CN102307847A

CN102307847A - 茚满基化合物

Info

Publication number: CN102307847A
Application number: CN2009801564935A
Authority: CN
Inventors: 中尾彰; 五反田建德; 青木一真; 平野慎平; 昼间由晴; 椎木刚史
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2012-01-04
Also published as: RU2474572C1; WO2010074089A1; EP2374788A1; JP5628687B2; ES2412408T3; EP2374788A4; KR20110106312A; AU2009331253A1; BRPI0922503A2; CA2748250A1; TWI395581B; HK1162019A1; US20110319359A1; TW201028144A; AU2009331253B2; US8183272B2; MX2011006656A; ZA201104426B; SG172141A1; CO6341613A2

Abstract

待解决的问题是提供新型低分子化合物，该化合物显示钙受体拮抗活性，并且是高度安全且可口服给药的。提供具有式(I)的化合物或其药物可接受的盐作为解决所述问题的方法。

[在式中，每个取代基团如下定义。A：单键等；D：单键等；R^2a和R^2b：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R^3a和R^3b：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R⁴和R⁵：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R⁶：甲基、乙基等；m：0-6的整数等；Z：羧基等]。

Description

茚满基化合物

技术领域

本发明涉及具有钙感应受体(CaSR，下文简称为钙受体)拮抗活性的化合物。

背景技术

骨骼已知为动态器官，其通过持续地重复形成和吸收而实现骨重建以为了骨骼本身的形态变化或为了保持血液中的钙浓度。在正常骨骼中，通过造骨细胞的骨生成和通过破骨细胞的骨吸收具有平衡关系，从而保持恒定状态的骨质量。然而，当骨生成和骨吸收之间的平衡关系被破坏时，引起诸如骨质疏松症的代谢性骨疾病(非专利文献1和2)。

已报道了作为骨代谢调节因子的许多类型的全身激素或局部细胞因子，且骨生成和骨维持由这些因子之间的相互作用进行管理(非专利文献1和3)。骨质疏松症的发生广泛被认为是骨组织中的与年龄相关的变化。然而，由于骨质疏松症的发作机理涉及许多方面，包括降低的性激素分泌或其受体中的异常、局部骨中细胞因子表达的变化、衰老基因表达，和破骨细胞或造骨细胞的变异或受损功能等，难以将其理解为随衰老而发生的简单的生理现象。主要的骨质疏松症主要分为由于降低的雌性激素分泌而导致的绝经后骨质疏松症以及由于衰老而导致的高龄骨质疏松症。为了发作机理的说明和其治疗剂的开发，骨吸收和骨生成的调节机理的基础研究的发展是重要的。

破骨细胞为源自造血干细胞的多核细胞，通过将氯离子和氢离子释放至它们结合至骨头的侧面，它们酸化细胞与骨头的粘合侧之间的裂缝，并同时分泌作为酸性蛋白酶的组织细胞酶K(非专利文献4)。作为结果，导致骨基质蛋白质和磷酸钙的降解，从而产生钙补充至血液。

健康哺乳动物的血清钙浓度严格保持在约9-10mg/dl(约2.5mM)(即钙稳态)。甲状旁腺素(PTH)为在保持钙稳态中起到关键作用的激素，当血液中的Ca²⁺浓度减少时，PTH从甲状旁腺分泌立即提高。在骨骼中，分泌的PTH通过促进骨吸收而相应地将Ca²⁺补充至血液，在肾脏中，分泌的PTH促进Ca²⁺再吸收至远曲小管，由此起到增加血液中Ca²⁺浓度的作用。

由于已知当将PTH间歇给药至人类或动物时，其可增加骨质量，因此已将PTH作为骨质疏松症的治疗剂而进行临床应用。此外，根据动物试验，已报道通过将牛PTH(1-84)连续给药至以去除甲状腺/甲状旁腺的大鼠，股骨松质骨的骨生成和骨吸收均得以提高，因此导致骨质量的实际减小。然而，其皮下间歇给药不导致骨吸收的提高，而仅导致骨生成的提高，从而导致骨质量的增加(非专利文献5)。此外，当自卵巢切除4周起将人类PTH(1-34)间歇给药至大鼠15周时，在开始给药之后第5周至第10周的时间过程中观察到骨生成的提高和骨吸收的抑制，显示了约两倍于假手术组的骨质量的增加的骨质量(非专利文献6)。该报道表明PTH不仅防止骨质疏松症模型中骨质量的减小，甚至在已遭受骨质量的显著减小的动物中还具有骨质量恢复效果。

尽管PTH制剂为用于骨质疏松症的治疗剂，根据遭受绝经后骨质疏松症的患者的临床试验，其显示了已证实的降低骨折率的显著效果，但作为生物制剂，它们也具有缺点。特别地，注射已作为给药方式采用，因此存在患者可能遭受与此相关的疼痛的问题。因此，期待可间歇提高血液中的PTH浓度并可口服给药的药物制剂的开发。

钙受体为主要在甲状旁腺细胞中表达的G蛋白偶联受体，其通过感应血液中的Ca²⁺浓度而调节PTH分泌(非专利文献7)。人类钙受体由1,078个氨基酸组成，经报道，人类钙受体在肾脏、甲状腺C细胞、大脑、骨髓细胞等中，以及在甲状旁腺中表达。通过作为配体结合Ca²⁺，钙受体通过偶联至G蛋白质而活化磷脂酶C，导致肌醇三磷酸的产生和细胞内Ca²⁺浓度的增加，并因此抑制PTH的分泌(非专利文献8)。因此，预期抑制钙受体的活化的药物试剂(即拮抗钙受体的药物试剂)促进PTH从甲状旁腺细胞分泌，并增加生物体血液中的PTH浓度。就此而言，若血液PTH浓度的增加为短暂的而不是连续的，则预期获得与通过PTH的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。

同时，作为含茚满基的混合物，专利文献1中公开的化合物是已知的。然而，尽管因为它们含茚满基而与本发明的化合物类似，它们另一端的结构等是不同的。

引文列表

非专利文献

非专利文献1：Endocrinological Review，(1992)13，p 66-80

非专利文献2：Principles of Bone Biology，Academic Press，New York，(1996)p 87-102

非专利文献3：Endocrinological Review，(1996)17，p 308-332

非专利文献4：American Journal of Physiology，(1991)260，C1315-C1324

非专利文献5：Endocrinology，1982，110，506-512

非专利文献6：Endocrinology，1993，132，823-831

非专利文献7：Brown，E.M.，″Homeostatic mechanisms regulatingextracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids″，(US)，Raven press，1994，19

非专利文献8：Nature，1993，366，575-580

专利文献

专利文献1：WO 2004/047751(US 2006058391)

发明内容

本发明待解决的问题

本发明的一个目的是提供新型低分子化合物，其显示对钙受体的拮抗活性，并且是高度安全且可口服给药的。

解决问题的方法

预期抑制钙受体的活化的药物制剂(即拮抗钙受体的药物制剂)促进PTH从甲状旁腺细胞分泌，由此导致生物体中血液PTH浓度的增加。就此而言，若血液PTH浓度的增加为短暂的而不是连续的，则预期获得与通过PTH的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。

本发明的茚满基化合物为具有钙受体拮抗活性的化合物。表述“具有钙受体拮抗活性”意指由细胞外Ca²⁺引起的一种或多种钙受体活性被抑制。

特别地，本发明涉及如下。

(1)

由下式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐。

[在式中，每个取代基团如下定义。

A：单键、C1-C6亚烷基或可被R¹取代的亚苯基

R¹：氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(halogeno)C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基

D：单键、氧原子或硫原子

R^2a和R^2b：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基

R^3a和R^3b：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基

R⁴和R⁵：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，

或者R⁴和R⁵彼此键合到一起形成C2-C6亚烷基

R⁶：卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基

m：0-6的整数

Z：羧基或等同于羧基的基团(-SO₂NHR^Z、四唑基等)

R^Z：氢原子或C1-C6烷基]。

本发明的优选实施方案包括以下。

(2)

在如上(1)中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R¹表示氢原子或甲基。

(3)

在如上(1)或(2)中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R^2a和R^2b彼此相同或不同，并表示氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。

(4)

在选自如上(1)至(3)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R^3a和R^3b，彼此相同或不同，代表氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。

(5)

在选自如上(1)至(4)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R⁴和R⁵代表甲基。

(6)

在选自如上(1)至(4)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R⁴和R⁵代表亚乙基。

(7)

在选自如上(1)至(6)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中m为0或1。

(8)

在选自如上(1)至(6)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中m为2-4。

(9)

在选自如上(1)至(8)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为单键。

(10)

在选自如上(1)至(9)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中D为单键。

(11)

在选自如上(1)至(10)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z为羧基。

(12)在选自如上(1)至(11)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R⁶代表甲基或乙基。

(13)

选自如下化合物组的化合物或其药物可接受的盐：

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，

4-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁酸，

2’-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸，

2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，

5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸，

3-{2-氯-6-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}丙基]-6-甲氧基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-乙氧基苯基}丙酸，

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟-6-甲氧基苯基}丙酸

(14)

用作钙受体拮抗剂的选自如上(1)至(13)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐。

(15)

一种药物组合物，其包含选自如上(1)至(13)任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐作为有效组分。

(16)

用作钙受体拮抗剂的如上(15)中所述的药物组合物。

(17)

用于治疗或预防与异常骨或矿物质稳态相关的疾病的如上(15)中所述的药物组合物。

(18)

在如上(17)中所述的药物组合物，其中所述与异常骨或矿物质稳态相关的疾病为甲状旁腺功能减退症、骨肉瘤、牙周炎、骨折愈合、变形性关节炎、风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液高钙学综合症，或骨质疏松症。

(19)

在如上(17)中所述的药物组合物，其中所述与异常骨或矿物质稳态下相关的疾病为骨质疏松症。

(20)

一种提高骨代谢的方法，其特征在于将有效量的如上(15)中所述的药物组合物给药至哺乳动物。

(21)

一种预防或治疗骨质疏松症的方法，其特征在于将有效量的如上(15)中所述的药物组合物给药至哺乳动物。

本发明的效果

本发明的化合物或其药物可接受的盐用于治疗或预防与异常骨或矿物质稳态相关的疾病，如甲状旁腺功能减退症、骨肉瘤、牙周炎、骨折愈合、变形性关节炎、风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液高钙学综合症和骨质疏松症。

进行本发明的最佳模式

本发明将在下文进行描述。

具有式(I)的化合物的优选例子包括具有如下取代基组合的那些。

A和D是单键，

R^2a和R^2b彼此相同或不同，并表示氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，

R^3a和R^3b彼此相同或不同，并表示氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，

R⁴和R⁵表示甲基或亚乙基，

R⁶表示甲基或乙基，

Z是羧基，和

m为2-4。

具有式(I)的化合物的更优选的例子包括描述于实施例中的那些。

“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，例如，其优选为氟原子或氯原子。

“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，更优选为甲基。

“C1-C6烷氧基”指其中氧原子结合至如上所述的“C1-C6烷基”的基团，其优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，更优选为甲氧基。

“C1-C6卤代烷基”指其中卤素原子在如上所述的“C1-C6烷基”上取代的基团。其例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基，优选为三氟甲基。

“C 1-C6卤代烷氧基”指其中卤素原子在如上所述的“C1-C6烷氧基”上取代的基团。其例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基，优选为三氟甲氧基。

“C2-C6亚烷基”指的是具有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基，优选亚乙基或亚丙基，更优选亚乙基。

“治疗”意指治疗或改进疾病或症状，或者抑制症状。

“其药物可接受的盐”指可用作药物试剂的盐。当本发明的化合物具有酸性基团或碱性基团时，通过使其与碱或酸反应，从而可将该化合物转化为碱式盐或酸式盐，因此指这些盐。

本发明的化合物的药物可接受的“碱式盐”的例子包括碱金属盐的盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属的盐，如镁盐和钙盐；有机碱的盐，如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐和皮考啉盐，或氨基酸的盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选地，其为碱金属的盐。

本发明的化合物的药物可接受的“酸式盐”的优选例子包括氢卤酸的盐，如氟化氢盐、氯化氢盐、溴化氢盐和碘化氢盐；无机酸的盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；有机酸的盐，如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐；氨基酸的盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。最优选地，其为氢卤酸的盐。

本发明的化合物或其药物可接受的盐可带有吸附水加入，或者可通过留在大气中或通过重结晶以引入水分子而变为水合物，这种水合物以及溶剂化物和晶体多晶型也包括于本发明中。

取决于取代基的类型和组合，本发明的化合物、其盐，或化合物的溶剂化物或盐可具有多种异构体，例如几何异构体(如顺式和反式)，或光学异构体(如互变异构体，或d形式、l形式)等。除非特别限定，本发明的化合物包括所有的异构体、立体异构体以及以任何比例的异构体和立体异构体的混合物。异构体的混合物可通过本领域公知的拆分方式进行拆分。

本发明的混合物包括标记化合物，即其中本发明的化合物的一个或多个原子被同位素(例如²H、³H、¹³C、¹⁴C和³⁵S等)取代的化合物。

本发明包括本发明化合物的药物可接受的前药。药物可接受的前药意指一种化合物，其具有通过水解或在生理条件下可转化为本发明的化合物的氨基、羟基或羧基等的基团。形成这种前药的基团的例子包括描述于Prog.Med.，Vol.5，第2157-2161页，1985或″Development of Drugs″，Molecular Design(Hirokawa Shoten，1990)，Vol.7，第163-198页中的那些。当本发明的化合物中存在氨基时，前药的具体例子包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化等的化合物(例如，其中氨基被二十烷酰化、丙氨酰化或戊基氨基羧基化、(5-甲基-2-氧基-1，3-二氧len-4-基)甲氧基羧基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等的化合物)。当本发明的化合物中存在羟基时，例子包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化等的化合物(例如，其中羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羧基化等的化合物)。此外，当本发明的化合物中存在羧基时，例子包括其中羧基被酯化或酰胺化等的化合物(例如，其中羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羧基氧基乙酯化、酰胺化或甲酰胺化等的化合物)。

此外，本发明包括其中本发明的化合物的官能团被所谓的等价基团取代的化合物。所谓的等价基团的例子包括例如描述于The Practice ofMe二cinal Chemistry(Camille Georges Wermuth，Academic Press，1996)中的那些。特别地，羧基的等价基团描述于The Practice of Me二cinalChemistry的第215-217页。

(制备方法)

本发明的化合物可通过根据基于化合物的主骨架或取代基的类型的特性应用各种公知的合成方法而制得。公知方法的例子包括描述于″ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS″，第2版，ACADEMIC PRESS，INC.，1989或″Comprehensive OrganicTransformations″，VCH Publishers Inc.，1989中的那些。

在这种情况中，取决于官能团的类型，就制备技术而言，可能有效的是在原料至中间体的步骤过程中用适当的保护基团保护官能团或者用可易于转化的基团取代官能团。

官能团的例子包括氨基、羟基和羧基等，用于它们的保护基团包括描述于由T.W.Greene和P.G.Wuts撰写的″Protective groups in OrganicSynthesis″，第3版(1999)中的那些。取决于反应条件，可适当选择和使用它们。根据这些方法，引入保护基团，进行反应，如果需要，去除保护基团或将保护基团转化为所需基团以获得所需化合物。

此外，可通过在原料至中间体的步骤过程中，以与上述保护基团相同的方式，或者通过使用所得本发明的化合物进行反应而引入某种基团，从而制得本发明的化合物的前药。该反应可通过应用基于典型的酯化、酰胺化、脱水或氢化等的本领域技术人员公知的方法进行。

在下文将解释本发明的化合物的制备方法。然而，制备方法不限于如下方法。

方法A

[在式中，R²和R³各自具有与R^2a或R^2b以及R^3a或R^3b相同的含义，

R⁴，R⁵，Z和m具有与以上相同的含义，R⁶代表C 1-C6烷基，

L¹和L²代表取代反应的离去基团，和

PGc代表羧基或等同于羧基的基团的保护基团。]

步骤A-1：

该步骤为通过使用化合物(a-1)，即取代的苯甲酸和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐制备化合物(a-2)的方法，它可以根据Kunishima等人在Tetrahedron 1999，55，13159-13170中描述的方法制备。

步骤A-2：

该步骤为通过使用化合物(a-2)与格氏试剂而制备化合物(a-3)(即酮)的步骤。

步骤A-3为通过还原酮将化合物(a-3)转化为化合物(a-4)的步骤。

步骤A-4：该步骤为通过将化合物(a-4)与化合物(a-5)偶联制备化合物(a-6)的步骤。

步骤A-2至步骤A-4可以根据国际公开册WO 02/14259第40页描述的方法实施。更具体而言，步骤A-2可以根据在WO 02/14259第49页描述的实施例23的步骤2实施。步骤A-3可以根据在WO 02/14259第66页描述的实施例21的步骤1实施。步骤A-4可以根据WO 02/14259第50页描述的实施例1的步骤2实施。

步骤A-5：

该步骤为通过化合物(a-6)与化合物(a-7)之间的偶联反应制备化合物(a-8)的步骤。

步骤A-6：

该步骤为通过化合物(a-8)与化合物(a-9)之间的偶联反应制备化合物(a-10)的步骤。

步骤A-7：

该步骤为通过去保护化合物(a-10)的保护基团制备化合物(a-11)的步骤。

步骤A-5至步骤A-7可以根据WO 04/106280第61页描述的反应实施例实施。更具体而言，步骤A-5可以根据在WO 04/106280第67页描述的实施例1的步骤2实施。步骤A-6可以根据在WO 04/106280第68页描述的实施例1的步骤4实施。步骤A-7可以根据WO 04/106280第68页描述的实施例1的步骤5实施。

方法B

[在式中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Z、PGc和m具有与如上相同的含义。]

步骤B-1：

该步骤为通过还原化合物(a-10)制备化合物(b-1)的步骤。

步骤B-2：

该步骤为通过去保护化合物(b-1)的保护基团制备化合物(b-2)的步骤。

步骤B-1可以根据WO 2005/077886的第16页所示的实施例2实施。步骤B-2可以以与上述步骤7相同的方式实施。

方法C

[在式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Z、L¹、PGc和m具有与如上相同的含义，且L³表示用于取代反应的离去基团。]

步骤C-1：

该步骤为用保护基团保护化合物(c-1)的羧酸或其等价基团的步骤。

步骤C-2：

该步骤为通过偶联反应制备化合物(c-3)的步骤，即硼酯。

步骤C-3：

该步骤为使用催化剂通过化合物(c-3)与化合物(a-6)之间的偶联反应制备化合物(c-4)的步骤。

步骤C-4：

该步骤为通过化合物(c-4)与化合物(a-9)之间的偶联反应，借由环氧化物上的取代反应制备化合物(c-5)的步骤。

步骤C-5：

该步骤为通过去保护化合物(c-5)的保护基团制备化合物(c-6)的步骤。

步骤C-1至步骤C-5可以根据WO 2004/094362第77页所示的反应实施例进行。更具体地，步骤C-1可以根据WO 2004/094362第99页描述的实施例1-1的步骤2进行。步骤C-2和步骤C-3可以根据WO2004/094362第100页描述的实施例1-1的步骤3进行。步骤C-4可以根据WO 2004/094362第103页描述的实施例1-1的步骤8进行。步骤C-5可以根据WO 2004/094362第103页描述的实施例1-1的步骤9进行。

化合物(a-9)可以根据WO 01/53254的反应实施例和实施例1进行，其分别描述于第15页和23页。

化合物(d-2)可以根据以下方法D制备。

方法D

[在式中，R³具有如上相同的含义。]

步骤D-1：

它可以根据描述于J.Org.Chem.2002，67，3965-3968中的方法，通过使用WO 98/05651公开的化合物(d-1)进行。

方法E

[在式中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Z、L¹、PGc和m具有与如上相同的含义。]

方法E为制备本发明化合物(b-2)的方法，类似于方法B。

步骤E-1：

该步骤是以与步骤B-1相同的方式通过进行还原反应由化合物(a-8)制备化合物(e-1)的步骤。

步骤E-2：

该步骤为通过以与步骤A-6相同的方式通过进行偶联反应制备化合物(b-1)的步骤。

步骤E-3：

该步骤为通过以与步骤B-2相同的方式通过进行保护基团的去保护反应制备化合物(b-2)的步骤。

方法F为制备化合物(a-3)’的方法，该化合物为本发明的化合物的制备中间体。

方法F

[在式中，R⁶和L¹具有如上相同的含义，R^2′表示C 1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，且PGh代表羟基的保护基团。]

步骤F-1：

该步骤为通过将化合物(f-1)的羟基的保护基团去保护而制备化合物(f-2)的步骤。

步骤F-2：

该步骤为通过使化合物(f-2)的羟基与烷基化试剂反应而制备化合物(a-3)’的步骤。

方法G为制备化合物(a-1)的方法，该化合物为本发明的化合物的制备中间体。

方法G

[在式中，R²、L¹和PGc具有如上相同的含义，且X代表卤素基团。]

步骤G-1：

该步骤为通过在钯催化剂的存在下进行化合物(g-1)的CO插入反应而制备化合物(g-2)的步骤。

步骤G-2：

该步骤为通过将化合物(g-2)的氨基转化为离去基团而制备化合物(g-3)的步骤。

步骤G-3：

该步骤为通过将化合物(g-3)的羧基的保护基团去保护而制备化合物(a-1)的步骤。

方法H为制备化合物(a-3)”的方法，该化合物为本发明的化合物的制备中间体。

方法H

[在式中，R²和L¹具有与如上相同的含义。]

步骤H-1：

该步骤为通过在钯催化剂的存在下使化合物(h-1)与有机锡化合物反应而制备化合物(h-2)的步骤。

步骤H-2：

该步骤为通过进行与如上步骤G-2相同的反应而制备化合物(c-3)”的步骤。

方法I为制备化合物(c-3)的方法，该化合物为本发明的化合物的制备中间体。

方法I

[在式中，R²、R⁶和L¹具有如上相同的含义。]

步骤I-1：

该步骤为通过还原化合物(a-1)的羧基而制备化合物(i-1)的步骤。

步骤I-2：

该步骤为通过将化合物(i-1)的羟基氧化为醛而制备化合物(i-2)的步骤。

步骤I-3：

该步骤为通过使化合物(i-2)与格氏试剂反应而制备化合物(i-3)的步骤。

步骤I-4：

该步骤为通过将化合物(i-3)的羟基氧化为酮而制备化合物(a-3)的步骤。

方法J为制备化合物(a-4)’的方法，该化合物为本发明的化合物的制备中间体。

方法J

[在式中，R²和L¹具有如上相同的含义。]

步骤J-1：

该步骤为通过使化合物(i-2)的醛基与有机锌试剂反应而制备化合物(a-4)’的步骤。

方法K

[在式中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、Z、PGc、PGh、PGa和X具有如上相同的含义，且烷基代表C1-C6烷基。]

步骤K-1：

该步骤为通过保护化合物(b-1)的仲醇羟基和氨基而制备化合物(k-1)的步骤。

步骤K-2和步骤K-3：

该步骤为通过逐步烷基化化合物(k-1)而制备化合物(k-3)的步骤。

步骤K-4：

该步骤为通过去保护化合物(k-3)的保护基团制备化合物(k-4)的步骤。

方法L，

[在式中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Z、PGc、PGh和PGa具有如上相同的含义。]

步骤L-1：

该步骤为在钯催化剂的存在下使化合物(1-1)与有机锡化合物反应而制备化合物(1-2)的步骤。

步骤L-2：

该步骤为通过进行化合物(1-2)的硼氢化-氧化反应而引入伯醇羟基，从而制备化合物(1-3)的步骤。

步骤L-3：

该步骤为通过进行化合物(1-3)的伯醇羟基的醚化反应而引入羧基，从而制备化合物(1-4)的步骤。

根据如上所述的方法制得的本发明的化合物可根据公知的方法(例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱、分级重结晶和重结晶等)进行分离或提纯。

此外，当本发明的具有式(I)的化合物或在制备过程中的中间体具有手性碳时，则存在光学异构体。可根据一般方法将光学异构体分离和提纯为单个异构体，所述一般方法例如涉及用适当的盐重结晶的分级重结晶(盐拆分)或柱色谱等。关于从外消旋体拆分光学异构体的方法的文献的例子包括J.Jacques的″Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley And Sons，Inc.″等。

当本发明的化合物或其药物可接受的盐被给药至哺乳动物(特别是人类)时，可使用全身或局部的口服或肠胃外给药。

在选择适合于给药方法的形式之后，本发明的药物组合物可根据通常使用的制备制剂的多种方法制得。

口服给药的药物组合物的形式的例子包括片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊、液体、悬浮体、乳状液、浆液和酏剂等。这种形式的药物的制备可根据典型的方法进行，如果需要，使用适当选自通常用作添加剂的如下添加剂：赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨松剂、膨松助剂、涂布剂、增塑剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、溶解助剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、保藏剂、缓冲剂、稀释剂和润湿剂等。

肠胃外药物组合物的例子包括注射溶液、药膏、凝胶、霜剂、湿润剂、贴剂、推进剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂和吸入剂等。这种形式的药物的制备可根据典型的方法进行，如果需要，使用适当选自通常用作添加剂的如下添加剂：稳定剂、防腐剂、溶解助剂、保湿剂、保藏剂、抗氧化剂、增味剂、胶凝剂、中和剂、溶解助剂、缓冲剂、等张剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、润湿剂、填料、吸收促进剂、悬浮剂和粘合剂等。

具有式(I)的化合物或其药物可接受的盐的剂量取决于症状、年龄、体重，以及取决于组合给药的药物试剂的类型和剂量等而变化。然而，通常，可使用全身或局部的口服或肠胃外给药，每天一次或多次，对于成人(体重为约60kg)每剂量在0.001mg至1000mg范围内(就具有式(I)的化合物而言)，或者每天在1小时至24小时内连续静脉内给药是优选的。

此外，如果需要，本发明的药物组合物可与在不损害本发明的效果的范围内的其他有效组分组合使用。

本发明包括一种预防和/或治疗如上所述的疾病的方法，其特征在于给药本发明的化合物或其药物可接受的盐。

此外，本发明包括本发明的化合物或其药物可接受的盐用于制备如上所述的药物组合物的用途。

配方实施例1(粉末)

粉末通过使用混合机混合5g本发明的化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉而获得。

配方实施例2(颗粒)

混合5g本发明的化合物、865g乳糖和100g低取代的羟丙基纤维素，加入300g羟丙基纤维素的10％水溶液，并捏合。混合物使用挤出造粒机造粒并干燥以获得颗粒。

配方实施例3(片剂)

使用混合机混合5g本发明的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，用制药片机压片以获得片剂。

(试验实施例1)

使用细胞内钙增加作为指标评估对钙感应受体(CaSR)的抑制活性

通过使用已转化为稳定表达人类钙感应受体(CaSR)的CHO细胞(CHO/hCaSR)，采用由增加细胞外钙浓度引发的细胞内钙增加被试验化合物抑制的程度作为指标，评估CaSR拮抗活性。

将制剂以50μL/孔的含量施用至384孔中，然后在CO₂培养箱中培养过夜，所述制剂是通过将CHO/hCaSR加入含有10％胎牛血清的F12培养基(由Invitrogen制造)至具有2×10⁵细胞/mL而制得。完全移出培养上清液，将含有钙3(由Molecular Devices制造)的分析缓冲液(20mMHEPES，含有2.5mM丙磺舒的HBSS(不含Ca和Mg)，pH 7.4)(即荧光细胞内钙指示剂)以25μL/孔的含量加入其中，混合物在CO₂培养箱中保持1小时。同时，根据在FLIPR钙3分析试剂盒(由Molecular Devices制造)中所附的方案制备钙3。在保持1小时之后，以25μL/孔的含量向其中加入溶液，并在CO₂培养箱中保持15分钟，在所述溶液中利用分析缓冲液将试验化合物制备为具有2.1至20,000nM(最终浓度1.05至10,000nM)。然后，以25μL/孔的含量加入通过使用分析缓冲液而制备为具有8.1nM(最终浓度2.7nM)的CaCl₂溶液，使用荧光映像板读取器(FLIPR，由Molecular Devices制造)随时间测量所得细胞内Ca增加(即荧光强度)。根据所得数据，计算加入CaCl₂溶液之前的荧光强度与加入CaCl₂溶液之后的最大荧光强度之间的差异，获得试验化合物的50％抑制浓度(IC₅₀)。

根据本试验，在实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，21，22，23，25，26，27，29，30，31低极性，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，58，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83和85中所示的化合物显示1.1μg/mL或更低的抑制活性IC₅₀。

(试验实施例2)

在大鼠中的PTH分泌促进活性的评估

使用醚麻醉禁食过夜的10至14周大的雌性F344大鼠(Charles RiverJapan，Inc.)，通过从动物的颈静脉抽取血液而制备给药前的血清。随后，使用溶剂(含有5％DMA的0.5％甲基纤维素水溶液)以3mg/5mL/kg的剂量口服给药试验化合物。在试验化合物给药之后5、15、30、60、120和240分钟时在醚麻醉下从颈动脉抽取血液，制备血清。使用大鼠Intact PTH ELISA试剂盒(由Immutopics，Inc.制造)测量血清PTH浓度。

根据本试验，在实施例1，2，3，4，5，7，8，9，11，13，14，17，18，21，22，23，26，27，29，33，35，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，52，53，60，61，62，63，66，67，69，70，71，73，75，76，和78所示的化合物将血清PTH浓度由在0分钟时的100pg/mL或更低增加至在15至30分钟时的400pg/mL或更高，并在240分钟之后其降低浓度至200pg/mL或更低。

具体结果在表1和表2中给出。

[表1]

[表2]

平均±S.D.，n＝3

实施例

实施例1

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸

(1a)甲基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙-2-烯酸酯

在室温下将描述于WO 2004/106280中的甲基(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯(342mg，1.30mmol)、描述于WO 01/53254中的1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-胺(234mg，1.24mmol)和在甲苯(12mL)中的高氯酸锂(79mg，0.74mmol)的混合物搅拌16小时。将水(10mL)加入反应溶液，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。之后，合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(206mg，产率37％)。

(1b)甲基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸酯

将10％钯-碳(湿，50wt％，100mg)加入在实施例1(1a)中获得的甲基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙-2-烯酸酯(206mg，0.46mmol)在乙醇(4.6mL)中的溶液，在大气压下氢化3小时。将反应溶液过滤通过Celite，并用乙醇洗涤。在减压下蒸馏出溶剂，得到作为无色油状物质的标题化合物(209mg，定量)。

(1c)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸

将2N氢氧化钠水溶液(0.69mL，1.38mmol)加入在实施例1(1b)中获得的甲基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸酯(209mg，0.46mmol)在四氢呋喃(1.38mL)和甲醇(1.38mL)中的混合物溶液，在室温下搅拌16小时。反应溶液在减压下浓缩。将水(10mL)加入残余物，随后加入1N盐酸水溶液(1.38mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到作为白色无定形物质的标题化合物(178mg，产率88％)。

实施例2

4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁酸

(2a)甲基(3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丁-3-烯酸酯

在氩气氛下，将WO 2004/094362中描述的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷(1.00g，3.89mmol)、甲基丁-3-烯酸酯(497μL，4.67mmol)，乙酸钯(II)(44mg，0.19mmol)、三(2-甲基苯基)膦(59mg，0.19mmol)和三乙胺(0.65mL，4.67mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，通过Celite过滤，并用乙腈洗涤。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为黄色油状物质的标题化合物(246mg，产率23％)。

(2b)甲基(3E)-4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁-3-烯酸酯

通过使用实施例2(2a)中获得的甲基(3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丁-3-烯酸酯，以与实施例1(1a)中描述的方法相同的方式进行反应，得到作为浅黄色油状物质的标题化合物(产率18％)。

(2c)甲基4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁酸酯

通过使用实施例2(2b)中获得的甲基(3E)-4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁-3-烯酸酯，以与实施例1(1b)中描述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率81％)。

(2d)4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁酸

通过使用实施例2(2c)中获得的甲基4-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丁酸酯，以与实施例1(1c)中描述的方法相同的方式进行反应，得到作为浅棕色无定形物质的标题化合物(产率59％)。

实施例3

2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸

(3a)甲基2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-碳酸酯

通过使用WO 2004/094362中描述的甲基3-甲基-2′-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}联苯基-4-碳酸酯，以与实施例1(1a)中描述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率37％)。

(3b)2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸

通过使用实施例3(3a)中获得的甲基2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-碳酸酯，以与实施例1(1c)中描述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率54％)。

实施例4

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸

(4a)(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇

将(+)-B-二异松蒎基氯硼烷(8.46g，26.4mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，冷却至-20℃，缓慢逐滴加入描述于US 2007/167506中的1-(2-溴-3-甲基苯基)乙酮(4.30g，20.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，搅拌18小时。将二乙醇胺(6.38g，60.8mmol)加入反应溶液，冷却至室温，在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应溶液，加入正己烷(100mL)。过滤掉沉淀的固体，在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为白色固体的标题化合物(4.30g，产率99％，95.6％ee)。

(4b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

将在实施例4(4a)中获得的(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(2.00g，9.30mmol)和(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸(3.13g，12.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，加入氢化钠(608mg，含量55％，14.0mmol)，在室温下搅拌2小时。将水加入反应溶液，用乙酸乙酯萃取。之后，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(1.51g，产率60％)。

(4c)乙基(2E)-3-(2-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-6-甲基苯基)丙-2-烯酸酯

将在实施例4(4b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷(1505mg，5.57mmol)、乙基丙-2-烯酸酯(910μL，8.36mmol)、乙酸钯(II)(126mg，0.56mmol)、三(2-甲基苯基)膦(170mg，0.56mmol)和碳酸钾(1537mg，11.1mmol)悬浮于丙腈-水(2∶1)的混合物溶剂(27.5mL)中，在回流下加热搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，使用Millicup(注册商标，Millipore制造)过滤，并用乙酸乙酯洗涤。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。之后，溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(1025mg，产率63％)。

(4d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例4(4c)中获得的乙基(2E)-3-(2-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率37％)。

(4e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸酯

通过使用在实施例4(4d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率95％)。

(4f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸

通过使用在实施例4(4e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率87％)。

实施例5

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸

(5a)(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇

通过使用描述于WO 2001/049649中的1-(2-溴-4-甲基苯基)乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％，95.3％ee)。

(5b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

通过使用在实施例5(5a)中获得的(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率57％)。

(5c)乙基(2E)-3-(3-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例5(5b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率51％)。

(5d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例5(5c)中获得的乙基(2E)-3-(3-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到无色油状物质的标题化合物(产率99％)。

(5e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸酯

通过使用在实施例5(5d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率92％)。

(5f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸

通过使用在实施例5(5e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率84％)。

实施例6

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸

(6a)(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙醇

通过使用描述于J.Org.Chem.1960，25，1016-1020中的1-(2-溴-5-甲基苯基)乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率96％，95.4％ee)。

(6b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

通过使用在实施例6(6a)中获得的(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率66％)。

(6c)乙基(2E)-3-(4-甲基-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例6(6b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率78％)。

(6d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例6(6c)中获得的乙基(2E)-3-(4-甲基-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％)。

(6e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸酯

通过使用在实施例6(6d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率84％)。

(6f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸

通过使用在实施例6(6e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率87％)。

实施例7

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸

(7a)(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙醇

通过使用描述于Tetrahedron Lett.1995，36，881-884中的1-(2-溴-3-氟苯基)乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％，96.3％ee)。

(7b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

通过使用在实施例7(7a)中获得的(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率55％)。

(7c)乙基(2E)-3-(2-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例7(7b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率85％)。

(7d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例7(7c)中获得的乙基(2E)-3-(2-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率75％)。

(7e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸酯

通过使用在实施例7(7d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率85％)。

(7f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸

通过使用在实施例7(7e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率99％)。

实施例8

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸

(8a)(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇

通过使用描述于WO 2008/025509中的1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％，95.6％ee)。

(8b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

通过使用在实施例8(8a)中获得的(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率58％)。

(8c)乙基(2E)-3-(3-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例8(8b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率78％)。

(8d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例8(8c)中获得的乙基(2E)-3-(3-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率96％)。

(8e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸酯

通过使用在实施例8(8d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率86％)。

(8f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸

通过使用在实施例8(8e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形物质的标题化合物(产率89％)。

实施例9

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸

(9a)(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙醇

通过使用1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率96％，95.7％ee)。

(9b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷

通过使用在实施例9(9a)中获得的(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率77％)。

(9c)乙基(2E)-3-(4-氟-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例9(9b)中获得的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率54％)。

(9d)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例9(9c)中获得的乙基(2E)-3-(4-氟-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％)。

(9e)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸酯

通过使用在实施例9(9d)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率76％)。

(9f)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸

通过使用在实施例9(9e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色固体的标题化合物(产率79％)。

实施例10

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸

(10a)1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙酮

在室温下搅拌2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.50g，9.29mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.18g，12.1mmol)、N-甲基吗啉(2.1mL，18.6mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物(3.78g，12.1mmol)在乙腈(45mL)中的混合物溶液18小时。反应溶液在减压下浓缩。将1N盐酸水溶液加入所得残余物，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。将残余物溶解于四氢呋喃(90mL)中，在-20℃下加入溴化甲基镁在四氢呋喃(13.0mL，12.1mmol)中的溶液(0.93M)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液倒入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(1.27g，产率44％)。

(10b)(1R)-1-(2-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙醇

通过使用在实施例10(10a)中获得的1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％，97.5％ee)。

(10c)(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)环氧乙烷

通过使用在实施例10(10b)中获得的(1R)-1-(2-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率55％)。

(10d)乙基(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例10(10c)中获得的(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(产率25％)。

(10e)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例10(10d)中获得的乙基(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率82％)。

(10f)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸酯

通过使用在实施例10(10e)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率87％)。

(10g)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸

通过使用在实施例10(10f)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色固体的标题化合物(产率96％)。

实施例11

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸

(11a)1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮

通过使用2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸，以与实施例10(10a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率84％)。

(11b)(1R)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙醇

通过使用在实施例11(11a)中获得的1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮，以与实施例4(4a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％，94.7％ee)。

(11c)(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)环氧乙烷

通过使用在实施例11(11b)中获得的(1R)-1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙醇，以与实施例4(4b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率70％)。

(11d)乙基(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例11(11c)中获得的(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率83％)。

(11e)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例11(11d)中获得的乙基(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率98％)。

(11f)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸酯

通过使用在实施例11(11e)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率97％)。

(11g)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸

通过使用在实施例11(11f)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色无定形固体的标题化合物(产率97％)。

实施例12

2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸

(12a)1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙胺

通过使用描述于WO 1998/005651中的2，3-二氢-1H-茚-2-基乙腈(157mg，1.00mmol)，乙基溴化镁(3M二乙醚溶液，0.67mL，2.00mmol)，四异丙氧基钛(0.33mL，1.10mmol)和三氟硼烷-二乙醚络合物(0.25mL，2.00mmol)，以与J.Org.Chem.2002，67，3965所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色固体的标题化合物(124mg，产率66％)。

(12b)甲基2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基-3-甲基联苯基-4-碳酸酯

通过使用在实施例12(12a)中获得的1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙胺，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率28％)。

(12c)2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸

通过使用在实施例12(12b)中获得的甲基2′-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基-3-甲基联苯基-4-碳酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为白色固体的标题化合物(产率93％)。

实施例13

5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸

(13a)乙基(4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)戊-4-烯酸酯

通过使用描述于WO 2004/094362中的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷和乙基戊-4-烯酸酯，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率82％)。

(13b)乙基(4E)-5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊-4-烯酸酯

通过使用在实施例13(13a)中获得的乙基(4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)戊-4-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率100％)。

(13c)乙基5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸酯

通过使用在实施例13(13b)中获得的乙基(4E)-5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊-4-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率90％)。

(13d)5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸

通过使用在实施例13(13c)中获得的乙基5-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色无定形物质的标题化合物(产率96％)。

实施例14

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸

(14a)乙基(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯

通过使用描述于WO 2004/094362中的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为黄色油状物质的标题化合物(产率95％)。

(14b)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例14(14a)中获得的乙基(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯和在实施例12(12a)中获得的1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙胺，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率39％)。

(14c)乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸酯

通过使用在实施例14(14b)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率39％)。

(14d)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸

通过使用在实施例14(14c)中获得的乙基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸酯，以与实施例1(1c)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色无定形物质的标题化合物(定量)。

在实施例1至14中所述的化合物的结构和物理化学数据如下给出。

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

作为制备实施例化合物的中间体，制备了以下化合物。该制备是根据实施例4的制备步骤进行的。具体而言，下述实施例4(4a)-2表明该制备是根据与实施例4(4a)相同的步骤进行的。在连字符后加上数字描述的其它化合物表示该化合物根据与对应实施例中所述的那些相同的步骤制得。

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

下述实施例的化合物是根据上述实施例1-14中描述的步骤制备的。在实施例15-68中，例如，制备步骤以(1)偶联反应，(2)烯烃氢化，和(3)酯水解的顺序进行，如实施例1的制备步骤1(a)、1(b)和1(c)。

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

实施例31

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-氟苯基}丙酸和3-{2-[(1S)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-氟苯基}丙酸

(31c)

将在实施例31(31b)中获得的乙基3-[2-(1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基)-3-氟苯基]丙酸酯(115mg，0.25mmol)溶解于四氢呋喃-甲醇-水(4∶1∶1，1mL)的混合物溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液(62μL，0.25mmol)，在室温下搅拌4小时。加入1N盐酸水溶液(0.25mmol)进行中和后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过二醇硅胶(diolsilica gel，SHOKOSCIENTIFIC CO.，LTD.)柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)提纯得到53mg的3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-氟苯基}丙酸(低极性，产率46％)和44mg的3-{2-[(1S)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-氟苯基}丙酸(高极性，产率39％)，每个都作为无色无定形物质。

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

[表52]

[表53]

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

下述实施例的化合物根据上述实施例1-14中描述的步骤制备的。在实施例1-68中，例如，制备步骤以(1)偶联反应，(2)烯烃氢化，和(3)酯水解的顺序进行，如实施例1的制备步骤1(a)、1(b)和1(c)。然而，实施例69-80的区别在于制备步骤按照(1)烯烃氢化，(2)偶联反应，和(3)酯水解的顺序进行。

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

实施例81

(2R)-1-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯烷-1-基]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙-2-醇

(81a)5-乙烯基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-2H-四唑

将描述于WO 2009/10530中的5-乙烯基-2H-四唑(5.85g，60.9mmol)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(12.9mL，73.1mmol)和碳酸钾(16.8g，122mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中，并在氮气氛下在室温下搅拌22小时。通过向反应溶液中加入乙酸乙酯/己烷(1∶1，V/V)和水分馏反应溶液，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，V/V)萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-70∶30，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(6.31g，产率46％)。

(81b)5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)乙烯基]-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑

通过使用在实施例81(81a)中获得的5-乙烯基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-2H-四唑，以与实施例4(4c)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为黄色油状物质的标题化合物(产率88％)。

(81c)(2R)-1-[[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-3-[(1R)-1-{2-[(E)-2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙烯基]苯基}乙氧基]丙-2-醇

通过使用在实施例81(81b)中获得的5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)乙烯基]-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(定量)。

(81d)(2R)-1-[[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙-2-醇

通过使用在实施例81(81c)中获得的(2R)-1-[[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-3-[(1R)-1-{2-[(E)-2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙烯基]苯基}乙氧基]丙-2-醇，以与实施例1(1b)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％)。

(81e)(2R)-1-[[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙-2-醇甲酸酯

将在实施例81(81d)中获得的(2R)-1-[[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙-2-醇(580mg，0.977mmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)中，加入四丁基氟化铵在四氢呋喃(3.22mL，3.22mmol)中的1.0M溶液，在45℃下搅拌27小时。将反应溶液冷却至室温，在减压下蒸馏出溶剂。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入生成物以中和，并用乙酸乙酯萃取。溶剂在减压下去除。残余物通过反相HPLC(柱子：Develosil(NOMURA CHEMICAL)28mm×10cm；流量：25mL/min；流动相：0.1％甲酸水溶液：0.1％乙腈甲酸溶液，55∶45，V/V)提纯，得到作为无色无定形物质的标题化合物(170mg，产率34％)。

实施例82

3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}-2，2-二甲基丙酸

(82a)甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}丙酸酯

将羰基二咪唑(398mg，2.46mmol)和4-二甲基氨基吡咯烷(14.7mg，0.12mmol)加入在实施例1(1b)中获得的甲基3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸酯(557mg，1.23mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液，在50℃搅拌26小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液，用1N氯化氢水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。此后，溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝65/35)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(493mg，产率84％)。

(82b)甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}-2-甲基丙酸酯

在-78℃下向二异丙胺(0.028mL，0.20mmol)中加入正丁基锂在己烷(0.74mL，0.20mmol)中的2.69M溶液，随后搅拌15分钟。在加入无水四氢呋喃(0.2mL)之后，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟。随后，向其中加入在实施例82(82a)中获得的甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}丙酸酯(48mg，0.10mmol)在四氢呋喃(0.2mL)中的溶液，在-78℃下搅拌15分钟。在加入甲基碘(0.013mL，0.20mmol)之后，在-78℃下搅拌混合物1.25小时。反应完成后，温度升至室温。将饱和氯化铵水溶液加入该混合物并用二氯甲烷萃取。在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(29.6mg，产率60％)。

(82c)甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}-2，2-二甲基丙酸酯

在-78℃下向二异丙胺(0.07mL，0.50mmol)中加入正丁基锂在己烷(0.19mL，0.50mmol)中的2.69M溶液，随后搅拌20分钟。在加入无水四氢呋喃(0.5mL)之后，在-78℃下进一步搅拌混合物15分钟。随后，向其中加入在实施例82(82b)中获得的甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}-2-甲基丙酸酯(245mg，0.50mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液，在-78℃下搅拌1小时。在加入甲基碘(0.14mL，2.28mmol)之后，在室温下搅拌混合物22小时。在反应完成时，向混合物中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝75/25)提纯，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物(207mg，产率82％)。

(82d)3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}-2，2-二甲基丙酸

将50％氢氧化钾水溶液(1.5mL)加入在实施例82(82c)中获得的甲基3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}-2，2-二甲基丙酸酯(206mg，0.41mmol)在甲醇(3mL)中的溶液，并在100℃搅拌26小时。当反应完成后，通过加入6N氯化氢水溶液中和反应溶液，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。此后，溶剂在减压下蒸馏掉。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇＝85/15)提纯，得到作为白色固体的标题化合物(112mg，产率59％)。

实施例83

(2-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}乙氧基)乙酸

(83a)(2R)-1-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}丙-2-醇

通过使用描述于WO 2004/106280中的(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}环氧乙烷，以与实施例1(1a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率99％)。

(83b)(5R)-5-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-1，3-

唑烷-2-酮

通过使用在实施例83(83a)中获得的(2R)-1-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}丙-2-醇，以与实施例82(82a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为油状物质的标题化合物(产率94％)。

(83c)(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-{[(1R)-1-(2-乙烯基苯基)乙氧基]甲基}-1，3-

唑烷-2-酮

将在实施例83(83b)中获得的(5R)-5-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-1，3-

唑烷-2-酮(1.12g，2.38mmol)溶解于1，4-二氧六环(25mL)中，加入三丁基(乙烯基)锡(1.04mL，3.57mmol)和四三苯基膦钯(277mg，0.24mmol)，并在100℃下搅拌16小时。在将反应溶液冷却至室温之后，在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(970mg，产率97％)。

(83d)(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-({(1R)-1-[2-(2-羟乙基)苯基]乙氧基}甲基)-1，3-

唑烷-2-酮

将在实施例83(83c)中获得的(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-{[(1R)-1-(2-乙烯基苯基)乙氧基]甲基}-1，3-

唑烷-2-酮(970m g，2.32mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并在0℃加入9-硼杂双环[3，3，1]壬烷(5.56mL，2.78mmol)在四氢呋喃中的0.5M溶液。在温度升高至室温之后，搅拌混合物16小时。将反应溶液再次冷却到0℃，加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)和30％过氧化氢溶液(10mL)，然后搅拌4小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过碱性硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(800g，产率79％)。

(83e)乙基(2-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸酯

将在实施例83(83d)中获得的(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-({(1R)-1-[2-(2-羟乙基)苯基]乙氧基}甲基)-1，3-

唑烷-2-酮(371mg，0.82mmol)溶解于亚甲基氯(10mL)中，在0℃下加入二乙酸铑二聚体(36mg，0.082mmol)和重氮乙酸乙酯(128μL，1.23mmol)，搅拌1.5小时。将乙醇加入反应溶液以终止反应。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过碱性硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(298mg，产率68％)。

(83f)(2-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}乙氧基)乙酸

将在实施例83(83e)中获得的乙基(2-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸酯(298mg，0.56mmol)溶解于甲醇-水(1∶1，8mL)的混合物溶液，加入氢氧化钾(3.33g，50.5mmol)，然后在加热下回流16小时。将反应溶液冷却到0℃，并通过加入10N氯化氢水溶液(50.5mmol)中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过二醇硅胶(SHOKOSCIENTIFIC CO.，LTD.)柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)提纯，得到作为无色无定形物质的标题化合物(165mg，产率63％)。

实施例84

{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}乙酸

(84a){2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}乙酸

唑烷-2-酮(200mg，0.46mmol)溶解于乙腈-水(2∶1，4mL)的混合物溶液中，加入2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基(36mg，0.23mmol)和二乙酸碘苯(589mg，1.83mmol)，在室温搅拌16小时。向反应溶液中加入1N氯化氢水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3/7)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(121mg，产率59％)。

(84b){2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}乙酸

通过使用在实施例84(84a)中获得的{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}乙酸，以与实施例83(83f)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色无定形物质的标题化合物(产率31％)。

实施例85

(3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙氧基)乙酸

(85a)乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙-2-烯酸酯

通过使用在实施例14(14a)中获得的乙基(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸酯，以与实施例1(1a)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率92％)。

(85b)(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-({(1R)-1-[2-(3-羟丙基)苯基]乙氧基}甲基)-1，3-

唑烷-2-酮

将羰基二咪唑(497mg，3.07mmol)和4-甲基氨基吡啶(18mg，0.15mmol)加入在实施例85(85a)中获得的乙基(2E)-3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙-2-烯酸酯(710mg，1.53mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，在50℃搅拌5小时。将反应溶液冷却到室温。将1N氯化氢水溶液加入到反应溶液，然后对其用乙酸乙酯进行萃取。此后，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物溶解于乙醇(20mL)中，加入10％钯-碳(湿，50wt％，70mg)，然后在室温下氢气氛中剧烈搅拌9小时。将反应溶液过滤通过Celite并用乙醇洗涤。溶剂在减压下蒸馏出。随后，将残余物溶解于四氢呋喃(15mL)，加入甲醇(1mL)和硼氢化钠(116mg，3.06mmol)，然后在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入1N氯化氢水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(548mg，3步骤，产率79％)。

(85c)乙基(3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}丙氧基)乙酸酯

通过使用在实施例85(85b)中获得的(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-5-({(1R)-1-[2-(3-羟丙基)苯基]乙氧基}甲基)-1，3-唑烷-2-酮，以与实施例83(83e)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率72％)。

(85d)(3-{2-[(1R)-1-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙氧基)乙酸

通过使用在实施例85(85c)中获得的乙基(3-{2-[(1R)-1-({(5R)-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]-2-氧-1，3-

唑烷-5-基}甲氧基)乙基]苯基}丙氧基)乙酸酯，以与实施例83(83f)中所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色无定形物质的标题化合物(产率83％)。

在实施例81至85中所述的化合物的结构和物理化学数据如下给出。而且，使用加在连字符后的数字描述的化合物表示所述化合物根据其所基于的对应化合物的相同的方法制得。特别地，对比施例1(1a)-2表示制备是以与对比实施例1(1a)相同的方法进行的。

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

(对比实施例)

对比实施例1

1-(2-溴-3-乙氧基苯基)乙酮

(1a)2-溴-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将2-溴-3甲氧基苯甲酸(14.2g，61.5mmol)溶解于乙腈(250mL)中，加入4-甲基吗啉(13.5mL，123mmol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(7.19g，73.8mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-

盐酸盐(20.4g，73.8mmol)，在室温下搅拌17小时。将1N盐酸水溶液加入反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，85∶15-25∶75，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(16.8g，定量)。

(1b)1-(2-溴-3-甲氧基苯基)乙酮

在氮气氛下，将在对比实施例1(1a)中获得的2-溴-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(16.8g，61.5mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，在0℃下逐滴加入甲基溴化镁在四氢呋喃(123mL，123mmol)中的1.0M溶液。在逐滴添加完成时，将反应溶液的温度升高至室温并搅拌15小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入反应溶液以分馏，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-60∶40，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(12.7g，产率90％)。

(1c)1-(2-溴-3-羟基苯基)乙酮

在氮气氛下，将在对比实施例1(1b)中获得的1-(2-溴-3-甲氧基苯基)乙酮(30.5g，229mmol)溶解于亚甲基氯(500mL)中，在-80℃下在5小时内逐滴加入三溴膦在二氯甲烷(293mL，293mmol)中的1.0M溶液。当逐滴添加完成时，混合物在-40℃下搅拌17小时。随后，将反应溶液冷却至-80℃，逐滴加入甲醇(500mL)。当逐滴添加完成时，将温度升高至-40℃，随后搅拌3小时。将反应溶液的温度升高至室温。在减压下蒸馏出溶剂直至溶液变绿。在加入乙醇之后，混合物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，V/V)萃取。在用碳酸氢钠的饱和水溶液中和之后，在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-55∶45，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(13.5g，产率47％)。

(1d)1-(2-溴-3-乙氧基苯基)乙酮

在氮气氛下，将在对比实施例1(1c)中获得的1-(2-溴-3-羟基苯基)乙酮(6.50g，30.2mmol)和碳酸钾(8.36g，60.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在室温下搅拌10分钟。随后，将碘乙烷(3.14mL，39.3mmol)加入混合物，然后进一步搅拌21小时。将乙酸乙酯/己烷(1∶1，V/V)和水加入反应溶液以分馏，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，V/V)萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯，100∶0-85∶15，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(4.89g，产率67％)。

对比实施例2

1-[2-溴-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮

将在对比实施例1(1c)中获得的1-(2-溴-3-羟基苯基)乙酮(6.50g，30.2mmol)和碘化亚铜(I)(2.51g，13.2mmol)溶解于乙腈(150mL)中，随后在55℃加热下在1小时30分内加入二氟(氟磺酰基)乙酸(50.0g，281

mmol)溶解于乙腈(50mL)中的溶液。当逐滴添加完成时，在55℃下搅拌反应溶液3小时，冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯/己烷(2∶1，V/V)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(中性硅胶，己烷∶乙酸乙酯，100∶0-75∶25，V/V和碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯，100∶0-50∶50，V/V)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(1.53g，产率18％)。

对比实施例3

1-(2-溴-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮

(3a)2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺

将4-氟-2-甲氧基苯胺(8.25g，58.5mmol)溶解于亚甲基氯(200mL)中，在-78℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(11.4g，64.3mmol)，随后搅拌2小时。混合物进一步在0℃下搅拌1.5小时。反应溶液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(4.80g，产率37％)。

(3b)1-(2-氨基-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮

向在对比实施例3(3a)中获得的2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(4.80g，21.8mmol)在1，4-二氧六环(200mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(11.1mL，32.7mmol)和四三甲基膦钯(2.52g，2.18mmol)，混合物在100℃下搅拌16小时。在将反应溶液冷却至室温之后，加入1N盐酸水溶液(100mL)，进一步搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，通过加入1N氢氧化钠水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为黄色固体物质的标题化合物(2.80g，产率70％)。

(3c)1-(2-溴-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮

将在对比实施例3(3b)中获得的1-(2-氨基-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮(2.66g，14.2mmol)悬浮于10％溴化氢水溶液(22mL)中。然后，在0℃下向其中缓慢逐滴加入9％亚硝酸钠水溶液(11mL，14.4mmol)。在0℃下搅拌混合物溶液1小时之后，向其中加入溴化亚铜(I)(2.24g，15.7mmol)溶解于47％溴化氢水溶液(15mL)中的溶液，混合物在110℃下加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.15g，产率61％)。

对比实施例4

1-(2-溴-3-氟-4-甲基苯基)乙酮

(4a)6-溴-2-氟-3-甲基苯胺

通过使用2-氟-3-甲基苯胺，以与对比实施例3(3a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为淡红色固体的标题化合物(产率60％)。

(4b)2-氟-3-甲基苯胺

将在对比实施例4(4a)中获得的6-溴-2-氟-3-甲基苯胺(9.00g，44.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的1∶1混合物(130mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物(10.8g，13.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23mL，132.3mmol)。在一氧化碳气氛下在85℃下剧烈搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，使用Millicup(注册商标)-LH过滤，用乙酸乙酯洗涤。过滤溶液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯，得到作为无色固体的标题化合物(5.70g，产率71％)。

(4c)2-溴-3-氟-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺

将在对比实施例4(4b)中获得的2-氟-3-甲基苯胺(5.70g，31.1mmol)溶解于乙腈(75mL)中，在0℃下加入叔丁基腈(4.85mL)和溴化铜(II)(7.65g，34.3mmol)，在65℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将1N盐酸水溶液加入混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。将残余物溶解于四氢呋喃-甲醇-水(4∶1∶1，200mL)的混合物溶液中，加入一水合氢氧化锂(1.38g，33.0mmol)，在室温下搅拌4小时。通过加入1N盐酸水溶液中和混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。将残余物溶解于乙腈(200mL)中，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.80g，39.0mmol)、N-甲基吗啉(6.6mL，60.0mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

盐酸盐(12.2g，39.0mmol)，在室温下搅拌18小时。反应溶液在减压下浓缩。将1N氯化氢水溶液加入所得残余物，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯，得到作为无色油状物质的标题化合物(5.58g，产率65％)。

(4d)1-(2-溴-3-氟-4-甲基苯基)乙酮

通过使用在实施例4(4c)中获得的2-溴-3-氟-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺，以与实施例3(3b)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为无色油状物质的标题化合物(产率92％)。

对比实施例5

1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-酮

(5a)(2-溴-3-氯苯基)甲醇

硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃(32.2mL，21.24mmol)中的0.99M溶液加入2-溴-4-氯苯甲酸(5.0g，21.24mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏反应溶液以去除溶剂，然后在冰冷却下缓慢加入水(50mL)。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。之后，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤有机层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到作为白色固体的标题化合物(4.73g，定量)。

(5b)2-溴-3-氯苯甲醛

在冰冷却下，将1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(10.8g，25.49mmol)加入在对比实施例5(5a)中获得的(2-溴-3-氯苯基)甲醇(4.73g，21.24mmol)在亚甲基氯(120mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)的混合物加入反应溶液，然后在室温下搅拌0.5小时。所得混合物用二氯甲烷(90mL×2)萃取。之后，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯，得到作为白色固体的标题化合物(4.36g，产率94％)。

(5c)1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-醇

在氮气氛下，将氯化锌(0.68g，4.97mmol)加入正丙基氯化镁在二乙醚(12.42mL，24.93mmol)中的2.0M溶液，混合物在室温下搅拌。在搅拌0.5小时之后，向其中逐滴加入在对比实施例5(5b)中获得的2-溴-3-氯苯甲醛(4.36g，19.87mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在冰冷却下搅拌2小时之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)。所得混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。之后，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯，得到作为白色固体的标题化合物(3.23g，产率62％)。

(5d)1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-酮

通过使用在对比实施例5(5c)中获得的1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-醇，以与对比实施例5(5a)所述的方法相同的方式进行反应，得到作为黄色油状物质的标题化合物(产率94％)。

对比实施例6

(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙-1-醇

参照Chirality，2005，17，476-480，在冰冷却下将二乙基锌在己烷(18.6ml，19.7mmol)中的1.06M溶液逐滴加入1-[(S)-(2-甲氧基苯基){[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基]-2-萘酚(0.38g，0.99mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。在搅拌之后，在冰冷却下将2-溴-5-氟苯甲醛(2.0g，9.85mmol)加入混合物，并在室温下搅拌16小时。将1N盐酸水溶液加入反应溶液，并用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯，得到作为透明油状物质的标题化合物(1.81g，产率79％)。

对比实施例7

1-溴-2-[(1R)-1-环丙基乙基]苯和1-溴-2-[(1S)-1-环丙基乙基]苯

将2-溴苯甲醛(3.00g，16.2mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，在室温下加入环丙基溴化镁在四氢呋喃(19mL，19.0mmol)中的1M溶液，搅拌3小时。将1N盐酸水溶液加入反应溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)提纯，得到作为无色油状外消旋混合物的标题化合物(3.00g)。将外消旋混合物进行基于超临界液相色谱(柱子：CHIRALPAK AD-H，2×25cm；流动相：在CO₂中的10％MeOH；流量：20mL/min)的光学拆分，得到两个主题化合物1-溴-2-[(1R)-1-环丙基乙基]苯(1.22g，RT：8.5min，产率33％)和1-溴-2-[(1S)-1-环丙基乙基]苯(1.20g，RT：12.5min，产率33％)，每个化合物为无色油状物质。

对比实施例8

乙基3-(5-氯-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙酸酯

将在实施例4(4c)-15中获得的乙基(2E)-3-(5-氯-2-{(1R)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙烯酸酯(822mg，2.65mmol)溶解于乙醇(25mL)中，加入铑/氧化铝(246mg)，在氢气氛下在室温下搅拌5小时。使用Celite过滤反应溶液。在减压下蒸馏出溶剂，得到作为无色油状物质的标题化合物(816mg，产率99％)。

在对比实施例所制备的化合物的结构和物理化学数据如下给出。

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表73]

[表74]

[表75]

[表76]

[表77]