruksakseptable forbindelser. Videre vil det være klart at i foreliggende beskrivelse inkluderer alle referanser til farmasøytisk aktivitet referanser til veterinær aktivitet eller landbruksaktivitet.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer syreaddisjons- og basesalter derav. Egnede syreaddisjonssalter dannes med syrer som gir ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer acetat-, aspartat-, benzoat-, besylat-, bikarbonat/karbonat-, bisulfat/sulfat-, borat-, kamsylat-, citrat-, edisylat-, esylat-, format-, fumarat-, gluceptat-, glukonat-, glukuronat-, heksafluorfosfat-, hibenzat-, hydroklorid/klorid-, hydrobromid/bromid-, hydrojodid/jodid-, isetionat-, laktat-, malat-, maleat-, malonat-, mesylat-, metylsulfat-, naftylat-, 2-napsylat-, nikotinat-, nitrat-, orotat-, oksalat-, palmitat-, pamoat-, fosfat/hydrogenfosfat/dihydrogenfosfat-, sakkarat-, stearat-, suksinat-, tartrat-, tosylat- og trifluoracetatsaltene. Egnede basesalter dannes fra baser som gir ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer aluminium-, argjnin-, benzatin-, kalsium-, kolin-, dietylamin-, diolamin-, glycin-, lysin-, magnesium-, meglumin-,
olamin-, kalium-, natrium-, trometamin- og sinksalter.
De farmasøytisk, veterinærmessige og landbruksakseptable syreaddisjonssaltene av visse av forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles på konvensjonell måte. For eksempel kan en oppløsning av den frie basen behandles med den egnede syre, enten ren eller i et egnet oppløsningsmiddel, og det resulterende salt isoleres enten ved filtrering eller ved fordampning under redusert trykk av reaksjonsoppløsningsmidlet. For en oversikt over egnede salter se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland, 2002).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i både ikke-solvatiserte og solvatiserte former. Uttrykket 'solvat' benyttes her for å beskrive et molekylært kompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable solventmolekyler som etanol. Uttrykket 'hydrat' benyttes når solventen er vann. Farmasøytisk akseptable solvater i forbindelse med foreliggende oppfinnelse inkluderer de der kry stalli seringssolventen kan være isotopisk substituert, for eksempel D20, d6-aceton, d6-DMSO.
Heretter og i beskrivelsen inkluderer alle referanser til forbindelser med formel (I) referanser til salter, solvater og komplekser derav og til solvater og komplekser av salter derav.
Som angitt inkluderer oppfinnelsen alle polymorfer av forbindelsene med formel (I) som definert tidligere.
Inkludert innen rammen av oppfinnelsen er komplekser som klatrater, medikament-vert inklusjonskomplekser hvori, i motsetning til de ovenfor nevnte solvater, medikamentet og verten er til stede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Også inkludert er kompleksene av medikamentet inneholdende to eller flere organiske og/eller uorganiske komponenter som kan foreligge i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. De resulterende kompleksene kan være ioniserte, delvis ioniserte eller ikke-ioniserte. For en oversikt over slike komplekser, skal det henvises til J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 av Haleblian (august 1975).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable, isotopmerkede forbindelser med formel (I) der et eller flere atomer er erstattet med atomer med det samme atomtall, men med en atommasse eller et massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen.
Eksempler på isotoper som er egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, slik som 2H og<3>H, karbon, slik som nC,<13>C og<14>C, klor, slik som OiT Cl, fluor, slik som IO F, jodin, slik som 1 I og I, nitrogen, slik som I T"T_ST og IS N, oksygen, slik som 1 S O, 17 O og 18 O, fosfor, slik som<V>)P, og svovel, slik som S.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen prosesser for fremstillingen av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk, veterinærmessig eller landbruks-akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk, veterinærmessig eller landbruks-akseptabelt solvat (inkludert hydrat) av hver del som illustrert nedenfor.
De følgende prosessene er illustrerende for de generelle, syntetiske prosedyrer som kan benyttes for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Det vil være klart for fagmannen at sensitive, funksjonelle grupper kan måtte beskyttes og debeskyttes under syntesen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Dette kan oppnås ved konvensjonelle metoder, for eksempel som beskrevet i "Protective groups in Organic Synthesis" av TW Greene og PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), og de der angitte referanser. Når således en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, R<1>0,R11R12, R15 og R16 inneholder reaktive, funksjonelle grupper kan ytterligere beskyttelse tilveiebringes i henhold til standardprosedyrer under syntesen av forbindelser med formel (I). I de prosessene som er beskrevet nedenfor er for alle syntetiske forløpere som benyttes i syntesen av forbindelser med formel (I), definisjonene av R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11 R<12>, R<15>og R16, der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11R<12>, R<15>og R16 er som definert for formel (I), ment eventuelt å inkludere egnede, beskyttede varianter, P<1>, P<2>, P3,P4,P5, P6, P7, P8, P9, P10, pii pi2 pisQg pi6 gj^e ggpg^ beskyttende grupper for disse funksjonaliteter er beskrevet i referansene som er oppsummert nedenfor og bruken av disse beskyttende grupper er, der nødvendig, spesielt ment å ligge innenfor rammen av prosessene som er beskrevet ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel (I) og dens forløpere. Når det benyttes egnede, beskyttende grupper vil disse måtte fjernes for å gi forbindelser med formel (I). Debeskyttelse kan gjennomføres i henhold til standardprosedyrer som inkluderer de som er beskrevet i referansene nedenfor. Når R<6>er en beskyttende gruppe er det foretrukket at denne velges blant benzyl,/?-metoksybenzyl, dietoksymetyl, allyl og trityl.
Forbindelser med formel (I) kan oppnås fra andre forbindelser med formel (I) ved standardprosedyrer som elektrofil eller nukleofil substituering, metallorganisk katalyserte krysskoblingsreaksjoner og funksjonell gruppe interkonverteringer som er velkjente for fagmannen. For eksempel kan forbindelser med formel ( X) der en eller flere avR1,R<2>,R3, R<4>og R<5>er C02R<c>der R<c>= alkyl, transformeres til forbindelser med formel ( X) der en eller flere avR1, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er C02Rd der Rd = NH2, ved behandling med ammoniumhydroksid ved 85 °C i 2 timer. Tilsvarende forbindelser med formel (I) der en eller flere avR1, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er C02Rd der Rd = NH2, gir ved behandling med et dehydratiseringsmiddel som tionylklorid ved lav temperatur i et vannfritt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, den tilsvarende nitril-forbindelse.
Forbindelser med formel ( X) der R er C1-C4alkyl, R , R og R er hydrogen og R er hydrogen eller alkyl ogR1,R<2>,R3, R<4>og R<5>er som definert tidligere kan syntetiseres fra forbindelser med formel (II) ved bruk av standardhydrogenerings-prosedyrer. For eksempel kan forbindelser med formel (IT) der Ra er hydrogen og R<b>er hydrogen eller alkyl reduseres til forbindelser med formel (I) i et egnet, protisk oppløsningsmiddel som metanol eller propan-2-ol under en hydrogenatmosfære ved temperaturer opp til 60 °C og et forhøyet trykk opp til 300 psi i nærværet av 10 % palladium på karbon eller Freiborgaktivert 10 % palladium på karbon i opptil 72 timer.
Forbindelser med formel (I) der en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>eventuelt er halogen og resten avR<1>,R2, R<3>, R<4>og R<5>er som angitt ovenfor, kan oppnås fra forbindelser med formel (II) der en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>eventuelt er halogen ved hydrogeneringsprosedyrer. Således kan forbindelser med formel (II) reduseres for å gi forbindelser med formel (I) under en hydrogenatmosfære ved temperaturer opp til 60 °C og forhøyede trykk opp til 200 psi i nærværet av 10 % palladium på karbon og et gelateringsmiddel som sinkbromid i et standard protisk opp-løsningsmiddel som metanol eller propan-2-ol.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) oppnås fra forbindelser med formel (II) ved overføringshydrogeneringsforhold. For eksempel kan ammoniumformat eller maursyre eller ammoniumformat i nærværet av maursyre benyttes for å generere en in situ kilde for hydrogen som, når den er i nærværet av en hydrogeneringskatalysator som 10 % palladium på karbon i et alkoholisk oppløsningsmiddel som propan-2-ol, i 2-3 timer, ved temperaturer opp til 80 °C, benyttes for å bevirke transformeringen av forbindelser med formel (IT) til forbindelser med formel (I). Eventuelle reaksjoner ved bruk av maursyre som hydrogenkilden kan gjennomføres uten alkoholiske oppløsningsmidler.
Stereoselektive hydrogeneringer kan gjennomføres for å gi en foretrukket stereoisomer ved bruk av kirale katalysatorer i henhold til organisk standardlærebøker eller eksisterende litteratur. For eksempel er det mange kjente homogene og heterogene, katalytiske metoder ved bruk av overgangsmetaller som palladium, rhodium og ruthenium. En spesielt foretrukket katalysator er bis(norbornadien)rodium(I) tetrafluor borat. Enantiorene ligander som har vært benyttet for å bevirke enantioselektive hydrogeneringer er angitt i litteraturen og illustrerende eksempler på homokirale ligander inkluderer fosfolaner som Duphos og dens analoger, Ferrocenylligander som Josiphos, l-[(R)-2-difenylfosfino)ferrocenyl]etyldi-te/*r-butylfosfin, bifenylligander som (+/-)-2,2'-Bis(difenylfosfino)-l,r-binaftalen (BINAP) og diverse ligander som Prophos, Diamp, Bicp, Monophos. Referanser som gir detaljer når det gjelder enantioselektive hydrogeneringer inkluderer Y. Yamanori, T. Imamoto, Reviews on Heteroatom Chemistry, 1999, 20, 227; T. Clark, C. Landis, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 14, 2123; H. Blaser, Topics in Catalysis, 2002, 19, 1, 3; H. Blaser et al, Synthetic Methods of organometallic and inorganic chemistry, 2002, 10, 78; Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1531; Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 8, 1477; U. Berens et al, Speciality Chemicals, 2000, 20, 6, 210; M. T. Reetz, Pure and Applied Chemistry, 1999, 71, 8, 1503; D. J. Bayston et al, Speciality Chemicals, 1998, 18, 5, 224; C. Saluzzo and M. Lemaire, Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 9, 915; H. Kumobayashi, Synlett, 2001, (Spee Issue) 1055.
Således kan enantiomeranrikede forbindelser med formel (I) oppnås fra kirale forbindelser med formel (II) ved stereoselektiv hydrogenering. For eksempel kan forbindelser med formel (II) der Ra er hydrogen og R<b>er hydrogen eller alkyl reduseres til forbindelser med formel (I) i et egnet, protisk oppløsningsmiddel som metanol under en hydrogenatmosfære ved omgivelsestemperaturer og forhøyet trykk opp til 60 psi i nærværet av en rodiumkatalysator som bis(norbornadien)rodium(I) tetrafluorborat og en kiral ligand som l-[(R)-2-difenylfosfino)ferrocenyl]etyldi-te/*r-butylfosfin for å gi eventuelt anrikede forbindelser med formel (I).
Kiral oppløsning kan benyttes for å forsterke eller øke den enantiomere renhet for forbindelser med formel (I). For eksempel kan et syresalt enantioselektivt dannes ved tilsetning av en enantiomerren kiral syre som di-/?-toluoyl-L-vinsyre i et egnet, protisk oppløsningsmiddel som metanol. Ved bruk av denne prosess danner en enantiomer fortrinnsvis et krystallinsk salt som kan fjernes ved filtrering mens den andre enantiomer forblir i moderluten. Ved separat basifi sering av saltet og moderluten med en egnet base som natriumhydroksid (IN) blir enantiomerene oppløst og gir separerte, optisk anrikede forbindelser med formel (I).
Alternativt kan rasemiske forbindelser med formel (I) oppløses ved bruk av kirale HPLC prosedyrer, velkjente for fagmannen, for å gi enantiomerrene forbindelser med formel ( X).
Forbindelser med formel (II) der R<6>er en beskyttende gruppe som benzyl eller substituert benzyl, for eksempel p-metoksybenzyl, kan debeskyttes og reduseres under hydrogeneringsbetingelser for å gi forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen.
Imidazolringdannelse kan også benyttes for å få tilgang til forbindelser med formel (I) der andre, syntetiske metoder er angitt i lærebøker og i litteraturen. Et illustrerende eksempel er fra ønskede substituerte fenylacetonitrilreaktanter, for eksempel en forbindelse som 2-(2,3-dimetylfenyl)propannitril, som kan omsettes med et egnet substituert etylendiamin, for eksempel p-toluensulfonsyresalt av etylendiamin ved forhøyede temperaturer i området 140-180 °C, for å danne forbindelsen med formel (I) der R<1>, R<2>og R<8>er metyl og R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<9>, R<11>og R<12>er hydrogen.
Et annet eksempel på imidazolringdannelse er fra omsetningen av egnede, 2-substituerte 2-aryl-l,l-dibrometener og et egnet substituert etylendiamin ved romtemperatur for å gi mellomproduktet 2-substituert 2-arylmetylimidazolin. Standard oksidasjonsprosesser som Swern oksidasjon kan transformere mellomproduktet 2-substituert 2-arylmetylimidazolin til forbindelser med formel ( X).
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved Wittig kjemi ved omsetning av en forbindelse med formel (X) med det egnede alkylfosfoniumsalt-avledede fosforylid. For eksempel vil behandling av metyltrifenylfosfoniumhalid med en sterk base i et egnet oppløsningsmiddel, fulgt av tilsetningen av (X), gi en forbindelse med formel (IT) der både Ra og R<b>er hydrogen. Fortrinnsvis er basereagensen en oppløsning av n-butyllitium i heksan, oppløsningsmidlet er eter eller tetrahydrofuran og reaksjonen gjennom-føres ved rundt romtemperatur til rundt 35 °C.
Forbindelser med formel (II) kan underkastes funksjonell gruppe interkonvertering til andre forbindelser med formel (IT). Der for eksempel en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>er brom eller jod og R<6>er beskyttet med en egnet beskyttende gruppe som benzyl, kan det gjennomføres palladiumkatalyserte koblingsreaksjoner som Stille-, Heck- og Suzukikoblingsreaksjoner. For eksempel gir behandling av slike organohalid-forbindelser med formel (II) med en egnet borsyre som en alkyl- eller arylbrosyre, i et inert oppløsningsmiddel som toluen, i nærværet av en egnet base som kaliumfosfat, en egnet fosfinligand som tricykloheksylfosfin og palladiumacetat under en inert atmosfære ved forhøyede temperaturer opp til 120 °C i opp til 18 timer, den tilsvarende alkylerte eller arylerte forbindelse med formel (II). Tilsvarende kan forbindelser med formel (II) der en eller flere avR<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er brom eller jod og R<6>er beskyttet med en egnet, beskyttende gruppe som benzyl, underkastes transmetalleringsreaksjon med en palladiumkatalysator som [l,l-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) klorid fulgt av krysskobling med et egnet borsyreanhydrid som trialkylboroksid under en inert atmosfære, i nærværet av en mild base som natriumkarbonat og et egnet, inert oppløsningsmiddel som dioksan og vann, ved forhøyede temperaturer opp til 120 °C. Alternativt kan forbindelser med formel (IT) der en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R4ogR<5>er brom eller jod, og R<6>er beskyttet med en egnet, beskyttende gruppe som benzyl, underkastes nukleofile substitueringsreaksj oner. For eksempel kan nitrilforbindelser dannes ved behandling av en slik haloforbindelse med formel (II) i et polart oppløsningsmiddel som iV,iV-dimetylacetamid med en cyanidkilde som kobbercyanid ved temperaturer opp til 150 °C i 3 dager for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (II) der en eller flere avR1,R<2>,R3, R<4>og R<5>er cyano og R<6>er beskyttet med en egnet, beskyttende gruppe som benzyl. Nitrilforbindelser med formel (II) kan også dannes fra den tilsvarende haloforbindelse med formel (IT) ved behandling med en cyanidkilde som natriumcyanid i nærværet av et egnet transmetallerende middel som nikkelbromid i et polart oppløsningsmiddel som N-metylpyrrolidon og oppvarming i en 150 W mikrobølgeovn opptil 150 °C i 5 min. Nitrilforbindelser med formel (II) kan også dannes fra de tilsvarende haloforbindelser med formel (II) ved omsetning av en egnet cyanidkilde som kaliumheksacyanoferrat, et transmetallerende middel som kobberjodid, et salt som kaliumjodid og et koordineringsmiddel som dimetyletylendiamin i et polart oppløsningsmiddel som N-metylpyrrolidon under en inert atmosfære ved forhøyede temperaturer opp til 140 °C i opp til 60 timer.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ul) ved standarddehydratiseringsbetingelser, eventuelt kan R<6>være en egnet, beskyttende gruppe som benzyl eller substituert benzyl.
Således kan dehydratiseringen skje under sure betingelser. For eksempel kan forbindelser med formel (JJf) behandles med en uorganisk syre som saltsyre (4 - 6N) eller konsentrert svovelsyre, i opp til 72 timer, eventuelt i et organisk blandbart oppløsningsmiddel som acetonitril, eventuelt ved forhøyede temperaturer opp til 60 °C. Alternativt kan dehydratiseringen oppstå fra oppvarming av forbindelser med formel ( UT) til tilbakeløp med en organisk syre som trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre i et aprotisk oppløsningsmiddel som toluen. Ellers kan forbindelser med formel (JJf) dehydratiseres ved bruk av Eatons reagens, typisk ved omrøring ved romtemperatur i flere timer i ren tilstand eller i et polart oppløsningsmiddel som metanol. Dehydrati sering kan også gjennomføres ved behandling av en forbindelse med formel (Ul) med tionylklorid i et polart oppløsningsmiddel som acetonitril.
Forbindelser med formel (IH) kan benyttes for direkte å komme frem til forbindelser med formel (I) ved behandling med Pearlmans katalysator i et egnet, protisk oppløsningsmiddel som metanol under en hydrogenatmosfære, i tilfeller der R<8>er en benzylisk beskyttende gruppe og der en debeskyttet forbindelse med formel (I) vil oppnås når R<6>er hydrogen. Alternativt kan forbindelser med formel (Ul) der R<6>er en beskyttende gruppe som benzyl debeskyttes, dehydrati seres og reduseres samtidig ved hydrogenering under sure betingelser. Ved behandling av forbindelser med formel (Ul) med en hydrogenkilde som ammoniumformat i nærværet av en syre som maursyre og 10 % palladium på karbon, eventuelt opp til 72 timer, kan for eksempel forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen, oppnås.
Forbindelser med formel (II) kan oppnås ved dehydrohalogeneringsprosedyrer, velkjente for fagmannen, fra forbindelser med formel (JU), for eksempel ved standard klorering fulgt av dehydrokloreringsprosedyrer.
Alternativt kan forbindelser med formel (JJ) oppnås ved overgangsmetallkatalyserte krysskoblingsreaksjoner ved bruk av i og for seg kjente litteraturmetoder. For disse reaksjoner kan det være nødvendig å beskytte det basiske imidazol, eventuelt kan R<6>inkludere en egnet, beskyttende gruppe som dietoksymetyl. Således kan egnet beskyttede organosinkater som forbindelser med formel (V), der X er halo som klor eller brom, kobles med egnet substituerte styrener som forbindelser med formel ( SV) der Y er en gruppe egnet for transmetallering som OTf, Cl, Br eller I i nærværet av en palladiumkatalysator som Pd(PPh3)3.
Standard debeskyttelse av forbindelser med formel (II) der R<6>er en egnet, beskyttende gruppe gir forbindelser med formel (II) der R<6>er hydrogen. Når for eksempel R<6>er dietoksymetyl gir behandling med en organisk syre som trifluoreddiksyre eller en uorganisk syre som saltsyre forbindelse (IT) der R<6>er hydrogen. Tilsvarende kan debeskyttelse av forbindelsen med formel (IT) der R<6>er en benzyldelbeskyttende gruppe lett bevirkes ved hydrogenering.
Forbindelser med formel ( ISS) der R<6>er en beskyttende gruppe kan dannes ved 1,2-addisjon av en egnet, metallorganisk forbindelse (VI) på det tilsvarende keton (VU) der dette kjemisk er mulig, for eksempel der R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>kan velges uavhengig blant alkyl, klor og Ra ogR<b>kan være valgt fra alkyl.
For eksempel kan forbindelse (VI) omsettes med ketonet (VII) i et aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran ved temperaturer som typisk ligger i området -80 °C til 0 °C for å gi forbindelser med formel (Ul), som så lett kan debeskyttes for å gi en forbindelse med formel ( ISS) der R<6>hvis ønskelig er H.
Alternativt, kan metallorganisk kjemi benyttes for å gi en forbindelse med formel ( SSS) der R<6>er en egnet, beskyttende gruppe som benzyl, når en metallorganisk forbindelse med formel (VIII), der X kan være halo, for eksempel klor eller brom, tilsettes til et keton med formel (IX) der R<6>er en beskyttende gruppe.
Tilsvarende kan forbindelser med formel ( ISS) der R<6>eventuelt er en egnet, beskyttende gruppe som benzyl også oppnås ved metallorganisk tilsetning til et beskyttet keton (X) av egnede, metallorganiske reagenser inkludert Grignard reagenser og litiumorganiske reagenser. For eksempel kan en Grignard reagens som et metylmagnesiumklorid settes til en oppløsning av forbindelse (X) i et vandig, aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, toluen eller di etyl eter ved -10 °C-0 °C i opp til 4 timer for å gi forbindelser med formel ( ISS) der Ra og R<b>er H.
Forbindelser med formel ( ISS) der R<6>er en beskyttende gruppe som benzyl kan debeskyttes ved bruk av standard hydrogeneringsbetingelser som 10 % palladium på karbon i et protisk oppløsningsmiddel ved forhøyet trykk og temperatur for å gi debeskyttede forbindelser med formel (III) der R<6>er hydrogen. Debeskyttelse av forbindelser med formel ( ISS) på trinnvis måte, før dehydrati sering for å gi forbindelser med formel ( SS), tillater at forbindelser med formel ( SS) stereoselektivt kan reduseres for å gi forbindelser med formel ( S) hvis dette er ønskelig.
Forbindelser med formel ( SV), ( V), ( VS), (VU), ( VSSS) og ( SX) kan lett oppnås ved å anvende litteraturmetoder eller enkle modifikasjoner av disse slik det vil skje hos fagmannen. For eksempel kan forbindelser med formel (V) fremstilles ved omsetning av et 1-beskyttet imidazol med n-butyllitium under redusert temperatur og fortrinnsvis
-60 til -20 °C fulgt av tilsetningen av sinkklorid og oppvarming til romtemperatur.
For eksempel kan forbindelse (VI) oppnås in situ ved behandling av en beskyttet imidazolreaktant med en litium organisk reagens som n-butyllitium i et aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran under reduserte temperaturer som typisk ligger fra -80 til 0 °C. Egnede, beskyttende grupper inkluderer dietoksymetyl.
For eksempel kan forbindelser med formel (IX) syntetiseres ved acylering av et egnet substituert imidazol ved bruk av syreklorider. Oppvarming i flere timer av et egnet syreklorid med et 1-beskyttet imidazol i nærværet av en mild base som trietylamin gir således forbindelser med formel (IX).
Forbindelser med formel (VII) kan oppnås på et antall måter. Noen metoder som benytter enkle forløpere, er beskrevet i detalj nedenfor.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved tilsetningen av et gelateringsmiddel som Fe(acac)3og en Grignard reagens som metylmagnesiumbromid til et egnet substituert syreklorid (XI) ved reduserte temperaturer, typisk -20 °C, i et egnet, aprotisk oppløsningsmiddel. Syreklorider (XI) kan fremstilles ved omsetningen av den tilsvarende benzosyre (XII) med tionylklorid eller oksalylklorid ved forhøyede temperaturer og typisk 100 °C i flere timer.
Forbindelser med formel (VII) kan også fremstilles ved omsetning av et syreanhydrid som eddiksyreanhydrid, med en fenyl Grignard reaktant (XIII) i et aprotisk oppløsningsmiddel. Alternativt kan amider eller syreklorider benyttes i stedet for syreanhydridet. Forbindelser med formel (XIII) kan dannes in situ ved omsetning av et egnet brombenzenderivat med magnesiumveier i et vannfritt, aprotisk oppløsnings-middel som tetrahydrofuran.
Tilsvarende kan forbindelser med formel (VII) fremstilles ved omsetning av en Grignard reaktant som metylmagnesiumbromid, med et amid, for eksempel et egnet substituert benzoylmorfolin (XIV) under tilbakeløp i et egnet oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (VII) kan også oppnås fra omsetning av en egnet benzosyre (XII) med en organolitiumreaktant som metyllitium, under reduserte temperaturer i et vannfritt, aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (VII) kan oppnås ved Friedel Crafts acylering av egnede, funksjonaliserte fenyldeler. For eksempel kan en funksjonalisert fenylreaktant behandles med en Lewissyre som et aluminiumklorid, i nærværet av et egnet acylerings-middel som acetylklorid, i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, ved romtemperatur i opp til 18 timer, for å gi de ønskede forbindelsene med formel (VU).
Alternative forbindelser med formel (VU) kan oppnås i en to-trinns prosedyre fra et egnet substituert halobenzen, særlig brom- eller jodbenzen. For eksempel kan en brombenzenforbindelse transmetalleres med en metallorganisk reagens som n-butyllitium i et vannfritt, apolart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved lave temperaturer ned til -80 °C, fulgt av elektrofill quenching med et aldehyd for å gi den tilsvarende, sekundære alkohol som kan oksideres under standardbetingelser, for eksempel ved bruk av Dess Martin periodinan, for å gi forbindelser med formel (VU) der Ra er valgt fra H, C1.4alkyl eller C0-4alkylenfenyl og R<b>= C1.4alkyl, eller C0-4 alkylenfenyl.
Forbindelser med formel (VII) kan også dannes fra det tilsvarende aryljodid og borsyrer ved bruk av palladiumkjemi i en karbonmonoksidatmosfære. Således gir oppvarming av aryljodider med karbonmonoksid, metylborsyre og palladium tetrakis trifenylfosfin forbindelser med formel (VII) der Ra og R<b>er H.
Forbindelser med formel (VII) kan undergå standard kjemiske reaksjoner og funksjonell gruppe interkonverteringsreaksjoner som er velkjente for fagmannen for å gi andre forbindelser med formel (VII). Således kan forbindelser med formel (VII) kloreres ved bruk av standard reagenser som Selectafluor™ og natriumklorid. Videre kan egnet substituerte halogenforbindelser med formel (VII) undergå standard palladiumkatalyserte krysskoblingsreaksjoner som Suzuki-, Stille- eller Heck reaksjoner for å gi et antall standardprodukter. For eksempel kan brom- eller jodforbindelser med formel (VU) underkastes alkylering og arylering via Suzukikoblingsreaksjoner ved behandling med et organoboran som trietylboran i nærværet av [l,l-bis(difenylfosfino)fero-cen]palladium (Tf) klorid og kaliumkarbonat i et aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid for å gi alkyl- eller arylsubstituerte forbindelser med formel (VU).
Forbindelser med formel (X) kan oppnås fra omsetningen av syreklorider med formel (XI) og imidazoler med formel (XV) der R<6>er en egnet, beskyttende gruppe i et egnet, aprotisk oppløsningsmiddel som toluen eller acetonitril i nærværet av en mild base som trietylamin ved temperaturer i området -10 °C til 130 °C.
Egnede, funksjonaliserte syreklorider med formel (XI) kan syntetiseres fra den tilsvarende syren ved behandling med tionylklorid ved 80 °C i 1 time. Alternativt kan syreklorider syntetiseres fra karboksylsyrer ved behandling med oksalylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel som toluen ved romtemperatur i opp til 4 timer. Egnede, funksjonaliserte syrer kan oppnås ved å benytte standard litteraturprosedyrer som er tilgjengelige for fagmannen og derved kan substituenter innføres via elektrofil eller nukleofil substituering eller krysskoblingsreaksjoner eller via funksjonell gruppe interkonvertering.
Forbindelser med formel (X) kan også syntetiseres ved oksidering av forbindelser med formel (XVI) ved å benytte egnede oksidasjonsmidler der R<6>er hydrogen eller en egnet, beskyttende gruppe.
En slik oksidasjon kan inkludere Dess Martin oksidasjonsbetingelser. For eksempel kan en forbindelse med formel (X) fremstilles ved omrøring av den tilsvarende forbindelsen med formel (XVI) ved romtemperatur med Dess-Martin periodinan i et egnet, polart oppløsningsmiddel som diklormetan.
Forbindelser med formel (XVI) kan dannes ved 1,2-addisjonen av egnet beskyttende, metallorganisk forbindelse til et egnet aldehyd. Således gir omsetning av en litium-organisk forbindelse med formel (VI) og et tilsvarende aldehyd med formel (XVII) i et vannfritt, aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved temperaturer fra -80 °C til 0 °C forbindelser med formel (XVI).
Det skal være klart at forløpere for forbindelser med formel ( I) og forbindelser med formel (I) per se kan underkastes funksjonell gruppe interkonvertering for å gi alternative forbindelser med formel (I). For eksempel kan forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen omsettes med alkyleringsmidler med formelen L-C0-2alkylenR<7>, L-C1.2alkylenOR<7>, L-Cj.2alkylenC(0)R<7>, L-Cj.2alkylenOC(0)R<7>, L-Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, L-Cj.2alkylenC(0)OR<7>, L-Ci.2alkylenN(H)C(0)R<7>, L-Ci.2 alkylenN(R7)C(0)R7, L-Cj.2 alkylenC(0)NHR7, L-Cj.2 alkylenNHC(0)NR15R16, L-Ci.2 alkylenNR7C(0)NR15R16, L-Cj.2 alkylenC(0)NR15R16, L-Ci.2 alkylenOC(0)NHR7, L-Ci.2 alkylenOC(0)NR15R16, for å gi forbindelser der R6 er -C0-2alkylenR<7>, -Ci.2alkylenOR<7>, -Ci.2alkylenC(0)R<7>, -Ci.2alkylenOC(0)R<7>,
-Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, -Cj.2alkylenC(0)OR<7>, -Ci.2alkylenN(H)C(0)R<7>,
-C1.2alkylenN(R<7>)C(0)R<7>, -Cj.2alkylenC(0)NHR<7>, -Cj.2alkylenNHC(0)NR<15>R<16>, -C1.2alkylenNR<7>C(0)NR<15>R<16>, -Cj.2alkylenC(0)NR<15>R<16>, -Cj.2a<l>kylenOC(0)NHR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)NR<15>R<16>. L er en egnet avspaltbar gruppe som Cl, Br, I eller et sulfonat som trifluormetansulfonat. For eksempel kan forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen omsettes med alkylerings-midler under nærværet av en mild base som cesium- eller kaliumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin, i et aprotisk oppløsningsmiddel slik som aceton, 1-metyl-2-pyrrolidinon, diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril eller iV-dimetylformamid eventuelt i nærværet av et salt som natriumjodid. Generelt vil alkyleringsreaksjonen skje i opptil 72 timer ved romtemperatur, eventuelt kan reaksjonsblandingen varmes opp til tilbakeløp eller kan utsettes for mikrobølger ved 200 W i opptil 1 time.
Alkyleringsmidler i form av Cl-CH2OC(0)R<7>kan fremstilles fra omsetningen av syrekloridet C1C(0)R<7>med paraformaldehyd i nærværet av en Lewis syre som sinkklorid ved temperaturer opp til 80 °C i 2-3 timer. Under alkyleringsbetingelser gir slike reagenser forbindelser med formel (I) der R<6>er CH2OC(0)R<7>.
Alkyleringsmidler i form av L- CH2OC(0)OR<7>kan fremstilles fra omsetningen av alkoholen HOR<7>med klormetylklorformat i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan ved temperaturer i området fra 0 °C til romtemperatur. Under alkylerings betingelser gir slike reagenser forbindelser med formel (I) der R<6>er CH2OC(0)OR<7>.
Alkyleringsmidler i form av L- CH2OC(0)NHR<7>kan fremstilles fra omsetningen av aminet R<7>NH2med klormetylklorformat i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan ved temperaturer i området fra -10 °C til romtemperatur. Under alkyleringsbetingelser gir slike reagenser forbindelser med formel (I) der R<6>er CH2OC(0) NHR<7>.
Alkyleringsmidler i form av L- CH2OC(0)NR15R16 kan fremstilles fra omsetningen av aminet R<15>R<16>NH med klormetylklorformat i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, eventuelt i nærværet av en mild base som diisopropyletylamin ved temperaturer fra -0 °C til romtemperatur. Under alkyleringsbetingelser gir slike reagenser forbindelser med formel (I) der R<6>er CH2OC(0)NR<15>R16.
Forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen kan omsettes med acyleringsmidler med formelen C1C(0)R<7>, 0[OC(0)R<7>]2, C1C(0)0R<7>, C1C(0)NHR<7>, C1C(0)NR<15>R<16>for å gi forbindelser der R<6>er -C(0)R<7>, -OC(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -C(0)NHR<7>,-C(0)NR<15>R16. For eksempel kan forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen omsettes med acyleringsmidler i nærværet av en mild base som trietylamin, eller pyridin, i et aprotisk opp-løsningsmiddel som diklormetan, tetrahydrofuran eller acetonitril ved temperaturer i området romtemperatur til 100 °C i mellom 1 og 36 timer.
Det er mulig å danne acyleringsmidlet C1C(0)0R<7>in situ. Således kan en forbindelse med formel (I) der R<6>er hydrogen omsettes med fosgen eller difosgen i et vannfritt oppløsningsmiddel som diklormetan eller acetonitril i nærværet av en mild base som pyridin i nærværet av en alkohol R<7>OH ved omgivelsestemperatur, for å gi forbindelsen med formel (I) der R<6>er C(0)OR<7>.
Forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen kan omsettes med fosforyleringsmidler med formelen C1-P(=0)[N(R<7>)2(R<7>)2]for å gi forbindelser med formel (I) der R<6>er P(=0)[N(R<7>)2(R<7>)2], for eksempel omsetning med et tilsvarende bis(dialkylamino)fos-forylklorid som bis(dimetylamino)fosforylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan.
Forbindelser med formel (I) der R<6>er hydrogen kan omsettes med sileringsmidler med formelen Cl-Si(R<7>) for å gi forbindelser med formel (I) der R<6>er Si(R<7>)3, for eksempel omsetning med et tilsvarende alkylsilan eller arylsilan, for eksempel klortrimetylsilan, i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel ( S) der R<6>er hydrogen kan omsettes med sulfoneringsmidler med formelen C1-S(=0)2R<10>for å gi forbindelser med formel ( S) der R<6>er S(=0)2R<10>. For eksempel kan nevnes omsetningen med et tilsvarende sulfonylklorid som metansulfonylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, eventuelt med en svak base som trietylamin.
Forbindelser med formel ( S) der R<6>er hydrogen kan omsettes med cyanogenbromid i et aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, eventuelt med en svak base som diisopropyletylamin for å gi forbindelser med formel ( S) der R<6>er CN.
Forbindelser med formel ( ISS) kan alkyleres for å gi forbindelser med formel ( S) der R<9>er C1-C4alkoksy. Således vil behandling av forbindelser med formel ( ISS) med en sterk base som natriumhydrid i et aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, fulgt av tilsetning av et alkyleringsmiddel, gi forbindelser med formel ( S) der R<9>er C1-C4alkoksy.
Forbindelser med formel ( IS) kan cyklopropaneres for å gi forbindelser med formel ( S) der R<8>og R<9>sammen danner en cyklopropylring. Forbindelser med formel ( IS) kan omsettes med en karbenoidspesie, CR<d>R<e>. Når for eksempel R<d=>R<e=>F kan en reaktiv spesie som trimetylsilyldifluor(fluorsulfonyl)acetat (TFDA) omsettes med en forbindelse med formel ( IS), med et eventuelt apolart oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur i nærværet av natriumfluorid for å gi et produkt med formel ( S) etter debeskyttelse der cyklopropylringen er substituert med fluor.
Andre spesifikke metoder inkluderer behandling av kloroform med base og særlig under faseoverføringskatalysebetingelser, termolyse av en egnet metallorganisk forløper som et aryltrifluormetyl-, triklormetyl- eller fenyl(trifluormetyl) kvikksølvderivat eller behandling med et diazoalkan i nærværet av en overgangsmetallkatalysator og behandling med et diazoalkan i fraværet av en overgangsmetallkatalysator fulgt av termolyse av pyrazolinmellomproduktet, eller generering av et svovelylid.
Videre vil fagmannen være klar over variasjoner av, og alternativer til, fremgangs-måtene som beskrevet som tillater at man oppnår forbindelsene med formel ( S).
Det vil også være klart for fagmannen, innen visse av de beskrevne prosesser, at rekkefølgen av syntesetrinnene som benyttes kan varieres og vil avhenge blant annet av faktorer som arten av andre funksjonelle grupper som er til stede i et spesielt substrat, tilgjengeligheten av nøkkelmellomprodukter og strategien for beskyttende grupper (hvis noen) som skal benyttes. Det er helt klart at slike faktorer også vil innvirke på valget av reagenser for bruk i nevnte syntesetrinn.
Fagmannen på området vil erkjenne at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder andre enn de som er beskrevet her, ved tilpasning av metodene som beskrevet her og/eller tilpasning av metoder som er kjent fra teknikken, for eksempel slik denne er beskrevet her, eller ved bruk av standardlitteratur som "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 eller senere utgaver).
Det skal være klart at de syntetiske transformeringsmetoder som nevnes heri kun er eksempler og at de kan utføres på forskjellige måter og med forskjellige sekvenser for å oppnå de ønskede forbindelser på effektiv måte. Fagkjemikeren vil bedømme dette og finne de mest relevante sekvenser for reaksjoner for syntese for en gitt målforbindelse.
Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper i henhold til de foregående eksempler kan finnes i de ovenfor nevnte referanser.
Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter med formel (LX) nedenfor:
der:
R1- R12, Ra, R<b>, og n er alle som definert for formel ( X) ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Under henvisning til formel (LX) er egnede R<1>og R<2>valgt fra Ci-4alkyl ogR3, R<4>og R<5>er hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter med formel (LXV) nedenfor:
der:
R1- R12, Ra, R<b>, og n alle er som angitt for formel ( X) ovenfor og der Pg er en kjemisk beskyttende gruppe eller et farmasøytisk salt derav. Under henvisning til formel (LXV) er egnedeR<1>og R<2>valgt fra C1.4alkyl og R<3>, R<4>og R<5>er hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter med formel (LXX) nedenfor:
der:
R1- R12, Ra, R<b>, og n er alle som angitt for formel ( X) ovenfor og der Pg er en kjemisk beskyttende gruppe eller et farmasøytisk salt derav. Under henvisning til formel (LXX) er egnedeR<1>og R<2>valgt fra C1.4alkyl og R<3>, R<4>og R<5>er hydrogen.
Det skal være klart at i foreliggende søknad gjelder alle referanser til formel ( X) likeledes forbindelser med formlene (LX), (LXV) og (LXX) ovenfor.
Videre skal det være klart at alle egnede grupper og preferanser som gjelder R1 - R12, R<a>,R<b>og n for formel ( X) likeledes gjelder forbindelser med formlene (LX), (LXV) og (LXX) ovenfor.
Til slutt kan visse forbindelser med formel ( X) per se virke som mellomprodukter ved fremstillingen av andre forbindelser med formel ( X).
Fagmannen på området vil forstå at Pg i formlene (LX), (LXV) og (LXX) ovenfor kan representere et vidt spektrum av mulig beskyttende grupper og at den spesifikke gruppen som kreves vil avhenge av sluttforbindelsene som skal fremstilles og som lett kan velges av fagmannen. Foretrukne beskyttende grupper inkluderer benzyl, para-metoksybenzyl, allyl, trityl, eller 1,1-dietoksymetyl, fortrinnsvis benzyl.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av enhver enhet, sammen med en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer, som kan være adaptert for oral parenteral eller topisk administrering.
Farmasøytiske preparater som er egnet for avleveringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen og metoder for deres fremstilling vil være åpenbar for fagfolk på området. Slike preparater og metoder for fremstilling finnes for eksempel i 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19. utgave (Mack Publishing Company, 1995).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er ment for farmasøytisk bruk kan administreres som krystallinske eller amorfe produkter. De kan for eksempel oppnås som faste plugger, pulvere eller filmer ved metoder som precipitering, krystallisering, frysetørking eller spraytørking eller fordampningstørking. Mikrobølge- eller radiofrekvenstørking kan benyttes for dette formålet.
Metodene ved hvilke forbindelsene kan administreres inkluderer oral administrering ved kapsel-, bolus-, tablett-, pulver-, lozenge-, tygge-, multi- og nanopartikkel-, gel-, fast oppløsning-, film-, spray- eller væskeformuleringer. Væskeformer inkluderer suspensjoner, oppløsninger, siruper eller tilsvarende og eliksirer. Slike formuleringer kan benyttes som fyllstoffer i myke eller harde kapsler og omfatter typisk en bærer som vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metyl cellulose eller en egnet olje, og ett eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Flytende formuleringer kan også fremstilles ved rekonstituering av et faststoff, for eksempel fra en pose. Orale gjennombløtere blir vanligvis fremstilt ved oppløsning eller suspendering av den aktive bestanddel i et egnet medium.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller flere andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter (eller som en hvilken som helst kombinasjon derav). Forbindelsene kan administreres alene eller i en formulering som er egnet for den spesifikke, tilsiktede bruk, der den spesielle spesie av vertspattedyret som behandles og parasitten, er involvert. Generelt vil disse administreres som en formulering i forbindelse med en eller flere, farmasøytisk akseptable eksipienter. Uttrykket "eksipient" benyttes her for å beskrive enhver bestanddel annen enn en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Valget av eksipient vil i stor grad avhenge av faktorer som den spesielle administreirngsmodus, virkningen av eksipienten på oppløselighet og stabilitet og arten av doseringsformen.
Således kan preparatene som er nyttige for oral administrering fremstilles ved å blande den aktive bestanddelen med en egnet, finoppdelt diluent og/eller et disintegrerings-middel og/eller et bindemiddel, og/eller en lubrikant etc. Andre mulige bestanddeler inkluderer antioksidanter, fargestoffer, smaksstoffer, preserveirngsmidler og smaks-maskerende midler.
For orale doseringsformer, avhengig av dosen, kan medikamentet utgjøre fra 1 til
80 vekt-% av doseringsformen og særlig fra 5 til 60 vekt-% av doseringsformen. Eksempler på desintegreirngsmidler er natriumstivelsesglykolat, natriumkarboksymetyl-cellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidone, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkyl substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil disintegranten utgjøre fra 1 vekt-% til 25 vekt-% og særlig fra 5 vekt-% til 20 vekt-% av doseringsformen.
Bindemidler benyttes generelt for å impartere kohesive egenskaper for en tablett-formulering. Egnede bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukre, polyetylenglykol, naturlige og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Eksempler på diluenter inkluderer laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri og liknende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat.
Orale formuleringer kan også eventuelt omfatte overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80 og glidemidler som silisiumdioksid og talkum. Hvis til stede kan overflateaktive midler utgjøre fra 0,2 vekt-% til 5 vekt-% av tabletten og glidemidlene utgjøre fra 0,2 vekt-% til 1 vekt-% av tabletten.
Lubrikanter inkluderer magnesium-, kalsium- eller sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Lubrikanter utgjør generelt fra 0,25 vekt-% til 10 vekt-% og særlig fra 0,5 vekt-5 til 3 vekt-% av tabletten. Eksempler på tabletter inneholder opp til 80 % medikament, fra 10 vekt-% til 90 vekt-% bindemiddel, fra 0 vekt-% til rundt 85 vekt-% diluent, fra rundt 2 vekt-% til rundt 10 vekt-% disintegrant og fra rundt 0,25 vekt-% til rundt 10 vekt-% lubrikant.
Formuleringen av tabletter er diskutert i "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, bind 1", av H. Lieberman og L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Forbindelsene kan administreres topisk på huden eller mukosa, det vil si dermalt eller transdermalt. Dette er en foretrukket metode for administrering og som sådan er det ønskelig å utvikle aktive forbindelser som er spesielt egnede for slike formuleringer. Typiske formuleringer for dette formål inkluderer påhellings-, pådyttings-, dyppe-, spray-, mousse-, sjampo-, pulverformulerings-, gel-, hydrogel-, lotion-, oppløsnings-, krem-, salve-, støvpulver-, dressings-, skum-, film- hudplaster-, wafer-, implantat-, svamp-, fiber-, bandasje- og mikroemulsjoner. Liposomer kan også benyttes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glycerin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetreringsforsterkere kan innarbeides, se for eksempel J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 av Finnin og Morgan (oktober 1999). Påhellings- eller punktpåføringsformuleringer kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddelen i en akseptabel flytende bærervehikkel som butyldigol, flytende parafin eller en ikke-flyktig ester, eventuelt under tilsetningen av en flyktig komponent som propan-2-ol. Alternativt kan påhellings-, punktpåførings- eller sprayformuleringer fremstilles ved innkapsling for å gi en rest av aktiv bestanddel på overflaten av dyret idet denne effekt kan sikre at forbindelsene med formel (I) har økt virkningspersistens og er mer holdbare, for eksempel kan de være mer vannfaste.
Midler kan settes til formuleringene ifølge oppfinnelsen for å forbedre persistensen av slike formuleringer på overflaten av dyret hvortil de påføres, for eksempel for å forbedre persistensen på dyrets hud. Det er spesielt foretrukket å inkludere slike midler i en formulering som skal bringes på som en påhellings- eller en punktpåføringsformulering. Eksempler på slike midler er akrylsyrekopolymerer og særlig fluorerte akrylsyrekopolymerer. En egnet spesiell reagens er Foraperle™ (Redline Products Inc, Texas,
USA).
Visse topiske formuleringer kan inkludere ikke-palaterbare additiver for å minimalisere tilfeldig oral eksponering.
Injiserbare formuleringer kan fremstilles i form av en steril oppløsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel tilstrekkelige salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isotonisk med blod. Aksepterbare, flytende bærere inkluderer vegetabilske oljer som sesamolje, glycerider som triacetin, estere som benzylbenzoat, isopropylmyristat og fettsyrederivater av propylenglykol, så vel som organiske oppløsningsmidler som pyrrolidin-2-on og glykolformal. Formuleringene fremstilles ved oppløsning eller suspendering av den aktive bestanddelen i den flytende bærer slik at den endelige formulering inneholder fra 0,01 vekt-% til 10 vekt-% av den aktive bestanddelen.
Alternativt kan forbindelsene administreres parenteralt, eller ved injeksjon direkte i blodstrømmen, i muskel eller i et indre organ. Egnede midler for parenteral administrering inkluderer intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær og subkutan administrering. Egnede innretninger for parenteral administrering inkluderer nål (inkludert mikronål) injektorer, nålfrie injektorer og infusjonsteknikker. Parenterale formuleringer er typisk vandige oppløsninger som kan inneholde eksipienter som salter, karbohydrater og buffermidler (særlig med en pH-verdi fra 3 til 9), men, for visse anvendelser, kan de mer hensiktsmessig formuleres som en steril, ikke-vandig oppløsning eller som et pulver av en tørket form for anvendelse i forbindelse med en egnet vehikkel som sterilt, pyrogenfritt vann. Fremstillingen for parenterale formuleringer under sterile betingelser kan lett, for eksempel ved lyofilisering, oppnås ved bruk av standard farmasøytiske teknikker som er velkjente på området. Oppløseligheten for forbindelser med formel (I) som benyttes ved fremstillingen av parenterale oppløsninger kan økes ved bruk av egnede formuleringsteknikker, som innarbeiding av oppløselighetsforsterkende midler.
Slike formuleringer fremstilles på konvensjonell måte i henhold til standard medisinsk eller veterinær praksis.
Disse formuleringer vil variere med henblikk på vekten av aktiv forbindelse inneholdt deri, avhengig av spesiene av vertsdyr som skal behandles, alvoret og typen av infeksjon og kroppsvekten for verten. For parenteral, topisk og oral administrering vil typiske doseområder for den aktive bestanddelen være 0,01 mg per kg til 100 mg per kg kroppsvekt for dyret. Fortrinnsvis er området 0,1 mg per kg til 10 mg per kg. Formuleringer kan være for umiddelbar og/eller modifisert, kontrollert frigivelse. Formuleringer for kontrollert frigivning inkluderer formuleringer for modifisert frigivning som inkluderer forsinket, utsatt, pulsert, kontrollert, målrettet eller programmert frigivning. Egnede modifiserte frigivningsformuleringer for oppfinnelsens formål er beskrevet i US 6 106 864. Detaljer for andre egnede frigjvningsteknologier som høyenergjdispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes hos Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Bruken av tyggegummi for å oppnå kontrollert frigivning er beskrevet i WO 00/35298. Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres som et faststoff, et semifaststoff eller en tiksotrop væske for administrering som et implantert depot som gir modifisert frigivning av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer medikamentbelagte stenter og PGLA mikrosfærer.
Som et alternativ kan forbindelsene administreres til et ikke-humant dyr med foret og for dette formål kan det fremstilles et foradditiv eller en forblanding for blanding med det normale dyreforet.
Alle de ovenfor nevnte vandige dispersjoner eller emulsjoner eller sprayblandinger kan påføres, for eksempel til avlinger på en hvilken som helst måte, hovedsakelig ved spraying, i mengder som generelt ligger i størrelsesorden rundt 100 liter til rundt 1 2000 liter sprayblanding per hektar, men kan være høyere eller lavere (for eksempel lav- eller ultralavt volum) avhengig av behovet eller påføringsteknikken. Forbindelsene eller preparatene ifølge oppfinnelsen påføres konvensjonelt på vegetasjon og særlig til røtter eller blader med pest eller smitte som skal elimineres. En annen metode for påføring av forbindelsene eller preparatene ifølge oppfinnelsen er ved kjemigering, det vil si å sette en formulering inneholdende den aktive bestanddelen, til irrigasjonsvannet. Denne irrigasjon kan være sprinkleirrrigasjon for follære pesticider eller kan være grunnirrigasjon eller undergrunnsirrigasjon for jord- eller systemiske pesticider.
De konsentrerte suspensjonene som for eksempel kan påføres ved spraying, fremstilles for å gi et stabilt fluidprodukt som ikke avsettes (finoppmaling) og inneholder vanligvis fra rundt 0 vekt-% til rundt 75 vekt-% aktiv bestanddel, fra rundt 0,5 % til rundt 30 % overflateaktive midler, fra rundt 0,1 til % rundt 10 % tiksotrope midler, fra rundt 0 % til rundt 30 % egnede additiver, som anti-skummingsmidler, korrosjonsinhibitorer, stabilisatorer, penetreringsmidler, adhesiver og, som bæreren, vann eller en organisk væske der den aktive bestanddelen er lite oppløselig eller uoppløselig. Visse organiske faststoffer eller uorganiske salter kan oppløses i bæreren for å understøtte forhindring av avsetning eller som antifrysere for vann.
De fuktbare pulvere (eller pulvere for spraying) fremstilles vanligvis slik at de inneholder fra rundt 10 vekt-% til rundt 80 vekt-% aktiv bestanddel, fra rundt 20 % til rundt 90 % av en fast bærer, fra rundt 0 % til rundt 5 % fuktemiddel, fra rundt 3 % til rundt 10 % dispergeringsmiddel og, hvis nødvendig, fra rundt 0 % til rundt 80 % av en eller flere stabilisatorer og/eller andre additiver som penetreringsmidler, adhesiver, anti-kake midler, koloranter eller liknende. For å oppnå disse fuktbare pulvere blir den eller de aktive bestanddeler grundig blandet i en egnet blander med ytterligere substanser som kan impregneres på det porøse fyllstoffet og som males opp ved bruk av en mølle eller en annen egnet innretning. Dette gir fuktbare pulvere hvis fuktbarhet og suspender-barhet er fordelaktig. De kan suspenderes i vann for å gi en hvilken som helst ønsket konsentrasjon og denne suspensjon kan benyttes meget fordelaktig, særlig for anvendelse på plantebladverk.
De "vanndispergerbare granuler (WG)" (granuler som lett kan dispergeres i vann) har sammensetninger som ligger i det vesentlige nær det til fuktbare pulvere. De kan fremstilles ved granulering av formuleringer som beskrevet for fuktbare pulvere, enten via en våtvei (inneholdende finoppdelt aktiv bestanddel med det inerte fyllstoffet og noe vann, for eksempel 1 vekt-% til 20 vekt-%, eller med en vandig oppløsning av et dispergeringsmiddel eller bindemiddel, fulgt av tørking og screening) eller ved en tørrvei (kompaktering fulgt av oppmaling og screening).
Avhengig av påføringsmetoden eller arten av preparatet eller dens anvendelse vil mengdene og konsentrasjonene av de formulerte preparatene variere. Generelt sagt inneholder preparatene for applikering for å kontrollere artropoder, plantenematode, helmint eller protozoanpest vanligvis fra rundt 0,00001 vekt-% til rundt vekt-95 %, mer spesielt fra rundt 0,0005 vekt-% til rundt 50 vekt-% av en eller flere forbindelser med formel (I), eller pesticidakseptable salter derav, eller av totalt aktive bestanddeler (det vil si forbindelsen med formel (I), eller et pesticidakseptabelt salt derav, sammen med eventuelt andre substanser som er toksiske for artropoder eller plantenematoder, antelmintikka, antikokkidialer, synergjstika, sporelementer eller stabilisatorer). De virkelige preparater som benyttes og deres applikasjonsrate vil velges for å gi den eller de ønskede effekter av den angjeldende bruker som bonden, oppdretteren, den medisinske eller veterinære praktikant, pestkontrolloperatør eller andre fagfolk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med oppløselige, makromolekylære enheter som cyklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylen glykolholdige polymerer, for å forbedre oppløseligheten, oppløsningshastighet, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for bruk i en hvilken som helst av de ovenfor nevnte admini streringsmodi.
Medikament-cyklodekstrinkomplekser finnes for eksempel å være generelt brukbare for de fleste doseringsformer og administreringsveier. Både inklusjons- og ikke-inklusjonskomplekser kan benyttes. Som et alternativ til direkte kompleksdannelse med medikamentet kan cyklodekstrinet benyttes som et hjelpeadditiv, det vil si som en bærer, en diluent eller en oppløseliggjører. Vanligvis benyttes for disse formål a-, P- og Y-cyklodekstriner, der eksempler kan finnes i WO 91/11172, WO 94/02518 og
WO 98/55148.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også blandes med en eller flere biologisk aktive forbindelser eller midler inkludert insekticider, akaricider, antihelmintika, fungicider, nematocider, antiprotozoalika, baktericider, vekstregulatorer, entomopatogeniske bakterier, vimser eller fungi for å gi et multikomponentpesticid med et enda bredere spektrum av farmasøytisk, veterinær- eller landbruksanvendelighet. Således angår foreliggende oppfinnelse også et preparat omfattende en biologisk effektiv mengde av forbindelser ifølge oppfinnelsen og en effektiv mengde av minst en ytterligere biologisk aktiv forbindelse eller et middel og kan videre omfatte en eller flere av en surfaktant, en fast diluent eller en flytende diluent. Spesifikt er ytterligere aktive forbindelser inkludert de som er beskrevet i WO0 2005/090313, på s. 39 til 44.
Det kan være ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser, for eksempel for å behandle en spesiell sykdom eller en tilstand, og derved er det innenfor rammen av oppfinnelsen at to eller flere farmasøytiske preparater der minst en inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form av et sett som er egnet for ko-administrering av forbindelsene.
Således omfatter settet ifølge oppfinnelsen to eller flere separate, farmasøytiske preparater, der minst ett inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, og midler for separat å holde preparatene, som beholdere, oppdelte flasker eller delte foliepakker. Et eksempel på et slikt sett er den familiære blisterpakken som benyttes for pakking av tabletter, kapsler og liknende.
Settet ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for administrering av forskjellige doseringsformer som orale og parenterale, for administrering av de separate preparatene ved forskjellige doseintervaller, eller for titrering av de separate preparatene mot hverandre. For å understøtte godtakbarheten omfatter settet typisk retningslinjer for administrering og kan tilveiebringes med et såkalt hukommelseshjelpemiddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, det vil si med formel (I), har parasitisidaktivitet hos mennesker, dyr, insekter og planter. De er spesielt nyttige ved behandling av ektoparasitter.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en hvilken som helst enhet, eller et farmasøytisk preparat inneholdende et hvilket som helst av de foregående, for bruk som et medikament.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av en hvilken som helst enhet, for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en parasittisk infeksjon.
I en utførelsesform er foreliggende oppfinnelse nyttig for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en parasittisk infeksjon hos mennesker.
I en utførelsesform er oppfinnelsen nyttig for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en parasittisk infeksjon hos dyr.
I en utførelsesform er oppfinnelsen nyttig for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en parasittisk infeksjon hos insekter.
I en utførelsesform er oppfinnelsen nyttig for fremstillingen av et medikament for behandlingen av et parasittisk angrep på planter.
Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av en parasittisk infeksjon hos et pattedyr omfattende behandling av pattedyret med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av en hvilken som helst enhet, eller et farmasøytisk preparat inneholdende en hvilken som helst av de foregående.
Det beskrives også en fremgangsmåte for prevensjon av en parasittisk infeksjon hos et pattedyr omfattende behandling av pattedyret med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av en hvilken som helst enhet, eller et farmasøytisk preparat inneholdende en hvilken som helst av de foregående.
Det beskrives også en fremgangsmåte for kontrollert sykdomstransmisjon i et pattedyr omfattende behandling av pattedyret med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av en hvilken som helst enhet, eller et farmasøytisk preparat inneholdende en hvilken som helst av de foregående.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en metode for kontrollen av artropod-, plantenematode- eller helmintsmitte ved en lokus omfattende behandlingen av denne lokusen (for eksempel ved påføring eller administrering) med en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et pesticidakseptabelt salt derav.
For å unngå tvil inkluderer referanser her til "behandling" referanser til kurativ, palliativ og profylaktisk behandling, referanser til "kontroll" (av parasitter og/eller pest etc.) inkluderer avlivning, repellering, ekspellering, inkapasitering, detergering, eliminering, lindring, minimalisering eller utstedelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har nytte ved kontrollen av artropodpest. Dette kan særlig benyttes på området veterinærmedisin, husdyrhold og opprettholdelsen av folkehelsen: mot artropoder som er parasittisk interne eller eksterne for vertebrater og særlig varmblodige vertebrater inkludert mennesker og husdyr som hunder, katter, kveg, sauer, geiter, equiner, svin, fjærfe og fisk, for eksempel Acarina, inkludert flott (for eksempel Ixodes spp., Boophilus spp., for eksempel Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp, for eksempel Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacenteller spp., Ornithodorus spp. (for eksempel Omithodorus moubata), midd (for eksempel Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp, for eksempel Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.), spesifikke ytterligere artropodpester inkluderer de som er beskrevet i WO 2005/090313; Diptera (for eksempel Åedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp, for eksempel Stomoksys calcitrans og Haematobia Irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (for eksempel Triatoma spp.); Phthiraptera (for eksempel Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (for eksempel Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (for eksempel Periplaneta spp., Blatella spp.) og Hymenoptera (for eksempel Monomorium pharaonis). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige på området kontroll av plantepest, jordinhabiterende pest og annen miljøvennlig pest.
Foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttig ved kontrollen av artropodpest hos pattedyr, og særlig mennesker og dyr. Fortrinnsvis er oppfinnelsen nyttig ved kontrollen av artropodpest hos dyr som inkluderer husdyr som kveg, sauer, geiter, equiner, svin og andre ledsagende dyr som hunder og katter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er av spesiell verdi ved kontrollen av artropoder som er skadelige for eller sprer seg eller virker som vektorer for sykdommer hos mennesker og husdyr, for eksempel som beskrevet ovenfor, og mer spesielt ved kontroll av flott, midd, lus, lopper, andre bitende og sugende dyr, sjenerende og myaserende fluer. De er spesielt nyttige ved kontroll av artropoder som er til stede inne i husvertsdyr eller som beiter på huden eller suger blod fra dyret, for hvilket formål de kan administreres oralt, parenteralt, perkutant eller topisk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er verdifulle for behandlingen og kontrollen av forskjellige livscyklustrinn av parasitter inkludert egg, nymfe, larver, juvenile og voksne trinn.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for kontrollen av artopodpest av insekter omfattende behandling av insektet med en effektiv mengde av en forbindelse av generell formel (I), eller et pesticidakseptabelt salt derav. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for behandlingen av infeksjoner forårsaket av midd og særlig varoaamidd. Spesielt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen også benyttes for behandlingen av varoaamiddinfeksjon i bier.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en metode for kontrollen av artropodpest i planter omfattende behandling av planten med en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I), eller et pesticidakseptabelt salt derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også nytte ved kontrollen av artropodpest i planter. Den aktive forbindelsen påføres generelt på lokusen der man finner artropod-infeksjon som skal kontrolleres i en mengde på rundt 0,055 kg til rundt 25 kg aktiv forbindelse per hektar (ha) behandlet lokus, særlig 0,02 kg/ha til 2 kg/ha. Under ideelle betingelser og avhengig av den pest som skal kontrolleres kan lavere mengder gi tilstrekkelig beskyttelse. På den annen side kan ugunstige værbetingelser og andre faktorer kreve at den aktive bestanddelen benyttes i høyere andeler. For foliær applikering kan en mengde på 0,01 til 1 kg/ha benyttes. Fortrinnsvis er den angjeldende lokusen planteoverflaten eller jorden rundt planten som behandles.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for beskyttelsen av tømmer omfattende behandlingen av tømmeret med en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I), eller et pesticidakseptabelt salt derav. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også verdifille ved beskyttelsen av tømmer (stående, felt, konvertert, lagret eller strukturelt) mot angrep av sagfluer eller biller eller termitter. De har anvendelser ved beskyttelsen av lagrede produkter som korn, frukt, nøtter, krydder og tobakk, enten hel, oppmalt eller kompandert i produkter, fra møll-, bille- og middangrep. Også beskyttet er lagrede dyreprodukter som hud, hår, ull og fjær i naturlig eller konvertert form (for eksempel som tepper eller tekstiler) fra møll- og billeangrep; videre lagret kjøtt og fisk fra bille-, midd- og flueangrep. Faste eller flytende preparater for påføring topisk på tømmer, lagrede produkter eller husholdnings-varer inneholder vanligvis fra rundt 0,00005 vekt-% til rundt 90 vekt-%, mer spesielt fra rundt 0,001 vekt-% til rundt 10 vekt-%, av en eller flere forbindelser med formel (I) eller pesticidakseptable salter derav.
De flytende preparatene ifølge oppfinnelsen kan, i tillegg til vanlige landbruks-anvendelser benyttes for eksempel for å behandle substrater eller seter som er infisert eller tilbøyelige til infisering av artropoder (eller annen pest kontrollert av forbindelser ifølge oppfinnelsen) inkludert premisser, utendørs- og innendørslagring eller prosesseringsarealer, beholdere eller utstyr eller stående eller løpende vann.
Det beskrives også en fremgangsmåte for rensing av dyr som er friske, omfattende påføringen på dyret av forbindelse med formel (I) eller et veterinærakseptabelt salt. Formålet ved slik rensing er å redusere eller å eliminere infeksjonen av mennesker med parasitter som bæres av dyret og å forbedre omgivelsen der mennesker bor.
Den biologiske aktiviteten for forbindelsene ble testet ved bruk av en eller flere testmetoder som skissert nedenfor.
In vitro flottanalyse
Anvendelse av oktopaminagonister mot akarider, for eksempel flott, forårsaker distinkte oppførselsforandringer sammenliknet med ikke-behandlede konrollflott. Behandlede flott blir agiterte og beveger seg konstant, noe som forhindrer at flott fester seg til og mater på et vertsdyr til hvilket forbindelsen er påført. Normal oppførsel for flott er å gå inn i stasis der alle andre eksterne stimuli er fjernet. Agitering og bevegelse kan måles in vitro i laboratoriet for å prediktere effektivitet og potens in vivo.
Denne analysen ble gjennomført ved bruk av ikke-matet Rhipicephalus sanguineus (brun hundeflott) og forbelagte glassvialer med en indre overflate på 34,5 cm<2>. Hver forbindelse ble testet i duplikat.
345 ug forbindelse ble oppløst i 500 ul isopropyl alkohol og brakt inn i hver vial. Disse ble så anbrakt i en skråstilt ruller i en damphette i 2 timer for å tillate at isopropyl-alkoholen fordampet for å gi en forbindelseskonsentrasjon for hver vial på 10 ug/cm<2>. Fem Rsanguineus (hanner og hunner) ble satt til hver belagte vial og vialen forseglet med en fast dott av bomull. Vialer ble så holdt, uforstyrret, på benken ved romtemperatur. Observering og notater når det gjelder aktivitet ble tatt 24, 48 henholdsvis 72 timer etter tilsetning av flott til vialene. EDiooverdien ble bestemt som den laveste dosen ved hvilken alle fem flott var i bevegelse rundt det indre av vialen.
Oktopaminaktivitet
Fagmannen på området kan bestemme agonistaktivitet av forbindelser mot insektoktopaminreceptorer uttrykkt i CHO celler ved adaptering av metodene som beskrevet i B. Maqueira, H. Chatwin, P. D. Evans, J. Neurochemistry, 2005, 94, 2, 547. Forbindelsesaktivitet kan måles som en økning i cAMP ved forskjellige metoder som er velkjente for fagmannen og kan angis som % Vmax (Vmax ) maksimal oktopamin-respons) og EC50.
Adrenergisk aktivitet
Metoder fra litteraturprosedyrer ble enkelt tilpasset slik fagmannen på enkel måte kan gjøre, for å bestemme oc2 adrenergisk aktivitet for forbindelsene. Egnede prosedyrer inkluderer de som er beskrevet i J J. Meana, F. Barturen, J. A. Garcia-Sevilla, Journal of Neurochemistry, 1989, 1210; ogD. J. Loftus, J. M. Stolk, D. C. UPritchard, Life Sciences, 1984, 35, 610.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel (I).
I de følgende eksempler er strukturene angitt som følger:
Hvis ikke annet er sagt indikerer kilen og de stiplede bindinger absolutt stereokjemi som trukket opp ved det kirale senter, en bølgelengde indikerer at den absolutte stereokjemi er ukjent, men at forbindelsen er en enkelt stereoisomer ved dette kirale senter. Rette bindinger fra et kiralt senter indikerer at stereoisomerene ikke er oppløst og at en blanding av stereoisomerer er til stede.
Når kilden for en enkelt forløper er uspesifisert kan disse forbindelser oppnås fra kommersielle leverandører eller i henhold til litteraturprosedyrer. Nedenfor følger en liste av kommersielle leverandører for slike forbindelser:
Sigma-Aldrich, P O Box 14508, St. Louis, MO, 63178, USA
Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3BN,
UK
Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, UK
Fluorchem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire, SK 13 7RY, UK
ASDI Inc, 601 Interchange Blvd., Newark, DE, 19711, USA
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA, 01835, USA
Bionet Research Ltd., Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall, PL32 9QZ, UK Acros Organics, Janssens Pharmaceuticalaan 3A, Geel, 2440, Belgjum
Apin Chemicals Ltd., 3D Milton Park, Abingdon, Oxfordshire, 0X14 4RU, UK
Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak, SK23 0PG, UK
TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA
Fluka Chemie GmbH, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland JRD Fluorchemicals Ltd., Unit 11, Mole Business Park, Leatherhead, Surrey, KT22 7BA,UK
Benyttede instrumenter
I de følgende eksperimentelle detaljer ble kjernemagnetiskresonansspektraldata oppnådd ved bruk av Varian Jnova 300-, Varian Inova 400-, Varian Mercury 400-, Varian Unityplus 400-, Bruker AC 300MHz-, Bruker AM 250MHz- eller Varian T60 MHz spektrometere der de observerte, kjemiske skift er konsistente med de foreslåtte strukturer. NMR kjemiske skift er angitt i ppm nedstrøms fra tetrametylsilan. Massespektraldata ble oppnådd på et Finnigan ThermoQuest Aqa-, et Waters micromass ZQ-, Bruker APEXIIFT-MS- eller et Hewlett Packard GCMS System Model 5971 spektrometer. De beregnede og observerte ioner som angis henviser til det isotopiske preparatet med lavest masse. HPLC betyr høyytelsesvæskekromatografi. Analytiske HPLC data ble samlet på et HP 1100 Series HPLC system. Preparative HPLC data ble samlet ved bruk av et Gilson Preparative HPCL system.
CHN mikroanalysedata ble samlet ved bruk av Exeter Analytical CE 440 instruments fra Warwick Analytical Service, (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry, CV4 7EZ).
Optisk dreining ble samlet ved bruk av et Perkin Eimer polarimeter 341 fra Warwick analytical Service, (University of Warwick Science Park, Barclays Venture Centre, Sir William Lyons Road, Coventry, CV4 7EZ).
Eksempel 1
2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- liy- imidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 194 (11,0 g, 38,1 mmol) og palladium^) hydroksid (1,10 g, 7,83 mmol) i metanol (100 ml) ble varmet opp til 60 °C under et trykk på 300 psi under en hydrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert under vakuum og resten ble re-krystallisert fra varm acetonitril (50 ml) for å gi tittelforbindelsen (3,27 g).
Eksperimentell MH+ 201,3; ventet 201,1.
<*>H-NMR (CD3OD): 1,50 - 1,55 (3H), 2,15 - 2,20 (3H), 2,20 - 2,25 (3H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,90 - 6,92 (2H), 6,95 - 7,00 (2H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,1
Alternativ syntese
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 1 (72 mg, 0,36 mmol) i metanol (5 ml) ble hydrogenert ved 100 psi og 60 °C ved bruk av palladium (10 vekt- % på karbon, 10 mg), over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i metanol (1 ml) og dietylamin (2-3 dråper, 1 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA C18(2) 10um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [30:70 til 98:2]. De egnede fraksjoner ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (26 mg).
Eksperimentell MH<+>201,2; ventet 201,1.
^-NMR (d6-DMSO): 1,65 - 1,72 (3H), 2,13 - 2,18 (3H), 2,24 - 2,31 (3H), 4,43 - 4,52 (1H), 6,89 - 6,92 (2H), 7,00 - 7,03 (1H), 7,03 - 7,11 (2H)
Alternativ syntese
Til en blanding av forbindelsen med fremstilling 1 (1,0 g, 3,26 mmol) og ammoniumformat (1,0 g, 15,9 mmol) i maursyre (20 ml) ble det tilsatt palladium (10 vekt- % på karbon, 1,0 g). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i 72 timer, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble triturert med metanol:etylacetat [1:9] for å gi tittelforbindelsen (200 mg).
Eksperimentell MH<+>201,3; ventet 201,1.
^-NMR (CD3OD): 1,65 - 1,70 (3H), 2,20 - 2,25 (3H), 2,25 - 2,30 (3H), 4,80 - 4,90 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 7,00 - 7,10 (2H), 7,35 - 7,40 (2H)
Alternativ syntese
En blanding av den urene forbindelsen med fremstilling 13 (500 mg, 2,3 mmol) og palladium (10 vekt-% på karbon, 223 mg) i maursyre (10 ml) ble varmet opp til tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi den urene tittelforbindelsen.
Eksperimentell MH<+>201,3; ventet 201,1.
Eksempel 2
2-{ l-[ 2- metvl- 3-( trifluormetvnfenylletvU- lg- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 148 (2,0 g, 5,8 mmol) og palladium (10 vekt-% på karbon, 500 mg) i metanol (25 ml) ble varmet opp til 60°C under en hydrogenatmosfære (150 psi) i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved flashkromatografi (silika), eluert med metanol. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (11 mg).
^-NMR (CD3OD): 1,58 - 1,62 (3H), 2,40 - 2,43 (3H), 4,56 - 4,62 (1H), 6,90 - 6,94 (2H), 7,21 - 7,29 (2H), 7,47 - 7,51 (1H).
Eksperimentell MH<+>255,3; ventet 255,1.
Rhip. funksjon ED100mg/cm2 = >1
Eksempel 3
2-[ l-( l#- imidazol- 2- vDetvll- 6- metvlbenzonitril
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 167 (50 mg, 0,17 mmol) i 2-propanol (2 ml) ble det tilsatt ammoniumformat (105 mg, 1,67 mmol) og palladium (10 vekt-% på karbon, 36 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C, under nitrogen i 2 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, vasket med 2-propanol og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril:vann (9:1, 4 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [30:70 (20 min.) til 95:5 (21 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (8 mg). Eksperimentell MH<+>212,; ventet 212,1.
^-NMR (d6-aceton): 1,64 - 1,66 (3H), 2,50 - 2,51 (3H), 4,59 - 4,61 (1H), 6,90 - 7,05 (2H), 7,19 - 7,21 (1H), 7,23 - 7,25 (1H), 7,42 - 7,45 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,3
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Eksempel 4
^-NMR (CDCI3): 1,14 - 1,21 (3H), 1,62 - 1,70 (3H), 2,53 - 2,62 (2H), 4,15 - 4,22 (1H), 6,80 - 6,85 (2H), 6,97 - 7,02 (2H), 7,02 - 7,07 (1H), 7,15 - 7,21 (1H)
Eksempel 5
^-NMR (de-DMSO): 0,58 - 0,62 (2H), 0,83 - 0,87 (2H), 1,50 - 1,54 (3H), 1,80 - 1,84 (1H), 4,03 - 4,05 (1H), 6,80 - 6,88 (3H), 6,95 - 6,98 (3H), 7,10 - 7,14 (1H)
Eksempel 7
^-NMR (d6-DMSO): 1,42 - 1,50 (3H), 2,15 - 2,20 (3H), 4,37 - 4,41 (1H), 6,71 - 6,75 (1H), 6,89 - 6,98 (3H), 7,03 - 7,06 (1H)
Eksempel 8
^-NMR (CD3OD): 1,61 - 1,65 (3H), 2,39 - 2,42 (3H), 4,51 - 4,58 (1H), 6,94 - 6,98 (2H), 7,32 - 7,36 (2H), 7,37 - 7,41 (1H)
Eksempel 9
^-NMR (de-aceton): 1,11 -1,19 (3H), 1,55 - 1,59 (3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,60 - 2,68 (2H), 4,45 - 4,52 (1H), 6,89 - 6,93 (2H), 6,97 - 7,01 (3H)
Eksempel 12
^-NMR (CDCI3): 1,70 - 1,75 (3H), 2,32 - 2,34 (3H), 4,54 - 4,60 (1H), 6,91 - 6,93 (2H), 7,21 - 7,25 (3H)
Eksempel 15
2-[ l-( 2- metvl- 3- propvlfenyl) etvll- l. H- imidazol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 136 (720 mg, 2,3 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble det tilsatt ammoniumformat (1,0 g, 20 mmol) og palladium (10 vekt- % på karbon, 300 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C under nitrogen i 72 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, vasket med 2-propanol og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (2 ml) og dietylamin (2-3 dråper) og renset ved
automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 50 mm LUNA Cl8(2) AX 5 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [40:60 (15 min.) til 95:5 (15,5 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (74 mg).
Eksperimentell MFT" 229,3; ventet 229,2.
^-NMR (de-aceton): 0,95 - 1,00 (3H), 1,51 -1,60 (5H), 2,13 - 2,15 (3H), 2,58 - 2,61 (2H), 4,47 - 4,52 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 6,96 - 7,00 (3H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm<2=><=10
Eksempel 16
2-| l- r2-( trifluormetvnfenvlletvl|- lÆ- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 51 (212 mg, 0,88 mmol) og palladium (10 vekt- % på karbon, 500 mg) i metanol (10 ml) ble varmet opp til 60 °C under en hydrogenatmosfære (150 psi) i 60 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (2 ml) dietylamin (2-3 dråper) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 50 mm LUNA Cl8(2) lODum kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [35:65 til 95:5]. De egnede fraksjoner ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (58 mg). Eksperimentell MFT" 241,3; ventet 241,1.
^-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,66 (3H), 4,53 - 4,61 (1H), 6,88 - 6,95 (2H), 7,31 - 7,39 (2H), 7,48 - 7,53 (1H), 7,62 - 7,68 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>3
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Eksempel 17
^-NMR (<&-aceton): 1,60 - 1,70 (3H), 2,08 - 2,15 (3H), 2,21 - 2,30 (3H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,81 - 6,92 (2H), 6,93 - 6,99 (1H), 7,00 - 7,08 (2H)
Eksempel 18
^-NMR (CDC13): 1,68 - 1,72 (3H), 2,04 - 2,12 (6H), 4,49 - 4,55 (1H), 6,86 - 6,91 (2H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,00 - 7,05 (1H)
Eksempel 19
^-NMR (CD3OD): 1,55 - 1,60 (3H), 2,19 - 2,21 (6H), 4,05 - 4,15 (1H), 6,75 - 7,80 (3H), 6,85 - 6,90 (2H)
Eksempel 20
^-NMR (CDCI3): 1,67 - 1,71 (3H), 2,28 - 2,30 (3H), 4,12 - 4,18 (1H), 6,90 - 6,93 (2H), 7,00 - 7,06 (2H), 7,17 - 7,23 (2H)
Eksempel 21
^-NMR (CDCI3): 1,67 - 1,72 (3H), 4,14 - 4,21 (1H), 6,89 - 6,94 (2H), 7,18 - 7,25 (3H), 7,26 - 7,33 (2H)
Eksempel 22
^-NMR (CDCI3): 1,67 - 1,70 (3H), 2,29 - 2,31 (3H), 4,12 - 4,18 (1H), 6,89 - 6,92 (2H), 7,10-7,12 (4H)
Eksempel 23
^-NMR (CD3OD): 1,55 - 1,65 (3H), 2,00 - 2,10 (3H), 2,14 - 2,17 (3H), 2,18 - 2,20 (3H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,90 (1H), 6,90 - 6,95 (3H)
Eksempel 24
^-NMR (CDCI3): 1,69 - 1,73 (3H), 4,23 - 4,30 (1H), 6,92 - 6,97 (2H), 7,31 - 7,35 (2H), 7,52 - 7,56 (2H)
Eksempel 25
^-NMR (CDCI3): 1,69 - 1,74 (3H), 4,22 - 4,30 (1H), 6,92 - 6,97 (2H), 7,31 - 7,35 (2H), 7,52 - 7,56 (2H)
Eksempel 26
^-NMR (CDCI3): 1,64 - 1,68 (3H), 2,09 - 2,13 (3H), 3,77 - 3,81 (3H), 4,38 - 4,45 (1H), 6,72 - 6,77 (2H), 6,87 - 6,89 (2H), 7,09 - 7,15 (1H)
Eksempel 27
^-NMR (CD3OD): 1,03 - 1,09 (3H), 1,58 - 1,63 (3H), 2,29 - 2,31 (3H), 2,65 - 2,75 (2H), 4,42 - 4,48 (1H), 6,82 - 6,85 (2H), 6,92 - 7,00 (3H)
Eksempel 28
^-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,65 (3H), 4,20 - 4,26 (1H), 6,90 - 6,93 (2H), 7,03 - 7,06 (2H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,33 - 7,37 (1H)
Eksempel 29
^-NMR (CDCI3): 1,68 - 1,72 (3H), 2,17 - 2,20 (3H), 4,60 - 4,65 (1H), 6,70 - 6,75 (1H), 6,90 - 6,93 (2H), 6,95 - 7,00 (1H)
Eksempel 32
2- n-( 2, 3, 5- trimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 64 (150 mg, 0,52 mmol) og palladium (10 vekt-% på karbon, 15 mg) i 2-propanol (5 ml) ble varmet opp til 60 °C under en hydrogenatmosfære (200 psi) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (1,22 ml) og dietylamin (2-3 dråper) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 50 mm LUNA Cl8(2) 5 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [32:68
(20 min.) til 95:5 (21 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (30 mg).
Eksperimentell MH<+>215,4; ventet 215,2.
^-NMR (CD3OD): 1,57 - 1,60 (3H), 2,15 - 2,19 (6H), 2,20 - 2,22 (3H), 4,35 - 4,39 (1H), 6,80 - 6,82 (1H), 6,87 - 6,90 (3H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm2 = >1
Eksempel 33
2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvDpropvll- l//- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 47 (255 mg, 1,2 mmol) og palladium (10 vekt- % på karbon, 50 mg) i 2-propanol (50 ml) ble varmet opp til 40 D°C under en hydrogenatmosfære (200 psi) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble re-kry stalli sert fra varm dietyleter (5 ml) og faststoffet ble triturert med ytterligere dietyleter (5 ml) for å gi tittelforbindelsen (175 mg).
Eksperimentell MFT" 215,3; ventet 215,2.
^-NMR (CDCI3): 0,87 - 0,95 (3H), 1,90 - 2,03 (1H), 2,11 - 2,16 (3H), 2,23 - 2,27 (3H), 2,28 - 2,38 (1H), 4,19 - 4,25 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 7,01 - 7,07 (3H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>1
Eksempel 34
2- ri-( 2- klor- 3- metvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 67 (1,51 g, 6,8 mmol) og palladium-hydroksid (20 vekt-% Pd på karbon, 500 mg) i 2-propanol (100 ml) ble varmet opp til 50 °C under en hydrogenatmosfære (200 psi) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (1 ml) og dietylamin (2-3 dråper) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 100 mm x 30 mm LUNA Cl8(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [35:65
(15 min.) til 95:5 (15,5 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (21 mg).
Eksperimentell MFT" 221,3; ventet 221,1.
^-NMR (d6-DMSO): 1,49 - 1,53 (3H), 2,34 - 2,37 (3H), 4,58 - 4,62 (1H), 6,79 - 6,81 (1H), 6,95 - 7,00 (2H), 7,10 - 7,13 (1H), 7,18 - 7,20 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,1
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Eksempel 36
^-NMR (CD3OD): 1,53 - 1,62 (3H), 2,20 - 2,28 (3H), 4,10 - 4,20 (1H), 6,83 - 6,92 (2H), 6,92 - 6,99 (1H), 7,06 - 7,11 (1H), 7,14 - 7,21 (1H)
Eksempel 38
^-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,65 (3H), 4,20 - 4,30 (1H), 6,90 - 7,00 (2H), 7,10 - 7,15 (1H), 7,36 - 7,40 (1H), 7,40 - 7,44 (1H)
Eksempel 39
^-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,63 (3H), 4,20 - 4,24 (1H), 6,95 - 6,97 (2H), 7,14 - 7,16 (1H), 7,19-7,27 (3H)
Eksempel 40
^-NMR (de-aceton): 1,55 - 1,65 (3H), 3,75 - 3,81 (3H), 5,18 - 5,25 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,95 - 6,98 (1H), 7,10 - 7,20 (2H), 7,35 - 7,40 (1H)
Eksempel 43
^-NMR (CD3OD): 1,58 - 1,61 (3H), 4,60 - 4,64 (1H), 6,95 - 6,97 (2H), 7,07 - 7,08 (1H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,37 - 7,39 (1H)
Eksempel 44
^-NMR (CD3OD): 1,58 - 1,61 (3H), 2,24 - 2,26 (3H), 4,15 - 4,20 (1H), 6,89 - 6,91 (2H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,17 - 7,19 (2H)
Eksempel 46
^-NMR (CD3OD): 1,57 - 1,60 (3H), 3,62 - 3,63 (3H), 4,60 - 4,65 (1H), 6,60 - 6,61 (1H), 6,72 - 6,75 (1H), 6,91 - 6,93 (2H), 7,21 - 7,24 (1H)
Eksempel 48
2- n-( 2, 3- difluorfenvnetvll- lÆ- imidazol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 2 (320 mg, 1,55 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble det tilsatt ammoniumformat (1,47 g, 23,3 mmol) og palladium (10 vekt- % på karbon, 495 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C i 18 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, vasket med 2-propanol (10 ml) og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (2 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [30:70 (20 min.) til 95:5 (21 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (10 mg). Eksperimentell MH<+>209,4; ventet 209,1.
^-NMR (CD3OD): 1,62 - 1,65 (3H), 4,54 - 4,61 (1H), 6,90 - 6,96 (2H), 7,02 - 7,25
(3H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>3
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Eksempel 49
^-NMR (de-DMSO): 1,45 - 1,49 (3H), 2,00 - 2,02 (3H), 2,19 - 2,21 (3H), 3,60 - 3,61 (3H), 4,23 - 4,27 (1H), 6,70 - 6,72 (1H), 6,77 - 6,79 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,92 - 6,95
(1H)
Eksempel 50
^-NMR (CDC13): 1,62 - 1,67 (3H), 2,15 - 2,20 (3H), 4,19 - 4,24 (1H), 6,82 - 6,87 (3H), 6,97 - 7,01 (2H)
Eksempel 51
^-NMR (CDCI3): 1,75 - 1,80 (3H), 4,68 - 4,73 (1H), 6,82 - 6,87 (2H), 6,94 - 6,96 (2H), 7,17-7,21 (1H)
Eksempel 52
^-NMR (CDCI3): 1,63 - 1,66 (3H), 2,18 - 2,20 (3H), 4,39 - 4,44 (1H), 6,90 - 7,00 (4H), 7,10-7,15 (1H)
Eksempel 53
^-NMR (CDCI3): 1,70 - 1,74 (3H), 4,18 - 4,23 (1H), 6,90 - 7,00 (4H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,17-7,20 (1H)
Eksempel 54
^-NMR (CDCI3): 1,69 - 1,74 (3H), 4,79 - 4,85 (1H), 6,94 - 6,98 (2H), 7,26 - 7,31 (1H), 7,41 . 7,44 (1H), 7,55 - 7,58 (1H)
Eksempel 55
^-NMR (de-aceton): 1,60 - 1,64 (3H), 2,25 - 2,27 (3H), 4,19 - 4,24 (1H), 6,75 - 6,82 (2H), 6,85 - 6,98 (3H)
Eksempel 56
^-NMR (CD3OD): 1,60 - 1,64 (3H), 2,50 - 2,54 (3H), 4,63 - 4,67 (1H), 6,90 - 6,93 (2H), 7,07 - 7,10 (1H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,30 - 7,34 (1H)
Eksempel 57
2- n-( 2- fluor- 5- metvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
En blanding av forbindelsen med fremstilling 3 (74 mg, 0,31 mmol), palladium
(10 vekt-% på karbon, 140 mg) og ammoniumformat (394 mg, 6,4 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble varmet opp til 80 °C i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril:metanol (1 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [50:50 (20 min.) til 98:2
(20,5 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (49 mg).
Eksperimentell MH<+>205,1; ventet 205,1.
^-NMR (d6-aceton): 1,60 - 1,63 (3H), 2,20 - 2,22 (3H), 4,43 - 4,47 (1H), 6,84 - 6,86 (1H), 6,90 - 7,00 (2H), 7,00 - 7,07 (2H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm2 = >1
Eksempel 58
2- rÆy)- l-( 2. 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med eksempel 1 (750 mg, 3,75 mmol) ble oppløst i etanol (4 ml) og enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 50 x 50 mm ID Chiralcel OD, 20 um kolonne, 50 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [10:90] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (370 mg).
Retensjonstid = 5,79 min. Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm ID, 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], 1 ml/min.
Eksperimentell MH<+>201,3; ventet 201,1.
^-NMR (CD3OD): 1,56 - 1,60 (3H), 2,18 - 2,20 (3H), 2,22 - 2,24 (3H), 4,45 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,86 (3H), 6,95 - 6,99 (2H)
Optisk dreining, (25 °C, metanol, 5,035 mg/ml, bevegelseslengde 100 mm):
365 nm = +266,93, 546 nm = +88,43, 589 nm = + 73,58
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,1
Alternativ syntese
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 1 (600 g, 3 mol) i metanol (6,01) ble det tilsatt bis(norbornadien)rodium (I) tetrafluorborat (1,50 g) og «S(+)-l-[(i?)-2-difenyl-fosfinoferrocenyl] etylditert.butylfosfin (2,61 g) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 25 °C, under en hydrogenatmosfære (45 - 60 psi), i 10 timer. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC, (ved fullføring:utgangsmateriale <0,1 %, optisk renhet 93-94 %). Til blandingen ble det tilsatt trekull (60 g) og oppløsningen ble omrørt i 30 min. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo Super Cel®, gjennomvasket med metanol (2 x 300 ml). Til filtratet ble det tilsatt di-/?-toluoyl-L-vinsyre (1,2 kg, 3,08 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og det faste materialet dannet ble samlet ved filtrering. Til det faste salt ble det tilsatt diklormetan (6,01) og vandig natriumhydroksidoppløsning(lN, 6,0 1) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Det organiske sjiktet ble separert og ble vasket med vandig natriumhydroksid-oppløsning(lN, 2 x 3,0 1). Det organiske sjiktet ble ekstrahert med saltsyre (IN, 3 x 2,01). De kombinerte, sure vandige sjikt ble justert til pH 10 ved tilsetning av vandig natriumhydroksidoppløsning(lN) og det resulterende precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum, ved 50 °C, for å gi tittelforbindelsen (optisk renhet 98,58 %). Prosessen med di-/?-toluoyl-L-vinsyre saltdannelse og generering av fri base ble repetert en gang til for å gi tittelforbindelsen (0,359 kg, optisk renhet 99,66 %) etter andre oppløsning.
Eksempel 59
2- r( li?)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med eksempel 1 (750 mg, 3,75 mmol) ble oppløst i etanol (4 ml) og enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 50 x 50 mm ID Chiralcel OD, 20 um kolonne, 50 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [10:90] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (370 mg).
Retensjonstid = 7,84 min. Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm ID, 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], 1 ml/min.
Eksperimentell MH<+>201,3; ventet 201,1.
^-NMR (CD3OD): 1,56 - 1,60 (3H), 2,18 - 2,20 (3H), 2,22 - 2,24 (3H), 4,43 - 4,48 (1H), 6,80 - 6,86 (3H), 6,95 - 6,99 (2H)
Optisk dreining, (25 °C, metanol, 5,24 mg/ml, bevegelseslengde 100 mm):
365 nm = -262,79, 546 nm = -86,26, 589 nm = -72,23
Rhip. funksjon ED100mg/cm2 = >10
Eksempel 60
2- r( li?*)- l-( 3- metvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med eksempel 20 (40 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i etanol (1 ml) og
enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 250 x 20 mm ID Chiralpak AD-H, 5 um kolonne, 15 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [5:95] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (16 mg).
Retensjonstid = 7,93 min. Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm ID, 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], 1 ml/min.
Eksperimentell MH<+>187,2; ventet 187,1.
^-NMR (CD3OD): 1,58 - 1,62 (3H), 2,23 - 2,27 (3H), 4,12-4,18 (1H), 6,87 - 6,89 (2H), 6,94 - 7,01 (3H), 7,09 - 7,14 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,3
Eksempel 61
2- r( li?*)- l-( 3- metvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med eksempel 20 (40 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i etanol (1 ml) og enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 250 x 20 mm ID Chiralpak AD-H, 5 um kolonne, 15 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [5:95] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (15 mg).
Retensjonstid = 6,06 min. Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm ID, 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], lml/min.
Eksperimentell MH<+>187,2; ventet 187,1.
^-NMR (CD3OD): 1,58 - 1,62 (3H), 2,23 - 2,27 (3H), 4,12-4,18 (1H), 6,87 - 6,90 (2H), 6,94 - 7,00 (3H), 7,09 - 7,14 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,1
Eksempel 64
2- r( li?*)- l-( 2- fluor- 3- metvlfenvnetvll- lH- imidazol
Forbindelsen med eksempel 7 (18 mg, 0,09 mmol) ble oppløst i etanol:heksan (1:1,
2 ml) og enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD-H, 5 um kolonne, 15 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [5:95] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (6 mg). Retensjonstid = 6,15 min. Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm ID, 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], 1 ml/min.
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,3
Eksempel 65
2- r( li?* Vl-( 2- fluor- 3- metvlfenvnetvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med eksempel 7 (18 mg, 0,09 mmol) ble oppløst i etanol:heksan (1:1,
2 ml) og enantiomerene ble separert ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD-H, 5 um kolonne, 15 ml/min.) ved bruk av etanol:heksan [5:95] som den mobile fasen. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (7 mg).
Retensjonstid = 6,90 min. Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm ID 5 um kolonne, etanol:heksan [10:90], 1 ml/min.
Rhip. funksjon EDioomg/cm<2=>1
Eksempel 66
| 2- r( li?*) l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- vl| metvlpivalat
Til en suspensjon av forbindelsen med eksempel 1 (120 mg, 0,6 mmol) og kaliumkarbonat (246 mg, 1,8 mmol) i dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt klormetylpivalat (215 ul, 1,5 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (10 ml) og brine (10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (2 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 21,2 mm LUNA C18(2) 5 nm kolonne) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [50:50 til 95:5]. De egnede fraksjoner ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (136 mg).
Eksperimentell MH<+>315,4; ventet 315,2.
^-NMR (CD3OD): 0,96 - 0,99 (9H), 1,58 - 1,61 (3H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,35 - 2,38 (3H), 4,62 - 4,72 (1H), 5,53 - 5,66 (2H), 6,60 - 6,64 (1H), 6,90 - 7,00 (3H), 7,18 - 7,19 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2>= 0,03
Eksempel 67
{2-ri-(2,3-dimetvlfenvnetvll-llf-imidazol-l-vl}metvl<p>ro<p>ionat
Til en suspensjon av forbindelsen med eksempel 1 (120 mg, 0,6 mmol) og cesiumkarbonat (731 mg, 1,8 mmol) i aceton (4 ml), under nitrogen, ble det tilsatt klormetyl- propionat (Eur. J. Pharm. Sei: 24; 5; 2005; 433 - 440, 183 mg, 1,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (1,5 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 21,2 mm LUNA Cl8(2) 5 mm kolonne) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [50:50 til 95:5]. De egnede fraksjoner ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (137 mg).
Eksperimentell MH+ 287,4; ventet 287,2.
^-NMR (CD3OD): 0,84 - 0,11 (3H), 1,53 - 1,59 (3H), 1,82 - 2,02 (2H), 2,22 - 2,30 (3H), 2,31-2,38 (3H), 4,60 - 4,68 (1H), 5,41 - 5,48 (1H), 5,64 - 5,69 (1H), 6,50 - 6,56 (1H), 6,83 - 6,99 (3H), 7,13 - 7,16 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2=>0,01
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 1 fremstilt:
Ref. 1 : Acta Chem. Scand. Ser. B; EN; 36; 7; 1982; 467-474.
Ref. 2 : J. Am. Chem. Soc; 43; 1921; 665
Ref. 3 : EP-79782, eksempel 6
Eksempel 68
| 2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lH- imidazol- l- yl| metvl 3- metvlbutanoat ^-NMR (CD3OD): 0,75 - 0,80 (6H), 1,54 - 1,58 (3H), 1,70 - 1,80 (1H), 1,80 - 1,84 (2H), 2,23 - 2,30 (3H), 2,31 - 2,34 (3H), 4,60 - 4,68 (1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,61 - 5,68 (1H), 6,51 - 6,58 (1H), 6,83 - 6,95 (2H), 6,95 - 6,99 (1H), 7,12-7,18 (1H)
Eksempel 69
l2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l. H- imidazol- l- vl| metvlheptanoat ^-NMR (CD3OD): 0,82 - 0,89 (3H), 1,08 - 1,3 (6H), 1,3 - 1,4 (2H), 1,52 - 1,59 (3H), 1,88 - 1,98 (2H), 2,24 - 2,30 (3H), 2,30 - 2,35 (3H), 4,60 - 4,69 (1H), 5,42 - 5,51 (1H), 5,62 - 5,71 (1H), 6,50 - 6,56 (1H), 6,86 - 6,99 (3H), 7,12 - 7,16 (1H)
Eksempel 70
( 2- n-( 2. 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- vUmetvlbutvrat ^-NMR (CD3OD): 0,78 - 0,83 (3H), 1,35 - 1,47 (2H), 1,55 - 1,61 (3H), 1,90 - 1,98 (2H), 2,28 - 2,32 (3H), 2,33 - 2,37 (3H), 4,61 - 4,70 (1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,64 - 5,72 (1H), 6,53 - 6,59 (1H), 6,90 - 6,96 (2H), 6,97 - 7,01 (1H), 7,16 - 7,20 (1H)
Eksempel 71
| 2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l. H- imidazol- l- vl| metvl 3- cvklopentvlpropanoat ^-NMR (CD3OD): 0,92 - 1,06 (2H), 1,35 - 1,45 (2H), 1,47 - 1,55 (2H), 1,56 - 1,63 (6H), 1,63 - 1,73 (2H), 1,91 - 2,00 (2H), 2,28 - 2,33 (3H), 2,33 - 2,38 (3H), 4,62 -
4,71 (1H), 5,48 - 5,55 (1H), 5,68 - 5,73 (1H), 6,52 - 6,59 (1H), 6,88 - 7,01 (3H), 7,18
-7,19(1H)
Eksempel 72
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpentanoat ^-NMR (CD3OD): 0,82 - 0,86 (3H), 1,13 - 1,24 (2H), 1,31 - 1,40 (2H), 1,56 - 1,61 (3H), 1,87 - 2,00 (2H), 2,26 - 2,31 (3H), 2,32 - 2,36 (2H), 4,61 - 4,69 (1H), 5,46 - 5,52 (1H), 5,66 - 5,72 (1H), 6,52 - 6,58 (1H), 6,88 - 7,00 (3H), 7,15 - 7,17 (1H)
Eksempel 73
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvl 3, 3- dimetvlbutanoat ^-NMR (de-aceton): 0,89 - 0,92 (9H), 1,58 - 1,60 (3H), 1,96 - 1,97 (2H), 2,29 - 2,31 (3H), 2,38 - 2,40 (3H), 4,60 - 4,64 (1H), 5,50 - 5,54 (1H), 5,70 - 5,74 (1H), 6,67 - 6,69 (1H), 6,90 - 6,96 (2H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,12 - 7,14 (1H)
Eksempel 74
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvl 2- metylpropanoat ^-NMR (de-aceton): 0,91 - 0,94 (6H), 1,58 - 1,60 (3H), 2,20 - 2,24 (1H), 2,24 - 2,26 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,60 - 4,64 (1H), 5,66 - 5,70 (1H), 5,68 - 5,70 (1H), 6,90 - 6,95 (2H), 6,98 - 7,00 (1H), 7,12 - 7,14 (1H)
Fremstilt på tilsvarende måte fra eksempel 58 ble:
Ref 4 : J. Am. Chem. Soc.; 43; 1921; 660
Eksempel 75
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpropionat ^-NMR (de-aceton): 0,89 - 0,95 (3H), 1,57 - 1,60 (3H), 2,03 - 2,06 (2H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,32 - 2,35 (3H), 4,60 - 4,65 (1H), 5,44 - 5,50 (1H), 5,71 - 5,76 (1H), 6,62 - 6,64 (1H), 6,90 - 7,00 (3H), 7,14 - 7,16 (1H)
Eksempel 136
Cyklopropylmetyl { 2-[ 1 -( 2, 3- dimetylfenvDetyll- 1//- imidazol- 1- vUmetylkarbonat
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 1 (100 mg, 0,50 mmol) og cesiumkarbonat (407 mg, 1,25 mmol) i aceton (5 ml) og under nitrogen ble det tilsatt fremstilling 119 (205 mg, 1,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer og deretter konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt vann (10 ml) og etylacetat (20 ml) og de to sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble deretter tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (0,8 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne,
40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [55:45 (20 min.) til 98:2
(20,1 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (74 mg).
Eksperimentell MH+ 329,4; ventet 329,2.
^-NMR (<&-aceton): 0,20 - 0,30 (2H), 0,50 - 0,60 (2H), 1,05 - 1,15 (1H), 1,55 - 1,60 (3H), 2,30 - 2,40 (6H), 3,80 - 3,95 (2H), 4,60 - 4,70 (1H), 5,40 - 5,45 (1H), 5,70 - 5,80 (1H), 6,65 - 6,70 (1H), 6,90 - 6,95 (2H), 6,95 - 7,00 (1H), 7,17 - 7,20 (1H) Rhip. funksjon EDioo mg/cm<2=>0,01
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 1 fremstilt:
Eksempel 139
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvl 3- metylbutylkarbonat ^-NMR (<&-aceton): 0,80 - 0,90 (6H), 1,40 - 1,50 (2H), 1,55 - 1,60 (3H), 1,60 - 1,65 (1H), 2,20 - 2,30 (6H), 4,00 - 4,10 (2H), 4,60 - 4,65 (1H), 5,40 - 5,45 (1H), 5,70 - 5,75 (1H), 6,60 - 6,65 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 6,95 - 7,00 (1H), 7,10 - 7,15 (1H)
Eksempel 140
{ 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvlisopropvlkarbonat ^-NMR (<&-aceton): 1,10 - 1,20 (6H), 1,50 - 1,60 (3H), 2,20 - 2,30 (6H), 4,60 - 4,65 (1H), 4,70 - 4,75 (1H), 5,38 - 5,42 (1H), 5,65 - 5,70 (1H), 6,60 - 6,64 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 6,95 - 7,00 (1H), 7,10 - 7,14 (1H)
Eksempel 141
Cyklobutyl { 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- vUmetvlkarbonat ^-NMR (<&-aceton): 1,50 - 1,60 (3H), 1,60 - 1,75 (2H), 1,90 - 2,00 (2H), 2,20 - 2,24 (2H), 2,25 - 2,30 (6H), 4,55 - 4,60 (1H), 4,70 - 4,80 (1H), 5,38 - 5,41 (1H), 5,65 - 5,70 (1H), 6,60 - 6,64 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 6,95 - 7,00 (1H), 7,10 - 7,13 (1H)
Eksempel 153
2- r( l^)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l- metvl- lÆ- imidazol
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 58 (100 mg, 0,5 mmol) og cesiumkarbonat (407 mg, 1,25 mmol) i aceton (4 ml) ble det tilsatt jodmetan (78 ul, 1,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, under nitrogen, i 4 timer og deretter konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt vann (10 ml) og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i metanol (1 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 21,4 mm LUNA Cl8(2) 5 um kolonne, 20 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [20:80 (3 min.) til 98:2 (16 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (40 mg). Eksperimentell MH<+>215,3; ventet 215,1.
^-NMR (<&-aceton): 1,45 - 1,50 (3H), 2,20 - 2,30 (6H), 3,10 - 3,15 (3H), 4,35 - 4,45 (1H), 6,55 - 6,60 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,85 - 6,90 (2H), 6,90 - 6,95 (1H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm<2=>0,3
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 1 fremstilt:
Eksempel 154
l-( cvklopropvlmetvn- 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenyl) etvll- l. H- imidazol ^-NMR (<&-aceton): 0,00 - 0,05 (1H), 0,10 - 0,20 (1H), 0,30 - 0,45 (2H), 0,80 - 0,90 (1H), 1,50 - 1,60 (3H), 2,20 - 2,30 (6H), 3,30 - 3,50 (2H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,60 - 6,65 (1H), 6,80 - 6,90 (2H), 6,90 - 6,95 (1H), 7,05 - 7,10 (1H)
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 58 fremstilt:
Eksempel 155
2- r( l^- l-( 2. 3- dimetvlfenvnetvll- l- etvl- lÆ- imidazol
^-NMR (<&-aceton): 0,90 - 1,00 (3H), 1,50 - 1,60 (3H), 2,20 - 2,35 (6H), 3,50 - 3,70 (2H), 4,40 - 4,50 (1H), 6,60 - 6,63 (1H), 6,80 - 6,90 (2H), 6,90 - 7,00 (2H)
Eksempel 156
{2-ri-(2,5-dimetvlfenvnetvH-llf-imidazol-l-vl}metvl<p>ivalat
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 17 (58 mg, 0,29 mmol) og cesiumkarbonat (236 mg, 0,72 mmol) i aceton (5 ml) ble det tilsatt klormetylpivalat (87 mg, 0,58 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt dietyleter og oppløsningen ble ført gjennom en silikaplugg (10 g), eluert med dietyleter. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (78 mg).
^-NMR (CDCI3): 1,01 - 1,05 (9H), 1,61 - 1,65 (3H), 2,13 - 2,16 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 4,38 - 4,44 (1H), 5,34 - 5,38 (1H), 5,47 - 5,51 (1H), 6,65 - 6,67 (1H), 6,85 - 6,89 (1H), 6,96 - 7,02 (3H)
Eksperimentell MH* 315,4; ventet 315,2.
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2><=10
På tilsvarende ble det ved alkylering med klormetylpivalat fremstilt:
Eksempel 157
{ 2-[ l-( 3- metoksv- 2- metvlfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpivalat ^-NMR (CDCI3): 1,01 - 1,05 (9H), 1,61 - 1,65 (3H), 2,23 - 2,25 (3H), 3,79 - 3,81 (3H), 4,45 - 4,55 (1H), 5,33 - 5,36 (1H), 5,42 - 5,46 (1H), 6,40 - 6,43 (1H), 6,65 - 6,68 (1H), 6,96 - 7,01 (3H)
Eksempel 158
( 2-{ l-[ 2-( trifluormetvl) fenylletvU- l. H- imidazol- l- vl) metvlpivalat ^-NMR (CDCI3): 0,93 - 0,96 (9H), 1,69 - 1,73 (3H), 4,61 - 4,68 (1H), 5,51 - 5,60 (2H), 6,98 - 7,01 (2H), 7,24 - 7,31 (2H), 7,37 - 7,42 (1H), 7,61 - 7,64 (1H)
Eksempel 159
( 2-{ l-[ 3-( trifluormetvl) fenylletvU- l. H- imidazol- l- vl) metvlpivalat ^-NMR (CDCI3): 0,96 - 0,99 (9H), 1,68 - 1,72 (3H), 4,30 - 4,36 (1H), 5,52 - 5,56 (1H), 5,65 - 5,69 (1H), 6,98 - 7,01 (2H), 7,36 - 7,38 (2H), 7,42 - 7,45 (2H)
Eksempel 160
{ 2-[ l-( 3- metvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpivalat
^-NMR (CDCI3): 1,02 - 1,05 (9H), 1,68 - 1,71 (3H), 2,25 - 2,27 (3H), 4,19 - 4,25 (1H), 5,51 - 5,62 (2H), 6,93 - 7,01 (4H), 7,11 - 7,16 (1H)
Eksempel 161
{ 2-[ l-( 2, 6- dimetvlfenvnetyll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpivalat
^-NMR (CDCI3): 1,03 - 1,06 (9H), 1,72 - 1,76 (3H), 2,00 - 2,10 (6H), 4,54 - 4,60 (1H), 5,13 - 5,17 (1H), 5,32 - 5,36 (1H), 6,92 - 7,02 (5H)
Eksempel 162
{ 2-[ l-( 3- klorfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- vUmetvlpivalat
^-NMR (CDCI3): 1,00 - 1,03 (9H), 1,66 - 1,70 (3H), 4,20 - 4,27 (1H), 5,51 - 5,66 (2H), 6,97 - 7,01 (2H), 7,04 - 7,08 (1H), 7,12 - 7,20 (3H)
Eksempel 164
{ 2-[ l-( 2- etvl- 3- metvlfenvnetvll- lg- imidazol- l- vUmetylpivalat ^-NMR (CD3OD): 0,98 - 1,00 (9H), 1,20 - 1,24 (3H), 1,60 - 1,63 (3H), 2,37 - 2,38 (3H), 2,80 - 2,86 (2H), 4,60 - 4,65 (1H), 5,53 - 5,56 (1H), 5,66 - 5,70 (1H), 6,61 - 6,63 (1H), 6,90 - 6,95 (2H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,18 - 7,19 (1H)
Eksempel 166
( 2-{ l-[ 2- klor- 3-( trifluormetvl) fenylletvU- l. H- imidazol- l- vl) metvlpivalat ^-NMR (CDCI3): 0,96 - 0,99 (9H), 1,69 - 1,72 (3H), 4,94 - 5,01 (1H), 5,60 - 5,64 (1H), 5,72 - 5,76 (1H), 7,03 - 7,05 (2H), 7,26 - 7,30 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,55 - 7,59 (1H)
Eksempel 167
[ 2-( l- fenyletvn- l. H- imidazol- l- vllmetvlpivalat
^-NMR (CDCI3): 1,01 - 1,04 (9H), 1,68 - 1,72 (3H), 4,22 - 4,28 (1H), 5,51 - 5,61 (2H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,13-7,19 (3H), 7,22 - 7,27 (2H)
Eksempel 170
l- metvl- 2-[ l-( 3- metvlfenvDetvll- l#- imidazol
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 20 (500 mg, 2,68 mmol) og cesiumkarbonat (2,19 g, 6,71 mmol) i aceton (20 ml) ble det tilsatt metyljodid (0,33 ml, 5,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert gjennom Celite® og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril (2 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 50 mm LUNA Cl8(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [50:50 (20 min.) til 95:5 (21 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (230 mg). Eksperimentell MH<+>201,4; ventet 201,1.
^-NMR (d6-aceton): 1,59 - 1,62 (3H), 2,12 - 2,14 (3H), 4,17 - 4,21 (1H), 6,80 - 6,81 (1H), 6,89 - 6,90 (1H), 6,96 - 7,02 (3H), 7,14-7,17 (1H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm2 = >1
Eksempel 172
l2- r( l>S)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- vl| metvlpivalat
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 58 (500 mg, 2,5 mmol) og cesiumkarbonat (1,79 g, 5,5 mmol) i vannfri aceton (10 ml) ble det tilsatt klormetylpivalat (0,43 ml, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Til blandingen ble det tilsatt diklormetan (10 ml) og vann (10 ml) og de to sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x10 ml) og de kombinerte, organiske fasene ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril (2 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 250 mm x 50 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne, 120 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [55:45 (20 min.) til 95:5
(20,5 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (410 mg).
Eksperimentell MFL" 315,2; ventet 315,2.
^-NMR (d6-aceton): 0,97 - 1,00 (9H), 1,57 - 1,60 (3H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,60 - 4,65 (1H), 5,56 - 5,60 (1H), 5,65 - 5,69 (1H), 6,75 - 6,78 (1H), 6,90 - 7,00 (3H), 7,12-7,13 (1H)
Eksempel 173
2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l-( 3, 3, 3- trifluorpropvn- lÆ- imidazol
Til en blanding av preparatet i eksempel 58 (50 mg, 0,25 mmol) og cesiumkarbonat (203 mg, 0,62 mmol) i acetonitril (2,5 ml) ble det tilsatt l,l,l-trifluor-3-jodpropan (73 ul, 0,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i en mikrobølge (200W) i 45 min. og deretter konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt vann (10 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril (1 ml) og dietylamin (2-3 dråper) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA Cl8(2) 10 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [50:50 (20 min.) til 98:2 (20,1 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (20 mg).
Eksperimentell MH+ 297,3; ventet 297,2.
^-NMR (d6-aceton): 1,55 - 1,60 (3H), 1,79 - 1,90 (1H), 2,23 - 2,25 (3H), 2,43 - 2,62 (4H), 3,81 - 3,89 (2H), 4,46 - 4,53 (1H), 6,58 - 6,61 (1H), 6,85 - 6,92 (2H), 6,96 - 6,99 (1H), 7,06 - 7,08 (1H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm<2><=10
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 58 fremstilt:
Eksempel 174
2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l- isopropvl- lÆ- imidazol
^-NMR (de-aceton): 0,80 - 0,83 (3H), 1,29 - 1,32 (3H), 1,57 - 1,59 (3H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,30 - 2,32 (3H), 4,00 - 4,06 (1H), 4,41 - 4,45 (1H), 6,58 - 6,60 (1H), 6,85 - 6,88 (2H), 6,95 - 6,97 (1H), 7,06 - 7,07 (1H)
Eksempel 175
2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l-( 4- metoksvbenzyl)- l. H- imidazol
Til en oppløsning av forbindelsen med eksempel 1 (100 mg, 0,5 mmol) ogN, N-diisopropyletylamin (77 mg, 0,6 mmol) i diklormetan, under nitrogen, ble det tilsatt 4-metoksybenzylbromid (151 mg, 0,75 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. og vann (10 ml) ble tilsatt. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt vasket med diklormetan (15 ml). De kombinerte, organiske materialene ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i metanol:vann (9:1, 3 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 4,6 mm LUNA C18(2) 10 um kolonne, 20 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [60:40 til 95:5]. De egnede fraksjoner ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (10 mg). Eksperimentell MH<+>321,5; ventet 321,2.
^-NMR (<&-aceton): 1,48 - 1,53 (3H), 2,16 - 2,21 (3H), 2,21 - 2,24 (3H), 3,70 - 3,75 (3H), 4,31 - 4,36 (1H), 4,58 - 4,64 (1H), 4,74 - 4,81 (1H), 6,62 - 6,69 (1H), 6,72 - 6,82 (4H), 6,85 - 6,98 (4H)
Rhip. funksjon EDioomg/cm<2=>0,3
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 1 fremstilt:
Eksempel 177
2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenyl) etvll- l-( metoksvmetvl)- l. H- imidazol
^-NMR (<&-aceton): 1,54 - 1,60 (3H), 2,28 - 2,32 (3H), 2,33 - 2,37 (3H), 3,04 - 3,09 (3H), 4,54 - 4,61 (1H), 4,82 - 4,90 (1H), 4,92 - 4,99 (1H), 6,72 - 6,78 (1H), 6,88 - 7,00 (3H), 7,08-7,12 (1H)
Eksempel 181
Benzyl 2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat
Til en oppløsning av forbindelsen med eksempel 58 (7,50 g, 37,4 mmol) og trietylamin (5,74 ml, 41,2 mmol) i diklormetan (100 ml), avkjølt i et isbad, ble det tilsatt dråpevis benzylklorformat (21,4 ml, 150 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, før tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og diklormetan og de to sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte, organiske fasene ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt cykloheksan og oppløsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved flashkromatografi (silika) med gradienteluering, etylacetat: cykloheksan [10:90 til 100:0]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (9,96 g).
Eksperimentell MH<*>335,2; ventet 335,2.
^-NMR (d6-aceton): 1,50 - 1,53 (3H), 2,22 - 2,29 (6H), 5,05 - 5,10 (1H), 5,23 - 5,25 (2H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,83 - 6,87 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,28 - 7,31 (2H), 7,35 - 7,38 (3H), 7,50-7,51 (1H)
Rhip. funksjon EDioo mg/cm<2>= >0,03
På tilsvarende måte ble det fra eksempel 1 fremstilt:
Eksempel 182
Isopropyl 2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (<&-aceton): 1,10 - 1,20 (6H), 1,45 - 1,55 (3H), 2,20 - 2,35 (6H), 4,90 - 5,00 (1H), 5,00 - 5,10 (1H), 6,40 - 6,45 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,90 - 7,00 (2H), 7,40 - 7,45 (1H)
Eksempel 183
Isobutvl2- r( l>y)- l-( 2. 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat
Til en oppløsning av forbindelsen med eksempel 58 (1,00 g, 5,0 mmol) og trietylamin (0,77 ml, 5,5 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) ble det tilsatt dråpevis isobutylklor-format (2,60 ml, 20 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og etylacetat (10 ml) og de to sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (10 ml) og de kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum.
Resten ble oppløst i acetonitril:vann (9:1, 4 ml) og renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system, 150 mm x 30 mm LUNA Cl8(2) 5 um kolonne, 40 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [65:35 til 95:5]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (150 mg). Eksperimentell MH+ 301,4; ventet 301,2.
^-NMR (CDC13): 0,89 - 0,95 (6H), 1,60 - 1,63 (3H), 1,91 - 2,00 (1H), 2,28 - 2,39 (6H), 3,95 - 4,04 (2H), 5,05 - 5,11 (1H), 6,62 - 6,65 1H), 6,90 - 7,01 (3H), 7,40 - 7,41 (1H) Rhip. funksjon ED100mg/cm<2>= 0,03
På tilsvarende måte ble det ved acylering med isobutylklorkarbonat fremstilt:
Eksempel 184
Isobutyl 2-[ l-( 3- lfuor- 2- metvlfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (CDCI3): 0,83 - 0,95 (6H), 1,60 - 1,64 (3H), 1,91 - 1,99 (1H), 2,35 - 2,38 (3H), 3,97 - 4,02 (2H), 5,00 - 5,03 (1H), 6,59 - 6,61 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,98 - 7,03 (2H), 7,39 - 7,40 (1H)
Eksempel 185
Isobutyl 2-[ l-( 2, 6- difluor- 3- metvlfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (CDCI3): 0,85 - 0,96 (6H), 1,74 - 1,78 (3H), 1,95 - 2,00 (1H), 2,17 - 2,20 (3H), 3,98 - 4,04 (2H), 4,99 - 5,03 (1H), 6,65 - 6,71 (1H), 6,90 - 6,97 (2H), 7,39 - 7,41 (1H)
Eksempel 186
Isobutyl 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenyl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (<&-aceton): 0,80 - 0,90 (6H), 1,40 - 1,50 (3H), 1,80 - 1,90 (1H), 2,20 - 2,30 (6H), 3,90 - 4,00 (2H), 5,00 - 5,10 (1H), 6,45 - 6,50 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,90 - 6,95 (2H), 7,45 - 7,50 (1H)
Eksempel 189
Cyklopropylmetyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lH- imidazol- l- karboksvlat
Til en blanding av forbindelsen med eksempel 58 (100 mg, 0,5 mmol) og pyridin (90 ni, 1,1 mmol) i vannfri acetonitril (1 ml), ved 0 °C og under nitrogen, ble det tilsatt difosgen (33 ni, 0,28 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min., før tilsetning av cyklopropylmetanol (43 ni, 0,55 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert.
Filtratet ble renset ved automatisert, preparativ væskekromatografi (Gilson system,
150 mm x 22,4 mm LUNA Cl8(2) 5 \ im kolonne, 20 ml/min.) ved bruk av en acetonitril:vanngradient [15:85 (3 min.) til 98:2 (16 min.)]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (30 mg).
Eksperimentell MH<+>299,4; ventet 299,2.
^-NMR (CDCI3): 0,20 - 0,30 (2H), 0,50 - 0,60 (2H), 1,02 - 1,10 (1H), 1,59 - 1,65 (3H), 2,30 - 2,29 (6H), 3,96 - 4,05 (2H), 5,03 - 5,10 (1H), 6,62 - 6,65 (1H), 6,91 - 7,00 (3H), 7,40 - 7,41 (1H)
Rhip. funksjon ED100mg/cm<2>= 0,03
På tilsvarende måte ble det ved eksempel 58 fremstilt:
Eksempel 194
2- cvldoheksvletvl24( l>^- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,81 - 0,97 (2H), 1,10 -1,30 (4H), 1,42 - 1,55 (5H), 1,59 -1,70 (5H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,20 - 4,30 (2H), 5,04 - 5,09 (1H), 6,50 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,89 (1H), 6,95 - 6,99 (2H), 7,46 - 7,47 (1H)
CHN analyse
Anslått: %C= 74,54, %H= 8,53, %N= 7,90
Observert: %C= 74,31, %H= 8,50, %N= 7,95
Eksempel 200
Cvklobutvlmetvl2- r( l>S,)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 1,50 - 1,55 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 1,80 - 1,90 (2H), 1,90 - 2,02 (2H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 4,12 - 4,21 (2H), 5,03 - 5,09 (1H), 6,53 - 6,57 (1H), 6,85 - 6,89 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,46 - 7,47 (1H)
Eksempel 202
2- cyklopropyletvl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,00 - 0,05 (2H), 0,35 - 0,40 (2H), 0,60 - 0,68 (1H), 1,45 -1,56 (5H), 2,24 - 2,26 (3H), 2,35 - 2,38 (3H), 4,20 - 4,35 (2H), 5,05 - 5,13 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,84 - 6,88 (1H), 6,92 - 6,98 (2H), 7,49 - 7,50 (1H)
Eksempel 205
5- metvlheksvl 2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,80 - 0,84 (6H), 1,15 -1,20 (2H), 1,25 - 1,30 (2H), 1,49 -1,61 (5H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,19 - 4,25 (2H), 5,05 - 5,10 (1H), 6,56 - 6,58 (1H), 6,84 - 6,86 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,48 - 7,50 (1H)
Eksempel 209
Etvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (de-aceton): 1,17 -1,21 (3H), 1,51 -1,53 (3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,19 - 4,26 (2H), 5,03 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 210
3- cykloheksvlpropyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lg- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,79 - 0,89 (2H), 1,10 -1,25 (6H), 1,51 -1,54 (3H), 1,58 -1,70 (7H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,35 - 2,38 (3H), 4,12 - 4,25 (2H), 5,02 - 5,09 (1H), 6,50 - 6,53 (1H), 6,84 - 6,89 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,49 - 7,54 (1H)
Eksempel 211
3- metvlbutvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,81 - 0,87 (6H), 1,43 - 1,60 (6H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,19 - 4,27 (2H), 5,03 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,86 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 215
3- cvklopentvlpropyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,99 - 1,05 (2H), 1,22 - 1,28 (2H), 1,48 - 1,62 (9H), 1,69 -1,74 (3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,15 - 4,22 (2H), 5,03 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,85 - 6,87 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 220
Cvklopentvlmetvl2- r( l>S,)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 1,17 -1,25 (2H), 1,45 - 1,70 (11H), 2,15 - 2,21 (1H), 2,25 - 2,26 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 4,04 - 4,19 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 6,83 - 6,88 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,47 - 7,48 (1H)
Eksempel 221
4- metylpentyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,80 - 0,85 (6H), 1,12 -1,20 (2H), 1,50 - 1,56 (4H), 1,58 -1,61 (2H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 4,14 - 4,19 (1H), 4,20 - 4,24 (1H), 5,04 - 5,08 (1H), 6,52 - 6,55 (1H), 6,85 - 6,87 (1H), 6,93 - 6,97 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 224
( 2^)- 2- metvlbutvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,90 - 0,95 (3H), 1,10 -1,20 (1H), 1,32 -1,41 (1H), 1,54 -1,56 (3H), 1,65 - 1,71 (1H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,34 - 2,36 (3H), 4,03 - 4,05 (2H), 5,04 - 5,08 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,48 - 7,50 (1H)
Eksempel 226
Cvkloheksvlmetvl2- r( l>S,)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,82 - 0,99 (2H), 1,05 - 1,23 (3H), 1,50 - 1,55 (3H), 1,56 -1,70 (6H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 3,98 - 4,08 (2H), 5,02 - 5,09 (1H), 6,49 - 6,52 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,48 - 7,49 (1H)
CHN analyse
Anslått: %C= 74,08, %H= 8,29, %N= 8,23
Observert: %C= 74,09, %H= 8,27, %N= 8,27
Eksempel 230
Pentvl 2- \( l^)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (de-aceton): 0,81 - 0,86 (3H), 1,20 - 1,33 (4H), 1,53 - 1,56 (3H), 1,59 -1,62 (2H), 2,26 - 2,27 (3H), 2,35 - 2,36 (3H), 4,17 - 4,25 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,83 - 6,87 (1H), 6,95 - 6,97 (2H), 7,49 - 7,50 (1H)
Eksempel 232
2- propylpentyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,90 - 0,97 (6H), 1,20 - 1,38 (8H), 1,54 - 1,58 (3H), 1,65 -1,72 (1H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,10 - 4,19 (2H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,55 - 6,58 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,44 - 7,46 (1H)
Eksempel 233
2- etvlbutvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lg- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,90 - 0,96 (6H), 1,24 - 1,36 (4H), 1,54 - 1,58 (4H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,10 - 4,15 (1H), 4,16 - 4,20 (1H), 5,07 - 5,11 (1H), 5,57 - 5,59 (1H), 6,83 - 6,87 (1H), 6,95 - 6,98 (2H), 7,46 - 7,48 (1H)
Eksempel 234
2. 2- dimetvlpropvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,95 - 0,98 (9H), 1,54 - 1,57 (3H), 2,26 - 2,28 (3H), 2,32 - 2,34 (3H), 3,90 - 3,94 (1H), 3,96 - 4,00 (1H), 5,09 - 5,13 (1H), 6,57 - 6,59 (1H), 6,84 - 6,88 (1H), 6,94 - 6,98 (2H), 7,55 - 7,57 (1H)
Eksempel 236
3. 3- dimetvlbutvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,89 - 0,92 (3H), 1,48 - 1,57 (5H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,20 - 4,25 (1H), 4,30 - 4,35 (1H), 5,02 - 5,08 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,45 - 7,47 (1H)
Eksempel 239
propyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,82 - 0,86 (3H), 1,55 - 1,58 (3H), 1,60 - 1,66 (2H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,10 - 4,20 (2H), 5,04 - 5,10 (1H), 6,53 - 6,55 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,49 - 7,51 (1H)
Eksempel 243
2, 2, 4- trimetvlpentvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,82 - 0,90 (6H), 0,95 - 0,97 (6H), 1,20 - 1,22 (2H), 1,53 -1,57 (3H), 1,61 - 1,71 (1H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,35 - 2,37 (3H), 3,95 - 4,01 (2H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,55 - 6,58 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,95 - 7,00 (2H), 7,49 - 7,50 (1H)
CHN analyse
Anslått: %C= 74,12, %H=9,05, %N=7,86
Observert: %C= 74,22, %H= 9,05, %N= 7,91
Eksempel 244
Butyl 2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat
^-NMR (d6-aceton): 0,82 - 0,88 (3H), 1,21 -1,28 (2H), 1,54 - 1,60 (5H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,17 - 4,25 (2H), 5,03 - 5,07 (1H), 6,52 - 6,54 (1H), 6,82 - 6,85 (1H), 6,97 - 7,00 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 247
4- cykloheksvlbutyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (d6-aceton): 0,80 - 0,90 (2H), 1,10 -1,25 (8H), 1,50 - 1,70 (10H), 2,27 - 2,29 (3H), 2,37 - 2,39 (3H), 4,15 - 4,26 (2H), 5,02 - 5,10 (1H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,47 - 7,48 (1H)
Eksempel 249
1- etylpropyl 2-[( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- l. H- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (d6-aceton): 0,72 - 0,78 (3H), 1,44 - 1,53 (7H), 2,25 - 2,28 (3H), 2,32 - 2,35 (3H), 4,74 -4,79 (1H), 5,01 - 5,06 (1H), 6,42 - 6,44 (1H), 6,82 - 6,86 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,50 - 7,52 (1H)
Eksempel 250
( l^- l- metvlbutvl24( l>Sl- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,89 - 0,93 (3H), 1,10 -1,22 (5H), 1,41 -1,52 (5H), 2,25 - 2,28 (3H), 2,36 - 2,39 (3H), 4,89 -4,95 (1H), 5,01 - 5,06 (1H), 6,41 - 6,46 (1H), 6,85 - 6,90 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,47 - 7,49 (1H)
Eksempel 251
( 3S)- 3J- dimetvloktvl2- r( l^)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,91 - 0,96 (3H), 1,10 -1,16 (3H), 1,20 - 1,30 (3H), 1,38 -1,43 (1H), 1,45 - 1,55 (5H), 1,60 - 1,65 (1H), 2,29 - 2,31 (3H), 2,36 - 2,38 (3H), 4,20 -4,30 (2H), 5,05 - 5,10 (1H), 6,51 - 6,53 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,96 - 6,98 (2H), 7,46 - 7,48
(1H)
Eksempel 253
2, 3- dimetvlpentvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,75 - 0,88 (6H), 1,10 -1,21 (1H), 1,30 - 1,43 (2H), 1,52 -1,55 (3H), 1,79 - 1,88 (1H), 2,25 - 2,27 (3H), 2,34 - 2,36 (3H), 4,00 - 4,25 (2H), 5,02 - 5,11 (1H), 6,50 - 6,52 (1H), 6,84 - 6,87 (1H), 6,96 - 6,99 (2H), 7,44 - 7,46 (1H)
Eksempel 254
2, 2- dimetvlbutvl2- r( l>y)- l-( 2, 3- dimetvlfenvnetvll- lÆ- imidazol- l- karboksvlat ^-NMR (de-aceton): 0,79 - 0,83 (3H), 0,90 - 0,92 (6H), 1,25 - 1,33 (2H), 1,52 -1,55 (3H), 2,24 - 2,26 (3H), 2,33 - 2,35 (3H), 3,90 - 3,95 (1H), 4,00 -4,04 (1H), 5,10 - 5,15 (1H), 6,57 - 6,59 (1H), 6,85 - 6,88 (1H), 6,94 - 6,97 (2H), 7,49 - 7,50 (1H)
Fremstillinger
Fremstilling 1
2- n-( 2, 3- dimetvlfenvnvinvll- lÆ- imidazol
Forbindelsen med fremstilling 13 (80 mg, 0,37 mmol) ble omrørt ved 50 °C i tionylklorid (2 ml) i 1 time. Reaksjonen ble quenchet i iskaldt vann (5 ml) og deretter gjort basisk med fortynnet vandig natriumhydroksidoppløsning. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (72 mg).
Alternativ syntese
En oppløsning av tionylklorid (37 ml, 498 mmol) i acetonitril (200 ml) ble tilsatt til forbindelsen med fremstilling 13 (48,90 g, 226 mmol). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter helt i is/vann (600 ml), der den indre temperaturen hele tiden ble holdt ved < 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert ved tilsetningen av vandig natriumhydroksidoppløsning (4N) mens temperaturen ble holdt ved < 35 °C. Blandingen ble justert til pH 6, og den oppnådde suspensjon ble filtrert ved romtemperatur. Det lysebeige, krystallinske faststoff som ble oppnådd ble vasket med vann (100 ml) og tørket under vakuum ved 60 °C for å gi tittelforbindelsen (30,6 g).
Eksperimentell MH<+>199,2; ventet 199,1.
Alternativ syntese
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 195 (1,0 kg, 3,25 mol) i 2-propanol
(101) ble det tilsatt palladium (10 vekt-% på karbon, 100,0 g) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C under en hydrogenatmosfære (45 - 60 psi) i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom Hyflo Super Cel®, vasket med 2-propanol (2 x 250 ml). Filtratet ble konsentrert under vakuum og fortynnet med acetonitril (1 300 ml) og omrørt for å gi en oppløsning. Til denne oppløsningen ble det deretter tilsatt dråpevis svovelsyre (kons., 1,2 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til -5 °C, quenchet med vann (12,5 1), og justert til pH 10 ved tilsetning av vandig natriumhydroksidoppløsning (50 %). Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, oppslemmet igjen med vann (15,01), filtrert, vasket med vann (2,5 1) og tørket under vakuum ved 50 °C for å gi tittelforbindelsen (0,413 kg, renhet ved HPLC 99,80 %).
Fremstilling 2
2-| l-( 2, 3- difluorfenvlHin\ ll- l//- iniidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 14 (240 mg, 1,1 mmol) og tionylklorid (1,56 ml, 21,4 mmol) i acetonitril (5 ml) ble varmet opp til 70 °C i 10 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt toluen. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og prosessen gjentatt. Resten ble deretter fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml). De to sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) og omrørt med aktivert trekull før filtrering og konsentrering under vakuum for å gi tittelforbindelsen (325 mg).
Fremstilling 13
l-( 2, 3- dimetvlfenvn- l-( lÆ- imidazol- 2- vnetanol
l-(dietoksymetyl)imidazol (76,0 g, 446 mmol) og A^A^A^A^-tetrametyletylendiamin (67,6 ml, 446 mmol) ble oppløst i 2-metyltetrahydrofuran (400 ml) og avkjølt til -40 °C, under nitrogen, w-butyllitium (2,5M i heksan, 180 ml, 446 mmol) ble tilsatt langsomt mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved < -25 °C hele tiden. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og tillatt oppvarming til 0 °C, hvoretter 2,3-dimetylacetofenon (44,00 g, 297,00 mmol) ble tilsatt mens temperaturen hele tiden ble holdt ved < 15 °C. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter quenchet med vandig saltsyre (2N, 11). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (500 ml) og til det vandige sjikt ble det tilsatt natriumkarbonat. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (800 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (500 ml), tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (48,9 g). Eksperimentell MH<+>217,2; ventet 217,1.
Alternativ syntese
Til en oppløsning av metylmagnesiumbromid (0,63 ml, 0,88 mmol) ble det tilsatt en omrørt oppløsning av forbindelsen med fremstilling 24 (80 mg, 0,4 mmol) i vannfri tetrahydrofuran ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min., quenchet med mettet ammoniumkloridløsning, gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstrahert med diklormetan (2x3 ml). De organiske sjikt ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (85 mg). Eksperimentell MH<+>217,2; ventet 217,1.
Fremstilling 14
l-( 2, 3- difluorfenvlM-( liy- imidazol- 2- vnetanol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 25 (450 mg, 2,2 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml), ved 0 °C, ble det tilsatt metylmagnesiumbromid (3M i dietyleter, 2,16 ml, 6,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt saltsyre (0,1M, 15 ml) og blandingen gjort basisk ved tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte, organiske materialer ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (240 mg). Eksperimentell MH+ 225,1; ventet 225,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 16
^-NMR (CD3OD): 2,00 - 2,05 (3H), 6,84 - 6,95 (4H), 7,26 - 7,34 (1H)
Fremstilling 18
^-NMR (CD3OD): 1,89 - 1,92 (3H), 6,89 - 6,96 (3H), 7,18 - 7,23 (2H), 7,25 - 7,31
(1H)
Fremstilling 19
^-NMR (CDCI3): 1,20 - 1,25 (3H), 2,21 - 2,27 (3H), 6,62 - 6,66 (1H), 6,80 - 7,00 (3H), 7,41 - 7,49 (1H)
Fremstilling 21
l-[ 2- klor- 3-( trifluormetvl) fenvll- l-( l. H- imidazol- 2- vnetanol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 30 (1,1 g, 4,0 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml), ved -78 °C, ble det tilsatt dråpevis metyllitium (1,6M i dietyleter, 3 ml, 4,8 mmol). Etter omrøring i 2 timer ble kald saltsyre (0,1M) tilsatt og blandingen ble justert til pH 7 ved tilsetning av kaliumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (600 mg).
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 25
( 2, 3- difluorfenvl)( lH- imidazol- 2- vDmetanon
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 37 (350 mg, 1,67 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (780 mg, 1,80 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom silika, vasket med diklormetan og etylacetat og filtratet ble konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt etylacetat (100 ml) og oppløsningen ble vasket med vandig natriummetabisulfittoppløsning (10 %, 40 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og de kombinerte, organiske fasene ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (450 mg).
Eksperimentell MH<+>209,1; ventet 209,1.
Fremstilling 34
lg- imidazol- 2- vl( 5- metoksv- 2, 4- dimetvlfenyl) metanon
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 45 (433 mg, 1,8 mmol) i etylacetat (10 ml) ble det tilsatt mangan ( YV) oksid (810 mg, 9,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel®, vasket med etylacetat og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (440 mg).
Eksperimentell MH<+>231,3; ventet 231,1.
Fremstilling 35
l-( 2, 3- dimetvlfenvDpropan- l- on
En blanding av forbindelsen med fremstilling 192 (1,0 g, 6,1 mmol) og Dess-Martin periodinan (2,58 g, 6,1 mmol) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter renset ved kolonnekromatografi (silika), eluert med diklormetan:cykloheksan [1:1]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0,95 g).
^-NMR (CDC13): 1,11 - 1,19 (3H), 2,23 - 2,29 (6H), 2,79 - 2,87 (2H), 7,07 - 7,12 (1H), 7,17-7,27 (3H)
Fremstilling 36
( l- benzyl- l. H- imidazol- 2- vn( 2, 3- dimetvlfenvnmetanon
En oppløsning av 2,3-dimetylbenzosyre (100 g, 666 mmol) i tionylklorid (350 ml) ble varmet opp til 80 °C i 1 time, før avkjøling til romtemperatur og konsentrering under vakuum. Til resten ble det tilsatt toluen (100 ml) og oppløsningen ble igjen konsentrert under vakuum. Intermediatsyrekloridet ble tilsatt til en blanding av 1-benzylimidazol (100 g, 632 mmol) og trietylamin (100 ml) i acetonitril (11) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt dietyleter (500 ml) og etylacetat (50 ml). Denne oppløsning ble vasket med vann (500 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (500 ml), filtrert gjennom silikagel (100 g) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (182 g).
Eksperimentell MH+291,4; ventet 291,1.
Alternativ syntese
Til en oppløsning av 2,3-dimetylbenzosyre (2,0kg, 13,2 mol) i toluen (20 1) ble det tilsatt A^A^-dimetylformamid (20 ml), fulgt av oksalylklorid (2,0 kg, 15,6 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og overvåket ved tynnsjiktkromatografi. Hvis nødvendig ble overskytende oksalylklorid (25 g) tilsatt inntil intet utgangsmateriale ble observert. Overskytende toluen og oksalylklorid ble fjernet ved destillasjon under vakuum ved temperaturer under 70 °C. Til resten ble det tilsatt toluen (150 ml) og blandingen ble igjen konsentrert under vakuum for å gi 2,3-dimetylbenzoylklorid (2,0 kg).
Til en oppløsning av l-benzyl-li/- imidazol (1,69 kg, 10,56 mol) i diklormetan (14,0 1), ved -7 °C, ble det tilsatt trietylamin (1,61 kg, 10,56 mol). En oppløsning av 2,3-dimetylbenzoylklorid (2,0 kg, 11,99 mol) i diklormetan (6,0 1) ble deretter tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble overvåket ved tynnsjiktkromatografi. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (5,0 1) og blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. De to sjiktene ble separert og den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt toluen (8,0 1) og oppløsningen ble avkjølt til -5 °C før tilsetning av saltsyre (5N, 8,0 1). De to sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble justert til pH 9-12, ved tilsetning av vandig natriumhydroksidoppløsning (50 %) og ekstrahert med toluen (4,0 1 og deretter 8,0 1). De kombinerte, organiske faser ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,8 kg).
Fremstilling 37
( 2, 3- difluorfenvl)( ljy- imidazol- 2- vDmetanol
Til en oppløsning av 1 -(dietoksymetyl)-l//-imidazol (1,65 ml, 10,1 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml), ved -60 °C og under nitrogen, ble det tilsatt w-butyllitium (2,5 M i heksaner, 4,03 ml, 10,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -60 °C i 1 time, før tilsetning av 2,3-difluorbenzaldehyd (1,00 ml, 9,2 mmol) og deretter tillatt oppvarming til romtemperatur i løpet av 18 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt etylacetat (50 ml) og saltsyre (3M, 50 ml). De to sjiktene ble separert og den vandige fasen ble gjort basisk med vandig natriumhydroksidoppløsning (20 %) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum og resten ble re-kry stalli sert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelsen (1,25 g).
Eksperimentell MH<+>211,1; ventet 211,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 47
2- ri-( 2, 3- dimetvlfenvnprop- l- en- l- vll- l. H- imidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 83 (350 mg, 1,52 mmol) i saltsyre (2N, 50 ml) ble varmet opp til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (20 ml). De to sjiktene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (255 mg). Eksperimentell MH<+>213,2; ventet 213,1.
Fremstilling 48
2-[ l-( 3- metvlfenvDvinvll- l. ff- imidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 78 (850 mg, 4,2 mmol) i saltsyre (6N, 20 ml) ble varmet opp til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble justert til pH 7 ved tilsetning av mettet vandig natriumhydrogen- karbonatoppløsning og de to sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (800 mg). Eksperimentell MH+ 185,3; ventet 185,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 67
2-[ l-( 2- klor- 3- metvlfenvl) vinyll- lH- imidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 97 (1,22 g, 5,2 mmol) i Eatons reagens (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og de to sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med brine, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,00 g).
Eksperimentell MH+ 219,3; ventet 219,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 75
2-[ l-( 2- Mor- 4- metoksvfenvDvinyll- lj/- imidazol
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 90 (703 mg, 2,7 mmol) i trifluoreddiksyre (15 ml) ble varmet opp til 50 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble nøytralisert ved tilsetning av vandig natriumhydrogen- karbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (469 mg). Eksperimentell MFT" 235,3; ventet 235,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 78
l-( lÆ- imidazol- 2- vl)- l-( 3- metvlfenvl) etanol
Til en oppløsning av l-(dietoksymetyl)-/i/-imidazol (935 mg, 5,5 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (6 ml), ved -78 °C ble det tilsatt w-butyllitium (2,5M i heksaner, 2,2 ml, 5,5 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarming til 0 °C og deretter tilsatt til en oppløsning av l-(3-metylfenyl)etanon (670 mg, 5,0 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), også ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt i kald saltsyre (4N, 10 ml) og omrørt i 20 min. Blandingen ble justert til pH 7 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (850 mg).
Eksperimentell MH<+>203,3; ventet 203,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 107
^-NMR (CD3OD): 1,89 - 1,94 (3H), 6,93 - 6,97 (2H), 7,08 - 7,13 (1H), 7,33 - 7,41
(3H)
Fremstilling 110
l-( 2- klor- 3- metylfenvPetanon
Til en oppløsning av 2-klor-3-metylbenzosyre (1,71 g, 10,0 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml), ved 0 °C og under nitrogen, ble det tilsatt metyllitium (1,6M i dietyleter, 13,1 ml, 21,0 mmol), via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min. og deretter tillatt oppvarming til romtemperatur over 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kald saltsyre (IM, 100 ml) og diklormetan (110 ml). Blandingen ble justert til pH 7 ved tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og de to sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,19 g).
^-NMR (CDCI3): 2,37 - 2,39 (3H), 2,57 - 2,60 (3H), 7,15 - 7,20 (1H), 7,23 - 7,31 (2H)
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 115
l-( 3- metoksv- 2- metvlfenyl) etanon
En oppløsning av 2-metyl-3-metoksybenzosyre (10,0 g, 60,2 mmol) i tionylklorid
(50 ml) ble varmet opp til tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt og konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt tetrahydrofuran (100 ml) og jern (IJJ) acetylacetonat (638 mg, 1,8 mmol) og oppløsningen ble avkjølt til -20 °C, før tilsetning av metylmagnesiumbromid (3M i dietyleter, 22,1 ml, 66,2 mmol). Etter omrøring i 15 min. ble blandingen helt i mettet vandig ammoniumkloirdoppløsning og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved flashkromatografi (silika), eluert med pentan:diklormetan [1:1]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (7,60 g).
^-NMR (CDC13): 2,27 - 2,29 (3H), 2,50 - 2,53 (3H), 3,79 - 3,83 (3H), 6,90 - 6,94 (1H), 7,10 - 7,14 (1H), 7,16 - 7,21 (1H)
Fremstilling 116
Klormetyl 3- cyklopentylpropanoat
Cyklopentylpropionylklorid (2,0 g, 12,4 mmol) ble tilsatt til en blanding av paraformaldehyd (377 mg, 13,0 mmol) og sinkklorid ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 75 °C i 3 timer, avkjølt og blandingen destillert (90 °C - 100 °C) for å gi tittelforbindelsen (1,10 g).
^-NMR (CDCI3): 1,00 - 1,10 (2H), 1,45 - 1,75 (9H), 2,35 - 2,40 (2H), 5,70 - 5,75
(2H)
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 119
Klormetvlcvklopropylmetvlkarbonat
Til en oppløsning av cyklopropylmetanol (0,39 ml, 5,0 mmol) og pyridin (0,40 ml,
5,0 mmol) i diklormetan (4 ml), ved 0 °C og under nitrogen, ble det tilsatt dråpevis
klormetylklorkarbonat (0,40 ml, 4,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt dietyleter (15 ml) og det faste materialet ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter (10 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (725 mg) som ble anvendt direkte.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 136
l- benzvl- 2- ri-( 3- cvklopropyl- 2- metvlfenvnvinvll- l. H- imidazol Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 140 (1,04 g, 3,0 mmol) i toluen
(30 ml) ble det tilsatt kaliumfosfat (1,88 g, 8,9 mmol) og cyklopropylborsyre (304 mg, 3,5 mmol). Blandingen ble avgasset og tricykloheksylfosfin (83 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble avgasset igjen før tilsetning av palladium ( IT) acetat (33 mg). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble helt i etylacetat og vann og de to sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med brine, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble filtrert gjennom silika, eluert med etylacetat:cykloheksan [1:1] og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (720 mg).
^-NMR (de-DMSO): 0,44 - 0,47 (2H), 0,80 - 0,83 (2H), 1,20 - 1,25 (1H), 1,70 - 1,80 (2H), 1,89 - 1,91 (3H) 5,22 - 5,24 (1H), 5,61 - 5,63 (1H), 6,80 - 6,84 (2H), 6,84 - 6,86 (1H), 6,86 - 6,89 (2H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,17 - 7,23 (3H), 7,40 - 7,45 (1H)
Fremstilling 139
l- benzvl- 2-[ l-( 2- brom- 3- metvlfenvDvinyll- l. ff- imidazol
Til en suspensjon av forbindelsen med fremstilling 149 (3,1 g, 8,3 mmol) i acetonitril (30 ml) ble det tilsatt tionylklorid (12,2 ml, 167 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C under nitrogen i 11 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt acetonitril. Denne oppløsning ble konsentrert under vakuum og prosessen ble gjentatt. Til den endelige rest ble det tilsatt 2-propanol (40 ml) og aktivert trekull og blandingen ble varmet opp til 60 °C i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,1 g).
Eksperimentell MH* 353,3; ventet 353,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 148 l- benzvl- 2-{ l-[ 2- metvl- 3-( trifluormetvl) fenyllvinvU- l. H- imidazol En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 157 (4,90 g, 13,6 mmol) i Eatons reagens (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Blandingen ble helt i is/vann (200 ml) og justert til pH 7 ved tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,1 g).
Eksperimentell MFF" 343,3; ventet 343,1.
Fremstilling 149
l-( l- benzyl- l. H- imidazol- 2- vl)- l-( 2- brom- 3- metvlfenvl) etanol Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 158 (3,38 g, 9,5 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml), ved 0 °C og under nitrogen, ble det tilsatt dråpevis metylmagnesiumbromid (3M, 6,34 ml, 19 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Til blandingen ble det tilsatt saltsyre (0,1M, 25 ml), og oppløsningen ble gjort basisk ved tilsetning av mettet vandig natrium - hydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4x30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med brine (20 ml), tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,10 g).
Eksperimentell MH<*>371,3; ventet 371,1.
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 158
( l- benzvl- lH- imidazol- 2- vO( 2- brom- 3- metvlfenvOmetanon En oppløsning av 2-brom-3-metylbenzosyre (2,0 g, 9,3 mmol) i tionylklorid (4,75 ml, 65,1 mmol) ble varmet opp til 65 °C, under nitrogen, i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt acetonitril (25 ml). Denne oppløsning ble konsentrert under vakuum og prosessen gjentatt. Til den endelige rest ble det tilsatt acetonitril (25 ml), 1-benzylimidazol (1,62 g, 10,2 mmol) og trietylamin (1,44 ml, 10,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C, under nitrogen, i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og til resten ble det tilsatt etylacetat (80 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (40 ml) og mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (40 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,38 g).
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Fremstilling 167
2-[ l-( l- benzvl- l. H- imidazol- 2- vl) vinvll- 6- metvlbenzonitrU
En blanding av forbindelsen med fremstilling 139 (150 mg, 0,43 mmol), kaliumheksacyanoferrat(II) (tørket under vakuum ved 85 °C, 36 mg, 0,08 mmol), kopper(r) jodid (8 mg), kaliumjodid (7 mg), 1-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml) og dimetyletylendiamin (49 ul) ble plassert i et trykkrør og avgasset med nitrogen (x 3). Røret ble forseglet og varmet opp til 140 °C i 100 timer. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat (10 ml) og vann (10 ml) og de to sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (160 mg).
Eksperimentell MH+ 300,3; ventet 300,2.
Fremstilling 170
l-[ 3- metvl- 2-( trifluormetvDfenylletanon
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 171 (427 mg, 2,1 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (25 %, 3,83 ml, 2,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silika, eluert med diklormetan, fulgt av dietyleter. Filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt diklormetan og oppløsningen ble filtrert gjennom silika. Filtratet ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran og re-konsentrert for å gi tittelforbindelsen
(332 mg).
^-NMR (CDC13): 1,80 - 1,85 (3H), 3,75 - 3,79 (3H), 7,04 - 7,07 (1H), 7,31 - 7,33 (1H), 7,40 - 7,43 (1H)
Fremstilling 171
l-[ 3- metvl- 2-( trifluormetvDfenylletanol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 172 (500 mg, 2,1 mmol) i tetrahydrofuran (22 ml), ved -78 °C, ble det tilsatt w-butyllitium (2,5M i heksaner,
0,92 ml, 2,3 mmol). Etter omrøring i 45 min. ble acetaldehyd (0,14 ml, 2,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur i 18 timer. Til blandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med brine, tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (600 mg).
^-NMR (CDCI3): 1,42 - 1,45 (3H), 2,49 - 2,53 (3H), 5,38 - 5,42 (1H), 7,16 - 7,19 (1H), 7,40 - 7,43 (1H), 7,65 - 7,68 (1H)
Fremstilling 172
l- brom- 3- metvl- 2-( trifluormetyl) benzen
En blanding av 2-brom-6-metylbenzosyre (10,0 g, 47,0 mmol) og svoveltetrafluorid (5,02 g, 46,5 mmol) ble varmet opp i flussyre (930 mg, 46,5 mmol) ved 110 °C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat og vann og de to sjiktene ble separert. Den organiske fase ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble destillert under redusert trykk (kokepunkt 30-33 °C ved 1 mm Hg) for å gi tittelforbindelsen (1,83 g).
Fremstilling 173
l-( 3- klor- 2- metoksvfenvl) etanon
Til forbindelsen med fremstilling 193 (697 mg, 4,1 mmol) i aceton (30 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,13 g, 8,2 mmol), fulgt av metyljodid (2,0 ml, 4,66 g, 32,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 40 °C i 18 timer, avkjølt og konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og den organiske fase ble separert, vasket med brine, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (450 mg) som en blanding av regioisomerer.
^-NMR (CDCI3): 2,58 - 2,62 (3H), 3,92 - 3,95 (3H), 7,47 - 7,51 (1H), 7,82 - 7,86 (1H), 7,94 - 7,97 (1H)
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
Reaksjonen for å gi fremstilling 174 ga noe av fremstilling 173 siden fremstilling 193 inneholdt en blanding av l-(3-klor-2-hydroksyfenyl)etanon og l-(3-klor-4-hydroksyfenyl)etanon
Fremstilling 174
^-NMR (CDC13): 2,58 - 2,62 (3H), 3,92 - 3,95 (3H), 7,47 - 7,51 (1H), 7,82 - 7,86 (1H), 7,94 - 7,97 (1H)
Fremstilling 175
l-( 2- klor- 5- metoksvfenvl) etanon
Til en oppløsning av SELECTFLUOR™ (5,0 g, 14,1 mmol) og natriumklorid (825 mg, 14,1 mmol) i acetonitril (200 ml), under nitrogen, ble det tilsatt l-(3-metoksy-fenyl)etanon (1,94 ml, 14,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Til blandingen ble det tilsatt destillert vann (200 ml) og oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika) med gradienteluering, etylacetatcykloheksan [5:95 til 10:90]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,12 g).
^-NMR (CDCI3): 2,59 - 2,65 (3H), 3,76 - 3,80 (3H), 6,88 - 6,91 (1H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,25 - 7,28 (1H)
Fremstilling 178
l-( 2- etvl- 3- metvlfenvDetanon
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 179 (367 mg, 1,7 mmol) i vannfri iV,iV-dimetylformamid (10 ml), under nitrogen, ble det tilsatt kaliumkarbonat (4,52 g, 32,7 mmol), fulgt av [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium ( IT) klorid (141 mg) og trietylboran (IM i tetrahydrofuran, 4,13 ml, 4,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50 °C i 18 timer, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (Biotage™ 40M patron), eluert med etylacetatpentan [5:95]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (160 mg).
^-NMR (CDCI3): 1,15 - 1,20 (3H), 2,35 - 2,38 (3H), 2,55 - 2,58 (3H), 2,74 - 2,81 (2H), 7,12 - 7,17 ( ITT), 7,23 - 7,27 (1H), 7,36 - 7,40 ( ITT)
Fremstilling 179
l-( 2- brom- 3- metvlfenvl) etanon
Til en oppløsning av l-(2-amino-3-metylfenyl)etanon (Heiv. Chim. Acta; EN; 62, 1979, 271 - 303,) (850 mg, 5,7 mmol) i hydrobromsyre (9 ml, 5,7 mmol) og vann (6 ml), ved 0 °C, ble det tilsatt vandig natriumnitrittoppløsning (503 mg, 7,3 mmol) og blandingen ble omrørt i 15 min. Denne blanding ble satt til kopper ( X) bromid (899 mg, 6,3 mmol) i hydrobromsyre (9 ml, 5,7 mmol) ved 60 °C og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 95 °C i ytterligere 30 min. Etter avkjøling ble blandingen helt i en is:vann oppslemming og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt etylacetat:cykloheksan [1:4] og oppløsningen ble filtrert gjennom silika. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,06 g).
Fremstilling 180
l-( 2- brom- 3, 5, 6- trimetvlfenvl) etanon
Til en blanding av l-brom-2,4,5-trimetylbenzen (5,0 g, 25,0 mmol) og acetylklorid (2,45 ml, 34,5 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt aluminiumklorid (4,42 g, 33,1 mmol) i diklormetan (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt i vann og de to sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket (MgSCv) og filtrert gjennom silika. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (5,50 g).
*H-NMR (CDC13): 2,13 - 2,17 (3H), 2,22 - 2,27 (3H), 2,28 - 2,34 (3H), 2,48 - 2,54 (3H), 6,89 - 6,92 (1H)
Fremstilling 191
2, 4- dibrom- 5- metoksvbenzaldehyd
Til en oppløsning av 3-metoksybenzaldehyd (5,00 g, 4,47 ml, 36,7 mmol) i metanol (245 ml) ble det tilsatt vandig natriumbromidoppløsning (5M, 36,7 ml, 184 mmol) og vandig OXONE® oppløsning (45,00 g, 73,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, før tilsetning av vandig natriumtiosulfatoppløsning (IM, 200 ml) og etylacetat (400 ml). De to sjiktene ble separert og den organiske fase ble vasket med vann og brine, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (Biotage) eluertmed etylacetat:cykloheksan [10:90]. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (4,12 g).
^-NMR (CDCI3): 3,89 - 3,93 (3H), 7,37 - 7,39 (1H), 7,79 - 7,82 (1H), 10,20 - 10,23
(1H)
Fremstilling 192
l-( 2, 3- dimetvlfenyDpropan- l- ol
Til en oppløsning av 2,3-dimetylbenzaldehyd (1,0 g, 7,5 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml), ved -78 °C og under nitrogen, ble det tilsatt etyllitium (0,5M i benzen:cykloheksan 9:1, 14,9 ml, 7,5 mmol), dråpevis via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 min. og deretter helt i iskald saltsyre (2N, 20 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSCv) og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,22 g).
^-NMR (CDCI3): 0,93 - 0,99 (3H), 1,68 - 1,76 (2H), 2,18 - 2,22 (3H), 2,25 - 2,28 (3H), 4,87 - 4,92 (1H), 7,03 - 7,13 (2H), 7,28 - 7,38 (1H)
Fremstilling 193
l-(3-klor-2-hydroksyfenyl)etanon og l-(3-klor-4-hydroksyfenyl)etanon En oppløsning av 2-klorfenylacetat (1,98 g, 11,6 mmol) i 1,2-diklorbenzen (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av aluminiumklorid (1,90 g, 13,9 mmol) i 1,2-diklorbenzen (10 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i 24 timer og deretter avkjølt, før tilsetning av diklormetan (10 ml). Blandingen ble helt i saltsyre (10 %, 12 ml), ved 0 °C, og de to sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte, organiske fasene ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika), eluert med cykloheksan. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en 1:1 blanding av regjoisomerer (1,0 g).
Fremstilling 194
l- benzvl- 2-[ l-( 2, 3- dimetvlfenvl) vinvll- l. H- imidazol
Til en suspensjon av forbindelsen med fremstilling 195 (500 mg, 1,63 mmol) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,2 mmol, 2,74mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble triturert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (450 mg).
Eksperimentell MFT" 289,3; ventet 289,2.
Alternativ syntese
En oppløsning av forbindelsen med fremstilling 195 (82,00 g, 267,6 mmol) i Eatons reagens (380 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is og oppløsningen ble vasket med dietyleter og justert til pH 7 ved tilsetning av natriumkarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte, organiske ekstrakter ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen (79,0g). Eksperimentell MH+289,4; ventet 289,2.
Fremstilling 195
l-( l- benzyl- l. H- imidazol- 2- vl)- l-( 2, 3- dimetvlfenvl) etanol
Til en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 36 (182 g, 626,8 mmol) i tetrahydrofuran (11), ved 0 °C, ble det tilsatt metylmagnesiumklorid (3M i tetrahydrofuran, 271 ml, 814 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter helt i saltsyre (2M, 500 ml). Til blandingen ble det tilsatt dietyleter (500 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (100 ml) og de to sjiktene ble separert. Til det vandige sjikt ble det tilsatt etylacetat (500 ml) og natriumkarbonat (50 g) og det organiske sjikt ble separert. Det resulterende, faste materialet ble samlet ved filtrering og triturert med dietyleter (300 ml) for å gi tittelforbindelsen (82 g). Eksperimentell MH+ 307,4; ventet 307,2.
Alternativ syntese
Til en oppløsning av metylmagnesiumklorid (3M i tetrahydrofuran, 5,0 1, 15,2 mol), under nitrogen, ble det tilsatt en oppløsning av forbindelsen med fremstilling 36 (2,8 kg, 9,6 mol) i toluen (6,0 1), ved -10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10 °C i 4 timer og deretter quenchet ved den dråpevise tilsetningen av vandig ammonium-kloridoppløsning (20 %, 14,0 1). Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og deretter oppslemmet med vann (2 x 101) og filtrert. Resten oppnådd ble oppslemmet videre i acetonitril (141) og filtrert. Det faste materialet samlet ved filtrering ble vasket med acetonitril (2x41) og tørket under vakuum ved 50 °C for å gi tittelforbindelsen (2,63 kg, 99,75 % renhet ved HPLC).

Claims (17)

1. Forbindelse med formel ( T) :
der:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, Ci-4alkyl, C3.4cykloalkyl, C1.4alkoksy, C1.4haloalkyl, C1.4haloalkoksy og S(0)„R<10>; R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -C0-2alkylenR<7>, -C 1.2 alkylenOR7, -Ci.2alkylenOC(0)R<7>, -Ci.2alkylenOC(0)OR<7>, -Co-2alkylenC(0)OR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)NHR<7>, -Ci.2alkylenOC(0)NR15R1<6>og-C0-2alkylenS(O)„R<10>; der hver R7,R15ogR<16>, der kjemisk mulig, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-6alkyl og C1.4alkylen(C3-6cyklo-alkyl); R8 og R<9>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1.4alkyl, C1-4alkoksy, C1.4haloalkyl og C0-4alkylenfenyl men under den forutsetningen at R8 og R<9>ikke begge er hydrogen;R11og R<12>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1.4haloalkyl og C1.4haloalkoksy; hver n er uavhengig 0; og hver R<10>er uavhengig C1.4alkyl og C1.4haloalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, derR1 og R<2>er metyl og R<3>, R<4>og R<5>er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, der R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Co-2alkylenR<7>og -Ci.2alkylenOC(0)R<7>.
4. Forbindelse ifølge krav 3, der R<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 2,2-dimetylpropionyloksymetyl, propionyl-oksymetyl, 3-cyklopentylpropionyloksymetyl, 3-metylbutyryloksymetyl, heptanoyloksymetyl, butyryloksymetyl, pentanoyloksymetyl, cyklopropylmetyl, metyl, cyklopropylmetyloksykarbonyloksymetyl, 3-metylbutoksykarbonyloksymetyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, cyklobutoksykarbonyloksymetyl, etyl, metoksymetyl, isobutoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, der R<8>er metyl og R<9>er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der R<11>og R<12>begge er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, valgt blant: 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol; 2-[(15)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol; 2-[(li?)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol- 1-yl }metylpivalat; {2-[(lS)-l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol-l-yl}metylpivalat; {2-[(lR)-l -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol-1 -yl }metylpivalat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol- 1-yl }metylpropionat; {2-[ 1 -(2,3 -dimetylfenyl)etyl]-1 H-imidazol-1 -yl}metyl 3 -metylbutanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol- 1-yl }metylbutyrat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol- 1-yl}metyl 3-cyklopentylpropanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol- 1-yl }metylheptanoat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- lH-imidazol- 1-yl }metylpentanoat; 2-{l-[2-(tirfluormetyl)fenyl]etyl}-lH-imidazol; 2-[l-(2,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol; 2-[ 1 -(4-klor-3 -metylfenyl)etyl]- lH-imidazol; 2-[l-(3,5-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol; 1 -(cyklopropylmetyl)-2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]- l//-imidazol; 2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l-metyl-l//-imidazol; cyklopropylmetyl {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-li7-imidazol-1 - yl }metylkarbonat; {2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-1 -yl}metyl 3-metylbutylkarbonat; {2-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-yl}metylisopropylkarbonat; 2-[l -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-1 -etyl- l#-imidazol; 2-[l -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-1 -(metoksymetyl)- lH-imidazol; isobutyl 2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-1 -karboksylat; isopropyl 2-[ 1 -(2,3-dimetylfenyl)etyl]-l//-imidazol-l-karboksylat; 2-[l -(3-metylfenyl)etyl]- l#-imidazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk, veterinær- eller landbrukspreparat omfattende en forbindelse med formel ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, eller et farmasøytisk akseptabelt alt derav, og en egnet eksipient eller bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, eller et farmasøytisk, veterinær- eller landbruksakseptabelt salt derav, i fremstillingen av et humant, landbruks, insekt eller animalsk parasittdrepende medikament.
10. Kombinasjon av en forbindelse med formelen ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og et annet farmakologisk, aktivt middel.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for fremstilling av et medikament for behandling av en parasittinfeksjon hos et vertsdyr.
12. Forbindelse med formel ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for anvendelse ved behandling av en parasittinfeksjon hos et vertsdyr.
13. Anvendelse ifølge krav 11, eller forbindelse ifølge krav 12, der vertsdyret er et pattedyr, en fugl eller en fisk, og parasitten er et insekt eller midd.
14. Anvendelse ifølge krav 11, eller forbindelse ifølge krav 12, der vertsdyret er et insekt og parasitten er en midd.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for fremstilling av et medikament for å kontrollere et insekt- eller middangrep på en lokus.
16. Forbindelse med formel ( T) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for anvendelse ved kontrollering av et insekt- eller middangrep på en lokus.
17. Anvendelse ifølge krav 14, eller forbindelse ifølge krav 16, der lokusen er noe annet enn et vertsdyr.
NO20083404A 2006-01-19 2008-08-04 Substituerte imidazoler og deres anvendelse som pesticider NO341141B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76076506P 2006-01-19 2006-01-19
PCT/IB2007/000071 WO2007083207A1 (en) 2006-01-19 2007-01-08 Substituted imidazoles and their use as pesticides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083404L NO20083404L (no) 2008-08-04
NO341141B1 true NO341141B1 (no) 2017-08-28

Family

ID=38038547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083404A NO341141B1 (no) 2006-01-19 2008-08-04 Substituerte imidazoler og deres anvendelse som pesticider

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7592362B2 (no)
EP (2) EP2423199A1 (no)
JP (1) JP4463317B2 (no)
KR (1) KR101044494B1 (no)
CN (1) CN101370786B (no)
AR (1) AR059055A1 (no)
AT (1) ATE505461T1 (no)
AU (1) AU2007206698B2 (no)
BR (1) BRPI0707185B8 (no)
CA (1) CA2632771C (no)
CY (1) CY1111473T1 (no)
DE (1) DE602007013869D1 (no)
DK (1) DK1981853T3 (no)
EA (1) EA015738B1 (no)
ES (1) ES2362935T3 (no)
HK (1) HK1127919A1 (no)
IL (1) IL192063A0 (no)
MA (1) MA30166B1 (no)
ME (2) ME00044B (no)
MY (1) MY145812A (no)
NO (1) NO341141B1 (no)
NZ (1) NZ569209A (no)
PL (1) PL1981853T3 (no)
PT (1) PT1981853E (no)
RS (1) RS53512B1 (no)
SI (1) SI1981853T1 (no)
TN (1) TNSN08306A1 (no)
TW (1) TWI337998B (no)
UA (1) UA93696C2 (no)
UY (1) UY30096A1 (no)
WO (1) WO2007083207A1 (no)
ZA (1) ZA200805565B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100623106B1 (ko) 1998-11-02 2006-09-13 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 전단시닝 에틸렌／α―올레핀 인터폴리머 및 그의 제조 방법
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
US20100041712A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Pfizer Inc. Substituted imidazole combinations
CN102307852B (zh) 2008-12-24 2013-12-18 第一三共株式会社 环状胺化合物
CN102307847A (zh) 2008-12-24 2012-01-04 第一三共株式会社 茚满基化合物
US20120041042A1 (en) 2009-02-23 2012-02-16 Wyeth Llc Scent Ectoparasiticidal Formulation
JP5714578B2 (ja) * 2009-07-16 2015-05-07 ゾルファイ フルーオル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＳｏｌｖａｙ Ｆｌｕｏｒ ＧｍｂＨ フルオロアルキル（フルオロ）アルキルカーボネートおよびカルバメートの調製方法
EP2521545B1 (en) * 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
KR20120120376A (ko) 2010-01-29 2012-11-01 화이자 인코포레이티드 국소 항기생충 제제
CN102127066B (zh) * 2010-12-10 2013-08-14 邵阳学院 4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(3,4-二甲苯氨基)噻唑手性晶体
WO2012139010A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 University Of Kansas Grp94 inhibitors
US9295623B2 (en) * 2011-10-03 2016-03-29 Eq Ag Solutions Methods of preventing the transmission of communicable diseases in livestock
AU2012340351B2 (en) 2011-11-17 2017-06-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
EP3184512B1 (en) 2012-01-13 2020-12-23 The General Hospital Corporation Anesthetic compounds and related methods of use
CN102987824A (zh) * 2012-11-29 2013-03-27 张敏 一种防螨虫被
CN104844459B (zh) * 2014-02-18 2016-08-24 扬州三友合成化工有限公司 一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法
CN108349953B (zh) * 2015-11-18 2022-06-17 孟山都技术公司 杀虫组合物和方法
ES2909709T3 (es) * 2016-05-12 2022-05-10 Heptares Therapeutics Ltd Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa
WO2019089631A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Deterrents for arthropods and marine organisms
CN115073298A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 湖南华腾制药有限公司 连续流微反应器合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681322A1 (fr) * 1991-09-12 1993-03-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
WO2001094318A2 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
WO2003092374A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Fmc Corporation Pesticidal heterocycles
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2005007188A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Hatchtech Pty Ltd Methods and compositions for controlling ectoparasites

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678775A (en) * 1984-05-01 1987-07-07 Nathanson James A Method of controlling pests
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
SU1655293A3 (ru) * 1987-04-21 1991-06-07 Басф Аг (Фирма) Средство дл борьбы с насекомыми
RU2026294C1 (ru) * 1990-06-29 1995-01-09 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Производные 1-пиридилимидазола и инсектицидная композиция
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP3311858B2 (ja) 1994-03-08 2002-08-05 四国化成工業株式会社 銅及び銅合金の表面処理剤
IL136388A0 (en) 1997-12-04 2001-06-14 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
TWI283669B (en) 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU6263100A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Bayer Aktiengesellschaft Method for copolymerizing polar and non-polar monomers
US7812163B2 (en) * 2003-07-16 2010-10-12 Hatchtech Pty Ltd. Methods and compositions for controlling ectoparasites
JP4795242B2 (ja) * 2003-09-25 2011-10-19 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
KR20080009144A (ko) * 2005-05-03 2008-01-24 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성을 가지는 치환된 아미노알킬 헤테로사이클릭 및헤테로아릴 유도체
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
AU2007209381A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681322A1 (fr) * 1991-09-12 1993-03-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
WO2001094318A2 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
WO2003092374A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Fmc Corporation Pesticidal heterocycles
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2005007188A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Hatchtech Pty Ltd Methods and compositions for controlling ectoparasites

Also Published As

Publication number Publication date
EP1981853B1 (en) 2011-04-13
CY1111473T1 (el) 2015-08-05
US7547718B2 (en) 2009-06-16
RS53512B1 (en) 2015-02-27
CA2632771C (en) 2011-03-22
MEP4208A (en) 2010-06-10
CA2632771A1 (en) 2007-07-26
EA015738B1 (ru) 2011-10-31
SI1981853T1 (sl) 2011-08-31
EP1981853A1 (en) 2008-10-22
TW200738644A (en) 2007-10-16
CN101370786A (zh) 2009-02-18
UY30096A1 (es) 2007-08-31
US7592362B2 (en) 2009-09-22
BRPI0707185A2 (pt) 2011-04-26
EA200870079A1 (ru) 2009-02-27
RS20080304A (en) 2009-05-06
DK1981853T3 (da) 2011-06-20
AU2007206698A1 (en) 2007-07-26
MY145812A (en) 2012-04-30
KR101044494B1 (ko) 2011-06-27
AR059055A1 (es) 2008-03-12
BRPI0707185B1 (pt) 2020-03-17
MA30166B1 (fr) 2009-01-02
WO2007083207A1 (en) 2007-07-26
AU2007206698B2 (en) 2011-11-03
TWI337998B (en) 2011-03-01
JP2009528979A (ja) 2009-08-13
US20080119536A1 (en) 2008-05-22
US20070167506A1 (en) 2007-07-19
PT1981853E (pt) 2011-06-27
EP2423199A1 (en) 2012-02-29
PL1981853T3 (pl) 2011-08-31
US7825149B2 (en) 2010-11-02
NO20083404L (no) 2008-08-04
TNSN08306A1 (fr) 2009-12-29
KR20080085046A (ko) 2008-09-22
ZA200805565B (en) 2009-12-30
ES2362935T3 (es) 2011-07-15
CN101370786B (zh) 2012-01-11
DE602007013869D1 (de) 2011-05-26
US20090312326A1 (en) 2009-12-17
NZ569209A (en) 2010-09-30
HK1127919A1 (en) 2009-10-09
ME00044B (me) 2010-06-10
IL192063A0 (en) 2008-12-29
ATE505461T1 (de) 2011-04-15
US20080125473A1 (en) 2008-05-29
BRPI0707185B8 (pt) 2021-05-25
JP4463317B2 (ja) 2010-05-19
UA93696C2 (ru) 2011-03-10
US7544706B2 (en) 2009-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341141B1 (no) Substituerte imidazoler og deres anvendelse som pesticider
JP5155303B2 (ja) 新規な殺微生物剤
JP4312256B2 (ja) 寄生生物に対して使用する置換アリールピラゾール
ES2315724T3 (es) Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas.
KR20110098012A (ko) 구충제
CA2942936A1 (en) Antifungal compound process
WO2015143162A1 (en) Antifungal compound process
JP2019513785A (ja) 農薬
JP6049866B2 (ja) 駆虫剤としてのアゼチジン誘導体
US20220151234A1 (en) Novel oxadiazole compounds for controlling or preventing phytopathogenic fungi
WO2022058878A1 (en) Novel picolinamide compounds for combating phytopathogenic fungi
CN113929665A (zh) 芳香基取代的三唑磺酰胺衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees