KR100785675B1 - 칼슘 수용체 길항약 - Google Patents

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Abstract

화학식 [Ⅰ]
Figure 112003004709939-pct00148
[식 중, R1은 치환될 수도 있는 아릴기 등이고; R2는 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 등이며; R3은 수소원자 등이고; R4는 수소원자 등이며; R5 및 R 6은 각각 C1-6 알킬기 등이고; R7은 치환될 수도 있는 아릴기 등이며; X1, X2, X3 은 각각 C1-6 알킬렌기 등이고; X4 및 X5는 각각 단일결합 등이다]로 표시되는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그; 이들 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그를 함유한(칼슘 수용체 길항약포함)의약 조성물; 및 이들 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그의 중간체.

Description

칼슘 수용체 길항약 {CALCIUM RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 칼슘 감지 수용체(CaSR, 이하 간단히 칼슘 수용체라고 함) 길항작용을 갖는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 의약 조성물, 특히 칼슘 수용체 길항약 및 골다공증 치료약 및 이들 화합물을 합성하기 위해 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
칼슘 수용체는 세포외의 Ca2+ 농도를 감지하여 세포내의 Ca2+ 를 상승시키고, 이에 의해 Ca2+ 대사조절 및 골대사조절에 관련되는 부갑상선 호르몬 (PTH) 의 생산을 억제하는 작용을 한다.
정상 포유동물의 혈청 칼슘 농도는 엄격하게 약 9∼10㎎/100㎖ (약 2.5mM) 로 유지되는데, 이것을 생체의 칼슘 항상성이라고 부른다. 이 값이 50% 이하로 저하되면 경직을 일으키고, 반대로 50% 까지 상승하면 의식의 혼탁을 일으켜, 어느 경우나 생명을 위협하는 상태로 된다. 이 칼슘 항상성의 유지에는, 십이지장이 Ca2+ 의 흡수기관으로, 골이 Ca2+ 의 저장기관으로, 또 신장이 Ca2+ 의 배설기관으로서 각각 역할을 하고 있다. 또한 이와 같은 Ca2+ 동력학의 제어는 "칼슘 조절 호르몬"으로 총칭되는 각종 호르몬에 의해 실행되고 있다. 대표적 호르몬에는 활성형 비타민 D [1α,25(OH)2D3], PTH, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬관련 단백질 (PTH-관련 단백질 : PTHrP) 등을 들 수 있다.
골은 생체의 지지조직으로서 그리고 운동기관으로서의 역할뿐만 아니라, 그 구성 성분인 Ca2+ 의 저장기관으로서의 중요한 역할을 하고 있다. 이와 같은 기능을 하기 위해 골조직은 일생동안 그 형성 (골형성) 과 흡수 (골흡수) 를 반복하고 있다. 골형성은 간엽계 세포 유래의 골아세포가 주된 역할을 하고 있고, 또 골흡수는 조혈계 세포 유래의 파골세포가 주된 역할을 하고 있다. 골형성은 골형성 표면에 존재하는 골아세포가 생산하는 골유기질 (Ⅰ형 콜라겐 등의 골기질단백질) 에 의한 유사골의 형성과 이것에 이어지는 석탄화를 거치는 메카니즘이다. 한편 골흡수는 파골세포가 골표면에 부착되어 산분비 및 이온수송을 통해 세포내에 Ca2+ 를 흡수하고, 흡수한 Ca2+ 를 골수측으로 배출함으로써 혈중에 Ca2+ 를 내보내는 메카니즘이다. 파골세포에 의해 흡수된 골의 결손부는 골아세포에 의한 골형성에 의해 수복된다. 이와 같은 일련의 현상은 골의 리모델링이라 불리고, 리모델링에 의해 오래된 골이 새로운 골로 치환되어 골전체의 강도가 유지됨과 동시에 칼슘 항상성이 유지되고 있다.
PTH는 칼슘 항상성의 유지에 중심적인 역할을 하는 호르몬이다. 혈중 Ca2+ 농도가 저하되면 부갑상선으로부터 PTH의 분비가 즉시 촉진되고, 골에서는 골 아세포에 작용하여 (골아세포에 의한 파골세포의 활성화, 골유기질분해효소의 생산 등) 파골세포성 골흡수를 촉진시켜, 골로부터 혈중으로 Ca2+ 를 동원한다. 또 PTH 는 신장에서는 원위요세관에서의 Ca2+ 의 재흡수를 촉진시킴과 동시에, 근위요세관에서는 25(OH) 비타민 D3 를 활성화시켜 장관으로부터의 Ca2+ 흡수를 촉진시키는 기능을 갖는 활성형 비타민 D3 [1α,25(OH)2D3] 의 생산을 촉진시킨다. 또 인의 재흡수를 억제한다. 이상과 같이 PTH는 직접 또는 간접적으로 혈중 Ca2+ 농도를 상승시키는 작용을 갖는다.
한편 혈중 Ca2+ 농도가 상승되면 칼슘 수용체가 이를 감지하여 부갑상선으로부터의 PTH의 분비를 즉시 억제하여 혈중으로 공급되는 Ca2+ 량을 감소시킨다 [Brown, E.M., Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism, in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, New York]. PTH의 분비는 또 활성형 비타민 D3 [1α,25(OH)2D3] 에 의해서도 억제된다.
PTH는 Ca2+ 대사조절 및 골대사조절에서 중요한 역할을 하는 호르몬인 점에서 골다공증 치료에 PTH 를 적용하는 시도가 검토되고 있다. 1982년 탐 등은 갑상선/부갑상선 적출 래트에 소의 PTH(1-84) 를 지속 투여하면 대퇴골의 해면골의 골 형성과 골흡수가 모두 항진되어 정미(正味)의 골량이 감소되지만, 피하에 간헐 투여하면 골흡수의 항진은 볼 수 없고, 골형성만이 항진되어 골량이 증가되는 것을 발견하였다. [Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]. 또한 우자와 등은 PTH의 지속 투여와 간헐 투여의 작용을 어린 래트의 장관골 골단부와 골간단부 해면골에서 비교하였다. 그 결과 PTH 를 지속 투여하면 연골내골화의 영향이 큰 골간단부 해면골에서 골단판연골의 비후나 선유성골염 등의 이상 소견을 관찰하면서도 골량은 현저하게 증가되었지만, 그 영향이 작은 골단부해면골에서는 골흡수가 현저하게 항진되고, 또 피질골의 다공화를 수반하여 골량이 감소되는 것을 밝혔다 [Bone, 16, 477-484 (1995)]. 또 PTH 를 간헐 투여한 경우에는 골단부와 골간단부 해면골 어느 것에서나 파골세포의 증가나 피질골의 감소를 수반하지 않고 골량 및 골주가 유의하게 증가되었다는 것도 보고되어 있다.
또한 스커트 등은, 닭의 두개관 유래 골아세포에서 PTH의 단시간 (10∼20분) 처리는 장시간 (18시간) 처리에 비교하여 세포증식이 촉진됨을 보고하였다 [Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]. 이것을 보아도 PTH의 골아세포에 대한 작용의 몇가지는 일과성이고, 또한 이들 작용이 매우 단시간의 처리로 발현되는 현상은, 생체내에서의 PTH의 지속 투여와 간헐 투여에서는 골조직에 대한 작용이 다른 것과 관련되어 있을 가능성이 있는 것으로 생각할 수 있다.
또 이시쯔야 등은 실험관내의 실험계를 사용하여 골아세포의 분화에 대한 PTH의 작용을 검토한 결과, PTH의 작용은 처리시간에 의존하여 달라짐을 밝혀냈다. 이들은 먼저 배양한 래트의 두개관 유래 골아세포에 PTH를 지속적으로 작용시키면, 골아세포의 분화는 강력하게 억제되고, 실험관내의 골형성도 거의 완전히 억제되었지만, 48 시간을 1 사이클로 하여 최초의 6 시간만 PTH를 작용시키는 것을 반복하면, 골아세포의 분화는 유의하게 촉진되고, 실험관내의 골형성이 촉진된 것을 보고하고 있다.
또 PTH는 골다공증 모델의 골량감소를 예방할 뿐만 아니라, 골량감소가 이미 현저하게 일어난 동물에 대해서도 골량의 회복효과를 갖는 것으로 추정되고 있다. 론스키 등은 난소를 적출한 후 4 주동안에 해면골이 명확하게 감소되는 생후 90 일된 SD 래트를 이용하여, 난소 적출후 4 주째부터 15 주간, 인간 PTH(1-34) 를 간헐 투여하였다. 그 결과, 투여개시후 5 주째부터 10 주째까지 골형성의 항진과 골흡수의 억제가 관찰되고, 골량이 의사수술군의 약 2 배까지 증가되는 것을 나타냈다 [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]. 또 이들은 이 실험에서 에스트로겐이나 비스포스포네이트는 난소적출에 의한 골량감소를 방지하였지만, PTH와 같은 골량증가는 관찰되지 않는 것을 보고하고 있다. 또 이들은 이 실험계의 피질골을 상세하게 해석하여, 인간 PTH(1-34) 간헐 투여에 의해 골막측 및 골내막측에 골형성촉진상과 골량증가가 관찰된 점에서, PTH에 의한 해면골의 증가는 피질골의 감소를 수반한 것이 아닌 것도 밝혔다 [Bone, 15, 51-58 (1994)].
또한 모세킬드 등은 인간 PTH(1-34) 또는 인간 PTH(1-84) 의 간헐 투여에 의해, 래트 추체골의 해면골 [Endocrinology, 129, 421-428 (1991)] 이나 피질골 [J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)] 에서는 골량의 증가뿐만 아니라, 골질의 지표가 되는 압축강도나 굽힘강도도 용량의존적으로 증가되는 것을 보고하고 있다. 이와 같이 PTH는 실험동물에서는 명확한 골량증가작용을 나타내지만, 실제로 임상응용할 때에 상정되는 제약조건에 대해서도 각종 검토가 실행되고 있다. 미조구찌는 골다공증이 생기는 원인의 하나로 추정되는 혈중 PTH가 유의하게 상승되고 있는 상태에서도 PTH 간헐 투여에 의한 약리작용이 보이는지 여부를 검토하고, 통상대로 골량증가가 일어나는 것을 관찰하였다 [Journal of Japanese Society of Bone Morphometry, vol. 5, pp. 33 - 39 (1995)]. 또한 다까오 등은 PTH의 투여간격에 대해 검토하여, 정상 래트에서 12 주동안 주 1 회의 투여에서도 골흡수의 항진을 거의 수반하지 않고, 용량 의존적으로 골량이 증가되는 것을 보고 [Japanese Journal of Bone Metabolism, vol. 12 (Suppl.), p. S343 (1994)] 하고, 임상적으로 유용한 낮은 빈도의 투여가 유효할 가능성을 시사하였다. 이상의 성적은 PTH 는 폐경후 골다공증 또는 난소적출후 골다공증의 치료에 대해, 골량증가와 함께 골절률도 저하시킬 수 있는, 강력하고 유망한 치료약이 될 가능성을 시사하고 있다.
이들 결과로부터 PTH 를 간헐 투여함으로써 골다공증의 치료가 가능할 것이라는 것은 명확하다. 그러나 PTH의 경우는 투여수단으로서 주사를 채용하지 않으면 않되어, 많은 환자에게는 고통을 수반한다는 문제도 남기고 있다. 한편 혈중의 PTH 농도를 간헐적으로 상승시킬 수 있는 경구투여할 수 있는 약제는, 상기 PTH 나 종래의 칼시토닌과는 다른 새로운 작용기작에 의한 골다공증 치료약으로서 크게 기대된다.
그러나 칼슘 수용체는 PTH 분비조절에 필수 분자로서 클로닝된, 세포막을 7 회 관통하는 G 단백질 공액형 수용체이다. 인간의 칼슘 수용체는 1078 개의 아미노산으로 이루어져, 소의 칼슘 수용체와 93%의 아미노산 상동성을 나타내고 있다. 인간의 칼슘 수용체는 612 개의 아미노산으로 이루어지는 큰 N 단세포외영역과, 250 개의 아미노산으로 이루어지는 세포막관통영역 및 216 개의 아미노산으로 이루어지는 C 말단세포내영역으로 구성되어 있다.
칼슘 수용체는 부갑상선에 추가하여 신장, 갑상선 C세포, 뇌 등에도 발현이 관찰되고, 골에서도 골수세포에서의 발현이 확인되고 있다.
칼슘 수용체는 Ca2+ 등의 리간드와 결합하면, G 단백질과 공액하여 포스폴리파아제 C 를 활성화하고, 이노시톨 3 인산의 생산, 세포내 Ca2+ 농도의 상승을 초래하고, 그 결과, PTH의 분비가 억제된다 [Nature, 366, 575-580(1993)].
상기와 같이 칼슘 수용체의 활성화를 저해하는 약제, 즉 칼슘 수용체에 길항하는 약제는 부갑상선 세포에서의 PTH 분비의 억제를 해제하고, PTH 분비를 촉진시킨다. 또 이 때 길항작용이 PTH의 혈중농도를 비지속적, 간헐적으로 상승시킬 수 있는 것이면, 그 길항제에는 PTH를 간헐 투여한 경우와 동일한 효과를 기대할 수 있고, 골다공증의 치료에 매우 유효한 약제를 얻을 수 있는 것으로 생각된다.
CaSR 길항약으로는 WO99/51569 에 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 의약 적으로 허용가능한 그 염 및 그 착체가 기재되어 있다.
Figure 112003004709939-pct00001
[식 중, Y1 은 공유결합, 비치환 또는 C1-4 알킬로 치환된 탄소원자 4 개 이상의 알킬렌 또는 알케닐렌, 또는 O 이고 ;
Y2 는 비치환 또는 C1-4 알킬 또는 할로알킬로 치환된 메틸렌이고 ;
Y3 은 공유결합 또는 O, S, N-R 또는 C1-4 알킬렌-O, C1-4 알킬렌-S, C1-4 알킬렌-N-R 이고 ;
R3 및 R4 는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 또는 일체가 되어 시클로프로필을 형성하고 ;
R5 는 아릴 또는 축합아릴, 디히드로 또는 테트라히드로 축합아릴이고,
이들은 비치환 또는 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, OSO2R, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF 3, (CH2)nCO2R및 O-(CH2)nCO 2R로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 n 은 0 내지 3의 정수이 고, R는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
또는 R5 는 헤테로아릴 또는 축합헤테로아릴이고 ; 여기에서 헤테로환은 N, O 또는 S 를 함유하고, 방향족, 디히드로 또는 테트라히드로이고, 비치환 또는 OH, OCH3, CH(CH3)2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, OSO2R, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2 H, (CH2)nCO2R및 O-(CH2)nCO 2R로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환되고 ;
G 는 공유결합, CHR6 또는 C-R6 이고, 여기에서 R6 은 H, OH 또는 O (케톤을 형성) 이고 ;
R7 은 H, OH 또는 O-C1-4 알킬이고 ;
R8 은 H 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는 R7 과 R8 이 일체가 되어 케톤을 형성하고 ;
A 및 B 는 독립적으로 결합, CH2, NH, O, S 및 C=O 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단 A 또는 B 중 어느 하나는 CH2 및 NH로부터 선택되고 ; 또는 A 및 B 가 일체가 되어 결합을 형성하고 ; 또는 A-B 부위는 CH=CH 또는 C≡C를 나타내고 ;
X1 및 X5 는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-4 알킬, 시클로알킬, CH2-아릴 및 CH2-헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 단, X1 또는 X5 중 어느 하나는 H 이고 ;
X2, X3 및 X4 는 H, 할로겐, O-C1-4 알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, CH2-아릴, 및 CH2-헤테로아릴, 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴CH(OH)아릴, CH(OH)헤테로아릴 및 J-K로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
J 는 공유결합, 탄소원 5개 이상의 알킬렌, O-알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들은 비치환 또는 C1-4 알킬, OH, O (케톤을 형성), 아릴, 헤테로아릴 및 NR'R"로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되고, 여기에서 R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)알킬, C(O)아릴 및 C(O)헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
K 는 CO2R, OH 및 CN 으로 이루어지는 군에서 선택됨].
특히 Y3이 C1-4알킬렌-O 인 화학식
Figure 112003004709939-pct00002
로 표시되는 화합물이 직접 기재는 되어 있지 않지만 시사되어 있다. 그러나, 이 경우 "C1-4 알킬렌"은 직쇄를 의미하고, 본원발명과 같은 분기는 기재되어 있지 않고, 시사도 되어 있지 않다.
또한 WO99/51241 에도, CaSR 길항약으로서 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 의약적으로 허용가능한 그 염 및 그 착체가 기재되어 있다.
Figure 112003004709939-pct00003
[식 중, Y1 은 공유결합, 비치환 또는 C1-4 알킬 또는 O 로 치환된 탄소원자 4 개 이상의 알킬렌 또는 알케닐렌이고 ;
Y2 는 비치환 또는 C1-4 알킬 또는 할로알킬로 치환된 메틸렌이고 ;
Y3 은 공유결합 또는 O, S, N-R, C1-4 알킬렌-O, C1-4 알킬렌-S 및 C1-4 알킬렌-N-R 로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
R는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
R3 및 R4 는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 또는 일체가 되어 시클로프로필을 형성하고 ;
R5 는 헤테로아릴 또는 축합헤테로아릴이고 ; 여기에서 헤테로환은 N, O 또는 S 를 함유하고, 방향족, 디히드로 또는 테트라히드로이고, 비치환 또는 OH, OCH3, CH(CH3)2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, OS2R, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2 H, (CH2)nCO2R 및 O-(CH2)nCO 2R 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환되고 ; n 은 0 내지 3 의 정수이고 ;
G 는 공유결합, CHR6 또는 C-R6 이고, 여기에서 R6 은 H, OH 또는 O (케톤을 형성) 이고 ;
R7 은 H, OH 또는 O-C1-4 알킬이고 ;
R8 은 H 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는 R7 과 R8이 일체가 되어 케톤을 형성하고 ;
A 및 B 는 독립적으로 결합, CH2, NH, O, S 및 C=O로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, A 및 B 중 어느 하나는 CH2 및 NH로부터 선택되고 ; 또는 A 및 B 가 일체가 되어 결합하고 ; 또는 A-B 부위에서 CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고 ;
X 는 이하의 서브 화학식 (Ia)∼(Ie)로부터 선택되고 ;
Figure 112003004709939-pct00004
Figure 112003004709939-pct00005
Figure 112003004709939-pct00006
Figure 112003004709939-pct00007
Figure 112003004709939-pct00008
여기에서 W 는 R1, SO2R1, C(O)R1, SO2NR1 R1', C(O)NR1R1', C(O)OR1 및 SO3R1 ' 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R1 및 R1'는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 아릴 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 R1 과 R1'가 일체가 되어 3 내지 7 원의 치 환될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; 여기에서 임의의 치환기는 CN, 아릴, CO2R, CO2NHR, OH, OR, NH2, 할로, CF3, OCF3 및 NO2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고 ; R은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X1은 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO 2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2, X3 및 X4 는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R", OR", CF3, OCF3 및 OSO2R"로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, X1 또는 X3 중 어느 하나는 H 이고, 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 또는 X1 과 X2가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고 ; 그리고 임의의 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' 및 NO2 로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 X3 및 X4 는 독립적으로 C(O)R1을 나타내고 ; 그리고
R2는 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 아릴 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
X1"는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2", X3" 및 X4"는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 단 X1" 또는 X3" 중 어느 하나는 H 이고, 여기에서 R' 는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 또는 X1" 과 X2"가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 그리고 임의의 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
또는 X3" 및 X4"는 독립적으로 C(O)R1을 나타내고 ; 그리고
R1" 및 R2"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 R1" 및 R2"는 일체가 되어 3 내지 7 원의 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; 그 치환기는 CN, 아릴, CO2R", CO2NHR", OH, OR", NH2, 할로, CF3, OCF3 및 NO2로 이루어지는 군의 어느 하나에서 선택되고 ;
여기에서 R" 는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X1"'는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2"', X3"' 및 X4"'는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 단 X1"' 또는 X3 "' 중 어느 하나는 H이고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ;
또는 X1"' 와 X2"'가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 그리고 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
또는 X3"' 및 X4"'는 독립적으로 C(O)R1을 나타내고 ;
R1"' 및 R2"'는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ; R1"'및 R2 "'는 일체가 되어 3 내지 7 원의 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; 여기에서 임의의 치환기는 CN, 아릴, CO2R", CO2NHR", OH, OR", NH2 , 할로, CF3, OCF3 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
D는 H, CN, NO2, Cl, F, Br, I, R, OR, SR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 그 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; n 은 1 또는 2 의 정수이고 ;
각각의 E 는 독립적으로 C 또는 N 이고, 단 2 개 이상의 E 부위가 N 인 경우는 없고 ; 또한 단 n 이 2 일 때, 각 E 는 C 이고 ;
a 및 b는 결합을 나타낼 수도 있고 ;
R1 는 (CH2)nCO2R', (CH2)nCO 2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCH2OR', OR', SR', CN, NO2, Cl, F, BR, I, H, CF3, OCF3, OSO2R', R' 및 H 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고 ;
또는 R1 는 케톤을 형성하는 O 이고, 즉 YR1 는 -C=O를 나타내고 ;
R2 는 수소, CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R", OR", CF3 , OCF3 및 OSO2R"로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
Y는 C, CH, O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고 ; 단, Y 가 S 일 때, R1 는 O 또는 표현되지 않고; 또한 단, Y 가 0 일 때, R1 는 표현되지 않고 ;
X'는 CH2, NH, O 및 S 이다.
R9는 0-알킬, O-CH2-아릴 및 O-아릴이고 ;
X1""는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2"", X3"" 및 X4""는 독립적으로 CN, NO 2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, X1"" 또는 X3"" 중 어느 하나는 H 이고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ;
또는 X1""와 X2""가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 그리고 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
또는 X3"" 및 X4""는 독립적으로 C(O)R1을 나타낸다].
여기에서도 Y3이 C1-4 알킬렌-O 인 화학식
Figure 112003004709939-pct00009
로 표시되는 화합물이 직접 기재는 되어 있지 않지만 시사되어 있다. 그러나 이 경우도 "C1-4 알킬렌"은 직쇄를 의미하고, 본원발명과 같은 분기는 기재도 되어 있지 않고 시사도 없다.
또 국제공개 WO98/45255호 명세서 (EP-A-973730) 에도 CaSR 길항약으로서 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112003004709939-pct00010
[식 중, Y1 은 공유결합, 비치환 또는 C1-4 알킬로 치환된 탄소원자 4 개 이상의 알킬렌 또는 알케닐렌이고 ;
Y2 는 비치환 또는 C1-4 알킬 CF3로 치환된 메틸렌이고 ;
Z는 공유결합 또는 O, S, NH, N-C1-4 알킬, O(CH2)n, (CH2) nO, NR"'C=O 및 C=ONR"'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R"'는 C1-4 알킬이고, 그리고 n 은 1 내지 3 의 정수이고,
R3 및 R4 는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 또는 일체가 되어 시클로프로필을 형성하고 ;
R5 는 페닐 또는 나프틸이고, 비치환 또는 OH, C1-4 알킬CH(CH3)2 , 할로, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, OSO2R, CN, NO2, OCF3, CF3 및 CH2CF3로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 여기에서 R는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
G 는 공유결합 또는 C-R6 이고, 여기에서 R6 은 H, OH 또는 O (카르보닐부위를 형성) 이고 ;
R7 은 H, OH 또는 O-C1-4 알킬이고 ;
R8 은 H 또는 C1-4 알킬이고 ; 또는 R7 과 R8 이 일체가 되어 카르보닐부위를 형성하고 ;
A-B 부위는 CH2CH2, 공유결합, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고 ; 및
X는 이하의 서브 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
[화학식 Ia]
Figure 112003004709939-pct00011
[화학식 Ib]
Figure 112003004709939-pct00012
[화학식 Ic]
Figure 112003004709939-pct00013
[화학식 Id]
Figure 112003004709939-pct00014
[화학식 Ie]
Figure 112003004709939-pct00015
여기에서 서브 화학식 (Ia) 에 있어서,
W는 R1, SO2R1, C(O)R1, SO2NR1R1 ', C(O)NR1R1' 및 C(O)OR1SO3R1'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R1 및 R1'은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C 3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 아릴C1-4 알킬로 이루어지 는 군에서 선택되고 ; 또는 R1 과 R1'가 일체가 되어 3 내지 7 원의 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; 여기에서 임의의 치환기는 CN, 아릴, CO2R, CO2NHR, OH, OR, NH2, 할로, CF3, OCF3 및 NO2 로 이루어지는 군의 어느 하나로부터 선택되고 ; 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X1은 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO 2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2, X3 및 X4 는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R", OR", CF3, OCF3 및 OSO2R"로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 또는 X1과 X2가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고 ; 그리고 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R' 및 NO2 로 이루어지는 군의 어느 하나에서 선택되고 ; 또는 X3 및 X4는 독립적으로 C(O)R1을 나타내고 ;
단, 할로알킬에서 할로의 다치환이 있을 때에는, 할로는 F를 나타내고 ; 또는 X1 또는 X3 중 어느 하나는 수소이고 ; 그리고
R2는 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 아릴 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
서브 화학식 (Ib) 에 있어서 :
X1"는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2", X3" 및 X4"는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 단, 할로알킬에서 할로의 다치환이 있을 때에는 할로는 F를 나타내고, 또는 X1"과 X2"가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O에서 선택되고, 그리고 임의의 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
또는 X3" 및 X4"는 독립적으로 C(O)R1을 나타내고 ;
단, X1" 또는 X3"의 어느 하나는 수소이고 ; 그리고
R1" 및 R2"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 헤테로시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 R1" 및 R2"는 일체가 되어 3 내지 7 원의 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로원자를 부가적으로 함유할 수도 있고; 여기에서, 임의의 치환기는 CN, 아릴, CO2R", CO2NHR", OH, OR", NH2, 할로, CF3, OCF3 및 NO2로 이루어지는 군의 어느 하나에서 선택되고 ; 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
서브 화학식 (Ic) 에 있어서 :
X1"'는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R 은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2"', X3"' 및 X4"'는 독립적으로 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 단, 할로알킬에서 할로의 다치환이 있을 때에는 할로는 F 를 나타내고 ; 또는 X1"' 와 X2"'가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 그리고 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 X3"' 및 X4"'는 독립적으로 C(O)R1 을 나타내고 ;
단, X1"' 또는 X3"'의 어느 하나는 H 이고 ; 그리고
R1"' 및 R2"'는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-5 알케닐, C2- 5 알키닐, 헤테로시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 R1"' 및 R2"'는 일체가 되어 3 내지 7 원의 치환될 수도 있는, O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로원자가 부가적으로 함유될 수도 있는 헤테로사이클릭환을 형성하고 ; 여기에서 치환기는 CN, 아릴, CO2R", CO2NHR", OH, OR", NH2, 할로, CF3, OCF3 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
서브 화학식 (Id) 에 있어서 :
D는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, R, OR, SR, CF3, OCF3 및 OSO2R로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고, 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2-C1-4 알킬, OSO2-C3-6 시클로알킬 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; n 은 1 또는 2 의 정수이고 ;
각각의 E 는 독립적으로 C 또는 N 이고,
단, 2 개 이상의 E 부위가 N 인 경우는 없고 ;
또한 단, n 이 2 일 때, 각각의 E 는 C 이고 ;
a 및 b 는 결합을 나타낼 수도 있고 ;
R1 는 (CH2)nCO2R', (CH2)nCO 2H, (CH2)nCONR'2, (CH2)nCO2OR', OR', SR', CN, NO2, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, OSO2R', R' 및 H 로 이루어지는 군에서 선택되고; 여 기에서 R'는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고 ;
또는 R1 는 케톤을 형성하는 O 이고, 즉 YR1 는 -C=O 를 나타내고 ;
R2 는 수소, CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R", OR", CF3 , OCF3 및 OSO2R"로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
Y는 C, CH, O, N 및 S 에서 선택되고 ; 단 Y 가 S 일 때, R1 는 O 이고 ; 또한 단, Y 가 0 일 때, R1 는 표현되지 않고 ;
X'는 CH2, NH, O 및 S 이고 ; 그리고
결합부위는 3 으로 기재된 탄소원자이고 ;
서브 화학식 (Ie) 에 있어서 :
X1""는 CN, NO2, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF3, OCF3 및 OSO2R'로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서는 R'은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
X2"", X3"" 및 X4""는 독립적으로 CN, NO 2, Cl, F, Br, I, H, R", OR", CF3, OCF3 및 OSO2R"로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R"는 C1-4 알킬 또는 할로알킬이고 ; 또는 X1""와 X2""가 일체가 되어 아릴 또는 헤테로아릴환을 형성하고, 치환 또는 비치환이고 ; 여기에서 헤테로원자는 N, S 및 O 에서 선택되고 ; 그리고 어느 하나의 치환기는 할로, C1-4 알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2 R' 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; 또는 X3"" 및 X4""는 독립적으로 C(O)R 1을 나타내고 ;
단, 할로알킬에서 할로의 다치환이 있을 때는 할로는 F 를 나타내고 ; 또 X1"" 또는 X3""의 어느 하나는 수소이고 ;
그리고 R9 는 O-CH2-알킬, O-CH2-아릴 및 O-아릴이다]
또 일본 특허공표공보 2001-501584 (WO97/37967, EP-A-901459, USP 6022894) 에도 CaSR 길항약으로서 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112003004709939-pct00016
[[식 중, R1은 아릴, 장쇄 alk 및 시클로 alk 로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
R2 는 저급 alk, 시클로 alk, 알콕시, H, OH, =O, C(O)OH, C(O)O-저급 alk, C(O)NH-저급 alk, C(O)N(저급 alk)2, SH, S-저급 alk, NH2, NH-저급 alk 및 N(저급 alk)2로 이루어지는 군에서 선택되고 ; R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급 alk이거나, 또는 합쳐져서 시클로프로필이고 ;
R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Cl, F, Br 및 저급할로알콕시로 이루어지는 군에서 독립하여 선택되는 1∼4 개의 치환기를 갖는, 경우에 따라 치환된 나프틸이거나, 또는 저급알킬, 메톡시, Cl, F, Br 및 저급할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 메타 또는 파라위치에 적어도 1 개의 치환기를 갖는 1∼4 개의 치환기를 갖는 치환페닐이고, 단 상기 치환페닐은 2∼3 개의 추가 치환기도 가질 수 있고 ;
R6은 존재하는 경우, 수소, 저급알킬 또는 저급알케닐이고, 여기에서 R2 가 =O 인 경우, R6 은 존재하지 않고 ;
Y1은 공유결합, 알킬렌 또는 알케닐렌이고 ;
Y2는 알킬렌이고 ;
Y3은 알킬렌이고 ; 그리고
Z는 공유결합, O, S, NH, N-저급 alk, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어지는 군에서 선택되지만, 단, Z가 O, S, NH 또는 N-저급알킬인 경우에는, Y1이 공유결합이 아니고 ; 또한 단, Y1 및 Z는 합쳐져서 공유결합일 수도 있고 ;
또한 단, R1 은 6-CN-2-피리딜은 아니고 ;
또한 단, R5가 3,4-디메톡시-페닐인 경우, R1은 CH3(CH2)5 O-페닐; 2-시클로펜틸-페닐; 2-Cl-페닐;2-CN-페닐; 2-(3-푸라닐)페닐; 또는 4-(1,2-벤즈이소티아졸)이 아니고 ;
또한 단 R5가 4-메톡시-페닐인 경우, R1은 2-시클로펜틸-페닐; 2-CH3-페닐; 2-벤질-페닐; 3-CH3, 4-CH3SO2-페닐; 4-(1,2-벤즈이소티아졸)이 아니고 ;
또한 단 R5가 4-Cl-페닐인 경우, R1은 2-CH3-페닐; 5-이소-프로필-페닐; 2-CH3-페닐; 4-CH3-페닐; 페닐; 2-Cl-페닐; 4-Cl-페닐; 2-메톡시; 4-CH3CHCH-페닐; 3,4CH3-페닐; 2,3CH3-페놀; 2,3CH3-페닐; 2-이소-프로필; 5-CH3-페닐; 피리딜; 1-이미다졸; 또는 4-(1,2-벤즈이소티아졸)이 아니고 ; 그리고
또한 단, R5가 3,5-디메틸 또는 4-메톡시-페닐인 경우, R1 은 4-CH3, 6-CN-2-피리딜 또는 티오펜카르복사미드가 아니다] 인 화합물 및 의약적으로 허용가능한 그 염 및 그 착체이고; 여기에서 이 화합물은 칼슘 수용체 저해제 어세이로 IC50≤10μM을 갖는다]
또 맥신 고웬 등은 CaSR 길항작용을 갖는 NPS-2143으로 불리는 화합물
Figure 112003004709939-pct00017
을 OVX 래트에 경구투여하여, 그 혈중농도나 골밀도를 측정함으로써, 이 NPS-2143의 골형성에 대한 영향을 시험하고, 그 결과를 보고하고 있다 [J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)].
이에 의하면 NPS-2143은 PTH의 방출을 유의하게 촉진시키지만, 실험관내 에서는 골아세포와 파골세포에 대해 조금도 직접적인 효과를 갖고 있지 않고, 결과적 으로는 골감소도 없으면 골증가도 없었던 것이다. 그 원인의 하나로서, NPS-2143의 혈중반감기가 너무 긴 것이 지적되고 있다. 즉 OVX 래트에 래트 PTH(1-34)를 5㎍/㎏의 용량으로 투여한 경우는, 혈중 PTH 농도는 30분후에는 약 175pg/㎖의 피크로 되고, 2시간후에는 다시 원상태로 되돌아간다. NPS-2143을 100μ㏖/㎏의 용량으로 투여한 경우는, 혈중 PTH 농도는 30분후에 약 115pg/㎖로 된 후에도 더욱 PTH 농도는 계속 상승되고, 4시간후에도 그 농도는 약 140pg/㎖이었다 [J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000), 제1598면, 도3참조].
또 이 때 NPS-2143 자체의 혈중농도는 투여 8 시간후에도 100ng/㎖ 이상으로 상승된 상태로 남아있고, 10ng/㎖ 이하로 되어 검출할 수 없게 되는 것은 24시간후였다.
상기 맥신 고웬 등의 문헌은, 혈중반감기가 너무 긴 칼슘 수용체 길항제는, 마치 PTH를 지속적으로 투여한 경우와 동일한 결과를 초래하고, 결코 골량증가를 기대할 수 없는 것을 나타내는 것이다.
본 발명은 칼슘 수용체 길항작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또 본 발명은 이 화합물을 함유하는, 칼슘 항상성의 이상을 수반하는 질환, 즉 골다공증, 상피소체기능저하증, 골내종, 치주병, 골절, 변형성관절증, 만성 류머티스 관절염, 파제트병, 액성고칼슘혈증, 상염색체우성 저칼슘혈증 등의 치료약, 특히 골다공증 치료약으로 유효한, 경구투여 및 간헐투여가능한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 칼슘 수용체 길항작용을 갖는 화합물의 합성중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의연구를 한 결과, 하기 화학식 [I] 로 표시되는 화합물이 우수한 칼슘 수용체 길항작용을 갖고, 또한 경구, 간헐 투여가능한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 종래 알려져 있는 칼슘 수용체 길항약은 모두 지속적으로 혈중 PTH 농도를 상승시키는 것으로, 충분한 골형성촉진작용을 기대할 수 없었다. 이에 대해 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 놀랄만하게 혈중 PTH 농도를 비지속적으로, 간헐적으로 상승시킬 수 있고, 우수한 골다공증 치료약으로서의 실용화를 크게 기대할 수 있는 것이다.
본 발명에 관련되는 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 산소원자에 인접하는 탄소원자가 치환기로서 R1과 R2을 갖는, 즉
Figure 112003004709939-pct00018
의 구조를 갖고 있는 것에 특징이 있다. 후술하는 시험예로부터도 명확한 바와 같이
Figure 112003004709939-pct00019
의 구조를 갖고 있는 본원발명 화합물은, 우수한 칼슘 수용체 길항작용을 가질뿐만 아니라,
Figure 112003004709939-pct00020
의 구조의 종래 화합물에 비해 비지속이며 일시적인 PTH 분비촉진작용을 갖는 것이다. 따라서 본 발명 화합물을 투여함으로써, PTH를 간헐투여한 경우와 유사한 효과를 얻을 수 있고, 골다공증의 치료에 매우 유효한 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이 화합물을 유효성분으로 하는 칼슘 수용체 길항약 및 골다공증 치료약 및 이들 화합물을 합성하기 위해 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 하기 (1) 내지 (21) 에 나타낸 바와 같다.
(1) 화학식 [Ⅰ]
Figure 112003004709939-pct00021
[식 중, R1은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-6알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-6 알킬술파모일기, 디(C1-6 )알킬술파모일기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, C1-7 아실기, 카르바모일기, (C 1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기, C1-7 아실아미노기, C1-3 알킬렌디옥시기,
Figure 112003004709939-pct00022
(여기에서 RA는 (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내고, RB는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
R2는 C1-6 알킬기 (이 C1-6 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기 및 옥소기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다), C3-7 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C 2-6 알키닐기, 아랄킬기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 시아노기를 나타내고 ;
R3은 수소원자, C1-6 알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, (C1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기 또는 디(C1-6)알킬아미노기를 나타내고 ;
R4는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기를 나타내거나, 또는 R 3 과 R4가 일체가 되어 옥소기를 나타내고 ;
R5 및 R6은 각각 동일하거나 다르게 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R 5 와 R6이 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 나타내고 ;
R7은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C3-7 시클로알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬술포닐옥시기, 카르바모일기 및 C1-3 알킬렌디옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
X1은 단일결합, C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알키닐렌기 (이 C1-6 알킬렌기 및 C2-6 알키닐렌기는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
X2는 C1-6 알킬렌기 (이 C1-6 알킬렌기는 C1-6 알킬기 또는 할로(C1-6)알킬기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
X3은 단일결합 또는 C1-6 알킬렌기 (이 C1-6 알킬렌기는 수산기 또는 옥소기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
X4 및 X5는 일체가 되어 단일결합, 메틸렌기, -NH-, 산소원자, 황원자, - C(=O)-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2CO-, -NHCH2-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타낸다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물[Ⅰ]로 약칭하기도 한다), 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(2) 화학식 [Ⅰ']
[화학식 Ⅰ']
Figure 112007047019046-pct00023
[식 중, R1'은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-6 알킬술파모일기, 디(C1-6 )알킬술파모일기, 카르복시기, (C1-6알콕시)카르보닐기, C1-7 아실기, 카르바모일기, (C1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기 및 C1-7 아실아미노기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
R7'은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, C3-6 시클로알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 )알콕시기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 C1-6 알킬술포닐옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 상기 (1) 과 동일하다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물 [Ⅰ']로 약칭하기도 함), 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(3) 화학식 [Ⅰ"]
Figure 112003004709939-pct00024
[식 중, R1"은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 C1-3 알킬렌디옥시기,
Figure 112003004709939-pct00025
(여기에서 RA는 (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내고, RB는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
R7"은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 히드록시(C1-6 )알킬기, 카르바모일기 및 C1-3 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 상기 (1) 과 동일하다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물 [Ⅰ"]로 약칭하기도 함), 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(4) 화학식 [Ⅰ-2]
Figure 112003004709939-pct00026
[식 중, R11 및 R12는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내거나, 또는 R11 과 R12가 일체가 되어 C1-3 알킬렌디옥시기 를 나타내고, R21은 C1-4 알킬기 (이 알킬기는 C1-4 알콕시기로 치환될 수도 있다), C3-5 시클로알킬기, C2-4 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고, R3, R4 , R5, R6, R7, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 상기 (1) 과 동일하다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물 [Ⅰ-2]로 약칭하기도 함), 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(5) 화학식 [Ⅰ-3]
Figure 112003004709939-pct00027
[식 중, R71 및 R72는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기를 나타내거나, 또는 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 또는 C1-3 알킬렌디옥시기를 나타내고, R11, R12 및 R21은 각각 상기 (4) 와 동일하다]로 표시되는 상기 (4) 의 화합물 (이하 화합물 [Ⅰ-3]로 약칭하기도 함), 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(6) R11 및 R12는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 수산기, 메톡시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 나타내고, R21이 분지될 수도 있는 C1-4 알킬기 또는 C3-5 시클로알킬기인 상기 (5) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(7) R21이 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기인 상기 (6) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(8) R11이 수소원자이고, R12가 메틸기, 메톡시기 또는 히드록시메틸기이거나, 또는 R11과 R12이 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 나타내고, R21이 메틸기 또는 시클로프로필기인 상기 (7) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(9) R21이 시클로프로필기인 상기 (8) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(10) R71 및 R72이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 나타내는 상기 (9) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(11) R71 및 R72이 C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기에서 선택되는 기인 상기 (9) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(12)
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메 톡시페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-시아노페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올 및
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올에서 선택되는 상기 (1) 의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그.
(13)(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-히드록시메틸페닐)메톡시]프로판-2-올, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러 그.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그를 유효성분으로 포함하는 의약 조성물.
(15) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그를 유효성분으로 포함하는 칼슘 수용체 길항약.
(16) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물 또는 그 프로드러그를 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료약.
(17) 화학식 [Ⅱ]
Figure 112003004709939-pct00028
[식 중, R11'는 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, tert-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물[Ⅱ]로 약칭하기도 함) 또는 그 염 혹은 그 용매화물.
(18) 화학식 [Ⅱ]에서 R11'는 C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기 또는 C1-4 알 콕시기인 상기 (17) 의 화합물 또는 그 염 혹은 그 용매화물.
(19) 화학식 [Ⅲ]
Figure 112003004709939-pct00029
[식 중, R11"는 할로겐원자, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6알콕시(C 1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, tert-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물[Ⅲ]으로 약칭하기도 함) 또는 그 염 혹은 그 용매화물.
(20) 화학식 [Ⅲ]에서 R11"가 C1-4 알콕시기인 상기 (19) 의 화합물 또는 그 염 혹은 그 용매화물.
(21) 화학식 [Ⅳ]
Figure 112003004709939-pct00030
[식 중, R8은 카르복시기, 니트로기, tert-부톡시카르보닐아미노기 또는 벤질옥시카르보닐아미노기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 (이하 화합물[Ⅳ]로 약칭 하기도 함) 또는 그 염 혹은 그 용매화물.
도 1 은 래트에 실시예 22 의 화합물을 30㎎/㎏ 투여한 경우의 혈청중 PTH 농도의 시간의 경과에 따른 변화를 나타낸 도면이다.
도 2 는 래트에 실시예 23 의 화합물을 30㎎/㎏ 투여한 경우의 혈청중 PTH 농도의 시간의 경과에 따른 변화를 나타낸 도면이다.
도 3 은 래트에 실시예 24 의 화합물을 30㎎/㎏ 투여한 경우의 혈청중 PTH 농도의 시간의 경과에 따른 변화를 나타낸 도면이다.
도 4 는 래트에 비교예 1 의 화합물을 100㎎/㎏ 투여한 경우의 혈청중 PTH 농도의 시간의 경과에 따른 변화를 나타낸 도면이다.
도 5 는 래트에 NPS-2143을 30㎎/㎏ 투여한 경우의 혈청중 PTH 농도의 시간의 경과에 따른 변화를 나타낸 도면이다.
발명의 실시형태
본 명세서에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.
"아릴기"는 탄소수 6 내지 12 개의 방향족탄화수소기이고, 일부 포화되어 있을 수도 있다. 예컨대, 페닐기, 비페닐기, 인데닐기 또는 나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 특히 바람직하게는 페닐기이다. 이들 아릴기는 후술하는 치환기로 치환될 수도 있다. 또 이들 아릴기의 결합수의 위치나 치환기를 갖는 경우의 치환기의 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다.
"헤테로아릴기"는 질소원자, 산소원자 또는 황원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 환내에 함유하는 5 원 내지 6 원의 불포화환을 나타내고, 벤젠환 또는 다른 복소환과의 축합환도 포함한다. 이들 헤테로아릴기의 예로서, 예컨대, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 인돌릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈티아졸릴기, 피리딜기 또는 퀴놀릴기이다. 이들 헤테로아릴기는 후술하는 치환기로 치환될 수도 있다. 또 이들 헤테로아릴기의 결합수의 위치나 치환기를 갖는 경우의 치환기의 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다.
"할로겐원자" 는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 특히 바람직하게는 염소원자이다.
"C1-6 알킬기"는 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기에서 선택되는 C1-4 알킬기이다.
"할로(C1-6)알킬기"는 상기 "C1-6 알킬기"가 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 할로알킬기를 나타내고, 그 치환위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다. "할로(C1-6)알킬기"로는, 예컨대, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 요오도메틸기, 디요오도메틸기, 트리요오도메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기, 3-클로로프로필기 또는 4-클로로부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기의 할로(C1-2) 알킬기이다.
"히드록시(C1-6)알킬기"는 상기 "C1-6 알킬기"가 수산기로 치환된 히드록시알킬기를 나타내고, 그 치환위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다. "히드록시(C1-6)알킬기"로는, 예컨대, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 5-히드록시펜틸기 또는 6-히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 및 4-히드록시부틸기에서 선택되는 히드록시(C1-4)알킬기이다.
"C1-6 알콕시기"는 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내고, 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 tert-부톡시기에서 선택되는 C1-4 알콕시기이다.
"C1-6 알콕시(C1-6)알킬기"는 상기 "C1-6 알킬기"가 상기 "C1-6 알콕시기"로 치환된 알콕시알킬기를 나타내고, 그 치환 위치는 화학적으로 허용된다면, 특별히 한정되지 않는다. "C1-6 알콕시(C1-6)알킬기"로는, 예컨대, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 1-에톡시프로필기, 2-메톡시프로필기, 2-에톡시프로필기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 2-메톡시-1-메틸에틸기, 1-메톡시부틸기, 1-에톡시부틸기, 2-메톡시부틸기, 2-에톡시부틸기, 3-메톡시부틸기, 3-에톡시부틸기, 4-메톡시부틸기, 4-에톡시부틸기, 3-메톡시-2-메틸프로필기, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸기, 2-에톡시-1,1-디메틸에틸기, 5-메틸펜틸기 또는 6-메톡시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기 및 4-메톡시부틸기에서 선택되는 C1-4 알콕시(C1-4)알킬기이다.
"할로(C1-6)알콕시기"는 상기 "C1-6 알콕시기"가 하나 이상의 할로겐원자로 치 환된 할로알콕시기를 나타내고, 그 치환위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다. "할로(C1-6)알콕시기"로는, 예컨대, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리브로모메톡시기, 요오도메톡시기, 디요오도메톡시기, 트리요오도메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2-디클로로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2,2-디브로모에톡시기, 2,2,2-트리브로모에톡시기, 3-클로로프로폭시기 또는 4-클로로부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시기의 할로(C1-2)알콕시기이다.
"C1-6 알킬티오기"는 탄소수 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기를 나타내고, 예컨대, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, tert-펜틸티오기 또는 헥실티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기 또는 tert-부틸티오기에서 선택되는 C1-4 알킬티오기이다.
"C1-6 알킬술파닐기"는 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술파닐기를 나타내고, 예컨대, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술 파닐기, 부틸술파닐기, tert-부틸술파닐기, 펜틸술파닐기, tert-펜틸술파닐기 또는 헥실술파닐기 등이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기 또는 tert-부틸술파닐기이다.
"C1-6 알킬술포닐기"는 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기를 나타내고, 예컨대, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, tert-펜틸술포닐기 또는 헥실술포닐기 등이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기 또는 tert-부틸술포닐기이다.
"C1-6 알킬술파모일기"는 상기 "C1-6 알킬기"로 1 치환된 술파모일기를 나타내고, 예컨대, 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, 부틸술파모일기, tert-부틸술파모일기, 펜틸술파모일기, tert-펜틸술파모일기 또는 헥실술파모일기 등이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, 부틸술파모일기 또는 tert-부틸술파모일기이다.
"디(C1-6)알킬술파모일기"는 상기 "C1-6 알킬기"로 2 치환된 술파모일기를 나타내고, 예컨대, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 디프로필술파모일기, 디이소프로필술파모일기, 디부틸술파모일기, 디이소부틸술파모일기, 디-tert-부틸술파 모일기, 디펜틸술파모일기, 에틸메틸술파모일기, 메틸프로필술파모일기, 부틸메틸술파모일기, 에틸프로필술파모일기 또는 에틸부틸술파모일기 등이다. 바람직하게는 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기 또는 디프로필술파모일기이다.
"(C1-6 알콕시)카르보닐기"는 C1-6 알콕시부위가 상기 "C1-6 알콕시기"로 예시된 알콕시카르보닐기를 나타내고, 예컨대, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 또는 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기에서 선택되는 (C1-4 알콕시)카르보닐기이다.
"C1-7 아실기"는 탄소수 1 내지 7 개의 알카노일기 또는 아로일기를 나타내고, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기 또는 벤조일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기 또는 벤조일기이다.
"(C1-6 알킬)카르바모일기"는 상기 "C1-6 알킬기"로 예시된 C 1-6 알킬기로 카르바모일기가 치환된 알킬카르바모일기를 나타내고, 예컨대, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, tert-펜틸카르바모일기 또는 헥실카르바모일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기 또는 tert-부틸카르 바모일기에서 선택되는 (C1-4 알킬)카르바모일기이다.
"디(C1-6 알킬)카르바모일기"는 카르바모일기가 상기 "C1-6 알킬기"로 2 치환된 디알킬카르바모일기를 나타내고, 알킬기의 종류는 다를 수도 있다. 예컨대, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 디프로필카르바모일기, 디이소프로필카르바모일기, 디부틸카르바모일기, 디-tert-부틸카르바모일기, 디펜틸카르바모일기, 디-tert-펜틸카르바모일기, 디헥실카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 메틸부틸카르바모일기, 에틸프로필카르바모일기 또는 에틸부틸카르바모일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 디프로필카르바모일기, 디부틸카르바모일기 또는 디-tert-부틸카르바모일기에서 선택되는 디(C1-4 알킬)카르바모일기이다.
"C1-6 알킬아미노기"는 아미노기가 상기 "C1-6 알킬기"로 치환된 알킬아미노기를 나타내고, 예컨대, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기 또는 헥실아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기 및 tert-부틸아미노기에서 선택되는 C1-4 알킬아미노기이다.
"디(C1-6)알킬아미노기"는 아미노기가 상기 "C1-6 알킬기"로 2 치환된 디알킬아미노기를 나타내고, 알킬기의 종류는 다를 수도 있다. 예컨대, 디메틸아미노 기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디-tert-부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디-tert-펜틸아미노기 또는 디헥실아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기 또는 디-tert-부틸아미노기에서 선택되는 C1-4 알킬아미노기이다.
"C1-7 아실아미노기"는 상기 "C1-7 아실기"로 치환된 아미노기를 나타내고, 예컨대, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 또는 피발로일아미노기 등의 알카노일아미노기 ; 및 아릴기에 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 벤조일아미노기 등의 아로일아미노기이다. 바람직하게는 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 피발로일아미노기 및 벤조일아미노기이다.
"C3-7 시클로알킬기"는 탄소수 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 환상 알킬기를 나타내고, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등의 C3-5 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이며, 특히 바람직하게는 시클로프로필기이다.
"C2-6 알케닐기"는 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기를 나타내고, 예컨대, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2- 펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기 또는 5-헥세닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐기 또는 알릴기 등의 C2-4 알케닐기이다.
"C2-6 알키닐기"는 탄소수 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 알키닐기를 나타내고, 예컨대, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기 또는 5-헥시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기 또는 2-프로피닐기에서 선택되는 C2-4 알키닐기이다.
"아랄킬기"는 상기 "C1-6 알킬기"가 상기 "아릴기"로 치환된 아릴알킬기를 나타내고, 그 치환위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되지 않는다. "아랄킬기"로는, 예컨대, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 "아릴"부위가 페닐이고, "알킬"부위가 메틸 또는 에틸인, 벤질기 또는 페네틸기와 같은 페닐(C1-2)알킬기이다.
"C1-6 알킬술포닐옥시기"는 C1-6 알킬부위가 상기 "C1-6 알킬기"인 알킬술포닐옥시기를 나타내고, 예컨대, 메틸술포닐옥시기, 에틸술포닐옥시기, 프로필술포닐옥시기, 이소프로필술포닐옥시기, 부틸술포닐옥시기, 이소부틸술포닐옥시기, tert-부틸술포닐옥시기, 펜틸술포닐옥시기, 이소펜틸술포닐옥시기, tert-펜틸술포닐옥시기 및 헥실술포닐옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸술포닐옥시기, 에틸술포닐옥 시기, 프로필술포닐옥시기, 이소프로필술포닐옥시기, 부틸술포닐옥시기, 이소부틸술포닐옥시기 또는 tert-부틸술포닐옥시기에서 선택되는 C1-4 알킬술포닐옥시기이다.
"C1-3 알킬렌디옥시기"는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 또는 프로필렌디옥시기를 나타내고, 바람직하게는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기이고, 특히 바람직하게는 메틸렌디옥시기이다.
"C1-6 알킬렌기"는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬렌기를 나타내고, 예컨대, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 및 프로필렌기에서 선택되는 C1-4 알킬렌기이다.
"C2-6 알키닐렌기"는 탄소수 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 알키닐렌기를 나타내고, 예컨대, 비닐렌기, 1-프로페닐렌기, 2-프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기, 3-부테닐렌기, 1-펜테닐렌기, 2-펜테닐렌기, 3-펜테닐렌기, 4-펜테닐렌기, 1-헥세닐렌기, 2-헥세닐렌기, 3-헥세닐렌기, 4-헥세닐렌기, 5-헥세닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기, 1-프로페닐렌기 및 2-프로페닐렌기에서 선택되는 C2-3 알키닐렌기이다.
본 발명의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1- 6)알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-6 알킬술파모일기, 디(C1-6)알킬술파모일기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, C1-7 아실기, 카르바모일기, (C1-6알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기, C1-7 아실아미노기, C1-3 알킬렌디옥시기,
Figure 112003004709939-pct00031
(여기에서 RA는 (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내고, RB는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다.
본 발명 화합물의 "염"으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 질산염 등의 무기산부가염 ; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 젖산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸말산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 아스코르빈산염 등의 유기산부가염 ; 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 아미노산부가염이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 염산염 또는 푸말산염이고, 특히 푸말산염이 바람직하다.
본 발명은 용매화물을 포함하는 것으로, 여기에서 화합물의 "용매화물"은 결정이나 비정질 등의 고체상태 또는 용액중에 있어서, 본 발명 화합물이 물, 알코올 등의 용매분자와 반데르 발스력이나 정전적 상호작용, 수소결합, 전하이동결합, 배위결합 등의 비교적 약한 결합으로 결합된 것을 의미한다. 또 경우에 따라서는 수화물이나 알콜레이트 등의 고체상태 중에 용매가 흡수되는 것이어도 된다. 바람직한 용매화물은 수화물이다.
화합물의 "프로드러그"는 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖고, 가수분해나 가용매분해에 의해 또는 생리적조건하에서 분해됨으로써 의약적으로 활성을 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이다.
본 발명에 관련되는 화학식 [Ⅰ], [Ⅰ-2] 및 [Ⅰ-3] 으로 표시되는 화합물은, 각종 이성체, 예컨대 광학이성체, 입체이성체, 기하이성체, 호변이성체 등이 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들 혼합물이 포함된다.
본 발명에 관련되는 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물에 있어서, R1 으로서 바람직하게는 아릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이며, 특히 바람직하게는 페닐기이다. R1이 아릴기일 때의 치환기로서 바람직하게는 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, 시아노기, 니트로기 또는 C1-3 알킬렌디옥시기이고, 보다 바람직하게는 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 시아노기, 니트로기, 수산기 또는 메틸렌디옥시기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기 또는 메틸렌디옥시기이다.
R1이 헤테로아릴기일 때, 바람직하게는 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기 및 티아졸릴기에서 선택되고, R1이 헤테로아릴기인 때의 치환기로서 바람직하게는 C1-6 알킬기 또는 할로겐원자이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 브롬원자이다.
R2는 바람직하게는 치환될 수도 있고, 또 분지될 수도 있는 C1-4 알킬기, C3-5 시클로알킬기, C2-4 알케닐기 또는 아랄킬기이고, C1-4 알킬기의 치환기는 C1-4 알콕시기가 바람직하다. R2는 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 가장 바람직하게는 메틸기 또는 시클로프로필기이며, 특히 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R3는 바람직하게는 수산기이고, R4는 바람직하게는 수소원자이다. R5 및 R6는 각각 바람직하게는 메틸기이다. R7은 바람직하게는 아릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. R7의 치환기는 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 수산기 또는 C1-3 알킬렌디옥시기이고, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 C1-3 알킬렌디옥시기이며, 가장 바람직하게는 C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 메톡시기이다. R7은 바람직하게는 나프틸기, 4-메톡시-3-메틸페닐기 또는 3,4-메틸디옥시페닐기이고, 특히 바람직하게는 나프틸기 또는 4-메톡시-3-메틸페닐기이다. X1은 바람직하게는 C1-6 알킬렌기이고, 특히 바람직하게는 메틸렌기이다. X2는 바람직하게는 메틸렌기이다. X3은 바람직하게는 메틸렌기이다. X4 및 X5는 각각 바람직하게는 단일결합이다.
R11은 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기이고, 보다 바람직하게는 수소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 시아노기, 수산기 또는 니트로기이며, 특히 바람직하게는 수소원자이다.
R12는 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기이고, 보다 바람직하게는 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 시아노기, 수산기 또는 니트로기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시기이다.
R21은 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 시클로프로필기이며, 특히 바람직하게는 시클로프로필기이다.
Figure 112006056884719-pct00154
의 입체배위는
Figure 112003004709939-pct00033
이 바람직하다.
본 발명의 화합물[Ⅰ]의 바람직한 태양은 화합물 [Ⅰ-2]이고, 화합물[Ⅰ-3]이 보다 바람직하다.
이하에 본 발명의 바람직한 화합물의 구체예를 든다 :
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(페닐)메톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡 시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-시아노페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올,
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올 및
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-히드록시메틸페닐)메톡시]프로판-2-올.
본 발명 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우의 형태로는, 화합물 그 자체 (유리체), 화합물의 염, 화합물의 용매화물 또는 화합물의 프로드러그가 있으나, 바람직한 형태는 유리체, 화합물의 염 또는 화합물의 용매화물이고, 특히 바람직하게는 화합물의 염이다.
다음으로 본 발명에 관련되는 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 이들의 제조방법에 한정되지 않는 것은 물론이다. 본 발명 화합물을 구축할 때에 구축순서는 적절히 실시하기 쉬운 부위부터 실시하면 된다. 또 각 공정에서 반응성관능기가 있는 경우는 적절히 보호, 탈보호를 실시하면 되고, 반응의 진행을 촉진시키기 위해, 예시한 시약 이외의 시약을 적절히 사용할 수 있다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은 전부 통상적인 방법으로 단리 및 정제할 수 있으나, 경우에 따라서는 단리정제하지 않고 다음의 공정으로 진행할 수 있다.
Figure 112003004709939-pct00034
(X는 할로겐원자를 나타내고, L1 및 L2는 각각 탈리기, 예컨대, 할로겐원자 및 술포닐옥시기 (예, 3-니트로벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-브로모벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등)를 나타내고, R3'은 산소원자 또는 황원자를 나타내고, 그 외의 각 기호는 각각 상기와 동일하다)
제 1 공정
알데히드 화합물 (4) 과 그리나드 시약 (5) 을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합용매중, -80℃∼실온에서 반응시킴으로써, 화합물 (6) 이 얻어진다. 그리나드 시약의 조제방법은 공지된 방법을 실시하면 된다.
또는, 케톤화합물 (4') 을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 이소프로판올 등 또는 이들의 혼합용매중, -10℃ 내지 실온에서 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 환원제에 의해 환원반응을 실시함으로써도, 화합물 (6) 이 얻어진다. 또 이 경우, B-클로로디이소피노캄페일보란 등의 부제환원제를 사용한 부제환원이나, 디클로로[(S)-(-)2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(Ⅱ) 등의 루테늄착체를 사용한 부제수소화반응을 실시할 수도 있다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합용매중, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기존재하, 0℃ 내지 실온에서 화합물 (7) 과 반응시킴으로써 화합물 (8) 이 얻어진다. 이 경우 L1 은 L2 보다도 반응성이 더 큰 탈리기이다.
또 R3이 수산기 또는 메르캅토기이고, R4가 수소원자이며, 또한 X2가 메틸렌기인 화합물을 원하는 경우는, 화합물 (7) 대신에 화합물 (7') 을 사용하면 된다. 이 경우 황산수소테트라부틸암모늄 등의 황산수소알킬암모늄을 첨가할 수 있다.
사용하는 시약이나 탈리기의 선택에 의해 입체선택적인 반응을 실시할 수 있다.
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어지는 화합물 (8) 을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합용매중, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기존재하, 0℃ 내지 실온에서 화합물 (9) 와 반응시킴으로써 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물이 얻어진다.
또 화합물 (8') 과 화합물 (9) 을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합용매중, 실온 내지 환류온도에서 반응시킴으로써, 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물 중, R3이 수산기 또는 메르캅토기이고, R4가 수소원자이며, 또한 X2가 메틸렌기인 화합물이 얻어진다. 이 경우 과염소산리튬 등의 과염소산알칼리를 첨가하는 것이 바람직하다.
화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물의 산부가염을 원하는 경우, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예컨대 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물을 물, 메탄올, 에탄 올, n-프로판올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등 또는 이들의 혼합용매에 용해시켜, 원하는 산을 용해한 상기 용매를 첨가하여 석출하는 결정을 여과 채취하거나 감압농축하면 된다.
또 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물의 산부가염을 유리체로 전환시키는 경우, 화학식 [Ⅰ] 의 산부가염을 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기의 수용액과 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤 또는 톨루엔 등의 용매와의 2층계로 분배함으로써, 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물의 유리체를 수득할 수 있다.
화합물 (4')의 조제방법은 이하의 방법으로 실시할 수 있다.
Figure 112003004709939-pct00035
(각 기호는 각각 상기와 동일하다)
제 4 공정
화합물 (10) 을 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기존재하에서 N, O-디메틸히드록실아민 또는 그 염과 반응시킴으로써, 화합물 (11) 이 얻어진다.
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어지는 화합물 (11) 과 그리나드 시약 (5) 을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합용매중, -80℃∼실온에서 반응시킴으로써, 화합물 (4') 이 얻어진다.
화합물 (9) 의 제조방법은 이하의 방법으로 실시할 수 있다.
Figure 112003004709939-pct00036
(Rh는 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실산 보호기를 나타내고, 그 외의 각 기호는 각각 상기와 동일하다)
제 6 공정
화합물 (12) 을 테트라히드로푸란, n-헥산 등의 용매중, n-부틸리튬 등의 염기 및 헥사메틸포스포라미드 존재하에서 화합물 (13) 과 반응시키면 화합물 (14) 이 얻어진다.
제 7 공정
이 공정은 제 6 공정에서 얻어지는 화합물 (14) 에 쿠르티우스 전위 (Curtius rearrangement) 를 수행하여 의해 화합물 (15) 을 얻는 공정이다. 화합물 (14) 을 물, 아세톤, 메틸에틸케톤 등 또는 이들의 혼합용매중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기존재하에서 클로로탄산에틸 등의 할로겐화탄산알킬과 반응시킨다. 이어서 아지드화나트륨을 반응시켜 얻어진 화합물을 가열하에서 전위시키고, 이어서 Rh-OH 로 표시되는 알코올과 반응시킴으로써 화합물 (15) 가 얻어진다.
제 8 공정
이 공정은 제 7 공정에서 얻어지는 화합물 (15) 의 -CO2Rh 를 탈보호하는 공정으로, 이 보호기를 탈보호하기 위해 통상 실시되는 방법을 실시하면 된다. 예컨대, Rh가 벤질기인 경우, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매중, 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐탄소, 라니-니켈 등의 촉매를 사용하여, 화합물 (15) 을 수소첨가반응을 거침으로써 화합물 (9) 이 얻어진다. 또, 예컨대, Rh가 tert-부틸기의 경우, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 등 또는 이들의 혼합용매중, 염화수소, 황산, 브롬화수소 등의 산을 사용하여 반응시킴으로써, 화합물 (9) 가 얻어진다.
또 화합물 (9) 중 -X3-X4-X5-가 메틸렌인 화합물 (9') 을 원하는 경우는 이하 의 방법으로 실시해도 된다.
Figure 112003004709939-pct00037
(각 기호는 각각 상기와 동일하다)
제 9 공정
화합물 (17) 을 테트라히드로푸란, n-헥산 등의 용매중, n-부틸리튬 등의 염기존재하에서 화합물 (16) 과 반응시킴으로써, 화합물 (18) 이 얻어진다.
제 10 공정
제 9 공정에서 얻어지는 화합물 (18) 을 아세토니트릴 및 아세트산중에서, 황산을 첨가하여 반응시키면, 화합물 (19) 이 얻어진다.
제 11 공정
제 10 공정에서 얻어지는 화합물 (19) 을 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 등 또는 이들의 혼합용매중, 염화수소, 황산, 브롬화수소 등의 산을 사용하여 가열하에서 반응시킴으로써, 화합물 (9') 이 얻어진다.
또 화합물 (19) 을 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라 히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜 등의 용매중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기를 사용하여 가열하에서 반응시킴으로써도 화합물 (9') 이 얻어진다.
또 화합물 (9') 은 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112003004709939-pct00038
(각 기호는 각각 상기와 동일하다)
제 12 공정
화합물 (21) 을 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중, 테트라부틸암모늄플루오리드 등의 테트라알킬암모늄할라이드 및 tert-부틸디메틸클로로실란 등의 트리알킬할로겐화실란 존재하에서 화합물 (20) 과 반응시키면 화합물 (22) 이 얻어진다.
제 13 공정
제 12 공정에서 얻어지는 화합물 (22) 을 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 할로겐화제를 사용하여 할로겐화를 실시하면, 화합물 (23) 이 얻어진다. 이 반응에서는 사용하는 할로겐화제 그 자체를 용매로 사용해도 되고, 디클로로메탄, 클로로 포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매를 사용해도 된다.
제 14 공정
제 13 공정에서 얻어지는 화합물 (23) 을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등의 용매중, 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐탄소 등의 촉매존재하에서 수소첨가반응을 실시하면 화합물 (24) 이 얻어진다. 이 반응에서는 약간 압력을 가하는 것이 바람직하다.
제 15 공정
제 14 공정에서 얻어지는 화합물 (24) 을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매중, 라니-니켈 등의 촉매를 사용하여 수소첨가반응을 실시함으로써 화합물 (9') 이 얻어진다. 이 반응에서는 약간 압력을 가하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에 나타낸 중간체 화합물은, 화합물 [Ⅰ]의 중간체로서 유용하다. 이들 중간체 화합물 중, 이하의 화합물은 신규화합물이다.
(A) 화합물 (6) 의 일부와 후술하는 실시예 57의 공정 2 에서 얻어지는 화합물로 이루어지는 화합물 [Ⅱ]과 그 염 및 그 용매화물 (R11'은 C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기 또는 C1-4 알콕시기가 바람직하다),
(B) 화합물 (4') 의 일부와 후술하는 실시예 58의 공정 2 에서 얻어지는 화합물로 이루어지는 화합물 [Ⅲ]과 그 염 및 그 용매화물 (R11"은 C1-4 알콕시기가 바람직하다),
(C) 화합물 (14), 화합물 (15) 및 화합물 (24) (단 화학식 (14), (15) 및 (24) 중 R5와 R6은 메틸기이고, 또한 -X3-X4-X5-R 7기는 2-나프틸메틸기이다)로 이루어지는 화합물 [Ⅳ]과 그 염 및 그 용매화물.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명에 관련되는 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물은 우수한 칼슘 수용체 길항작용을 갖는다. 본 발명 화합물을 골다공증, 상피소체기능저하증, 골육종, 치주병, 골절, 변형성관절증, 만성 류머티스 관절염, 파제트병, 액성고칼슘혈증, 상염색체우성 저칼슘혈증 등의 치료약으로 사용하는 경우, 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처치시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 하루에 0.01㎎ 내지 10g의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 경구 또는 비경구 투여된다.
본 발명 화합물을 경구투여용 고체조성물로 제조하는 경우, 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 제형이 가능하다. 이와 같은 고체조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐히드린, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수규산말 등과 혼합된다. 또 조성물은 통상적인 방법에 따라 희석제 이외의 첨가제를 혼합시켜도 된다.
정제 또는 환제로 제조하는 경우는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 되고, 2 이상의 층으로 피막해도 된다. 또한 젤라틴 또는 에틸셀룰로오스와 같은 물질의 캡슐로 해도 된다.
경구투여를 위한 액체조성물로 하는 경우는, 약제적으로 허용되는 에멀젼, 용해제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 제형이 가능하다. 사용하는 희석제로는, 예컨대 정제수, 에탄올, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 또 이 조성물은 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제 등과 같은 보조제를 혼합시켜도 된다.
비경구를 위한 주사제로 제조하는 경우는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 사용한다. 수성의 용액제, 가용화제, 현탁제로서는 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수 시클로덱스트린 및 그 유도체, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등의 유기아민류 또는 무기알칼리용액 등이 있다.
수용성의 용액제로 하는 경우, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 등을 사용해도 된다. 또 가용화제로서 예컨대 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 자당지방산에스테르 등의 계면활성제 (혼합미셀형성), 또는 레시틴 또는 수소화 레시틴 (리보솜 형성) 등도 사용된다. 또 식물유 등 비수용성의 용해제와, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등으로 이루어지는 에멀젼 제제로 할 수도 있다.
비경구투여를 위한 그 외의 조성물로는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 함유하고, 그 자체 공지된 방법으로 투여되는 외용액제, 연고와 같은 도포제, 좌제 또는 페서리 (pessary) 등으로 해도 된다.
본 발명에 관한 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물 및 그 제조방법을 다음 실시예에 따라 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 물론 이들 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메탄올
Figure 112003004709939-pct00039
마그네슘 (10.7g) 을 테트라히드로푸란 (80㎖) 에 용해시키고, 상기 현탁액에 요오드 (5㎎) 를 첨가하였다. 여기에 브로모시클로프로판 (32.0㎖) 을 1.5 시간 동안 적하한 후, 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 여기에 테트라히드로푸란을 첨가하여 1M 브롬화 시클로프로필마그네슘-테트라히드로푸란 용액을 생성하였다. 이어서, o-아니스알데히드 (8.17g) 를 테트라히드로푸란 (150㎖) 에 용해시키고, 1M 브롬화 시클로프로필마그네슘-테트라히드로푸란 용액 (90㎖) 을 빙랭 하에서 50 분간 적하하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙랭하고 포화 염화암모늄 수용액 (9㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여 표기화합물 (6.13g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.41(1H,d,J=7.8Hz), 7.19(1H,dt,J=1.6, 7.7Hz), 6.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.88(1H,d,J=4.8Hz), 4.55(1H,t,J=5.5Hz), 3.76(3H,s), 1.09-1.00(1H,m), 0.33-0.25(4H,m).
MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
공정 2
(R)-2-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00040
공정 1 에서 얻은 (시클로프로필)(2-메톡시페닐)메탄올 (3.57g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (960㎎, 60% 유성) 을 첨가하여 3 분간 교반하였다. 이어서, (R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (6.22g) 를 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 부어 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액 순서대로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=88:12) 로 정제하여 표기화합물 (1.10g) 을 얻었다.
공정 3
2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-2-니트로프로판올
Figure 112003004709939-pct00041
테트라부틸암모늄플루오리드 3 수화물(2.41g)에 테트라히드로푸란 (20㎖) 을 첨가하여 빙랭하였다. 아르곤 분위기 하에서 2-니트로프로판 (2.7㎖), 2-나프트알데히드 (3.12g) 및 트리에틸아민 (2.8㎖) 을 첨가하였다. 다시 tert-부틸디메틸클로로실란 (4.51g) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액을 첨가하여 빙랭에서 실온으로 되돌리면서 40 분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 디에틸에테르:n-헥산=1:3 용액 (500㎖) 에 부어 물 (40㎖) 로 2 회 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 n-헥산으로 결정화시켜 표기화합물 (3.78g) 을 얻었다.
공정 4
2-(1-클로로-2-메틸-2-니트로프로필)나프탈렌
Figure 112003004709939-pct00042
공정 3 에서 얻은 2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-2-니트로프로판올 (1.23g) 에 염화티오닐 (3.1㎖) 을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류시키고, 그 이후 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 순서대로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=93:7) 로 정제하였다. 다시 n-헥산:아세트산에틸=4:1 용액으로 재결정하여 표기화합물 (776㎎) 을 얻었다.
공정 5
2-(2-메틸-2-니트로프로필)나프탈렌
Figure 112003004709939-pct00043
공정 4 에서 얻은 2-(1-클로로-2-메틸-2-니트로프로필)나프탈렌 (200㎎) 을 메탄올 (5㎖) 및 아세트산에틸 (5㎖) 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 (20㎎) 를 첨가하여 3 기압에서 2 시간 동안 수소 첨가 반응을 실시하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=95:5) 로 정제하여 표기화합물 (139㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.85-7.76(3H,m), 7.58(1H,s), 7.50-7.44(2H,m), 7.22(1H,dd,J=1.7, 8.4Hz), 3.37(2H,s), 1.69(6H,s).
MS(APCI,m/z) 183(M+H-NO2)+.
공정 6
[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아민
Figure 112003004709939-pct00044
라니 니켈 W2 (200㎎) 를 에탄올 (10㎖) 에 현탁시키고, 공정 5 에서 얻은 2-(2-메틸-2-니트로프로필)나프탈렌 (134㎎) 을 첨가하여 3.5 기압에서 12 시간 동안 수소 첨가 반응을 실시하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 아세트산에틸로 결정화시켜 표기화합물 (70㎎) 을 얻었다.
공정 7
2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-2-프로판올
Figure 112003004709939-pct00045
2-메틸나프탈렌 (7.11g) 을 테트라히드로푸란 (100㎖) 에 용해시키고, -69℃ 로 냉각시키며 1.6M n-부틸리튬-테트라히드로푸란 용액 (34㎖) 을 적하하였다. 이어서, 아세톤 (4.41㎖) 의 테트라히드로푸란 (4.41㎖) 용액을 적하하고, 실온으 로 되돌리면서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액 (6㎖) 을 적하한 후, 물 (200㎖) 에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=85:15) 로 정제하여 표기화합물 (3.80g) 을 얻었다.
공정 8
N-[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아세트아미드
Figure 112003004709939-pct00046
공정 7 에서 얻은 2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-2-프로판올 (500㎎) 에 아세토니트릴 (0.5㎖), 아세트산 (0.5㎖) 을 순서대로 첨가하고 빙랭한 후, 황산 (0.5㎖) 을 적하하였다. 빙랭 하에서 20 분간 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정하여 표기화합물 (303㎎) 을 얻었다.
공정 9
[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아민
Figure 112003004709939-pct00047
공정 8 에서 얻은 N-[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아세트아미드 (26㎎) 에 6N 염산 (2㎖) 을 첨가하여 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 물에 부어 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 탄산칼륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 표기화합물 (19㎎) 을 얻었다.
공정 10
2,2-디메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로피온산
Figure 112003004709939-pct00048
디이소프로필아민 (576㎖) 의 테트라히드로푸란 (3.5L) 용액을 -68℃로 냉각시키며 아르곤 분위기 하에서 2.6M n-부틸리튬-n-헥산 용액 (1.5ℓ) 을 천천히 첨가하였다. 이어서, 이소부티르산 (181㎖) 의 헥사메틸포스포라미드 (340㎖) 용액을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 빙랭한 후 2-브로모메틸나프탈렌 (392g) 의 테트라히드로푸란 (1ℓ) 용액을 적하하고, 실온에서 하룻동안 교반하였다. 반응액을 빙랭하고 6N 염산 (665㎖) 을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하였다. 분리된 유기층을 감압 농축시켜 잔류물을 얻었다. 한편, 수층에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 수층과 유기층을 분리하였다. 이 유기층과 상기 잔류물을 함께 물로 3 회 세정하였다. 유기층에 수산화나트륨 (80g) 의 물 (600㎖) 용액을 첨가하여 추출하고, 다시 4N 수산화나트륨 수용액 (200㎖) 으로 3 회 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 진한염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 표기화합물 (177.5g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.88-7.80(3H,m), 7.66(1H,s), 7.51-7.44(2H,m), 7.33(1H,dd,J=8.4, 1.6Hz), 2.96(2H,s), 1.13(6H,s).
MS(FAB,m/z) 228(M)+.
공정 11
N-[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]-벤질옥시카르복사미드
Figure 112003004709939-pct00049
공정 10 에서 얻은 2,2-디메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로피온산 (205.4g) 을 물 (173㎖), 트리에틸아민 (131㎖) 및 아세톤 (800㎖) 에 용해시키고, 빙랭 하에서 클로로탄산에틸 (101.5㎖) 의 아세톤 (400㎖) 용액을 첨가하였다. 이어서, 아지드화나트륨 (73.1g) 의 물 (400㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 (1.5ℓ) 및 톨루엔 (1.2ℓ) 을 첨가하여 유기층과 수층을 분리하였다. 유기층을 물로 2 회, 포화 염화나트륨 수용액으로 3 회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 아르곤 분위기 하에서 4 시간 동안 100℃ 까지 가열하고 다시 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였 다. 반응액을 감압 농축시키고 벤질알콜 (500㎖) 을 첨가하여 105℃ 에서 하룻동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시켜 얻은 잔류물에 아세트산에틸 및 n-헥산을 첨가하여 활성탄 처리하였다. 이어서, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=20:1) 로 정제하여 표기화합물 (240.5g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 8.83-7.78(1H,m), 7.71-7.66(2H,m), 7.45-7.36(7H,m), 7.22(1H,dd,J=1.6, 8.4Hz), 5.13(2H,s), 4.54(1H,br s), 3.15(2H,s), 1.34(6H,s).
MS(FAB,m/z) 334(M+H)+.
공정 12
[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아민
Figure 112003004709939-pct00050
메탄올 (500㎖) 에 수산화팔라듐탄소 (19.7g) 를 현탁시키고, 공정 11 에서 얻은 N-[2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]-벤질옥시카르복사미드 (237.6g) 의 메탄올 (2ℓ) 용액을 첨가하여 실온에서 밤새도록 수소 첨가 반응을 실시하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜 얻은 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 용액으로 하고, 여기에 진한염산 (70㎖) 을 첨가하여 결정을 얻었다. 얻은 결정을 물에 현탁시키고, 4N 수산화나트륨 수용액 (350㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켜 표기화합물 (138g) 의 결정을 얻었다.
공정 13
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00051
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시메틸]옥시란 (703㎎) 을 에탄올 (12㎖) 에 용해시키고, 공정 6, 공정 9 또는 공정 12 에서 얻은 [2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일]아민 (120㎖) 을 첨가하여 60℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=97:3) 로 정제하여 표기화합물 (954㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(5H,m) 7.00-6.90(2H,m), 4.62(1H,br s), 4.29(1H,d,J=7.0Hz), 3.77(3H,s), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.85(8H,m), 0.50-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 433(M+H)+.
실시예 2
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
(시클로프로필)(2-메틸페닐)메탄올
Figure 112003004709939-pct00052
실시예 1 의 공정 1 과 동일한 방법으로 o-아니스알데히드 대신에 o-톨루알데히드 (4.81g) 를 사용하여 표기화합물 (5.36g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=7.2Hz), 7.18-7.10(3H,m), 4.95(1H,d,J=4.8Hz), 4.36(1H,dd,J=4.4, 6.5Hz), 2.31(3H,s), 1.20-1.07(1H,m), 0.47-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
공정 2
(R)-2-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00053
공정 1 에서 얻은 (시클로프로필)(2-메틸페닐)메탄올 (3.25g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (1.53g) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00054
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시메틸]옥시란 (655㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (849㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.65(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
실시예 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
(R)-2-[(시클로프로필)(페닐)메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00055
α-시클로프로필벤질알콜 (740㎎) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (296㎎) 을 얻었다.
공정 2
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(페닐)메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00056
공정 1 에서 얻은 (R)-2-[(시클로프로필)(페닐)메톡시메틸]옥시란 (204㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (334㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(8H,m) 4.65(1H,br s), 3.80-3.50(2H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 403(M+H)+.
실시예 4
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올
공정 1
1-(2-메톡시페닐)에탄올
Figure 112003004709939-pct00057
수소화알루미늄리튬 (1.52g) 을 테트라히드로푸란 (100㎖) 에 현탁시키고, 빙랭 하에서 2'-메톡시아세토페논 (2.76㎖) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 물 (1.5㎖), 15% 수산화나트륨 수용액 (1.5㎖), 물 (4.5㎖) 을 순서대로 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜 표기화합물 (3.05g) 을 얻었다.
공정 2
(R)-2-[1-(2-메톡시페닐)에톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00058
공정 1 에서 얻은 1-(2-메톡시페닐)에탄올 (837㎎) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (123㎎) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00059
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[1-(2-메톡시페닐)에톡시메틸]옥시란 (115㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (148㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.4Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.45-3.35(2H,m), 2.85-2.60(4H,m), 1.40-1.37(3H,m), 1.10-1.08(6H,m).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
실시예 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올 염산염
Figure 112003004709939-pct00060
실시예 4 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올 (141㎎) 을 디에틸에테르 (5㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 디에틸에테르 (5㎖) 를 첨가한 후 감압 농축시켜 표기화합물 (154㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 8.91(1H,br s), 8.54(1H,br s), 7.95-7.86(3H,m), 7.67(1H,s), 7.55-7.45(2H,m), 7.40-7.20(3H,m), 7.02-6.93(2H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.90-4.80(1H,m), 4.05-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.4Hz), 1.09(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
실시예 6
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올
공정 1
1-(2-메틸페닐)에탄올
Figure 112003004709939-pct00061
2'-메틸아세토페논 (2.68g) 으로부터 실시예 4 의 공정 1 과 동일한 방법으로 표기화합물 (755㎎) 을 얻었다.
공정 2
(R)-2-[1-(2-메틸페닐)에톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00062
공정 1 에서 얻은 1-(2-메틸페닐)에탄올 (749㎎) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (123㎎) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00063
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[1-(2-메틸페닐)에톡시메틸]옥시란 (192㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (345㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.60(1H,s), 7.50-7.10(7H,m), 4.75-4.65(1H,m), 3.80-3.70(1H,m), 3.40-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 2.31(3H,s), 1.39(3H,d,J=6.4Hz), 1.10-1.07(6H,m).
MS(APCI,m/z) 392(M+H)+.
실시예 7
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올 염산염
Figure 112003004709939-pct00064
실시예 6 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올 (339㎎) 로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표기화합물 (337㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 8.97(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H,m), 7.77(1H,s), 7.75-7.65(2H,m), 7.40-7.32(2H,m), 7.25-7.12(3H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.73(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,br s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.90(1H,m), 2.31(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,s), 1.26(3H,s).
MS(APCI,m/z) 392(M+H-HCl)+.
실시예 8
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시]프로판-2-올
공정 1
1-(2-메톡시페닐)프로판올
Figure 112003004709939-pct00065
o-아니스알데히드 (2.72g) 를 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해시키고, 0.93M 브롬화 에틸마그네슘-테트라히드로푸란 용액 (31.3㎖) 을 빙랭 하에서 10 분간 적하하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 염화암모늄 수용액 (40㎖) 및 물 (40㎖) 을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여 표기화합물 (3.15g) 을 얻었다.
공정 2
(R)-2-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00066
공정 1 에서 얻은 1-(2-메톡시페닐)프로판올 (831㎎) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (264㎎) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00067
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시메틸]옥시란 (264㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (403㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.90(1H,m), 6.85-6.75(1H,m), 4.67(1H,t,J=6.3Hz), 3.85-3.70(4H,m), 3.42-3.27(2H,m), 2.90-2.65(6H,m), 1.15-1.05(6H,m), 0.91(3H,t,J=7.4Hz).
MS(APCI,m/z) 422(M+H)+.
실시예 9 ∼ 실시예 20
실시예 1 ∼ 8 과 동일한 방법으로 실시예 9 ∼ 실시예 20 의 화합물을 얻었다. 이것들을 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112003004709939-pct00068
[표 2]
Figure 112003004709939-pct00069
실시예 21
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올
공정 1
(R)-1-(2-메톡시페닐)에탄올
Figure 112003004709939-pct00070
(+)-B-클로로디이소피노캄페일보란 (10.5g) 의 테트라히드로푸란 (50㎖) 용액에 -25℃ 에서 2'-메톡시아세토페논 (10.5g) 을 적하하였다. -25℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르 (100㎖) 및 디에탄올아민 (18.1g) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후 감압 하 증류 (bp 74∼77℃/1㎜Hg) 로 정제하여 표기화합물 (8.00g) 을 얻었다.
공정 2
(R)-2-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00071
공정 1 에서 얻은 (R)-1-(2-메톡시페닐)에탄올 (1.52g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (930㎎) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00072
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시메틸]옥시란 (417㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (770㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.5Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.38(2H,d,J=5.1Hz), 2.90-2.60(4H,m), 1.38(3H,d,J=6.6Hz), 1.10(3H,s), 1.07(3H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
실시예 22
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올 염산염
Figure 112003004709939-pct00073
실시예 21 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표기화합물 (810g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 8.94(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H, m), 7.77(1H,s), 7.57-7.45(2H,m), 7.42-7.20(3H,m), 7.05-6.95(2H,m), 5.61(1H,d,J=4.8Hz), 4.84(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.00-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.26(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
실시예 23
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
N-메톡시-2,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112003004709939-pct00074
o-톨루일 클로리드 (3.09g), 트리에틸아민 (5.58㎖) 의 디클로로메탄 (150㎖) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (3.90g) 을 빙랭 하에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 표기화합물 (3.58g) 을 얻었다.
공정 2
시클로프로필 2-메틸페닐 케톤
Figure 112003004709939-pct00075
공정 1 에서 얻은 N-메톡시-2,N-디메틸벤즈아미드 (3.55g) 의 테트라히드로푸란 (40㎖) 용액에 1M 브롬화 시클로프로필마그네슘-테트라히드로푸란 용액 (29.7㎖) 을 빙랭 하에서 적하하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 4N 염화수소-아세트산에틸 용액 (10㎖) 을 첨가하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5) 로 정제하여 표기화합물 (1.05g) 을 얻었다.
공정 3
(R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메탄올
Figure 112003004709939-pct00076
디클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(Ⅱ) (851㎎), (1S,2S)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (191㎎) 및 칼륨-tert-부톡시드 (270㎎) 의 이소프로판올 (90㎖) 현탁액에 공정 2 에서 얻은 시클로프로필 2-메틸페닐 케톤 (9.61g) 을 첨가하고, 실온에서 60 시간 동안 중압에서 수소를 첨가 (3.0kgf/㎠) 하였다. 반응액을 감압 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:9) 로 정제하여 표기화합물 (6.92g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=6.8Hz), 7.18-7.09(3H,m), 4.97(1H,d,J=4.6Hz), 4.36(1H,dd,J=4.6, 6.4Hz), 2.30(3H,s), 1.17-1.07(1H,m), 0.41-0.24(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
공정 4
(R)-2-[(1R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00077
공정 3 에서 얻은 (R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메탄올 (3.24g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (1.80g) 을 얻었다.
공정 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00078
공정 4 에서 얻은 (R)-2-[(1R)-(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시메틸]옥시 란 (655㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (1.17g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.66(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.64(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.85(2H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
실시예 24
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
2,N-디메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112003004709939-pct00079
2-메톡시벤조일 클로리드 (3.41g) 로부터 실시예 23 의 공정 1 과 동일한 방법으로 표기화합물 (3.56g) 을 얻었다.
공정 2
시클로프로필 2-메톡시페닐 케톤
Figure 112003004709939-pct00080
공정 1 에서 얻은 2,N-디메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3.55g) 로부터 실시예 23 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (2.27g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.59(1H,dd,J=7.5, 1.7Hz), 7.48-7.42(1H,m), 7.02-6.97(2H,m), 3.91(3H,s), 2.77-2.68(1H,m), 1.25-1.20(2H,m), 1.01-0.95(1H,m).
MS(ESI,m/z) 177(M+H)+.
공정 3
(R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메탄올
Figure 112003004709939-pct00081
공정 2 에서 얻은 시클로프로필 2-메톡시페닐 케톤 (3.52g) 으로부터 실시예 23 의 공정 3 과 동일한 방법으로 표기화합물 (3.55g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.40(1H,dd,J=1.6, 7.5Hz), 7.26(1H,dt,J=1.7, 7.8Hz), 7.00-6.89(2H,m), 4.20(1H,br d,J=8.4Hz), 3.87(3H,s), 2.83(1H,br s), 1.42-1.30(1H,m), 0.70-0.61(1H,m), 0.57-0.44(2H,m), 0.37-0.27(1H,m).
MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
공정 4
(R)-2-[(1R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00082
공정 3 에서 얻은 (R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메탄올 (1.78g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (840㎎) 을 얻었다.
공정 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00083
공정 4 에서 얻은 (R)-2-[(1R)-(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시메틸]옥시란 (586㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (970㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.83-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.37(3H,m), 7.35-7.20(2H,m), 7.00-6.82(2H,m), 4.28(1H,d,J=7.8Hz), 3.83-3.70(4H,m), 3.42-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 1.25-1.10(7H,m), 0.60-0.50(1H,m), 0.45-0.30(3H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
실시예 25 ∼ 실시예 56
실시예 1 ∼ 24 와 동일한 방법으로 실시예 25 ∼ 실시예 56 의 화합물을 얻었다. 이것들을 표 3 ∼ 표 7 에 나타낸다.










[표 3]
Figure 112003004709939-pct00084
[표 4]
Figure 112003004709939-pct00085





[표 5]
Figure 112003004709939-pct00086
[표 6]
Figure 112003004709939-pct00087
[표 7]
Figure 112003004709939-pct00088
실시예 57
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-히드록시메틸페닐)메톡시]프로판-2-올
공정 1
2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤젠
Figure 112003004709939-pct00089
2-브로모벤질알콜 (25.0g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150㎖) 에 용해시키고, 이미다졸 (20.0g), tert-부틸디메틸클로로실란 (22.2g) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 5% 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축시켜 표기화합물 (40.9g) 을 얻었다.
공정 2
(시클로프로필) [2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올
마그네슘 (2.20g) 을 테트라히드로푸란 (4㎖) 에 현탁시키고, 요오드 (2㎎) 를 첨가하였다. 여기에 공정 1 에서 얻은 2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤젠 (24.0g) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액을 30 분간 적하한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 여기에 테트라히드로푸란을 첨가하여 1M 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐마그네슘브로미드-테트라히드로푸란 용액을 생성하였다. 이어서, 시클로프로판카르복시알데히드 (2.80g) 를 테트라히드로푸란 (120㎖) 에 용해시키고, 1M 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐마그네슘브로미드-테트라히드로푸란 용액 (80㎖) 을 빙랭 하에서 50 분간 적하하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙랭 하에서 포화 염화암모늄 수용액 (8㎖) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 다시 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=95:5) 로 정제하여 표기화합물 (8.20g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.53-7.34(2H,m), 7.25-7.20(2H,m), 4.91(1H,d,J=4.6Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.7, 6.5Hz), 1.20-1.10(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.23(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(APCI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
공정 3
(R)-2-[(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00091
공정 2 에서 얻은 (시클로프로필) [2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올 (2.11g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (1.04g) 을 얻었다.
공정 4
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00092
공정 3 에서 얻은 (R)-2-[(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란 (546㎎) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (345㎎) 을 얻었다.
공정 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00093
공정 4 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 (365㎎) 을 테트라히드로푸란 (4㎖) 에 용해시키고, 빙랭 하에서 테트라부틸암모늄플루오리드- 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.73㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (1㎖) 을 첨가한 후 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수 순서대로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=98:2) 로 정제하여 표기화합물 (221㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 5.13(1H,brs), 4.90-4.40(3H,m), 4.20-4.05(1H,m), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.40-0.85(7H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
실시예 58
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 헤미푸마레이트
공정 1
2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112003004709939-pct00094
프탈리드 (26.8g) 의 염화메틸렌 (600㎖) 용액에 빙랭 하에서 N,O-디메틸히 드록실아민 염산염 (58.5g), 염화암모늄 (40.0g) 을 순서대로 첨가한 후, 트리에틸아민 (139㎖) 을 40 분간 적하하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 묽은염산에 부어 유기층을 물, 포화 식염수 순서대로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 2-히드록시메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 얻었다. 얻은 2-히드록시메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 N,N-디메틸포름아미드 (300㎖) 에 용해시키고, 이미다졸 (9.53g), tert-부틸디메틸클로로실란 (21.1g) 을 첨가하여 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수 순서대로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3) 로 정제하여 표기화합물 (42.0g) 을 얻었다.
공정 2
(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메타논
Figure 112003004709939-pct00095
공정 1 에서 얻은 2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (21.7g) 로부터 실시예 23 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (18.4g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, CDCl3) 7.88(1H,dd,J=1.1, 7.7Hz), 7.78(1H,d,J=7.3Hz), 7.53(1H,dt,J=1.2, 7.6Hz), 7.35(1H,t,J=7.2Hz), 4.97(2H,s), 2.57-2.48(1H,m), 1.24-1.20(2H,m), 1.06-1.01(2H,m), 0.95(9H,s), 0.11(6H,s).
공정 3
(R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올
Figure 112003004709939-pct00096
디클로로[(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸][(S)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-이소프로필에탄-1,2-디아민]루테늄(Ⅱ) (111㎎) 및 칼륨-tert-부톡시드 (44.9㎎) 의 이소프로판올 (100㎖) 현탁액에, 공정 2 에서 얻은 (시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메타논 (5.81g) 을 첨가하여 실온에서 36 시간 동안 중압 수소 첨가 (5.0kgf/㎠) 하였다. 반응액을 감압 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5) 로 정제하여 표기화합물 (5.82g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.39-7.37(1H,m), 7.25-7.22(2H,m), 4.99(1H,br s), 4.81(2H,s), 4.32(1H,d,J=6.3Hz), 1,32-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.49-0.22(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
공정 4
(R)-2-[(1R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00097
공정 3 에서 얻은 (R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올 (2.92g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (2.52g) 을 얻었다.
공정 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00098
공정 4 에서 얻은 (R)-2-[(1R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란 (1.22g) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (1.79g) 을 얻었다.
공정 6
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[ 2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00099
공정 5 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 (1.70g) 로부터 실시예 57 의 공정 5 와 동일한 방법으로 표기화합물 (710㎎) 을 얻었다.
공정 7
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 헤미푸마레이트
Figure 112003004709939-pct00100
공정 6 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1R)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 (700㎎) 을 메탄올 (15㎖) 에 용해시키고, 푸마르산 (94㎎) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 표기화합물 (720㎎) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.95-7.85(3H,m), 7.73(1H,s), 7.55-7.20(7H,m), 6.51(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.13(1H,d,J=7.5Hz), 3.90-3.80(1H,brs), 3.40-3.15(2H,m), 3.05-2.95(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
실시예 59
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 헤미푸마레이트
공정 1
(S)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올
Figure 112003004709939-pct00101
디클로로[(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸][(R)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-이소프로필에탄-1,2-디아민]루테늄(Ⅱ) (111㎎) 및 칼륨-tert-부톡시드 (44.9㎎) 의 이소프로판올 (100㎖) 현탁액에, 실시예 58 의 공정 2 에서 얻은 (시클로프로필) [2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메타논 (5.81g) 을 첨가하여 실온에서 36 시간 동안 중압에서 수소를 첨가 (5.0kgf/㎠) 하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5) 로 정제하여 표기화합물 (5.50g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.40-7.37(1H,m), 7.22-7.20(2H,m), 4.99(1H,d,J=4.2Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.5, 6.6Hz), 1.20-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.21(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
공정 2
(R)-2-[(1S)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란
Figure 112003004709939-pct00102
공정 1 에서 얻은 (S)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메탄올 (2.92g) 로부터 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 방법으로 표기화합물 (2.62g) 을 얻었다.
공정 3
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[ 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00103
공정 2 에서 얻은 (R)-2-[(1S)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시메틸]옥시란 (1.22g) 으로부터 실시예 1 의 공정 13 과 동일한 방법으로 표기화합물 (1.80g) 을 얻었다.
공정 4
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올
Figure 112003004709939-pct00104
공정 3 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 (1.70g) 로부터 실시예 57 의 공정 5 와 동일한 방법으로 표기화합물 (1.26g) 을 얻었다.
공정 5
(2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 헤미푸마레이트
Figure 112003004709939-pct00105
공정 4 에서 얻은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(1S)-(시클로프로필)[2-(히드록시메틸)페닐]메톡시]프로판-2-올 (1.25g) 로부터 실시예 58 의 공정 7 과 동일한 방법으로 표기화합물 (1.33g) 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, δppm, DMSO-d6) 7.90-7.80(3H,m), 7.71(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 6.48(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.12(1H,d,J=7.8Hz), 3.80-3.70(1H,brs), 3.35-3.15(2H,m), 2.95-2.85(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
실시예 60 ∼ 실시예 160
실시예 1 ∼ 59 와 동일한 방법으로 실시예 60 ∼ 실시예 160 의 화합물을 얻었다. 이것들을 표 8 ∼ 23 에 나타낸다.
[표 8]
Figure 112003004709939-pct00106

Figure 112003004709939-pct00107
[표 9]
Figure 112003004709939-pct00108
Figure 112003004709939-pct00109
[표 10]
Figure 112003004709939-pct00110
Figure 112003004709939-pct00111
[표 11]
Figure 112003004709939-pct00112
Figure 112003004709939-pct00113
[표 12]
Figure 112003004709939-pct00114
Figure 112003004709939-pct00115
[표 13]
Figure 112003004709939-pct00116
Figure 112003004709939-pct00117
[표 14]
Figure 112003004709939-pct00118
Figure 112003004709939-pct00119
[표 15]
Figure 112003004709939-pct00120
Figure 112003004709939-pct00121
[표 16]
Figure 112003004709939-pct00122
Figure 112003004709939-pct00123
[표 17]
Figure 112003004709939-pct00124
Figure 112003004709939-pct00125
[표 18]
Figure 112003004709939-pct00126
Figure 112003004709939-pct00127
[표 19]
Figure 112003004709939-pct00128
Figure 112003004709939-pct00129
[표 20]
Figure 112003004709939-pct00130
Figure 112003004709939-pct00131
[표 21]
Figure 112003004709939-pct00132
Figure 112003004709939-pct00133
[표 22]
Figure 112003004709939-pct00134
Figure 112003004709939-pct00135
[표 23]
Figure 112003004709939-pct00136
[시험예]
다음으로, 본 발명의 화합물의 생물 활성에 대해서 시험하였다.
시험예 1
리포터 유전자를 사용한 칼슘 수용체에 대한 길항작용의 평가
래트 부신 유래 세포주에 루시페라아제 cDNA 및 인체 칼슘 수용체 cDNA 를 도입하여 형질 전환한 세포를 사용하고, 배지 (0.5% 투석된 말의 혈청 및 0.25% 투석 소 태아의 혈청을 함유한 F12 배지) 내에서 하룻밤 배양하였다. 다음날 피험 화합물군에는 피험 화합물 0.01∼100mM 을 함유하는 디메틸술폭시드 용액을 배지에서 100 배 희석한 것을 1 웰당 10㎕ 씩 첨가하였다. 대조군에는 배지 중 칼슘 최종 농도가 5mM 이 되도록 50mM 염화칼슘 함유 배지를 1 웰당 10㎕ 씩 첨가하였다. 블랭크군에는 배지만을 첨가하였다. 4 시간 동안 배양한 후 루시페라아제 기질 (PicaGene LT-2.0, 토요 잉크) 을 첨가하고, 포토루미노미터로 루시페라아제 활성을 측정하였다. 얻은 측정값에서 저해율 (%) 을 다음 식으로 구했다.
저해율(%)=100-{(화합물군의 측정값-블랭크군의 측정값)/(대조군의 측정값-블랭크군의 측정값)}×100
상기 결과를 근거로 50% 저해율을 나타내는 농도 (IC50) 를 구했다.
또, 상기 식 [Ⅰ-3]에서 R11, R12 및 R21이 수소원자이고, 또한 R71 과 R72가 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타내는 화합물
Figure 112003004709939-pct00137
(비교예 1) 에 대해서도 참고하기 위해서 시험하였다. 결과를 표 24 및 표 25 에 나타냈다.
시험예 2
PTH 분비 촉진 작용
20 시간 동안 금식시킨 6 ∼ 9 주된 수컷 SD 래트 (CHARLES RIVER JAPAN, INC.) 에, 피험 화합물을 용매 (5% 에탄올, 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액) 를 사용하여 30㎎/5㎖/㎏ 및 100㎎/5㎖/㎏ 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 용매만을 5㎖/㎏ 용량으로 경구 투여하였다. 피험 화합물을 투여하기 직전 및 투여 0.5, 1, 2, 4, 6 시간 후에 꼬리정맥에서 채혈하여 혈청을 채취하였다. 혈청 중의 PTH 농도를 래트 PTH(1-84) ELISA 키트 (Nohon Medi-Physics Co., Ltd.) 로 측정하였다. 투여 전, 투여 30 분 후 및 투여 4 시간 후의 혈청 중 PTH 농도의 결과를 표 24 에, 그리고 30㎎/5㎖/㎏ 용량 투여군의 투여 전, 투여 30 분 후 및 투여 2 시간 후의 혈청 중 PTH 농도의 결과를 표 25 에 나타냈다.
또, 도 1, 도 2 및 도 3 에는 실시예 22, 실시예 23 및 실시예 24 의 투여량 (30㎎/㎏)에서의 혈청 중 PTH 농도의 시간 경과에 따른 변화를 나타냈다. 또한, 참고하기 위해서 도 4 에는 비교예 1 의 투여량 (100㎎/㎏)에서의 혈청 중 PTH 농도의 시간 경과에 따른 변화, 도 5 에는 NPS-2143 의 투여량 (30㎎/㎏)에서의 혈청 중 PTH 농도의 시간 경과에 따른 변화를 나타냈다.
피험 화합물 IC50(μM) 혈청 중 PTH 농도 (pg/㎖)
투여 전 30 분 후 240 분 후
30㎎/㎏ 투여군 (상단)
100㎎/㎏ 투여군 (하단)
실시예 1 0.041 56.9±9.4 141.5±15.3 54.1±7.7
55.8±3.9 160.0±13.8 58.3±7.3
실시예 2 0.027 52.0±3.4 148.4±10.1 60.6±5.8
68.9±7.6 154.8±17.1 85.8±17.3
실시예 5 0.070 78.9±11.8 155.6±14.9 84.8±12.3
- - -
실시예 22 0.059 62.2±5.2 185.7±10.0 73.4±11.0
- - -
실시예 23 0.027 85.3±3.6 228.3±15.0 73.9±6.9
- - -
실시예 24 0.022 66.5±4.3 197.7±18.9 77.5±9.0
- - -
실시예 62 0.045 99.3±43.6 259.2±29.4 82.2±9.9
- - -
비교예 1 0.56 - - -
107.1±17.5 139.0±18.8 78.9±12.3
- 는 미측정, 평균±표준오차
피험 화합물 IC50(μM) 혈청 중 PTH 농도 (pg/㎖)
투여 전 30 분 후 120 분 후
실시예 80 0.064 44.8±6.3 156.6±15.3 76.1±12.6
실시예 82 0.051 66.7±5.0 121.9±9.0 68.5±11.4
실시예 95 0.029 105.8±44.2 199.1±25.8 80.4±9.6
실시예 100 0.067 52.2±4.4 130.1±53.7 49.3±4.4
실시예 105 0.049 38.3±8.6 115.4±20.0 74.3±12.1
실시예 111 0.024 51.2±12.8 236.3±60.8 65.3±6.4
실시예 127 0.133 65.0±6.9 265.3±22.3 75.2±7.3
- 는 미측정, 평균±표준오차
시험예 3
PTH 분비 촉진 작용
20 시간 동안 금식시킨 4 ∼ 6 주된 암컷 피셔 래트 (CHARLES RIVER JAPAN, INC.) 에 피험 화합물을 용매 (5% 에탄올, 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액) 를 사용하여 30㎎/5㎖/㎏ 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 용매만을 5㎖/㎏ 용량으로 경구 투여하였다. 피험 화합물을 투여하기 직전 및 투여 0.5, 1, 2, 4 시간 후에 꼬리정맥에서 채혈하여 혈청을 채취하였다. 혈청 중의 PTH 농도를 래트 PTH(1-84) ELISA 키트 (Nohon Medi-Physics Co., Ltd.) 로 측정하였다. 투여 전, 투여 30 분 후 및 투여 4 시간 후의 혈청 중 PTH 농도의 결과를 표 26 에 나타냈다.
피험 화합물 혈청 중 PTH 농도 (pg/㎖)
투여 전 30 분 후 240 분 후
실시예 58 179.2±45.6 644.4±65.2 394.1±100.9
실시예 59 189.8±90.9 313.4±103.3 62.2±10.3
실시예 62 82.9±14.5 620.6±34.2 100.1±11.7
평균±표준오차
칼슘 수용체의 작용을 저해함으로써 PTH 의 혈중 농도를 높여 골다공증을 치 료하고자 하는 경우, 여기에 사용되는 화합물은 적어도 다음과 같은 특성을 갖고 있어야 한다.
(i) 이 화합물은 칼슘 수용체에 대하여 충분한 길항작용을 갖는다. 즉, 이 화합물은 충분히 낮은 IC50 값을 갖는다. 덧붙여서 말하면, WO99/51241 에는 "일반적으로 칼슘 수용체의 저해제의 어세이에서 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 보다 우수한 화합물이다. 50μM 이상의 IC50 값을 갖는 화합물은 불활성인 것으로 여겨진다. 바람직한 화합물은 10μM 이하의 IC50 값을 가지고, 보다 바람직하게는 1μM 이하의 IC50 값을 가지며, 가장 바람직하게는 0.1μM 이하의 IC50 값을 갖는다"라고 기재되어 있다.
(ii) 이 화합물을 투여함으로써 혈중 PTH 농도가 충분히 향상된다.
(iii) 이 화합물을 투여했을 때의 시간 경과에 따른 혈중 농도는 지속적이지 않다. 바람직하게는, 이 화합물의 투여 3, 4 시간 후에는 투여 전의 PTH 농도로 복귀된다.
상기 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물은 상기 특성을 갖고 있음이 명백하다.
(i) 에 대해서 ; 표 24 및 표 25 에 기재된 바와 같이, 본원발명의 화합물의 IC50 값은 모두 1μM 이하로서, 칼슘 수용체에 대하여 충분한 길항작용을 갖는다. 본원발명의 화합물은 IC50 값의 관점에서 보아도 모두 바람직한 화합물이라고 할 수 있다.
(ii) 에 대해서 표 24 ∼ 표 26 및 도 1 ∼ 도 3 에 나타낸 바와 같이, 30 분 후에 30㎎/㎏ 투여군에서는 투여 전의 2.0 ∼ 3.0 배, 100㎎/㎏ 투여군에서는 투여 전의 2.2 ∼ 3.6 배의 혈중 PTH 농도를 나타냈고, 본원발명의 화합물은 모두 우수한 PTH 분비 촉진 작용을 갖고 있음이 확인되었다. 한편, 표 24 및 도 4 에 나타내는 바와 같이, 비교예 1 의 화합물은 100㎎/㎏ 용량으로도 투여 30 분 후에 1.3 배 더 높은 혈중 PTH 농도만을 나타내어, 우수한 PTH 분비 촉진 작용은 확인할 수 없었으므로 의약품으로서 기대할 수 없다.
(iii) 에 대해서 ; 표 24 ∼ 표 26 및 도 1 ∼ 3 에 나타낸 바와 같이, 본원발명의 화합물의 PTH 분비는 투여 30 분 후에 피크에 도달하고, 그 이후 급격하게 감소하여 약 2∼4 시간 후에는 투여 전의 혈중 PTH 농도로 복귀된다. 본원발명의 화합물은 이런 관점에서도 우수함을 알 수 있다. 한편, 문헌에 개시되어 있는 NPS-2143 에 대해서 추가 시험한 결과, NPS-2143 의 PTH 분비 촉진 작용은 지속적인 것이 확인되었다 (도 5 에서).
본 발명에 관한 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물은 상기 시험예 1 에서도 알 수 있는 바와 같이 우수한 칼슘 수용체 길항작용을 갖는다. 따라서, 칼슘 항상성의 이상을 수반하는 질환, 즉 골다공증, 상피소체기능저하증, 골육종, 치주병, 골절, 변형성관절증, 만성 류머티스 관절염, 파제트병, 액성고칼슘혈증, 상염색체우성 저칼슘혈증 등의 치료약으로서의 유용성이 기대된다. 또한, 시험예 2 및 3 에서도 알 수 있는 바와 같이 본원발명의 화합물은 일시적인 PTH 분비 촉진 작용을 갖는다. 따라서, 골다공증 치료약으로서 특히 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허출원 2000-244536호 및 동 2001-132879호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (21)

  1. 화학식 [Ⅰ] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007047019046-pct00138
    [식 중, R1은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-6 알킬술파모일기, 디(C1-6)알킬술파모일기, 카르복시기, (C1-6알콕시)카르보닐기, C1-7 아실기, 카르바모일기, (C1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기, C1-7 아실아미노기, C1-3 알킬렌디옥시기,
    Figure 112007047019046-pct00139
    (여기에서 RA는 (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내고, RB는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    R2는 C1-6 알킬기 (이 C1-6 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기 및 옥소기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있다), C3-7 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 아랄킬기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 시아노기를 나타내고 ;
    R3은 수소원자, C1-6 알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, (C1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기 또는 디(C1-6)알킬아미노기를 나타내고 ;
    R4는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3과 R4가 일체가 되어 옥소기를 나타내고 ;
    R5 및 R6은 각각 동일하거나 다르게, C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R5 와 R6이 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 나타내고 ;
    R7은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C3-7 시클로알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬술포닐옥시기, 카르바모일기 및 C1-3 알킬렌디옥시기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    X1은 단일결합, C1-6 알킬렌기 또는 C2-6 알키닐렌기 (이 C1-6 알킬렌기 및 C2-6 알키닐렌기는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
    X2는 C1-6 알킬렌기 (이 C1-6 알킬렌기는 C1-6 알킬기 또는 할로(C1-6)알킬기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
    X3은 단일결합 또는 C1-6 알킬렌기 (이 C1-6 알킬렌기는 수산기 또는 옥소기로 치환될 수도 있다)를 나타내고 ;
    X4 및 X5는 일체가 되어 단일결합, 메틸렌기, -NH-, 산소원자, 황원자, -C(=O)-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2CO-, -NHCH2-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타낸다].
  2. 화학식 [Ⅰ']로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅰ']
    Figure 112007047019046-pct00140
    [식 중, R1'은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6)알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-6 알킬술파모일기, 디(C1-6)알킬술파모일기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, C1-7 아실기, 카르바모일기, (C1-6 알킬)카르바모일기, 디(C1-6 알킬)카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6)알킬아미노기 및 C1-7 아실아미노기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    R7'은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐원자, C1-6 알킬기, 할로(C1-6)알킬기, C3-6 시클로알킬기, 수산기, C1-6 알콕시기, 할로(C1-6 )알콕시기, 카르복시기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 C1-6 알킬술포닐옥시기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 제 1 항과 동일하다].
  3. 화학식 [Ⅰ"]로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅰ"]
    Figure 112007047019046-pct00141
    [식 중, R1"은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 C1-3 알킬렌디옥시기,
    Figure 112007047019046-pct00142
    (여기에서 RA는 (C1-6 알콕시)카르보닐기 또는 카르복시기를 나타내고, RB는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    R7"은 아릴기 또는 헤테로아릴기 {이 아릴기 및 헤테로아릴기는 히드록시(C1-6 )알킬기, 카르바모일기 및 C1-3 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다}를 나타내고 ;
    R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 제 1 항과 동일하다].
  4. 화학식 [Ⅰ-2] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅰ-2]
    Figure 112007047019046-pct00143
    [식 중, R11 및 R12는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 일체가 되어 C1-3 알킬렌디옥시기를 나타내고, R21은 C1-4 알킬기 (이 알킬기는 C1-4 알콕시기로 치환될 수도 있다), C3-5 시클로알킬기, C2-4 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 청구항 1 과 동일하다].
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 [Ⅰ-3] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식Ⅰ-3]
    Figure 112007047019046-pct00144
    (여기에서 R71 및 R72는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기를 나타내거나, 또는 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 또는 C1-3 알킬렌디옥시기를 나타내고, R11, R12 및 R21은 각각 청구항 4 와 동일하다).
  6. 제 5 항에 있어서, R11 및 R12는 각각 동일하거나 다르고, 수소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 수산기, 메톡시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 나타내며, R21이 분지될 수도 있는 C1-4 알킬기 또는 C3-5 시클로알킬기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R21이 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R11이 수소원자이고, R12가 메틸기, 메톡시기 또는 히드록시메틸기이거나, 또는 R11 과 R12가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 나타내며, R21이 메틸기 또는 시클로프로필기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 8 항에 있어서, R21이 시클로프로필기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R71 및 R72가 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  11. 제 9 항에 있어서, R71 및 R72가 C1-4 알킬기 및 C1-4 알콕시기에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메톡시페닐)메톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-메틸페닐)메톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(페닐)메톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-메톡시페닐)프로폭시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(2-시아노페닐)에톡시]프로판-2-올,
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메톡시페닐)에톡시]프로판-2-올 및
    (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[1-(3-메틸페닐)에톡시]프로판-2-올에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
  13. (2R)-1-[1,1-디메틸-2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노]-3-[(시클로프로필)(2-히드록시메틸페닐)메톡시]프로판-2-올 또는 그 염.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료약.
  17. 화학식 [Ⅱ] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112007047019046-pct00145
    [식 중, R11'는 할로겐원자, C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, tert-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다].
  18. 제 17 항에 있어서, 화학식 [Ⅱ] 에서 R11'는 C1-4 알킬기, 히드록시(C1-6)알킬기 또는 C1-4 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  19. 화학식 [Ⅲ] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112007047019046-pct00146
    [식 중, R11"는 할로겐원자, 히드록시(C1-6)알킬기, C1-6 알콕시(C1-6)알킬기, 수산기, C1-4 알콕시기, tert-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 시아노기 또는 니트로기를 나타낸다].
  20. 제 19 항에 있어서, 화학식 [Ⅲ] 에서 R11"가 C1-4 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  21. 화학식 [Ⅳ] 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112007047019046-pct00147
    [식 중, R8은 카르복시기, 니트로기, tert-부톡시카르보닐아미노기 또는 벤질옥시카르보닐아미노기를 나타낸다].
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