JP2019513785A - 農薬 - Google Patents
農薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019513785A JP2019513785A JP2018554001A JP2018554001A JP2019513785A JP 2019513785 A JP2019513785 A JP 2019513785A JP 2018554001 A JP2018554001 A JP 2018554001A JP 2018554001 A JP2018554001 A JP 2018554001A JP 2019513785 A JP2019513785 A JP 2019513785A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- ring
- membered heteroaryl
- cycloalkyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
- A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
- A01N47/20—N-Aryl derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
環Bは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1もしくは2個のR4基でさらに置換されている;
環Cは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環およびベンゼン環から選択され、任意に1〜4個のR5基でさらに置換されている;
環Dは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、任意に1〜5個のR6基でさらに置換されている;
=A1は、=Oおよび=Sから選択される;
-L1-は、-C1-C3-アルキレン-である;
-L2-は存在しないか、もしくは独立して、-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R1、R9およびR10は、それぞれ独立して、各存在ごとにHおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R2は、独立して以下から選択される:C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、-CR7R7L3R8、および-C1-C3-アルキレン-R2a;ここでR2aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される;
-L3-は、独立して-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される:ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル;
R7は、独立して、各存在ごとにF、HおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R8は、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニルおよび-C1-C3-アルキレン-R8a;ここでR8aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される;
R11は、独立して、各存在ごとに以下から選択される:H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキル;
ここで、任意のR1〜R11基(R2aおよびR8aを含む)は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)もしくはヘテロアリール基を含み、化学的に可能な場合には、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される1〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい:オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、非置換C1-C4-アルキル、非置換C2-C4-アルケニル、非置換C2-C4-アルキニルおよび非置換C1-C4-ハロアルキル;ここでRaは、独立して、各存在ごとにH、非置換C1-C4-アルキルおよび非置換C1-C4-ハロアルキルから選択される;
またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
であってもよい。
であってもよく、式中Z5はO、SおよびNR6aから選択される。環Dは:
であってもよく、式中R6bは、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキルから選択される;式中R6cは、HおよびR6から選択される。Z5はSであってもよい。Z5はOであってもよい。Z5はNR6aであってもよい。
であってもよく、式中Z6は、独立して窒素または炭素から選択される;R6bは、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキルから選択される;式中、uは0〜3の整数である。Z6は炭素であってもよい。Z6はNであってもよい。誤解のないように記すと、Z6が炭素である場合、前記炭素はR6基で置換されていてもよい。
であってもよく、式中vは0〜4の整数である。
、式中R6bおよびR6cは、上記のとおりである。
であってもよく、式中zは0〜5の整数である。
であってもよい。
であり、;式中Z1は、N、CR4aおよびNR4bから選択され、Z2は、炭素および窒素から選択される;yは0〜4の整数である。誤解のないように記すと、Z2が窒素である場合、Z2と、Z1およびZ2間の炭素との結合は単結合であり、Z1と、Z1およびZ2間の炭素との結合は二重結合であり、Z1はNおよびCR4aから選択される。同様に、Z2が炭素である場合、Z2と、Z1およびZ2間の炭素との結合は二重結合であり、Z1と、Z1およびZ2間の炭素との結合は単結合であり、Z1はNR4bである。R4aは、独立して以下から選択される:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル。R4bは、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4ハロアルキル。
であってもよい。
Z1は独立してNおよびCR4aから選択される。
であってもよく、式中Z1は、N、CR4aおよびNR4bから選択され、Z2は炭素および窒素から選択される;Z3およびZ4の一方はNであり、Z3およびZ4の他方はCR5aである;R5aおよびR4aは、それぞれ独立して以下から選択される:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル;R4bは、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4ハロアルキル。
1 式(Ia)の化合物:
式中、環Aは、独立して、示された位置に窒素を有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1〜3個のR3基でさらに置換されている;
環Bは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1もしくは2個のR4基でさらに置換されている;
環Cは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環およびベンゼン環から選択され、任意に1〜4個のR5基でさらに置換されている;
環Dは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、任意に1〜5個のR6基でさらに置換されている;
-L1-は、-C1-C3-アルキレン-である;
R1、R9およびR10は、それぞれ独立して、各存在ごとにHおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R2は、独立して以下から選択される:C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニルおよび-CR7R7L3R8;
-L3-は、独立して-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される:ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル;
R7は、独立して、各存在ごとにF、HおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R8は、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニル;
R11は、独立して、各存在ごとに以下から選択される:H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキル;
ここで、任意のR1〜R11基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、そのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)もしくはヘテロアリール基は、化学的に可能な場合には、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される1〜5個の置換基で任意に置換されている:オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-ハロアルキル;ここでRaは、独立して、各存在ごとにH、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから選択される;
またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
2 基:
であり、式中、xが0〜3の整数である、項1に記載の化合物。
3 基:
であり;式中、R3aが独立してHおよびR3から選択される、項1に記載の化合物。
4 R1がHである、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5 R2が-CR7R7L3R8である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
6 -L3-が-O-である、項5に記載の化合物。
7 R7が全ての存在でFである、項5または6に記載の化合物。
8 R8がフェニルである、項5〜7のいずれか一項に記載の化合物。
9 -L1が-CH2-である、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
10 基:
である、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
11 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
12 基:
であり;式中、R4bが、独立して以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニルおよびC2-C4-アルキニル。
13 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
14 基:
であり;式中、R5aが、独立して以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
15 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
16 基:
であり;式中、R4cが、独立して、各存在ごとに以下から選択される、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル。
17 環Dが
であり、式中、R6aが、独立して以下から選択される、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物:H、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニルおよびC2-C4-アルキニル。
18 環Dが、
であり、式中、zが0〜5の整数である、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
19 農学的有効量および実質的に非植物毒性量の項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を、植物の種子、植物自体または植物が生育することが意図される区域に適用することを含む、真菌病を抑制するための方法。
20 真菌病を抑制するための、項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
21 有効量および非植物毒性量の項1〜18のいずれか一項に記載の活性化合物を含む、抗真菌組成物。
22 式(Ib)の化合物:
式中、環Aは、独立して、示された位置に窒素を有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1〜3個のR3基でさらに置換されている;
環Bは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1もしくは2個のR4基でさらに置換されている;
環Cは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環およびベンゼン環から選択され、任意に1〜4個のR5基でさらに置換されている;
環Dは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、任意に1〜5個のR6基でさらに置換されている;
-L1-は、-C1-C3-アルキレン-である;
-L2-は存在しないか、もしくは独立して、-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R1、R9およびR10は、それぞれ独立して、各存在ごとにHおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R2は、独立して以下から選択される:C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニルおよび-CR7R7L3R8;
-L3-は、独立して-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される:ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル;
R7は、独立して、各存在ごとにF、HおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R8は、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニル;
R11は、独立して、各存在ごとに以下から選択される:H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキル;
ここで、任意のR1〜R11基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、そのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)もしくはヘテロアリール基は、化学的に可能な場合には、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される1〜5個の置換基で任意に置換されている:オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-ハロアルキル;ここでRaは、独立して、各存在ごとにH、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから選択される;
またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシド。
23 基:
であり、式中、xが0〜3の整数である、項22に記載の化合物。
24 基:
であり;式中、R3aが独立してHおよびR3から選択される、項22に記載の化合物。
25 R1がHである、項22〜24のいずれか一項に記載の化合物。
26 -L2-が存在せず、R2が-CR7R7L3R8である、項22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
27 -L3-が-O-である、項26に記載の化合物。
28 R7が全ての存在でFである、項28または27に記載の化合物。
29 R8がフェニルである、項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。
30 -L2-が-O-であり、R2が独立して以下から選択される、項22〜29のいずれか一項に記載の化合物:C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびフェニル。
31 -L1が-CH2-である、項22〜30のいずれか一項に記載の化合物。
32 基:
である、項22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
33 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
34 基:
であり;式中、R4bが、独立して以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニルおよびC2-C4-アルキニル。
35 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
36 基:
であり;式中、R5aが、独立して以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
37 基:
であり;式中、R4aが、独立して以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキル。
38 基:
であり;式中、R4cが、独立して、各存在ごとに以下から選択される、項22〜31のいずれか一項に記載の化合物:H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル。
39 環Dが、1、2、3または4個の窒素原子を環中に含む5または6員ヘテロアリール基である、項22〜38のいずれか一項に記載の化合物。
40 環Dが
41 環Dが、
であり、式中、zが0〜5の整数である、項22〜38のいずれか一項に記載の化合物。
43 農学的有効量および実質的に非植物毒性量の項22〜41のいずれか一項に記載の化合物を、植物の種子、植物自体または植物が生育することが意図される区域に適用することを含む、真菌病を抑制するための方法。
44 真菌病を抑制するための、項22〜41のいずれか一項に記載の化合物の使用。
適切な乳化剤および/または泡沫剤は、以下である:例えば、非イオン性および陰イオン性乳化剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばアルキルアリールポリグリコールエーテル、アルキルスルホネート、アルキルサルフェート、アリールスルホネートおよびさらにはタンパク質加水分解物;適切な分散剤は、例えば以下のクラスからの非イオン性および/またはイオン性物質である:アルコール-POEおよび/または-POPエーテル、酸および/またはPOP-POEエステル、アルキルアリールおよび/またはPOP-POEエーテル、脂肪および/またはPOP-POE付加物、POE-および/またはPOP-ポリオール誘導体、POE-および/またはPOP-ソルビタン-または-砂糖付加物、アルキルまたはアリールサルフェート、アルキルまたはアリールスルホネートならびにアルキルまたはアリールホスフェートもしくは対応するPO-エーテル付加物。さらに、好適なオリゴマーまたはポリマー、例えばビニルモノマーから、アクリル酸から、EOおよび/またはPOから単独で、または例えば(ポリ)アルコールもしくは(ポリ)アミンと組み合わせて誘導されたもの。リグニンおよびそのスルホン酸誘導体、未変性および変性セルロース、芳香族および/または脂肪族スルホン酸およびそれらのホルムアルデヒドとの付加物を使用することも可能である。
本発明の化合物は抗真菌剤としての活性を有する。
以下などのうどん粉病:例えばブルメリア・グラミニスによって引き起こされるブルメリア病;例えばポドスファエラ・レウコテカによって引き起こされるポドスファエラ病;例えばスファエロテカ・フリギネアによって引き起こされるスファエロテカ病;例えばウンキヌラ・ネカトルによって引き起こされるウンキヌラ病;
以下などのさび病:例えばギムノスポランギウム・サビナエによって引き起こされるギムノスポランギウム病;例えば、ヘミレイア・バスタティックスによって引き起こされるヘミレイア病;
例えばファコプソラ・パキリジまたはファコプソラ・メイボミエによって引き起こされるファコプソラ病;例えばプクキニア・レコンディタによって引き起こされるプクキニア病;例えばウロミケス・アペンディクラツスによって引き起こされるウロミケス病;
以下などの卵菌病:例えばアルブゴ・カンジダによって引き起こされるアルブゴ病;
例えばブレミア・ラクツカエによって引き起こされるブレミア病;例えばペロノスポラ・ピシまたはP.ブラシカエによって引き起こされるペロノスポラ病;例えばフィトフトラ・インフェスタンスによって引き起こされるフィトフトラ病;例えばプラスモパラ・ビチコラによって引き起こされるプラスモパラ病;
例えばシュードペロノスポラ・フムリまたはシュードペロノスポラ・クベンシスによって引き起こされるシュードペロノスポラ病;例えばピシウム・ウルチマムによって引き起こされるピシウム病;
例えば以下などの斑点病、葉枯病および黒葉枯病:例えばアルテルナリア・ソラニによって引き起こされるアルテルナリア病;例えばセルコスポラ・ベチコラによって引き起こされるセルコスポラ病;例えばクラジオスポルム・ククメリヌムによって引き起こされるクラジオスポルム病;例えばコクリオボルス・サチブスによって引き起こされるコクリオボルス病;例えばコレトトリクム・リンデムタニウムによって引き起こされるコレトトリクム病;例えばシクロコニウム・オレアギヌムによって引き起こされるシクロコニウム病;例えばジアポルテ・シトリによって引き起こされるジアポルテ病;
ドレクスレラ、異名:ヘルミントスポリウム)またはコクリオボルス・ミヤベアヌス;例えばエルシノエ・ファウセッチイによって引き起こされるエルシノエ病;例えばグロエオスポリウム・ラエチコロルによって引き起こされるグロエオスポリウム病;例えばグロメレラ・シングラタによって引き起こされるグロメレラ病;例えばギグナルジア・ビドウェリによって引き起こされるギグナルジア病;例えばレプトスファエリア・マクランス;レプトスファエリア・ノドルムによって引き起こされるレプトスファエリア病;例えばマグナポルテ・グリセアによって引き起こされるマグナポルテ病;例えばミコスファエレラ・グラミニコラ;ミコスファエレラ・アラキドトラ;ミコスファエレラ・フィベンシスによって引き起こされるミコスファエレラ病;例えばフェオスファエリア・ノドルムによって引き起こされるフェオスファエリア病;例えばピレノホラ・テレスによって例えば引き起こされるピレノホラ病;例えばラムラリア・コロシグニによって引き起こされるラムラリア病;例えばリンコスポリウム・セカリスによって引き起こされるリンコスポリウム病;例えばセプトリア・アピイまたはセプトリア・リコペルシシによって引き起こされるセプトリア病;例えばチフラ・インカルナタによって引き起こされるチフラ病;例えばベンツリア・イネカリスによって引き起こされるベンツリア病;
以下などの根および茎の病気:例えばコルチシウム・グラミネアルムによって引き起こされるコルチシウム病;例えばフザリウム・オキシスポラムによって引き起こされるフザリウム病;例えばゲウマンノミセス・グラミニスによって引き起こされるゲウマンノミセス病;例えばリゾクトニア・ソラニによって引き起こされるリゾクトニア病;例えばサロクラジウム・オリザエによって引き起こされるサロクラジウム病;例えばスクレロチウム・オリザエによって引き起こされるスクレロチウム病;例えばタペシア・アクホルミスによって引き起こされるタペシア病;例えばチエラビオプシス・バシコラによって引き起こされるチエラブプシス病;
以下などの、耳およびトウモロコシ穂軸を含む穂の病気:例えばアルテルナリア属種によって引き起こされるアルテルナリア病;例えばアスペルギルス・フラブスによって引き起こされるアスペルギルス病;例えばクラドスポリウム属種によって引き起こされるクラドスポリウム病;クラビセプス・プルプレアによって引き起こされるクラビセプス病;フザリウム・クルモルムによって引き起こされるフザリウム病;例えばギベレラ・ゼアエによって引き起こされるギベレラ病;例えばモノグラフェラ・ニバリスによって引き起こされるモノグラフェラ病;
以下などの黒穂病:例えばスファセロテカ・レイリアナによって引き起こされるスファセロテカ病;例えばチレチア・カリエスによって引き起こされるチレチア病;
例えばウロシスチス・オクルタによって引き起こされるウロシスチス病;例えばウスチラゴ・ヌダによって引き起こされるウスチラゴ病;
以下などの果実腐敗およびカビの病害:例えばアスペルギルス・フラブスによって引き起こされるアスペルギルス病;例えばボトリチス・シネレアによって引き起こされるボトリチス病;例えばペニシリウム・エクスパンスムによって引き起こされるペニシリウム病;例えばリゾプス・ストロニフェルによって引き起こされるリゾプス病;例えばスクレロチニア・スクレロチオルムによって引き起こされるスクレロチニア病;例えばベルチシリウム・アルボアトルムによって引き起こされるベルチシリウム病;
以下などの種子および土壌の腐敗、カビ、萎凋病、腐朽および立枯れ病:例えばアルテルナリア・ブラシシコラによって引き起こされるアルテルナリア病;例えばアファノミセス・エウテイケスによって引き起こされるアファノミセス病;例えばアスコキタ・レンチスによって引き起こされるアスコキタ病;例えばアスペルギルス・フラブスによって引き起こされるアスペルギルス病;例えばクラドスポリウム・ヘルバルムによって引き起こされるクラドスポリウム病;例えばコクリオボルス・サチブス(分生子形態:ドレクスレラ、ビポラリス、異名:ヘルミントスポリウム)によって引き起こされるコクリオボルス病;例えばコレトトリクム・ココデスによって引き起こされるコレトトリクム病;例えばフザリウム・クルモルムによって引き起こされるフザリウム病;例えばジベレラ・ゼアエによって引き起こされるジベレラ病;例えばマクロホミナ・ファセオリナによって引き起こされるマクロホミナ病;例えばモノグラフェラ・ニバリスによって引き起こされるモノグラフェラ病;例えばペニシリウム・エクスパンスムによって引き起こされるペニシリウム病;例えばフォーマ・リンガムによって引き起こされるフォーマ病;例えばホモプシス・ソジャエによって引き起こされるホモプシス病;例えばフィトフトラ・カクトルムによって引き起こされるフィトフトラ病;例えばピレノホラ・グラミネアによって引き起こされるピレノホラ病;例えばピリクラリア・オリザエによって引き起こされるピリクラリア病;例えばピシウム・ウルチマムによって引き起こされるピシウム病;例えばリゾクトニア・ソラニによって引き起こされるリゾクトニア病;例えばリゾプス・オリザエによって引き起こされるリゾプス病;例えばスクレロチウム・ロルフシイによって引き起こされるスクレロチウム病;例えばセプトリア・ノドルムによって引き起こされるセプトリア病;例えばチフラ・インカルナタによって引き起こされるチフラ病;例えばベルチシリウム・ダーリアエによって引き起こされるベルチシリウム病;
以下などの胴枯病、てんぐ巣病および枝枯病:例えばネクトリア・ガリゲナによって引き起こされるネクトリア病;
以下などの紋枯病:
例えばモニリニア・ラクサによって引き起こされるモニリニア病;
以下などの葉水疱病または縮葉病:例えばエキソバシジウム・ベキサンスによって引き起こされるエキソバシジウム病;例えばタフリナ・デホルマンスによって引き起こされるタフリナ病;- 以下などの大型植物の衰退性病害:
例えばファエモニエラ・クラミドスポラ、ファエオモニエラ・クラミドスポラ、ファエオアクレモニウム・アレオフィルムおよびフォミチポリア・メディテラネアによって引き起こされるエスカ病;
例えばユーティパ・ラタによって引き起こされるユーティパ枝枯病;例えばセラトシストスク・ウルミによって引き起こされるオランダニレ病;例えばガノデルマ・ボニネンセによって引き起こされるガノデルマ病;
以下などの花および種子の病気:ボトリチス・シネレアによって引き起こされるボトリチス病;
以下などの塊茎の病気:例えばリゾクトニア・ソラニによって引き起こされるリゾクトニア病;例えばヘルミントスポフム・ソラニによって引き起こされるヘルミントスポリウム病。
以下などの塊茎の病気:
例えばリゾクトニア・ソラニによって引き起こされるリゾクトニア病;例えばヘルミントスポフム・ソラニによって引き起こされるヘルミントスポリウム病;
以下などの根こぶ病:
例えばプラモディオフォラ・ブラシカエによって引き起こされるプラスモディオフォラ病。
プラモパラ・ビチコラ
フィトフトラ・インフェスタンス
ピシウム・ウルチマム
ブレミア・ラクツカエ
ペロノスポラ種
本発明の化合物は、殺線虫剤として使用することができる。
当業者は、当該技術分野で知られている方法の適合を本発明の化合物の製造に適用できることを理解するであろう。
「Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations」、RC Larock、Wiley-VCH(1999年以降の版);「March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure」、MB Smith, J. March、Wiley、(第5版以降);「Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis」、FA Carey、RJ Sundberg、Kluwer Academic/Plenum Publications、(2001年以降の版);「Organic Synthesis - The Disconnection Approach」、S Warren(Wiley)、(1982年以降の版)、「Designing Organic Syntheses」、S Warren(Wiley)(1983年以降の版);「Heterocyclic Chemistry」、J. Joule(Wiley 2010年以降の版);(「Guidebook To Organic Synthesis」RK MackieおよびDM Smith(Longman)(1982年以降の版)など、ならびにそれらの参考文献を目安として。
本発明の特定の化合物は、ニトロアルデヒドAから出発して製造することができる。ウィティッヒ反応(例えば、PPh3、クロロホルムおよび塩基、例えば、tBuOKから形成されたイリドを使用)、その後のニトロ基の還元(例えば、水素ガスおよび白金を使用)により、アミンBを得ることができる。アミンBのメシル化(例えば、塩基、例えばEt3Nの存在下でのMsClでの処理による)、その後のTBAFでの処理により、インドールCを得ることができる。ルイス酸(例えばAlMe3)の存在下でのIm-CONHR6bとの反応により、アミドDを得ることができる。アジ化ナトリウムとの反応により、テトラゾールEを得ることができる。アルコールFとのカップリング反応により、本発明の化合物のサブセットである式Gの化合物を得ることができる(スキームA)。
フラッシュクロマトグラフィーは、500m2/gの表面積を有する50μmのシリカ粒子を充填したBiotage(登録商標)SNAP KP-Silカートリッジ、または記載されている場合には代替カートリッジ(例えば、Interchim社製のPuriflash)を備えたBiotage Isolera 4を用いて行った。可視化は、UV光(254nm)および過マンガン酸カリウム、リンモリブデン酸(PMA)またはニンヒドリン溶液のいずれかでの染色によって行った。
カラム:YMC-Triart C18 50×2mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入量:5μL。
移動相 A H2O
B CH3CN
C 50% H2O/50% CH3CN + 1.0% アンモニア(水溶液)
カラム:YMC-Triart C18 50×2mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入量:5μL。
移動相 A H2O
B CH3CN
C 50% H2O/50% CH3CN + 1.0% ギ酸
カラム:YMC Triart-C18 50×2mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入量:10μL。
移動相 A H2O
B CH3CN
C 50% H2O/50% CH3CN + 1.0% アンモニア(水溶液)
カラム:YMC Triart-C18 50×2mm、5μm。流速:0.8mL/分。注入量:10μL。
移動相 A H2O
B CH3CN
C 50% H2O/50% CH3CN + 1.0% ギ酸
移動相:水(A)/アセトニトリル(B)、どちらも0.1%(v/v)アンモニアを含む
移動相:水(A)/アセトニトリル(B)、どちらも0.1%(v/v)ギ酸を含む
全ての実施例は、ChemBioDraw Ultra 14.0を使用して命名している。
反応は、別段の記載がない限り、周囲温度(RT)で行った。
2,2-ジフルオロ-2-フェノキシ酢酸A
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (br. s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 3H); LCMS (方法A): 0.89分 (187.2, [M-H]-)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); LCMS (方法A): 3.38 (239, MH+)
1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 8.60 (br, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.67 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H) ppm. ESI-MS 409.1 [MH]+.
1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 8.86 (br, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.19 (br, 1H) ppm.
1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). ESI-MS 415.5 [MH]+.
1H NMR δH (CDCl3, 300 MHz): 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.73 (s, 2H) ppm. ESI-MS 300.9 [MH]+.
2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニトリル(1.418g、7.98mmol、Chem. Heterocyclic Compounds、2013、48(12)、1874に記載されているように、市販の2-クロロベンゾイミダゾールから調製した)の25℃のDMF(15ml)撹拌溶液を、塩化アンモニウム(0.641g、11.98mmol)、次いでアジ化ナトリウム(0.779g、11.98mmol)で処理し、懸濁液を1時間撹拌した。過剰のアジドを分解するための対策として、亜硝酸ナトリウム(0.331g、4.79mmol)の水(50mL)溶液、次いで1N HClをpH1(発泡)になるまで添加し、生成物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、オフホワイト色固体0.44gを得た。水層をより多くのHClで(pH1を確保しながら)処理し、固体を集め、水で洗浄し、乾燥させ、657mgの白色固体を得た。前と同様にして、溶液をEtOAcで再抽出し、抽出物を前の抽出物と合わせて、より多くのオフホワイト色固体(0.364g)を得た。固体を合わせ、2-クロロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール G(1.46g、83%、NMRによる純度>90%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.76 (ddd, J = 3.8, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 4.6, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.01分 (221, MH+)
2-クロロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール G(1.377g、6.24mmol)のDMF(15ml)溶液を、炭酸カリウム(1.294g、9.36mmol)およびヨードメタン(0.971ml、15.60mmol)で処理し、45℃で90分間撹拌した。混合液を短時間冷却し、28% NH3水溶液(10mL)で処理し、5分間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得て、これを放置すると結晶化した(1.30g)。0〜40% EtOAc/PEで溶出するSiO2(50g Biotage Snapカートリッジ;SiO2(12g)に乾燥充填)でのクロマトグラフィーにより、2-クロロ-1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H2(1.02g、70%、低い極性)を白色固体として、2-クロロ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H1(0.145g、8%、高い極性)を白色固体として、純度約85%で得たが、Et2Oでのトリチュレートでは改善されなかった。
2-クロロ-1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (ddd, J = 6.2, 3.2, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 6.1, 3.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H); LCMS (塩基性, 5分): 2.52 (235, MH+)
2-クロロ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.42 (dtd, J = 16.7, 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LCMS (方法A): 2.39分 (235, MH+)
5-アミノ-1-メチルテトラゾール(5g、50.5mmol)の乾燥DMF(40ml)撹拌氷冷懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.03g、76mmol)で処理し、さらに15分間撹拌し、次いで1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.32ml、50.5mmol)の約2/3を、内部温度が約20℃以下に維持されるように15分かけて滴加した(25℃を超えなかった)。次いで、さらに水素化ナトリウム(1.110g、27.8mmol)を添加し、続いてフルオロニトロベンゼンの残り(DMF中、2mL)をさらに10分かけて滴加した。濃赤色溶液を2.5時間かけて室温まで加温しながら撹拌し、次いで水(250mL)で慎重に希釈し、Et2O(250mL)で洗浄した。水層を5M HCl水溶液(13mL、pH1になるまで)で酸性化した。固体を集め、少量の水(約2×15mL)で洗浄し、真空乾燥させ、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール-5-アミン I(9.29g、84%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.21分 (221, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);b水性ワークアップを用いて得た生成物をEtOAcで抽出し、続いて0〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行った。
N2下、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール-5-アミン I(2.46g、11.17mmol)のエタノール(80ml)撹拌懸濁液を、活性炭上の10%パラジウム(0.1g、11.17mmol)、次いでギ酸アンモニウム(2.82g、44.7mmol)で処理し、混合液を6時間加熱還流し、次いで冷却し、N2下でセライトを通して濾過した。フィルターをEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮し、クルード生成物1.77gを赤みがかった固体として得た。この物質をSiO2(5g)上に充填し、0〜10% MeOH/DCMで溶出するシリカ(24g Puriflash)でのクロマトグラフィーを行い、N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J(1.3g、61%)を赤色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LCMS (方法A): 1.38分 (191, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);bクロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程で直接使用される生成物。
炭酸水素ナトリウム(209mg、2.487mmol)、次いで亜硫酸水素ナトリウム(649mg、3.73mmol)を、3,4-ジメチル-N-(2-ニトロフェニル)イソオキサゾール-5-アミン I3(290mg、1.243mmol)のTHF(3mL)および水(1.5mL)撹拌溶液に加えた。反応混合液を60℃で22時間撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカ(10g Biotage Snap KP-Silカラム)でのクロマトグラフィーを行い、N1-(3,4-ジメチルイソキサゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J3(160mg、63%)を橙色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.78分 (204.2, MH+).
亜鉛粉末(556mg、8.50mmol)とHCl水溶液(1M、4mL)との混合液を10分間撹拌し、濾過し、水で中性になるまで洗浄し、次いでPEで洗浄し、減圧下で乾燥させた(10分)。3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)イソチアゾール-5-アミン I6(200mg、0.85mmol)および活性化亜鉛(556mg、8.50mmol)の酢酸(8mL)混合液を室温で2時間撹拌した。混合液をDCMで希釈し、ケイソウ土で濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、N1-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J6(180mg、100%)を、次の工程で直接使用するのに十分純粋な暗赤色粘性油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.81分 (206.1, MH+).
反応時間が4時間で60℃であった以外はJ3と同じ手順を用いて、N-(2-ニトロフェニル)イソオキサゾール-3-アミン I7を出発物質としてI3の代わりに使用し、生成物を0〜100% EtOAc/PEで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、N1-(イソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J7(収率31%)を橙色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.05 (s, J = 17.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H). LCMS (方法B): 1.21分 (176.2, MH+).
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J(714mg、3.75mmol)の乾燥THF(20mL)溶液の一部を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(791mg、4.88mmol)でRTにおいて処理し、90分間撹拌した。次いで、得られた溶液を水(100mL)で徐々に希釈し、氷冷しながらさらに30分間撹拌した。固体を集め、水(4×5mL)で洗浄し、真空乾燥させ、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン K(750mg、92%)を淡桃色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 4H), 4.10 (s, 3H); LCMS (方法B) 1.52分 (217, MH+).
N1-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(249mg、1.25mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(243mg、1.50mmol)で処理し、室温、窒素下で2時間撹拌した。反応混合液をMeOH(1mL)で希釈し、SiO2(2g)に充填し、40〜100% EtOAc/ヘプタンで溶出するSiO2(10g Biotage KP-Silカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン K1(173mg、62%)をガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (td, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); LCMS (方法B) 1.98分 (226.1, MH+).
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン K(24mg、0.111mmol)およびオキシ塩化リン(V)(1ml、10.70mmol)の撹拌混合液を、を五塩化リン(34mg、0.163mmol)で処理し、N2下で1時間加熱し、次いで短時間冷却し、N,N-ジエチルアニリン(18μL、0.113mmol)で処理し、さらに4時間加熱還流した。混合液を冷却し、氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、クルード生成物(51mg)を得て、これをSiO2に充填し、50〜100% EtOAc/PEで溶出するSiO2(12g)でのクロマトグラフィーを行い、2-クロロ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H1(11mg、0.028mmol、純度60%で収率25%)を、出発物質でコンタミされた状態で得た。NMRおよびLCMSは、中間体Gから生成された場合に必要な生成物の同一性を確認する。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), + 出発物質のシグナル; LCMS (方法A): 2.32分 (60%, 235 & 237, MH+) および1.58分 (出発物質について34%, 217, MH+).
1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン K1(451mg、2.00mmol)および炭酸ナトリウム(318mg、3.00mmol)のオキシ塩化リン(V)(2.5mL、26.8mmol)混合液を、100℃で7時間撹拌した。混合液を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3(25mL)水溶液およびEtOAc(30mL)で分割した。有機層を水(25mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、30〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、2-クロロ-1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H3(114mg、23%)をガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 2.14 (s, 3H); LCMS (方法B) 2.14分 (244.1, MH+).
4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.031g、0.252mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(5.78g、25.2mmol)を、6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン B(3g、12.58mmol)のDCM(30ml)溶液に加え、反応混合液をRTで18時間撹拌し、DCM(100ml)で希釈し、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、暗黄色油状物を得た。7〜20% EtOAc/PEで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、N,N-ビス(t-ブチルオキシカルボニル)-6-[(t-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン L(3.22g、58%)を粘性油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.43 (s, 18H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); LCMS (方法A) 3.38分 (239、[M-2CO2 tBu + H]+).
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(10.44ml、10.44mmol)を、N,N-ビス(t-ブチルオキシカルボニル)-6-[(t-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン L(3.21g、7.33mmol)の乾燥THF(50ml)溶液に0℃で加えた。反応混合液を0℃で4時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、PEでトリチュレートし、N,N-ビス(t-ブチルオキシカルボニル)-6-ヒドロキシメチル]ピリジン-2-アミン M(1.33g、56%)を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.45 (s, 18H); LCMS (方法A): 2.66分 (325, MH+).
N,N-ビス(t-ブチルオキシカルボニル)-6-ヒドロキシメチル]ピリジン-2-アミン M(50mg、0.154mmol)のTHF(10mL)溶液を、水酸化リチウム一水和物(12.9mg、0.31mmol)の水(2.5mL)溶液で処理し、反応混合液を室温で2.5時間、次いで50℃で3時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(6.5mg)をさらに加え、反応混合液を50℃で一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、5〜75% EtOAc/PEで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行い、tert-ブチル(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)カルバメート N(25mg、72.3%)を無色粘性油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.4, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.52 (s, 9H); LCMS (方法A): 2.25分 (247.1、[M + Na]+).
N1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J2(170mg、0.903mmol)のオルトギ酸トリメチル(3.05mL、27.9mmol)懸濁液を、濃塩酸(3.76μL、0.045mmol)で処理し、加熱還流しながら2時間撹拌した。反応混合液を冷却し、濃縮し、0〜4% MeOH/DCMで溶出するシリカ(25g Biotage Snap KP-Silカラム)でのクロマトグラフィーを行い、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール O(164mg、92%)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.68分 (199.2, MH+)
リチウムジイソプロピルアミド(THF溶液中1M、0.757mL、0.757mmol)を、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール O(100mg、0.504mmol)の乾燥THF(1.5mL)溶液に、-78℃窒素下で、撹拌しながら滴加した。1.5時間後、N-クロロスクシンイミド(202mg、1.51mmol)を-78℃で加え、18時間かけて室温まで加温しながら撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合液をDCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(10g Biotage snap KP Silカラム)でのクロマトグラフィーを行い、2-クロロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール P(45mg、38%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dtd, J = 16.6, 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.23分 (233.1, MH+).
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J(923mg、4.85mmol)の乾燥THF(25ml)懸濁液を、チオカルボニルジイミダゾール(「TCDI」、1.30 g、7.29mmol)で処理し、窒素下、室温で75分間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、氷/水で冷却した。固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥させ、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオン Q(962mg、85%)を淡桃色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); LCMS (方法B) 1.96分 (233.1, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);b抽出ワークアップとそれに続くクロマトグラフィー。
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオン Q(373mg、1.606mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を、ヨードメタン(0.113mL、1.82mmol)、次いで炭酸セシウム(740mg、2.271mmol)で処理し、混合液を周囲温度で窒素下で40分間撹拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)およびブラインでさらに洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜1% MeOH/DCMで溶出するシリカ(25gのBiotage KP-Silカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール R(341mg、86%)を赤色固体として、NMRにより本質的に純粋で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); LCMS (方法B) 2.35分 (247.1, MH+)
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);bクロマトグラフィー用の溶出液は0〜100% EtOAc/PEであった。;cDMFを含むが、次の工程で直接使用する;dクロマトグラフィー精製は不要である。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (ddd, J = 4.1, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 4.9, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.07分 (279.1, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分)。
(6-アミノピリジン-2-イル)メタノール(72.8mg、0.586mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を水素化ナトリウム(23.5mg、0.586mmol)で処理し、混合液を0℃で5分間撹拌した。1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール S(136mg、0.489mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液を加え、撹拌を45分間0℃で続けた。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL、pH7)で処理し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(3×50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜5% MeOH/DCM)で溶出するシリカ(12g Puriflashカラム)でのクロマトグラフィーを行い、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン T(114mg、72%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法A): 2.31分 (323.2, MH+).
4-フルオロフェノールをフェノールの代わりに出発物質として使用した以外は中間体Aと同じ手順に従い、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸 A1(290mg、61%)を暗黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H); LCMS (方法B): 1.33分 (205.2, (M-H)-).
塩化フェノキシアセチル(0.58mL、4.2mmol)を、6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン B(1.0g、5.0mmol)およびトリエチルアミン(0.59mL、4.2mmol)のDCM(15mL)撹拌溶液に加えた。2時間後、反応混合液を真空濃縮し、残留物を10〜60% EtOAc/PEで溶出するシリカ(25g Biotage KP-Silカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけ、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド C1(1.5g、98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LCMS (方法A): 4.23分 (374.6, MH+).
HATU(4.78g、12.6mmol)を、6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン B(2g、8.39mmol)と2,2-ジフルオロ-2-フェノキシ酢酸 A(1.99g、10.6mmol)とのDMF(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.85mL、33.6mmol)撹拌溶液に加えた。混合液を50℃で16時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜20% EtOAc/PEで溶出するシリカ(25g Biotage KP Silカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N-[6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-ピリジル]-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシ-アセトアミド C(3.17g、92%)を黄色油状物として得た。
中間体Cの合成のための代替手順に従い、Aの代わりに出発物質として2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)酢酸A1を使用し、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアミド C2(461mg、92%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LCMS (方法A): 4.40分 (427.3, MH+).
フッ化テトラブチルアンモニウム[THF中1M](4.1ml、4.1mmol)の溶液を、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド C1(1.5g、4.1mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に加え、混合液を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×40mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次いで40〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Biotage Kp-Silカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド D1(530mg、50%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10-6.99 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.24 (s, 1H); LCMS (方法B): 1.91分. (260.1, MH+).
反応混合液を0℃で3時間撹拌し、生成物をPEでトリチュレートして精製する以外は中間体Dと同じ手順に従い、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド D2(248mg、74%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H); LCMS (方法A): 2.65分 (313.1, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);b水性ワークアップを用いて得た生成物をEtOAcで抽出し、続いて0〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行った;cクロマトグラフィーによる精製を必要としない
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);bクロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程で直接使用される生成物;cフィルターをMeOHで洗浄した;d純粋でない生成物を次の工程に進めた
反応時間が4時間で60℃であった以外はJ3と同じ手順を使用して、3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピラジン-2-アミン I10を出発物質としてI3の代わりに使用し、生成物をクロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程で直接使用し、N1-(3-メチルピラジン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J10(収率34%)を橙色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.09分 (201.1, MH+).
炭酸カリウム(2.77g、20.1mmol)および亜硫酸水素ナトリウム(3.49g、20.1mmol)の水(6mL)溶液を、N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール-5-アミン I13(1.00g、3.34mmol)および1,1'-ジ-n-オクチル-4,4'-ビピリジニウム二臭化物(0.064g、0.17mmol)のジクロロエタン(48mL)混合液に滴加た。混合液を撹拌し、48時間加熱還流し、次いで冷却し、水(50mL)でクエンチし、クエン酸で酸性化し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜10%メタノール/DCM)で溶出するシリカ(25g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J13(530mg、59%)を橙色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); LCMS (方法B): 1.79分 (271.1, MH+).
クロロギ酸n-ブチル(0.064mL、0.503mmol)を、6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン B(100mg、0.42mmol)のDCM(5mL)およびピリジン(0.041mL、0.50mmol)溶液に0℃で加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌し、水(30mL)で希釈し、DCM(2×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N,N-ビス(n-ブチルオキシカルボニル)-6-[(t-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン L1を無色油状物として得た(127mg、69 %)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 12H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.12-0.09 (m, 6H); LCMS (方法A): 3.97分 (339.1, MH+).
N,N-ビス(n-ブチルオキシカルボニル)-6-[(t-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン L1(500mg、1.14mmol)のTHF(10mL)溶液を、水酸化リチウム一水和物(96mg、2.3mmol)の水(2.5mL)およびブタノール(2.5mL)溶液で処理し、16時間加熱還流した。飽和NH4Cl水溶液を加え(pH8になるまで)、混合液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、20〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカ(40g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、ブチル(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)カルバメート N1を無色油状物として得た(203mg、79%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 9.8 Hz, 3H); LCMS (方法B): 2.01分 (225.1, MH+).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);b抽出ワークアップとそれに続くクロマトグラフィー;c(M-H)-;dNMR (1H, 500 MHz, d6-DMSO) δ 14.12 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
エチルキサンチン酸カリウム塩(953mg、5.91mmol)を、5-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン J13(530mg、1.97mmol)のEtOH(8mL)および水(0.4mL)溶液に加え、混合液を60時間加熱還流し、次いで水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオン Q13(492.9mg、80%)を桃色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.52分 (313.0, MH+).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);bDMFを含むが、次の工程で直接使用する;cクロマトグラフィー用の溶出液は0〜5% MeOH/DCMであった;dクロマトグラフィー用の溶出液は0〜100% EtOAc/PEであった。
3-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.136ml、1.34mmol)および2-メチルチオベンゾイミダゾール(200mg、1.22mmol)の乾燥DMF(2ml)氷冷混合液を、カリウムtert-ブトキシド(150mg、1.34mmol)で処理した。混合液を80℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし(pH6〜7になるまで)、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を水(20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、10〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカ(25g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール R13(285mg、73%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.76分 (319.9および321.9 MH+, Br同位体ピーク).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分)。
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);bクロマトグラフィー用の溶出液は0〜100% EtOAc/PEであった;cクロマトグラフィー用の溶出液は0〜7% MeOH/DCMであった。
1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール S15(49.5mg、0.16mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を、90%チオフェノール酸ナトリウム(24mg、0.16mmol)で処理し、RTで90分間撹拌し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、20〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(フェニルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール U(43mg、79%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.18 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (方法B): 2.9分(339.1および341.0, MH+).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);bさらに0.25当量のNaSPhを加え、全反応時間は21時間であった。
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);b初期反応時間は18時間であり、さらにmCPBA(0.4当量)を加えてさらに5時間反応させた。
鉱油中の60%水素化ナトリウム(118mg、2.95mmol)の乾燥DMF(2mL)氷冷懸濁液を、2-オキシインドール(190mg、1.43mmol)で処理し、N2下で5分間撹拌し、橙色溶液を得て、4,5-ジクロロピリミジン(204mg、1.37mmol)を乾燥DMF(1mL)に加えた。20分後、混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチしてpH7にした。生成物をEtOAc(50mL)中に抽出し、有機層を水(3×50mL)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、シリカ(2g)に充填し、1.5〜5% MeOH/DCMで溶出するSiO2(12g Claricep i-Seriesカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行った。DCMでトリチュレートし、3-(5-クロロピリミジン-4-イル)インドリン-2-オン W(183mg、54%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.8, 4.4, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H); LCMS (方法B): 1.82分(246.0および248.0, MH+).
2,2-ジフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド(108mg、0.367mmol)のDCM(1mL)氷冷溶液を塩化メタンスルホニル(0.030mL、0.39mmol)、次いでトリエチルアミン(0.054mL、0.39mmol)で処理し、40分間撹拌した。混合液をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、30〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート X(132mg、87%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.95分 (373.1, MH+).
2-アミノ-3-メチルピリジン(0.186ml、1.85mmol)および3-フルオロ-2-ニトロピリジン(289mg、2.03mmol)の乾燥DMF(3ml)氷冷懸濁液を、カリウムtert-ブトキシド(415mg、3.70mmol)で処理し、混合液をRTで18時間撹拌した。反応液を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×40mL)で抽出した。有機層を水(40mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して暗色ゴム状物を得た。この残留物を0〜50% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカ(24g Puriflashカートリッジ)で精製し、3-メチル-N-(2-ニトロピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン Y(148mg、35%)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 9.57 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); LCMS (方法A): 2.27分 (231.0, MH+).
合成中間体Jと同じ手順に従い、ニトロアリール出発物質IをYで置換すると、N3-(3-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2,3-ジアミン Z(収率93%)をオフホワイト色固体として得た。生成物は、クロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程で直接使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); LCMS (方法A): 1.42分 (201.1, MH+)
抽出ワークアップに続く石油エーテルでのトリチュレート以外は合成中間体Qと同じ手順に従い、N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン Jの代わりにアニリンZを使用し、1-(3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオン AA(収率61%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d4-MeOH) δ 8.48 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); LCMS (方法A) 1.63分 (243.0, MH+)
合成中間体Rと同じ手順に従い、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオン Qの代わりに出発物質としてAAを用い、1-(3-メチルピリジン-2-イル)-2-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンAB(収率65%)を黄色ガム状物として得て、クロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LCMS (方法A): 1.68分 (257.0, MH+)
合成中間体Sと同じ手順に従い、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール Rの代わりに出発物質としてABを用い、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカ(25g Biotage KP-Silカートリッジ)で精製し、1-(3-メチルピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンAC(収率59%)を黄色ガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LCMS (方法A) 1.80分 (289.0, MH+).
(実施例1)
2,2-ジフルオロ-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド 1
2,2-ジフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド D(67.7mg、0.230mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%、20mg、0.500mmol)で処理し、RTでN2下で5分間撹拌し(褐色溶液を得た)、2-クロロ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール H1(54mg、0.230mmol)のDMF(1ml)溶液で処理し(発泡した)、30分間50℃に加熱した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL、pH8になるまで)で処理し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブラインで洗浄してガム状物(111mg)を得て、これを30〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するSiO2(12g Puriflashカラム)でのクロマトグラフィーにかけ、2,2-ジフルオロ-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド 1(54mg、48%)をゴム状物として得て、エーテルでトリチュレートして白色固体(40mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 4.05 (s, 3H). 約0.5molのEtOAcを含む; LCMS (方法A): 3.29分 (493.1, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);b反応をRTで1時間行った;c60℃でさらに2回追加のNaHを加え、反応が完了するまで行った(20時間);d分取LC-MSによる追加精製;e0℃で1時間反応させた。
N-(6-(((1-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 5
氷浴中の2,2-ジフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド D(27.8mg、0.094mmol)の乾燥DMF(0.4ml)溶液を、水素化ナトリウム(5.2mg、0.13mmol)で、窒素下で10分間撹拌しながら処理し、3,4-ジメチル-5-(2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)イソオキサゾール S1(25mg、0.086mmol)の乾燥DMF(0.5ml)溶液を滴加した。反応液を氷浴中で1時間、および室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を、0〜50% EtOAc/PEで溶出するシリカ(10g Biotage Snap KP-Silカラム)でのクロマトグラフィーによって、続いて質量分析用分取LC-MSによって精製し、N-(6-(((1-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 5(20mg、46%)を無色ガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); LCMS (方法B): 3.54分 (506.3, MH+).
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分)。
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 10
塩化アセチル(8.82μL、0.124mmol)を、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン T(40mg、0.124mmol)のDCM(2mL)およびピリジン(0.015mL、0.186mmol)溶液に加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液をクエン酸水溶液(1.5M)で酸性化し、DCMで希釈し、水(3×10mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、20〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(10g Biotage Snap ultraカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 10(17mg、38%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS (方法C): 6.29分 (365.1, MH+).
エチル(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート 11
クロロギ酸エチル(0.020ml、0.207mmol)を、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン T(37mg、0.115mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.12mg、9.18μmol)の1,4-ジオキサン(2mL)およびピリジン(0.012mL、0.149mmol)溶液に加え、反応混合液を室温で4時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(10g/L、7mL)を加え、混合液を酢酸エチル(12mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、30〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、エチル(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート 11(8.2mg、18%)を無色ガム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.32 (td, J= 7.1, 3.9 Hz, 3H); LCMS (方法D): 7.34分 (395.2, MH+).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);b最終精製はHPLC(塩基性溶出液)によるものであった;c代替的に、出発物質としてSおよびN1を用い、実施例5の方法により、実施例13を収率48%で調整した。
2-シクロペンチル-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 22
塩化シクロペンチルアセチル(23mg、0.16mmol)を、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン T(50mg、0.16mmol)のDCM(0.7mL)およびトリエチルアミン(0.022mL、0.16mmol)溶液に加え、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を40〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(25g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけ、2-シクロペンチル-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 22(50mg、75%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H); LCMS (方法A): 3.23分 (433.2, MH+).
aRT=指示された方法(A〜F)を用いたLCMS保持時間(分);b反応時間は6時間である;cEtOAcまたはDCM中に生成物を抽出する標準的水性ワークアップを、フラッシュクロマトグラフィーの前に実施した;dHPLC(塩基性溶出液)による最終精製により純粋化合物を得た;代替的に、出発物質としてSおよびD1を用い、実施例5の方法により、実施例25を収率72%で調製した;f反応時間は3時間である。
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 37
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.66 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (dt, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 1H), 7.52 (ddd, J= 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.12 (s, 3H); LCMS (方法A): 3.08分 (428.1, MH+).
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルフィニル)アセトアミド 52および
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド 53
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルチオ)アセトアミド 39(150mg、0.37mmol)のDCM(2mL)溶液を、3-クロロペルオキシ安息香酸(75%濃度、84mg、0.37mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、その後40〜100% EtOAc/PE、次いで0〜50% MeOH/EtOAcで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、それぞれ以下を得た:
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド 53(19.5mg、12%)を白色固体として、
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.13 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 4.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H); LCMS (方法E): 1.49分 (443.2, MH+)、および
N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルフィニル)アセトアミド 52(105mg、67%)を白色固体として。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H); LCMS (方法E): 1.40分(427.2, MH+).
実施例5に記載の方法を用い、アルコールDまたはメチルスルホニル複素環誘導体S1のいずれかまたは両方を適切なビルディングブロック(表中のROHおよびHet-X)で置換し、最大2.5当量のNaHを用い、少なくとも約70%の転化率になるように監視し、必要でない場合は分取LC-MSを省略し、以下の実施例(Ex.54〜68)を得た:
aRT=指示された方法(A〜D)を用いたLCMS保持時間(分);bクロマトグラフィー用の溶出液は0〜100% EtOAc/PEであった;c分取HPLC(酸性溶出液)により精製した;d逆添加、すなわちNaHおよびROHのDMF混合液を、Het-XのDMF冷却溶液に加えた;eNaHを、ROHおよびHet-Xの両方のDMF冷却溶液に加えた。
N-(6-(((3-(5-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 69
3-(5-クロロピリミジン-4-イル)インドリン-2-オン W(27mg、0.11mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を、炭酸セシウム(50mg、0.15mmol)で処理し、5分間撹拌し、得られた橙色溶液を、(6-(2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート X(45mg、0.11mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液で処理し、2分間撹拌し、次いで85℃で1時間加熱した。混合液を冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし(pH7になるまで)、EtOAc(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、50〜100% PE/Et2Oで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N-(6-(((3-(5-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 69(23mg、40%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 2H), 5.26 (s, 2H); LCMS (方法B): 3.47分 (522.0, MH+).
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 70
トリエチルアミン(0.086mL、0.62mmol)およびHATU(88mg、0.23mmol)を、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン T(50mg、0.16mmol)および塩化(4-フルオロフェノキシ)アセチル(29mg、0.16mmol)のDCM(1mL)溶液に加えた。混合液を室温で5時間撹拌し、次いで水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×10mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜100% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Claricepカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 70(57mg、77%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3およびd4-MeOH) δ8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.0, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (s, 3H); LCMS (方法A): 3.02分(475.2, MH+).
2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 71
Dの代わりに中間体D2(1当量)を使用し、S1の代わりにSを使用した以外は実施例5に記載の方法を用いて、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド 71を白色固体(62mg、68%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3H), 7.09 (dd, J= 9.1, 8.0 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法B): 3.23分 (511.2, MH+).
ブチル(6-(((6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート 72
カリウムtert-ブトキシド(34.7mg、0.309mmol)および6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール S17(46.0mg、0.129mmol)を、ブチル(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)カルバメート N1(28.9mg、0.129mmol)のTHF(2mL)溶液に50℃で加え、混合液を16時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、混合液をEtOAc(25mL)および水(10mL)で分割した。有機層を水(3×20mL)およびブラインでさらに洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、0〜100% EtOAc/PEで溶出するクロマトグラフィー(10g Biotage KP-Silカートリッジ)を行い、さらに同様ではあるが10〜60%(0.5%トリエチルアミン/EtOAc)/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーで精製した。得られたガム状物はゆっくりと結晶化し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートし、ブチル(6-(((6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート 72(4.7mg、7%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.22 (s, J = 4.9 Hz, 3H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS (方法B): 3.52分 (503.1, MH+).
N1の代わりに中間体Nを出発物質として使用し、分取HPLC(酸性溶出液を用いる)を精製に使用した以外は実施例72で使用した手順に従い、tert-ブチル(6-(((6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート 73(2.5mg、4%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LCMS (方法B): 3.40分(403.1, MH+-C4H8-CO2).
N-(6-(((6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 74
2,2-ジフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド D(42.1mg、0.143mmol)および6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(フェニルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール V3(59.7mg、0.142mmol)の乾燥DMF(1mL)ブライン/氷冷溶液を、水素化ナトリウム(11.5mg、0.286mmol)の60%鉱物油分散液で処理し、45分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチした。混合液をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×15mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、30〜70% EtOAc/PEで溶出するシリカ(12g Puriflashカートリッジ)でのクロマトグラフィーを行い、N-(6-(((6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-フェノキシアセトアミド 74(30.6mg、38%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法B): 3.42分 (571.0, MH+).
2-シクロペンチル-N-(4-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド 75
(2-アミノチアゾール-4-イル)メタノール(40mg、0.31mmol)および1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(40mg、0.14mmol)のトリエチルアミン(0.5mL)溶液を、110℃で、密封したチューブ内で18時間加熱した。得られた褐色ガムを、0〜25% MeOH/DCMで溶出するシリカ(12g Claricepカートリッジ)でのクロマトグラフィーにかけ、4-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)チアゾール-2-アミン(47mg、純粋ではない)を得た。(この中間体の分析:LCMS (方法A): 1.76分(329.0 MH+)、さらに精製することなく使用した)。この物質のDCM(0.5mL)溶液を塩化シクロペンチルアセチル(0.019mL、0.14mmol)およびトリエチルアミン(0.020mL、0.14mmol)で処理し、RTで18時間撹拌した後、シリカ(12g Claricep)でのクロマトグラフィーを行い、2-シクロペンチル-N-(4-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド 75(15mg)の純粋でない試料を黄色油状物として得た。
LCMS (方法A): 2.71分 (439.1 MH+).
比較化合物A(WO2012/136581を参照)およびB(WO2016/055802を参照)とともに、実施例1の活性を、特定の卵菌類真菌植物病原体に対して試験した。
各化合物を20、4および0.8、0.16および0.032ppmの試験濃度で補正されたポテトデキストロース寒天(PDA)で試験を行った。各試験濃度で補正された寒天を3つの複製9cmペトリ皿に注いだ。各複製皿の中心に、2〜7日齢の培養の前縁から採取した5mm寒天プラグを接種した;培養期間は、試験されている病原体の増殖速度に依存していた。試験病原体は、ピシウム・ウルチマムおよびフィトフトラ・シナモニであった。プレートを18℃でインキュベートし、最も速く増殖するプレート上での増殖がプレートの縁に達する前に、各コロニーの直径を測定した。これは、試験病原体の増殖速度に依存して、2〜7日の間で変動した。対照と比較したコロニー増殖の%減少を、各試験濃度および病原体の組み合わせについて計算した。
表1:所定の投与量での平均%制御
表2:20ppmでの%制御a
C〜Bは、45〜55%の制御を表す
ant=試験されなかった。
表1:抗真菌活性a - 20ppmおよびEC50での%制御
Claims (20)
- 式(I)の化合物:
式中、環Aは、独立して、示された位置に窒素を有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1〜3個のR3基でさらに置換されている;
環Bは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環であり、任意に1もしくは2個のR4基でさらに置換されている;
環Cは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリール環およびベンゼン環から選択され、任意に1〜4個のR5基でさらに置換されている;
環Dは、独立して、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、任意に1〜5個のR6基でさらに置換されている;
=A1は、=Oおよび=Sから選択される;
-L1-は、-C1-C3-アルキレン-である;
-L2-は存在しないか、もしくは独立して、-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R1、R9およびR10は、それぞれ独立して、各存在ごとにHおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R2は、独立して以下から選択される:C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、-CR7R7L3R8、および-C1-C3-アルキレン-R2a;ここでR2aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される;
-L3-は、独立して-O-、-S-および-NR9-から選択される;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される:ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R11、NR10S(O)2R10、NR10C(O)R10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびC1-C4-ハロアルキル;
R7は、独立して、各存在ごとにF、HおよびC1-C4-アルキルから選択される;
R8は、独立して以下から選択される:H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニルおよび-C1-C3-アルキレン-R8a;ここでR8aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される;
R11は、独立して、各存在ごとに以下からから選択される:H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキル;
ここで、任意のR1〜R11基(R2aおよびR8aを含む)は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)もしくはヘテロアリール基を含み、化学的に可能な場合には、それぞれ独立して、各存在ごとに以下から選択される1〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい:オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、非置換C1-C4-アルキル、非置換C2-C4-アルケニル、非置換C2-C4-アルキニルおよび非置換C1-C4-ハロアルキル;ここでRaは、独立して、各存在ごとにH、非置換C1-C4-アルキルおよび非置換C1-C4-ハロアルキルから選択される;
またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシド。 - 前記基:
であり、式中、xが0〜3の整数である、請求項1に記載の化合物。 - 前記基:
であり;式中、R3aが独立してHおよびR3から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- -L2-が存在せず、R2が-CR7R7L3R8である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- -L3-が-O-である、請求項5に記載の化合物。
- R7が全ての存在でHまたはFから選択される、請求項5または6に記載の化合物。
- R8が独立して以下から選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の化合物:C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3,6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、フェニルおよび-C1-C3-アルキレン-R8a;ここでR8aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される。
- -L2-が-O-であり、R2が独立して以下から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物:C1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、フェニルおよび-C1-C3-アルキレン-R2a;ここでR2aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される。
- -L2-が存在せず、R2が独立して以下から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、3-6-ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、フェニルおよび-C1-C3-アルキレン-R2a;ここでR2aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、3-6ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択される。
- -L1が-CH2-である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記基:
である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Dが、1、2、3または4個の窒素原子を前記環中に含む5または6員ヘテロアリール基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dが、環Dと前記分子の残りの部分との連結点に隣接する位置で、R6基で置換されていてもよい、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dが
であり、式中、R6bが独立してC1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニルから選択される、請求項14に記載の化合物。 - =A1が=Oである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 農学的有効量および実質的に非植物毒性量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を、植物の種子、植物または植物が生育することが意図される区域に適用することを含む、真菌病を抑制するための方法。
- 真菌病を抑制するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 有効量および非植物毒性量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の活性化合物を含む、抗真菌組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1606316.6 | 2016-04-13 | ||
GB201606316 | 2016-04-13 | ||
GBGB1610348.3A GB201610348D0 (en) | 2016-06-14 | 2016-06-14 | Agricultural chemicals |
GB1610348.3 | 2016-06-14 | ||
GB1619410.2 | 2016-11-16 | ||
GB201619410 | 2016-11-16 | ||
PCT/GB2017/051026 WO2017178819A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-04-12 | Agricultural chemicals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019513785A true JP2019513785A (ja) | 2019-05-30 |
JP6957504B2 JP6957504B2 (ja) | 2021-11-02 |
Family
ID=58579210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018554001A Active JP6957504B2 (ja) | 2016-04-13 | 2017-04-12 | 農薬 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11641858B2 (ja) |
EP (1) | EP3442961B1 (ja) |
JP (1) | JP6957504B2 (ja) |
CN (1) | CN109071495B (ja) |
AU (1) | AU2017251616B9 (ja) |
BR (1) | BR112018069764A2 (ja) |
CA (1) | CA3018813A1 (ja) |
EA (1) | EA036913B1 (ja) |
IL (1) | IL262192B (ja) |
MX (1) | MX2018012534A (ja) |
WO (1) | WO2017178819A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7399085B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-12-15 | レダッグ クロップ プロテクション リミテッド | 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201700587D0 (en) | 2017-01-13 | 2017-03-01 | Redag Crop Prot Ltd | Agricultural chemicals |
US20210206744A1 (en) * | 2017-10-18 | 2021-07-08 | Redag Crop Protection Ltd | Benzimidazole compounds as agricultural chemicals |
CN112585137A (zh) | 2018-08-07 | 2021-03-30 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀有害生物活性的二环杂芳香族化合物 |
GB202000994D0 (en) | 2020-01-23 | 2020-03-11 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
GB202001181D0 (en) * | 2020-01-28 | 2020-03-11 | Globachem Nv | Agricultural Chemicals |
WO2021170830A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002521480A (ja) * | 1998-07-30 | 2002-07-16 | シンジェンタ リミテッド | ベンザゾール類:ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体類 |
JP2003523355A (ja) * | 2000-01-28 | 2003-08-05 | シンジェンタ リミテッド | イソチアゾール誘導体及び有害生物殺滅剤としてそれらの使用 |
JP2004517122A (ja) * | 2001-01-03 | 2004-06-10 | シンジエンタ パーテイスィペイシヨンズ アクチエンゲゼルシヤフト | 殺菌性n−フェニル−n−[4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−2−イル]−アミン誘導体 |
JP2010202643A (ja) * | 2009-02-06 | 2010-09-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ヒドラジド化合物及びその有害生物防除用途 |
WO2011015524A2 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Fungicide heterocycles derivatives |
JP2014512358A (ja) * | 2011-04-08 | 2014-05-22 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | 殺菌剤ヒドロキシモイル−テトラゾール誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4859689A (en) * | 1986-10-31 | 1989-08-22 | Safer, Inc. | Synergistic fungicidal composition comprise a benzimidazole compound, an alkyl pyridinium salt, and a carrier and the use thereof to combat fungi |
WO1999057103A1 (fr) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie |
JP2005041793A (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ナフタレン化合物及びその用途 |
JP2011506514A (ja) | 2007-12-19 | 2011-03-03 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫性化合物 |
CN104974136B (zh) | 2014-04-02 | 2017-10-20 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 吡唑酰胺类化合物及其用途 |
GB201417950D0 (en) * | 2014-10-10 | 2014-11-26 | Redag Crop Prot Ltd | Agricultural chemicals |
-
2017
- 2017-04-12 WO PCT/GB2017/051026 patent/WO2017178819A1/en active Application Filing
- 2017-04-12 US US16/090,702 patent/US11641858B2/en active Active
- 2017-04-12 CA CA3018813A patent/CA3018813A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-12 CN CN201780023334.2A patent/CN109071495B/zh active Active
- 2017-04-12 MX MX2018012534A patent/MX2018012534A/es unknown
- 2017-04-12 EP EP17718588.1A patent/EP3442961B1/en active Active
- 2017-04-12 EA EA201892036A patent/EA036913B1/ru unknown
- 2017-04-12 AU AU2017251616A patent/AU2017251616B9/en active Active
- 2017-04-12 JP JP2018554001A patent/JP6957504B2/ja active Active
- 2017-04-12 BR BR112018069764A patent/BR112018069764A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-10-08 IL IL262192A patent/IL262192B/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002521480A (ja) * | 1998-07-30 | 2002-07-16 | シンジェンタ リミテッド | ベンザゾール類:ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体類 |
JP2003523355A (ja) * | 2000-01-28 | 2003-08-05 | シンジェンタ リミテッド | イソチアゾール誘導体及び有害生物殺滅剤としてそれらの使用 |
JP2004517122A (ja) * | 2001-01-03 | 2004-06-10 | シンジエンタ パーテイスィペイシヨンズ アクチエンゲゼルシヤフト | 殺菌性n−フェニル−n−[4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−2−イル]−アミン誘導体 |
JP2010202643A (ja) * | 2009-02-06 | 2010-09-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ヒドラジド化合物及びその有害生物防除用途 |
WO2011015524A2 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Fungicide heterocycles derivatives |
JP2014512358A (ja) * | 2011-04-08 | 2014-05-22 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | 殺菌剤ヒドロキシモイル−テトラゾール誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7399085B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-12-15 | レダッグ クロップ プロテクション リミテッド | 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3018813A1 (en) | 2017-10-19 |
EP3442961B1 (en) | 2021-03-24 |
CN109071495B (zh) | 2022-04-19 |
BR112018069764A2 (pt) | 2019-02-05 |
EA036913B1 (ru) | 2021-01-14 |
WO2017178819A1 (en) | 2017-10-19 |
JP6957504B2 (ja) | 2021-11-02 |
AU2017251616A1 (en) | 2018-10-11 |
AU2017251616B2 (en) | 2022-02-10 |
MX2018012534A (es) | 2019-02-25 |
IL262192B (en) | 2021-08-31 |
EA201892036A1 (ru) | 2019-02-28 |
CN109071495A (zh) | 2018-12-21 |
EP3442961A1 (en) | 2019-02-20 |
US11641858B2 (en) | 2023-05-09 |
IL262192A (en) | 2018-11-29 |
AU2017251616B9 (en) | 2022-02-17 |
US20200323209A1 (en) | 2020-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6957504B2 (ja) | 農薬 | |
WO2019141980A1 (en) | Agricultural chemicals | |
AU2018207337B2 (en) | Thiobenzoimidazole as fungicides | |
EP4003976B1 (en) | Picolinamide derivatives useful as agricultural fungicides | |
KR20220132572A (ko) | 농약으로서의 피리도[2,3-e]옥사진 유도체 | |
JP2021500344A (ja) | 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 | |
JP7399085B2 (ja) | 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 | |
EP3740474B1 (en) | Agricultural chemicals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200217 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210422 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210921 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211006 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6957504 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |