EA036913B1 - Сельскохозяйственные фунгицидные химические вещества - Google Patents

Сельскохозяйственные фунгицидные химические вещества Download PDF

Info

Publication number
EA036913B1
EA036913B1 EA201892036A EA201892036A EA036913B1 EA 036913 B1 EA036913 B1 EA 036913B1 EA 201892036 A EA201892036 A EA 201892036A EA 201892036 A EA201892036 A EA 201892036A EA 036913 B1 EA036913 B1 EA 036913B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
ring
independently selected
phenyl
independently
Prior art date
Application number
EA201892036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892036A1 (ru
Inventor
Кристофер Джон Урх
Роджер Джон Батлин
Ребекка Кэтрин Бут
Стефания Кристоу
Виктор Себан
Виктория Элизабет Джексон
Original Assignee
Редаг Кроп Протекшен Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1610348.3A external-priority patent/GB201610348D0/en
Application filed by Редаг Кроп Протекшен Лтд filed Critical Редаг Кроп Протекшен Лтд
Publication of EA201892036A1 publication Critical patent/EA201892036A1/ru
Publication of EA036913B1 publication Critical patent/EA036913B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/20—N-Aryl derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям следующей формулы, которые применяются в области сельского хозяйства в качестве фунгицидов:Изобретение также относится к способу борьбы с грибковыми болезнями, применению соединения по изобретению для борьбы с грибковыми болезнями и фунгицидной композиции, содержащей эффективное с агрономической точки зрения количество указанного активного соединения.

Description

Изобретение также относится к способу борьбы с грибковыми болезнями, применению соединения по изобретению для борьбы с грибковыми болезнями и фунгицидной композиции, содержащей эффективное с агрономической точки зрения количество указанного активного соединения.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применяют в области сельского хозяйства в качестве фунгицидов.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
В связи с глобальным увеличением спроса на продовольствие во всем мире существует потребность в новых методах обработки с целью снижения потерь пищевых культур от болезней, насекомых и сорняков. Во всем мире теряется более 40% урожая до сбора урожая и 10% после сбора урожая. С середины 1990-х гг. потери даже возросли.
Новая угроза, способствующая этому, заключается в появлении устойчивых к химическим веществам организмов, например устойчивых к глифосату сорняков в США и устойчивых к стробилурину штаммов грибов видов Septoria.
Недавние исследования также показывают, что географическое распространение многих вредителей и болезней культурных растений увеличивается, вероятно, в результате глобального потепления.
В WO 2012/136581 и PCT/GB2015/052958 (WO 2016/055802) представлен диапазон содержащих тетразол соединений, которые проявляют активность фунгицидов.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в обеспечении пестицидов (например, нематоцидов, акарицидов, инсектицидов и фунгицидов) либо обладающих неселективной активностью, т.е. активностью широкого спектра, либо активных специально против селективных целевых организмов.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в обеспечении соединений, которые после применения являются менее стойкими в окружающей среде, чем соединения известного уровня техники. В качестве альтернативы или дополнения, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть менее склонными к бионакоплению при попадании в пищевую цепь, чем соединения известного уровня техники.
Другая цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в обеспечении соединений, которые являются менее вредными для людей, чем соединения известного уровня техники.
В качестве альтернативы или дополнения, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть менее вредными, чем соединения известного уровня техники, для одной или нескольких из следующих групп: амфибии, рыбы, млекопитающие (в том числе домашние животные, такие как собаки, кошки, коровы, овцы, свиньи, козы и т.д.), рептилии, птицы и полезные беспозвоночные (например, птицы и другие насекомые или черви), полезные нематоды, полезные грибки и азотфиксирующие бактерии.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть активными или более активными, чем соединения известного уровня техники. Они могут обладать активностью против организмов, у которых развилась устойчивость к соединениям известного уровня техники. Однако некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также могут относиться к соединениям, которые обладают более низким уровнем активности по сравнению с соединениями известного уровня техники. Такие соединения с более низкой активностью все еще эффективны в качестве фунгицидов, но могут обладать другими преимуществами по сравнению с имеющимися соединениями, такими как, например, пониженное воздействие на окружающую среду.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть более селективными, чем исходное соединение, т.е. они могут иметь более высокую, подобную или даже слегка более низкую активность, чем исходное соединение, против целевых видов, но имеют существенно более низкую активность против нецелевых видов (например, культурных растений, которые подлежат защите).
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, которые достигают одну или несколько из указанных выше целей. Соединения могут быть активными сами по себе или могут метаболизироваться или реагировать в водных средах с получением активного соединения.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы:
в которой кольцо A независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее азот в указанном положении, необязательно дополнительно замещенное 1-3 группами R3;
кольцо D независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарила, необязательно дополнительно замещенного 1-2 группами R6;
Z1 независимо выбран из N и CR4a, при этом R4a представляет собой H;
- 1 036913 =A1 представляет собой =O;
-L1- представляет собой -С1-С3-алкилен-;
-L2- отсутствует или независимо выбран из -O-, -S- и -NR9-;
у представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый из R1, R9 и R10 независимо в каждом случае выбран из H и C1-C4-алкила;
R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила, -CR7R7L3R8 и -C1-C3-алкиленR2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
-L3- независимо выбран из -О- и -S-;
R3 независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
каждый из R5 и R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, OR10 и C1-C4-алкила;
R7 независимо в каждом случае выбран из F, H и C1-C4-алкила;
R8 независимо выбран из H, C1-C4-алкила, фенила и -C1-C3-алкилен-R8a; при этом R8a независимо выбран из фенила;
при этом любая группа R2 или R8 (в том числе R2a и R8a), содержащая алкильную или фенильную группу, необязательно может быть замещена, если это возможно химически, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, ORa, SRa, S(O)Ra и S(O)2Ra; при этом Ra независимо в каждом случае выбран из H, незамещенного C1-C4-алкила и незамещенного C1-C4-галогеналкила;
при этом любые гетероарильные группы являются любой ароматической 5- или 6-членной кольцевой системой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; и при этом любой гетероциклоалкил является моноциклической или бициклической насыщенной или частично насыщенной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольцевой системе, или его приемлемая с агрономической точки зрения соль или N-оксид.
В частном варианте осуществления группа при этом x представляет собой целое число от 0 до 3.
представляет собой
представляет собой
В еще одном частном варианте группа этом R3a независимо выбран из H и R3.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению R1 представляет собой H.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению -L2- отсутствует, а R2 представляет собой -CR7R7L3R8.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению -L3- представляет собой -О-.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению R7 во всех случаях выбран из H или F.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению -L2- представляет собой -О-, a R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C3-C6-алкенила, C3-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-алкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению -L2- отсутствует, а R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-алкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению -L1- представляет собой -CH2-.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению кольцо D представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению кольцо D замещено в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6.
В еще одном частном варианте в соединении по изобретению кольцо D представляет собой
R6b
N \
N ’ при этом R6b независимо выбран из C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила и C3-C4-алкинила.
- 2 036913
В еще одном частном варианте соединение выбрано из
- 3 036913
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу борьбы с грибковыми болезнями, при этом способ предусматривает нанесение эффективного с агрономической точки зрения количества соединения по изобретению на семена растений, на растения или на участок, предназначенный для выращивания растений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению для борьбы с грибковыми болезнями.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится фунгицидной композиции, содержащей эффективное с агрономической точки зрения количество активного соединения по изобретению.
- 4 036913
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Термин Cm-Cn относится к группе с m-n атомами углерода.
Термин алкил относится к одновалентной линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи. Например, C1-C6-алкил может относиться к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу и н-гексилу. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для каждой алкильной группы независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Термин алкилен относится к двухвалентной линейной насыщенной углеводородной цепи. Например, C1-C3-алкилен может относиться к метилену, этилену или пропилену. Алкиленовые группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для каждой алкиленовой группы независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Термин галогеналкил относится к углеводородной цепи, замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, независимо в каждом случае выбранным из фтора, хлора, брома и йода. Атом галогена может находиться в любом положении на углеводородной цепи. Например, C1-C6-галогеналкил может относиться к хлорметилу, фторметил, трифторметилу, хлорэтилу, например 1-хлорметилу и 2-хлорэтилу, трихлорэтилу, например 1,2,2-трихлорэтилу, 2,2,2-трихлорэтилу, фторэтилу, например 1-фторметилу и 2-фторэтилу, трифторэтилу, например 1,2,2-трифторэтилу и 2,2,2-трифторэтилу, хлорпропилу, трихлорпропилу, фторпропилу, трифторпропилу. Галогеналкильная группа может представлять собой фторалкильную группу, т.е. углеводородную цепь, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Таким образом, галогеналкильная группа может иметь любое количество галогеновых заместителей. Группа может содержать единственный галогеновый заместитель, она может иметь два или три галогеновых заместителя, или она может быть насыщенной галогеновыми заместителями.
Термин алкенил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь(и) может присутствовать в виде E- или Z-изомера. Двойная связь может находиться в любом возможном положении углеводородной цепи. Например, C2-C6-алкенил может относиться к этенилу, пропенилу, бутенилу, бутадиенилу, пентенилу, пентадиенилу, гексенилу и гексадиенилу. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для любого насыщенного атома углерода в каждой алкенильной группе независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Термин алкинил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь может находиться в любом возможном положении углеводородной цепи. Например, C2-C6-алкинил может относиться к этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу и гексинилу. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для любого насыщенного атома углерода в каждой алкинильной группе независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Термин циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Например, C3-C6-циклоалкил может относиться к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для каждой циклоалкильной группы независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Термин y-z-членный гетероциклоалкил относится к y- - z-членной гетероциклоалкильной группе. Таким образом, он может относиться к моноциклической или бициклической насыщенной или частично насыщенной группе, имеющей от y до z атомов в кольцевой системе и содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольцевой системе (другими словами, 1 или 2 из атомов, образующих кольцевую систему, выбраны из О, S и N).
Термин частично насыщенное означает, что кольцо может содержать одну или две двойные связи. Это особенно применимо к моноциклическим кольцам с 5-6 членами. Двойная связь, как правило, будет находиться между двумя атомами углерода, но может находиться между атомом углерода и атомом азота. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидрофуран, тетрагидропиран, дигидропиран, диоксан, азепин. Гетероциклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Специфические заместители для любого насыщенного атома углерода в каждой гетероциклоалкильной группе независимо могут представлять собой фтор, ORa или NHRa.
Арильные группы могут представлять собой любую ароматическую карбоциклическую кольцевую систему (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2n+1)n электронов). Арильные группы могут иметь от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой системе. Арильные группы, как правило, будут представлять собой фенильные группы. Арильные группы могут представлять собой нафтильные группы или бифенильные группы.
Согласно любому из представленных выше аспектов и вариантов осуществления гетероарильные группы могут представлять собой любую ароматическую (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2n+1)n электронов) 5- или 6-членную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо вы
- 5 036913 бранных из О, S и N (другими словами, от 1 до 4 атомов, образующих кольцевую систему, выбраны из О, S и N). Таким образом, любые гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из 5-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N; и 6-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-3 (например, 1-2) атомами азота. В частности, гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, триазола, оксадиазола, тиадиазола, тетразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина.
Может быть так, что в любой группе, которая представляет собой арильную или гетероарильную группу, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной, если это возможно химически, 1-5 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2NRaRa, CO2RaC(O)Ra, CONRaRa, CRR NRaRa, CRbRbORa, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и Cl-C4-галогеналкила; при этом Ra описывается выше для формулы I.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. если соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит двойную связь, например группу С=С или C=N, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры взаимопревращаются через низкоэнергетический барьер, может возникать таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, содержащих, например, амино, кето или оксимовую группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений в соответствии с настоящим изобретением, в том числе соединений, проявляющих более чем один тип изомерии, а также смеси одного или нескольких из них. Также предусматриваются соли присоединения кислоты или основания, в которых противоион является оптически активным, например d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, сохранены и/или использованы в форме приемлемой с агрономической точки зрения соли. Подходящие соли включают в себя без ограничения соли приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромистоводородная кислоты, или соли приемлемых с агрономической точки зрения органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, оксалиновая, фенилуксусная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, этилендиаминтетрауксусная, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая и валериановая кислоты. Подходящие соли также включают в себя соли неорганических и органических оснований, например противоионы, такие как Na, Ca, K, Li, Mg, аммоний, триметилсульфоний. Соединения также могут быть получены, сохранены и/или использованы в форме N-оксида.
цис/транс-Изомеры могут быть разделены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области, например, хроматографией и фракционированной кристаллизацией.
Традиционные методики для получения/выделения отдельных энантиомеров при необходимости предусматривают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Таким образом, хиральные соединения в соответствии с настоящим изобретением (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, как правило, HPLC, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, как правило, гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% по объему изопропанола, как правило, от 2 до 20%, а для определенных примеров от 0 до 5% по объему алкиламина, например 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
В качестве альтернативы рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут реагированию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, если соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит кислотный или основный фрагмент, с основанием или кислотой, например 1-фенилэтиламином или винной кислотой. Полученная в результате диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, а один или оба из диастереоизомеров превращены в соответствующий чистый энантиомер(ы) средствами, хорошо известными специалисту.
При кристаллизации какого-либо рацемата возможны кристаллы двух разных типов. Первым типом является упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), при этом получается одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, при этом получаются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит один энантиомер.
- 6 036913
Хотя обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, они могут обладать другими физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel and
S.H. Wilen (Wiley, 1994).
Активность соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть оценена рядом in silico, in vitro и in vivo анализов. Продемонстрировали, что in silico анализ ряда соединений прогнозировал конечную in vitro и даже in vivo активность.
Настоящее изобретение также включает в себя все экологически приемлемые изотопно меченые соединения формул (I)-(IX) и их синтезы, при которых один или несколько атомов замещаются атомами, имеющими один и тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как C. 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 150,17O и 18O, фосфора, такие как 32P, и серы, такие как 35S.
Изотопно меченые соединения, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных описанным, с использованием соответствующего изотопно меченого реагента вместо ранее используемого немеченого реагента.
По всему описанию и формуле изобретения настоящего раскрытия слова содержать и включать в себя, а также вариации этих слов, например содержащий и включает в себя, означают включающий в себя без ограничения и не предназначены для исключения (и не исключают) другие фрагменты, добавки, компоненты, целые числа или стадии.
По всему описанию и формуле изобретения настоящего раскрытия единственное число охватывает и множественное, если контекст не предполагает иное. В частности, следует учитывать, что при использовании единственного числа настоящее раскрытие охватывает как единственное, так и множественное число, если контекст не предполагает иное.
Следует учитывать, что признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описываемые в сочетании с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером настоящего изобретения, применимы к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описываемому в настоящем документе, за исключением случаев их несовместимости.
В случае необходимости соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при определенных концентрациях или нормах внесения как фунгициды.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения представлен способ контроля грибковых болезней растений, культурных растений или семян, при этом способ предусматривает нанесение эффективного с агрономической точки зрения и, по сути, нефитотоксичного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением на семена растений, на растения или на участок, который предназначен для выращивания растений.
Пестицид может быть нанесен как обработка семян, листовое нанесение, стеблевое нанесение, пропитка или капельное нанесение (внесение с поливной водой) на семена, растение, или на плоды растения, или на почву, или на инертный субстрат (например, неорганические субстраты, такие как песок, минеральная вата, стекловата; вспученные минералы, такие как перлит, вермикулит, цеолит или вспученная глина), Pumbe, пирокластические материалы или наполнитель, синтетические органические субстраты (например, полиуретан), органические субстраты (например, торф, компосты, древесные отходы, такие как кокосовое волокно, древесное волокно или стружка, древесная кора), или в жидкий субстрат (например, плавающие гидропонные системы, методика питательного слоя, аэропоника).
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение также относится к фунгицидной композиции, содержащей эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения в соответствии с настоящим изобретением. Композиция дополнительно может содержать один или несколько дополнительных фунгицидов.
Термин эффективное и нефитотоксичное количество означает количество пестицида в соответствии с настоящим изобретением, которое является достаточным для контроля или уничтожения любого из целевых вредителей, присутствующих или способных появиться на культурных растениях, и которое не оказывает какого-либо значительного отрицательного эффекта на культурные растения или фактически оказывает положительный эффект на мощность и урожайность растений при отсутствии целевого организма. Количество будет варьировать в зависимости от вредителя, подлежащего контролю, типа культурного растения, климатических условий и соединений, входящих в пестицидную композицию. Это количество может быть определено с помощью систематических полевых испытаний, которые известны специалисту в данной области.
В зависимости от их конкретных физических и/или химических свойств активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде растворов, эмульсий, суспензий,
- 7 036913 порошков, пен, паст, гранул, аэрозолей, микроинкапсулированных форм в полимерных веществах и в покрывающих материалах для семени, а также в виде составов холодного и теплого туманов ULV.
Активные соединения могут быть использованы в чистом виде или в форме состава, например готовые к применению растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, порошки, увлажняемые порошки, пасты, растворимые порошки, дусты, растворимые гранулы, гранулы для разбрасывания, суспоэмульсионные концентраты, натуральные вещества, пропитанные активным соединением, синтетические вещества, пропитанные активным соединением, удобрения, а также микроинкапсулированные формы в полимерных веществах. Нанесение может быть выполнено, например, путем орошения, распыления, разбрызгивания, разбрасывания, опудривания, обработки пеной, распределения и т.д. Также можно наносить активные соединения методом ультранизкого объема или впрыскивания препарата активного соединения или активного соединение самого по себе в почву. Также можно обрабатывать семя растений.
Составы, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением, получают известным способом, например путем смешивания соединений с наполнителями (например, жидкими растворителями и/или твердыми носителями), необязательно с применением поверхностно-активных средств (например, эмульгаторов, и/или диспергаторов, и/или пенообразователей). Составы получают либо на фабриках/промышленных предприятиях, либо в качестве альтернативы до или в ходе нанесения.
Вспомогательные средства представляют собой вещества, которые подходят для придания самой композиции и/или полученным из нее препаратам (например, распыляемым жидкостям, протравителям семян) конкретных свойств, таких как определенные технические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными средствами являются наполнители, растворители и носители.
Подходящими наполнителями являются, например, вода, полярные и неполярные органические химические жидкости, например, из классов ароматических и неароматических углеводородов (таких как парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, хлорбензолы), спиртов и многоатомных спиртов (которые, в случае необходимости, также могут быть замещенными, этерифицированными и/или эстерифицированными), кетонов (таких как ацетон, циклогексанон), сложных эфиров (в том числе жиров и масел) и сложных (поли)эфиров, незамещенных и замещенных аминов, амидов, лактамов (таких как N-алкилпирролидоны) и лактонов, сульфонов и сульфоксидов (таких как диметилсульфоксид).
Если используемым наполнителем является вода, то также можно применять, например, органические растворители в качестве вспомогательных растворителей. В основном подходящими жидкими растворителями являются ароматические соединения, такие как ксилен, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические соединения и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метиленхлорид, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например нефтяные фракции, спирты, такие как бутанол или гликоль, а также их эфиры и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, сильно полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид.
Подходящими твердыми носителями являются, например, соли аммония и измельченные натуральные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, а также измельченные синтетические минералы, такие как мелко дробленый оксид кремния, оксид алюминия и силикаты; подходящими твердыми носителями для гранул являются, например, размельченные и фракционированные натуральные руды, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, а также синтетические гранулы неорганических и органических тонкоизмельченных материалов, гранулы органического материала, такого как бумага, древесные опилки, кокосовая скорлупа, кукурузные початки и черешки табачного листа; подходящими эмульгаторами и/или пенообразователями являются, например, неионные и анионные эмульгаторы, такие как полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов, например алкиларилполигликолевые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, а также белковые гидролизаты; подходящими диспергаторами являются неионные и/или ионные вещества, например, из классов эфиров спирт-POE и/или -POP, сложные эфиры кислоты и/или POP-POE, алкилариловые и/или POP-POE эфиры, аддукты жир- и/или POP-POE, производные POE- и/или POP-многоатомного спирта, аддукты POE- и/или POPсорбитан- или -сахар, алкил- или арилсульфаты, алкил- или арилсульфонаты и алкил- или арилфосфаты или соответствующие аддукты PO-эфир. Кроме того, подходящими являются олиго- или полимеры, например, полученные из виниловых мономеров, из акриловой кислоты, из EO и/или PO, отдельно или в комбинации, например, с (поли)спиртами или (поли)аминами. Также можно использовать лигнин и его сульфоновокислотные производные, немодифицированные и модифицированные целлюлозы, ароматические и/или алифатические сульфоновые кислоты и их аддукты с формальдегидом.
В составах могут быть использованы прилипатели, такие как карбоксиметилцеллюлоза, натуральные и синтетические полимеры в форме порошков, гранул или латексов, таких как гуммиарабик, поливиниловый спирт и поливинилацетат, а также натуральные фосфолипиды, такие как цефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды.
- 8 036913
Дополнительные добавки могут представлять собой минеральные и растительные масла. Также можно добавлять красители, такие как неорганические пигменты, например оксид железа, оксид титана и берлинская лазурь, и органические красящие вещества, такие как ализариновые красящие вещества, азокрасители и красящие вещества на основе фталоцианина металла, а также микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка. Другими возможными добавками являются ароматизаторы, минеральные или растительные, необязательно модифицированные масла и воски.
Составы также могут содержать стабилизаторы, например низкотемпературные стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы или другие средства, которые улучшают химическую и/или физическую стабильность.
Составы, как правило, содержат от 0,01 до 98% по массе активного соединения, предпочтительно от 0,1 до 95% и особенно предпочтительно от 0,5 до 90%.
Активные соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в виде смеси с другими известными фунгицидами, например, для улучшения спектра активности или для снижения или замедления развития устойчивости.
Также возможна смесь с другими известными активными соединениями, такими как нематоциды, акарициды, гербициды, инсектициды или бактерициды, или с удобрениями и регуляторами роста, сафенерами или химическими сигнальными веществами.
Типичные нормы внесения активных соединений в соответствии с настоящим изобретением составляют при обработке листьев: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (если нанесение выполняют путем орошения или обрызгивания, можно даже снизить норму внесения, особенно при использовании инертных субстратов, таких как минеральная вата или перлит);
при обработке семян: от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 2,5 до 150 г на 100 кг семян и особенно предпочтительно от 2,5 до 25 г на 100 кг семян, особенно сильно предпочтительно от 2,5 до 12,5 г на 100 кг семян; при обработке почвы: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением подходят для защиты любого сорта растений, который используют в сельском хозяйстве, в теплице, в лесах или в садоводстве и, в частности, зерновых (например, пшеницы, ячменя, ржи, проса и овса), кукурузы, хлопчатника, сои, риса, картофеля, подсолнечника, фасоли, кофе, свеклы (например, сахарной свеклы и кормовой свеклы), арахиса, овощных культур (например, томатов, огурцов, лука и салата-латука), газонной травы, плодовых и ореховых деревьев (например, яблоней, груш, персиков, нектаринов, абрикос, лещины, пекана, макадамии, фисташника), ягодной культуры (например, земляники, малины, черной смородины, красной смородины), винограда, банана, какао и декоративных растений.
Активные соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с хорошей переносимостью растениями, благоприятной токсичностью для теплокровных животных и хорошей переносимостью окружающей средой подходят для защиты растений и органов растений, для повышения собранных урожаев, для улучшения качества собранного материала и для контроля вредителей, в частности грибковых болезней, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, в животноводстве, в лесах, в садах и местах отдыха, в защите хранящихся продуктов и материалов, а также в санитарии. Они предпочтительно могут быть использованы в качестве средств защиты культур.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
в которой кольцо A независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее азот в указанном положении, необязательно дополнительно замещенное 1-3 группами R3;
кольцо B независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно замещенное одной или двумя группами R4;
бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 группами R5;
кольцо D независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарила и фенила, необязательно дополнительно замещенного 1-5 группами R6;
=A1 выбран из =O и =S;
-L1- представляет собой -C1-C3-алкилен-;
-L2- отсутствует или независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-;
каждый из R1, R9 и R10 независимо в каждом случае выбран из H и C1-C4-αлкила;
R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила, -CR7R7L3R8 и -C1-C3-алкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
- 9 036913
-L3- независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10Rn,
NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10,
CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила,
C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
R7 независимо в каждом случае выбран из F, H и C1-C4-алкила;
R8 независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-алкилен-R8a; при этом R8a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
R11 независимо в каждом случае выбран из H, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкила, C(O)-C1-C4-алкила и S(О)2-C1-C4-алкила;
при этом любая группа R1-R11 (включающая в себя R2a и R8a) содержит алкильную, алкиленовую, галогеналкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную (например, фенильную) или гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена, если это возможно химически, 1-5 заместителями, каждый из которыкх независимо в каждом случае выбран из оксо, =NRa, =NORa, галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2NRaRa CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, незамещенного C1-C4-алкила, незамещенного C2-C4-алкенила, незамещенного C2-C4-алкинила и незамещенного C1-C4-галогеналкила; при этом Ra независимо в каждом случае выбран из H, незамещенного C1-C4-алкила и незамещенного C1-C4-галогеналкила?
или к его приемлемой с агрономической точки зрения соли или N-оксиду.
Как показано в представленных ниже вариантах осуществления, а также во избежание неоднозначности, если кольца B и C содержат по меньшей мере один азот, то азот или атомы азота могут находиться в любом положении в кольце. Таким образом, возможно, что атом в кольце B, к которому прикрепляется кольцо D, представляет собой углерод или азот. Аналогичным образом, возможно, что любой атом, который образует часть как кольца B, так и кольца C, может представлять собой углерод или азот.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение форму-
x представляет собой целое число от 0 до 3;
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III)
(III).
в которой кольцо B, кольцо C, кольцо D, A1, L1, L2, R1 и R2 описываются выше для соединений формулы (I);
R3a выбран из H и R3;
- L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV)
- 10 036913 в которой кольцо A, кольцо D, A1, L1, L2, R1, R2 и R5 описываются выше для соединений формулы (I);
Z1 выбран из N, CR4a и NR4b, Z2 выбран из углерода и азота;
у представляет собой целое число от 0 до 4.
Во избежание неоднозначности, если Z2 представляет собой азот, то связь между Z2 и углеродом между Z1 и Z2 является одинарной связью, связь между Z1 и углеродом между Z1 и Z2 является двойной связью и Z1 выбран из N и CR4a. По меньшей мере один из Z1 и Z2 представляет собой азот, N или NR4b Аналогичным образом, если Z2 представляет собой углерод, то связь между Z2 и углеродом между Z1 и Z2 является двойной связью, связь между Z1 и углеродом между Z1 и Z2 является одинарной связью и Z1 представляет собой NR4b R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. R4b независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. -L2- может отсутствовать. =A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVa)
(IVa), в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R5 описываются выше для соединений формулы (I);
Z1 выбран из N, CR4a и NR4b, Z2 выбран из углерода и азота;
у представляет собой целое число от 0 до 4;
кольцо D представляет собой тетразол, присоединенный к одной группе R6a, R6a независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
- L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVb)
2^2 (IVb), в которой кольцо A, кольцо D, A1, L1, L2, R1, R2 и R5 описываются выше для соединений формулы (I);
у представляет собой целое число от 0 до 4;
- L2-может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V)
(V).
в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R6 описываются выше для соединений формулы (I);
R4a описывается выше для формулы (IV);
z представляет собой целое число от 0 до 5;
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
- 11 036913
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение форму лы (VI)
в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R6 описываются выше для соединений формулы (I);
R4b описывается выше для формулы (IV); и z описывается выше для формулы (V);
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII)
в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R6 описываются выше для соединений формулы (I);
R4c независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
z представляет собой целое число от 0 до 5;
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VIII)
в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R6 описываются выше для соединений формулы (I);
R4c и z описываются выше для формулы (VII);
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IX)
в которой кольцо A, A1, L1, L2, R1, R2 и R6 описываются выше для соединений формулы (I);
Z1 и Z2 описываются выше для соединений формулы (IV);
при этом отдельно взятый из Z3 и Z4 представляет собой N, а другой из Z3 и Z4 представляет собой CR5a; R5a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
z представляет собой целое число от 0 до 5;
-L2- может отсутствовать;
=A1 может представлять собой =O.
Следующие варианты осуществления относятся к соединениям любых из формул (I)-(IX). Данные варианты осуществления являются независимыми и взаимозаменяемыми. Любой вариант осуществления может быть объединен с каким-либо другим вариантом осуществления, если это химически возможно. Другими словами, любой из признаков, описываемый в следующих вариантах осуществления, может
- 12 036913 быть (если это химически возможно) объединен с признаками, описываемыми в одном или нескольких других вариантах осуществления. В частности, если соединение представлено или проиллюстрировано в настоящем описании, то любые два или более из представленных ниже выраженных с любым уровнем общности вариантов осуществления, которые предусматривают данное соединение, могут быть объединены с обеспечением дополнительного варианта осуществления, составляющего часть настоящего раскрытия.
=A1 может представлять собой =S. =Al может представлять собой =O.
Кольцо A может представлять собой 6-членную гетероарильную группу. Таким образом, кольцо A может быть выбрано из пиридина, пиримидина или пиразина. Согласно некоторым предпочтительным примерам A представляет собой пиридин.
Таким образом, группа может представлять собой
N N L2 r1 - например при этом x представляет собой целое число от 0 до 3;
R3 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10C(O)R10, NR10CONR10r10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10,
NR10Rn, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10,
C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и Cl-C4-галогеналкила;
R3 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, Cl-C4-αлкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и Cl-C4-гαлогеналкила;
R3 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, C1-C4-αлкила и C 1 -C4-галогеналкила;
R3 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
x может представлять собой целое число от 0 до 2, x может представлять собой целое число от 1 до 3, например от 1 до 2, x может представлять собой 1, x может представлять собой 0.
В качестве альтернативы кольцо A может представлять собой 5-членную гетероарильную группу. Таким образом, A может быть выбрано из оксазола, имидазола или тиазола. кольцо A может быть выбрано из оксазола и тиазола. Согласно некоторым предпочтительным примерам кольцо A представляет собой тиазол.
R2
- наТаким образом, группа может представлять собой
пример при этом R3a независимо выбран из H и R3;
R3a, таким образом, независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
R3a может быть независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-αлкинил, и C1-C4-галогеналкил;
R3a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-гαлогенαлкила;
R3a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила,
- 13 036913
C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и
C 1 -C4-галогенαлкила;
R3a может представлять собой R3;
R3a, таким образом, может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-гαлогенαлкила. R3a может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, ^^-алкила, C1-C4-αлкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогенαлкила;
R3a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-αлкила и C1-C4-гαлогенαлкила;
R3a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-алкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5-или 6-членного гетероарила и C 1 -C4-галогенαлкила.
R3a может представлять собой H.
Таким образом, группа
может представлять собой
например
R1 может представлять собой C1-C4-aлкил, например Me или Et. Однако предпочтительно R1 представляет собой H.
-L2- может отсутствовать.
Согласно таким вариантам осуществления R2 может быть независимо выбран из C1-C4-aлкила, C2-C4-aлкенила, C2-C4-aлкинила, C3-C6-циклоaлкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила, -CR7R7L3R8 и -C1-C3-алкилен-R2a; в котором R2a независимо выбран из C3-C6циклоалкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила. R2 может быть независимо выбран из C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила, гетероциклоалкила, 56-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-αлкилен-R2a; в котором R2a
C3-C6или независимо выбран из
C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила. R2 может быть независимо выбран из C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и -CR7R7L3R8. Наиболее предпочтительно R2 представляет собой -CR7R7L3R8. R2 может представлять собой C1-C6-αлкил. R2 может представлять собой C1-C4-aлкил, например Me или Et.
Иллюстративные группы -L2-R2 включают в себя
-L2- может быть независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-. -L2- может представлять собой -О-. Согласно таким вариантам осуществления R2 может быть независимо выбран из C1-C6-αлкила, C3-C6-αлкенила,
- 14 036913
C3-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и
-C1-C3-алкилен-R2a; в котором R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила,
5- или 6-членного гетероарила и фенила. R2 может представлять собой С1-С6-элкил. R2 может представлять собой С3-С6-элкил, например tBu, *Pr или iBu. Иллюстративные группы -L2-R2 включают в себя
R2 может представлять собой -CR7R7L3R8. Может быть так, что -L2- отсутствует, а R2 представляет собой -CR7R7L3R8.
-L3- может представлять собой -NR9-, например NH;
-L3- может представлять собой -S-. -L3- предпочтительно представляет собой -О-;
R7 предпочтительно во всех случаях независимо выбран из F, H и Me. R7 во всех случаях может быть выбран из F и H. R7 во всех случаях может представлять собой H;
R7 во всех случаях может представлять собой F. R7 во всех случаях может представлять собой H;
R8 может быть выбран из C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-алкилен-R8a; при этом R8a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фе нила;
R8 может быть выбран из C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
R8 может быть выбран из C3-C7-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, фенила и 5- или 6-членного гетероарила;
R8 может быть выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила и фенила;
R8 может быть выбран из C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила и фе нила;
R8 может быть выбран из C3-C6-циклоалкила и фенила;
R8 может быть незамещенным;
R8 может представлять собой С3-С6-циклоэлкил, например, незамещенный С3-С6-циклоэлкил;
R8 может представлять собой фенил.
Таким образом, R8 может быть незамещенным фенилом. R8 может представлять собой фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, О-C1-C4-алкила, циано и C1-C4-галогеналкила. Если R8 является замещенной, то может быть так, что заместитель или один из заместителей располагается в 4-положении фенильного кольца;
R2 может представлять собой CR7R7OR8, при этом R8 независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C3-C6-циклоалкила и фенила.
Указанные группы R8 могут быть незамещенными, R2 может представлять собой CR7R7OR8, при этом R8 независимо выбран из незамещенного C3-C6-циклоалкила и незамещенного фенила.
Иллюстративные группы -L2-R2 включают в себя
- 15 036913
- L1- может представлять собой С1-С2-алкилен;
- L1- может представлять собой -С1-алкилен;
- L1- предпочтительно представляет собой -CH2-.
Кольцо D может представлять собой 5- или 6-членную гетероарильную группу. Кольцо D может представлять собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце. Кольцо D может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце. Кольцо D может представлять собой 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1 или 2 атома азота в кольце.
Кольцо D может быть замещено в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6. Кольцо D может быть замещено в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6b, при этом Rft выбран из -C4-алкила, C2-C4-алкенила, С2-C4-алкинила, фенила, Cз-C6-циклоалкила, Cз-C6-гетероциклоалкила, 5или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. Кольцо D может представлять собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6. Кольцо D может представлять собой 5-или 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6b. Кольцо D может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6. Кольцо D может представлять собой 5-членную гетероарильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6b. Кольцо D может представлять собой 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1 или 2 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении орто относительно точки присоединения кольца D к остальной части молекулы группой R6. Кольцо D может представлять собой 6-членную гетероарильную группу, имеющую 1 или 2 атома азота в кольце, при этом указанная гетероарильная группа замещена в положении орто относительно точки присоединения кольца D к остальной части молекулы группой R6b.
Кольцо D может представлять собой тетразольное кольцо. Указанное тетразольное кольцо присоединяется к одной группе R6a; при этом R6a независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, Cз-C6-циклоалкила, Cз-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. Указанный тетразол, как правило, будет присоединяться к кольцу В через атом углерода тетразольного кольца. Указанное тетразольное кольцо может быть замещено одной группой R6b, при этом R613 выбран из C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, Cз-C6-циклоалкила, Cз-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R6b может быть присоединен к атому азота, соседствующему с указанным атомом углерода. Таким образом, кольцо D может
R6b представлять собой N
R6a может быть независимо выбран из H, С1 -С4-алкила, С2-С4-алкенила и С2-С4-алкинила. R6a может быть независимо выбран из H и С1-С4-алкила. R6a может быть независимо выбран из С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила и С2-С4-алкинила. R6a может представлять собой H. Наиболее предпочтительно, R6a представляет собой С1-С4-алкил, например метил.
R6b может быть независимо выбран из С1-С4-алкила, С3-С4-алкенила и С3-С4-алкинила. Наиболее предпочтительно, R6b представляет собой С1-С4-алкил, например метил.
Таким образом, кольцо D может представлять собой
Кольцо D может быть выбрано из изоксазола, пиразола или изотиазола. Таким образом, кольцо D может представлять собой ’ при этом Z5 выбран из О, S и NR6a. рвь
Кольцо D может представлять собой , при этом R613 выбран из С1-С4-алкила,
С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или
- 16 036913
6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила, и при этом R6c выбран из H и R6. Z5 может представлять собой S. Z5 может представлять собой О. Z5 может представлять собой NR6a.
яеь
Г?— F?c
В качестве альтернативы кольцо D может представлять собой ’ в котором R6b выбран из С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, 3-6-гетероциклоалкила, 5 или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила и в котором R6c выбран из H и R6. Z5 может представлять собой S. Z5 может представлять собой О. Z5 может представлять собой NR6a.
Иллюстративные примеры кольца D включают в себя
Кольцо D может представлять собой 6-членное гетероароматическое кольцо. Кольцо D может представлять собой пиридин. Кольцо D может представлять собой 2-пиридин. Кольцо D может представлять собой пиразин. Кольцо D может представлять собой пиримидин. Кольцо D может представлять собой пиридазин. Таким образом, кольцо D может представлять собой , при этом Z6 независимо выбран из азота или углерода; R6b выбран из С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила; и при этом и представляет собой целое число от 0 до 3. Z6 может представлять собой углерод. Z6 может представлять собой N. Во избежание неоднозначности, если Z6 представляет собой углерод, то указанный углерод может быть замещен группой R6.
Кольцо D может представлять собой пиридил. Кольцо D может представлять собой 2-пиридил. Та- _ ____ - ____ _ ким образом, кольцо D может представлять собой > при этом v представляет собой целое число от 0 до 4.
Иллюстративные примеры кольца D включают в себя
Кольцо D может представлять собой имидазол. Кольцо D может иметь структуру которой R6b и R6c описываются выше.
в
Согласно некоторым иллюстративным примерам кольцо D имеет структуру
При прикреплении к атому углерода R6b может быть независимо выбран из
С1-С4-алкила,
С2-С4-алкенила и С2-С4-алкинила. При прикреплении к атому азота R6b может быть независимо выбран из С1-С4-алкила, С3-С4-алкенила и С3-С4-алкинила. Наиболее предпочтительно R6b представляет собой С1-С4-алкил, например метил.
Кольцо D может представлять собой фенил. Таким образом, кольцо D может представлять собой
’ при этом z представляет собой целое число от 0 до 5.
Кольцо D может быть замещено 1-5 группами R6. Кольцо D может представлять собой 5- или
- 17 036913
6-членную гетероарильную группу, замещенную 1-5 группами R6. Кольцо D может быть замещено по меньшей мере одной C1-C4-алкильной группой. Кольцо D может представлять собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, замещенную по меньшей мере одной C1 -C4-алкильной группой.
R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. R6 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С^-алкила, C2-C4-алкенила, С2-С4-алкинила и С1-С4-галогеналкила. R6 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила. R6 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила.
z может представлять собой целое число от 0 до 2. z может представлять собой целое число от 1 до 3, например от 1 до 2. z может представлять собой 2. z может представлять собой 1. z может представлять собой 0. Таким образом, кольцо D может быть незамещенным фенилом.
Кольцо B и кольцо C вместе образуют бициклическую гетероарильную группу.
Может быть так, что кольцо В независимо представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно замещенное одной группой R4.
С-СвС^ лССС с\— (d) С
Таким образом, может быть так, что группа представляет собой
Может быть так, что кольцо C представляет собой бензольное кольцо. Кольцо B и кольцо C, таким образом, вместе могут образовывать индол или бензимидазол. Если кольцо B и кольцо C образуют индол, то может быть так, что кольцо D присоединяется к индолу через атом углерода кольца B. В качестве альтернативы, может быть так, что кольцо D присоединяется к индолу через атом азота кольца B.
СУ рА \Д=/ Qd)
Таким образом, может быть так, что группа представляет собой (R > при этом
Z1 выбран из N, CR4a и NR4b, Z2 выбран из углерода и азота; у представляет собой целое число от 0 до 4. Во избежание неоднозначности, если Z2 представляет собой азот, то связь между Z2 и углеродом между Z1 и Z2 является одинарной связью, связь между Z1 и углеродом между Z1 и Z2 является двойной связью, а Z1 выбран из N и CR4a. Аналогичным образом, если Z2 представляет собой углерод, то связь между Z2 и углеродом между Z1 и Z2 является двойной связью, связь между Z1 и углеродом между Z1 и Z2 является одинарной связью, a Z1 представляет собой NR4b R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R4b независимо выбран из H, С1-С4-алкила, С3-С4-алкенила, С3-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила.
R5 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R5 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила и С1-С4-галогеналкила. R5 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила. R5 может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила.
у может представлять собой целое число от 0 до 2. у может представлять собой целое число от 1 до 3, например, от 1 до 2. у может представлять собой 2. у может представлять собой 1. у может представлять собой 0.
представляет собой
Таким образом, может быть так, что группа Может быть так, что Z2 представляет собой азот.
- 18 036913
Таким образом, может быть так, что группа
пример
представляет собой
нает собой N.
при этом Z1 независимо выбран из N и CR4a. Может быть так, что Z1 представля-
представляет собой
Т аким образом, может быть так, что группа
ί например
Может быть так, что Z1 представляет собой CR4a.
R4a
Таким образом, может быть так, что группа представляет собой может быть независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10,
NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10r10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила и C1-C4-гαлогенαлкила. R4a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-αлкила и C1-C4-галогенαлкила. R4a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-гαлогеналкила.
R4a может представлять собой R4. R4a, таким образом, может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, ^^-алкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-гαлогеналкила. R4a может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила и C1-C4-гαлогенαлкила. R4a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-гαлогенαлкила. R4a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5-или 6-членного гетероарила и C1-C4-гαлогенαлкила.
R4a может представлять собой H.
Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
’ например
Может быть так, что Z2 представляет собой углерод. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
например
R4b может быть независимо выбран из H, C1-C4-αлкила, C3-C4-αлкенила и C3-C4-αлкинила. R4b может быть независимо выбран из Ни C1-C4-алкила. R4b может быть независимо выбран из C1-C4-αлкила, C3-C4-αлкенила и C3-C4-алкинила. R4b может представлять собой H. R4b может представлять собой
- 19 036913
Cl-C4-алкил, например, метил.
Если кольцо C представляет собой бензольное кольцо, то кольцо D предпочтительно представляет собой тетразол. Любой из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо C представляет собой бензольное кольцо, может быть объединен с любым из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо D представляет собой тетразол.
Может быть так, что кольцо C представляет собой тетразольное кольцо. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
R4a может иметь любое из необязательных определений, представленных выше. Поэтому R4a может представлять собой H.
Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
В качестве альтернативы, если кольцо C представляет собой тетразол, может быть так, что группа
представляет собой
R4b может иметь любое из необязательных определений, представленных выше. Поэтому R4b может представлять собой H.
Может быть так, что кольцо C представляет собой 1,2,3-триазиновое кольцо. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
при этом Z1 выбран из N, CR4a и NR4b, Z2 выбран из углерода и азота; отдельно взятая из Z3 и Z4 представляет собой N, а другая из Z3 и Z4 представляет собой CR5a; каждый из R5a и R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, ^^-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила; и R4b независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, 3-6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила.
Может быть так, что Z3 представляет собой N, a Z4 представляет собой CR5a. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
быть так, что Z2 представляет собой азот. Таким образом, может быть так, что группа
Может
Может представляет собой быть так, что Z1 представляет собой N. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
- 20 036913
Может быть так, что Z1 представляет собой CR4a. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
Может быть так, что Z2 представляет собой углерод. Таким образом, может быть так, что группа
^ре представляет собой R
Может быть так, что Z3 представляет собой CR5a, a Z4 представляет собой N. Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
Может
быть так, что Z2 представляет собой азот. Таким образом, может быть так, R
представляет собой быть так, что Z1 представляет собой N. Таким образом, может быть так,
Может
представляет собой быть так, что Z1 представляет собой CR4a. Таким образом, может быть так,
Может
R5'
что что что группа группа группа представляет собой
Может быть так, что Z2 представляет собой углерод. Таким образом, может быть так, что группа
R5a
представляет собой может быть независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10,
NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(ObR10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила. R5a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила. R5a может быть независимо выбран из H, галогена, циано, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. R5a может представлять собой R5. R5a, таким образом, может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. R5a может быть независимо выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, ^^-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила. R5a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила. R5a может быть независимо выбран из галогена, циано, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила. R5a может представлять собой H.
Если кольцо C представляет собой 1,2,3-триазиновое кольцо, то кольцо D предпочтительно представляет собой фенил. Любой из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо C представляет собой 1,2,3-триазиновое кольцо, может быть объединен с любым из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо D представляет собой фенил.
- 21 036913
Может быть так, что кольцо B независимо представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно замещенное одной или двумя группами R4. Таким образом, может быть
так, что группа представляет собой
Может быть так, что кольцо C представляет собой тетразольное кольцо. Таким образом, может R<c / \ в I Л (сν' V x*''.
“ рА W_S Co ) быть так, что группа Xz представляет собой ' при этом R4c независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR|UR. NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила,
С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила.
В качестве альтернативы может быть так, что группа —^ представляет собой при этом R4c независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила,
3-6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкиал.
R4c может быть независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила и С1-С4-галогеналкила. R4c может быть независимо в каждом случае выбран из Н, галогена, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила. R4c может быть независимо в каждом случае выбран из H, галогена, циано,
С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R4c может представлять собой R4. R4c, таким образом, может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R4c может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С^-алкила, C2С4-алкенила, С2-С4-алкинила и С1-С4-галогеналкила. R4c может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила. R4c может быть независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила. R4c во всех случаях мо жет представлять собой H.
Таким образом, может быть так, что группа
представляет собой
может быть так, что группа
представляет собой
Если кольцо С представляет собой тетразольное кольцо, то кольцо D предпочтительно представляет собой фенил. Любой из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо С представляет собой тетразольное кольцо, может быть объединен с любым из представленных выше вариантов осуществления, в которых кольцо D представляет собой фенил.
R11 в каждом случае может быть независимо выбран из H и С1 -С4-алкила.
- 22 036913
Соединение формулы (I) может представлять собой соединение, выбранное из
- 23 036913
Соединением формулы (I) может быть любое из примеров 1-69. Соединение может быть таким, как описывается в следующих перечисленных параграфах.
1. Соединение формулы (Ia)
в которой кольцо A независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее азот в указанном положении, необязательно дополнительно замещенное 1-3 группами R3;
- 24 036913 кольцо B независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно замещенное одной или двумя группами R4;
кольцо C независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарильного кольца и бензольного кольца, необязательно дополнительно замещенного 1-4 группами R5;
кольцо D независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарила и фенила, необязательно дополнительно замещенного 1-5 группами R6;
-L1. представляет собой -C1-C3-алкилен-;
каждый из R1, R9 и R10 независимо в каждом случае выбран из H и C1-C4-αлкила;
R2 независимо выбран из C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -CR7R7L3R8;
-L3- независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-алкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-галогеналкила;
R7 независимо в каждом случае выбран из F, H и C1-C4-алкила;
R8 независимо выбран из H, C1-C4-αлкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
R11 независимо в каждом случае выбран из H, C3-C6-циклоαлкила, C1-C4-αлкила, C(O)-C1-C4-αлкила и S(О)2-C1-C4-αлкила;
при этом, если любая группа R1-R11 представляет собой алкильную, галогеналкильную, циклоал кильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, то алкильная, галогеналкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная (например, фенильная) или гетероарильная группа необязательно замещена, если это возможно химически, 1-5 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из оксо, =NRa, =NORa, галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, S(O)Ra, S(ObRa, S(O)2NRaRa CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, C1C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-αлкинила и C1-C4-галогенαлкила; при этом Ra независимо в каждом случае выбран из H, C1-C4-алкила и C1-C4-гαлогенαлкила;
или его приемлемая с агрономической точки зрения соль или N-оксид.
. о
2. Соединение по параграфу 1, в котором группа л \ ν' ν'
R2 представляет собой
Ν R2 r1 ’ при этом x представляет собой целое число от 0 до 3.
3. Соединение по параграфу 1, в котором группа
представляет собой
R2 ’ при этом R3a независимо выбран из H и R3.
4. Соединение по любому из предыдущих параграфов, в котором R1 представляет собой H.
5. Соединение по любому из предыдущих параграфов, в котором R2 представляет собой -CR7R7L3R8.
6. Соединение по параграфу 5, в котором -L3- представляет собой -О-.
7. Соединение по параграфу 5 или 6, в котором R7 во всех случаях представляет собой F.
8. Соединение по любому из параграфов 5-7, в котором R8 представляет собой фенил.
9. Соединение по любому из предыдущих параграфов, в котором -L1-представляет собой -CH2-.
10. Соединение по любому из предыдущих параграфов, в котором группа
представляет собой
- 25 036913
11. Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа
представляет собой
• при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила.
Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа
представляет собой
12.
: при этом R4b независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила и C2-C4-алкинила.
Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа
представляет собой
13.
’ при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила.
14. Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа Rs
представляет собой
при этом R5a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(o)r10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила.
15. Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа
R5'
представляет собой при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила.
- 26 036913 / \ в ( c
С dj
16. Соединение по любому из параграфов 1-9, в котором группа ~-z представляет собой
R<C
Νΐ^Ν'^>ζ-Λ \_/ Го) при этом R4c независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила, C2-C4-αлкинила, фенила, C3-C6-циклоαлкила, C3-C6-гетероциклоαлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-гαлогенαлкила.
17. Соединение по любому из предыдущих параграфов, в котором кольцо D представляет собой R&i
AU
Г /j 14 ’ при этом R6a независимо выбран из H, C1-C4-αлкила, C2-C4-αлкенила и C2-C4-αлкинила.
18. Соединение по любому из параграфов 1-16, в котором кольцо D представляет собой zVx ’ при этом z представляет собой целое число от 0 до 5.
19. Способ контроля грибковых болезней, при этом способ предусматривает нанесение эффективного с агрономической точки зрения и, по сути, нефитотоксичного количества соединения по любому из параграфов 1-18 на семена растений, на сами растения или на участок, предназначенный для выращивания растений.
20. Применение соединения по любому из параграфов 1-18 для контроля грибковых болезней.
21. Фунгицидная композиция, содержащая эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения по любому из параграфов 1-18.
22. Соединение формулы (Ib)
в которой кольцо A независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее азот в указанном положении, необязательно дополнительно замещенное 1-3 группами R3;
кольцо B независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно замещенное одной или двумя группами R4;
кольцо C независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарильного кольца и бензольного кольца, необязательно дополнительно замещенного 1-4 группами R5;
кольцо D независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарила и фенила, необязательно дополнительно замещенного 1-5 группами R6;
- L1. представляет собой -C1-C3-αлкилен-;
- L2- отсутствует или независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-;
каждый из R1, R9 и R10 независимо в каждом случае выбран из H и C1-C4-aлкила;
R2 независимо выбран из C1-C6-aлкила, C2-C6-aлкенила, C2-C6-aлкинила, C3-C6-циклоaлкила, C3-C6-гетероциклоaлкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -CR7R7L3R8;
- L3- независимо выбран из -О-, -S- и -NR9-;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-aлкила, C2-C4-aлкенила, C2-C4-aлкинила, фенила, C3-C6-циклоaлкила, C3-C6-гетероциклоaлкила, 5- или 6-членного гетероарила и C1-C4-гaлогенaлкила;
R7 независимо в каждом случае выбран из F, H и C1-C4-aлкила;
R8 независимо выбран из H, C1-C4-aлкила, C2-C4-aлкенила, C2-C4-aлкинила, C3-C6-циклоaлкила, C3-C6-гетероциклоaлкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
R11 независимо в каждом случае выбран из H, C3-C6-циклоaлкила, C1-C4-aлкила, C(O)-C1-C4-aлкила и S(О)2-C1-C4-aлкила;
при этом, если любая группа R1-R11 представляет собой алкильную, галогеналкильную, циклоал кильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, то алкильная, галогеналкиль
- 27 036913 ная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная (например, фенильная) или гетероарильная группа необязательно замещена, если это возможно химически, 1-5 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из оксо, =NRa, =NORa, галогена, нитро, циано, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила; при этом Ra независимо в каждом случае выбран из H, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
или его приемлемая с агрономической точки зрения соль или N-оксид.
23. Соединение по параграфу 22, в котором группа
Λ-”2
представляет собой при этом x представляет собой целое число от 0 до 3.
24. Соединение по параграфу 22, в котором группа R2
представляет собой
L r1 ' при этом R3a независимо выбран из H и R3.
25. Соединение по любому из параграфов 22-24, в котором R1 представляет собой H.
26. Соединение по любому из параграфов 22-25, в котором -L2- отсутствует, а R2 представляет собой -CR7R7L3R8.
27. Соединение по параграфу 26, в котором -L3- представляет собой -О-.
28. Соединение по параграфу 28 или параграфу 27, в котором R7 во всех случаях представляет собой F.
29. Соединение по любому из параграфов 26-28, в котором R8 представляет собой фенил.
30. Соединение по любому из параграфов 22-29, в котором -L2- представляет собой -О-, a R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила.
31. Соединение по любому из параграфов 22-30, в котором -L1- представляет собой -CH2-.
32. Соединение по любому из параграфов 22-25, в котором группа
представляет собой
33. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа
представляет собой
’ при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10Rn, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогеналкила.
- 28 036913
34. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа
представляет собой
: при этом R4b независимо выбран из H, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила и C2-C4-алкинила.
35. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа
представляет собой ’ при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогенαлкила.
36. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа R5* .. Ч
представляет собой
• при этом R5a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(o)r10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогенαлкила.
37. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа
представляет собой r5e
• при этом R4a независимо выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила, C2-C4-алкинила и C1-C4-галогенαлкила.
38. Соединение по любому из параграфов 22-31, в котором группа r4c
представляет собой
N
при этом R4c независимо в каждом случае выбран из H, галогена, нитро, циано, NR10R11, NR10S(O)2R10, NR10C(O)R10, NR10CONR10R10, NR10CO2R10, OR10, SR10, S(O)R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R10, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, фенила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и С1-С4-галогеналкила.
39. Соединение по любому из параграфов 22-38, в котором кольцо D представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце.
? г
Т \
40. Соединение по параграфу 39, в котором кольцо D представляет собой ’ при этом R6a
- 29 036913 независимо выбран из H, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила и С2-С4-алкинила.
41. Соединение по любому из параграфов 22-38, в котором кольцо D представляет собой > при этом z представляет собой целое число от 0 до 5.
43. Способ контроля грибковых болезней, при этом способ предусматривает нанесение эффективного с агрономической точки зрения и, по сути, нефитотоксичного количество соединения по любому из параграфов 22-41 на семена растений, на сами растения или на участок, предназначенный для выращивания растений.
44. Применение соединения по любому из параграфов 22-41 для контроля грибковых болезней.
Применение в качестве фунгицидов
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью фунгицидов.
Далее представлены иллюстративные примеры сельскохозяйственных вредителей, которых можно контролировать с помощью фунгицидных соединений:
болезни мучнистой росы, такие как болезни Blumeria, вызываемые, например, Blumeria graminis;
болезни Podosphaera, вызываемые, например, Podosphaera leucotheca;
болезни Sphaerotheca, вызываемые, например, Sphaerotheca fuliginea;
болезни Uncinula, вызываемые, например, Uncinula necator;
ржавчинные болезни, такие как: болезни Gymnosporangium, вызываемые, например, Gymnosporangium sabinae;
болезни Hemileia, вызываемые, например, Hemileia vastatix;
болезни Phakopsora, вызываемые, например, Phakopsora pachyrhizi или Phakopsora meibomiae;
болезни Puccinia, вызываемые, например, Puccinia recondita;
болезни Uromyces, вызываемые, например, Uromyces appendiculatus;
болезни Oomycete, такие как болезни Albugo, вызываемые, например, Albugo Candida;
болезни Bremia, вызываемые, например, Bremia lactucae;
болезни Peronospora, вызываемые, например, Peronospora pisi или P. brassicae;
болезни Phytophthora, вызываемые, например, Phytophthora infestans;
болезни Plasmopara, вызываемые, например, Plasmopara viticola;
болезни Pseudoperonospora, вызываемые, например, Pseudoperonospora humuli или Pseudoperonospora cubensis;
болезни Pythium diseases, вызываемые, например, Pythium ultimum;
болезни пятен на листьях, листовой пятнистости и листового ожога, такие как болезни Alternaria, вызываемые, например, Alternaria solani;
болезни Cercospora, вызываемые, например, Cercospora beticola;
болезни Cladiosporum, вызываемые, например, Cladiosporium cucumerinum;
болезни Cochliobolus, вызываемые, например, Cochliobolus sativus;
болезни Colletotrichum, вызываемые, например, Colletotrichum lindemuthanium;
болезни Cycloconium, вызываемые, например, Cycloconium oleaginum;
болезни Diaporthe, вызываемые, например, Diaporthe citri; Drechslera (син. Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus;
болезни Elsinoe, вызываемые, например, Elsinoe fawcettii;
болезни Gloeosporium, вызываемые, например, Gloeosporium laeticolor;
болезни Glomerella, вызываемые, например, Glomerella cingulata;
болезни Guignardia, вызываемые, например, Guignardia bidwelli;
болезни Leptosphaeria, вызываемые, например, Leptosphaeria maculans; Leptosphaeria nodorum;
болезни Magnaporthe, вызываемые, например, Magnaporthe grisea;
болезни Mycosphaerella, вызываемые, например, Mycosphaerella graminicola; Mycosphaerella arachidtola; Mycosphaerella fibensis;
болезни Phaeosphaeria, вызываемые, например, Phaeosphaera nodorum;
болезни Pyrenophora, вызываемые, например, Pyrenophora teres;
болезни Ramularia, вызываемые, например, Ramularia collo-cygni;
болезни Rhynchosporium, вызываемые, например, Rhynchosporium secalis;
болезни Septoria, вызываемые, например, Septoria apii или Septoria lycopercisi;
болезни Typhula, вызываемые, например, Typhula incarnata;
болезни Venturia, вызываемые, например, Venturia inaequalis;
болезни корней и побегов, такие как болезни Corticium, вызываемые, например, Corticium graminearum;
болезни Fusarium, вызываемые, например, Fusarium oxysporum;
болезни Gaeumannomyces, вызываемые, например, Gaeumannomyces graminis;
болезни Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
- 30 036913 болезни Sarocladium, вызываемые, например, Sarocladium oryzae;
болезни Sclerotium, вызываемые, например, Sclerotium oryzae;
болезни Tapesia, вызываемые, например, Tapesia acuformis;
болезни Thielavbpsis, вызываемые, например, Thielaviopsis basicola;
болезни колоса и метелки, в том числе початка кукурузы, такие как болезни Alternaria, вызываемые, например, Alternaria spp.;
болезни Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
болезни Cladosporium, вызываемые, например, Cladosporium spp.;
болезни Claviceps, вызываемые, например, Claviceps purpurea;
болезни Fusarium, вызываемые, например, Fusarium culmorum;
болезни Gibberella, вызываемые, например, Gibberella zeae;
болезни Monographella, вызываемые, например, Monographella nivalis;
болезни головни и мокрой головни, такие как болезни Sphacelotheca, вызываемые, например, Sphacelotheca reiliana;
болезни Tilletia, вызываемые, например, Tilletia caries;
болезни Urocystis, вызываемые, например, Urocystis occulta;
болезни Ustilago, вызываемые, например, Ustilago nuda;
болезни плодовая гниль и плесень, такие как болезни Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
болезни Botrytis, вызываемые, например, Botrytis cinerea;
болезни Penicillium, вызываемые, например, Penicillium expansum;
болезни Rhizopus, вызываемые, например, Rhizopus stolonifer;
болезни Sclerotinia, вызываемые, например, Sclerotinia sclerotiorum;
болезни Verticilium, вызываемые, например, Verticilium alboatrum;
передающиеся через семена и почву, плесневые, вилтовые, корневые болезни и болезни полегания, такие как болезни Alternaria, вызываемые, например, Alternaria brassicicola;
болезни Aphanomyces, вызываемые, например, Aphanomyces euteiches;
болезни Ascochyta, вызываемые, например, Ascochyta lentis;
болезни Aspergillus, вызываемые, например, Aspergillus flavus;
болезни Cladosporium, вызываемые, например, Cladosporium herbarum;
болезни Cochliobolus, вызываемые, например, Cochliobolus sativus (Conidiaform: Drechslera, Bipolaris син. Helminthosporium);
болезни Colletotrichum, вызываемые, например, Colletotrichum coccodes;
болезни Fusarium, вызываемые, например, Fusarium culmorum;
болезни Gibberella, вызываемые, например, Gibberella zeae;
болезни Macrophomina, вызываемые, например, Macrophomina phaseolina;
болезни Monographella, вызываемые, например, Monographella nivalis;
болезни Penicillium, вызываемые, например, Penicillium expansum;
болезни Phoma, вызываемые, например, Phoma lingam;
болезни Phomopsis, вызываемые, например, Phomopsis sojae;
болезни Phytophthora, вызываемые, например, Phytophthora cactorum;
болезни Pyrenophora, вызываемые, например, Pyrenophora graminea;
болезни Pyricularia, вызываемые, например, Pyricularia oryzae;
болезни Pythium, вызываемые, например, Pythium ultimum;
болезни Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
болезни Rhizopus, вызываемые, например, Rhizopus oryzae;
болезни Sclerotium, вызываемые, например, Sclerotium rolfsii;
болезни Septoria, вызываемые, например, Septoria nodorum;
болезни Typhula, вызываемые, например, Typhula incamata;
болезни Verticillium, вызываемые, например, Verticillium dahliae;
болезни некроза, метельчастости и отмирания, такие как болезни Nectria, вызываемые, например, Nectria galligena;
болезни увядания, такие как болезни Monilinia, вызываемые, например, Monilinia laxa;
болезни пузырчатости листьев или курчавости листьев, такие как болезни Exobasidium, вызываемые, например, Exobasidium vexans;
болезни Taphrina, вызываемые, например, Taphrina deformans;
болезни ослабления древесных растений, такие как болезни эска, вызываемые, например, Phaemoniella clamydospora, Phaeomoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum и Fomitiporia mediterranea;
эутипоз, вызываемый, например, Eutypa lata;
голландская болезнь, вызываемая, например, Ceratocystsc ulmi;
болезни Ganoderma, вызываемые, например, Ganoderma boninense;
болезни цветков и семян, такие как болезни Botrytis, вызываемые, например, Botrytis cinerea;
- 31 036913 болезни корнеплодов, такие как болезни Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
болезни Helminthosporium, вызываемые, например, Helminthospohum solani;
болезни корнеплодов, такие как болезни Rhizoctonia, вызываемые, например, Rhizoctonia solani;
болезни Helminthosporium, вызываемые, например, Helminthospohum solani;
болезни кила, такие как болезни Plasmodiophora, вызываемые, например, Plamodiophora brassicae.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть активными против широкого спектра грибковых болезней. В качестве альтернативы они могут быть специфически активными против грибковых болезней зерновых, или они могут быть специфически активными против вызываемых Oomycete болезней. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, как выяснили, являются особенно эффективными против вызываемых грибками Oomycete болезней.
Характерными вызываемыми грибками Oomycete болезнями являются болезни, вызываемые Plamopara viticola, Phytophthora infestans, Pythium ultimum, Bremia lactuca, Peronospora spp.
В дополнение к своей фунгицидной активности соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут обладать некоторой активностью против других микробов, например, бактерий.
Фунгицидные соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в лечении грибковых болезней людей и животных (например, млекопитающих). Аналогичным образом, бактерицидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении бактериальных болезней людей и животных. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения грибковой или бактериальной болезни, при этом способ предусматривает введение терапевтического количества противогрибкового средства в соответствии с настоящим изобретением субъекту (например, субъекту-человеку) при необходимости этого. Соединение может быть составлено для местного введения в пораженный участок организма, или оно может быть составлено для перорального или парентерального введения.
Применение в качестве нематоцидов.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в качестве нематоцидов.
Фитопаразитарные нематоды включают в себя, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Синтез.
Специалисту будет понятно, что может быть осуществлена адаптация известных в уровне техники способов в изготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Например, специалисту будут непосредственно известны стандартные учебники, такие как Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations, RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания); March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure, M.B. Smith, J. March, Wiley (5-е или более позднее издание); Advanced Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis, F.A. Carey, R.J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications (2001 или более поздние издания); Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S. Warren (Wiley) (1982 или более поздние издания); Designing Organic Syntheses, S. Warren (Wiley) (1983 или более поздние издания); Heterocyclic Chemistry, J. Joule (Wiley, 2010 или более позднее издание); Guidebook To Organic Synthesis R.K. Mackie and D.M. Smith (Longman) (1982 или более поздние издания) и т.п., а также упомянутые в них ссылки, в качестве руководства.
Специалисту известен ряд стратегий для синтеза органических и особенно гетероциклических молекул, и это представляет собой известный уровень техники, изложенный в учебниках, таких как Warren Organic Synthesis: The Disconnection Approach; Mackie and Smith Guidebook to Organic Chemistry; и Clayden, Greeves, Warren and Wothers Organic Chemistry.
Квалифицированный химик будет использовать свои знания и навыки для осуществления наиболее эффективной последовательности реакций для синтеза данного целевого соединения и при необходимости будет использовать защитные группы. Это будет зависеть, в частности, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате. Очевидно, что тип применяемой химии будет влиять на выбор реагента, который используется на указанных стадиях синтеза, необходимости и типа защитных групп, которые используются, и последовательности для выполнения стадий защиты/снятия защиты. Эти и другие параметры реакции будут очевидны для квалифицированного специалиста из стандартных учебников и представленных там примеров.
Чувствительные функциональные группы могут нуждаться в защите и снятии защиты в ходе синтеза соединения в соответствии с настоящим изобретением. Это может быть достигнуто традиционными способами, например, описанными в Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), и упомянутых там ссылках.
По всему настоящему раскрытию сокращения имеют следующие значения.
CDI - карбонилдиимидазол,
DCM - дихлорметан,
- 32 036913
DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон,
DIPEA - диизопропилэтиламин,
DMAP - Х,Х-диметил-4-аминопиридин,
DMF - Ν,Ν-диметилформамид,
DMSO - диметилсульфоксид,
HATU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид,
Im - имидазол,
LDA -диизопропиламид лития,
NBS - N-бромсукцинимид,
PE - петролейный эфир,
PMB - параметоксибензил,
TBAF - фторид тетрабутиламмония,
TBSO - трет-бутилдиметилсилилокси,
TCDI - тиокарбонилдиимидазол,
Tf - трифторметилсульфонил,
THF - тетрагидрофуран,
TMS - триметилсилил.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены согласно представленным ниже схемам общего синтеза. Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены согласно способам или с помощью способов, аналогичных описанным ниже способам синтеза в примерах 1-69.
Схемы общего синтеза.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из нитроальдегида A. Реакция Виттига (например, с использованием илида, образованного их PPh3, хлороформа и основания, например, tBuOK) с последующим восстановлением нитрогруппы (например, с использованием газообразного водорода и платины) может дать амин B. Мезилирование амина B (например, обработкой с помощью MsCl в присутствии основания, например, Et3N) с последующей обработкой с помощью TBAF может дать индол C. Реакция с Im-CONHR6b в присутствии кислоты Льюиса (например, AlMe3) может дать амид D. Реакция с азидом натрия может дать тетразол E. Реакция сочетания со спиртом F может дать соединения формулы G, подгруппу соединений в соответствии с настоящим изобретением (схема A).
Схема А
Обработка амина B с помощью CS2CO3 может дать индол H. Превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид (например, с использованием (COCl)2) и реакция с NH2R6b может дать амид J, который в реакции с азидом натрия может дать тетразол K. Реакция сочетания со спиртом F может дать соединения формулы L, подгруппу соединений в соответствии с настоящим изобретением (схема B).
- 33 036913
Схема B
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из нитробензола M. Замещение фтора амином N может дать тетразол O. Восстановление нитрогруппы (например, с помощью NH4HCO2 в присутствии палладия на угле) может дать соответствующий амин, и реакция с CDI может дать мочевину P. Снятие защиты с мочевины (например, с помощью NaH) и реакция с трифлатом Q (полученным из спирта F) могут дать бензимидазол R, подгруппу соединения в соответствии с настоящим изобретением (схема C).
Схема С
в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из
Некоторые соединения защищенного тетразола S. Обработка с помощью ClCH2COCl (например, в присутствии DMAP и Et3N) с последующим удалением защитной группы PMB (например, с помощью DDQ и следов воды) может дать тетразол T. Циклизация (например, после обработки основанием) может дать лактам U, который при снятии защиты (например, с помощью LDA) и реакции с бромидом V (полученным из спирта F) может дать бензимидазол W, подгруппу соединения в соответствии с настоящим изобретением (схема D).
Схема D
- 34 036913
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из соли пиридиния Y. Обработка с помощью TMSN3 может дать тетразол Z, который может быть превращен с бромид AA с использованием NBS. Обработка с помощью спирта F (например, в присутствии меди и KOH) может дать тетразол АВ, подгруппу соединения в соответствии с настоящим изобретением (схема E).
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из динитрила AC. Обработка с помощью амина AD может дать имидазол AE. Бромирование (например, с помощью NBS) с последующей обработкой с помощью спирта F (например, в присутствии основания и бромида меди) может дать имидазол AF. Обработка с помощью NaNO2 в HCl может дать триазид AG, подгруппу соединений в соответствии с настоящим изобретением. Удаление хлорида из триазида AG, например, с использованием газообразного водорода и палладия на угле может дать триазид AH, следующую подгруппу соединений в соответствии с настоящим изобретением (схема F).
Схема Е
Схема F
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены исходя из амида AI. Обработка с помощью малононитрила (например, в присутствии tBuOK) может дать лактам AJ. Обработка с помощью кислого NaNO2 в HCl и последующее удаление хлорида, например, с использованием газообразного водорода и палладия на угле, может дать триазид AK. Снятие защиты (например, с помощью LDA) и реакция с трифлатом Q могут дать триазид AL, подгруппу соединения в соответствии с настоящим изобретением (схема G).
- 35 036913
Схема G
Аналитические процедуры.
Флэш-хроматографию выполняли с использованием Biotage Isolera 4, с картриджами Biotage® SNAP KP-Sil, упакованными 50-мкм частицами оксида кремния с площадью поверхности 500 м2/г, или альтернативными картриджами (например, Puriflash, производимыми компанией Interchim), если указано. Визуализацию выполняли с ультрафиолетовым излучением (254 нм) и с помощью окрашивания растворами либо перманганата калия, фосфорномолибденовой кислоты (PMA), либо нингидрина.
Все 1H ЯМР спектры получали на Bruker AVIII 400 с 5-мм QNP, или на Bruker AVI 500 с 5-мм QNP, или на Bruker DPX 300. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (δ) и относятся к растворителю. Постоянные взаимодействия J выражены в герцах (Гц).
MS выполняли на Waters Alliance ZQ MS с использованием колонки YMC-Triart C18 50x2 мм, 5 мкм, LC (растворитель: 5-90% градиент ацетонитрила в воде (с 1% по объему 28% (по массе) водного раствора аммиака)) с помощью способа А или (растворитель: 5-90% градиент ацетонитрила в воде (с 1% муравьиной кислотой) с помощью способа В. Скорость потока составляла 0,8 мл/мин. Длины волн составляли 254 и 210 нм.
Способ A (5 мин, основный pH).
Колонка: YMC-Triart C18 50x2 мм, 5 мкм. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Объем введения: 5 мкл.
Подвижная фаза:
A: H2O,
B: CH3CN,
C: 50% Н2О/50% CH3CN + 1,0% аммиака (водн.)
Способ B (5 мин, кислотный pH).
Колонка: YMC-Triart C18 50x2 мм, 5 мкм. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Объем введения: 5 мкл.
Подвижная фаза:
A: H2O,
B: CH3CN,
C: 50% Н2О/50% CH3CN + 1,0% муравьиной кислоты
- 36 036913
Время (минуты) А(%) В (%) с (%)
0 95 0 5
4 0 95 5
4,4 0 95 5
4,5 95 5 0
4,5 Стоп
Способ C (15 мин, основный pH)
Колонка: YMC-Triart C18 50x2 мм, 5 мкм. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Объем введения: 10 мкл.
Подвижная фаза:
A: H2O
B: CH3CN
C: 50% Н2О/50% CH3CN + 1,0% аммиака (водн.).
Время (минуты) А(%) в (%) с (%)
0 95 0 5
2,0 95 0 5
12,0 0 95 5
14,0 0 95 5
14,2 95 0 5
Способ D (15 мин, кислотный pH).
Колонка: YMC-Triart C18 50x2 мм, 5 мкм. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Объем введения: 10 мкл.
Подвижная фаза:
A: H2O,
B: CH3CN,
C% 50% Н2О/50% CH3CN + 1,0% муравьиной кислоты.
Время (минуты) А(%) в (%) с (%)
0 95 0 5
2,0 95 0 5
12,0 0 95 5
14,0 0 95 5
14,2 95 0 5
В качестве альтернативы MS выполняли на системе Waters Acquity UPLC-QDA UV-MS с использованием способа E (высокий pH) или способа F (низкий pH).
Способ E (3,5 мин, основный pH).
Подвижные фазы: вода (A)/ацетонитрuл (B) и та, и другой с 0,1% (об./об.) аммиака.
Время % А %В Скорость потока (мл/минута)
Начало 98 2 1,0
0,2 98 2 1,0
2,5 2 98 1,0
з,о 2 98 1,0
3,1 98 2 1,0
3,5 98 2 1,0
Колонка: ВЕН C18 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°C.
Способ F (3,5 мин, кислотный pH).
Подвижные фазы: вода (A)/ацетонитрuл (B) и та, и другой с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.
- 37 036913
Время % А %В Скорость потока (мл/минута)
Начало 98 2 1,0
0,2 98 2 1,0
2,5 2 98 1,0
з,о 2 98 1,0
3,1 98 2 1,0
3,5 98 2 1,0
Колонка: CSH C18 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°C.
Все реагенты получали от коммерческих поставщиков и использовали в поставляемом виде, если не указано иное.
Все примеры именуются с использованием ChemBioDraw Ultra 14.0. Реакции проводили при окружающей температуре (RT), если не указано иное.
Промежуточные соединения синтеза
2, 2-Дифтор-2-феноксиуксусная кислота A
O^-CQaH F F
Гидрид натрия (4,36 г, 109 ммоль) добавляли несколькими порциями в перемешиваемый раствор фенола (5 г, 53,1 ммоль) и хлордифторуксусной кислоты (4,50 мл, 53,1 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C до прекращения выделения пузырьков. Реакционную смесь медленно нагревали до 101°C и обеспечивали дефлегмирование в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат (300 мл) и воду (200 мл) и двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. pH отделенной водной фазы доводили до pH 1 с помощью 5 М хлористоводородной кислоты, а затем до pH 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x150 мл) для удаления непрореагировавшего фенола и эти экстракты отбрасывали. Водную фазу подкисляли до pH 1 с помощью 5 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 2,2-дифтор-2-феноксиуксусной кислоты A (7,36 г, 74%) в виде бледно-коричневого масла, чистота приблизительно 90%, с помощью ЯМР.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,36 (br. s, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,35-7,18 (m, 3H);
LCMS (способ A): 0,89 мин (187,2, [M-H]-).
6-[(трет-Бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амин B
Раствор (6-аминопиридин-2-ил)метанола (2,983 г, 24,03 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали имидазолом (3,44 г, 50,5 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсиланом (3,80 г, 25,2 ммоль) при 25°C. Через 22 ч раствор разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (3x100 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2амина В (5,85 г, 100%) в виде воскообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDO3) δ 7,48-7,41 (m, 1H), 6,86 (dd, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,37 (dd, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H);
LCMS (способ A): 3,38 (239, MH+).
Х-[6-[(трет-Бутил(диметил)силил)оксиметил]-2-пиридил]-2,2-дифтор-2-фенокси-ацетамид C
В раствор 2,2-дифтор-2-феноксиуксусной кислоты A (284 мг, 1,51 ммоль) в DCM (5 мл) и DMF (2 капли) каплями добавляли оксалилхлорид (0,24 мл, 2,77 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин перед удалением летучих веществ в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (2,5 мл) и добавляли в раствор 6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амина B (300 мг, 1,26 ммоль) и DIPEA (1,10 мл, 6,29 ммоль) в толуоле (2,5 мл). Добавляли DMAP (184 мг, 1,51 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 24 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 2 М НС1(водн.) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x5 мл) перед промыванием органических веществ солевым раствором, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате масло растирали с Et2O с выделением коричневого твердого вещества, которое удаляли путем фильтрации, и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель 20% EtOAc/гексан) с получением указанного в названии соединения C в виде желтого масла (234 мг, 45%).
- 38 036913
1H ЯМР δΗ (CDC13, 300 МГц): δ 8,60 (br, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,22 (m, 6H), 4,67 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H) ppm.
ESI-MS 409,1 [MH]+.
2,2-Дифтор-N-[6-(гидроксиметил)-2-пиридил]-2-фенокси-ацетамид D
В раствор N-[6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]-2-пиридил]-2,2-дифтор-2-феноксиацетамида C (785 мг, 1,92 ммоль) в THF (20 мл) каплями добавляли TBAF [1 М, в THF] (2,30 мл, 2,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл), а затем промывали органические соединения солевым раствором (2x25 мл), сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель 50% EtOAc/гексан) с получением указанного в названии соединения D в виде белого твердого вещества (342 мг, 60%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δH 8,86 (br, 1H), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (t, J=1,0 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,19 (br, 1H) ppm.
N-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,2-дифтор-2-феноксиацетамид E
В раствор 2,2-дифтор-2-феноксиуксусной кислоты A (658 мг, 3,5 ммоль) в DCM (10 мл) и DMF (5 капли) каплями добавляли оксалилхлорид (0,47 мл, 5,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед удалением летучих веществ в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли в раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-амина (610 мг, 2,50 ммоль) и DIPEA (2,18 мл, 12,50 ммоль) в толуоле (10 мл). Добавляли DMAP (366 мг, 3,00 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 19 ч. Реакционную смесь гасили водой (25 мл), нейтрализовали насыщ. NH4C1(BOдH.) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл), а затем органические соединения сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Полученный в результате продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель 20% EtOAc/гексан) с получением указанного в названии соединения E в виде желтого масла (437 мг, 42%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δH 7,46-7,41 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,00 (t, J=1,0 Гц, 1H), 4,73 (d, J=1,0 Гц, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
ESI-MS 415,5 [MH]+.
2,2-Дифтор-N-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2-феноксиацетамид F
В раствор N-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,2-дифтор-2-феноксиацетамида E (414 мг, 1,00 ммоль) в THF (10 мл) каплями добавляли TBAF [1 М, в THF] (1,20 мл, 1,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, а затем дополнительно добавляли TBAF [1 М, в THF] (1,20 мл, 1,20 ммоль). После перемешивания еще 3 ч реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл), а затем промывали органические соединения солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель EtOAc) с получением указанного в названии соединения в виде бесцветного масла (290 мг, 97%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δH 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,73 (s, 2H) ppm. ESI-MS 300,9 [MH]+.
2-Хлор-1 -(1H-тетразол-5 -ил)-1H-бензо[d]имидазол G
Перемешиваемый раствор 2-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-карбонитрила (1,418 г, 7,98 ммоль, полученный из коммерчески доступного 2-хлорбензимидазола, как описано в Chem. Heterocyclic Compounds, 2013, 48(12), 1874) в DMF (15 мл) при 25°C обрабатывали хлоридом аммония (0,641 г, 11,98 ммоль), а затем азидом натрия (0,779 г, 11,98 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 1 ч. В качестве меры предосторожности для устранения любого избытка азида затем добавляли раствор нитрита натрия
- 39 036913 (0,331 г, 4,79 ммоль) в воде (50 мл), а затем 1н. HCl до pH 1 (выделение пузырьков) и продукт экстрагировали в EtOAc (100 мл). Органические соединения промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором, затем сушили (MgSO4) и концентрировали с получением грязно-белого твердого вещества, 0,44 г. Водные слои обрабатывали дополнительной HCl (обеспечивая pH 1), а твердое вещество собирали, промывали водой и сушили с получением 657 мг белого твердого вещества. Жидкости повторно экстрагировали с помощью EtOAc, ка описано выше, и экстракты объединяли с полученными ранее экстрактами с получением дополнительного грязно-белого твердого вещества (0,364 г). Твердые вещества объединяли с получением 2-хлор-1-(1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола G (1,46 г, 83%, >90% чистота, с помощью ЯМР).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 7,76 (ddd, J=3,8, 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,62 (ddd, J=4,6, 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,457,38 (m, 2H).
LCMS (способ A): 1,01 мин (221, MH+).
2-Хлор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол H1 и 2-хлор-1-(2-метил-2H-тетразол-5ил)-1H-бензо[d]имидазол H2
[ T Uci + |l T /~ci
IfN nA
Раствор 2-хлор-1-(1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола G (1,377 г, 6,24 ммоль) в DMF (15 мл) обрабатывали карбонатом калия (1,294 г, 9,36 ммоль) и йодметаном (0,971 мл, 15,60 ммоль) и перемешивали при 45°C в течение 90 мин. Смесь быстро охлаждали, обрабатывали с помощью 28% водн. NH3 (10 мл), перемешивали 5 мин, а затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором, затем сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (1,30 г). Хроматография на SiO2 (50-г картридж Biotage Snap; сухая загрузка SiO2 (12 г)) с элюированием 0-40% EtOAc/PE давала 2-хлор-1-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол H2 (1,02 г, 70%, менее полярный) в виде белого твердого вещества и 2-хлор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол H1 (0,145 г, 8%, более полярный) в виде белого твердого вещества, чистота приблизительно 85%, не улучшалась с помощью растирания с Et2O.
2-Хлор-1-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол H2: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,76 (ddd, J=6,2, 3,2, 0,6 Гц, 1H), 7,72 (ddd, J=6,1, 3,3, 0,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,51 (s, 3H); LCMS (основная, 5 мин): 2,52 (235, MH+).
2-Хлор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол H1: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,867,79 (m, 1H), 7,42 (dtd, J=16,7, 7,4, 1,2 Гц, 2H), 7,13 (ddd, J=7,8, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H); LCMS (способ A): 2,39 мин (235, MH+).
Для (a) подтверждения региохимии образованных таким образом тетразолов и для (b) улучшения эффективности синтеза разрабатывали точный синтез 2-хлор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазола H1.
1-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он I
Перемешиваемую охлажденную льдом суспензию 5-амино-1-метилтетразола (5 г, 50,5 ммоль) в сухом DMF (40 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 3,03 г, 76 ммоль) и перемешивали еще 15 мин, затем каплями добавляли приблизительно 2/3 1-фтор-2-нитробензола (5,32 мл, 50,5 ммоль) за 15 мин так, что внутреннюю температуру поддерживали при приблизительно 20°C или ниже (не выше 25°C). Затем еще добавляли гидрид натрия (1,110 г, 27,8 ммоль), а затем каплями остальную часть фторнитробензола (в DMF, 2 мл) еще 10 мин. Темно-красный раствор перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 2,5 ч, затем осторожно разбавляли водой (250 мл) и промывали с помощью Et2O (250 мл). Водный слой подкисляли с помощью 5 М водн. HCl (13 мл, до pH 1). Твердое вещество собирали, промывали небольшим количеством воды (приблизительно 2x15 мл) и сушили в вакууме с получением 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-тетразол-5-амина I (9,29 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 8,76 (dd, J=8,6, 1,2 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,06 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,21 мин (221, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения (пром.) I, заменив 1-фтор-2нитробензол и/или 5-амино-1-метилтетразол требуемым о-фторнитробензолом (необязательно замещенным с помощью Xn) и/или аминогетероциклом (Het-NH2), и, как правило, с полностью добавленным NaH в начале реакции, получали следующие промежуточные соединения.
- 40 036913
Пром. Хп Het-NH2 Выход RTa мн+
11 - 2-амино-З -метилпиридин 53% 3,16 (В) 230,1
12 - 5 -амино-1 -метилпиразол 39%ь 2,37 (В) 219,1
13 - 5 -амино-3,4-диметилизоксазол 85%ь 2,82 (В) 234,1
14 4-F 5 -амино-1 -метилтетразол 57% 2,32 (В) 239,1
15 - 2-аминопиридин 94% ь 2,57 (В) 216,1
16 - 5 -амино-3 -метилизотиазол 68% 2,80 (В) 236,1
17 - 3 -аминоизоксазол 85% 2,74 (В) 206,1
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
b Полученный с использованием водной обработки продукт экстрагирования с помощью EtOAc с последующей хроматографией на оксиде кремния при элюировании 0-50% EtOAc/PE.
N1-(1 -Метил-1 H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамин J
Перемешиваемую суспензию 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-тетразол-5-амина I (2,46 г, 11,17 ммоль) в этаноле (80 мл) под N2 обрабатывали с помощью 10% палладия на активированном угле (0,1 г, 11,17 ммоль), затем формиата аммония (2,82 г, 44,7 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали и фильтровали через целит в N2. Фильтр промывали с помощью EtOAc и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, 1,77 г, в виде рыжеватого твердого вещества. Этот материал загружали на SiO2 (5 г) и хроматографировали на оксиде кремния (24 г, Puriflash) с элюированием 0-10% MeOH/DCM с получением N1-(1метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J (1,3 г, 61%) в виде красного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,15 (s, 1H), 7,19 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,56 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,84 (s, 3H);
LCMS (способ A): 1,38 мин (191, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения (пром.) J, заменив нитроарильный исходный материал (SM) I требуемым нитроарилом, получали следующие анилиновые промежуточные соединения.
SM Хп Het Анилин Выход RTa мн+
11 - 2-(3 -метил)пиридил Ль 100% 0,94 (В) 200,1
12 - 1 -метилпиразол- 5 -ил J2 85% 1,20 (В) 189,1
14 4-F 1-метилтетр азол-5-ил J4b 100% 1,12 (В) 209,1
15 - 2-пиридил J5b 100% 0,96 (В) 186,2
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
b Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без необходимости хроматографической очистки.
N1-(3,4-Диметилизоксазол-5 -ил)бензол-1,2-диамин J3
Добавляли гидрокарбонат натрия (209 мг, 2,487 ммоль), а затем гидросульфит натрия (649 мг, 3,73 ммоль) в перемешиваемый раствор 3,4-диметил-N-(2-нитрофенил)изоксазол-5-амина 13 (290 мг,
- 41 036913
1,243 ммоль) в THF (3 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 22 ч, затем гасили водой (5 мл) и экстрагировали в EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические соединения промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (10 г колонка
Biotage Snap KP-Sil) с элюированием 0-5% MeOH/DCM с получением N-(3,4-диметилизоксазол-5ил)бензол-1,2-диамина J3 (160 мг, 63%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,04 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 6,97 (td, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,65 (s, 3H);
LCMS (способ B): 1,78 мин (204,2, MH+).
№-(3-Метилизотиазол-5-ил) бензол-1,2-диамин J6
Смесь порошка цинка (556 мг, 8,50 ммоль) с водной HCl (1 М, 4 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали, промывали до нейтральности водой, затем PE и сушили при пониженном давлении (10 мин). Смесь 3-метил-N-(2-нитрофенил)изотиaзол-5-aминa 16 (200 мг, 0,85 ммоль) и активированного цинка (556 мг, 8,50 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM и фильтровали через диатомовую землю. Фильтраты промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением №-(3-метилизотиазол-5-ил)бензол-1,2-диамина J6 (180 мг, 100%) в виде темно-красного вязкого масла, достаточно чистого для применения непосредственно на следующей стадии.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,25-7,22 (m, 1H), 7,04 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 6,82 (t, J=7,3 Гц, 2H), 6,21 (s, 1H), 2,33 (s, 3H);
LCMS (способ В): 1,81 мин (206,1, MH+).
N1 -(Изоксазол-3 -ил)бензол-1,2-диамин J7
С использованием той же процедуры, что и для J3, за исключением того, что время реакции составляло 4 ч при 60°C, N-(2-нитрофенил)изоксaзол-3-aмин 17 использовали в качестве исходного материала вместо 13 и продукт очищали хроматографией с элюированием 0-100% EtOAc/PE, получали №-(изоксазол-3-ил)бензол-1,2-диамин J7 (выход 31%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,05 (s, J=17,8 Гц, 1H), 5,99 (d, J=1,8 Гц, 1H);
LCMS (способ B): 1,21 мин (176,2, MH+).
1-(1 -Метил-1H-тетрaзол-5 -ил)-1,3-дигидро-2H-бензо [d]имидазол-2-он K
Частичный раствор N1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диaмина J (714 мг, 3,75 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали N,N'-карбонилдиимидазолом (791 мг, 4,88 ммоль) при RT и перемешивали в течение 90 мин. Полученный в результате раствор затем разбавляли поэтапно водой (100 мл) и перемешивали еще 30 мин с охлаждением на льду. Твердое вещество собирали, промывали водой (4x5 мл) и сушили в вакууме с получением 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она K (750 мг, 92%) в виде бледно-розового твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 7,23-7,08 (m, 4H), 4,10 (s, 3H);
LCMS (способ B) 1,52 мин (217, MH+).
1-(3 -Метилпиридин-2 -ил) -1,3 -дигидро -2H-бензо [d] имидазол-2 -он K1
Раствор №-(3-метилпиридин-2-ил)бензол-1,2-диамина (249 мг, 1,25 ммоль) в сухом THF (5 мл) обрабатывали Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (243 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали при комнатной темпера- 42 036913 туре под азотом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH (1 мл), загружали на
SiO2 (2 г) и хроматографировали на SiO2 (10 г, картридж Biotage KP-Sil) с элюированием 40-100%
EtOAc/гептана с получением 1-(3-метилпиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она K1 (173 мг, 62%) в виде смолы.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 8,55-8,50 (m, 1H), 7,79 (ddd, J=7,6, 1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=7,7, 4,7 Гц, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,08 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,03 (td, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H);
LCMS (способ B) 1,98 мин (226,1, MH+).
2-Хлор-1-(1 -метил-1H-тетразол-5 -ил)-1 H-бензо [d]имидазол H1
Перемешиваемую смесь 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она K (24 мг, 0,111 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (1 мл, 10,70 ммоль) обрабатывали пентахлоридом фосфора (34 мг, 0,163 ммоль) и нагревали под N2 в течение 1 ч, затем быстро охлаждали, обрабатывали N,N-диэтиланилином (18 мкл, 0,113 ммоль) и нагревали с обратным холодильником еще 4 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта (51 мг), который загружали на SiO2 и хроматографировали на SiO2 (12 г) с элюированием 50-100% EtOAc/PE с получением 2-хлор-1-(1-метил1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола H1 (11 мг, 0,028 ммоль, 25% выход при чистоте 60%), загрязненного исходным материалом. ЯМР и LCMS подтверждали идентичность желаемого продукта при получении из промежуточного соединения G.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (ddd, J=8,0, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,44 (td, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,13 (ddd, J=7,8, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), + сигналы для исходного материала;
LCMS (способ A): 2,32 мин (60%, 235 и 237, MH+) и 1,58 мин (34%, 217, MH+ для исходного материала).
2-Хлор-1 -(3 -метилпиридин-2-ил)-1H-бензо [d]имидазол H3
Смесь 1-(3-метилпиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она K1 (451 мг, 2,00 ммоль) и карбоната натрия (318 мг, 3,00 ммоль) в оксихлориде фосфора(У) (2,5 мл, 26,8 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 7 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, распределяли между насыщенным водн. NaHCO3 (25 мл) и EtOAc (30 мл). Органические соединения промывали водой (25 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 30-100% EtOAc/PE с получением 2-хлор-1-(3-метилпиридин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола H3 (114 мг, 23%) в виде смолы.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (ddd, J=4,7, 1,8, 0,5 Гц, 1H), 7,84 (ddd, J=7,7, 1,8, 0,7 Гц, 1H), 7,807,74 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,7, 4,7 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,26 (td, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 2,14 (s, 3H);
LCMS (способ B) 2,14 мин (244,1, MH+).
N,N-бис -(трет-Бутилоксикарбонил) -6- [(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил] пиридин-2 -амин L
4-(Диметиламино)пиридин (0,031 г, 0,252 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,78 мл, 25,2 ммоль) добавляли в раствор 6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амина B (3 г, 12,58 ммоль) в DCM (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 18 ч, затем разбавляли с помощью DCM (100 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением темно-желтого масла. Хроматография на оксиде кремния с элюированием 7-20% EtOAc/PE давала N,N-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин2-амин L (3,22 г, 58%) в виде вязкого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,43 (s, 18H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H);
LCMS (способ A) 3,38 мин (239, [M-2CO2tBu+H]+).
- 43 036913
N,N-бис-(трет-Бутилоксикарбонил)-6-гидроксиметил]пиридин-2-амин M
Фторид тетрабутиламмония (1 М, в THF) (10,44 мл, 10,44 ммоль) добавляли в раствор N,N-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амина L (3,21 г, 7,33 ммоль) в сухом THF (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали и растирали с PE с получением N,N-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-6гидроксиметил]пиридин-2-амина M (1,33 г, 56%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,45 (s, 18H);
LCMS (способ A): 2,66 мин (325, MH+).
трет-Бутил-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)карбамат K
Раствор N,N-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-6-гидроксиметил]пиридин-2-амина M (50 мг, 0,154 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития моногидрата (12,9 мг, 0,31 ммоль) в воде (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем при 50°C в течение 3 ч. Добавляли больше гидроксида лития моногидрата (6,5 мг) и реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния с элюированием 5-75 % EtOAc/PE с получением трет-бутил-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)карбамата N (25 мг, 72,3%) в виде бесцветного вязкого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,4, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,52 (s, 9H);
LCMS (способ A): 2,25 мин (247,1, [M+Na]+).
1-(1 -Метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол O
Суспензию N1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J2 (170 мг, 0,903 ммоль) в триметилортоформиате (3,05 мл, 27,9 ммоль) обрабатывали конц. хлористоводородной кислотой (3,76 мкл, 0,045 ммоль) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси, концентрировали и хроматографировали на оксиде кремния (25 г, колонка Biotage Snap KP-Sil) с элюированием 0-4% MeOH/DCM с получением 1-(1-метил-1Hпиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола O (164 мг, 92%) в виде бледно-зеленого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,95-7,84 (m, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H);
LCMS (способ B): 1,68 мин (199,2, MH+).
2-Хлор-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол P
Диизопропиламид лития (1 М раствор в THF, 0,757 мл, 0,757 ммоль) каплями добавляли при перемешивании в раствор 1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола O (100 мг, 0,504 ммоль) в сухом THF (1,5 мл) при -78°C под азотом. Через 1,5 ч добавляли N-хлорсукцинимид (202 мг, 1,51 ммоль) при -78°C и продолжали перемешивание при нагревании до комнатной температуры в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водн. раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (10 г, колонка Biotage snap KP Sil) с элюированием 0-100% EtOAc/PE с получением 2-хлор-1-(1метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола P (45 мг, 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77 (dd, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (dtd, J=16,6, 7,4, 1,2 Гц, 2H), 7,06 (dd, J=7,3, 1,0 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H);
LCMS (способ B): 2,23 мин (233,1, MH+).
- 44 036913
1-(1 -Метил- Ш-тетразол-5-ил)-1,3 -дигидро-2Н-бензо [d] имидазол-2-тион Q
Суспензию N1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J (923 мг, 4,85 ммоль) в сухом THF (25 мл) обрабатывали тиокарбонилдиимидазолом (TCDI, 1,30 г, 7,29 ммоль), перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 75 мин, затем разбавляли водой (100 мл) и охлаждали с помощью льда/воды. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1-(1-метил
1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q (962 мг, 85%) в виде бледно-розового твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,66 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H);
LCMS (способ B) 1,96 мин (233,1, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения Q, с соответствующим анилиновым исходным материалом вместо N1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J, за исключением того, что выполняли обработку экстракцией с последующей хроматографией на оксиде кремния, если твердое вещество не было получено при разбавлении водой, получали следующие промежуточные соединения.
А АН хХ Ύ —* *4 1
4χΑΝΗ 4 A;
3 Het 3 Het
Пром. Xn Het- SM Выход RTa мн+
Qi - 3,4-диметилизоксазол-5-ил- J3 100%ь 2,33 (В) 246,1
Q2 4-F 1-метилтетр азол-5-ил- J4 55%ь 2,13 (В) 251,1
Q3 - 2-пиридил- J5 47%ь 1,99 (В) 228,1
Q4 - 3 -метилизотиазол-5 -ил- J6 72%ь 2,43 (В) 248,1
Q5 - изоксазол-3-ил J7 74%ь 2,31 (В) 218,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D). b Обработка экстракцией с последующей хроматографией.
1-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол R
Ν'Ν
Раствор 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q (373 мг, 1,606 ммоль) в сухом DMF (3 мл) обрабатывали йодметаном (0,113 мл, 1,82 ммоль), затем карбонатом цезия (740 мг, 2,271 ммоль) и смесь перемешивали при окружающей температуре под азотом в течение 40 мин. Раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Органические соединения дополнительно водой (2x25 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (25 г, картридж Biotage KP-Sil) с элюированием 0-1% MeOH/DCM с получением 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола R (341 мг, 86%) в виде красного твердого вещества, практически чистого на основании анализа ЯМР.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,81 (s, 3H);
LCMS (способ B) 2,35 мин (247,1, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения R, с соответствующим исходным материалом вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q, получали следующие промежуточные соединения.
Mel.CSeCQj £ /
ХПур Т >=S ---------* ХПуг Т S
N 4 3 Het 3 Het
- 45 036913
Пром. Хп Het- SM Выход RTa МН+
R1 - 3,4-диметилизоксазол-5 -ил- Q1 69%ь 2,78 (В) 260,2
R2 4-F 1-метилтетр азол-5-ил- Q2 59%ь 2,36 (В) 265,1
R3 - 2-ииридил- Q3 70%Ь’с 2,35 (В) 244,2
R4 - 3 - метил из отиаз ол- 5 -ил- Q4 59%c,d 2,86 (В) 262,1
R5 - изоксазол-3-ил Q5 99% 2,53 (В) 232,1
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
b Элюент для хроматографии представлял собой 0-100% EtOAc/PE.
c Содержит DMF, но используется непосредственно на следующей стадии.
d Хроматографическая чистота не требуется.
1-(1 -Метил-1 H-тетразол-5 -ил)-2-(метилсульфонил)-1 H-бензо[d] имидазол S n=n
Раствор 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола R (464 мг, 1,88 ммоль) в DCM (12 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (75% сила, 1,04 г, 4,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл), промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (2x100 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением кристаллизирующейся бесцветной смолы (721 мг). Хроматография на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 0-40% EtOAc/PE давала 1-(1-метил1H-тетразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол S (467 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (ddd, J=4,1, 2,9, 0,7 Гц, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,15 (ddd, J=4,9, 2,9, 0,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,43 (s, 3H);
LCMS (способ В): 2,07 мин (279,1, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения S, с соответствующим исходным материалом вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола R, получали следующие промежуточные соединения.
Пром. Хп Het- SM Выход RTa МН+
S1 - 3,4-д иметилизоксазол-5 -ил- R1 86% 2,33 (В) 292,1
S2 4-F 1 -метилтетразол-5-ил- R2 76% 2,25 (В) 297,1
S3 - 2-ииридил- R3 71% 2,13 (В) 274,2
S4 - З-метилизотиазол-5-ил- R4 39% 2,40 (В) 294,1
S5 - изоксазол-3-ил R5 52% 2,25 (В) 264,1
aRT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
6-((( 1-(1 -Метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 H-бензо[d] имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амин T
Раствор (6-аминопиридин-2-ил)метанола (72,8 мг, 0,586 ммоль) в сухом DMF (3 мл) обрабатывали гидридом натрия (23,5 мг, 0,586 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Добавляли раствор 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазола S (136 мг, 0,489 ммоль) в сухом DMF (3 мл) и перемешивание продолжали в течение 45 мин при 0°C. Смесь обрабатывали насыщенным водн. раствором хлорида аммония (2 мл, до pH 7), разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3x50 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, колонка Puriflash) с элюированием 0-5% MeOH/DCM) с получением 6-(((1-(1 -метил-1Hтетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (114 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,27-7,22 (m,
- 46 036913
1H), 6,72 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,06 (s, 3H); LCMS (способ A): 2,31 мин (323,2, MH+).
2,2-Дифтор-2-(4-фторфенокси)уксусная кислота A1
По той же процедуре, что и для промежуточного соединения A, за исключением того, что 4-фторфенол использовали в качестве исходного материала вместо фенола, получали 2,2-дифтор-2-(4фторфенокси)уксусную кислоту A1 (290 мг, 61%) в виде темно-желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,21 (dd, J=9,0, 4,4 Гц, 2H), 7,10-7,02 (m, 2H);
LCMS (способ B): 1,33 мин (205,2, (M-H)-).
N-(6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид C1
Феноксиацетилхлорид (0,58 мл, 4,2 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор
6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-амина B (1,0 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (0,59 мл, 4,2 ммоль) в DCM (15 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на оксиде кремния (25 г, картридж Biotage KP-Sil) с элюированием 10-60% EtOAc/PE с получением N-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида C1 (1,5 г, 98%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (d,J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H);
LCMS (способ A): 4,23 мин (374,6, MH+).
N-[6-[(трет-Бутил(диметил)силил)оксиметил]-2-пиридил]-2,2-дифтор-2-фенокси-ацетамид C (альтернативная процедура)
HATU (4,78 г, 12,6 ммоль)добавляли в перемешиваемый раствор 6-[(третбутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амина В (2 г, 8,39 ммоль) и 2,2-дифтор-2-феноксиуксусной кислоты A (1,99 г, 10,6 ммоль)в DMF (4 мл) N,N-диизопропилэтиламина (5,85 мл, 33,6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстр акты объединяли, промывали водой (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (25 г, картридж Biotage KP Sil) с элюированием 0-20% EtOAc/PE с получением N-[6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]-2-пиридил]2,2-дифтор-2-фенокси-ацетамида C (3,17 г, 92%) в виде желтого масла.
N-(6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенокси)ацетамид C2
По альтернативной процедуре для синтеза промежуточного соединения C с использованием 2,2-дифтор-2-(4-фторфенокси)уксусной кислоты A1 в качестве исходного материала вместо A получали N-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенокси)ацетамид C2 (461 мг, 92%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=9,1, 4,4 Гц, 2H), 7,08 (dd, J=9,0, 8,0 Гц, 2H), 4,74 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H);
LCMS (способ A): 4,40 мин (427,3, MH+).
N-(6-(Г идроксиметил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид D1
Раствор фторида тетрабутиламмония [1 М, в THF] (4,1 мл, 4,1 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор N-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида C1 (1,5 г, 4,1 ммоль) в THF (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органические слои сушили (MgSO4), затем хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Biotage Kp-Sil) с элюированием 40-100% EtOAc/PE с получением N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида D1 (530 мг, 50%) в
- 47 036913 виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,91 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (t,
J=8,0 Гц, 2H), 7,10-6,99 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,24 (s, 1H);
LCMS (способ В): 1,91 мин (260,1, MH+).
2,2-Дифтор-2-(4-фторфенокси)-N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид D2
По той же процедуре, что и для промежуточного соединения D, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч и продукт очищали растиранием с PE, получали 2,2-дифтор-2-(4-фторфенокси)-N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид D2 (248 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=9,1, 8,0 Гц, 2H), 4,74 (s, 2H);
LCMS (способ A): 2,65 мин (313,1, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения (пром.) I, заменив 1-фтор-2нитробензол и/или 5-амино-1-метилтетразол необходимым о-фторнитробензолом (необязательно замещенным с Xn) и/или аминогетероциклом (Het-NH2), и, как правило, с добавлением всего NaH в начале реакции получали следующие промежуточные соединения I8-I12.
6 NQ2
Хп- + H2N-Het 4 э F
χπ4
NQs
NH
Het
Пром. Хп Het-NH2 Выход RTa мн+
18 - 1 -метил-1 Н-имидазол-2-амин 38%ь 1,46 (В) 219,1
19 4,6-F2 5-амино-1-метилтетр азол 58%ь 2,35 (В) 257,1
ПО - 2-амино-З-метилпиразин 53%ь 2,80 (В) 231,1
Ill 4-CN 5 - амино-1 -метилтетр аз о л 82%Ьс 2,16 (В) 246,1
112 5-CN 5 - амино-1 -метилтетр аз о л 90% 2,15 (В) 246,1
113 4-Вг 5 - амино-1 -метилтетр аз о л 81% 2,61 (В) 301,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Продукт получали с использованием водной обработки с экстрагированием с помощью EtOAc.
с последующей хроматографией на оксиде кремния при элюировании 0-50% EtOAc/PE.
c He требуется хроматографическая очистка.
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения (пром.) J, заменив нитроарильный исходный материал (SM) I необходимым нитроарилом, получали следующие анилино вые промежуточные соединения.
5<VzNH2 Хпт I —' Nt J.
4% nh h 3 Het J Het
SM Хп Het Анилин Выход RT a МН+
18 - 1 -метилимидазол-2-ил J8b 100% 0,80 (В) 189,2
19 4,6-F2 1 -метилтетразол-5-ил J9b 85% 1,60 (В) 227,1
Ill 4-CN 1 -метилтетразол-5-ил Л1Ъс 78% 1,38 (В) 216,1
112 5-CN 1 -метилтетразол-5-ил J12d 100% 1,56 (В) 216,1
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без необходимости хроматографической очистки.
c Фильтр промывали с помощью MeOH.
d Неочищенный продукт доводили на следующей стадии.
- 48 036913
N1-(3 -Метилпиразин-2-ил)бензол-1,2-диамин J10
С использованием той же процедуры, что и для J3, за исключением того, что время реакции составляло 4 ч, при 60°C, 3-метил-N-(2-нитрофенил)пиразин-2-амин I10 использовали в качестве исходного материала вместо I3 и продукт использовали непосредственно на следующей стадии без необходимости хроматографической очистки, получали N1-(3-метилпиразин-2-ил)бензол-1,2-диамин J10 (34% выход) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,89 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,10 (td, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 3,87 (br s, 2H), 2,56 (s, 3H
LCMS (способ B): 1,09 мин (201,1, MH+).
5-Бром-N1-( 1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамин J13
Раствор карбоната калия (2,77 г, 20,1 ммоль) и гидросульфита натрия (3,49 г, 20,1 ммоль) в воде (6 мл) каплями добавляли в смесь N-(5-бром-2-нитрофенил)-1-метил-1H-тетразол-5-амина I13 (1,00 г, 3,34 ммоль) и дибромида 1,1'-ди-н-октил-4,4'-бипиридиния (0,064 г, 0,17 ммоль) в дихлорпентане (48 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали, гасили водой (50 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали в DCM (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и очищали хроматографией на оксиде кремния (25 г, картридж Puriflash) с элюированием 0-10% метанол/DCM) с получением 5-бром-N1-(1метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J13 (530 мг, 59%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 2H);
LCMS (способ B): 1,79 мин (271,1, MH+).
N,N-бис-(н-Бутилоксикарбонил)-6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амин L1
н-Бутилхлороформиат (0,064 мл,
0,503 ммоль) добавляли в раствор 6-(((трет бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-амина B (100 мг, 0,42 ммоль) в DCM (5 мл) и пиридине (0,041 мл, 0,50 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (2x30 мл), промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 0-50% EtOAc/PE с получением N,N-бис-(н-бутилоксикарбонил)-6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2-амина L1 в виде бесцветного масла (127 мг, 69%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=7,5, 0,8 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,7 Гц, 2H), 4,13 (t, J=4,1 Гц, 2H), 1,70-1,62 (m, 4H), 1,46-1,36 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 12H), 0,88-0,82 (m, 3H), 0,12-0,09 (m, 6H);
LCMS (способ A): 3,97 мин (339,1, MH+).
Бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)карбамат N1
Раствор N,N-бис-(н-бутилоксикарбонил)-6-[(трет-бутил(диметил)силил)оксиметил]пиридин-2амина L1 (500 мг, 1,14 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития моногидрата (96 мг, 2,3 ммоль) в воде (2,5 мл) и бутаноле (2,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (до pH 8) и смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (40 г, картридж Puriflash) с элюированием 20-50% EtOAc/PE с получением бутил-(6(гидроксиметил)пиридин-2-ил)карбамата N1 в виде бесцветного масла (203 мг, 79%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,92 (dd, J=7,5, 0,5 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,19 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,39 (s, 1H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J=9,8 Гц, 3H);
LCMS (способ B): 2,01 мин (225,1, MH+).
- 49 036913
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения Q, с соответствующим анилиновым исходным материалом вместо N1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J, за исключением того, что выполняли обработку экстракцией с последующей хроматографией на оксиде кремния, если не было получено твердое вещество при разбавлении водой, получали следующие промежуточные соединения.
Пром. Хп Het- SM Выход RTa мн+
Q8 - 1 -метилимидазол-2-ил J8 56%ь 1,51 (В) 231,1
Q9 4,6-F2 1 -метилтетразол-5-ил J9 95%ь 2,28 (В) 269,1
Q10 - 3 -метилииразин-2-ил ПО 92%ь 1,87 (В) 243,1
Q11 4-CN 1 -метилтетразол-5-ил П1 22% См. Ή ЯМРа
Q12 5-CN 1 -метилтетразол-5-ил П2 7% 1,34 (F) 256,3е
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Обработка экстракцией с последующей хроматографией.
c (M-H)-.
d ЯМР (1H, 500 МГц, d6-DMSO) δ 14,12 (br s, 1H), 7,77 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 0,5 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H).
6-Бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тион Q13
Калиевую соль этилксантогеновой кислоты (953 мг, 5,91 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-К1-(1метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J13 (530 мг, 1,97 ммоль) в EtOH (8 мл) и воде (0,4 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч, затем разбавляли водой, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением 6-бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q13 (492,9 мг, 80%) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,21 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,95 (s, 3H);
LCMS (способ B): 2,52 мин (313,0, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения R, с соответствующим исходным материалом вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q, по лучали следующие промежуточные соединения.
АД 5 / Хпт 1 .^s -------* I /s 3 Het 3 Het
Пром. Xn Het- SM Выход RTa мн+
R8b - 1 -метилимидазол-2-ил Q8 86% 1,80 (В) 245,1
R9C 4,6-F2 1 -метилтетразол-5 -ил Q9 90% 2,59 (В) 283,1
R10d - З-метилпиразин-2-ил Q10 97% 2,19 (В) 257,1
Rlld 4-CN 1 -метилтетразол-5 -ил Q11 59% 2,15 (В) 272,1
R12d 5-CN 1 -метилтетразол-5 -ил Q12 48% 2,26 (В) 272,1
R17 4-Br 1 -метилтетразол-5 -ил Q13 82% 2,73 (В) 327,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Содержит DMF, но используется непосредственно на следующей стадии.
c Элюент для хроматографии представлял собой 0-5% MeOH/DCM.
d Элюент для хроматографии представлял собой 0-100% EtOAc/PE.
- 50 036913
-(3-Бромпиридин-2-ил)-2-(метилтио)-1Н-бензо [d]имидазол R13
Охлажденную льдом смесь 3-бром-2-фторпиридина (0,136 мл, 1,34 ммоль) и 2-метилтиобензимидазола (200 мг, 1,22 ммоль) в сухом DMF (2 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (150 мг, 1,34 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Раствор охлаждали, гасили насыщенным водн. NH4Cl (до pH 6-7), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органические экстракты промывали водой (20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (25 г, картридж Puriflash) с элюированием 10-50% EtOAc/гептана с получением 1-(3-бромпиридин-2-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидαзола R13 (285 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,19 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,0, 4,6 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,80 (s, 3H);
LCMS (способ B): 2,76 мин (319,9 и 321,9 MH+, пики изотопа Br).
По процедуре, аналогичной таковой для синтеза промежуточного соединения R13, с соответствующим исходным материалом вместо 3-бром-2-фторпиридина и при температуре реакции 50-90°C, получали следующие промежуточные соединения.
'BuOK, DMF
Het ’
н
Het
Пром. Het- X Выход RTa мн+
R14 3 -хлорпиридин-2-ил 2-F 38% 2,62 (В) 276,2
R15 5-хлорпиримидин-4-ил 4-С1 50% 2,58 (В) 277,0
R16 5-метоксипиримидин-4-ил 4-С1 18% 2,13 (В) 273,1
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения S, с соответствующим исходным материалом вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола R, получали следующие промежуточные соединения.
mCPBA
Хгт
.. , 3 Het
5 Хп4 3 Het
Пром. Xn Het- SM Выход RTa мн+
S8b - 1 -метилимидазол-2-ил R8 77% 1,75 (В) 277,1
S9C 4,6-F2 1 -метилтетразол-5-ил- R9 22% 1,51 (В) 315,1
S10b - 3 -метилпиразин-2-ил R10 63% 2,00 (В) 289,1
S1 Iе 4-CN 1 -метилтетразол-5-ил- RH 48% 2,32 (В) 304,0
S12b;c 5-CN 1 -метилтетразол-5-ил- R12 40% 1,42 (F) 304,0
S13c - 3 -бромпиридин-2-ил- R13 85% 2,43 (В) 352,0
S14c;b - 3 -хлор пир идин-2-ил- R14 65% 2,42 (В) 308,0
S15b - 5-хлорпиримидин-4-ил- R15 83% 2,33 (В) 309,0
S16b - 5-метоксипиримидин-4-ил R16 93% 2,02 (В) 305,1
S17 4-Br 1 -метилтетразол-5-ил- R17 70% 2,78 (В) 359,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D). b Элюент для хроматографии представлял собой 0-100% EtOAc/PE.
c Элюент для хроматографии представлял собой 0-7% MeOH/DCM.
-(5-Хлорпиримидин-4-ил)-2-(фенилтио)-1 H-бензо [d]имидαзол U
- 51 036913
Раствор 1-(5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазола S15 (49,5 мг, 0,16 ммоль) в сухом DMF (1 мл) обрабатывали 90% тиофенолятом натрия (24 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при RT в течение 90 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (20 мл), промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 20-50% EtOAc/PE с получением 1-(5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(фенилтио)-1Hбензо[d]имидазола U (43 мг, 79%) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,41-7,18 (m, 7H), 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1H);
LCMS (Способ B): 2,9 мин (339,1 и 341,0, MH+).
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения U, с соответствующим исходным материалом вместо 1-(5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазола S15 получали следующие промежуточные соединения U1-U3.
Пром. Хп Het- SM Выход RTa МН+
Ulb - 5-метоксипиримидин-4-ил S16 54% 2,69 (В) 335,1
U2 - 1 -метилтетразол-5-ил- S 97% 2,77 (В) 309,1
из 4-Br 1 -метилтетразол-5-ил- S17 45% 3,14 (В) 389,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F). b Добавляли еще 0,25 экв. NaSPh, и общее время реакции составляло 21 ч.
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения S, с соответствующим PhSзамещенным исходным материалом вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1Hбензо[d]имидазола R получали следующие PhSO2-замещенные промежуточные соединения V-V3.
Пром. Хп Het- SM Выход RTa мн+
V - 5-хлорпиримидин-4-ил и 79% 2,77 (В) 371,1
VI - 5-метоксипиримидин-4-ил U1 49% 2,63 (В) 367,1
V2b - 1-метилтетр азол-5-ил- U2 77% 2,77 (В) 341,1
V3 4-Вг 1-метилтетр азол-5-ил- из 65% 3,06 (В) 321,0
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Начальное время реакции составляло 18 ч, затем добавляли больше mCPBA (0,4 экв.) в течение следующих 5 ч времени реакции.
3-(5-Хлорпиримидин-4-ил)индолин-2-он W
Охлажденную льдом суспензию 60% гидрида натрия (118 мг, 2,95 ммоль) в минеральном масле в сухом DMF (2 мл) обрабатывали 2-охиндолом (190 мг, 1,43 ммоль) и перемешивали под N2 в течение 5 мин с получением оранжевого раствора, затем добавляли 4,5-дихлорпиримидин (204 мг, 1,37 ммоль) в сухом DMF (1 мл). Через 20 мин смесь гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl до pH 7. Продукт экстрагировали в EtOAc (50 мл) и органические соединения промывали водой (3x50 мл) и солевым раствором, затем сушили (MgSO4), загружали на оксид кремния (2 г) и хроматографировали на SiO2 (12 г, картридж Claricep i-Series) с элюированием 1,5-5% MeOH/DCM. Растирание с DCM давало 3-(5хлорпиримидин-4-ил)индолин-2-он W (183 мг, 54%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,28 (ddd, J=7,8, 4,4, 3,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (td, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,33 (s, 1H);
LCMS (Способ B): 1,82 мин (246,0 и 248,0, MH+).
- 52 036913 (6-(2,2-Дифтор-2-феноксиацетамидо)пиридин-2-ил)метилметансулъфонат X
Охлажденный льдом раствор 2,2-дифтор-N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида (108 мг, 0,367 ммоль) в DCM (1 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,030 мл, 0,39 ммоль), затем триэтиламином (0,054 мл, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение 40 мин. Смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 30-50% EtOAc/PE с получением (6-(2,2-дифтор-2-феноксиацетамидо)пиридин-2-ил)метилметансульфоната X (132 мг, 87%) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,32 (t, J=4,8 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 3,08 (s, 3H);
LCMS (Способ B): 2,95 мин (373,1, MH+).
3-Метил-N-(2-нитропиридин-3-ил)пиридин-2-амин Y
Охлажденную льдом суспензию 2-амино-3-метилпиридина (0,186 мл, 1,85 ммоль) и 3-фтор-2нитропиридина (289 мг, 2,03 ммоль) в сухом DMF (3 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (415 мг, 3,70 ммоль) и смесь перемешивали при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органический слой промывали водой (40 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением темной смолы. Этот остаток очищали на оксиде кремния (24 г, картридж Puriflash) с элюированием 0-50% EtOAc/гептана с получением 3-метилN-(2-нитропиридин-3-ил)пиридин-2-амина Y (148 мг, 35%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,06 (s, 1H), 9,57 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 8,21 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=4,0, 1,3 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H);
LCMS (способ A): 2,27 мин (231,0, MH+).
N 3 -(3-Метилпиридин-2-ил)пиридин-2,3 - диамин Z
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения J, заменив нитроарильный исходный материал I на Y, получали N3-(3-метилпиридин-2-ил)пиридин-2,3-диамин Z (93% выход) в виде грязно-белого твердого вещества. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без необходимости хроматографической очистки.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05 (dd, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=7,6, 5,0 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,25 (s, 3H);
LCMS (способ A): 1,42 мин (201,1, MH+).
1-(3-Метилпиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-тион AA
S
ΗΙΤΛ N
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения Q, с анилином Z вместо N1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-диамина J, за исключением того, что после обработки экстракцией выполняли растирание с петролейным эфиром, получали 1-(3-метилпиридин-2-ил)-1,3-дигидро-2Hимидазо[4,5-b]пиридин-2-тион AA (61% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, d4-MeOH) δ 8,48 (dd, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 2,21 (s, 3H);
LCMS (способ A) 1,63 мин (243,0, MH+).
1-(3-Метилпиридин-2-ил)-2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин AB
- 53 036913
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения R, с AA в качестве исходного материала вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-тиона Q, получали
1-(3-метилпиридин-2-ил)-2-(метилтио)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин AB (65% выход) в виде желтой смолы, которую использовали на следующей стадии без необходимости хроматографической очистки.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,55 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,46 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=7,7, 4,7 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);
LCMS (способ A): 1,68 мин (257,0, MH+).
1-(3-Метилпиридин-2-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин AC \ J
По той же процедуре, что и для синтеза промежуточного соединения S, с AB в качестве исходного материала вместо 1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазола R и с очисткой на оксиде кремния (25 г, картридж Biotage KP-Sil) с элюированием 0-5% MeOH/DCM, получали 1-(3-метилпиридин-2-ил)-2-(метилсульфонил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин AC (59 % выход) в виде желтой смолы.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78 (dd, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 8,53 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,3, 4,6 Гц, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LCMS (способ A) 1,80 мин (289,0, MH+).
Иллюстративные соединения
Пример 1. 2,2-Дифтор-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид 1
Раствор 2,2-дифтор-N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида D (67,7 мг, 0,230 ммоль) в сухом DMF (1 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,500 ммоль), перемешивали при RT под N2 в течение 5 мин (получали коричневый раствор), обрабатывали раствором 2-хлор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазола H1 (54 мг, 0,230 ммоль) в DMF (1 мл) (выделение пузырьков) и нагревали до 50°C в течение 30 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водн. хлоридом аммония (2 мл, до pH 8), разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором с получением смолы (111 мг), которую хроматографировали на SiO2 (12 г, колонка Puriflash) с элюированием 30-50% EtOAc/гексана с получением 2,2-дифтор-N-(6-(((1(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида 1 (54 мг, 48%) в виде смолы, которую растирали с эфиром с получением белого твердого вещества (40 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).
Содержит приблизительно 0,5 моль EtOAc;
LCMS (способ A): 3,29 мин (493,1, MH+).
С использованием способа, описанного в примере 1, заменив один или оба из спирта D и 2-хлоргетероциклического производного H1 соответствующим элементарным звеном (Het-Cl и ROH в следующей таблице), получали соединения следующих примеров (примеры 2-4).
- 54 036913
ROH, №H, DMF Het-CI -----------> Het-OR
При мер Het- Cl RO H Выход ]H SMPS(CDCL) RF Структура
2 Hlb N 45% 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1HK 7.707.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H). 7.04 (d,J=7.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.52 (s. 9H). 3.09 (B) a
3 H3cd D 22% 8.88 (s, 1H), 8.53 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.9, 7.7, 6.0 Hz,3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7 13 (td, 1=7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 36.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). 8.93 Ф)
4 [W D 36% 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 10.7,2.2 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.6, 7.5, 3.7 Hz, 4H), 7.23-7.16 (m,2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, 1=2.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H),3.70(s, 3H). 3.20 (B)
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
b Реакцию проводили при RT в течение 1 ч.
c Реакцию проводили при 60°C с двумя дополнительными добавлениями NaH до завершения (20 ч).
d Дополнительную очистку выполняли с помощью препаративной LC-MS.
e Реакцию проводили при 0°C в течение 1 ч.
Пример 5. N-(6-(((1-(3,4-Диметилизоксазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)nиридин2-ил)-2,2-дифтор-2-феноксиацетамид 5
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 5H), 7,20 (td, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (s, 3H);
LCMS (способ b): 3,54 мин (506,3, MH+).
- 55 036913
С использованием способа, описанного в примере 5, заменив один или оба из спирта D или метилсульфонил-гетероциклического производного S1 соответствующим элементарным звеном (Het-X и ROH в таблице), с использованием до 2,5 экв. NaH с мониторингом по меньшей мере приблизительно 70% превращения, и исключив препаративную LC-MS, если она не была необходима, получали соединения следующих примеров (примеры 6-9).
ROH.NaH.DMF jv г Het-X -----------Het-OR (Х=80гМе)
При мер Het- X RO Η Вых од ]H ЯМР^СйСЬ) RP Структура
6 S2 D 40% 11.71 (s, 1Н), 7.99-7.91 (m. 2Н). 7.59 (dd, J = 8.8,4.7 Hz, 1H),7.51- 7.44 (m, 2H). 7.4()-7.36 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8,2.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H). 5.67 (s,2H).4.09(s, 3H) 3.28 (B)
7 S3 D 35% 8.79 (s, 1H). 8.65 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.7 Hz. 1H). 8.20 (d, J = 8.3 Hz. 1H). 7.91-7.85 (m, 1H), 7.82-7.78 (m. 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.59 (dd. J = 7.7,0.7 Hz, 1H), 7.40 (dt. J = 10.7, 2.2 Hz. 2H). 7.30 (ddd. J = 12.9, 8.2, 5.7 Hz. 5H). 7.25-7.19 (m, 2H), 5.70 (s, 2H) 3.48 (B)
8 S4 D 25% 8.78 (s, 1H). 8.24 (d. J= 8.1 Hz, 1H). 7.85 (t. J =7.9 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m. 1HJ.7.43- 7.36 (m, 3H). 7.32-7.27 (m, 6H), 5.72 (s, 2H). 2.55 (s, J = 3.5 Hz. 3H) 3.65 (B)
9 S5 D 28% 8.64 (s, 1H). 8.31 (d. J= 1.7 Hz, 1H). 8.10 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7 9 Hz. 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m. 2H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz. 1H), 7.17- 7.12 (m, 5H). 6.78 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.57 (s.2H) 3.54 (B)
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
Пример 10. N-(6-(((1-(1 -Метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 H-бензо[d] имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин2-ил)ацетамид 10
Ацетилхлорид (8,82 мкл, 0,124 ммоль) добавляли в раствор 6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (40 мг, 0,124 ммоль) в DCM (2 мл) и пиридине (0,015 мл, 0,186 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли водн. раствором лимонной кислоты (1,5 М), разбавляли с помощью DCM, промывали водой (3x10 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (10 г, картридж Biotage Snap ultra) с элюированием 20-100% EtOAc/PE с получением N-(6-(((1-(1-метил-1Hтетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамида 10 (17 мг, 38%) в виде
- 56 036913 белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (d,
J=7,9 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,21 (s,
3H);
LCMS (способ C): 6,29 мин (365,1, MH+).
Пример 11. Этил-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамат 11
Этилхлороформиат (0,020 мл, 0,207 ммоль) добавляли в раствор 6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (37 мг, 0,115 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,12 мг, 9,18 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и пиридине (0,012 мл, 0,149 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия (10 г/л, 7 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (12 мл), сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 30-100% EtOAc/PE с получением этил-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-uл)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамата 11 (8,2 мг, 18%) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 7,06 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,24 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,32 (td, J=7,1, 3,9 Гц, 3H);
LCMS (способ D): 7,34 мин (395,2, MH+).
По процедуре примера 11 с использованием соответствующих исходных материалов получали соединения следующих примеров (примеры 12-21).
При мер ROCO Cl Вых од ]H ЯМРб(СОСЬ) RTa Структура
12ь 9 OCOCI 6% 7.95 (d, J = 8.4 Hz. IH), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35-7.21 (m, 4H)t 7.06 id. J = 7.4 Hz, lH)t 5.59 (s,2H), 5.21 (dtt J = 8 9.3.1 Hz, 1H), 4.04 (я. 3H). 1.941.83 (m. 2H). 1.82-1.69 (m, 4H), 1.68-1.57 (m,2H). 1.40 (A) ауЯ. d
13е OCOCI 39% 7.96 (d, J = 8.4 Hz. IH), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.62 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H)t 7.07 (dt J = 7.3 Hz, IH), 5.59 (s. 2H). 4.19 (t. J = 6.7 Hz, 2H). 4.05 (s.3H). 1.711.63, (mf2H). 1.47-1.37 (m.2H), 0.95 (U J = 7.4 Hz, 3H). 3.24 (A) -9 J
14 P OCOCI 51% 7.97 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, IH), 7.61 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 9H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, IH), 5.58 (s.2H). 5.22 (s, 2H), 4.04 (s, 3H). 3.24 (A) ауЯ. J
- 57 036913
15 OCOCI 71% 7.97 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.81 (s. 1H), 7.77-7.71 (mJ H), 7.65-7.60 (m, 1H). 7.43-7.38 (mt 2H). 7.357.26 (m. 4H). 7.21-7.17 (m,2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz. 1H), 5.64 (s. 2H), 4.07 (st 3H). 3.16 (A) '- N NH An o=( J
16 OCOCI 30% 7.95 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.73-7.68 (rn, 1H). 7.64-7.60 (m. 1H), 7.357.27 (m, 4H). 7.06 (t. J = 6.7 Hz, 1H), 5.59 (s.2H). 4.18 (t J = 6.7 Hz, 2H). 4.04 (s.3H). 1.75-1.68 (m, 2H), 1.40-1.33 (m*4H). 0.95-0.87 (m, 3H). 3.44 (A) со- 4
17 X OCOCI 33% 7.96 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.73-7.67 (m, 1H). 7.62 (d. J = 8.0 Hz, 1H). 7.35-7.27 (m, 4H). 7.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 5.59 (s. 2H). 5.03 (heptet J = 6.3 Hz. 1H). 4.05 (s, 3H). 1.31 (d. J = 6.3 Hz. 6H). 3.02 (A) An o=( -v 3
18 OCOCI 37% 7.96 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.71 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.62 Cd, J = 7.9 Hz. 1H), 7.35-7.27 (m.4H)t 7.07 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 5.60 (s. 2H). 4.04 (s, 3H), 3.97 (d. J = 6.6 Hz. 2H), 1.99 (heptet, J = 6.7 Hz. 1H),O.97 (d, J = 6.7 Hz. 6H). 3.23 (A) . 0 z'z Ά
19 OCOCI 26% 7.96 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.71 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.62 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 7.40-7.26 (m. 4H), 7.08 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 6.02 - 5.90 (m. 1H). 5.60 (s. 2H). 5.38 (d. J = 17.3 Hz. 1H), 5.28 (d. J = 10.4 Hz. 1H),4.69 (d. J = 5.6 Hz. 2H). 4.05 (s,3H). 2.98 (A) V >
- 58 036913
20ь с/ OCOCI 13% 7.96 (d, J = 8.4 Hz. 1Н), 7.72 (L J = 7.9 Hz. 1H). 7.62 (3,1 = 8.0 Hz. 1H), 7.42 (sf 1HX 7.35-7.27 (m, 3H), 7.08 (d. J = 7.5 Hz. 1H), 5.59 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H). 4.05 (s, 3H), 3.67-3.63 (m. 2H). 3.42 (s, 3H). 2.63 (A) NH An o=< “V 3 MeO
21 ^С0С1 53% 7.96 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.71 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.62 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 7.35-7.23 (m. 4H). 7.07 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 5.60 (s.2H).4.15 (t, J = 6.7 Hz. 2H). 4.04 (s, 3H), 1.761.67 0.98 (t J = 7.4 Hz, 3H). 3.06 (A) UKM Д NH An o=< -N ’ о VN P
aRT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Конечную очистку осуществляли с помощью HPLC (основный элюент).
c В качестве альтернативы соединение примера 13 получали с 48% выходом с помощью способа примера 5 с использованием S и N1 в качестве исходных материалов.
Пример 22. 2-Циклопентил-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамид 22
Циклопентилацетилхлорид (23 мг, 0,16 ммоль) добавляли в раствор 6-(((1-(1-метил-Ш-тетразол-5ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (50 мг, 0,16 ммоль) в DCM (0,7 мл) и триэтиламине (0,022 мл, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь хроматографировали на оксиде кремния (25 г, картридж Puriflash) с элюированием 40-100% EtOAc/PE с получением 2-циклопентил-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетрαзол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамида 22 (50 мг, 75%) в виде белого твердого ве щества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,32 (ddd, J=7,9, 6,8, 1,8 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,42 (d, J=7,5 Гц, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,68-1.62 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,23-1,15 (m, 2H);
LCMS (способ A): 3,23 мин (433,2, MH+).
По процедуре примера 22 с использованием соответствующих исходных материалов получали со единения следующих примеров (примеры 23-36).
- 59 036913
При мер RCOC1 Вых од ]Н ЯМРЙ(СОС13) RTa Структура
23b’c- d 9 COCI 18% 8.18 (d,7=8.3 Hz, 1 Η), 7.94 (s, 1 Η), 7.75-7.67 (m, 1 Η), 7.63-7.56 (rn, 1 Η), 7.32 (ddd,7= 7.9, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, 7= 8.0, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (dd,7= 14.9, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d,7 = 6.9Hz, 1H), 5.61 (s,2H),4.05 (s,3H), 2.76 (p, 7 = 8.1 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (hi, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.62 (m,2H) 1.87 (A) ну
24w COCI 9% 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 15.4,7.5 Hz, 1H), 7.64-7.58 (гл, 1H), 7.41-7.27 (m, 8H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (s,2H),4.67(s,2H),4.11 (s, 2H), 3.99 (s, 3H) 8.20 (C) СФЭф -ιθ нКо O’
25ь’се COCI 49% 8.86 (s, lH),8.27(d,7=8.1 Hz, 1H), 7.78 (t, 7= 7.9 Hz, 1H),7.65- 7.57 (m, 1H), 7.36 (ddd, 7 =6.7, 5.6,1.9 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d,7=5.8 Hz, 1H), 7.19 (d, 7 1.86 (E) ό
- 60 036913
= 7.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.03-6.93 (in, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
26ь’с У COCI 46% 8.17 (d,7=8.3 Hz, lH),8.02(s, 1H), 7.74-7.67 (πί, 1H), 7.64-7.57 (in, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.07 (d, 7=6.9 Hz, 1H), 5.61 (s,2H), 4.05 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.85-1.76 (πί, 3H), 1.76-1.71 (tn, 2H), 1.63-1.57 (m,2H), 1.52 (tdd,7 = 6.6, 5.1,2.7 Hz,2H), 1.18-1.06 (m, 2H) 2.04 (E)
^£oci 32% 8.61 (s, 1H), 8.37 (d,7= 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.78 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H). 7.60 (ddt,7=6.6,2.6, 1.1 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.33 (ddd, 7=7.9, 6.7,2.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, 7= 9.3, 2.6,0.9 Hz,2H), 7.15 (d,7=7.3 Hz, lH),5.65(s, 2H), 4.06 (s, 3H) 3.02 (A) Чй Y 0
28 Coci 100 % 8.19 (d,7= 8.4 Hz,2H), 7.71 (t,7 = 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.33 (ddd, 7= 8.0, 6.7,2.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (πί, 2H), 7.08 (d, 7 = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.46 (q, 7 =7.5 Hz, 2H), 1.24 (t,7 = 7.5 Hz, 3H) 2.61 (A)
29d P COCI 20% 8.17 (d,7=8.3 Hz, lH),7.85(s, 1H), 7.72-7.65 (πί, 1H), 7.61-7.56 (πί, 1H), 7.44-7.37 (tn, 2H), 7.34 (dd,7= 7.5, 2.1 Hz, 3H), 7.33-7.26 (πί, 3H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (s,2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s. 3.05 (A) Vn y
- 61 036913
2H)
30 ^OCI 82% 8.18 (d, 7=8.3 Hz. 1H). 8.05 (s, 1H), 7.70 (t. 7 = 7.9 Hz, 1 H). 7.657.57 (m. 1H). 7.35-7.26 (m,3H), 7.07 (d,7= 7.4 Hz.lH). 5.61 (s, 2H), 4.05 (s. 3H). 2.40 (t J = 7.4 Hz, 2H). 1.81-1.71 (m. 2H). 1.00 (L 7=7.4 Hz, 3H) 2.80 (A) Av? -v HN^°
31 ^001 65% 8.18 (d, 7=8.3 Hz. 1H). 8.07 (s, 1H), 7.71 ((.7=7.9 Hz, lH)t7.64- 7.57 (m, 1H). 7.33 (ddd. 7= 7.9. 6.7.2.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H). 7.08 (d, 7= 7.3 Hz. 1H). 5.62 (s, 2H), 4.05 (s. 3H). 2.44-2.40 (m, 2H), 1.75-1.67 (m. 2H). 1.45-1.36 (m, 2H). 0.94 (t, 7=7.4 Hz, 3H) 3.02 (A) aw? Vn у
32 ^OCI 34% 8.21 (s, 1H). 8.13 (d.7= 8.3 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m. 1H). 7.63-7.59 (m, 1H). 7.35-7.31 (m, 1H). 7.307.26 (m, 2H), 7.06 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H). 1.13-1.06 (m, 2H), 0.95-0.88 (m,2H) 2.73 (A)
OMe ^001 76% 8.81 (s, 1H). 8.21 (d. 7=8.1 Hz, 1H), 7.73 ((.7=7.9 Hz, 1H),7.627.57 (m, 1H). 7.31 (ddd. 7= 7.9. 7.L 1.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, 7=8.0, 1.6,0.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H). 7.17-7.14 (m, 1 H), 5.61 (s. 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (s. 3H) 2.53 (A) MeCT
- 62 036913
34 OMe Ф COCI 97% 8.58 (s, 1H), 8.34 (d,7=8.3 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.75 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.3A7.29 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.12 (d,7 = 7.4 Hz, 1H), 7.026.95 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s,3H) 2.97 (A) 0 OMe
35 Q COCI 96% 8.19 (d,7=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (U7=7.9 Hz, 1H),7.647.58 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.79 (m,2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.59-1.48 (m,2H), 1.36-1.28 (m, 2H) 3.32 (A) “Μ
36' V COCI 76% 8.22 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (17=7.9 Hz, 1H),7.6O (dd, 7 = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.05 (s,3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 0.93 (t,7=7.4 Hz, 6H) 3.08 (A)
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F).
b Время реакции составляет 6 ч.
c Перед флэш-хроматографией проводили стандартную водную обработку с экстрагированием продукта в EtOAc или DCM.
d Конечная очистка с помощью HPLC (основный элюент) давала чистое соединение.
e В качестве альтернативы, соединение примера 25 получали с 72% выходом с помощью способа примера 5 с использованием S и D1 в качестве исходных материалов.
f Время реакции составляло 3 ч.
Пример 37. N-(6-((( 1-(1 -Метил-1 П-тетразол-5-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин2-ил)ацетамид 37
HATU (118 мг, 0,310 ммоль) добавляли в раствор пиколиновой кислоты (38 мг, 0,31 ммоль), 6-(((1(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2- ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (100 мг, 0,31 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (270 мл, 1,6 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 40-100% EtOAc/PE с получением N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)пиколинамида 37 (97 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 10,51 (s, 1H), 8,66 (ddd, J=4,7, 1,6, 0,9 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (dt, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,93 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,80 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,57 (m, 1H), 7,52 (ddd, J=7,6, 4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,12 (s, 3H);
LCMS (способ A): 3,08 мин (428,1, MH+).
- 63 036913
По процедуре примера 37 с использованием соответствующих исходных материалов получали соединения следующих примеров 38-51.
При мер R* Вых од 1Н ЯМР 6(CDClj) RT1 Структура
38Ь’С Я СОзН 32% 10.16 (к, 1Н), 8.58 (ddd, 7=5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1Н), 8.18 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.297.26 (m,2H), 7.10 (d,7 = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (s,2H), 4.10 (s,3H), 3.93 2H) 2.57( A) ίψρ nn T ex
39b’d SMe ^СО2Н 38% 9.12 (s, 1H), 8.19 (d,7= 8.3 Hz, 1H). 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, 7= 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s,2H), 4.10 (s,3H), 3.37 (s,2H), 2.20 (s, 3H) 2.72 (A) -NK Hy М&Д
40b,d г согн 19% 8.29 (s, 1H), 8.21 (d,7=8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,7=7.9Hz, 1H). 7.35-7.31 (m. 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.36 (d, 7= 7.2 Hz, 2H), 1.15- 1.06 (ni, 1H), 0.70 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.6 Hz, 2H), 0.30 (q, J= 4.7 Hz, 2H) 2.82 (A) Чк ^r°
41b’d MeS^ СОгН 17% 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 6.6, 3.8 Hz, 2H), 7.08 (d,7=7.6Hz, 1H), 5.64 (s, 2H). 4.07 (s, 3H), 2.88 (t. J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H) 2.80 (A) hUq T
42 МеО СОгН 9% 8.68 (s, 1H), 8.18 (d,7=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.09 (d, 7=7.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H) 1.56 (E) co-op nn T
43е CN ф COCI 23% 11.15 (s, 1H), 8.18-8.10 (m,3H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.59 (d,J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, 7 = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (ddd, 7=9.1, 5.4, 1.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 2.99 (A) 0 CN
- 64 036913
(m, 1 Η), 5.68 (s, 2H), 4.11 (s, ЗН)
441 CO2H 21% 8.22 (d,7 = 8.3 Hz. 1H), 7.73 (t,7 = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (dt,7=7.9,0.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 8.0, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.29 (s,2H), 1.09 (s, 9H) 3.22 (A)
45f 1 CQ2H 40% 8.18 (d,7= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.08 (d, 7= 7.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.43 -2.35 (m,2H), 1.70- 1.63 (m, 2H), 0.94 (s, 9H) 3.42 (A) ΝΐΝ
46е P CQ2H 29% 8.18 (d,7= 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (t, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.28 (d, 7= 7.1 Hz, 2H), 1.921.83 (m, 1H), 1.78 (d,7= 13.7 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m,3H), 1.35-1.23 (m,2H), 1.17 (ddd, 7= 16.7, 8.3,3.6 Hz, 1H), 1.02 (ddd, 7 =24.1, 12.4, 3.0 Hz, 2H) 1.98 (E) 4 0
47е / СОгН 13% 8.17 (d, 7 =8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (t, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.647.56 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, 7= 7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.72 (t, 7 = 12.6 Hz, 4H), 1.65-1.60 (m,3H), 1.32- 3.23 (A)
- 65 036913
1.26 (ш, 1Н), 1.25-1.15 (m, ЗН), 0.98-0.90 (m, 2Η)
48r.g / СОгН 7% 7.61 (d,3=7.9Hz. 1H). 7.44 (dd, J = 9.1,6.8 Hz. 1H), 7.39-734 (m, 1H). 733 (d, 3=7.7 Hz. 1H), 7317.27 (m. 1H), 7.10 (d. 3=7.8 Hz, 1H). 7.04 (d, 3=7.1 Hz. 1H),6.36 (s, 1H), 5.84 (s. 2H), 3.93 (s, 3H). 2.65 (s, 3H) 1.22 tE) -nS hLo nn Г
49h 40% 8.17 (d, 3=8.3 Hz. 1H). 8.05 (s, 1H). 7.70 (t, 3= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, 3 = 7.9 Hz, 1H). 735-7.26 (m. 3H). 7.07 (d, 3 = 7.4 Hz. 1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (s. 3H), 2.50-237 (m, 2H). 1.68-1.56 (m.3H), 0.93 (d.3 = 6.4 Hz. 6H) 1.89 (E) A? —Μ 1 UN. J3 n*n у
50 18% 8.27 and 8.16 (2 x d, J = 83 Hz, 1H). 8.02 (s, 1H), 7.71 (t. 3=7.9 Hz, 1H). 7.61 (d, 3 = 7.9 Hz. 1H), 7.367.26 (πι. 3H), 7.09 (t, 3=7.3 Hz. 1H). 6.05-5.96 (m. 1H),5.63 and 5.62 (2 x s.2H), 5.40-5.29 (m, 1H). 4.055 and 4.05 (2 x s, 3H), 3.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 1.95 (dd, 3 = 6.9, 1.5 Hz.2H) 1.68 (E) CAn As ну II
51h 17% 8.20 (d, 3=8.3 Hz. 1H). 7.95 (s, 1H). 7.70 (t, 3= 7.9 Hz, 1H), 7.637.57 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.08 (d,3=7.4Hz. 1H). 5.62 (s, 2H). 4.05 (s, 3H), 2.43-2.29 (m, 1H). 1.84-1.70 (m, 1H). 1.53 (ddd, 3 = 13.7, 7.4, 6.3 Hz, 1H), 1.24 (d.3 = 6.9 Hz. 3H), 0.95 (t, 3=7.4 Hz.3H) 1.81 (E) ОУпо n’n X
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-F). b DMF использовали вместо THF.
c Использовали 10 экв. DIPEA вместо 5 экв.
d Перед флэш-хроматографией проводили стандартную водную обработку с экстрагированием продукта в EtOAc или DCM.
e Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток.
f Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 суток.
g конечная очистка с помощью HPLC (основный элюент) давала чистое соединение.
h Реакционную смесь перемешивали при 60°C.
Примеры 52 и 53. N-(6-(((1-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-(метилсулъфинил)ацетамид 52 и N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2-(метилсулъфонил)ацетамид 53
- 66 036913
Раствор N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5 -ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2ил)-2-(метилтио)ацетамида 39 (150 мг, 0,37 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (75% сила, 84 мг, 0,37 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 40-100% EtOAc/PE, а потом с 0-50% MeOH/EtOAc с получением соответственно:
N-(6-(((1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 H-бензо[d] имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2(метилсульфонил)ацетамида 53 (19,5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (dt, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,13 (d, J=1,6 Гц, 3H), 4,11 (d, J=8,3 Гц, 2H), 3,13 (s, 3H); LCMS (способ Е): 1,49 мин (443,2, MH+), и
N-(6-(((1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 H-бензо[d] имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2(метилсульфинил)ацетамида 52 (105 мг, 67%) в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,81-7,67 (m, 1H), 7,59 (dt, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,90 (d, J=14,3 Гц, 1H), 3,43 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H); LCMS (способ E): 1,40 мин (427,2, MH+).
Примеры 54-68.
С использованием способа, описанного в примере 5, заменив один или оба из спирта D и метилсульфонил-гетероциклического производного S1 соответствующим элементарным звеном (ROH и Het-X в таблице), с использованием до 2,5 экв. NaH с мониторингом по меньшей мере приблизительно 70% превращения, и исключив препаративную LC-MS, если она не была необходима, получали соединения следующих примеров (примеры 54-68).
ROH, NaH, DMF Het-X ------------ Het-OR (X = SQ^Ie)
При мер Het- X RO H Вых од Ή HMPS(CDCh) RF Структура
54 S8 D 50% 9.25 (s, lH),8.16(d.7=8.2 Hz. 1H). 7.76 (L 7= 7.9 Hz. 1H), 7.58 (d, 7= 7.8 Hz. 1H), 7.39(17=7.8 Hz. 2H), 7.31 - 7.27 (m. 3H). 7.23 (dd,7= 7.9, 1.2 Hz, lH)t7.21 (d,7 = 7.7 Hz, 1H), 7.19- 7.15 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04 (d.7= 1.4 Hz. 1H), 5.65 (s, 2H). 3.54 (s, 3H). 3.06 (B) N NH
55 S9 D 48% 8.86 (s, 1H), 8.24 (d. 7= 8.2 Hz. 1H). 7.83 (t, 7=7.9 Hz. 1H),7.457.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (d,7=7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.68 (s. 2H). 4.07 (s, 3H). 3.45 (B) F —, nh Atn >(f И
56 S10 D 31%ъ 8.82 (s, 1H), 8.67 (d. 7 = 2.4 Hz. 1H). 8.53 (dd.7= 2.5, 0.5 Hz. 1H). 8.20 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d. 7= 8.0 Hz, 1H). 7.45-7.40 (m.2H). 7.34- 3.25 (B) WH 0=O О
- 67 036913
7.27 (m, 4H), 7.23 (d. J= 7.5 Hz, 1H). 7.21 -7.17 (m. 1H).7.O2 (d,7 = 7.8 Hz, 1 H), 5.67 (s. 2H), 2.54 (s, 3H)
57 88 N 78%ъ 7.85 (d, 7 = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, 7 =7.8 Hz, 1H). 7.26 (br s, 1H), 7.23 (dd, 7 = 7.9,1.2 Hz. 1H), 7.20-7.14 (m. 2H).7.11 7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, 7= 4.3, 2.9 Hz. 2H), 5.56 (s, 2H). 3.51 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 2.82 (B) анЯ.
58 89 N 44%ъ 7.95 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (s. 1H). 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, 7= 7.7, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.86 (td, 7 = 10.0,2.3 Hz. 1H), 5.59 (s,2H). 4.06 (s, 3H), 1.53 (s, 9H) 3.40 (B) I A ί
59 810 N 40%ъ 8.66 (d,7=2.4 Hz, 1H), 8.53 (d,7 = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d. 7= 8.4 Hz, 1H). 7.68 - 7.62 (m. 2H). 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m. 2H), 7.03 (t. 7= 8.5 Hz. 2H), 5.59 (s, 2H). 2.53 (s.3H), 1.54(s, 9H) 3.14 (A)
60 811 D 48%ъ d 8.82 (s, 1H), 8.24 (d.7=8.2 Hz. 1H). 7.89-7.79 (m, 1H), 7.67 (dd,7 = 7.9, 1.1 Hz. 1H), 7.61 (dd, 7 = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.41 (ddd, 7= 10.1,5.8. 2.2 Hz,2H), 7.31 (dt, 7=3.3, 1.4 Hz. 1H), 7.30-7.27 (rn, 2H), 7.24 (d. 7 = 7.3 Hz. 1H), 5.70 (s, 2H). 4.09 (s. 3H) 8.64 (D)
- 68 036913
61 S12 D 42%ъ d 8.76 (s, IH), 8.15 (d.J = 8.2 Hz, IH). 7.80 (dd. J = 1.4,0.5 Hz, IH), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m. 2H), 7.28 (dd, J = 8.3. 0.5 Hz, IH). 7.24 (dt, J = 3.3. 1.4 Hz, IH). 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz. IH), 5.62 (s, 2H). 4.01 (s, 3H) 3.17 (B) у ТИ n4 NH
62 S13 D 39%c 8.85 (s, IH), 8.65 (dd./=4.6. 1.5 Hz. IH), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz. 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 7.44-7.35 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.187.13 (m, IH), 7.00 (d./=7.9 Hz, IH). 5.67 (d, J= 13.6 Hz, IH), 5.63 (d, 13.6 Hz, IH) 2.20 (F)
63 814 D 36%b d 8.83 (s, IH), 8.60 (dd, J = 4.7. 1.6 Hz. IH), 8.15 (d, J = 8.2 Hz. IH), 7.99 (dd. J = 8.1, 1.6 Hz. IH), 7.76 (t, J =7.9 Hz. IH), 7.61 (d, J = 7.9 Hz. IH), 7.44 (dd, J = 8.1,4.7 Hz, IH). 7.42-7.37 (m, 2H), 7.32-7.25 (m,4H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, IH). 7.16 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, IH). 7.03 (d, J = 7.6 Hz, IH). 5.81-5.46 (m, 2H). (B) N NH
64 V D 77%b d 9.18 (s, 1H), 8.97 (s. 1H), 8.78 (br s, IH). 8.18 (s, IH), 7.79(s, IH), 7.61 (s. IH), 7.40 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 2H). 5.66 (s, 2H) 3.48 (B) (TH N NH %? X
- 69 036913
65 VI D 77%ъ .С 8.92 (s, 1НХ 8.83 (brs, 1Н), 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1HX 7.61-7.57 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) 3.22 (B) NH
66 АС D 69% 8.87 (br s, 1H), 8.52(dd,/=4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.42 (dd,/=3.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d,/ = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d,/=8.3 Hz, 1H), 7.77 ((,/=8.0 Hz, 1 Hk 7.44-7.37 (гл, 4H), 7.327.27 (m,4H), 7.18-7.12 (m, 1H), 5.74 (s,2H), 2.23 (s, 3H) 3.12 (A) 0
67 S2 D1 64% Ή NMR (500 MHz, CDCIj) δ 8.85 (s, 1H), 8.28 (d,/=8.2 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.36 (dd,/=8.7, 7.4 Hz, 2H), 7.18 (d,/= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd,/=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd,/ = 4.7,2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd,/ = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, / = 8.8, 0.9 Hz, 2H), 5.61 (s,2H),4.65 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.08 (B) /м X
68 S2 N1 79% Ή NMR (500 MHz, CDCIj) δ 7.96 (d,/= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1HL 7.53 (ddd,/=8.2, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 5.57 (s, 2H). 4.19 (t, / = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.71-1.63 (m,2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, / = 7.4 Hz, 3H) 3.25 (B)
a RT = время удерживания при LCMS в минутах при использовании указанного способа (A-D).
b Элюент для хроматографии представлял собой 0-100% EtOAc/PE.
c Очищали препаративной HPLC (кислотный элюент).
d Обратное добавление, т.е. смесь NaH и ROH в DMF добавляли в охлажденный раствор Het-X в DMF.
e NaH добавляли в охлажденный раствор как ROH, так и Het-X в DMF.
Пример 69. N-(6-(((3-(5-Хлорnиримидин-4-ил)-1H-индол-2-ил)окси)метил)nиридин-2-ил)-2,2дифтор-2-феноксиацетамид 69
Раствор 3-(5-хлорпиримидин-4-ил)индолин-2-она W (27 мг, 0,11 ммоль) в сухом DMF (1 мл) обрабатывали карбонатом цезия (50 мг, 0,15 ммоль), перемешивали в течение 5 мин и полученный в результате оранжевый раствор обрабатывали раствором (6-(2,2-дифтор-2-феноксиацетамидо)пиридин-2ил)метилметансульфоната X (45 мг, 0,11 ммоль) в сухом DMF (1 мл), перемешивали 2 мин, затем нагревали до 85°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали, гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl (до pH 7), разбавляли с помощью EtOAc (20 мл), промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и
- 70 036913 хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 50-100% PE/Et2O с получением N-(6-(((3-(5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-2феноксиацетамида 69 (23 мг, 40%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,73-7,59 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,37-7,27 (m, 5H), 7,23-7,10 (m, 2H), 5,26 (s, 2H);
LCMS (способ B): 3,47 мин (522,0, MH+).
Пример 70. 2-(4-Фторфенокси)-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамид 7 0
Триэтиламин (0,086 мл, 0,62 ммоль) и HATU (88 мг, 0,23 ммоль) добавляли в раствор 6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-амина T (50 мг, 0,16 ммоль) и (4-фторфенокси)ацетилхлорида (29 мг, 0,16 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Claricep) с элюированием 0-100% EtOAc/PE с получением 2-(4-фторфенокси)-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамида 70 (57 мг, 77%) в виде белой пены.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 плюс drMeOH) δ 8,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (ddd, J=8,0, 5,8, 2,8 Гц, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,01 (s, 3H);
LCMS (способ A): 3,02 мин (475,2, MH+).
Пример 71. 2,2-Дифтор-2-(4-фторфенокси)-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)ацетамид 71
С использованием способа, описанного в примере 5, за исключением того, что промежуточные соединения D2 (1 эквивалент) использовали вместо D и S использовали вместо S1, получали 2,2-дифтор-2(4-фторфенокси)-N-(6-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин2-ил)ацетамид 71 в виде белого твердого вещества (62 мг, 68%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,24 (dd, J=8,0, 6,7 Гц, 3H), 7,09 (dd, J=9,1, 8,0 Гц, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,06 (s, 3H);
LCMS (способ B): 3,23 мин (511,2, MH+).
Пример 7 2. Бутил-(6-(((6-бром-1-(1 -метил-1 H-тетразол-5 -ил)-1 H-бензо[d] имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамат 72
трет-Бутоксид калия (34,7 мг, 0,309 ммоль) и 6-бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол S17 (46,0 мг, 0,129 ммоль) добавляли в раствор бутил-(6(гидроксиметил)пиридин-2-ил)карбамата N1 (28,9 мг, 0,129 ммоль) в THF (2 мл) при 50°C и смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и смесь распределяли между EtOAc (25 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали дополнительно водой (3x20 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали (10 г, картридж Biotage KP-Sil) с элюированием 0-100% EtOAc/PE, затем далее очищали подобным образом, но с элюированием 10-60% (0,5% триэтиламин/EtOAc)/гептана. Полученную в результате смолу медленно кристаллизовали, а затем растирали с диэтиловым эфиром с получением бутил-(6-(((6-бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамата 72 (4,7 мг, 7%) в виде белого твердого вещества.
- 71 036913
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,4,
1,8 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (dd, J=10,0, 8,0 Гц, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,22 (s, J=4,9 Гц, 3H), 4,18 (t, J=6,7 Гц,
2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3H);
LCMS (способ B): 3,52 мин (503,1, MH+).
Пример 73. трет-Бутил-(6-(((6-бром-1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 H-бензо [d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамат 73 о
ВГ^^-N HN^ / °Λ —Ν ι 4
Ν*Ν 73
По процедуре, используемой для примера 72, за исключением того, что промежуточное соединение N использовали в качестве исходного материала вместо N1 и для очистки использовали препаративную HPLC (с кислотным элюентом), получали трет-бутил-(6-(((6-бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)карбамат 73 (2,5 мг, 4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,51 (s, 9H);
LCMS (способ B): 3,40 мин (403,1, MH+-C4H8-CO2).
Пример 74. N-(6-(((6-Бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-2-феноксиацетамид 74
Охлажденный солевым раствором/льдом раствор 2,2-дифтор-N-(6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)2-феноксиацетамида D (42,1 мг, 0,143 ммоль) и 6-бром-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2(фенилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазола V3 (59,7 мг, 0,142 ммоль) в сухом DMF (1 мл) обрабатывали 60% дисперсией в минеральном масле гидрида натрия (11,5 мг, 0,286 ммоль), перемешивали в течение 45 мин, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл). Смесь разбавляли с помощью EtOAc (15 мл), промывали водой (3x15 мл) и солевым раствором, сушили (MgSO4) и хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Puriflash) с элюированием 30-70% EtOAc/PE с получением N-(6-(((6-бром-1-(1 -метил-1H-тетразол-5 -ил)-1H-бензо[d]имидαзол-2-ил)окси)метил)nиридин-2-ил)2,2-дифтор-2-феноксиацетамида 74 (30,6 мг, 38%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,49-7,38 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 4H), 7,22 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,06 (s, 3H);
LCMS (способ B): 3,42 мин (571,0, MH+).
Пример 75. 2-Циклопентил-N-(4-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)ацетамид 75
Раствор (2-аминотиазол-4-ил)метанола (40 мг, 0,31 ммоль) и 1-(1-метил-1H-тетрαзол-5-ил)-2(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазола (40 мг, 0,14 ммоль) в триэтиламине (0,5 мл) нагревали при 110°C в закупоренной пробирке в течение 18 ч. Полученную в результате коричневую смолу хроматографировали на оксиде кремния (12 г, картридж Claricep) с элюированием 0-25% MeOH/DCM с получением 4-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)тиазол-2-амина (47 мг, не очищенного). (Анализ данного промежуточного соединения: LCMS (способ A); 1,76 мин (329,0 MH+), использовали без дополнительной очистки.)
Раствор данного материала в DCM (0,5 мл) обрабатывали циклопентилацетилхлоридом (0,019 мл, 0,14 ммоль) и триэтиламином (0,020 мл, 0,14 ммоль) и перемешивали при RT в течение 18 ч, затем хроматографировали на оксиде кремния (12 г, Claricep) с получением неочищенного образца 2-циклопентилN-(4-(((1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)ацетамида 75 (15 мг) в виде желтого масла.
LCMS (способ A): 2,71 мин (439,1 MH+).
Тестирование фунгицидной активности соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Активность соединения примера 1 вместе со сравнительными соединениями A (см. WO 2012/136581) и B (WO 2016/055802) тестировали против некоторых принадлежащих Oomycete грибко- 72 036913 вых патогенов растений.
Анализ на измененном агаре.
Тестирование выполняли на картофельно-глюкозном агаре (PDA), измененном с помощью каждого соединения при тестируемых концентрациях 20,4 и 0,8, 0,16 и 0,032 части на миллион. Измененный агар при каждой тестируемой концентрации наливали в трех повторностях в 9-см чашки Петри. Каждую повторную чашку инокулировали в центр 5-мм агаровым блоком, взятым с опережающего края культуры возрастом от 2 до 7 суток; при этом возраст культуры зависел от скорости роста патогена, подлежащего тестированию. Тестируемыми патогенами были Pythium ultimum и Phytophthora cinnamomi. Чашки инкубировали при 18°C и измеряли диаметр каждой колонии до того, как рост в чашке с растущей быстрее всех колонией достигал края чашки. Это варьировало от 2 до 7 суток в зависимости от скорости роста тестируемых патогенов. Вычисляли % уменьшения роста колонии по сравнению с контролем для каждой комбинации тестируемой концентрации и патогена.
Результаты представлены в табл. 1, при этом * представляет средний контроль до 50% при указанной дозировке; ** представляет средний контроль 50% или больше, но меньше 80% при указанной дозировке; и *** представляет средний контроль 80% или больше при указанной дозировке.
Таблица 1
Средний % контроля при данной дозировке
Патоген Phytophthora cinnamomi Pythium ultimum
Доза 0,032 0,16 0,8 4 20 0,032 0,16 0,8 4 20
А *** *** *** *** *** *** *** *** *** ***
В * ** ** ** ** * ** ** *** ***
1 *** *** *** *** *** *** *** *** *** ***
Соединение 1 демонстрировало очень хороший контроль в отношении всех тестируемых принадлежащих Oomycete грибковых патогенов растений, даже при низких концентрациях.
Также проводили первичный скрининг для ряда других соединений в соответствии с настоящим изобретением. Скрининг проводили с 20 частями на миллион, и результаты представлены в табл. 2, при этом D представляет отсутствие выявляемого контроля при данной концентрации; C представляет контроль до 50%; B - контроль от 50 до 99%; а A представляет контроль более 99%.
Таблица 2 % контроля с 20 частями на миллион а
Соединение Pythium ultimum Phytophthora cinnamomi
A A A
1 A A
3 В В
2 A A
6 A A
4 В В
10 C-B В
5 в С
7 D D
8 C D
11 A В
9 D D
- 73 036913
62 С С
64 А н.т.
66 В н.т.
C-B представляет контроль 45-55%.
а н.т. = не тестировали.
Таким образом, многие соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрировали хороший контроль в отношении всех тестируемых грибковых патогенов, а некоторые соединения (на пример, соединения примеров 1, 2, 6 и 11) показывали очень хороший контроль.
В качестве альтернативы или дополнения, такой же анализ проводили при понижающихся тестируемых концентрациях с 5-кратными разбавлениями, как правило, вплоть до 0,032 части на миллион, и определяли EC50 (концентрацию, при которой достигается 50% контроль). Результаты представлены в табл. 3, при этом G представляет EC50 выше 20 частей на миллион, F представляет EC50 2-20 частей на миллион, а E представляет EC50 меньше 2 частей на миллион.
Таблица 3
Фунгицидная активность a - % контроля при 20 частях на миллион и EC50
Соединение Pythium ultimum (ЕС50) Phytophthora cinnamomi (ЕС50) Соединение Pythium ultimum (ЕС50) Phytophthora cinnamomi (ЕС50)
1 Е Е 6 Е Е
2 Е Е 7 G G
3 Е Е 9 G G
4 Е Е 11 Е Е
12 Е Е 46 Е Е
13 Е Е 47 Е Е
14 Е Е 48 G G
15 Е Е 49 Е Е
16 Е Е 50 Е Е
17 Е Е 51 Е Е
18 Е Е 52 G F
19 Е Е 53 F Е
20 Е Е 54 Е Е
21 Е Е 55 Е Е
- 74 036913
22 Е Е 56 Е F
23 Е Е 57 Е Е
24 Е Е 58 Е Е
25 Е Е 59 G G
26 Е Е 60 Е Е
27 Е Е 61 Е Е
28 Е Е 63 F F
29 Е Е 64 н.т. Е
30 Е Е 66 н.т. G
31 Е Е 69 G G
32 Е Е
33 F F
34 Е Е
35 Е Е
36 Е Е
37 Е Е
38 Е Е
39 Е Е
40 Е Е
41 Е Е
42 Е Е
43 Е Е
44 Е Е
45 Е Е
н.т. = не тестировали.
Таким образом многие из соединений в соответствии с настоящим изобретением показывали контроль от хорошего до очень хорошего по всем тестируемым грибковым патогенам.

Claims (17)

1. Соединение следующей формулы:
в которой кольцо A независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее азот в указанном положении, необязательно дополнительно замещенное 1-3 группами R3;
кольцо D независимо выбрано из 5- или 6-членного гетероарила, необязательно дополнительно замещенного 1-2 группами R6;
Z1 независимо выбран из N и CR4a, при этом R4a представляет собой H;
=A1 представляет собой =O;
-L1- представляет собой -C1-C3-aлкилен-;
-L2- отсутствует или независимо выбран из -O-, -S- и -NR9-;
y представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый из R1, R9 и R10 независимо в каждом случае выбран из H и C1-C4-aлкила;
R2 независимо выбран из C1-C6-aлкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила, -CR7R7L3R8 и -C1-C3-алкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоaлкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила;
-L3- независимо выбран из -О- и -S-;
R3 независимо в каждом случае выбран из галогена, циано, C1-C4-aлкила и C1-C4-гaлогенaлкила;
каждый из R5 и R6 независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, OR10 и C1-C4-aлкила;
R7 независимо в каждом случае выбран из F, H и C1-C4-aлкила;
R8 независимо выбран из H, C1-C4-aлкила, фенила и -C1-C3-aлкилен-R8a; при этом R8a независимо
- 75 036913 выбран из фенила;
при этом любая группа R2 или R8 (в том числе R2a и R8a), содержащая алкильную или фенильную группу, необязательно может быть замещена, если это возможно химически, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, ORa, SRa, S(O)Ra и S(O)2Ra; при этом Ra независимо в каждом случае выбран из H, незамещенного C1-C4-алкила и незамещенного C1-C4-галогеналкила;
при этом любые гетероарильные группы являются любой ароматической 5- или 6-членной кольцевой системой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; и при этом любой гетероциклоалкил является моноциклической или бициклической насыщенной или частично насыщенной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольцевой системе, или его приемлемая с агрономической точки зрения соль или N-оксид.
2. Соединение по п.1, в котором группа представляет собой
при этом x представляет собой целое число от 0 до 3.
3. Соединение по п.1, в котором группа
представляет собой
при этом R3a независимо выбран из H и R3.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R1 представляет собой H.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором -L2- отсутствует, а R2 представляет собой -CR7R7L3R8.
6. Соединение по п.5, в котором -L3- представляет собой -О-.
7. Соединение по п.5 или 6, в котором R7 во всех случаях выбран из H или F.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором -L2- представляет собой -О-, a R2 не зависимо выбран из C1-C6-алкила, C3-C6-алкенила, C3-C6-αлкинила, C3-C6-циклоαлкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-алкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором -L2- отсутствует, а R2 независимо выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-αлкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоαлкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, фенила и -C1-C3-αлкилен-R2a; при этом R2a независимо выбран из C3-C6-циклоαлкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила и фенила.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором -L1- представляет собой -CH2-.
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором кольцо D представляет собой 5- или
6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома азота в кольце.
12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором кольцо D замещено в положении, соседствующем с точкой присоединения кольца D к остальной части молекулы, группой R6.
R6b
А I
.. „ ... х?
13. Соединение по п.12, в котором кольцо D представляет собой Ν , при этом R независимо выбран из C1-C4-алкила, C3-C4-алкенила и C3-C4-алкинила.
14. Соединение по п.1, причем соединение выбрано из:
- 76 036913
- 77 036913
- 78 036913
15. Способ борьбы с грибковыми болезнями, при этом способ предусматривает нанесение эффективного с агрономической точки зрения количества соединения по любому из пп.1-14 на семена растений, на растения или на участок, предназначенный для выращивания растений.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для борьбы с грибковыми болезнями.
17. Фунгицидная композиция, содержащая эффективное с агрономической точки зрения количество активного соединения по любому из пп.1-14.
EA201892036A 2016-04-13 2017-04-12 Сельскохозяйственные фунгицидные химические вещества EA036913B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201606316 2016-04-13
GBGB1610348.3A GB201610348D0 (en) 2016-06-14 2016-06-14 Agricultural chemicals
GB201619410 2016-11-16
PCT/GB2017/051026 WO2017178819A1 (en) 2016-04-13 2017-04-12 Agricultural chemicals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892036A1 EA201892036A1 (ru) 2019-02-28
EA036913B1 true EA036913B1 (ru) 2021-01-14

Family

ID=58579210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892036A EA036913B1 (ru) 2016-04-13 2017-04-12 Сельскохозяйственные фунгицидные химические вещества

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11641858B2 (ru)
EP (1) EP3442961B1 (ru)
JP (1) JP6957504B2 (ru)
CN (1) CN109071495B (ru)
AU (1) AU2017251616B9 (ru)
BR (1) BR112018069764A2 (ru)
CA (1) CA3018813A1 (ru)
EA (1) EA036913B1 (ru)
IL (1) IL262192B (ru)
MX (1) MX2018012534A (ru)
WO (1) WO2017178819A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201700587D0 (en) * 2017-01-13 2017-03-01 Redag Crop Prot Ltd Agricultural chemicals
BR112020007675A2 (pt) * 2017-10-18 2020-10-06 Redag Crop Protection Ltd. compostos de benzimidazol como produtos químicos agrícolas
EP3697771B1 (en) * 2017-10-18 2022-04-06 Redag Crop Protection Ltd Benzimidazole compounds as agricultural chemicals
BR112021002280A2 (pt) 2018-08-07 2021-05-04 Syngenta Crop Protection Ag compostos heteroaromáticos bicíclicos ativos em termos pesticidas
GB202000994D0 (en) 2020-01-23 2020-03-11 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
GB202001181D0 (en) * 2020-01-28 2020-03-11 Globachem Nv Agricultural Chemicals
WO2021170830A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020049142A1 (en) * 1998-07-30 2002-04-25 Mathews Christopher John Benzazoles: benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives
US20030207926A1 (en) * 2000-01-28 2003-11-06 Sarag Armstrong Isothiazole derivatives and their use as pesticides
US20040063937A1 (en) * 2001-01-03 2004-04-01 Martin Eberle Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
US20110294840A1 (en) * 2009-02-06 2011-12-01 Hideki Ihara Hydrazide compound and use of the same in pest control
WO2012136581A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859689A (en) * 1986-10-31 1989-08-22 Safer, Inc. Synergistic fungicidal composition comprise a benzimidazole compound, an alkyl pyridinium salt, and a carrier and the use thereof to combat fungi
AU3538899A (en) * 1998-04-30 1999-11-23 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Condensed imidazole derivative and therapeutic agent for liver disease
JP2005041793A (ja) * 2003-07-24 2005-02-17 Sumitomo Chemical Co Ltd ナフタレン化合物及びその用途
WO2009077197A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2011015524A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocycles derivatives
CN104974136B (zh) 2014-04-02 2017-10-20 沈阳中化农药化工研发有限公司 吡唑酰胺类化合物及其用途
GB201417950D0 (en) * 2014-10-10 2014-11-26 Redag Crop Prot Ltd Agricultural chemicals

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020049142A1 (en) * 1998-07-30 2002-04-25 Mathews Christopher John Benzazoles: benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives
US20030207926A1 (en) * 2000-01-28 2003-11-06 Sarag Armstrong Isothiazole derivatives and their use as pesticides
US20040063937A1 (en) * 2001-01-03 2004-04-01 Martin Eberle Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
US20110294840A1 (en) * 2009-02-06 2011-12-01 Hideki Ihara Hydrazide compound and use of the same in pest control
WO2012136581A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018069764A2 (pt) 2019-02-05
AU2017251616A1 (en) 2018-10-11
AU2017251616B2 (en) 2022-02-10
CN109071495B (zh) 2022-04-19
AU2017251616B9 (en) 2022-02-17
EP3442961A1 (en) 2019-02-20
EA201892036A1 (ru) 2019-02-28
US11641858B2 (en) 2023-05-09
JP2019513785A (ja) 2019-05-30
IL262192B (en) 2021-08-31
IL262192A (en) 2018-11-29
JP6957504B2 (ja) 2021-11-02
CA3018813A1 (en) 2017-10-19
EP3442961B1 (en) 2021-03-24
WO2017178819A1 (en) 2017-10-19
US20200323209A1 (en) 2020-10-15
MX2018012534A (es) 2019-02-25
CN109071495A (zh) 2018-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036913B1 (ru) Сельскохозяйственные фунгицидные химические вещества
WO2019141980A1 (en) Agricultural chemicals
WO2016055802A1 (en) Agricultural chemicals
IL267893A (en) Thiobenzoimidazoles as fungicides
WO2019020981A1 (en) PYRAZOLE, ISOTHIAZOLE AND ISOXAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS AGRICULTURAL FUNGICIDES
EP4003976B1 (en) Picolinamide derivatives useful as agricultural fungicides
CA3164362A1 (en) Pyrido[2,3-e]oxazine derivatives as agricultural chemicals
EP3740474B1 (en) Agricultural chemicals
CA3079052A1 (en) Benzimidazole compounds as agricultural chemicals
GB2587787A (en) Agricultural chemicals
EP3697771A1 (en) Benzimidazole compounds as agricultural chemicals