BR112020007675A2 - compostos de benzimidazol como produtos químicos agrícolas - Google Patents

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BR112020007675A2
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Roger John Butlin
Stephania CHRISTOU
Rebecca Kathryn BOOTH
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Abstract

A presente invenção refere-se a benzimidazóis substituídos de fórmula (I) e a compostos relacionados os quais são de uso no campo da agricultura como fungicidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE BENZIMIDAZOL COMO PRODUTOS QUÍMICOS AGRÍ- COLAS".
[0001] A presente invenção se refere a benzimidazóis substituídos e a compostos relacionados, os quais são de uso no campo da agricul- tura como fungicidas.
[0002] Dado o aumento global na demanda por alimento, existe uma necessidade internacional de novos tratamentos para reduzir as perdas das safras de alimentos para doenças, insetos e ervas dani- nhas. Mais de 40% das safras são perdidas antes da colheita, e 10% depois da colheita, em todo o mundo. As perdas têm aumentado na realidade desde meados dos anos 90.
[0003] Uma nova ameaça que contribui para isto é o surgimento de organismos resistentes a produtos químicos, por exemplo, ervas daninhas resistentes a glifosato nos EUA e cepas de espécies fúngi- cas de septoria resistentes a estrobilurina.
[0004] Um estudo recente também sugere que a propagação geo- gráfica de muitas pragas e doenças das safras é crescente, possivel- mente em consequência do aquecimento global.
[0005] Os documentos de patente internacional de Nos. WO2012/ 136581 e WO2016/055802 proporcionam uma gama de compostos que têm se comprovados ativos como fungicidas.
[0006] Um objetivo de determinadas modalidades da presente in- venção é proporcionar pesticidas (por exemplo, fungicidas) os quais tenham atividade ou não seletivamente, isto é, amplo espectro de ati- vidade, ou os quais sejam ativos especificamente contra organismos alvo seletivos.
[0007] Um objetivo de determinadas modalidades da presente in- venção é proporcionar compostos os quais são menos persistentes no meio ambiente depois do uso do que os compostos da técica anterior.
Alternativamente ou adicionalmente os compostos da presente inven- ção podem ser menos propensos a bioacumulação uma vez na cadeia alimentar do que os compostos da técica anterior.
[0008] Outro objetivo de determinadas modalidades da invenção é proporcionar compostos os quais são menos prejudiciais para os seres humanos do que os compostos da técica anterior.
[0009] Alternativamente ou adicionalmente, os compostos da in- venção podem ser menos prejudiciais do que os compostos da técica anterior para um ou mais dos grupos que se seguem: anfíbios, peixes, mamíferos (inclusive animais domesticados tais como cães, gatos, va- cas, carneiros, porcos, cabras, etc.), répteis, aves, e invertebrados be- néficos (por exemplo, abelhas e outros insetos, ou vermes), nemató- deos benéficos, fungos benéficos e bactérias de fixação de nitrogênio.
[00010] Alguns compostos da invenção podem ser tão ativos ou mais ativos do que os compostos da técica anterior. Podem ter ativi- dade contra organismos os quais tenham desenvolvido uma resistên- cia aos compostos da técica anterior. No entanto, determinadas moda- lidades da presente invenção também podem dizer respeito a compos- tos os quais tenham um menor nível de atividade em relação aos compostos da técica anterior. Estes compostos de menor atividade ainda são eficazes como fungicidas, mas podem ter outras vantagens em relação aos compostos existentes, tais como, por exemplo, um re- duzido impacto ambiental.
[00011] Alguns compostos da invenção podem ser mais seletivos do que o de origem, isto é, podem ter atividade melhor, similar ou ain- da ligeiramente menor do que o de origem contra espécies alvo, mas têm uma atividade significativamente menor contra espécies não alvo (por exemplo, as safras as quais estão sendo protegidas).
[00012] Determinadas modalidades da invenção proporcionam compostos que achieve um ou mais dos objetivos acima. Os compos-
tos podem ser ativos por si próprios ou podem metabolizar ou reagir em meio aquoso para produzir um composto ativo. Sumário da Invenção
[00013] Em um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (!):
A RI ADA À 78 DA RR: Ré YSeê Yo (R), (1) em que X', Xº e Xº são selecionados cada um entre carbono e nitro- gênio; em que não mais de dois dentre X', Xº e Xº são nitrogênio; -L'!- é um grupo heteroaril selecionado de modo indepen- dente entre heteroarila de 6 membros e heteroarila de 5 membros compreendendo no mínimo um átomo de nitrogênio no anel, em que o referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído com a partir de 1a3 grupos R"; R' é selecionado de modo independente entre cloro, bro- mo, nitro, ciano, NR&ERº, NR$CONRºRô, OR", SRô, S(O)Rô, OS(O)2R:, S(O)2Rô, S(O)ANRERô, CO2Rô, C(O)R8, CONRER, C1-Ce-alquila, Ca-Ce- alquenila, C2-Cçs-alquinila, C1-Ce-haloalquila, fenila, C3a-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 mem- bros, e -O-C1-Ca-haloalquila; R?º, R' e R'' são selecionados em cada ocorrência, cada um de modo independente, entre: halo, nitro, ciano, NRºRº, NRºCONRºRô, OR"º, SR, S(O)Rô, OS(O)2Rº, S(O)2R, S(O)aNRºRº, COR, C(O)Rê, CONRº Rô, C1-Cs-alquila, C2a-Ce-alquenila, C2-Ce-al- quinila, C1-Ce-haloalquila, fenila, C3a-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros, e -O-C1-Ca- haloalquila;
Rº? é selecionado de modo independente entre heteroarila de 5 ou de 6 membros, opcionalmente adicionalmente substituída com a partir de 1 a 4 grupos R'';
R? e R'? são selecionados em cada ocorrência, cada um de modo independente, entre H, F, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila;
ou dois grupos Rº junto com o carbono ao qual são anexa- dos formam um grupo C3-Cs-cicloalquila;
ou dois grupos R'? junto com o carbono ao qual são anexa- dos formam um grupo C3-Cs-cicloalquila;
R5, R8, R'º e R'7 são selecionados em cada ocorrência, ca- da um de modo independente, entre H, Ci-Cs-alguila e C3-Ce- cicloalquila;
ou dois grupos Rô que são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
Rº é selecionado de modo independente entre C1-Cs-al- quila, C1-Cg-haloalquila, C2-Cg-alquenila, C2-Cg-alquinila, Co-C3-alqui- leno-R'2; e -CRISRILIR;
Rº é selecionado de modo independente em cada ocorrên- cia entre H, C3a-Cse-cicloalquila, C1-Ce-alquila, C(O0)-C1-Cse-alquila, C(O) O-C1-Cs-alquila e S(0)2-C1-Cs-alquila;
ou Rô e Rº junto com o átomo de nitrogênio ao qual são anexados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
R'º é selecionado de modo independente em cada ocorrên- cia entre H, C1-Cs-alquila, Ca-Ce-alquenila, C3a-Ce-alquinila, C1-Ce-halo- alquila, e Co-Ca-alquileno-R'%, em que R'* é selecionado de modo independente entre C3-Cs-cicloalqguila e heterocicloalguila de 3 a 6 membros;
=A é selecionado de modo independente entre =O e =S;
-L?- está ausente ou é selecionado de modo independente entre -O-, -S-, e -NR"*-;
R'? e R'º são selecionados em cada ocorrência, cada um de modo independente, entre C3-Cse-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e fenila; R'? é selecionado de modo independente em cada ocorrên- cia entre F, H e C1-Ca-alquila; R'*º* é selecionado de modo independente entre H, C1-Cg- alquila, C1-Csa-haloalquila, C3-Cg-alguenila, C3-Cg-alguinila e Co-C3- alquileno-R'; -L?- é selecionado de modo independente entre -O-, -S- e - NR7-; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1,2 e 3; em que onde qualquer grupo R'-R*' é ou forma parte de um grupo alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, heterociclo- alquila, fenil ou heteroarila, aquele grupo alquila, haloalquila, cicloalqui- la, heterocicloalquila, fenila ou heteroarila é opcionalmente substituída, onde quimicamente possível, por 1 a 5 substituintes os quais são sele- cionados cada um de modo independente em cada ocorrência entre: 0x0, =NRº, =NORS, halo, nitro, ciano, NRºRº, NRºE8(O)2Rº, NRºC(O)Rº, NRºCONRºRº, NRºCO2R?, ORº, SRº, S(O)Rº, S(O)2Rº, S(O)NRºRº, COR? C(O)JRº, CONRºRº, Cr-Cralquilay C2-Ca-alquenila,y, C2-Ca- alquinila e C1-Ca-haloalquila; em que Rº é selecionado de modo inde- pendente em cada ocorrência entre H e C1-Ca alquila; e Rº é selecio- nado de modo independente em cada ocorrência entre H, C3-Ces- cicloalquila, C1-Ca-alquila, C(O0)-C1-Ca-alquila e S(0)>-C1-Ca-alquila; ou ou um sal agronomicamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
[00014] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (II):
A
R ELAS EA RºRº Rº iepé 2) (RAY AN ZN Ra N (11) em que X', X?, X3, R1, R?, R%, R5, Rô, LI, Lº, A e y são conforme des- crito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecio- nado de modo independente entre: C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, Ca- Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila.
[00015] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (III):
À R Não ZON E 2Rº J Ze NO" N Rº
A
RR AN AN Ria N (11) em que R', R?, R$, Ró, R6, L', L2, A e y são conforme descrito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecionado de mo- do independente entre: C1-Ca-alquila, C3-Ca-alquenila, C3a-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, hetero- arila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila.
[00016] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula (IV): (Rx FF í A Ri o. a Rô "se Sy e 4 24 nº RR nó
A (Rày ON N Ria N (IV) em que R', R?, R%º, Ró, Rº, R/, L2, A e y são conforme descrito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecionado de mo- do independente entre: C1-Ca-alquila, C3a-Ca-alquenila, C3a-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, hetero- arila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e x é um número intei- ro selecionado de modo independente entre 0, 1,2 e3.
[00017] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (V): (R) A x A Nené Ns " RB AN hd Ra N (V) em que X1, X?, Xº, R1, R2, R4, Rº, Rº, R/, L2, A e y são conforme des- crito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecio- nado de modo independente entre: C1-Ca-alquila, C3a-Ca-alquenila, C3- Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e x é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0, 1,2 e3.
[00018] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (VI):
E í Dad DTH ão Rô eHB Rº (R?, (VI) em que X', X?, Xô, R1, R2, Rô, R4, R, R6, R/, L2, A e y são conforme descrito acima para os compostos de fórmula (1); e em que x é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0, 1,2 e3.
[00019] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com-
posto de fórmula (VII): Rx DD | A R add dr x 3
R (R (VI) em que R', R2, Rô, R4, Rº, Rô, R/, Lº, A e y são conforme descrito aci- ma para os compostos de fórmula (1); em que x é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0, 1,2 e3.
[00020] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula (VIII): (R)z
DU R o ANE nº R Rº Ré
A Rà ANN “Ron (VI) em que R', R?, R%º, Rº, Rº, R/, L2, A e y são conforme descrito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecionado de mo- do independente entre: C1-Ca-alquila, C3a-Ca-alquenila, C3a-Ca-alquinila, fenila, C3-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, hetero- arila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e z é um número intei- ro selecionado de modo independente entre 0 e 1.
[00021] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (IX): (R)z
DU R 6 SO N e DA Ré Rº R Seé A
RÉ AN AN Ra N (IX) em que X', X?, Xº, R1, R?º, R$, Rº, Rô, R/, Lº, A e y são conforme des-
crito acima para os compostos de fórmula (1); e em que R''º é selecio- nado de modo independente entre: C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, Ca- Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e z é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0 e 1.
[00022] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (X): (R)z
BA Ri a dA EA s ? FR X24? R (Ry 0) em que X', X?, Xº, R1, R2?, Rà, R$, R5, R6, R/, L?, A e y são conforme descrito acima para os compostos de fórmula (1); e em que z é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0 e 1.
[00023] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um com- posto de fórmula (XI): (R)z
BA R NANDO. no RR Rº OS Ye (R) XI) em que R', R?, Rô, R4, Rº, R6º, R/, Lº, A e y são conforme descrito aci- ma para os compostos de fórmula (1); em que z é um número inteiro selecionado de modo independente entre 0 e 1.
[00024] As modalidades que se seguem se aplicam a compostos de quaisquer das fórmulas (1) a (XI). Estas modalidades são independen- tes e intercambiáveis. Qualquer uma modalidade pode ser combinada com qualquer outra modalidade, onde permitido quimicamente. Em outras palavras, qualquer uma das características descritas nas moda- lidades que se seguem (onde quimicamente admissível) pode ser combinada com as características descritas em uma ou mais modali- dades diversas. Em particular, onde um composto é exemplificado ou ilustrado nesta especificação, quaisquer duas ou mais das modalida- des listadas abaixo, expressas em qualquer nível de generalidade, as quais englobam que o composto pode ser combinado de modo a pro- porcionar uma modalidade adicional a qual forma parte da presente revelação.
[00025] X' pode ser nitrogênio. X* pode ser carbono. X? pode ser nitrogênio. X? pode ser carbono. X? pode ser nitrogênio. X? pode ser carbono. Pode ser que não mais de dois dentre X', Xº e X? sejam ni- trogênio. Pode ser que não mais de um dentre X', X? e Xº sejam nitro- gênio. Pode ser que somente um único dentre X', X? e Xº seja nitrogê- nio. Pode ser que cada um de X', X? e Xº seja carbono.
[00026] L' pode ser um grupo heteroarila de 5 ou de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel adjacente ao átomo de carbono no anel através do qual L' é conectado ao carbono tendo dois grupos
R
[00027] L' pode ser um grupo heteroarila de 6 membros, por exem- plo, um grupo heteroarila de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel adjacente ao átomo de carbono no anel através do qual L' é conectado ao carbono tendo dois grupos Rº. Lº pode ser um grupo he- teroarila de 6 membros tendo dois átomos de nitrogênio no anel, por exemplo, um grupo heteroarila de 6 membros tendo dois átomos de nitrogênio no anel, em que um átomo de nitrogênio no anel está adja- cente ao átomo de carbono no anel através do qual L' é conectado ao carbono tendo dois grupos Rº. Lº pode ser piridina, piridazina ou pira- zina. Alternativamente, L' pode ser piridina, por exemplo, um grupo piridina em que o átomo de nitrogênio no anel está adjacente ao car-
bono tendo dois grupos Rº.
[00028] L' pode ser um grupo heteroarila de 5 membros compreen- dendo no mínimo um átomo de nitrogênio, por exemplo, um grupo he- teroarila de 5 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel adjacen- te ao carbono através do qual L' é conectado ao carbono tendo dois grupos R$. L' pode ser um grupo tiazol, por exemplo, um grupo tiazol tendo um átomo de nitrogênio no anel adjacente ao carbono através do qual L' é conectado ao carbono tendo dois grupos R$.
[00029] Em modalidades nas quais um nitrogênio está adjacente ao carbono tendo dois grupos R$, o grupo NRºC(=A)LºRº é anexado a um segundo carbono que também está adjacente ao referido nitrogênio.
[00030] R” pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre halo, nitro, ciano, NR&Rº, NR&6CONRRô, NRCO-2R:, OR", SRº, S(O)Rô, S(O)2R?, OS(0)2OR?, S(O)aNRºRô, CO2R?, C(O)Rº, CONRºRô, Ci-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, e C1-Ca- haloalquila. R? pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre halo, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila. R' pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre: ha- lo, ciano, C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, fenila, C3-Cse- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila.
[00031] x pode ser um número inteiro de O a 2. x pode ser um nú- mero inteiro a partir de 1 a 3, por exemplo, a partir de 1 a 2. x pode ser
1. x pode ser O.
[00032] zpodeser0O.
[00033] R5º pode ser C1-Ca-alquila, por exemplo, Me ou Et. No en- tanto, de modo preferencial, Rº é H.
[00034] =A pode ser =S. De modo preferencial, =A é =O.
[00035] -L?- pode estar ausente. Nestas modalidades, Rô pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cs-alquila, C2-Ca-
alquenila, C2-Cg-alquinila e Co-Ca-alquileno-R'?, Nestas modalidades, R$ pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cs-alquila, C1-Cs-haloalquila, e Co-Ca-alquileno-R'?, R'? pode ser selecionado en- tre Ca-Ce-cicloalquila, heteroarila de 6 membros e fenila. R'? pode ser fenila. R'!? pode ser C3-Ce-cicloalquila. R'? pode ser piridila. Rô pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cg-alquila e Co-C3- alquileno-R'?, onde R'? é selecionado entre fenila e C3a-Ce-cicloalquila. R$ pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cg-alquila e Co-Ca-alquileno-R*?, onde R'? é C3-Ce-cicloalquila. Os grupos Rê e R*? referidos podem ser não substituídos.
[00036] “Grupos NRºC(=A)LºR$ ilustrativos incluem:
H H H DS PS o o , o , o ;
H H KH K
N N O o ; o ' O ;
N
E N H O —N TOR Ar , O , O , A N N CF. ne O CFá SO 3 VAO
H
N N H H A * N o º É, 0 ;
H
H H LO A Esta da O ; O e O . -L?- pode estar ausente. Nestas modalidades, Rô pode ser selecionado de modo independente entre: heterocicloalquila de 3 a 6 membros, he- teroarila de 5 ou de 6 membros e -CR'SR!3L3R!4, R$ pode ser selecio- nado de modo independente entre: heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros. R$ pode ser -CRI!3R!3L3R!,
[00037] R'*º é selecionado de modo preferencial em todas as ocor- rências de modo independente entre F, H e Me. R'? pode ser selecio- nado em todas as ocorrências entre F e H. R'? pode ser em todas as ocorrências H. R'? pode ser em todas as ocorrências F.
[00038] -L?- pode ser -NR'7-, por exemplo, NH. -L?- pode ser -S-. - L?- pode ser -O-.
[00039] — R$ pode ser CR!?RISOR!* ou CR!PRIºSR*4, onde R*º* é sele- cionado de modo independente entre C1-Cg-alquila, C1-Cg-haloalquila, C3-Cs-alquenila, C3-Cg-alquinila e Co-Ca-alquileno-R'6; em que Rô é selecionado de modo independente em cada ocorrência entre C3-Ce- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e fenila. R'º pode ser selecionado de modo indepen- dente entre: C1-Cg-alquila, C3a-Cg-alquenila, C3-Cg-alquinila e Co-C3- alquileno-R'6, R'6 pode ser selecionado entre C3-Ce-cicloalquila e feni- la. R'º pode ser fenila. R'º pode ser C3-Ce-cicloalquila. R'* pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cg-algquila e Co-C3- alquileno-R'6, onde R'º é selecionado entre fenila e Ca-Ce-cicloalquila. Os grupos R'* e R'ô referidos podem ser não substituídos. Rô pode ser CRIIRISOR'6, onde R'*º é selecionado de modo independente entre: C1-Cg-alquila não substituída, Ca-Ce-cicloalquila não substituída e feni- la não substituída.
[00040] — Grupos NRºC(=A)LºR$ ilustrativos incluem: > As O ; O ;
N H H
E TO ONO CEO 9 ; O ; O ;
H H
CNO AOS O e Ó . -L?- pode ser selecionado de modo independente entre: -O-, -S- e - NR'º-. -L2- pode ser -O-. Nestas modalidades, Rô pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cg-alquila, C3a-Cg-alquenila, C3-Cg- alquinila e Co-Ca-alquileno-R'?, R'? pode ser selecionado entre C3-Ce- cicloalquila e fenila. R'? pode ser fenila. RI? pode ser C3-Ce-cicloal- quila. Rô pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cg- alquila e Co-C3-alquileno-R"?, onde R'? é selecionado entre fenila e C3- Ce-cicloalquila. Rº pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Cs-alquila e Co-C3-alquileno-R"?, onde R'? é Ca-Ce-cicloalquila. Os grupos Rô e R'? referidos podem ser não substituídos. Rº pode ser C1- Cg-alquila. Rô pode ser C3-Cg-alquila.
[00041] — Grupos NRºC(=A)LºR$ ilustrativos incluem: No o 8 N o) No o Ap a a O õ O ; O ; O ; H No —Ã o
TO O Y AA Ã O ; O ; O ; No o No o AN LO) CA DNA * — Es É o ; O ; O ; E 4 o Ne o No o DA IO S, BO
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[00042] “Pode ser que Rº seja selecionado de modo independente em cada ocorrência entre H, F, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila. Pode ser que Rº seja selecionado de modo independente em cada ocorrên- cia entre H, F, Me, CF;3 e Et. Pode ser que Rº seja selecionado de mo- do independente em cada ocorrência entre H e Me. Pode ser que Rº seja em cada ocorrência H.
[00043] Pode ser que quando R$ seja -CR!SRI3LR!4, -L?- esteja au- sente.
[00044] R3 pode ser um grupo heteroarila de 5 ou de 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel. R$ pode ser um grupo heteroarila de 5 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel. Rº pode ser um grupo heteroarila de 6 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel.
[00045] R3 pode ser substituídos em uma posição adjacente ao ponto de conexão de Rº ao resto da molécula com um grupo R'*»”, em que R**º” é selecionado entre C1-Ca-alquila, C2a-Ca-alquenila, C2-Ca- alquinila, fenila, C3a-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila. R$ pode ser um grupo heteroarila de 5 ou de 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel, o referido grupo heteroarila sendo subs- tituído em uma posição adjacente ao ponto de conexão de Rº? ao resto da molécula com um grupo R**º”. R$ pode ser um grupo heteroarila de membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel, o referido grupo heteroarila sendo substituído em uma posição adjacente ao pon- to de conexão de Rº ao resto da molécula com um grupo R'!*”, Rô pode ser um grupo heteroarila de 6 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitro- gênio no anel, o referido grupo heteroarila sendo substituído em uma posição orto ao ponto de conexão de Rº ao resto da molécula com um grupo R*!b,
[00046] R3 pode ser um anel tetrazol. O anel tetrazol referido é substituído com um único grupo R'!º; em que R'!º é selecionado de modo independente entre: C1-Ca-alquila, C3a-Ca-alquenila, C3-Ca- alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila. O referido tetrazol tipicamente vai ser anexado ao resto da molécula através do átomo de carbono do anel tetrazol. R'*º pode ser anexado a um átomo de nitrogênio vizinho ao átomo de carbono referido. Portanto, Rº pode Rita
AA ser: No .
[00047] R'º pode ser selecionado entre Ci-Ca-alquila, Ca-Ca- alquenila, C3a-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-halo- alquila. R'º pode ser selecionado entre C1-Ca-alquila, C1-Ca-halo- alquila e C3a-Ce-cicloalquila. R'1º pode ser C1-Ca-alquila, por exemplo, metila.
[00048] Portanto, Rº pode ser: A o he No : R3 pode ser selecionado entre isoxazol, pirazol ou isotiazol. Portanto, Rº pode ser:
Re > 11c 2 * , onde Z? é selecionado entre O, S e NR!?; em que R''*º é selecionado de modo independente entre: H, C1-Ca- alquila, C3a-Ca-alquenila, C3a-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e em que R**º é selecionado entre H e R".
[00049] R3 pode ser: Rib er 2 , em que R'*º é selecionado entre C1-Ca- alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e em que R'*º é selecionado entre H e R'!. 27? pode ser S. Z? pode ser O. Z? pode ser NR!'º,
[00050] —Alternativamente, Rº pode ser: Re NA ee Né , onde Z? é selecionado entre O, S e NR?; em que R**º é selecionado de modo independente entre: H, C1-Ca- alquila, C3a-Ca-alquenila, C3-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e em que R**º é selecionado entre H e R".
[00051] R$ pode ser: R11o Né , em que R**º é selecionado entre C1-Ca- alquila, C2-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e
C1-Ca-haloalquila; e em que R**º é selecionado entre H e R'!. Zº pode ser S. Zº pode ser O. Z3 pode ser NR",
[00052] — Exemplos ilustrativos de Rô incluem:
EE RD OR 7 o " s "” LT? e Me x R3 pode ser um anel heteroaromático de 6 membros. R3 pode ser uma piridina. Rº pode ser uma 2-piridina. R$ pode ser uma pirazina. Rº pode ser uma piridazina.
[00053] R$ pode ser:
A NOR em que Zº e Zº são selecionados cada um de modo independente entre nitrogênio ou carbono; e v é um nú- mero inteiro de O a 4. A fim de dirimir quaisquer dúvidas, onde Zº e/ou Zº é carbono, o referido carbono pode ser substituído com um grupo RU. Rib A. No e(R) : )
[00054] R? pode ser NA2 em que R'*º é selecionado entre Ci-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, Ca-Ca-alquinila, fenila, C3a-Cs- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila; e em que u é um número inteiro de 0a3.
[00055] —Zº pode ser carbono. Zº pode ser N.
[00056] —Z5 pode ser carbono. Zº pode ser N. Pode ser que somente um único dentre Zº* e Zº seja nitrogênio. Pode ser que Zº e Zº sejam cada um carbono. Pode ser que Zº seja carbono e Z* seja nitrogênio. Pode ser que Zº seja carbono e Zº seja nitrogênio.
[00057] Exemplos ilustrativos de Rº incluem: A Me & cl A Me
DOS NO) : NON e N :
[00058] “R''º pode ser selecionado de modo independente entre: H, C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila e C3-Ca-alquinila. R'1º pode ser selecio- nado de modo independente entre: H e C1-Ca-alquila. R'1º pode ser selecionado de modo independente entre: C1-Ca-alquila, C3-Ca- alquenila e C3a-Ca-alquinila. R'1º pode ser H. R'!º pode ser C1-Ca- alquila, por exemplo, metila.
[00059] R'"º pode ser selecionado entre Ci-Ca-alquila, C1-Ca- haloalquila e Ca-Ce-cicloalquila. R'*? pode ser C1-Ca-alquila, por exem- plo, metila.
[00060] R*'º pode ser em todas as ocorrências H.
[00061] v pode ser 1 ou 2.u pode ser | ou 2. v pode ser 0. u pode ser O.
[00062] R* é selecionado de modo independente em cada ocorrên- cia entre: halo, nitro, ciano, NR&Rº, NR&KCONRERºô, OR"%, SRºô, S(OJ)Rº, S(O)2R?%, S(O)NRºRô, OS(0)20R?, CO2R?, C(O)R8, CONRºRE, C1-Ca- alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros, C1-Ca-haloalquila e -O-C1-Ca-haloalquila. R'º pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre halo, nitro, ciano, NRSRº, NRECONRERE, OR”, SR8, S(O)R8, S(O):R8, S(O)NRºSRS, OS(0)2OR8, CO2Rô, C(O)Rô, CONRERô, C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, C1-Ca-haloalquila e -O-C1-Ca-haloalquila. R'º pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre halo, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila. R'º pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre: halo, ciano, C1-Ca- alquila, Ca-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, hete-
rocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca-haloalquila.
[00063] y pode ser O. Alternativamente, y pode ser 1 ou 2. R2 pode ser selecionado de modo independente em cada ocorrência entre halo, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila e -O-C1-Ca-haloalquila.
[00064] R' pode ser selecionado entre cloro, C1-Ca-alquila e OR". R' pode ser selecionado entre cloro, C1-Ca-alquila e OR"º; em que R'º é selecionado entre H, C1-Ca-alquila, C1-Ca-alquenila, C1-Ca-alquinila e C1-Ca-haloalquila. Pode ser que R' pode ser selecionado entre cloro, bromo, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca-alquila e O0-C1-Ca- haloalquila. Rº pode ser cloro ou bromo. R* pode ser cloro. R' pode ser bromo.
[00065] “Pode ser que R'º seja selecionado de modo independente em cada ocorrência entre H, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, e C3-Cs- cicloalquila.
[00066] O composto de fórmula (1) pode ser um composto selecio- nado entre: Cc Cl SA À “. A 2 A & No ; O, ". AÁ ; OMe Que — MAE no F A o, NA 2 LO S NH “A. O L, É OMe Pá = Co 2, Cras 2, Car Vas v NH WO É NH X o o NO) º“ A) *, Nel 4 Wes -. EN A
CI — Cc foi] — N AQ CS AQ meo, Cr, Cro A, /=N o = AO = AO É TN eN O wEN CC wWEN Lo Q c X A cl — N SA a AO CI, NON º N NH = o A N J o é WwEN EN OX, Ne o CAR - E Cc v Q Cc — Ç X NA N v CIA, CB R< Co , a X a OS Ano A EN NEN —N =N o » O, A<, Cl QO, —
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E CS N oO N Cx SA, Vs NH N o O, Nes . e Nº | Descrição Detalhada
[00067] O termo Cm-Cn se refere a um grupo com m a n átomos de carbono.
[00068] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada saturada. Por exemplo, "C1-Ce- alquila" pode se referir a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substi- tuintes específicos para cada grupo alquila de modo independente po- dem ser flúor, ORº ou NHRº.
[00069] O termo "alquileno" se refere a uma cadeia de hidrocarbo- neto bivalente linear saturada. Por exemplo, "C1-C3-alquileno" pode se referir a metileno, etileno ou propileno. Os grupos alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substi- tuintes específicos para cada grupo alquileno de modo independente podem ser metila, flúor, ORº ou NHRº.
[00070] O termo "haloalquila" se refere a uma cadeia de hidrocar- boneto substituído com no mínimo um átomo de halogênio escolhido de modo independente em cada ocorrência entre: flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição sobre a cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, "C1-Cs-haloalquila" pode se referir a clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2- tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluoroetila e 2- fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2-trifluoroetila e 2,2,2- trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila. Um grupo haloalquila pode ser um grupo fluoroalquila, isto é, uma ca- deia de hidrocarboneto substituído com no mínimo um átomo de flúor. Portanto, um grupo haloalquila pode ter qualquer quantidade de substi- tuintes de halogênio. O grupo pode conter um único substituinte de halogênio, pode ter dois ou três substituintes de halogênio, ou pode ser saturado com substituintes de halogênio.
[00071] O termo "alguenila" se refere a uma cadeia de hidrocarbo- neto ramificada ou linear contendo no mínimo uma ligação dupla. À uma ou mais ligações duplas podem estar presentes como o isômero E ou Z. A ligação dupla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, "C2-Ce-alquenila" pode se re-
ferir a etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila. Os grupos alquenila podem ser não substituí- dos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes especí- ficos para qualquer átomo de carbono saturado em cada alquenila de modo independente podem ser flúor, ORº ou NHRº.
[00072] O termo "alquinila" se refere a uma cadeia de hidrocarbone- to ramificada ou linear contendo no mínimo uma ligação tripla. A liga- ção tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidro- carboneto. Por exemplo, "C2-Ce-alquinil" pode se referir a etinila, pro- pinila, butinila, pentinila e hexinila. Os grupos alquinila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituin- tes específicos para qualquer átomo de carbono saturado em cada al- quinila de modo independente podem ser flúor, ORº ou NHRº.
[00073] O termo "cicloalquila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Por exemplo, "C3-Ce-cicloalquila" pode se referir a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila. Os grupos cicloalquila podem ser não substi- tuídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes es- pecíficos para cada grupo cicloalquila de modo independente podem ser flúor, ORº ou NHRº.
[00074] O termo "grupo heterocicloalquila de y a de z membros" pode se referir a um grupo monocíclico ou bicíclico saturado ou parci- almente saturado tendo de y a z átomos no sistema de anel e compre- endendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, S e N no sistema de anel (em outras palavras 1 ou 2 dos átomos formando o sistema de anel são selecionados entre O, Se N). Por parcialmente saturado se indica que o anel pode compreender uma ou duas ligações duplas. Isto se aplica particularmente a anéis monocíclicos com de 5 a 6 membros. A ligação dupla tipicamente vai ser entre dois átomos de carbono, mas pode ser entre um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio. Um grupo heterocicloalquila pode significar um grupo heterocicloalquila saturado. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem; piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfoli- na, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, di-hidrofurano, te- tra-hidropirano, di-hidropirano, dioxana, azepina. Um grupo heteroci- cloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Substituintes específicos para qualquer átomo de carbo- no saturado em cada grupo heterocicloalquila pode ser de modo inde- pendente flúor, ORº ou NHRº.
[00075] O termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio anexado através de uma ligação dupla a um átomo de carbono no grupo indica- do.
[00076] Grupos arila podem ser qualquer sistema de anel carbocí- clico aromático (isto é, um sistema de anel contendo 2(2n + 1)m elé- trons). Grupos arila podem ter de 6 a 12 átomos de carbono no siste- ma de anel. Grupos arila tipicamente vão ser grupos fenila. Grupos aril podem ser grupos naftila ou grupos bifenila.
[00077] Em quaisquer dos aspectos e das modalidades acima, os grupos heteroarila podem ser qualquer sistema de anel aromático (isto é, um sistema de anel contendo 2(2n + 1)m elétrons) de 5 ou de 6 membros compreendendo a partir de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, S e N (em outras palavras a partir de 1 a 4 dos átomos formando o sistema de anel são selecionados entre O, Se N). Portanto, quaisquer grupos heteroarila podem ser selecio- nados de modo independente entre: grupos heteroarila de 5 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído com 1 a 4 heteroáto- mos selecionados de modo independente entre O, S e N; e grupos he- teroarila de 6 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído com 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2) átomos de nitrogênio. Especificamente, grupos heteroarila podem ser selecionados de modo independente en-
tre: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol; piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina.
[00078] “Pode ser que, em qualquer grupo o qual seja um grupo aril ou heteroarila, aquele grupo arila ou heteroarila possa ser não substi- tuído ou seja opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por 1 a 5 substituintes os quais sejam selecionados cada um de modo independente em cada ocorrência entre: halo, nitro, ciano, NRºRº, NRºS(O)2Rº, NRºC(O)JRº, NRºCONRºRº, NRºCO2Rº, ORº, SRº, S(O)Rº, S(O)2Rº, S(O)NRºRº, CO2Rº C(O)Rº, CONRºRº, CRPRPNRE Rº, CRPRºOR?, C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, Ca-Ca-alquinila e C1-Ca- haloalquila; em que Rº é conforme descrito acima para a fórmula |.
[00079] “Compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisôme- ros. Onde um composto da invenção contém uma ligação dupla tal como um grupo C=C ou C=N, são possíveis isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Onde isômeros estruturais são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico (tautomerismo”'). Isto pode tomar a forma de tautomerismo de prótons nos compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos os quais contenham uma porção aromática. Segue-se que um único composto pode apresentar mais de um tipo de isome- rismo.
[00080] Estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção to- dos os estereoisômeros, os isômeros geométricos e as formas tauto- méricas dos compostos da invenção, inclusive compostos apresentan- do mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também são incluídos sais de adição ácidos ou de base em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina,
ou racêmico, por exemplo, dlitartarato ou di-arginina. eOs compostos da invenção podem ser obtidos, armazenados e/ou usados sob a for- ma de ou um sal agronomicamente aceitável. Sais adequados inclu- em, mas não estão limitados a, sais de ácidos inorgânicos aceitáveis, tais como ácidos clorídricos, sulfúricos, fosfóricos, nítricos, carbônicos, bóricos, sulfâmicos, e bromídricos, ou sais de ácidos orgânicos agro- nomicamente aceitáveis, tais como ácidos acéticos, propiônicos, butí- ricos, tartáricos, maléicos, hidroximaléicos, fumáricos, málicos, cítricos, lácticos, múcicos, glucônicos, benzoicos, succínicos, oxálicos, fenila- céticos, metanossulfônicos, toluenossulfônicos, benzenossulfônicos, salicílicos, sulfanílicos, aspárticos, glutâmicos, edéticos, esteáricos, palmiíticos, oléicos, láuricos, pantotênicos, tânicos, ascórbicos e valéri- cos. Sais adequados também incluem sais de bases inorgânicas e or- gânicas, por exemplo, contra íons tais como Na, Ca, K, Li, Mg, amônio, trimetilsulfônio. Os compostos também podem ser obtidos, armazena- dos e/ou usados sob a forma de um N-óxido.
[00081] Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas con- vencionais de conhecimento geral dos versados na técica, por exem- plo, cromatografia e cristalização fracionária.
[00082] “Técnicas convencionais para a preparação / o isolamento de enantiômeros individuais quando necessário incluem síntese quiral a partir de um precursor puro oticamente adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Portanto, compos- tos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromato- grafia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de O a 50% por volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e para exemplos específicos, O a 5% por volume de uma alquilamina, por exemplo, 0,1% de dietilamina. A concentração do elutriado proporciona a mistura enriquecida.
[00083] &—Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto ativo oticamente adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da invenção contém uma porção acidífera ou básica, uma base ou um ácido tal como 1- feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos os diaestereoisômeros convertidos para o um oumais enantiômeros puros correspondentes por meios de conhecimento ge- ral de uma pessoa versada.
[00084] “Quando qualquer racemato cristaliza, são possíveis cristais de dois tipos diferentes. O primeiro tipo é o composto racêmico (race- mato verdadeiro) referido acima em que é produzida uma forma ho- mogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que são produzidas duas formas de cristal em quantidades equi- molares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
[00085] Apesar de ambas as formas cristalinas presentes em uma mistura racêmica terem propriedades físicas idênticas, podem ter dife- rentes propriedades físicas comparadas com o racemato verdadeiro. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técica - vide, por exemplo, "Stereoche- mistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
[00086] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por uma variedade de ensaios in sílico, in vitro e in vivo. Foi demonstrado que na análise in sílico de uma variedade de compostos é preditiva da atividade final in vitro e mesmo in vivo.
[00087] A presente invenção também inclui todos os compostos de fórmulas (1) a (XI) marcadas com isótopos e ambientalmente aceitáveis e suas sínteses, em que um ou mais átomos são substituídos por áto- mos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de mas- sa geralmente encontrado na natureza.
[00088] “Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos com- postos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como ?H e ?H, carbono, tais como *'C, ºC e ºC, cloro, tais como CI, flúor, tais como 18E, iodo, tais como 121 e 1251, nitrogênio, tais como **N e **N, oxigênio, tais como 1ºO, 17O e O, fósforo, tais como *ºP, e enxofre, tais como
358.
[00089] — Compostos marcados com isótopos geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais de conhecimento dos versados na técica ou por processos análogos aos descritos usando um rea- gente marcado com isótopo apropriado ao invés do reagente não mar- cado previamente empregado.
[00090] Do início ao fim da descrição e das reivindicações desta especificação, as palavras "compreendem" e "contêm" e variações das palavras, por exemplo "compreendendo" e "compreende", significam "inclusive, mas não limitado a", e não se destina a excluir (e não ex- clui) outras porções, aditivos, componentes, inteiros ou etapas.
[00091] Do início ao fim da descrição e das reivindicações desta especificação, o singular engloba o plural a menos que o contexto re- queira de modo diverso. Em particular, onde o artigo indefinido é usa- do, a especificação deve ser entendida como contemplando a plurali- dade bem como a singularidade, a menos que o contexto requeira de modo diverso.
[00092] “Traços, inteiros, características, compostos, porções quími- cas ou grupos descritos em conjunto com um particular aspecto, mo- dalidade ou exemplo da invenção devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui, neste requerimento de patente, a menos que incompaível com o mesmo.
[00093] Caso apropriado, os compostos da invenção, em determi- nadas concentrações ou taxas de aplicação, podem ser usados como fungicidas.
[00094] “De acordo com outro aspecto da presente invenção, é pro- porcionado um método para o controle das doenças fúngicas de plan- tas, colheitas ou sementes, o método compreendendo a aplicação de uma quantidade agronomicamente efetiva e substancialmente não fito- tóxica de um composto de acordo com a invenção às sementes das plantas, às próprias plantas ou à área, a qual seja destinada para o crescimento de plantas.
[00095] O pesticida pode ser aplicado como um tratamento de se- mente, como uma aplicação foliar, como uma aplicação no caule, co- mo uma aplicação por imersão ou por gotejamento (quimigação) à semente, à planta ou ao fruto da planta ou ao solo ou a um substrato inerte (por exemplo, substratos inorgânicos como areia, lã de rocha, lã de vidro; minerais expandidos como perlita, vermiculita, zeólito ou argi- la expandida), Pumbe, substância ou materiais Piroclásticos, substra- tos orgânicos sintéticos (por exemplo, poliuretano) substratos orgâni- cos (por exemplo, turfa, compostagem, produtos de resíduos de árvore como fibra de coco, aparas ou fibras de madeira, casca de árvore) ou a um substrato líquido (por exemplo, sistemas hidropônicos flutuantes, Nutrient Film Technique, Aeroponics).
[00096] Em um aspecto adicional, a presente invenção também se refere a uma composição fungicida compreendendo uma quantidade efetiva e não fitotóxica de um composto ativo da invenção. A composi- ção pode compreender adicionalmente um ou mais fungicidas adicio- nais.
[00097] O termo "quantidade eficaz e não fitotóxica" significa uma quantidade de pesticida de acordo com a invenção, a qual seja sufici- ente para controlar ou destruir quaisquer das pragas visadas presen- tes ou passíveis de aparecer sobre as colheitas e a qual não tenha qualquer efeito prejudicial significativo sobre as colheitas ou na verda- de tenha um efeito positivo sobre o vigor da planta e a produção na ausência do organismo-alvo. A quantidade vai variar dependendo da praga a ser controlada, do tipo da safra, das condições climáticas e dos compostos incluídos na composição pesticida. Esta quantidade pode ser determinada por provas de campo sistemáticas, as quais es- tão dentro das capacidades de uma pessoa versada na técica.
[00098] “Dependendo de suas propriedades particulares físicas e/ou químicas, os compostos ativos da invenção podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas, grânu- los, aerosóis, microencapsulações em substâncias poliméricas e em materiais de revestimento para sementes, e também como formula- ções de nebulização de ULV a frio e a quente.
[00099] Os compostos ativos podem ser usados puros, ou sob a forma de uma formulação, por exemplo, soluções prontas para uso, emulsões, suspensões à base de água ou de óleo, pós, pós umedecí- veis, pastas, pós solúveis, poeiras, grânulos solúveis, grânulos para sementeira feita à mão (broadcasting), concentrados de suspoemul- são, substâncias naturais impregnadas com composto ativo, substân- cias sintéticas impregnadas com composto ativo, fertilizantes e tam- bém microencapsulações em substâncias poliméricas. A aplicação po- de ser realizada, por exemplo, por rega, pulverização, atomização, broadcasting, polvilhamento, espumação, espalhamento, etc. Também é possível aplicar os compostos ativos pelo método de volume ultra- baixo ou injetar a preparação de composto ativo ou do próprio com- posto ativo dentro do solo. Também é possível tratar as sementes das plantas.
[000100] Formulações contendo os compostos da invenção são pro- duzidas em uma maneira conhecida, por exemplo, misturando os compostos com extensores (por exemplo, solventes líquidos e/ou car- readores sólidos), opcionalmente com o uso de surfactantes (por exemplo, emulsificantes e/ou dispersantes e/ou formadores de espu- ma). As formulações são preparadas ou em fábricas / plantas de pro- dução ou alternativamente antes ou durante a aplicação.
[000101] Auxiliares são substâncias as quais são adequadas para conferir à própria composição e/ou a preparações derivadas da mes- ma (por exemplo soluções para pulverização, tratamentos para se- mentes) propriedades particulares tais como determinadas proprieda- des técnicas e/ou além disso propriedades biológicas particulares. Au- xiliares adequados típicos são: extensores, solventes e carreadoes.
[000102] Extensores adequados são, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e nãoo polares, por exemplo das classes dos hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (tais como parafi- nas, alquil benzenos, alquil naftalenos, cloro benzenos), os álcoois e polióis (os quais, caso apropriado, também podem ser substituídos, eterificados e/ou esterificados), as cetonas (tais como acetona, ciclo- hexanona), ésteres (inclusive gorduras e óleos) e (poli)9éteres, as não aminas substituídas e substituídas, amidas, lactamas (tais como N- alquilpirrolidonas) e lactonas, as sulfonas e os sulfóxidos (tais como dimetil sulfóxido).
[000103] Seo extensor usado for água, também é possível usar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Essencial- mente, solventes líquidos adequados são: aromáticos tais como xileno, tolueno ou alquil naftalenos, hidrocarbonetos aromáticos clorados e alifáticos clorados tais como cloro benzenos, cloretilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos tais como ciclo-hexano ou parafi-
nas, por exemplo frações de petróleo, álcoois tais como butanol ou gli- col e também seus éteres e ésteres, cetonas tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou ciclo-hexanona, solventes forte- mente polares tais como dimetilformamida e dimetil sulfóxido.
[000104] Carreadores sólidos adequados são: por exemplo, sais de amônio e minerais naturais triturados, tais como caulins, argilas, talco, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra diatomácea, e minerais sintéticosa triturados, tais como sílica finamente dividida, alumina e silicatos; carreadores sólidos adequados para grânulos são: por exemplo, rochas naturais trituradas e fracionadas, tais como calcita, mármore, pedra pomes, sepiolita e dolomita, e além disso grânulos sintéticos de refeições inorgânicas e orgânicas, e grânulos de material orgânico, tal como papel, serragem, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco; emulsificantes e/ou formadores de espuma ade- quados são: por exemplo, emulsificantes não iônicos e aniônicos, tais como ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, éteres de ácidos gra- xos de polioxietileno, por exemplo éteres poliglicólicos de alquilarila, alquil sulfonatos, alquil sulfatos, aril sulfonatos e também hidrolisados de proteínas; dispersantes adequados são substâncias não iônicas e/ou iônicas, por exemplo das classes do álcool-POE e/ou -POP éte- res, ácido e/ou POP-POE ésteres, alquilarila e/ou POP-POE éteres, aductos de gordura- e/ou POP-POE, derivados de POE- e/ou POP- poliol, aductos de POE- e/ou POP-sorbitano- ou -açúcar, alquil ou aril sulfatos, alquil- ou arilsulfonatos e alquil ou aril fosfatos ou os aductos de PO-éter correspondentes. Além disso, oligôêômeros ou polímeros adequados, por exemplo, os derivados de monômeros vinílicos, de ácido acrílico, entre EO e/ou PO isolado ou em combinação com, por exemplo, (poli)alcoóis ou (polijaminas. Também é possível empregar lignina e seus derivados de ácidos sulfônicos, celuloses não modifica- das e modificadas, ácidos sulfônicos aromáticos e/ou alifáticos e seus aductos com formaldeído.
[000105] Agentes de pegajosidade (tackifiers), tais como carboxime- tilcelulose e polímeros naturaus e sintéticos sob a forma de pós, grâ- nulos ou lattices, tais como, goma arábica, álcool polivinílico e acetato polivinílico, bem como fosfolipídeos naturais, tais como cefalinas e leci- tinas, e fosfolipídeos sintéticos, podem ser usados nas formulações.
[000106] Aditivos adicionais podem ser óleos minerais e vegetais. Além disso é possível acrescentar colorantes, tais como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e Azul da Prússia, e corantes orgânicos, tais como corantes de alizarina, coran- tes azo e corantes de ftalocianina metálica, e nutrientes traço, tais co- mo sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco. Outros aditivos possíveis são perfumes, óleos e ceras minerais ou ve- getais, opcionalmente modificados.
[000107] As formulações também podem compreender estabilizado- res, por exemplo, estabilizadores de baixa temperatura, preservantes, antioxidantes, estabilizadores de luz ou outros agentes os quais au- mentem a estabilidade química e/ou física.
[000108] As formulações compreendem de modo geral entre 0,01 e 98% por peso do composto ativo, de modo preferencial entre 0,1 e 95% e de modo particularmente preferencial entre 0,5 e 90%.
[000109] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser usados como uma mistura com outros fungicidas conheci- dos, por exemplo, para aumentar o espectro de atividade ou para re- duzir ou retardar o desenvolvimento de resistência.
[000110] Também é possível uma mistura com outros compostos ativos conhecidos, tais como nematicidas, acaricidas, herbicidas, inse- ticidas, bactericidas ou outros fungicidas, ou com fertilizantes e regula- dores do crescimento, safeners ou semioquímicos.
[000111] Exemplos de taxas de aplicação dos compostos ativos de acordo com a invenção são: ao tratar folhas: a partir de 0,1 até 10 000 g/ha, de modo preferencial a partir de 10 até 1000 g/ha, de modo par- ticularmente preferencial a partir de 50 até 300 g/ha (quando a aplica- ção é realizada por rega ou gotejamento, é mesmo possível até reduzir a taxa de aplicação, especialmente quando são usados substratos inertes tais como lã de rocha ou perlita); ao tratar sementes: a partir de 2 até 200 g por 100 kg de semente, de modo preferencial a partir de 2,5 até 150 g por 100 kg de semente, e de modo particularmente pre- ferencial a partir de 2,5 até 25 g por 100 kg de semente, de modo mui- to particularmente preferencial a partir de 2,5 até 12,5 g por 100 kg de semente; ao tratar o solo: a partir de 0,1 até 10 000 g/ha, de modo pre- ferencial a partir de 1 a 5 000 g/ha.
[000112] As composições de acordo com a invenção são adequadas para a proteção de qualquer variedade de plantas a qual seja empre- gada em agricultura, na estufa, em florestas ou em horticultura e, em particular, cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio, milheto e avei- as), milho, algodão, feijões soja, arroz, batatas, girassóis, feijões, café, beterraba (por exemplo, beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoins, legumes e verduras (por exemplo, tomates, pepinos, cebo- las e alface), relvas, árvores frutíferas e nogueiras (por exemplo, ma- ças, pêras, pêssegos, nectarinas, damascos, avelã, noz pecan, maca- dâmia, pistache), frutos macios (por exemplo, morangos, framboesas, blackcurrants, redcurrants), videiras, bananas, cacau e plantas orna- mentais.
[000113] Os compostos ativos da invenção, em combinação com boa tolerância das plantas e toxicidade favorável para animais de sangue quente e sendo bem tolerados pelo meio ambiente, são adequados para a proteção de plantas e dos órgãos das plantas, para aumentar as produções das colheitas, para aprimorar a qualidade do material colhido e para o controle de pragas, em particular de doenças fúngi-
cas, as quais são encontradas na agricultura, na horticultura, na cria- ção de animais, em florestas, em jardins e em instalações de laser, na proteção de produtos armazenados e de materiais, e no setor de higi- ene. Podem ser empregados de modo preferencial como agentes de proteção de colheitas. Uso como fungicidas
[000114] Os compostos da invenção têm atividade como fungicidas.
[000115] Os seguintes são exemplos ilustrativos de pragas agrícolas que podem ser controladas por compostos fungicidas: Doenças por oomicetos, tais como: doenças por Albugo causadas, por exemplo, por Albugo Candida; doenças por Bremia, causadas, por exemplo, por Bremia lactucae; doenças por Peronospora, causadas, por exemplo, por Pe- ronospora pisi ou P. brassicae; doenças por Phytophthora, causadas, por exemplo, por Phytophthora infestans; doenças por Plasmopara, causadas, por exemplo, por Plasmopara viticola; doenças por Pseudoperonospora, causadas, por exemplo, por Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis; doenças por Pythium, cau- sadas, por exemplo, por Pythium ultimum;
[000116] Os compostos da invenção podem ser ativos contra um amplo espectro de doenças fúngicas por oomicetos. Alternativamente, podem ser ativos especificamente contra algumas doenças por oomi- cetos, mas não outras.
[000117] Doenças fúngicas por oomicetos notáveis são: Plasmopara viticola Phytophthora infestans Pythium ultimum Bremia lactuca Peronospora spp
[000118] Além de sua atividade fungicida, os compostos da invenção também podem ter alguma atividade contra outros micróbios, por exemplo, bactérias.
[000119] Os compostos fungicidas da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças fúngicas de seres humanos e de animais (por exemplo, mamíferos). Do mesmo modo, os compostos bactericidas da invenção podem ser usados no tratamento de doenças bacterianas de seres humanos e de animais. Portanto, a invenção in- clui um método de tratamento de uma doença fúngica ou bacteriana, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapêu- tica de um agente antifúngico da invenção a um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) que necessite do mesmo. O composto pode ser formulado para administração tópica à área infectada do corpo ou po- de ser formulado para administração oral ou parenteral. Síntese
[000120] O perito na técica vai reconhecer que a adaptação de mé- todos conhecidos na técica pode ser aplicada na fabricação dos com- postos da presente invenção.
[000121] Por exemplo, o perito na técica vai estar imediatamente fa- miliarizado com livros textos de rotina, tais como "Comprehensive Or- ganic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou edições posteriores); "March's Ad- vanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition ou later); "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 ou edições posteriores); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 ou edições posteriores); "Designing Organic Syntheses" S War- ren (Wiley) (1983 ou edições posteriores); "Heterocyclic Chemistry", J. Joule (Wiley edição de 2010 ou posterior); ("Guidebook To Organic
Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 ou edições posteriores), etc., e as referências nos mesmos como um guia.
[000122] O perito na técica está familiarizado com uma ampla gama de estratégias para a síntese de moléculas orgânicas e particularmen- te heterocíclicas e estas representam conhecimento geral comum con- forme estipulado em livros texto, tais como Warren "Organic Synthesis: The Disconnection Approach"; Mackie and Smith "Guidebook to Orga- nic Chemistry"; e Clayden, Greeves, Warren and Wothers "Organic Chemistry".
[000123] O químico versado vai exercer seu critério e conhecimento quanto à sequência de reações mais eficiente para a síntese de um determinado composto alvo e vai empregar grupos proteção conforme necessário. Isto vai depender, entre outros, de fatores tais como a na- tureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato em par- ticular. Claramente, o tipo de química envolvida vai influenciar a esco- lha do reagente que é usado nas etapas sintéticas referidas, a neces- sidade, e o tipo, de grupos proteção que são empregados, e a se- quência para realizar as etapas de proteção / desproteção. Estes e outros parâmetros da reação serão evidentes para o perito na técica por meio de referência a livros textos de rotina e aos exemplos propor- cionados aqui, neste requerimento de patente.
[000124] Grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto da invenção. Isto pode ser realizado por métodos convencionais, por exemplo, conforme descritoi em "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), e as referências nos mesmos.
[000125] Do início ao fim desta especificação, estas abreviações têm os significados que se seguem: CDI - carbonildiimidazo!
DCM - diclorometano DDQ - 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DIPEA - di-isopropiletilamina DMAP - N, N-dimetil-4-aminopiridina DMF - N N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido Im - imidazol LDA - Di-isopropilamida de lítio mMCPBA - ácido m-cloroperbenzoico NBS - N-bromossuccinimida PE - éter de petróleo PMB - para-metoxibenzil RT - temperatura ambiente TBAF - fluoreto de tetrabutilamônio Tf - trifluorometilsulfonil THF - tetra-hidrofurano TMS - trimetilsilil TCDI - tiocarbonildiimidazo! TBSO - t-butildimetilsililóxi HATU - 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato min - minutos NaHMDS - bis(trimetilsili)amida de sódio LHMDS - bis(trimetilsilil))amida de lítio
[000126] Alguns compostos da invenção podem ser produzidos de acordo com o esquema sintético geral abaixo. Alguns compostos da invenção podem ser produzidos de acordo com ou por métodos análo- gos aos métodos descritos nos Exemplos 1 a 48.
Esquema Sintético Geral Rº Rº Rº HaN-R? ARNO? a 2 RAN? 2 CC RNH (RAT —— RPyr —— Re
EF NH NH a c R3 d | R3
R RI SN POC. N í Dx RE > TO 2 x o nú Rº N 3 Nao Lt À 2Rº ' e R Rô / R Ré R2 LS Nona tg
RE N É n R Esquema A
[000127] Alguns compostos da invenção podem ser produzidos inici- ando a partir de orto-fluoro nitro benzenos a. O tratamento com amina b na presença de uma base (por exemplo, NaH em DMF) pode pro- porcionar nitroanilinas de fórmula c. A redução do grupo nitro para uma amina (por exemplo, usando formato de amônio e paládio sobre carbono em etanol) pode proporcionar as diaminas d. Compostos de fórmula e podem ser formados (por exemplo, por tratamento com car- bonil diimidazol em THF em temperatura ambiente). Tratamento com oxicloreto de fósforo (por exemplo, em refluxo) pode proporcionar clo- robenzimidazóis de fórmula f. Reação de compostos de fórmula f com alcóxido de sódio g (no qual LG é um grupo de partida, por exemplo OTf, CI, Br, 1) (por exemplo, em DMF) proporciona compostos de fór- mula h, um subconjunto de compostos da invenção (Esquema A).
Rº R à Á NH AN LS-Rº d Rº i R DAN R Rº x x E - : OO 1 R Nao LIA, Rô x R NS. Rº Ró RN No OL You! WO R
N A pn R Esquema B
[000128] Alguns compostos da invenção podem ser produzidos inici- ando a partir de diaminas d. Compostos de fórmula i podem ser for- mados (por exemplo, por tratamento com TCDI em THF). Reação com o eletrófilo j (no qual LG é um grupo de partida, por exemplo OTf, CI, Br, | e R* pode ser qualquer grupo conveniente) proporciona compos- tos de fórmula k. Tratamento com mCPBA (por exemplo, em DCM em temperatura ambiente) pode proporcionar sulfonas de fórmula |. Rea- ção com um alcóxido de sódio m (por exemplo, em DMF em tempera- tura ambiente) proporciona compostos de fórmula h, um subconjunto de compostos da invenção (Esquema B). v R LG N N nº ea OS NR er OL DOOU A
AN A N À n H h Rº Esquema C
[000129] Alternativamente, tratamento dos compostos de fórmula n com um heterociclo de fórmula o (no qual LG é um grupo de partida tal como F, CI, Br, OTf, SO2R“) (por exemplo, na presença de uma base tal como NaH em um solvente adequado tal como DMF em uma tem- peratura adequada, por exemplo, 100ºC) proporciona compostos de fórmula h, um subconjunto de compostos da invenção (Esquema C). R' Ré R' Ré ER, OS NR, OS Ntgo Prá N A Prá N A n H p CN R' | 5 À N R 2 —— 2 OS ns 6 OS NE. TO Vas F XY R h ANE 9 O
NEN Esquema D
[000130] Como uma alternativa adicional, o tratamento dos compos- tos de fórmula n com brometo de cianogênio (por exemplo, em aceto- na a 0ºC) pode formar compostos de fórmula p. Reação com cloreto de amônio seguido por azida de sódio (por exemplo, em DMF em tem- peratura ambiente) proporciona tetrazóis de fórmula q. Alquilação com Rº8-LG (onde LG é um grupo de partida tal como CI, Br, |, OTf) (por exemplo, na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF em temperatura adequada, por exemplo, 40ºC) propor- ciona compostos de fórmula h, um subconjunto de compostos da in- venção (Esquema D). Procedimentos Analíticos
[000131] Foirealizada cromatografia por cintilação usando um Biota- ge Isolera 4, com cartuchos Biotage& SNAP KP-Sil, comprimidos com partículas de sílica de 50 um com uma área superficial de 500 m?/g, ou cartuchos alternativos (por exemplo, Puriflash, produzidos pela Inter- chim; Claricep, produced by Agela Technologies) onde declarado. Foi realizada visualização com luz UV (254 nm) e por coloração com ou soluções de permanganato de potássio, de ácido fosfomolíbdico (PMA) ou de ninhidrina.
[000132] Todos os espectros de 'H RMN foram obtidos em um Bruker AVIII 400 com 5 mm de QNP ou Bruker AVI 500 com 5 mm de QNP ou Bruker DPX 300. As permutas químicas são expressas em partes por milhão (5) e são referidos em relação ao solvente. As cons- tantes de ligação J são expressas em Hertz (Hz).
[000133] Foi realizada MS em um Waters Alliance ZQ MS (Métodos A e B) ou em um Waters Acquity UPLC-QDA UV-MS (Método D), usando um dos métodos abaixo: Método A (5 minutos pH básico) Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 um. Taxa de fluxo: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 uL. Fase móvel:
A HO B CH;CN C 50% de H2O /50% de CH3;CN + 1,0% de amônia (aq.) Tempo (mi) o ee e Ee BE ss Método B (5 minutos pH acidífero) Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 um. Taxa de fluxo: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 uL.
Fase móvel
A HO B CH;CN C 50% de H2O0 /50% de CH3;CN + 1,0% de ácido fórmico jo 9 qo js | ao je js ds E E E E) as as mi QÇÕ Método D (3.5 minutos pH acidífero) Fases móveis: Water (A) / Acetonitrilo (B) ambas com 0,1% (v/v) de Ácido Fórmico rea fa
ER E BE e — o E fe qe go e gw Bo EF q —— Coluna: CSH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 um (Q 50ºC
[000134] Todos os reagentes foram obtidos de fornecedeores co- merciais e usados conforme fornecidos a menos que determinado de modo diverso.
[000135] Todos os exemplos são nomeados usando ChemBioDraw Ultra 14.0.
[000136] As reações foram conduzidas em temperatura ambiente (RT) a menos que determinado de modo diverso. Intermediários sintéticos N-(3-Cloro-2-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol-5-amina A db A
[000137] Uma suspensão refrigerada a gelo e agitada de 5-amino-1-
metiltetrazol (0,847 9, 8,55 mmol) em DMF a seco (15 mL) foi tratada com uma dispersão em óleo mineral a 60% de hidreto de sódio (0,786 9, 19,7 mmol) e agitada um adicional de 5 min e em seguida 2-cloro-6- fluoronitrobenzeno (1,50 g, 8,55 mmol) foi adicionado gota a gota du- rante cerca de 2 min de tal modo que a temperatura interna não exce- deu 20ºC. O banho de arrefecimento foi em seguida removido e a so- lução vermelha escura foi agitada enquanto aquecendo até a tempera- tura ambiente durante 45 min e em seguida foi diluída cuidadosamente com água (80 mL) e lavada com éter (80 mL). A camada aquosa (aq.) foi acidificada com 5 M de HCI aq. (4 mL, 20 mmol), extraída com EtOAc (2 x 80 mL) e as fases orgânicas lavadas com água (2 x 80 mL) e salmoura e em seguida combinadas, secas (MgSO,) e concentradas de modo a proporcionar N-(3-cloro-2-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol-5- amina A (2,11 g, 97%), como um sólido amarelo. Não foi necessária nenhuma purificação adicional.
[000138] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,45 min (255,1, MH*).
[000139] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético A, com o material de partida apropriado ao invés de 2-cloro- 6-fluoronitrobenzeno, foram obtidos deste modo os seguintes Interme- diários (Int. A1 a A5): nO a aRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D)
indicado; "Depois de cromatografia; “Um de um par de íons de isóto- pos de Br. 3-Cloro-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diamina B dA
[000140] Uma solução de N-(3-cloro-2-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol- 5-amina A (2,00 g, 7,85 mmol) em metanol (150 mL) foi tratada com água (50 mL), pó de ferro (1,76 g, 31,5 mmol) e cloreto de amônio (2,52 g, 47,1 mmol) e em seguida aquecida sob refluxo por 20 h. À mistura foi arrefecida, filtrada através de Celite e concentrada. O sólido foi particionado entre EtOAc (100 mL; não totalmente solúvel) e água (100 mL) e as fases orgânicas foram adicionalmente lavadas com água (100 mL) e salmoura e em seguida secas (MgSO,s) de modo a proporcionar um sólido marrom (0,98 g). O sólido residual depois de decantação da solução de EtOAc foi dissolvido em cerca de 20% de MeOH / DCM, seco (MgSO.) e concentrado de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado (0,74 g). Estes dois sólido foram combinados de modo a proporcionar 3-cloro-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno- 1,2-diamina B (1,72 9, 97%).
[000141] *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS (Método B): 1,86 min (225,1, MH*).
[000142] Em um experimento subsequente a elaboração extrativa foi substituída com um procedimento mais simples: os filtrados parcial- mente concentrados, essencialmente livres de MeOH, foram filtrados e o sólido foi lavado com água e seco de modo a proporcionar B con- tendo traços de sais de ferro (sinais de RMN ampliados) porém sufici- entemente puro para a etapa seguinte.
[000143] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético B, com o material de partida apropriado ao invés de N-(3-
cloro-2-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol-5-amina A, e com procedimentos simplificados de elaboração onde possível devido à maior solubilidade do produto, foram obtidos deste modo os seguintes Intermediários (Int. B2eBS5): de Es, & NA No aºRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; "Não foi necessária cromatografia; “Sem elaboração extrativa — produto isolado por evaporação do MeOH a vácuo e em seguida fil- tração e lavagem do sólido com água; ºUm de um par de íons de isó- topos de Br. 5-Fluoro-3-metoxi-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diamina B1 Meo — NH,
O F NO
[000144] Uma suspensão agitada de N-(5-fluoro-3-metóxi-2-nitrofe- nil)-1-metil-1H-tetrazol-5-amina A1 (3,08 g, 11,5 mmol) em etanol (150 mL) sob nitrogênio foi tratada com 10% de paládio sobre carvão ativa- do (130 mg) e em seguida formato de amônio (2,9 g, 46 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 8 h. A mistura foi arrefecida ligei- ramente e filtrada através de terra diatomácea sob nitrogênio enquanto ainda quente. O filtro foi lavado com etanol a quente (2 x 15 mL)eo filtrado foi reduzido de volume por evaporação até a precipitação se iniciar. A mistura foi em seguida arrefecida em água gelada até 7ºCe o sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol a frio (2 x 10 mL) e seco a vácuo de um dia para o outro de modo a proporcionar 5-fluoro- 3-metóxi-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diamina B1 (1,29 9, 47%) como um sólido esbranquiçado.
[000145] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 6,91 (dd, J = 10,6, 2,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS (Método B): 1,72 min (239,1, MH*).
[000146] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético B1, com o material de partida apropriado ao invés de N-(5- fluoro-3-metóxi-2-nitrofenil)-1-metil-1 H-tetrazol-5-amina A1, e com pro- cedimentos simplificados de elaboração onde possível devido à maior solubilidade do produto, foi obtido deste modo o seguinte Intermediário (Int. B4):
O O ºRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; "Não foi necessária cromatografia. 4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-tiona C Ss A ! To
[000147] Uma suspensão de 3-cloro-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il) ben- zeno-1,2-diamina B (0,50 g, 2,23 mmol) em THF a seco (15 mL) foi tratada com tiocarbonildiimidazo! (0,6 g, 3,37 mmol) e agitada sob ni- trogênio em temperatura ambiente e em seguida DMF a seco (5 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 70ºC sob refluxo por 68 h e em seguida arrefecida, diluída com água (120 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura e em seguida combinadas, secas (MgSO.4) e concen- tradas de modo a proporcionar um sólido vermelho-escuro. Este mate- rial foi carregado a seco sobre sílica e cromatografado sobre sílica (cartucho de 40 g Claricep) elutriando com 1 a 2,5% de MeOH / DOM de modo a proporcionar 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro- 2H-benzo[aimidazol-2-tiona C (342 mg, 58%) como um sólido verme- lho.
[000148] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14,20 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,52 min (267,1, MH*).
[000149] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético C, com o material de partida apropriado ao invés de 3-cloro- N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diamina B, e usando DMF como solvente a 90ºC ao invés de THF / DMF a 70ºC, foi obtido deste modo o seguinte Intermediário (Int. C1): 4 H
A O
NAN NAS [6 esa a e fast am RT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; "Não foi necessária cromatografia. 4-Metil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-11)-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazo!- 2-tiona C4
HNÇÔ
O No
[000150] Uma suspensão de 3-metil-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)ben- zeno-1,2-diamina B4 (400 mg, 2,0 mmol) em etanol (20 ml) e água (1 mL) foi tratada com sal de potássio de ácido etilxântico (950 mg, 6,0 mmol) e agitada sob refluxo por 4 h. Solução saturada aq. de NHKCI e água foram adicionadas e a mistura foi extraída com EtOAc (20mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO,4) e concentrados a vácuo de modo a proporcionar 4-metil-1-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazo|-2-tiovna "C4 (400 mg, 83%) como um sólido amarelo escuro.
[000151] *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 10,15 (s, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,89 (d, J =7,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS (Método B); 2,57 min (247,1, MH*). 4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol D N SMe TA :
RO
[000152] Uma solução agitada de 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- 1,3-di-hidro-2H-benzo[aimidazol|-2-tiona C (347 mg, 1,380 mmol) em DMF a seco (3 mL) foi tratada com carbonato de césio (593 mg, 1,8 mmol) e iodometano (0,097 ml, 1,6 mmol). Depois de 1 h a mistura foi diluída com água (20 mL), agitada 5 min, e extraída com EtOAc (20 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e sal- moura, secas (MgSOu) e cromatografadas sobre sílica (cartucho de 20 g Claricep) elutriando com 20 a 40% de EtOAc / PE de modo a propor- cionar 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imida- zol D (183 mg, 50%) como um sólido rosa pálido.
[000153] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,37 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,9 min (281,2, MH*).
[000154] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético D, com o material de partida apropriado ao invés de 4-cloro- 1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-di-hidro-2H-benzo[aimidazol|-2-tiona CC, foram obtidos deste modo os seguintes Intermediários (Int. D1, D4):
f. O RT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado.
[000155] Alternativamente, D foi preparado em um processo de um pote iniciando a partir de B como se segue:
[000156] Uma solução de 3-cloro-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benze- no-1,2-diamina B (3,5 g, 15,6 mmol) em DMF a seco (30 ml) foi tratada com tiocarbonildiimidazo! (4,2 9, 23,6 mmol) e agitada sob nitrogênio com aquecimento até 90ºC por 3,5 h e em seguida foi arrefecida (água gelada), tratada com iodometano (1,55 mL, 24,9 mmol), agitada por 1 min e em seguida tratada com carbonato de césio (8,38 g, 25,7 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 40 min. Foi adicionada água (30 mL) e a agitação continuou por 20 min. Mais água foi adicionada (200 mL) e o sólido foi coletado e lavado com água (2 x 100 mL) e se- co (2 h a vácuo) de modo a proporcionar 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol- 5-i1)-2-(metiltio)- 1 H-benzo[d]imidazol D (3,12 g, 71%) como um sólido rosa escuro o qual não necessitou de purificação adicional.
[000157] Seguindo o mesmo Procedimento Alternativo que para o Intermediário Sintético D, com o material de partida apropriado (SM) ao invés de 3-cloro-N'-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzeno-1,2-diamina B, foram obtidos deste modo os seguintes Intermediários (Int. D2 e D5): q 4 Tx ii) Mel, Cs;CO; O
NEN NAN aRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; "Elaboração extrativa seguida por cromatografia; “Um de um par de íons de isótopos de Br. 4-Metóxi-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imida- zol D3 SMe o or
ANN
[000158] Uma solução de 1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(metiltio)- 1 H- benzo[d]imidazol-4-0l J (48 mg, 0,18 mmol) em DMF a seco (1 mL) sob nitrogênio foi tratada com iodometano (4 uL, 0,06 mmol) e em se- guida carbonato de césio (89 mg, 0,28 mmol) e agitada em temperatu- ra ambiente por 70 min e em seguida mais iodometano (4 yuL, 0,06 mmol) foi adicionado. Depois de um adicional de 30 min, foi adicionada água (25 mL) e a mistura foi agitada por 10 min e em seguida extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (3 x 25 mL) e salmoura, secas (MgSO4) e concentradas de modo a proporcionar 4-metoxi-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(metiltio)- 1 H-benzo [d]imidazo] D3 (46 mg, 91%) como um sólido amarelo alaranjado.
[000159] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,66 min (277,1, MH*). 4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(metilsulfonil)-1H-benzo[d] imidazol E SIA, Ts
[000160] Uma solução agitada de 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- 2-(metiltio)-1H-benzo[aimidazol D (244 mg, 0,87 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com ácido 3-cloroperbenzoico a 75% de potência (500 mg, 2,2 mmol) em temperatura ambiente por 24 h e em seguida diluída com DCM (20 mL), lavada com solução saturada aq. de carbonato de hidrogênio de sódio (20 mL) e salmoura, seca (MgSO4) e cromatogra- fada sobre sílica (cartucho de 20 g Claricep) elutriando com 20 a 50% de EtOAc / PE de modo a proporcionar 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol- B5-i1)-2-(metilsulfonil)-1 H-benzo[dimidazol E (235 mg, 86%) como uma espuma branca.
[000161] *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,59 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,48 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,71 min (313,1, MH*).
[000162] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético E, com o material de partida apropriado ao invés de 4-cloro- 1-(1-metil-1 H-tetrazol-5-i1)-2-(metiltio)- 1H-benzo[dimidazol D, foram obtidos deste modo os seguintes Intermediários (Int. E1 a E5): Ox O
NEN NAN mer nr em em Er im em e) aºRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; "Um de um par de íons de isótopos de Br. N-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)piridin-2-il)ciclopropanocar- boxamida F
LA TBSO AZ o
[000163] Uma solução de 6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)piridin-2-ami-
na (3,46 g, 14,5 mmol) em DCM (30 mL) foi tratada com ciclopropano- carbonil cloreto (1,32 mL, 14,5 mmol) e trietilamina (2,63 mL, 18,9 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Mais DCM (40 mL) foi adicionado e a solução foi lavada com solução saturada aq. de carbonato de hidrogênio de sódio (50 mL), seca (MgSO34) e concentrada a vácuo de modo a proporcionar N-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi) metil)piridin-2-il) ci- clopropanocarboxamida F (4,02 g, 90%) como um sólido branco.
[000164] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,410 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (dt, J = 7,2, 4,2 Hz, 2H), 0,12 (s, 6H); LCMS (Método A): 3,90 min, (307,4, MH*). N-(6-(Hidroximetil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida G
LA PAIN
[000165] TBAF [solução a 1 M em THF] (15,74 mL, 15,74 mmol) foi adicionada a uma solução de N-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil) piri- din-2-il)ciclopropanocarboxamida F (4,02 g, 13,142 mmol) em THF (40 mL) a 0ºC e a mistura da reação foi agitada a 0ºC por 3 horas. A mis- tura foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo de mo- do a proporcionar um óleo amarelo pálido, o qual foi cromatografado sobre sílica elutriando com 25 a 100% de EtOAc / PE de modo a pro- porcionar — N-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida — G (1,95 g, 77%) como um óleo amarelo pálido.
[000166] *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,45 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H); LCMS (Método A): 1,03 min (193,2, MH*).
N-(6-(Hidroximetil)piridin-2-il)pentanamida G1
NÉ A
[000167] HATU (2,30 g, 6,05 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (6-aminopiridin-2-il) metanol (373 mg, 3,00 mmol), ácido 4- metilvalérico (0,794 mL, 6,31 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,14 mL, 18,0 mmol) em DMF a seco (5 mL). A mistura da reação foi agita- da em temperatura ambiente por 22 h e em seguida diluída com EtO- Ac (30 mL) e lavada com água (4 x 30 mL) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas de volta com EtOAc (30 mL). As fases orgâ- nicas foram secas (MgSO.4) e concentradas de modo a proporcionar (6-(4-metilpentanamido)piridin-2-il)metil 4-metilpentanoato bruto (1 9, 3,12 mmol, 104 % de rendimento) como um óleo laranja contendo al- gum material sólido, usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (Mé- todo B): 4,04 min (321,3, MH* para amido-éster intermediário). Uma solução de (6-(4-metilpentanamido)piridin-2-il)metil 4-metilpentanoato bruto (0,961 g, 3,0 mmol) em THF (10 mL), metanol (5 mL) e água (5 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de lítio (0,34 g, 8,1 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 90 min e em seguida concentrada a vácuo até <10 mL. Foi adicionada água (30 mL) e a so- lução básica foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura, secas (MgSO4) e con- centradas de modo a proporcionar o produto bruto como um óleo la- ranja (642 mg). Cromatografia sobre sílica (cartucho de 20 g Claricep) elutriando com 30 a 70% de EtOAc / PE proporcionou N-(6-(hidroxi- metil)piridin-2-il)-4-metilpentanamida G1 (0,487 g, 73%), como um óleo viscoso quase incolor.
[000168] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,41 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 3H),
0,94 (d, J = 6,5 Hz, 6H); LCMS (Método B): 2,54 min (223,2, MH*). N-(6-(Hidroximetil)piridin-2-il)ciclopentanocarboxamida G2
LAS Ho. n O
[000169] Uma solução parcial de (6-aminopiridin-2-il)metanol (426 mg, 3,43 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,44 mL, 8,2 mmol) em DCM (25 mL) foi tratada gota a gota durante 3 min com cloreto de ci- clopentano carbonil (0,90 mL, 7,9 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 18 h de modo a proporcionar uma solução com cor de palha. 4-(Dimetilamino)piridina (42 mg, 0,34 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por um adicional de 3 h e em seguida a mistura foi concentrada a vácuo, tratada com THF (10 ml), metanol (5 mL), água (5 mL) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (720 mg, 17 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo até cerca de 5 mL, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura e em seguida combinadas, secas (MgSO.) e cromatografadas sobre sí- lica (cartucho de 20 9 Claricep) elutriando com 30 a 70% de EtOAc / PE de modo a proporcionar N-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)ciclopentano- carboxamida G2 (600 mg, 79%), como um sólido quase incolor.
[000170] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 2,73 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,84 (m, 4H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,52 (m, 2H); LCMS (Método B): 2,24 min (221,1, MH*).
[000171] Os intermediários que se seguem (Int. G3 a G12) foram preparados em um modo similar a G1 ou G2. Em muitos casos os pro- cedimentos foram subótimos pelo fato de que foi utilizado menos de 2 eq. De RCOX, isto é, antes de ser reconhecido que ocorreu O-acilação mais rapidamente do que N-acilação. Portanto, um método preferenci- al envolve assegurar a plena conversão para o intermediário de amido-
éster di-acilado de tal modo que não permaneça nenhum amino-éster (o qual de outro modo subsequentemente seria hidrolisado de volta para o amino-álcool). O. Acilação LO. RX Hidrólise SO o AN R O. P —W Z HO SN SNHo So" v NONÕOR Base 2 Na. Nr
RCEOX G3 o G2% | 51% 2,38 (A) LO. o Wo HO AN No G4 o G2º | 25%º 2,15(A) Ss o | Ao SA G5 [) G2s 49%*º 2,31 (A) so | G6 o G2is 61%º 2,94 (A) ms o A mol À A o fe) NI A G7 o G2s 47%*º 2,64 (A) mo | G8 o G2's 17%º 2,87 (A) fo
O SAO fer) o G2 7% 2,59 (A) O o | Ada ro AA A
H G10 o G2 35% 2,27 (A) LD o a e LA G11 Oo G2 294% 1,88 (B) O o | Ho. 2 Ad, AA G12 o G2 87% 2,08 (B) Oo MP A [SE jm eo eh
H aºRT = tempo de retenção LCMS em minutos usando o Método (A a D) indicado; PO solvente para Acilação foi THF; “Piridina foi usada como Base 1, usando 1 equivalente molar de RC(=O)X, purificando o inter- mediário por cromatografia sobre sílica; “A base 2 foi hidróxido de só- dio, aquecido até 60ºC em THF aq.; “Baseado em RC(=O)X; “Hidrólise foi realizada em 4:1:1 de THF:MeOH:água a 50ºC; “Piridina foi usada como Base 1, usando 1 equivalente molar de RC(=O)X; "Piridina foi usada como Base 1; /DMAP não foi adicionado. N-(4-(Hidroximetil)tiazol-2-i)pentanamida G13 s o
ALA
[000172] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético G2, com os materiais de partida apropriados ao invés de (6- aminopiridin-2-il) metanol e ciclopentano carbonil cloreto e sem adição de DMARP, foi obtido deste modo N-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)Dentanamida G13 (614 mg, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[000173] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,35 (br s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, JU = 7,4 Hz, 3H); LCMS (Método B): 2,28 min (215,1, MH*). N-(4-(hidroximetil)tiazol-2-i1)-4-metilpentanamida G14 Ss o Ad
[000174] Seguindo o mesmo procedimento que para o Intermediário Sintético G1, usando (2-aminotiazol-4-il) metanol como material de par- tida ao invés de (6-aminopiridin-2-il) metanol, foi obtido deste modo N- (4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-4-metilpentanamida G14 (494 mg, 64%) co- mo um sólido amarelo pálido.
[000175] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 6,80 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,47 - 2,43 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 3H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 6H); LCMS (Mé- todo B): 2,53 min (229,1, MH*). 6-(((4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazo1!-2-il) oxi)metil)piridin-2-amina H
Cl —
CAR N NH,
EX "We
[000176] Uma solução arrefecida com gelo de (6-aminopiridin-2- il)metanol (164 mg, 1.32 mmol) e 4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2- (metilsulfonil)-1 H-benzo[d]imidazol (413 mg, 1,32 mmol) em DMF a seco (3 mL) foi tratada com uma dispersão em óleo mineral a 60% de hidreto de sódio (61 mg, 1,52 mmol) e agitada por 90 min e em segui- da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2 mL) foi adicionada e a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (4 x 50 mL) e salmoura. As camadas aquosas foram extraídas de volta com EtOAc (40 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas (MgSO4) de modo a proporcionar 6-(((4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1 H-benzo[d]imi- dazol-2-il)óxi)metil)piridin-2-amina (455 mg, 95%), pureza de cerca de 90%; foi desnecessária purificação posterior.
[000177] *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,12 (br s, 2H), 4,14 (s, 3H); LCMS (Método B): 3,08 min (357,1, MH*). 1-(Aliloxi)-3-fluoro-2-nitrobenzeno |
OF rx,
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[000178] Carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-fluoro-2-nitrofenol (2,09 g, 13,3 mmol) e alil brometo (1,17 mL, 13,6 mmol) em DMF a seco (8 mL) e a mistura foi aquecida até 50ºC por 3,5 h. Mais alil brometo (0,35 mL, 4,0 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi retomado por um adicional de 60 min e em seguida a mistura foi arrefecida, diluída com água (70 mL) e agitada por 10 min, EtOAc (80 mL) foi adicionado e a mistura foi separada e as fases orgânicas foram adicionalmente lavadas com água (3 x 70 mL) e salmoura, secas (MgSO4) e concentradas de modo a proporcionar 1-(ali- lóxi)-3-fluoro-2-nitrobenzeno | (2,74 g, 99%) como um óleo âmbar pálido.
[000179] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,37 (td, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 5,98 (ddt, J = 17,3, 10,4, 5,1 Hz, 1H), 5,41 (ddd, J = 17,3, 2,9, 1,7 Hz, 1H), 5,32 (ddd, J = 10,6, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 4,65 (dt, J=5,1,1,6 Hz, 2H); LCMS (Método B): 3,48 min; sem íon mol. detec- tado para a massa esperada. 1-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol-4-0] J SMe ço
ANN
[000180] Uma solução de 4-(aliloxi)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(me- tiltio)-1H-benzo[d]imidazol D2 (355 mg, 1,17 mmol) em DMF a seco (3 mL) foi desoxigenada (3 ciclos de vácuo / nitrogênio) e tratada com 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona (338 mg, 2,35 mmol) em seguida te- tracis(trifenilfosfina)paládio (136 mg, 0,12 mmol) e desoxigenada de novo e em seguida agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistu- ra foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (4 x 30 mL) e sal- moura, seca (MgSO4) e cromatografada sobre sílica (cartucho de 20 g Claricep) elutriando com 10 a 50% de EtOAc / DCM de modo a pro- porcionar 1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-(metiltio)- 1H-benzo[d]imidazo|-4- ol J (184 mg, 60%) como um sólido amarelo pálido.
[000181] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 7,07 (t J=8,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); LCMS (Método B): 2,33 min (266,1, MH*). Exemplos de Compostos Exemplo 1 - N-(6-(((4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- TH-benzo[d] imidazol-2-il)óxi)metil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida -1
Cc — QosAR?
N NH AA, WEN
[000182] Uma solução arrefecida com gelo de N-(6-(hidroximetil) pi- ridin-2-il)ciclopropanocarboxamida G (37 mg, 0,19 mmol) e 4-cloro-1- (1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2-(metilsulfonil)-1H-benzo[dimidazol E (60 mg, 0,19 mmol) em DMF a seco (1 mL) foi tratada com uma dispersão em óleo mineral a 60% de hidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol) e agi- tada a 0ºC por 5 min e em seguida aquecida até a temperatura ambi- ente por 1 h. Solução saturada aq. de cloreto de amônio foi adicionada (2 mL) e a mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (3 x 20 mL) e salmoura, seca (MgSO4), cromatografada sobre sílica (car- tucho de 12 g Claricep) elutriando com O a 2% de DCM / MeOH e tritu- rada com DCM de modo a proporcionar N-(6-(((4-cloro-1-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-1H-benzo[alimidazo|-2-il)óxi)Metil)piridin-2-il )ciclopropano- carboxamida 1 (50 mg, 61%) como um sólido branco.
[000183] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,86 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 0,84 - 0,78 (m, 4H); LCMS (Método D): 1,86 min (425,2, MH*).
[000184] Seguindo o procedimento geral do Exemplo 1, usando os materiais de partida apropriados (X é um grupo partida tal como halo, metilsulfonila, arilsulfonila), e com cromatografia em um sistema sol- vente adequado (mais tipicamente EtOAc / DCM ou EtOAc / PE) se- guido por trituração (por exemplo, com éter ou DCM / PE) caso neces- sário, foram obtidos deste modo os seguintes Exemplos (Ex. 2 a 21):
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Exemplo 22 - terc-Butil (6-(((4-hidróxi-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- 1H-benzo[d]imidazol!-2-il)óxi)metil)piridin-2-il)|carbamato 22 OH — Cr AR
N NH a AR, e A
[000185] Uma solução de terc-butil (6-(((4-(alilóxi)-1-(1-metil-1H-te- trazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazo|-2-il)óxi)Metil)piridin-2-il)carbamato— 7 (21 mg, 0,044 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona (12,6 mg, 0,088 mmol) em DMF a seco (1 mL) foi desoxigenada (4 ciclos de vá- cuo / N>2), tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio (5,1 mg, 4,4 umol), desoxigenada de novo e agitada em temperatura ambiente por 2 h. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (3 x 10 mL) e sal- moura, secas (MgSO4) e cromatografadas sobre sílica (5 g cartucho) elutriando com 10 a 50% de EtOAc / DCM de modo a proporcionar terc-butil(6-(((4-hidróxi-1-(1-metil-1 H-tetrazol-5-i1)-1 H-benzo[d]imidazo!|- 2-il)óxi)Metil)piridin-2-il)carbamato 22 (11 mg, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[000186] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,132 (br s, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); LCMS (Méto- do B): 3,15 min (439,1, MH*). Exemplo 23 - N-(6-(((4-Cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-1H-benzo Idlimidazol-2-i1)óxi)metil)piridin-2-i)propionamida 23 Cc — OA? N = WeN
[000187] Uma suspensão agitada de 6-(((4-cloro-1-(1-metil-1H-tetra- zol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazo|-2-il)óxi)mMetil )piridin-2-amina H (26,2 mg, 0,073 mmol) em DCM a seco (1 mL) foi arrefecida com água gelada e tratada com trietilamina (11 ul, 0,081 mmol) e em seguida propionil cloreto (6,5 uL, 0,074 mmol. Depois de 40 min a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente por 20 min e em seguida foi arrefecida de novo e tratada com mais trietilamina (5,12 ul, 0,037 mmol). Depois de 25 min a solução foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente por 5 min, foi transferida para um cartucho de sílica (Claricep de 4 g), cromatografada elutriando com 30 a 70% de EtOAc / PE e triturada com DCM / PE de modo a proporcionar N-(6- (((4-cloro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazo|-2-il)óxi)metil) piridin-2-il)propionamida 23 (20 mg, 66%) como um sólido branco.
[000188] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,22 (br s, 1H), 8,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS (Método B): 3,15 min (413,1, MH”).
[000189] Seguindo o procedimento geral do Exemplo 23, usando os materiais de partida apropriados (X é um grupo de partida tal como cloro ou OCOR, adicionando reagentes adicionais conforme necessá- rio (geralmente 0,1 a 1 equivalentes molares extras), triturando (por exemplo, com éter ou DCM / PE) caso necessário depois de cromato- grafia para proporcionar um sólido, foram obtidos deste modo os se- guintes Exemplos (Ex. 24 a 33): foi = CI = Cost Raio Cost o e” Nº EtaN, DOM nn” mn NyeN NyeN
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Exemplo 34 - terc-Butil (6-(((4-bromo-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- 1H-benzo[d]imidazol!-2-il)óxi)metil)piridin-2-il)|carbamato 34 Br esa S > o" Ned o
[000190] Uma solução de terc-butil (6-(hidroximetil)piridin-2-il)carba- mato (167 mg, 0,74 mmol) e 4-bromo-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-2- (metilsulfonil)-1 H-benzo[d]imidazol E5 (260 mg, 0,73 mmol) em DMF a seco (3 mL) foi tratada com uma solução de LHMDS (1,5 mL de uma solução a 1 M em THF, 1,5 mmol) e agitada por 20 min e em seguida solução saturada aquosa de cloreto de amônio (3 mL) foi adicionada. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (4 x 30 mL) e salmoura, seca (MgSOs), cromatografada sobre sílica (cartucho de g Claricep) elutriando com 30 a 45% de EtOAc / PE e triturada com éter de modo a proporcionar terc-butil (6-(((4-bromo-1-(1-metil-1H- tetrazol-5-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il )Óxi)mMetil)piridin-2-il)carbamato 34 (309 mg, 85%) como um sólido branco.
[000191] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,53 (s, 9H); LCMS (Método D): 2,18 min (502,9, MH* para um de um par de isótopos de Br).
[000192] Seguindo o procedimento geral do Exemplo 34, usando os materiais de partida apropriados (X é um grupo de partida tal como halo, metilsulfonila, arilsulfonila), e com cromatografia em um sistema solvente adequado (tipicamente EtOAc / DCM ou EtOAc / PE) seguido por trituração (por exemplo, com éter ou DCM / PE) caso necessário, foram obtidos deste modo os seguintes Exemplos (Ex. 35 a 42):
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Exemplo 45 terc-Butil (6-(((1-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-4-fenil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)óxi)metil)piridin-2-il)carbamato 45 <)
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[000194] Uma solução de terc-butil (6-(((4-bromo-1-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il )Óxi)mMetil)piridin-2-il)carbamato 34 (21 mg, 0,042 mmol) e ácido fenilborônico (10 mg, 0,082 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi tratada com carbonato de potássio (17 mg, 0,13 mmol) e água (0,5 mL), desoxigenada com um fluxo de nitrogênio por min, em seguida tratada com [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] diclo- ropaládio(ll), complexo com diclorometano (3 mg, 0,004 mmol) e sub- metida a irradiação de microondas a 100ºC por 30 min. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (2 x 10 mL) e salmoura e em se- guida secas (MgSO.4) e cromatografados sobre sílica (cartucho de 12 g Claricep) elutriando com 20 a 40% de EtOAc / PE de modo a proporci- onar terc-butil (6-(((1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-4-fenil-1H-benzo[d] imi- dazol-2-il)óxi)mMetil)piridin-2-il)carbamato 45 (21 mg, 100%) como uma espuma incolor.
[000195] 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,53 (s, 9H); LCMS (Mé- todo D): 2,34 min (499,1, MH*).
[000196] Seguindo o procedimento geral do Exemplo 45, usando os materiais de partida apropriados (X é tipicamente um halogeneto ou triflato) foram obtidos deste modo os seguintes Exemplos (Ex. 46 a 48):
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Exemplo 49 — Testagem da atividade biológica dos compostos da invenção
[000197] A atividade dos compostos da invenção foi avaliada por tes- tagem contra alguns patógenos vegetais de oomicetos e dados repre- sentativos são apresentados na Tabela 1. Ensaio de ágar alterado
[000198] Foi realizada testagem sobre agar de dextrose de batata (PDA) alterado com cada composto em uma concentração de teste de 2 ppm. Ágar alterado foi vertido dentro de três placas de petri de 9 cm em replicata. Cada placa de replicata foi inoculada no centro com um tampão de ágar de 5 mm tirado da borda principal de uma cultura en- velhecida entre 2 e 7 dias de idade; a idade da cultura foi dependente da taxa de crescimento do patógeno sendo testado. O patógeno de teste foi Pythium ultimum. As placas foram incubadas a 18ºC e o dià- metro de cada colônia foi medido antes de crescimento sobre a placa de crescimento masi rápido ter atingido a borda da placa. Isto variou entre 2 e 7 dias dependendo da taxa de crescimento dos patógenos de teste. Foi calculada a % de redução no crescimento da colônia compa- rada com a placa de controle. Os resultados são proporcionados na Tabela 1, na qual D representa nenhum controle detectado nesta con- centração; C representa até 50% de controle; B a partir de 50 até 99% de controle; e A representa um controle de mais de 99%, isto é, ne- nhum crescimento de colônia detectável. Teste de placa de 96 cavidades
[000199] Os compostos foram triados em placas de 96 cavidades com 10 compostos por placa. Cada composto foi triado usando agar alterado para 2, 0,2, 0,02 e 0,002 ppm, com prolina a 50 e 10 pom e 0,2% de DMSO usado como controles. Cada concentração de teste e padrão foi replicada duas vezes sobre uma placa. Os compostos foram triados contra Phytophthora cactorum. O agar usado no teste é um agar de dextrose de batata a 1%. Foram adicionados 1000 esporos / mL de agar ao agar apropriado.
[000200] Uma solução de estoque a x10 em 2% de DMSO foi produ- zida para cada dose isto é, 20, 2, 0,2 e 0,02 ppm, e 10 ul desta foi adi- cionado às cavidades apropriadas sobre a placa. Uma quantidade equivalente de 2% de DMSO e estoque de prolina a 500 e 100 ppm foram adicionados para os controles. A cada cavidade foi adicionado 90 ul da suspensão de esporos e ágar apropriada de modo a proporci- onar as concentrações finais requeridas das cavidades. As placas fo- ram incubadas em temperatura ambiente (18ºC) e avaliadas depois de 2 a 3 dias. A quantidade de crescimento de patógeno em cada cavida- de foi comparada com os controles de DMSO e foi calculada uma con- centração ECso. Os resultados são proporcionados na Tabela 1 na qual G representa nenhum controle detectado a 2 ppm, F representa uma ECrso de >2 ppm, e E representa uma ECs5o de menos de 2 ppm. Tabela 1 - % de controle ou ECso Composto Pythium | Phytophthora | Composto | Pythium Phytophthora ultimum cactorum ultimum cactorum ; sa BE A E Te Ad e 9 v Ss ; = s 7 »
Composto Pythium | Phytophthora | Composto | Pythium Phytophthora ultimum cactorum ultimum cactorum s = sda e gg BR a A as A e BA e a
[000201] Portanto, muitos dos compostos da invenção apresentaram um controle bom a excelente sobre ambos os patógenos testados a 2 Ppm (por exemplo, Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,15, 16, 17, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 29, 30 a 42, e 45 a 47).

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1):
A R' AO DA RR qo Sebê Rº (R?), (1) em que X', X? e Xº são selecionados cada um entre carbono e nitro- gênio; em que não mais do que dois dentre X', X? e Xº são nitrogênio; -L!- é um grupo heteroarila selecionado independentemente entre he- teroarila de 6 membros e heteroarila de 5 membros compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, em que o referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3 grupos R"; R' é selecionado independentemente entre cloro, bromo, nitro, ciano, NR6Rº, NRºCONRºRô, OR", SR, S(O)Rº, OS(O)2R?, S(O)2R?, S(O)aNRºRô, CO2R?, C(O)Rô, CONRºR, C1-Ce-alquila, Ca-Ce- alquenila, C2-Cs-alquinila, C1-Ce-haloalquila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 mem- bros, e -O-C1-Ca-haloalquila; R?, R' e R'º são selecionados em cada ocorrência, cada um independentemente, entre: halo, nitro, ciano, NR6Rº, NRECONRER?, OR", SRº, S(O)R?, OS(O)2Rº, S(O)2Rô, S(O)NRºRô, CO2Rô, C(O)Rº, CONRºRº, C1-Cçs-alquila, C2-Ce-alquenila, Ca-Ce-alquinila, C1-Ce-halo- alquila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros, e -O-C1-Ca-haloalquila; Rº é selecionado independentemente entre heteroarila de 5 ou de 6 membros, opcionalmente ainda substituído com a partir de 1 a 4 grupos R'*; Rº e R'? são selecionados em cada ocorrência, cada um independentemente, entre H, F, C1-Ca-alquila e C1-Ca-haloalquila;
ou dois grupos Rº junto com o carbono ao qual são ligados formam um grupo C3-Cs-cicloalquila;
ou dois grupos R*? junto com o carbono ao qual são ligados formam um grupo C3-Cs-cicloalquila;
R5, Rô, R'º e R'7 são selecionados em cada ocorrência, ca- da um independentemente, entre H, C1-Cs-alquila e C3a-Ce-cicloalquila;
ou dois grupos Rº que são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio podem formar um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
Rº é selecionado independentemente entre C1-Cs-alquila, C1-Cs-haloalquila, C2-Cg-alquenila, Ca-Cg-alquinila, Co-C3-alquileno-R'?; e —CRISRIBL3R!;
Rº é selecionado independentemente em cada ocorrência entre H, C3a-Ce-cicloalquila, C1-Ce-alquila, C(0)-C1-Cs-alquila, C(0)O- C1-Cs-alquila e S(0)2-C1-Cs-alquila;
ou R$ e Rº junto com o nitrogênio ao qual são ligados for- mam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
R'*º é selecionado independentemente em cada ocorrência entre H, Ci-Cs-alquila, Ca-Ce-alquenila, C3a-Ce-alquinila, C1-Ce-halo- alquila e C3-Ce-cicloalquila e Co-C3-alquileno-R1%, em que R1* é sele- cionado independentemente entre C3-Ce-cicloalquila e heterocicloalqui- la de 3 a 6 membros;
=A é selecionado independentemente entre =O e =S;
-L?- está ausente ou é selecionado independentemente en- tre -O-, -S-, e -NR'*-;
R'? e R'º são selecionados em cada ocorrência, cada um independentemente, entre C3-Cs-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e fenila;
R'? é selecionado independentemente em cada ocorrência entre F, H e C1-Ca-alquila;
R'* é selecionado independentemente entre H, C1-Cg- alquila, C1-Cg-haloalquila, C3a-Cg-alquenila, C3a-Csg-alquinila e Co-Ca- alquileno-R'6; -L?- é selecionado independentemente entre —O-, -S- e — NR7-; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1,2 e 3; em que onde qualquer grupo R' a R'' é ou forma parte de um grupo alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, heteroci- cloalquila, fenila ou heteroarila, aquele grupo alquila, haloalquila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, fenila ou heteroarila é opcionalmente substi- tuído, onde quimicamente possível, por 1 a 5 substituintes os quais são selecionados cada um independentemente em cada ocorrência entre: oxo, =NRº, =NORS, halo, nitro, ciano, NRºRº?, NRºS(O)2R?º, NREC (O)Rº, NRº€CONRºRº, NRºCO2R?, ORº, SRº, S(O)Rº, S(O0)2Rº, S(O), NRºRº, CO2Rº C(O)JRº, CONRºR?, C1-Ca-alquila, Ca-Ca-alquenila, C2- Ca-alquinila e C1-Ca-haloalquila; em que Rº é selecionado independen- temente em cada ocorrência entre H e C1-Ca alquila; e Rº é seleciona- do independentemente em cada ocorrência entre H, C3-Ce-cicloalquila, C1-Ca-alquila, C(O0)-C1-Ca-alquila e S(0)2-C1-Ca-alquila; ou ou um sal agronomicamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto de fórmula (1) é um composto de fór- mula (VI): P Rx A 1 Nan RR Rô X Nos X24x? R (R, (VI) em que x é um número inteiro selecionado independentemente entre
0,1,2e3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto de fórmula (1) é um composto de fór- mula (X): (R)z Ss a R a dA A THA aê R Dê Rº (R), O) em que z é um número inteiro selecionado independentemente entre O e.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de X', Xº e Xº são carbono.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rº é em cada ocorrência H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rº é substituído em uma posição adjacente ao ponto de conexão de R3 ao resto da molécula com um grupo R*!º”, em que R**º é selecionado entre C1-Ca-alquila, Ca- Ca-alquenila, C2-C4-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterocicloalqui- la de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca- haloalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que R3 tem a estrutura: Ria
A
LS "N emque Ré selecionado entre C1-Ca-alquila, C3-Ca-alquenila, Ca-Ca-alquinila, fenila, Ca-Ce-cicloalquila, heterociclo-
alquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou de 6 membros e C1-Ca- haloalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo fato de que R'*º é C1-Ca-alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que y é O.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que =A é =O.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado entre CI, OR" e C1-Ca-alquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula (1) é selecionado entre: o <Q CI —= XS-O N N — Wo NH Cx a CN À SA EN o N NH T NH 'wnEN o JN o A No —N / o Wo O E AX "N , , , OMe — OMe =
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14. Método para o controle de doenças fúngicas, o método caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de uma quan- tidade agronomicamente efetiva e substancialmente não fitotóxica de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 às sementes das plantas, às próprias plantas ou a uma área, a qual seja destinada para o crescimento de plantas.
15. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para controlar doenças fúngicas.
16. Composição fungicida, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade efetiva e não fitotóxica de um composto ativo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
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