JP4713026B2 - カルシウム受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルシウム感知受容体（calcium-sensing receptor：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬、及びそれら化合物を合成するために有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルシウム受容体は細胞外のＣａ2+濃度を感知して細胞内のＣａ2+を上昇させ、それによってＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone：ＰＴＨ）の産生を抑制する働きをする。
【０００３】
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／１００ｍｌ（約２．５ｍＭ）に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス（calcium homeostasis）と呼ぶ。この値が５０％以下に低下すると、テタニー（強直）を起こし、逆に５０％上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がＣａ2+の取込み器官として、骨がＣａ2+の貯蔵器官として、また腎臓がＣａ2+の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなＣａ2+動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンＤ［1α,25(OH)2Ｄ3］、ＰＴＨ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Parathyroid Hormone-Related Protein：ＰＴＨ-related Protein：ＰＴＨｒＰ）などが挙げられる。
【０００４】
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるＣａ2+の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成は、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（Ｉ型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収は、破骨細胞が骨表面に付着し、酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にＣａ2+を吸収し、吸収したＣａ2+を骨髄側に排出することにより、血中にＣａ2+を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
【０００５】
ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ｃａ2+濃度が低下すると副甲状腺からＰＴＨの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へＣａ2+を動員する。また、ＰＴＨは、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ2+の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では25(OH)ビタミンＤ3を活性化して、腸管からのＣａ2+吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンＤ3［1α,25(OH)2Ｄ3］の産生を促す。またリンの再吸収を抑制する。以上のように、ＰＴＨは直接又は間接的に血中Ｃａ2+濃度を上昇させる働きを有する。
【０００６】
一方、血中Ｃａ2+濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのＰＴＨの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるＣａ2+量を減少させる[Brown, E.M., Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism, in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, New York]。ＰＴＨの分泌はまた、活性型ビタミンＤ［1α,25(OH)2Ｄ3］によっても抑制される。
【０００７】
ＰＴＨはＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。１９８２年にTamらは甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ(１−８４)を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した[Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]。更に、UzawaらはＰＴＨの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、ＰＴＨを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした[Bone, 16, 477-484 (1995)]。また、ＰＴＨを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
【０００８】
さらに、Scuttらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、ＰＴＨの短時間（１０〜２０分）処理は長時間（１８時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している[Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]。このことからしても、ＰＴＨの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、in vivoにおけるＰＴＨの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
【０００９】
また、石津谷（Ishizuya）らはin vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するＰＴＨの作用を検討した結果、ＰＴＨの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にＰＴＨを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、in vitroの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、４８時間を１サイクルとして最初の６時間だけＰＴＨを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、in vitroの骨形成が促進されたことを報告している。
【００１０】
また、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Wronskiらは、卵巣摘出後４週間で海綿骨が明らかに減少する９０日齢のＳＤラットを用いて、卵巣摘出後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与した。その結果、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することを示した[Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、ＰＴＨのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトＰＴＨ（１−３４）間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、ＰＴＨによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした[Bone, 15, 51-58 (1994)]。
【００１１】
さらに、Mosekildeらは、ヒトＰＴＨ（１−３４）又はヒトＰＴＨ（１−８４）の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨[Endocrinology, 129, 421-428 (1991)]や皮質骨[J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)]では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにＰＴＨは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中ＰＴＨが有意に上昇している状態でもＰＴＨ間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている［日骨形態誌，５巻，３３〜３９頁（１９９５年）］。また、高尾らは、ＰＴＨの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて１２週間、週１回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告［日骨代謝誌，１２巻（Suppl.），Ｓ３４３頁（１９９４年）］し、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、ＰＴＨは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
【００１２】
これらの結果から、ＰＴＨを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であろうことは明らかである。しかし、ＰＴＨの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記ＰＴＨや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
【００１３】
ところで、カルシウム受容体はＰＴＨ分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を７回貫通するＧ蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と９３％のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は６１２個のアミノ酸からなる大きなＮ端細胞外領域と、２５０個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び２１６個のアミノ酸からなるＣ端細胞内領域から構成されている。
【００１４】
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
【００１５】
カルシウム受容体はＣａ2+などのリガンドと結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ2+濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される[Nature, 366, 575-580 (1993)]。
【００１６】
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるＰＴＨ分泌の抑制を解除し、ＰＴＨ分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がＰＴＨの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはＰＴＨを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
【００１７】
ＣａＳＲ拮抗薬としては、国際公開ＷＯ９９／５１５６９号明細書に、下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化８】
〔［式中、Ｙ1は共有結合、無置換又はＣ1-4アルキルで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレン、又はＯであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル又はハロアルキルで置換されたメチレンであり；
Ｙ3は共有結合又はＯ、Ｓ、Ｎ-ＲIV又はＣ1-4アルキレン-Ｏ、Ｃ1-4アルキレン-Ｓ、Ｃ1-4アルキレン-Ｎ-ＲIVであり；
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はアリール又は縮合アリール、ジヒドロ又はテトラヒドロ縮合アリールであり、これらは無置換又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され、ここで、ｎは０から３の整数であり、ＲIVはＨ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群より選択され；
又はＲ5はヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓを含み、芳香族、ジヒドロ、テトラヒドロ、無置換又はＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され；
Ｇは共有結合、ＣＨＲ6又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（ケトンを形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってケトンを形成し；
Ａ及びＢは独立に、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、但しＡ又はＢのどちらかはＣＨ2及びＮＨから選択され；又はＡ及びＢが一緒になって結合であり；又はＡ−Ｂ部位でＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｘ1及びＸ5は独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シクロアルキル、ＣＨ2-アリール、及びＣＨ2-ヘテロアリールからなる群より選択され；但しＸ1又はＸ5のどちらかはＨであり；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＨ、ハロゲン、Ｏ-Ｃ1-4アルキル、Ｏ-アリール、Ｏ-ヘテロアリール、ＣＨ2-アリール、ＣＨ2-ヘテロアリール、アルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロアリール及びＪ−Ｋからなる群より選択され；
Ｊは共有結合、炭素原子５個以上のアルキレン、Ｏ-アルキレン又はアルケニレン、これらは無置換又はＣ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成）、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲ’Ｒ”からなる群より選択される置換基で置換され、及びＲ’及びＲ”は独立にＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、及びＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群より選択され；
ＫはＣＯ2ＲIV、ＯＨ、及びＣＮからなる群より選択される。］である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体。〕
【００１８】
特に、Ｙ3がＣ1-4アルキレン-Ｏである一般式
【化９】
で示される化合物が直接記載はされていないものの示唆されている。しかし、この場合「Ｃ1-4アルキレン」は直鎖を意味し、本願発明のような分岐は記載もされておらず示唆もない。
【００１９】
また、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化１０】
〔［式中、Ｙ1は共有結合、無置換又はＣ1-4アルキル又はＯで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル若しくはハロアルキルで置換されたメチレンであり；
Ｙ3は共有結合又はＯ、Ｓ、Ｎ-ＲIV、Ｃ1-4アルキレン-Ｏ、Ｃ1-4アルキレン-Ｓ、及びＣ1-4アルキレン-Ｎ-ＲIVからなる群より選択され；
ＲIVはＨ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓを含み、芳香族、ジヒドロ、テトラヒドロ、無置換又はＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され；
ｎは０から３の整数であり；
Ｇは共有結合、ＣＨＲ6又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（ケトンを形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってケトンを形成し；
Ａ及びＢは独立に、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、但しＡ又はＢのどちらかはＣＨ2及びＮＨから選択され；又はＡ及びＢが一緒になって結合であり；又はＡ−Ｂ部位でＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｘは以下のサブ式(Ia)〜(Ie)から選択され：
【化１１】
ここで、ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、及びＳＯ3Ｒ1’からなる群より選択され、ここでＲ1及びＲ1’は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；又はＲ1とＲ1’が一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、但しＸ1又はＸ3のどちらかはＨであり、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1とＸ2が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3及びＸ4は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；及び
Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；
Ｘ1”はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表す；
Ｘ2”、Ｘ3”及びＸ4”は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ1”又はＸ3”のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1”とＸ2”が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”及びＸ4”は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；及び
Ｒ1”及びＲ2”は独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”及びＲ2”は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；
ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1”’はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”’、Ｘ3”’及びＸ4”’は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ1”’又はＸ3”’のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1”’とＸ2”’が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”’及びＸ4”’は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
Ｒ1”’及びＲ2”は’独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”’及びＲ2”’は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
ＤはＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣ1-10アリール又はヘテロアリールを表し、そのヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
ｎは１又は２の整数であり；
各Ｅは独立にＣ又はＮであり、但し２つ以上のＥ部位がＮであることはなく；更に但しｎが２の時、各ＥはＣであり；
ａ及びｂは結合を表してもよく；
Ｒ1 IVは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ’、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ’2、(ＣＨ2)nＣＨ2ＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、ＢＲ、Ｉ、Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＳＯ2Ｒ’、Ｒ’及びＨからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ1 IVはケトンを形成するＯであり、即ちＹＲ1 IVは-Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ2 IVは水素、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルである。
ＹはＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され；但しＹがＳの時、Ｒ1 IVはＯ又は表現されず；更に但しＹがＯの時、Ｒ1 IVは表現されず；
Ｘ’はＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳである。
Ｒ9はＯ-アルキル、Ｏ-ＣＨ2-アリール、及びＯ-アリールであり；
Ｘ1””はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2””、Ｘ3””、及びＸ4””は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ””1又はＸ””3のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1””とＸ2””が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3””及びＸ4””は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表す。］である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体。〕
【００２０】
ここでも、Ｙ3がＣ1-4アルキレン-Ｏである一般式
【化１２】
で示される化合物が直接記載はされていないものの示唆されている。しかし、この場合も「Ｃ1-4アルキレン」は直鎖を意味し、本願発明のような分岐は記載もされておらず示唆もない。
【００２１】
また、国際公開ＷＯ９８／４５２５５号明細書（ヨーロッパ出願公開９７３７３０号明細書）にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化１３】
〔式中、Ｙ1は共有結合、無置換若しくはＣ1-4アルキルで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル若しくはＣＦ3で置換されたメチレンであり；
Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-4アルキル、Ｏ(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)nＯ、ＮＲ”’Ｃ＝Ｏ及びＣ=ＯＮＲ”’からなる群より選択され、ここでＲ”’はＣ1-4アルキルであり、及びｎは１から３の整数であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はフェニル又はナフチルであり、無置換又はＯＨ、Ｃ1-4アルキルＣＨ(ＣＨ3)2、ハロ、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3からなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され、ここでＲIVはＣ1-4アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｇは共有結合又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（カルボニル部位を形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってカルボニル部位を形成し；
Ａ−Ｂ部位はＣＨ2ＣＨ2、共有結合、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-を表し；及び
Ｘは以下のサブ式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)からなる群より選択され：
【化１４】
ここで、サブ式(Ia)について：
ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1ＳＯ3Ｒ1’、からなる群より選択され、ここでＲ1及びＲ1’は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；又はＲ1とＲ1’が一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1とＸ2が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；又はＸ3及びＸ4は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；又Ｘ1又はＸ3のどちらかは水素であり；及び
Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル アリール及びアリール-Ｃ1-4アルキルからなる群より選択され；
サブ式(Ib)について：
Ｘ1”はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”、Ｘ3”及びＸ4”は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し、又はＸ1”とＸ2”が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”及びＸ4”は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しＸ1”又はＸ3”のどちらかは水素であり；及び
Ｒ1”及びＲ2”は独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”及びＲ2”は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を付加的に含んでもよく；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
サブ式(Ic)について：
Ｘ1”’はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”’、Ｘ3”’及びＸ4”’は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；又はＸ1”’とＸ2”’が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選ばれ、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3”’及びＸ4”’は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しＸ1”’又はＸ3”’のどちらかはＨであり；及び
Ｒ1”’及びＲ2”は’独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”’及びＲ2”’は一緒になって３から７員の置換されてもよい、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を付加的に含んでもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
サブ式(Id)について：
ＤはＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣ1-10アリール又はヘテロアリールを表し、そのヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
ｎは１又は２の整数であり；
各Ｅは独立にＣ又はＮであり、
但し２つ以上のＥ部位がＮであることはなく；
更に但しｎが２の時、各ＥはＣであり；
ａ及びｂは結合を表してもよく；
Ｒ1 IVは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ’、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ’2、(ＣＨ2)nＣＨ2ＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＳＯ2Ｒ’、Ｒ’及びＨからなる群より選択され；ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ1 IVはケトンを形成するＯであり、即ちＹＲ1 IVは-Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ2 IVは水素、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルである。
ＹはＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され；但しＹがＳの時、Ｒ1 IVはＯであり；更に但しＹがＯの時、Ｒ1 IVは表現されなく；
Ｘ’はＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳであり；及び
結合部位は３と記された炭素原子であり；
サブ式(Ie)について：
Ｘ1””はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2””、Ｘ3””及びＸ4””は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1””とＸ2””が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及びいずれかの置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3””及びＸ4””は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；またＸ1””又はＸ3””のどちらかは水素であり；
及びＲ9はＯ-ＣＨ2-アルキル、Ｏ-ＣＨ2-アリール及びＯ-アリールである。〕
【００２２】
また、特表２００１−５０１５８４号公報（国際公開ＷＯ９７／３７９６７号明細書、ヨーロッパ出願公開９０１４５９号明細書、米国特許６０２２８９４号明細書）にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されて
いる。
【化１５】
〔［式中、Ｒ1はアリール、長鎖ａｌｋ、及びシクロａｌｋからなる群より選択され；
Ｒ2は低級ａｌｋ、シクロａｌｋ、アルコキシ、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ-低級ａｌｋ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-低級ａｌｋ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(低級ａｌｋ)2、ＳＨ、Ｓ-低級ａｌｋ、ＮＨ2、ＮＨ-低級ａｌｋ、及びＮ(低級ａｌｋ)2からなる群より選択され；
Ｒ3及びＲ4は、各々、独立に、低級ａｌｋであるか、または、合わさってシクロプロピルであり；
Ｒ5はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基を有する、場合により置換されたナフチルであるか、または、低級アルキル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び低級ハロアルコキシからなる群から選択される、メタ若しくはパラ位置に少なくとも１個の置換基を有する１〜４個の置換基を有する置換フェニルであり、但し、前記置換フェニルは、２〜３個の追加の置換基も有し得；
Ｒ6は、存在する場合、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、Ｒ2が＝Ｏである場合、Ｒ6は、存在せず；
Ｙ1は共有結合、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙ2はアルキレンであり；
Ｙ3はアルキレンであり；及び
Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-低級ａｌｋ、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、但し、ＺがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ-低級アルキルである場合には、Ｙ1は共有結合ではなく；さらに但し、Ｙ1およびＺは、合わさって、共有結合であってもよく；
さらに但し、R1は、6-CN-2-ピリジルではなく；
さらに但し、R5が3,4-ジメトキシ-フェニルである場合、R1は、CH3(CH2)5O-フェニル；2-シクロペンチル-フェニル；2-Cl-フェニル；2-CN-フェニル；2-(3-フラニル)フェニル；または4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；
さらに但し、R5が4-メトキシ-フェニルである場合、R1は、2-シクロペンチル-フェニル；2-CH3-フェニル；2-ベンジル-フェニル；3-CH3、4-CH3SO2-フェニル；4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；
さらに但し、R5が4-Cl-フェニルである場合、R1は、2-CH3-フェニル；5-イソ-プロピル-フェニル；2-CH3-フェニル；4-CH3-フェニル；フェニル；2-Cl-フェニル；4-Cl-フェニル；2-メトキシ；4-CH3CHCH-フェニル；3,4CH3-フェニル；2,4CH3-フェニル；2,3CH3-フェニル；2-イソ-プロピル；5-CH3-フェニル；ピリジル；1-イミダゾール；または4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；及び
さらに但し、R5が、3,5-ジメチル、4-メトキシ-フェニルである場合、R1は、4-CH3、6-CN-2-ピリジル、またはチオフェンカルボキサミドではない。］
である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体であって、カルシウム受容体阻害剤アッセイでＩＣ50≦１０μＭを有する化合物。〕
【００２３】
また、Maxine Gowenらは、ＣａＳＲ拮抗作用を有するＮＰＳ−２１４３と呼ばれる化合物
【化１６】
をＯＶＸラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該ＮＰＳ−２１４３の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している[J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)]。
【００２４】
それによれば、ＮＰＳ−２１４３はＰＴＨの放出を有意に促進するものの、in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、ＮＰＳ−２１４３の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、ＯＶＸラットにラットＰＴＨ（１−３４）を５μｇ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後には約１７５ｐｇ／ｍｌのピークとなり、２時間後には再び元の状態に戻るのに対して、ＮＰＳ−２１４３を１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後に約１１５ｐｇ／ｍｌとなった後にもさらにＰＴＨ濃度は上昇し続け、４時間後においてさえその濃度は約１４０ｐｇ／ｍｌであった［J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)，第1598頁，第３図参照］。
【００２５】
またこの時、ＮＰＳ−２１４３自体の血中濃度は、投与８時間後でも１００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇したままであって、１０ｎｇ／ｍｌ以下となって検出できなくなるのは２４時間後であった。
【００２６】
上記Maxine Gowenらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもＰＴＨを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すのもである。
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カルシウム受容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなるカルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与可能な且つ間歇投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。更に本発明はカルシウム受容体拮抗作用を有する化合物の合成中間体を提供することを目的とする。
【００２８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能なことを見い出して、本発明を完成した。従来知られているカルシウム受容体拮抗薬は、いずれも持続的に血中ＰＴＨ濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができなかった。これに対して、下記一般式で表される化合物は驚くべきことに血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
【００２９】
本発明に係る下記一般式で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が置換基としてＲ1とＲ2を有する、即ち
【化１７】
の構造を有していることに特徴がある。後述の試験例からも明らかな通り、
【化１８】
の構造を有している本願発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、
【化１９】
の構造の従来化合物に比べて、非持続的、一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、ＰＴＨを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。
【００３０】
本発明は、下記一般式で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬、及びそれら化合物を合成するために有用な中間体化合物に関する。より詳しくは、下記（１）乃至（１８）に示す通りである。
【００３１】
（１） 一般式〔Ｉ〕
【化２０】
〔式中、Ｒ1はアリール基又はヘテロアリール基｛該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ1-7アシル基、カルバモイル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、
【化２１】
（ここで、ＲAは（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はカルボキシ基を表し、ＲBは水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝を表し；
Ｒ2はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基及びオキソ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、アラルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はシアノ基を表し；
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基又はジＣ1-6アルキルアミノ基を表し；
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ2-6アルケニル基を表すか、又はＲ3とＲ4が一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれＣ1-6アルキル基を表すか又はＲ5とＲ6が一緒になってそれらの結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を表し；
Ｒ7はアリール基又はヘテロアリール基｛該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、カルバモイル基及びＣ1-3アルキレンジオキシ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝を表し；
Ｘ1は単結合、Ｃ1-6アルキレン又はＣ2-6アルキニレン（該Ｃ1-6アルキレン及びＣ2-6アルキニレンはＣ1-6アルキル基又はオキソ基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ2はＣ1-6アルキレン（該Ｃ1-6アルキレンはＣ1-6アルキル基又はハロＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレン（該Ｃ1-6アルキレンは水酸基又はオキソ基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ4及びＸ5は一緒になって単結合、メチレン、ＮＨ、酸素原子、硫黄原子、
Ｃ＝Ｏ、
−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＯ−、
−ＮＨＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。〕で示される化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３２】
（２） 一般式〔Ｉ−２〕
【化２２】
〔式中、Ｒ11、Ｒ12はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基若しくはニトロ基を表すか、又はＲ11とＲ12が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ21はＣ1-4アルキル基（該アルキル基はＣ1-4アルコキシ基で置換されてもよい。）、Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｃ2-4アルケニル基又はアラルキル基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はそれぞれ請求項１と同様の意味を表す。〕で示される化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３３】
（３） 一般式〔Ｉ−３〕
【化２３】
（ここで、Ｒ71、Ｒ72はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ1-4アルキル基若しくはＣ1-4アルコキシ基を表すか、又は一緒になって
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくはＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ21はそれぞれ請求項２と同様の意味を表す。）で示される上記（２）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３４】
（４） Ｒ11、Ｒ12がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基若しくはニトロ基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21が分枝してもよいＣ1-4アルキル基又はＣ3-5シクロアルキル基である上記（３）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３５】
（５） Ｒ21がメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基である上記（４）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３６】
（６） Ｒ11が水素原子であり、Ｒ12がメチル基、メトキシ基若しくはヒドロキシメチル基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21がメチル基又はシクロプロピル基である上記（５）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３７】
（７） Ｒ21がシクロプロピル基である上記（６）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３８】
（８） Ｒ71、Ｒ72が
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である上記（７）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３９】
（９） Ｒ71、Ｒ72がＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基から選ばれる基である上記（７）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００４０】
（１０） （２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシプロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシプロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−シアノフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール及び
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシプロパン−２−オールから選ばれる上記（１）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００４１】
（１１） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【００４２】
（１２） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなるカルシウム受容体拮抗薬。
【００４３】
（１３） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる骨粗鬆症治療薬。
【００４４】
（１４） 一般式〔II〕
【化２４】
〔式中、Ｒ11’はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、シアノ基又はニトロ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４５】
（１５） 一般式〔II〕においてＲ11’がＣ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である上記（１４）に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４６】
（１６） 一般式〔III〕
【化２５】
〔式中、Ｒ11”はハロゲン原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、シアノ基又はニトロ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４７】
（１７） 一般式〔III〕において、Ｒ11”がＣ1-4アルコキシ基である上記（１６）に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４８】
（１８） 一般式〔IV〕
【化２６】
〔式中、Ｒ8はカルボキシ基、ニトロ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４９】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「アリール基」とは、炭素数６乃至１２個の芳香族炭化水素基であり、一部飽和されていてもよい。例えば、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基又はナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。これらアリール基は後述の置換基で置換されてもよい。また、これらアリール基の結合手の位置や置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。
【００５０】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個環内に含む５員乃至６員の不飽和環を表し、ベンゼン環又は他の複素環との縮合環も包含する。これらヘテロアリール基の例として例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基又はイソキノリル基等が挙げられる。好ましくはベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基又はキノリル基である。これらヘテロアリール基は後述の置換基で置換されてもよい。また、これらヘテロアリール基の結合手の位置や置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。
【００５１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００５２】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ1-4アルキル基である。
【００５３】
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−クロロプロピル基又は４−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基及び２，２，２−トリクロロエチル基から選ばれるハロＣ1-2アルキル基である。
【００５４】
「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキ−１，１−ジメチルエチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキプロピル基及び４−ヒドロキブチル基から選ばれるヒドロキシＣ1-4アルキル基である。
【００５５】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選ばれるＣ1-4アルコキシ基である。
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「Ｃ1-6アルコキシ基」が置換したアルコキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−エトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−メトキシブチル基、１−エトキシブチル基、２−メトキシブチル基、２−エトキシブチル基、３−メトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−エトキシブチル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−メトキシペンチル基又は６−メトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基及び４−メトキシブチル基から選ばれるＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル基である。
【００５７】
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基及び２，２，２−トリクロロエトキシ基から選ばれるハロＣ1-2アルコキシ基である。
【００５８】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を表し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基から選ばれるＣ1- ４アルキルチオ基である。
【００５９】
「Ｃ1-6アルキルスルファニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルファニル基を表し、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルファニル基又はヘキシルスルファニル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基である。
【００６０】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基又はヘキシルスルホニル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基である。
【００６１】
「Ｃ1-6アルキルスルファモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がスルファモイル基に一置換したものを表し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルファモイル基又はヘキシルスルファモイル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基である。
【００６２】
「ジＣ1-6アルキルスルファモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がスルファモイル基に二置換したものを表し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジイソブチルスルファモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル基、エチルプロピルスルファモイル基又はエチルブチルスルファモイル基等である。好ましくはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基又はジプロピルスルファモイル基である。
【００６３】
「（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ部が前記「Ｃ1-6アルコキシ基」で示したアルコキシカルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれる（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基である。
【００６４】
「Ｃ1-7アシル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。
【００６５】
「（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」で示したＣ1-6アルキル基がカルバモイル基に置換したアルキルカルバモイル基を表し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル基又はヘキシルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基又はｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基から選ばれる（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基である。
【００６６】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がカルバモイル基に二置換したジアルキルカルバモイル基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、メチルブチルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基又はエチルブチルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基から選ばれるジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基である。
【００６７】
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がアミノ基に置換したアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基及びｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるＣ1-4アルキルアミノ基である。
【００６８】
「ジＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「Ｃ1-6アルキル基」が２置換したジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるジＣ1-4アルキルアミノ基である。
【００６９】
「Ｃ1-7アシルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-7アシル基」が置換したアミノ基を表し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等のアルカノイルアミノ基；又は、アリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
【００７０】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のＣ3-5シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００７１】
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基又は５−ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基又はアリル基等のＣ2-4アルケニル基である。
【００７２】
「Ｃ2-6アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個、好ましくは２乃至４個のアルキニル基を表し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基又は５−ヘキシニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基又は２−プロピニル基から選ばれるＣ2-4アルキニル基である。
【００７３】
「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「Ｃ1-6アルキル基」に置換したアリールアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフチルメチル基等が挙げられる。好ましくは「アリール」部がフェニルであり、「アルキル」部がメチル又はエチルである、ベンジル基及びフェネチル基から選ばれるフェニルＣ1-2アルキル基である。
【００７４】
「Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基」とは、Ｃ1-6アルキル部が前記「Ｃ1-6アルキル基」で示したアルキルスルホニルオキシ基を表し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、イソペンチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニルオキシ基又はヘキシルスルホニルオキシ基が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基から選ばれるＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基である。
【００７５】
「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」とは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基又はプロピレンジオキシ基を表し、好ましくはメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であり、特に好ましくはメチレンジオキシ基である。
【００７６】
「Ｃ1-6アルキレン」とは、炭素数１乃至６個のアルキレンを表し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン等が挙げられる。好ましくはメチレン、エチレン又はプロピレンから選ばれるＣ1-4アルキレンである。
【００７７】
「Ｃ2-6アルキニレン」とは、炭素数２乃至６個、好ましくは２乃至３個のアルキニレンを表し、例えばビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン又は５−ヘキセニレン等が挙げられる。好ましくはビニレン、１−プロペニレン又は２−プロペニレンから選ばれるＣ2-3アルキニレンである。
【００７８】
本発明のアリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ1-7アシル基、カルバモイル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、
【化２７】
（ここで、ＲAは（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はカルボキシ基を表し、ＲBは水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。
【００７９】
化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい「塩」は、塩酸塩又はフマール酸塩であり、特に好ましくはフマール酸塩である。
【００８０】
本願発明は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。化合物の「溶媒和物」として好ましくは水和物である。
【００８１】
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
【００８２】
本願発明に係る一般式〔Ｉ〕、〔Ｉ−２〕及び〔Ｉ−３〕で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００８３】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物において、Ｒ1として好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。Ｒ1がアリール基である時の置換基として好ましくはハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基又はメチレンジオキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基又はメチレンジオキシ基である。
【００８４】
Ｒ1がヘテロアリール基である時、好ましくはチエニル基、フリル基、ピリジル基及びチアゾリル基から選択され、Ｒ1がヘテロアリール基である時の置換基として好ましくはＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子であり、特に好ましくはメチル基又は臭素原子である。
【００８５】
Ｒ2として好ましくは置換されてもよく分枝してもよいＣ1-4アルキル基、Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、アラルキル基であり、Ｃ1-4アルキル基の置換基はＣ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｒ2としてより好ましくはメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、さらに好ましくはメチル基又はシクロプロピル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００８６】
Ｒ3として好ましくは水酸基であり、Ｒ4として好ましくは水素原子である。Ｒ5及びＲ6として好ましくはそれぞれメチル基である。Ｒ7として好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基である。Ｒ7の置換基として好ましくはＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、より好ましくはＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、さらに好ましくはＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、特に好ましくはメチル基又はメトキシ基である。Ｒ7として好ましくはナフチル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、特に好ましくはナフチル基又は４−メトキシ−３−メチルフェニル基である。Ｘ1として好ましくはＣ1-6アルキレンであり、特に好ましくはメチレンである。Ｘ2として好ましくはメチレンである。Ｘ3として好ましくはメチレンである。Ｘ4及びＸ5として好ましくは単結合である。
【００８７】
Ｒ11として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、より好ましくは水素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好ましくは水素原子である。
【００８８】
Ｒ12として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシ基である。
【００８９】
Ｒ21として好ましくはメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、より好ましくはメチル基又はシクロプロピル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００９０】
【化２８】
の立体配置は
【化２９】
が好ましい。
【００９１】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【００９２】
次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行なえばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
各工程で得られる化合物はすべて常法で単離及び精製することができるが、場合によっては単離、精製せず次の工程に進むことができる。
【化３０】
（Ｘはハロゲン原子を表し、Ｌ1及びＬ2はそれぞれ脱離基、例えばハロゲン原子又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、Ｒ3’は酸素原子又は硫黄原子を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【００９３】
第１工程
アルデヒド化合物（４）とグリニヤール試薬（５）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、−８０℃〜室温で反応させることにより、化合物（６）が得られる。グリニヤール試薬の調製方法は、公知の方法を行えばよい。
又はケトン化合物（４’）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール等あるいはこれらの混合溶媒中、−１０℃乃至室温で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元反応を行うことによっても、化合物（６）が得られる。またこの場合、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン等の不斉還元剤を用いた不斉還元や、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）等のルテニウム錯体を用いた不斉水素化反応を行うこともできる。
【００９４】
第２工程
第１工程で得られる化合物（６）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（７）を反応させることにより、化合物（８）が得られる。この場合、Ｌ1はＬ2よりも反応性の大きな脱離基を用いればよい。
また、Ｒ3が水酸基又はメルカプト基であり、Ｒ4が水素原子であり、且つＸ2がメチレン基である化合物を所望の場合は、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いればよい。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
【００９５】
第３工程
第２工程で得られる化合物（８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（９）を反応させることにより、一般式〔Ｉ〕で表される化合物が得られる。
また、化合物（８’）と化合物（９）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で反応させることにより、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ3が水酸基又はメルカプト基であり、Ｒ4が水素原子であり、且つＸ2がメチレン基である化合物が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
【００９６】
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、一般式〔Ｉ〕で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。
【００９７】
また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式〔Ｉ〕の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液と酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の遊離体が得られる。
【００９８】
化合物（４’）の調製方法は、以下の方法を行なうことができる。
【化３１】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
【００９９】
第４工程
化合物（１０）をジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩を反応させることにより、化合物（１１）が得られる。
【０１００】
第５工程
第４工程で得られる化合物（１１）とグリニヤール試薬（５）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、−８０℃〜室温で反応させることにより、化合物（４’）が得られる。
【０１０１】
化合物（９）の調製方法は、以下の方法を行なうことができる。
【化３２】
（Rhはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボン酸保護基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
【０１０２】
第６工程
化合物（１２）をテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基及びヘキサメチルホスホラミド存在下で化合物（１３）と反応させると、化合物（１４）が得られる。
【０１０３】
第７工程
この工程は第６工程で得られる化合物（１４）を、クルチウス転位により化合物（１５）を得る工程である。化合物（１４）を水、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロゲン化炭酸アルキルと反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、加熱下で転位させ、次いで
Rh−ＯＨ
で表されるアルコールと反応させることにより、化合物(１５)が得られる。
【０１０４】
第８工程
この工程は、第７工程で得られる化合物(１５)の
−ＣＯ2Rh
を脱保護する工程であり、該保護基を脱保護するために通常行われる方法を行なえばよい。例えば、Rhがベンジル基の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を用い、水素添加反応することによって化合物（９）が得られる。また、例えばRhがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて反応させることによって、化合物（９）が得られる。
【０１０５】
また、化合物（９）のうち
−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−がメチレンである化合物（９’）を所望の場合は、以下の方法を行なってもよい。
【化３３】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【０１０６】
第９工程
化合物（１７）をテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存在下で化合物（１６）と反応させることにより、化合物（１８）が得られる。
【０１０７】
第１０工程
第９工程で得られる化合物（１８）をアセトニトリル及び酢酸中で、硫酸を加えて反応させると、化合物（１９）が得られる。
【０１０８】
第１１工程
第１０工程で得られる化合物（１９）を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて加熱下で反応させることによって、化合物（９’）が得られる。
また、化合物（１９）を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて加熱下で反応させることによっても、化合物（９’）が得られる。
【０１０９】
また、化合物（９’）は、以下の方法を行なっても製造できる。
【化３４】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【０１１０】
第１２工程
化合物（２１）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物（２０）と反応させると、化合物（２２）が得られる。
【０１１１】
第１３工程
第１２工程で得られる化合物（２２）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行なうと、化合物（２３）が得られる。この反応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒を用いてもよい。
【０１１２】
第１４工程
第１３工程で得られる化合物（２３）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下で水素添加反応を行なうと、化合物（２４）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【０１１３】
第１５工程
第１４工程で得られる化合物（２４）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、ラネーニッケル等の触媒を用いて水素添加反応を行なうことによって、化合物（９’）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【０１１４】
かくして得られる本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【０１１５】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【０１１６】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【０１１７】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【０１１８】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【０１１９】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【０１２０】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【０１２１】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【０１２２】
【実施例】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【０１２３】
実施例１
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール
【化３５】
マグネシウム(10.7g)をテトラヒドロフラン(80ml)に懸濁させ、ヨウ素(5mg)を加えた。これにブロモシクロプロパン(32.0ml)を１．５時間かけて滴下した後、１．５時間加熱還流させた。これにテトラヒドロフランを加えて、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液とした。次いでｏ−アニスアルデヒド(8.17g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(90ml)を氷冷下で５０分かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(9ml)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表記化合物(6.13g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.41(1H,d,J=7.8Hz), 7.19(1H,dt,J=1.6, 7.7Hz), 6.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.88(1H,d,J=4.8Hz), 4.55(1H,t,J=5.5Hz), 3.76(3H,s), 1.09-1.00(1H,m), 0.33-0.25(4H,m).
MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
【０１２４】
工程２
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化３６】
工程１で得られた（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール(3.57g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素化ナトリウム(960mg、60%油性)を加えて３分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート(6.22g)を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）にて精製し、表記化合物(1.10g)を得た。
【０１２５】
工程３
２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−ニトロプロパノール
【化３７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド ３水和物(2.41g)にテトラヒドロフラン(20ml)を加え、氷冷した。アルゴン雰囲気下、２−ニトロプロパン(2.7ml)、２−ナフトアルデヒド(3.12g)及びトリエチルアミン(2.8ml)を加えた。更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(4.51g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えて氷冷から室温に戻しつつ４０分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン＝１：３溶液(500ml)に注ぎ、水(40ml)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させ、表記化合物(3.78g)を得た。
【０１２６】
工程４
２−（１−クロロ−２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン
【化３８】
工程３で得られた２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−ニトロプロパノール(1.23g)に塩化チオニル(3.1ml)を加え、１時間加熱還流し、その後１２時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）で精製した。更にｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶液で再結晶して、表記化合物(776mg)を得た。
【０１２７】
工程５
２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン
【化３９】
工程４で得られた２−（１−クロロ−２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン(200mg)をメタノール(5ml)及び酢酸エチル(5ml)に溶解させ、１０％パラジウム炭素(20mg)を加えて３気圧で２時間水素添加反応を行なった。反応液をセライト濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、表記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.76(3H,m), 7.58(1H,s), 7.50-7.44(2H,m), 7.22(1H,dd,J=1.7, 8.4Hz), 3.37(2H,s), 1.69(6H,s).
MS(APCI,m/z) 183(M+H-NO2)+.
【０１２８】
工程６
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４０】
ラネーニッケルＷ２(200mg)をエタノール(10ml)に懸濁させ、工程５で得られた２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン(134mg)を加えて３．５気圧で１２時間水素添加反応を行なった。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで結晶化させ、表記化合物(70mg)を得た。
【０１２９】
工程７
２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−プロパノール
【化４１】
２−メチルナフタレン(7.11g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、−６９℃に冷却して、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−テトラヒドロフラン溶液(34ml)を滴下した。次いで、アセトン(4.41ml)のテトラヒドロフラン(4.41ml)溶液を滴下し、室温に戻しつつ１２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(6ml)を滴下した後、水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製して、表記化合物(3.80g)を得た。
【０１３０】
工程８
Ｎ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド
【化４２】
工程７で得られた２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−プロパノール(500mg)にアセトニトリル(0.5ml)、酢酸(0.5ml)を順次加え、氷冷した後、硫酸(0.5ml)を滴下した。氷冷下２０分間攪拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンで再結晶し、表記化合物(303mg)を得た。
【０１３１】
工程９
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４３】
工程８で得られたＮ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド(26mg)に６Ｎ 塩酸(2ml)を加え、５時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(19mg)を得た。
【０１３２】
工程１０
２，２−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオン酸
【化４４】
ジイソプロピルアミン(576ml)のテトラヒドロフラン(3.5L)溶液を−６８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ-ヘキサン溶液(1.5L)をゆっくり加えた。次いで、イソ酪酸(181ml)のヘキサメチルホスホラミド(340ml)溶液を滴下した後、室温で３０分間攪拌した。氷冷した後、２−ブロモメチルナフタレン(392g)のテトラヒドロフラン(1L)溶液を滴下し、室温で１日攪拌した。反応液を氷冷し、６Ｎ 塩酸(665ml)を加えて、有機層と水層を分離した。有機層を分取し、減圧濃縮して残渣を得た。一方、水層には酢酸エチル及び水を加え、分液した。この有機層と前記残渣を合わせ、水で３回洗浄した。有機層に水酸化ナトリウム(80g)の水(600ml)溶液を加えて抽出し、更に４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(200ml)で３回抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(177.5g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.88-7.80(3H,m), 7.66(1H,s), 7.51-7.44(2H,m), 7.33(1H,dd,J=8.4, 1.6Hz), 2.96(2H,s), 1.13(6H,s).
MS(FAB,m/z) 228(M)+.
【０１３３】
工程１１
Ｎ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］−ベンジルオキシカルボキサミド
【化４５】
工程１０で得られた２，２−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオン酸(205.4g)を水(173ml)、トリエチルアミン(131ml)及びアセトン(800ml)に溶解させ、氷冷下でクロロ炭酸エチル(101.5ml)のアセトン(400ml)溶液を加えた。次いで、アジ化ナトリウム(73.1g)の水(400ml)溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水(1.5L)及びトルエン(1.2L)を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濾液をアルゴン雰囲気下で４時間かけて１００℃まで加熱し、更に１００℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ベンジルアルコール(500ml)を加えて１０５℃で１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを加え、活性炭処理した。次いで減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表記化合物(240.5g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.83-7.78(1H,m), 7.71-7.66(2H,m), 7.45-7.36(7H,m), 7.22(1H,dd,J=1.6, 8.4Hz), 5.13(2H,s), 4.54(1H,br s), 3.15(2H,s), 1.34(6H,s).
MS(FAB,m/z) 334(M+H)+.
【０１３４】
工程１２
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４６】
メタノール(500ml)に水酸化パラジウム炭素(19.7g)を懸濁させ、工程１１で得られたＮ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］−ベンジルオキシカルボキサミド(237.6g)のメタノール(2L)溶液を加えて室温で終夜水素添加反応を行なった。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて溶液とし、これに濃塩酸(70ml)を加え得て結晶を得た。得られた結晶を水に懸濁させ、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(350ml)を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(138g)の結晶を得た。
【０１３５】
工程１３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシプロパン−２−オール
【化４７】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン(703mg)をエタノール(12ml)に溶解し、工程６、工程９又は工程１２で得られた［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン(120ml)を加えて６０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表記化合物(954mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(5H,m) 7.00-6.90(2H,m), 4.62(1H,br s), 4.29(1H,d,J=7.0Hz), 3.77(3H,s), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.85(8H,m), 0.50-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 433(M+H)+.
【０１３６】
実施例２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール
【化４８】
実施例１の工程１と同様にして、表記化合物(5.36g)を得た。但し、ｏ−アニスアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒド(4.81g)を用いた。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=7.2Hz), 7.18-7.10(3H,m), 4.95(1H,d,J=4.8Hz), 4.36(1H,dd,J=4.4, 6.5Hz), 2.31(3H,s), 1.20-1.07(1H,m), 0.47-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
【０１３７】
工程２
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化４９】
工程１で得られた（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール(3.25g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.53g)を得た。
【０１３８】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化５０】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン(655mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(849mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.65(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
【０１３９】
実施例３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化５１】
α−シクロプロピルベンジルアルコール(740mg)より、実施例１の工程２と同様にして、表記化合物(296mg)を得た。
【０１４０】
工程２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化５２】
工程１で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシメチル］オキシラン(204mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(334mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(8H,m) 4.65(1H,br s), 3.80-3.50(2H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 403(M+H)+.
【０１４１】
実施例４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール工程１
１−（２−メトキシフェニル）エタノール
【化５３】
水素化アルミニウムリチウム(1.52g)をテトラヒドロフラン(100ml)に懸濁させ、氷冷下で２’−メトキシアセトフェノン(2.76ml)を加えて３０分間攪拌した。反応液に水(1.5ml)、１５％水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)、水(4.5ml)を順次加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物(3.05g)を得た。
【０１４２】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化５４】
工程１で得られた１−（２−メトキシフェニル）エタノール(837mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(123mg)を得た。
【０１４３】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化５５】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン(115mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(148mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.4Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.45-3.35(2H,m), 2.85-2.60(4H,m), 1.40-1.37(3H,m), 1.10-1.08(6H,m).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
【０１４４】
実施例５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
塩酸塩
【化５６】
実施例４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール(141mg)をジエチルエーテル(5ml)に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル(5ml)を加えた後減圧濃縮して、表記化合物(154mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.91(1H,br s), 8.54(1H,br s), 7.95-7.86(3H,m), 7.67(1H,s), 7.55-7.45(2H,m), 7.40-7.20(3H,m), 7.02-6.93(2H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.90-4.80(1H,m), 4.05-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.4Hz), 1.09(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
【０１４５】
実施例６
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
工程１
１−（２−メチルフェニル）エタノール
【化５７】
２’−メチルアセトフェノン(2.68g)より、実施例４の工程１と同様にして、表記化合物(755mg)を得た。
【０１４６】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メチルフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化５８】
工程１で得られた１−（２−メチルフェニル）エタノール(749mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(123mg)を得た。
【０１４７】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化５９】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メチルフェニル）エトキシメチル］オキシラン(192mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(345mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.60(1H,s), 7.50-7.10(7H,m), 4.75-4.65(1H,m), 3.80-3.70(1H,m), 3.40-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 2.31(3H,s), 1.39(3H,d,J=6.4Hz), 1.10-1.07(6H,m).
MS(APCI,m/z) 392(M+H)+.
【０１４８】
実施例７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール 塩酸塩
【化６０】
実施例６で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール(339mg)より、実施例５と同様にして表記化合物(337mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.97(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H,m), 7.77(1H,s), 7.75-7.65(2H,m), 7.40-7.32(2H,m), 7.25-7.12(3H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.73(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,br s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.90(1H,m), 2.31(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,s), 1.26(3H,s). MS(APCI,m/z) 392(M+H-HCl)+.
【０１４９】
実施例８
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール
工程１
１−（２−メトキシフェニル）プロパノール
【化６１】
ｏ−アニスアルデヒド(2.72g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、０．９３Ｍ臭化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(31.3ml)を氷冷下で１０分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40ml)及び水(40ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表記化合物(3.15g)を得た。
【０１５０】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシメチル］オキシラン
【化６２】
工程１で得られた１−（２−メトキシフェニル）プロパノール(831mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(264mg)を得た。
【０１５１】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール
【化６３】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシメチル］オキシラン(264mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(403mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.90(1H,m), 6.85-6.75(1H,m), 4.67(1H,t,J=6.3Hz), 3.85-3.70(4H,m), 3.42-3.27(2H,m), 2.90-2.65(6H,m), 1.15-1.05(6H,m), 0.91(3H,t,J=7.4Hz).
MS(APCI,m/z) 422(M+H)+.
【０１５２】
実施例９〜実施例２０
実施例１〜８と同様にして、実施例９〜実施例２０の化合物を得た。これらを表１及び表２に示す。
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
実施例２１
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール
【化６４】
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(10.5g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、−２５℃で２’−メトキシアセトフェノン(10.5g)を滴下した。−２５℃で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル(100ml)及びジエタノールアミン(18.1g)を加えて室温で２時間攪拌した後、析出した固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、減圧蒸留(bp 74-77℃/1mmHg)にて精製し表記化合物(8.00g)を得た。
【０１５５】
工程２
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化６５】
工程１で得られた（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール(1.52g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(930mg)を得た。
【０１５６】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化６６】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン(417mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(770mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.5Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.38(2H,d,J=5.1Hz), 2.90-2.60(4H,m), 1.38(3H,d,J=6.6Hz), 1.10(3H,s), 1.07(3H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
【０１５７】
実施例２２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール 塩酸塩
【化６７】
実施例５と同様にして、実施例２１で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オールより、表記化合物(810g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.94(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H, m), 7.77(1H,s), 7.57-7.45(2H,m), 7.42-7.20(3H,m), 7.05-6.95(2H,m), 5.61(1H,d,J=4.8Hz), 4.84(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.00-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.26(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
【０１５８】
実施例２３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
Ｎ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６８】
ｏ−トルイル酸クロリド(3.09g)、トリエチルアミン(5.58ml)のジクロロメタン(150ml)溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.90g)を氷冷下で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表記化合物(3.58g)を得た。
【０１５９】
工程２
シクロプロピル ２−メチルフェニル ケトン
【化６９】
工程１で得られたＮ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド(3.55g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(29.7ml)を氷冷下で滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液(10ml)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製し、表記化合物(1.05g)を得た。
【０１６０】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール
【化７０】
ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）(851mg)、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン(191mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(270mg)のイソプロパノール(90ml)懸濁液に、工程２で得られたシクロプロピル ２−メチルフェニル ケトン(9.61g)を加え、室温で６０時間中圧水素添加(3.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製して、表記化合物(6.92g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=6.8Hz), 7.18-7.09(3H,m), 4.97(1H,d,J=4.6Hz), 4.36(1H,dd,J=4.6, 6.4Hz), 2.30(3H,s), 1.17-1.07(1H,m), 0.41-0.24(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
【０１６１】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化７１】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール(3.24g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.80g)を得た。
【０１６２】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化７２】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン(655mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(1.17g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.66(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.64(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.85(2H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
【０１６３】
実施例２４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７３】
２−メトキシ安息香酸クロリド(3.41g)より、実施例２３の工程１と同様にして表記化合物(3.56g)を得た。
【０１６４】
工程２
シクロプロピル ２−メトキシフェニル ケトン
【化７４】
工程１で得られた２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(3.55g)より、実施例２３の工程２と同様にして表記化合物(2.27g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.59(1H,dd,J=7.5, 1.7Hz), 7.48-7.42(1H,m), 7.02-6.97(2H,m), 3.91(3H,s), 2.77-2.68(1H,m), 1.25-1.20(2H,m), 1.01-0.95(1H,m).
MS(ESI,m/z) 177(M+H)+.
【０１６５】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール
【化７５】
工程２で得られたシクロプロピル ２−メトキシフェニル ケトン(3.52g)より、実施例２３の工程３と同様にして表記化合物(3.55g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.40(1H,dd,J=1.6, 7.5Hz), 7.26(1H,dt,J=1.7, 7.8Hz), 7.00-6.89(2H,m), 4.20(1H,br d,J=8.4Hz), 3.87(3H,s), 2.83(1H,br s), 1.42-1.30(1H,m), 0.70-0.61(1H,m), 0.57-0.44(2H,m), 0.37-0.27(1H,m). MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
【０１６６】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化７６】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール(1.78g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(840mg)を得た。
【０１６７】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化７７】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン(586mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(970mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.83-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.37(3H,m), 7.35-7.20(2H,m), 7.00-6.82(2H,m), 4.28(1H,d,J=7.8Hz), 3.83-3.70(4H,m), 3.42-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 1.25-1.10(7H,m), 0.60-0.50(1H,m), 0.45-0.30(3H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
【０１６８】
実施例２５〜実施例５６
実施例１〜２４と同様にして、実施例２５〜実施例５６の化合物を得た。これらを表３〜表７に示す。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
実施例５７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン
【化７８】
２−ブロモベンジルアルコール(25.0g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、 イミダゾール(20.0g)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(22.2g)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表記化合物(40.9g)を得た。
【０１７５】
工程２
（シクロプロピル）（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メタノール
【化７９】
マグネシウム(2.20g)をテトラヒドロフラン(4ml)に懸濁させ、ヨウ素(2mg)を加えた。これに工程１で得られた２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン(24.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を３０分かけて滴下した後、１時間加熱還流した。これにテトラヒドロフランを加えて、１Ｍ ２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液とした。次いでシクルプロパンカルボキシアルデヒド(2.80g)をテトラヒドロフラン(120ml)に溶解し、１Ｍ ２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(80ml)を氷冷下で５０分かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(8ml)を加え、室温で３０分攪拌した。さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、表記化合物(8.20g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.53-7.34(2H,m), 7.25-7.20(2H,m), 4.91(1H,d,J=4.6Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.7, 6.5Hz), 1.20-1.10(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.23(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(APCI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１７６】
工程３
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化８０】
工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.11g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.04g)を得た。
【０１７７】
工程４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化８１】
工程３で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(546mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(345mg)を得た。
【０１７８】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化８２】
工程４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(365mg)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド−１Ｍ テトラヒドロフラン溶液(0.73ml)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)を加えた後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２）にて精製し、表記化合物(221mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 5.13(1H,brs), 4.90-4.40(3H,m), 4.20-4.05(1H,m), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.40-0.85(7H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
【０１７９】
実施例５８
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
工程１
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８３】
フタリド(26.8g)の塩化メチレン(600ml)溶液に氷冷下でＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(58.5g)、塩化アルミニウム(40.0g)を順次加えた後、トリエチルアミン(139ml)を４０分で滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。得られた２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶解し、イミダゾール(9.53g)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(21.1g)を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、表記化合物(42.0g)を得た。
【０１８０】
工程２
（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン
【化８４】
工程１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(21.7g)より、実施例２３の工程２と同様にして表記化合物(18.4g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.88(1H,dd,J=1.1, 7.7Hz), 7.78(1H,d,J=7.3Hz), 7.53(1H,dt,J=1.2, 7.6Hz), 7.35(1H,t,J=7.2Hz), 4.97(2H,s), 2.57-2.48(1H,m), 1.24-1.20(2H,m), 1.06-1.01(2H,m), 0.95(9H,s), 0.11(6H,s).
【０１８１】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール
【化８５】
ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）(111mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(44.9mg)のイソプロパノール(100ml)懸濁液に、工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン(5.81g)を加え、室温で３６時間中圧水素添加(5.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製して、表記化合物(5.82g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.39-7.37(1H,m), 7.25-7.22(2H,m), 4.99(1H,br s), 4.81(2H,s), 4.32(1H,d,J=6.3Hz), 1,32-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.49-0.22(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１８２】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン
【化８６】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.92g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(2.52g)を得た。
【０１８３】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール
【化８７】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(1.22g)より、実施例１の工程３と同様にして表記化合物(1.79g)を得た。
【０１８４】
工程６
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール
【化８８】
工程５で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール(1.70g)より、実施例５７の工程５と同様にして表記化合物(710mg)を得た。
【０１８５】
工程７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
【化８９】
工程６で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(700mg)をメタノール(15ml)に溶解し、フマル酸(94mg)を加え３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取して表記化合物(720mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.95-7.85(3H,m), 7.73(1H,s), 7.55-7.20(7H,m), 6.51(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.13(1H,d,J=7.5Hz), 3.90-3.80(1H,brs), 3.40-3.15(2H,m), 3.05-2.95(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
【０１８６】
実施例５９
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
工程１
（Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール
【化９０】
ジクロロ［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｒ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）(111mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(44.9mg)のイソプロパノール(100ml)懸濁液に実施例５８の工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン(5.81g)を加え、室温で３６時間中圧水素添加(5.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製して、表記化合物(5.50g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.40-7.37(1H,m), 7.22-7.20(2H,m), 4.99(1H,d,J=4.2Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.5, 6.6Hz), 1.20-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.21(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１８７】
工程２
（Ｒ）−２−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン
【化９１】
工程１で得られた（Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.92g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(2.62g)を得た。
【０１８８】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化９２】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(1.22g)より、実施例１の工程３と同様にして表記化合物(1.80g)を得た。
【０１８９】
工程４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化９３】
工程３で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(1.70g)より、実施例５７の工程５と同様にして表記化合物(1.26g)を得た。
【０１９０】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
【化９４】
工程４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(1.25g)より、実施例５８の工程７と同様にして表記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.80(3H,m), 7.71(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 6.48(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.12(1H,d,J=7.8Hz), 3.80-3.70(1H,brs), 3.35-3.15(2H,m), 2.95-2.85(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
【０１９１】
実施例６０〜実施例１６０
実施例１〜５９と同様にして、実施例６０〜実施例１６０の化合物を得た。これらを表８〜表２３に示す。
【表８】
【０１９２】
【表９】
【０１９３】
【表１０】
【０１９４】
【表１１】
【０１９５】
【表１２】
【０１９６】
【表１３】
【０１９７】
【表１４】
【０１９８】
【表１５】
【０１９９】
【表１６】
【０２００】
【表１７】
【０２０１】
【表１８】
【０２０２】
【表１９】
【０２０３】
【表２０】
【０２０４】
【表２１】
【０２０５】
【表２２】
【０２０６】
【表２３】
【０２０７】
［試験例］
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例１
カルシウム受容体に対する拮抗作用のレポーター遺伝子を用いた評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼｃＤＮＡ及びヒトカルシウム受容体ｃＤＮＡを導入し形質転換した細胞を用い、培地（０．５％透析ウマ血清及び０．２５％透析ウシ胎児血清含有Ｆ１２培地）中で一晩培養した。翌日、被験化合物群には被験化合物０．０１〜１００ｍＭを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で１００倍希釈したものを１ウェル当たり１０μｌづつ添加した。コントロール群には培地中カルシウム終濃度が５ｍＭになるように５０ｍＭ塩化カルシウム含有培地を１ウェル当たり１０μｌづつ加えた。ブランク群には培地のみを添加した。４時間培養した後、ルシフェラーゼ基質（ピッカジーンＬＴ−２．０、東洋インク）を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
【数１】
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０２０８】
なお、Ｒ21が水素原子である化合物
【化９５】
（比較例１）についても参考のために試験を行った。結果を表２４及び表２５に示した。
【０２０９】
試験例２
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた６〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（５％エタノール、０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ及び１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与する直前及び投与０．５、１、２、４、６時間後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ（１−８４）ＥＬＩＳＡキット（日本メジフィジックス）で測定した。投与前、投与３０分後及び投与４時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２４に、また３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ用量投与群の投与前、投与３０分後及び投与２時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２５に示した。
また、図１、図２及び図３には実施例２２、実施例２３及び実施例２４の３０ｍｇ／ｋｇの用量での血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を示した。又、参考のために図４には比較例１の１００ｍｇ／ｋｇの用量での、図５にはＮＰＳ−２１４３の３０ｍｇ／ｋｇの用量での血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を示した。
【０２１０】
【表２４】
【０２１１】
【表２５】
【０２１２】
試験例３
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた４〜６週齢雌性フィッシャーラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（５％エタノール、０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与する直前及び投与０．５、１、２、４時間後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ（１−８４）ＥＬＩＳＡキット（日本メジフィジックス）で測定した。投与前、投与３０分後及び投与４時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２６に示した。
【０２１３】
【表２６】
【０２１４】
カルシウム受容体の作用を阻害することによってＰＴＨの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
▲１▼それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のＩＣ50値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いＩＣ50値を有する化合物はより優れた化合物である。５０μＭ以上のＩＣ50値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ50値を有し、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ50値を有し、もっとも好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ50値を有する。」と記載されている。
▲２▼それら化合物を投与することによって、血中ＰＴＨ濃度が十分に向上すること。
▲３▼それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与３、４時間後には投与前のＰＴＨ濃度に復帰すること。
【０２１５】
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
▲１▼について；表２４及び表２５に記載した通り、本願発明化合物のＩＣ50値はいずれも１μＭ以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はＩＣ50値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
▲２▼について；表２４〜表２６及び図１〜３に示した通り、３０分後において３０ｍｇ／ｋｇ投与群では投与前の２．０〜３．０倍、１００ｍｇ／ｋｇ投与群では投与前の２．２〜３．６倍の血中ＰＴＨ濃度があり、本願発明化合物はいずれも優れたＰＴＨ分泌促進作用を有することが確認された。一方、表２４及び図４に示す通り比較例１の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの用量でも投与３０分後において１．３倍の血中ＰＴＨ濃度しかなく、優れたＰＴＨ分泌促進作用は認められず、医薬品として期待できない。
▲３▼について；表２４〜表２６及び図１〜３に示した通り、本願発明化合物のＰＴＨ分泌は、投与３０分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ２〜４時間後には投与前の血中ＰＴＨ濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるＮＰＳ−２１４３について、我々も追試を行ったところ、ＮＰＳ−２１４３のＰＴＨ分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された（図５より）。
【０２１６】
【発明の効果】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、上記試験例１からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例２及び３からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有する。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットに実施例２２を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図２】ラットに実施例２３を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図３】ラットに実施例２４を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図４】ラットに比較例１を１００ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図５】ラットにＮＰＳ−２１４３を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルシウム感知受容体（calcium-sensing receptor：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬、及びそれら化合物を合成するために有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルシウム受容体は細胞外のＣａ2+濃度を感知して細胞内のＣａ2+を上昇させ、それによってＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone：ＰＴＨ）の産生を抑制する働きをする。
【０００３】
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／１００ｍｌ（約２．５ｍＭ）に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス（calcium homeostasis）と呼ぶ。この値が５０％以下に低下すると、テタニー（強直）を起こし、逆に５０％上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がＣａ2+の取込み器官として、骨がＣａ2+の貯蔵器官として、また腎臓がＣａ2+の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなＣａ2+動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンＤ［1α,25(OH)2Ｄ3］、ＰＴＨ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Parathyroid Hormone-Related Protein：ＰＴＨ-related Protein：ＰＴＨｒＰ）などが挙げられる。
【０００４】
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるＣａ2+の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成は、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（Ｉ型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収は、破骨細胞が骨表面に付着し、酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にＣａ2+を吸収し、吸収したＣａ2+を骨髄側に排出することにより、血中にＣａ2+を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
【０００５】
ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ｃａ2+濃度が低下すると副甲状腺からＰＴＨの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へＣａ2+を動員する。また、ＰＴＨは、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ2+の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では25(OH)ビタミンＤ3を活性化して、腸管からのＣａ2+吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンＤ3［1α,25(OH)2Ｄ3］の産生を促す。またリンの再吸収を抑制する。以上のように、ＰＴＨは直接又は間接的に血中Ｃａ2+濃度を上昇させる働きを有する。
【０００６】
一方、血中Ｃａ2+濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのＰＴＨの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるＣａ2+量を減少させる[Brown, E.M., Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism, in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, New York]。ＰＴＨの分泌はまた、活性型ビタミンＤ［1α,25(OH)2Ｄ3］によっても抑制される。
【０００７】
ＰＴＨはＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。１９８２年にTamらは甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ(１−８４)を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した[Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]。更に、UzawaらはＰＴＨの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、ＰＴＨを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした[Bone, 16, 477-484 (1995)]。また、ＰＴＨを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
【０００８】
さらに、Scuttらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、ＰＴＨの短時間（１０〜２０分）処理は長時間（１８時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している[Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]。このことからしても、ＰＴＨの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、in vivoにおけるＰＴＨの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
【０００９】
また、石津谷（Ishizuya）らはin vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するＰＴＨの作用を検討した結果、ＰＴＨの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にＰＴＨを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、in vitroの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、４８時間を１サイクルとして最初の６時間だけＰＴＨを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、in vitroの骨形成が促進されたことを報告している。
【００１０】
また、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Wronskiらは、卵巣摘出後４週間で海綿骨が明らかに減少する９０日齢のＳＤラットを用いて、卵巣摘出後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与した。その結果、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することを示した[Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、ＰＴＨのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトＰＴＨ（１−３４）間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、ＰＴＨによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした[Bone, 15, 51-58 (1994)]。
【００１１】
さらに、Mosekildeらは、ヒトＰＴＨ（１−３４）又はヒトＰＴＨ（１−８４）の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨[Endocrinology, 129, 421-428 (1991)]や皮質骨[J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)]では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにＰＴＨは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中ＰＴＨが有意に上昇している状態でもＰＴＨ間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている［日骨形態誌，５巻，３３〜３９頁（１９９５年）］。また、高尾らは、ＰＴＨの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて１２週間、週１回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告［日骨代謝誌，１２巻（Suppl.），Ｓ３４３頁（１９９４年）］し、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、ＰＴＨは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
【００１２】
これらの結果から、ＰＴＨを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であろうことは明らかである。しかし、ＰＴＨの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記ＰＴＨや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
【００１３】
ところで、カルシウム受容体はＰＴＨ分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を７回貫通するＧ蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と９３％のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は６１２個のアミノ酸からなる大きなＮ端細胞外領域と、２５０個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び２１６個のアミノ酸からなるＣ端細胞内領域から構成されている。
【００１４】
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
【００１５】
カルシウム受容体はＣａ2+などのリガンドと結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ2+濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される[Nature, 366, 575-580 (1993)]。
【００１６】
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるＰＴＨ分泌の抑制を解除し、ＰＴＨ分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がＰＴＨの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはＰＴＨを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
【００１７】
ＣａＳＲ拮抗薬としては、国際公開ＷＯ９９／５１５６９号明細書に、下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化８】
〔［式中、Ｙ1は共有結合、無置換又はＣ1-4アルキルで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレン、又はＯであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル又はハロアルキルで置換されたメチレンであり；
Ｙ3は共有結合又はＯ、Ｓ、Ｎ-ＲIV又はＣ1-4アルキレン-Ｏ、Ｃ1-4アルキレン-Ｓ、Ｃ1-4アルキレン-Ｎ-ＲIVであり；
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はアリール又は縮合アリール、ジヒドロ又はテトラヒドロ縮合アリールであり、これらは無置換又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され、ここで、ｎは０から３の整数であり、ＲIVはＨ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群より選択され；
又はＲ5はヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓを含み、芳香族、ジヒドロ、テトラヒドロ、無置換又はＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され；
Ｇは共有結合、ＣＨＲ6又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（ケトンを形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってケトンを形成し；
Ａ及びＢは独立に、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、但しＡ又はＢのどちらかはＣＨ2及びＮＨから選択され；又はＡ及びＢが一緒になって結合であり；又はＡ−Ｂ部位でＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｘ1及びＸ5は独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、シクロアルキル、ＣＨ2-アリール、及びＣＨ2-ヘテロアリールからなる群より選択され；但しＸ1又はＸ5のどちらかはＨであり；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＨ、ハロゲン、Ｏ-Ｃ1-4アルキル、Ｏ-アリール、Ｏ-ヘテロアリール、ＣＨ2-アリール、ＣＨ2-ヘテロアリール、アルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールＣＨ(ＯＨ)アリール、ＣＨ(ＯＨ)ヘテロアリール及びＪ−Ｋからなる群より選択され；
Ｊは共有結合、炭素原子５個以上のアルキレン、Ｏ-アルキレン又はアルケニレン、これらは無置換又はＣ1-4アルキル、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成）、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲ’Ｒ”からなる群より選択される置換基で置換され、及びＲ’及びＲ”は独立にＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、及びＣ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群より選択され；
ＫはＣＯ2ＲIV、ＯＨ、及びＣＮからなる群より選択される。］である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体。〕
【００１８】
特に、Ｙ3がＣ1-4アルキレン-Ｏである一般式
【化９】
で示される化合物が直接記載はされていないものの示唆されている。しかし、この場合「Ｃ1-4アルキレン」は直鎖を意味し、本願発明のような分岐は記載もされておらず示唆もない。
【００１９】
また、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化１０】
〔［式中、Ｙ1は共有結合、無置換又はＣ1-4アルキル又はＯで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル若しくはハロアルキルで置換されたメチレンであり；
Ｙ3は共有結合又はＯ、Ｓ、Ｎ-ＲIV、Ｃ1-4アルキレン-Ｏ、Ｃ1-4アルキレン-Ｓ、及びＣ1-4アルキレン-Ｎ-ＲIVからなる群より選択され；
ＲIVはＨ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓを含み、芳香族、ジヒドロ、テトラヒドロ、無置換又はＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIV、及びＯ-(ＣＨ2)nＣＯ2ＲIVからなる群より選択されるいずれかの置換基で置換され；
ｎは０から３の整数であり；
Ｇは共有結合、ＣＨＲ6又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（ケトンを形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってケトンを形成し；
Ａ及びＢは独立に、結合、ＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、但しＡ又はＢのどちらかはＣＨ2及びＮＨから選択され；又はＡ及びＢが一緒になって結合であり；又はＡ−Ｂ部位でＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｘは以下のサブ式(Ia)〜(Ie)から選択され：
【化１１】
ここで、ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、及びＳＯ3Ｒ1’からなる群より選択され、ここでＲ1及びＲ1’は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；又はＲ1とＲ1’が一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、但しＸ1又はＸ3のどちらかはＨであり、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1とＸ2が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3及びＸ4は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；及び
Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；
Ｘ1”はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表す；
Ｘ2”、Ｘ3”及びＸ4”は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ1”又はＸ3”のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1”とＸ2”が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”及びＸ4”は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；及び
Ｒ1”及びＲ2”は独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”及びＲ2”は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；
ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1”’はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”’、Ｘ3”’及びＸ4”’は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ1”’又はＸ3”’のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1”’とＸ2”’が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”’及びＸ4”’は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
Ｒ1”’及びＲ2”は’独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”’及びＲ2”’は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
ＤはＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣ1-10アリール又はヘテロアリールを表し、そのヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
ｎは１又は２の整数であり；
各Ｅは独立にＣ又はＮであり、但し２つ以上のＥ部位がＮであることはなく；更に但しｎが２の時、各ＥはＣであり；
ａ及びｂは結合を表してもよく；
Ｒ1 IVは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ’、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ’2、(ＣＨ2)nＣＨ2ＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、ＢＲ、Ｉ、Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＳＯ2Ｒ’、Ｒ’及びＨからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ1 IVはケトンを形成するＯであり、即ちＹＲ1 IVは-Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ2 IVは水素、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルである。
ＹはＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され；但しＹがＳの時、Ｒ1 IVはＯ又は表現されず；更に但しＹがＯの時、Ｒ1 IVは表現されず；
Ｘ’はＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳである。
Ｒ9はＯ-アルキル、Ｏ-ＣＨ2-アリール、及びＯ-アリールであり；
Ｘ1””はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2””、Ｘ3””、及びＸ4””は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、但しＸ””1又はＸ””3のどちらかはＨであり、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；
又はＸ1””とＸ2””が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3””及びＸ4””は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表す。］である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体。〕
【００２０】
ここでも、Ｙ3がＣ1-4アルキレン-Ｏである一般式
【化１２】
で示される化合物が直接記載はされていないものの示唆されている。しかし、この場合も「Ｃ1-4アルキレン」は直鎖を意味し、本願発明のような分岐は記載もされておらず示唆もない。
【００２１】
また、国際公開ＷＯ９８／４５２５５号明細書（ヨーロッパ出願公開９７３７３０号明細書）にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されている。
【化１３】
〔式中、Ｙ1は共有結合、無置換若しくはＣ1-4アルキルで置換された炭素原子４個以上のアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｙ2は無置換又はＣ1-4アルキル若しくはＣＦ3で置換されたメチレンであり；
Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-4アルキル、Ｏ(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)nＯ、ＮＲ”’Ｃ＝Ｏ及びＣ=ＯＮＲ”’からなる群より選択され、ここでＲ”’はＣ1-4アルキルであり、及びｎは１から３の整数であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチル、又は一緒になってシクロプロピルを形成し；
Ｒ5はフェニル又はナフチルであり、無置換又はＯＨ、Ｃ1-4アルキルＣＨ(ＣＨ3)2、ハロ、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＳＯ2ＲIV、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3からなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され、ここでＲIVはＣ1-4アルキル又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｇは共有結合又はＣ-Ｒ6であり、ここでＲ6はＨ、ＯＨ又はＯ（カルボニル部位を形成）であり；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、又はＯ-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルであり；又はＲ7とＲ8が一緒になってカルボニル部位を形成し；
Ａ−Ｂ部位はＣＨ2ＣＨ2、共有結合、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-を表し；及び
Ｘは以下のサブ式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)からなる群より選択され：
【化１４】
ここで、サブ式(Ia)について：
ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1、Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ1’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1ＳＯ3Ｒ1’、からなる群より選択され、ここでＲ1及びＲ1’は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル アリール及びアリールＣ1-4アルキルからなる群より選択され；又はＲ1とＲ1’が一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ1はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1とＸ2が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；又はＸ3及びＸ4は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；又Ｘ1又はＸ3のどちらかは水素であり；及び
Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル アリール及びアリール-Ｃ1-4アルキルからなる群より選択され；
サブ式(Ib)について：
Ｘ1”はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”、Ｘ3”及びＸ4”は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し、又はＸ1”とＸ2”が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
又はＸ3”及びＸ4”は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しＸ1”又はＸ3”のどちらかは水素であり；及び
Ｒ1”及びＲ2”は独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”及びＲ2”は一緒になって３から７員の置換されてもよいヘテロサイクリック環を形成し；Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を付加的に含んでもよく；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群のいずれかより選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
サブ式(Ic)について：
Ｘ1”’はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2”’、Ｘ3”’及びＸ4”’は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；又はＸ1”’とＸ2”’が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選ばれ、及び置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3”’及びＸ4”’は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しＸ1”’又はＸ3”’のどちらかはＨであり；及び
Ｒ1”’及びＲ2”は’独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；又はＲ1”’及びＲ2”’は一緒になって３から７員の置換されてもよい、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を付加的に含んでもよいヘテロサイクリック環を形成し；その置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯ2ＮＨＲ”、ＯＨ、ＯＲ”、ＮＨ2、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＮＯ2からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
サブ式(Id)について：
ＤはＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒからなる群より選択され、ここでＲはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣ1-10アリール又はヘテロアリールを表し、そのヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され、置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2-Ｃ1-4アルキル、ＯＳＯ2-Ｃ3-6シクロアルキル及びＮＯ2からなる群より選択され；
ｎは１又は２の整数であり；
各Ｅは独立にＣ又はＮであり、
但し２つ以上のＥ部位がＮであることはなく；
更に但しｎが２の時、各ＥはＣであり；
ａ及びｂは結合を表してもよく；
Ｒ1 IVは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ’、(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ’2、(ＣＨ2)nＣＨ2ＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＳＯ2Ｒ’、Ｒ’及びＨからなる群より選択され；ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ1 IVはケトンを形成するＯであり、即ちＹＲ1 IVは-Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ2 IVは水素、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され；ここでＲ”はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルである。
ＹはＣ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され；但しＹがＳの時、Ｒ1 IVはＯであり；更に但しＹがＯの時、Ｒ1 IVは表現されなく；
Ｘ’はＣＨ2、ＮＨ、Ｏ及びＳであり；及び
結合部位は３と記された炭素原子であり；
サブ式(Ie)について：
Ｘ1””はＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され、ここでＲ’はＣ1-4アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｘ2””、Ｘ3””及びＸ4””は独立に、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ”、ＯＲ”、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＯＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ”はＣ1-4アルキル又はハロアルキルであり；又はＸ1””とＸ2””が一緒になってアリール又はヘテロアリール環を形成し、置換又は無置換であり；ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択され；及びいずれかの置換基はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ2Ｒ’及びＮＯ2からなる群より選択され；又はＸ3””及びＸ4””は独立にＣ(Ｏ)Ｒ1を表し；
但しハロアルキルにおいてハロの多置換がある時は、ハロはＦを表し；またＸ1””又はＸ3””のどちらかは水素であり；
及びＲ9はＯ-ＣＨ2-アルキル、Ｏ-ＣＨ2-アリール及びＯ-アリールである。〕
【００２２】
また、特表２００１−５０１５８４号公報（国際公開ＷＯ９７／３７９６７号明細書、ヨーロッパ出願公開９０１４５９号明細書、米国特許６０２２８９４号明細書）にも、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式で表される化合物が記載されて
いる。
【化１５】
〔［式中、Ｒ1はアリール、長鎖ａｌｋ、及びシクロａｌｋからなる群より選択され；
Ｒ2は低級ａｌｋ、シクロａｌｋ、アルコキシ、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ-低級ａｌｋ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-低級ａｌｋ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(低級ａｌｋ)2、ＳＨ、Ｓ-低級ａｌｋ、ＮＨ2、ＮＨ-低級ａｌｋ、及びＮ(低級ａｌｋ)2からなる群より選択され；
Ｒ3及びＲ4は、各々、独立に、低級ａｌｋであるか、または、合わさってシクロプロピルであり；
Ｒ5はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基を有する、場合により置換されたナフチルであるか、または、低級アルキル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及び低級ハロアルコキシからなる群から選択される、メタ若しくはパラ位置に少なくとも１個の置換基を有する１〜４個の置換基を有する置換フェニルであり、但し、前記置換フェニルは、２〜３個の追加の置換基も有し得；
Ｒ6は、存在する場合、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、Ｒ2が＝Ｏである場合、Ｒ6は、存在せず；
Ｙ1は共有結合、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙ2はアルキレンであり；
Ｙ3はアルキレンであり；及び
Ｚは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-低級ａｌｋ、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、但し、ＺがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ-低級アルキルである場合には、Ｙ1は共有結合ではなく；さらに但し、Ｙ1およびＺは、合わさって、共有結合であってもよく；
さらに但し、R1は、6-CN-2-ピリジルではなく；
さらに但し、R5が3,4-ジメトキシ-フェニルである場合、R1は、CH3(CH2)5O-フェニル；2-シクロペンチル-フェニル；2-Cl-フェニル；2-CN-フェニル；2-(3-フラニル)フェニル；または4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；
さらに但し、R5が4-メトキシ-フェニルである場合、R1は、2-シクロペンチル-フェニル；2-CH3-フェニル；2-ベンジル-フェニル；3-CH3、4-CH3SO2-フェニル；4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；
さらに但し、R5が4-Cl-フェニルである場合、R1は、2-CH3-フェニル；5-イソ-プロピル-フェニル；2-CH3-フェニル；4-CH3-フェニル；フェニル；2-Cl-フェニル；4-Cl-フェニル；2-メトキシ；4-CH3CHCH-フェニル；3,4CH3-フェニル；2,4CH3-フェニル；2,3CH3-フェニル；2-イソ-プロピル；5-CH3-フェニル；ピリジル；1-イミダゾール；または4-(1,2-ベンズイソチアゾール)ではなく；及び
さらに但し、R5が、3,5-ジメチル、4-メトキシ-フェニルである場合、R1は、4-CH3、6-CN-2-ピリジル、またはチオフェンカルボキサミドではない。］
である化合物及び医薬的に許容可能なその塩及びその錯体であって、カルシウム受容体阻害剤アッセイでＩＣ50≦１０μＭを有する化合物。〕
【００２３】
また、Maxine Gowenらは、ＣａＳＲ拮抗作用を有するＮＰＳ−２１４３と呼ばれる化合物
【化１６】
をＯＶＸラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該ＮＰＳ−２１４３の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している[J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)]。
【００２４】
それによれば、ＮＰＳ−２１４３はＰＴＨの放出を有意に促進するものの、in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、ＮＰＳ−２１４３の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、ＯＶＸラットにラットＰＴＨ（１−３４）を５μｇ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後には約１７５ｐｇ／ｍｌのピークとなり、２時間後には再び元の状態に戻るのに対して、ＮＰＳ−２１４３を１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後に約１１５ｐｇ／ｍｌとなった後にもさらにＰＴＨ濃度は上昇し続け、４時間後においてさえその濃度は約１４０ｐｇ／ｍｌであった［J. Clin. Invest., 105, 1595-1604 (2000)，第1598頁，第３図参照］。
【００２５】
またこの時、ＮＰＳ−２１４３自体の血中濃度は、投与８時間後でも１００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇したままであって、１０ｎｇ／ｍｌ以下となって検出できなくなるのは２４時間後であった。
【００２６】
上記Maxine Gowenらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもＰＴＨを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すのもである。
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カルシウム受容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなるカルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与可能な且つ間歇投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。更に本発明はカルシウム受容体拮抗作用を有する化合物の合成中間体を提供することを目的とする。
【００２８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能なことを見い出して、本発明を完成した。従来知られているカルシウム受容体拮抗薬は、いずれも持続的に血中ＰＴＨ濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができなかった。これに対して、下記一般式で表される化合物は驚くべきことに血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
【００２９】
本発明に係る下記一般式で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が置換基としてＲ1とＲ2を有する、即ち
【化１７】
の構造を有していることに特徴がある。後述の試験例からも明らかな通り、
【化１８】
の構造を有している本願発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、
【化１９】
の構造の従来化合物に比べて、非持続的、一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、ＰＴＨを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。
【００３０】
本発明は、下記一般式で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬、及びそれら化合物を合成するために有用な中間体化合物に関する。より詳しくは、下記（１）乃至（１８）に示す通りである。
【００３１】
（１） 一般式〔Ｉ〕
【化２０】
〔式中、Ｒ1はアリール基又はヘテロアリール基｛該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ1-7アシル基、カルバモイル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、
【化２１】
（ここで、ＲAは（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はカルボキシ基を表し、ＲBは水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝を表し；
Ｒ2はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基及びオキソ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、アラルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はシアノ基を表し；
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基又はジＣ1-6アルキルアミノ基を表し；
Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ2-6アルケニル基を表すか、又はＲ3とＲ4が一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれＣ1-6アルキル基を表すか又はＲ5とＲ6が一緒になってそれらの結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を表し；
Ｒ7はアリール基又はヘテロアリール基｛該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、カルバモイル基及びＣ1-3アルキレンジオキシ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。｝を表し；
Ｘ1は単結合、Ｃ1-6アルキレン又はＣ2-6アルキニレン（該Ｃ1-6アルキレン及びＣ2-6アルキニレンはＣ1-6アルキル基又はオキソ基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ2はＣ1-6アルキレン（該Ｃ1-6アルキレンはＣ1-6アルキル基又はハロＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレン（該Ｃ1-6アルキレンは水酸基又はオキソ基で置換されてもよい。）を表し；
Ｘ4及びＸ5は一緒になって単結合、メチレン、ＮＨ、酸素原子、硫黄原子、
Ｃ＝Ｏ、
−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＯ−、
−ＮＨＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。〕で示される化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３２】
（２） 一般式〔Ｉ−２〕
【化２２】
〔式中、Ｒ11、Ｒ12はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基若しくはニトロ基を表すか、又はＲ11とＲ12が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ21はＣ1-4アルキル基（該アルキル基はＣ1-4アルコキシ基で置換されてもよい。）、Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｃ2-4アルケニル基又はアラルキル基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はそれぞれ請求項１と同様の意味を表す。〕で示される化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３３】
（３） 一般式〔Ｉ−３〕
【化２３】
（ここで、Ｒ71、Ｒ72はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ1-4アルキル基若しくはＣ1-4アルコキシ基を表すか、又は一緒になって
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくはＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ21はそれぞれ請求項２と同様の意味を表す。）で示される上記（２）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３４】
（４） Ｒ11、Ｒ12がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基若しくはニトロ基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21が分枝してもよいＣ1-4アルキル基又はＣ3-5シクロアルキル基である上記（３）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３５】
（５） Ｒ21がメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基である上記（４）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３６】
（６） Ｒ11が水素原子であり、Ｒ12がメチル基、メトキシ基若しくはヒドロキシメチル基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21がメチル基又はシクロプロピル基である上記（５）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３７】
（７） Ｒ21がシクロプロピル基である上記（６）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３８】
（８） Ｒ71、Ｒ72が
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である上記（７）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００３９】
（９） Ｒ71、Ｒ72がＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基から選ばれる基である上記（７）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００４０】
（１０） （２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシプロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシプロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−シアノフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール及び
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシプロパン−２−オールから選ばれる上記（１）に記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグ。
【００４１】
（１１） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【００４２】
（１２） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなるカルシウム受容体拮抗薬。
【００４３】
（１３） 上記（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物、その塩若しくはその溶媒和物又はそのプロドラッグを有効成分として含有してなる骨粗鬆症治療薬。
【００４４】
（１４） 一般式〔II〕
【化２４】
〔式中、Ｒ11’はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、シアノ基又はニトロ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４５】
（１５） 一般式〔II〕においてＲ11’がＣ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である上記（１４）に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４６】
（１６） 一般式〔III〕
【化２５】
〔式中、Ｒ11”はハロゲン原子、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、シアノ基又はニトロ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４７】
（１７） 一般式〔III〕において、Ｒ11”がＣ1-4アルコキシ基である上記（１６）に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４８】
（１８） 一般式〔IV〕
【化２６】
〔式中、Ｒ8はカルボキシ基、ニトロ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
【００４９】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「アリール基」とは、炭素数６乃至１２個の芳香族炭化水素基であり、一部飽和されていてもよい。例えば、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基又はナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。これらアリール基は後述の置換基で置換されてもよい。また、これらアリール基の結合手の位置や置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。
【００５０】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個環内に含む５員乃至６員の不飽和環を表し、ベンゼン環又は他の複素環との縮合環も包含する。これらヘテロアリール基の例として例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基又はイソキノリル基等が挙げられる。好ましくはベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基又はキノリル基である。これらヘテロアリール基は後述の置換基で置換されてもよい。また、これらヘテロアリール基の結合手の位置や置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。
【００５１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００５２】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ1-4アルキル基である。
【００５３】
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−クロロプロピル基又は４−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基及び２，２，２−トリクロロエチル基から選ばれるハロＣ1-2アルキル基である。
【００５４】
「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキ−１，１−ジメチルエチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキプロピル基及び４−ヒドロキブチル基から選ばれるヒドロキシＣ1-4アルキル基である。
【００５５】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選ばれるＣ1-4アルコキシ基である。
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「Ｃ1-6アルコキシ基」が置換したアルコキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−エトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−メトキシブチル基、１−エトキシブチル基、２−メトキシブチル基、２−エトキシブチル基、３−メトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−エトキシブチル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−メトキシペンチル基又は６−メトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基及び４−メトキシブチル基から選ばれるＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル基である。
【００５７】
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基及び２，２，２−トリクロロエトキシ基から選ばれるハロＣ1-2アルコキシ基である。
【００５８】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を表し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基から選ばれるＣ1- ４アルキルチオ基である。
【００５９】
「Ｃ1-6アルキルスルファニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルファニル基を表し、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルファニル基又はヘキシルスルファニル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基である。
【００６０】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基又はヘキシルスルホニル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基である。
【００６１】
「Ｃ1-6アルキルスルファモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がスルファモイル基に一置換したものを表し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルファモイル基又はヘキシルスルファモイル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基である。
【００６２】
「ジＣ1-6アルキルスルファモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がスルファモイル基に二置換したものを表し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジイソブチルスルファモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル基、エチルプロピルスルファモイル基又はエチルブチルスルファモイル基等である。好ましくはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基又はジプロピルスルファモイル基である。
【００６３】
「（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ部が前記「Ｃ1-6アルコキシ基」で示したアルコキシカルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれる（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基である。
【００６４】
「Ｃ1-7アシル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。
【００６５】
「（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」で示したＣ1-6アルキル基がカルバモイル基に置換したアルキルカルバモイル基を表し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル基又はヘキシルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基又はｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基から選ばれる（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基である。
【００６６】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がカルバモイル基に二置換したジアルキルカルバモイル基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、メチルブチルカルバモイル基、エチルプロピルカルバモイル基又はエチルブチルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基から選ばれるジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基である。
【００６７】
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がアミノ基に置換したアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基及びｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるＣ1-4アルキルアミノ基である。
【００６８】
「ジＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「Ｃ1-6アルキル基」が２置換したジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるジＣ1-4アルキルアミノ基である。
【００６９】
「Ｃ1-7アシルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-7アシル基」が置換したアミノ基を表し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等のアルカノイルアミノ基；又は、アリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
【００７０】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のＣ3-5シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００７１】
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基又は５−ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基又はアリル基等のＣ2-4アルケニル基である。
【００７２】
「Ｃ2-6アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個、好ましくは２乃至４個のアルキニル基を表し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基又は５−ヘキシニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基又は２−プロピニル基から選ばれるＣ2-4アルキニル基である。
【００７３】
「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「Ｃ1-6アルキル基」に置換したアリールアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフチルメチル基等が挙げられる。好ましくは「アリール」部がフェニルであり、「アルキル」部がメチル又はエチルである、ベンジル基及びフェネチル基から選ばれるフェニルＣ1-2アルキル基である。
【００７４】
「Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基」とは、Ｃ1-6アルキル部が前記「Ｃ1-6アルキル基」で示したアルキルスルホニルオキシ基を表し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、イソペンチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニルオキシ基又はヘキシルスルホニルオキシ基が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基から選ばれるＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基である。
【００７５】
「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」とは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基又はプロピレンジオキシ基を表し、好ましくはメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基であり、特に好ましくはメチレンジオキシ基である。
【００７６】
「Ｃ1-6アルキレン」とは、炭素数１乃至６個のアルキレンを表し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン等が挙げられる。好ましくはメチレン、エチレン又はプロピレンから選ばれるＣ1-4アルキレンである。
【００７７】
「Ｃ2-6アルキニレン」とは、炭素数２乃至６個、好ましくは２乃至３個のアルキニレンを表し、例えばビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン又は５−ヘキセニレン等が挙げられる。好ましくはビニレン、１−プロペニレン又は２−プロペニレンから選ばれるＣ2-3アルキニレンである。
【００７８】
本発明のアリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ1-7アシル基、カルバモイル基、（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、
【化２７】
（ここで、ＲAは（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基又はカルボキシ基を表し、ＲBは水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す。）から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。
【００７９】
化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい「塩」は、塩酸塩又はフマール酸塩であり、特に好ましくはフマール酸塩である。
【００８０】
本願発明は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。化合物の「溶媒和物」として好ましくは水和物である。
【００８１】
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
【００８２】
本願発明に係る一般式〔Ｉ〕、〔Ｉ−２〕及び〔Ｉ−３〕で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００８３】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物において、Ｒ1として好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。Ｒ1がアリール基である時の置換基として好ましくはハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基又はメチレンジオキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基又はメチレンジオキシ基である。
【００８４】
Ｒ1がヘテロアリール基である時、好ましくはチエニル基、フリル基、ピリジル基及びチアゾリル基から選択され、Ｒ1がヘテロアリール基である時の置換基として好ましくはＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子であり、特に好ましくはメチル基又は臭素原子である。
【００８５】
Ｒ2として好ましくは置換されてもよく分枝してもよいＣ1-4アルキル基、Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、アラルキル基であり、Ｃ1-4アルキル基の置換基はＣ1-4アルコキシ基が好ましい。Ｒ2としてより好ましくはメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、さらに好ましくはメチル基又はシクロプロピル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００８６】
Ｒ3として好ましくは水酸基であり、Ｒ4として好ましくは水素原子である。Ｒ5及びＲ6として好ましくはそれぞれメチル基である。Ｒ7として好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基である。Ｒ7の置換基として好ましくはＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、より好ましくはＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-3アルキレンジオキシ基であり、さらに好ましくはＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、特に好ましくはメチル基又はメトキシ基である。Ｒ7として好ましくはナフチル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、特に好ましくはナフチル基又は４−メトキシ−３−メチルフェニル基である。Ｘ1として好ましくはＣ1-6アルキレンであり、特に好ましくはメチレンである。Ｘ2として好ましくはメチレンである。Ｘ3として好ましくはメチレンである。Ｘ4及びＸ5として好ましくは単結合である。
【００８７】
Ｒ11として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、より好ましくは水素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好ましくは水素原子である。
【００８８】
Ｒ12として好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシ基である。
【００８９】
Ｒ21として好ましくはメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、より好ましくはメチル基又はシクロプロピル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００９０】
【化２８】
の立体配置は
【化２９】
が好ましい。
【００９１】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【００９２】
次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行なえばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
各工程で得られる化合物はすべて常法で単離及び精製することができるが、場合によっては単離、精製せず次の工程に進むことができる。
【化３０】
（Ｘはハロゲン原子を表し、Ｌ1及びＬ2はそれぞれ脱離基、例えばハロゲン原子又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、Ｒ3’は酸素原子又は硫黄原子を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【００９３】
第１工程
アルデヒド化合物（４）とグリニヤール試薬（５）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、−８０℃〜室温で反応させることにより、化合物（６）が得られる。グリニヤール試薬の調製方法は、公知の方法を行えばよい。
又はケトン化合物（４’）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール等あるいはこれらの混合溶媒中、−１０℃乃至室温で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元反応を行うことによっても、化合物（６）が得られる。またこの場合、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン等の不斉還元剤を用いた不斉還元や、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）等のルテニウム錯体を用いた不斉水素化反応を行うこともできる。
【００９４】
第２工程
第１工程で得られる化合物（６）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（７）を反応させることにより、化合物（８）が得られる。この場合、Ｌ1はＬ2よりも反応性の大きな脱離基を用いればよい。
また、Ｒ3が水酸基又はメルカプト基であり、Ｒ4が水素原子であり、且つＸ2がメチレン基である化合物を所望の場合は、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いればよい。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
【００９５】
第３工程
第２工程で得られる化合物（８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（９）を反応させることにより、一般式〔Ｉ〕で表される化合物が得られる。
また、化合物（８’）と化合物（９）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で反応させることにより、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ3が水酸基又はメルカプト基であり、Ｒ4が水素原子であり、且つＸ2がメチレン基である化合物が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
【００９６】
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、一般式〔Ｉ〕で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。
【００９７】
また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式〔Ｉ〕の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液と酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の遊離体が得られる。
【００９８】
化合物（４’）の調製方法は、以下の方法を行なうことができる。
【化３１】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
【００９９】
第４工程
化合物（１０）をジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩を反応させることにより、化合物（１１）が得られる。
【０１００】
第５工程
第４工程で得られる化合物（１１）とグリニヤール試薬（５）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、−８０℃〜室温で反応させることにより、化合物（４’）が得られる。
【０１０１】
化合物（９）の調製方法は、以下の方法を行なうことができる。
【化３２】
（Rhはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボン酸保護基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。)
【０１０２】
第６工程
化合物（１２）をテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基及びヘキサメチルホスホラミド存在下で化合物（１３）と反応させると、化合物（１４）が得られる。
【０１０３】
第７工程
この工程は第６工程で得られる化合物（１４）を、クルチウス転位により化合物（１５）を得る工程である。化合物（１４）を水、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロゲン化炭酸アルキルと反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、加熱下で転位させ、次いで
Rh−ＯＨ
で表されるアルコールと反応させることにより、化合物(１５)が得られる。
【０１０４】
第８工程
この工程は、第７工程で得られる化合物(１５)の
−ＣＯ2Rh
を脱保護する工程であり、該保護基を脱保護するために通常行われる方法を行なえばよい。例えば、Rhがベンジル基の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を用い、水素添加反応することによって化合物（９）が得られる。また、例えばRhがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて反応させることによって、化合物（９）が得られる。
【０１０５】
また、化合物（９）のうち
−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−がメチレンである化合物（９’）を所望の場合は、以下の方法を行なってもよい。
【化３３】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【０１０６】
第９工程
化合物（１７）をテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存在下で化合物（１６）と反応させることにより、化合物（１８）が得られる。
【０１０７】
第１０工程
第９工程で得られる化合物（１８）をアセトニトリル及び酢酸中で、硫酸を加えて反応させると、化合物（１９）が得られる。
【０１０８】
第１１工程
第１０工程で得られる化合物（１９）を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて加熱下で反応させることによって、化合物（９’）が得られる。
また、化合物（１９）を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて加熱下で反応させることによっても、化合物（９’）が得られる。
【０１０９】
また、化合物（９’）は、以下の方法を行なっても製造できる。
【化３４】
（各記号はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
【０１１０】
第１２工程
化合物（２１）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物（２０）と反応させると、化合物（２２）が得られる。
【０１１１】
第１３工程
第１２工程で得られる化合物（２２）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行なうと、化合物（２３）が得られる。この反応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒を用いてもよい。
【０１１２】
第１４工程
第１３工程で得られる化合物（２３）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下で水素添加反応を行なうと、化合物（２４）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【０１１３】
第１５工程
第１４工程で得られる化合物（２４）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、ラネーニッケル等の触媒を用いて水素添加反応を行なうことによって、化合物（９’）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【０１１４】
かくして得られる本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【０１１５】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【０１１６】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【０１１７】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【０１１８】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【０１１９】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【０１２０】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【０１２１】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【０１２２】
【実施例】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【０１２３】
実施例１
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール
【化３５】
マグネシウム(10.7g)をテトラヒドロフラン(80ml)に懸濁させ、ヨウ素(5mg)を加えた。これにブロモシクロプロパン(32.0ml)を１．５時間かけて滴下した後、１．５時間加熱還流させた。これにテトラヒドロフランを加えて、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液とした。次いでｏ−アニスアルデヒド(8.17g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(90ml)を氷冷下で５０分かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(9ml)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表記化合物(6.13g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.41(1H,d,J=7.8Hz), 7.19(1H,dt,J=1.6, 7.7Hz), 6.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.88(1H,d,J=4.8Hz), 4.55(1H,t,J=5.5Hz), 3.76(3H,s), 1.09-1.00(1H,m), 0.33-0.25(4H,m).
MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
【０１２４】
工程２
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化３６】
工程１で得られた（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール(3.57g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素化ナトリウム(960mg、60%油性)を加えて３分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート(6.22g)を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）にて精製し、表記化合物(1.10g)を得た。
【０１２５】
工程３
２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−ニトロプロパノール
【化３７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド ３水和物(2.41g)にテトラヒドロフラン(20ml)を加え、氷冷した。アルゴン雰囲気下、２−ニトロプロパン(2.7ml)、２−ナフトアルデヒド(3.12g)及びトリエチルアミン(2.8ml)を加えた。更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(4.51g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えて氷冷から室温に戻しつつ４０分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテル−ｎ-ヘキサン＝１：３溶液(500ml)に注ぎ、水(40ml)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させ、表記化合物(3.78g)を得た。
【０１２６】
工程４
２−（１−クロロ−２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン
【化３８】
工程３で得られた２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−ニトロプロパノール(1.23g)に塩化チオニル(3.1ml)を加え、１時間加熱還流し、その後１２時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）で精製した。更にｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶液で再結晶して、表記化合物(776mg)を得た。
【０１２７】
工程５
２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン
【化３９】
工程４で得られた２−（１−クロロ−２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン(200mg)をメタノール(5ml)及び酢酸エチル(5ml)に溶解させ、１０％パラジウム炭素(20mg)を加えて３気圧で２時間水素添加反応を行なった。反応液をセライト濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、表記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.76(3H,m), 7.58(1H,s), 7.50-7.44(2H,m), 7.22(1H,dd,J=1.7, 8.4Hz), 3.37(2H,s), 1.69(6H,s).
MS(APCI,m/z) 183(M+H-NO2)+.
【０１２８】
工程６
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４０】
ラネーニッケルＷ２(200mg)をエタノール(10ml)に懸濁させ、工程５で得られた２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ナフタレン(134mg)を加えて３．５気圧で１２時間水素添加反応を行なった。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで結晶化させ、表記化合物(70mg)を得た。
【０１２９】
工程７
２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−プロパノール
【化４１】
２−メチルナフタレン(7.11g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、−６９℃に冷却して、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−テトラヒドロフラン溶液(34ml)を滴下した。次いで、アセトン(4.41ml)のテトラヒドロフラン(4.41ml)溶液を滴下し、室温に戻しつつ１２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(6ml)を滴下した後、水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製して、表記化合物(3.80g)を得た。
【０１３０】
工程８
Ｎ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド
【化４２】
工程７で得られた２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−プロパノール(500mg)にアセトニトリル(0.5ml)、酢酸(0.5ml)を順次加え、氷冷した後、硫酸(0.5ml)を滴下した。氷冷下２０分間攪拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンで再結晶し、表記化合物(303mg)を得た。
【０１３１】
工程９
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４３】
工程８で得られたＮ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド(26mg)に６Ｎ 塩酸(2ml)を加え、５時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(19mg)を得た。
【０１３２】
工程１０
２，２−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオン酸
【化４４】
ジイソプロピルアミン(576ml)のテトラヒドロフラン(3.5L)溶液を−６８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ-ヘキサン溶液(1.5L)をゆっくり加えた。次いで、イソ酪酸(181ml)のヘキサメチルホスホラミド(340ml)溶液を滴下した後、室温で３０分間攪拌した。氷冷した後、２−ブロモメチルナフタレン(392g)のテトラヒドロフラン(1L)溶液を滴下し、室温で１日攪拌した。反応液を氷冷し、６Ｎ 塩酸(665ml)を加えて、有機層と水層を分離した。有機層を分取し、減圧濃縮して残渣を得た。一方、水層には酢酸エチル及び水を加え、分液した。この有機層と前記残渣を合わせ、水で３回洗浄した。有機層に水酸化ナトリウム(80g)の水(600ml)溶液を加えて抽出し、更に４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(200ml)で３回抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(177.5g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.88-7.80(3H,m), 7.66(1H,s), 7.51-7.44(2H,m), 7.33(1H,dd,J=8.4, 1.6Hz), 2.96(2H,s), 1.13(6H,s).
MS(FAB,m/z) 228(M)+.
【０１３３】
工程１１
Ｎ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］−ベンジルオキシカルボキサミド
【化４５】
工程１０で得られた２，２−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオン酸(205.4g)を水(173ml)、トリエチルアミン(131ml)及びアセトン(800ml)に溶解させ、氷冷下でクロロ炭酸エチル(101.5ml)のアセトン(400ml)溶液を加えた。次いで、アジ化ナトリウム(73.1g)の水(400ml)溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水(1.5L)及びトルエン(1.2L)を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、濾液をアルゴン雰囲気下で４時間かけて１００℃まで加熱し、更に１００℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ベンジルアルコール(500ml)を加えて１０５℃で１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを加え、活性炭処理した。次いで減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表記化合物(240.5g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.83-7.78(1H,m), 7.71-7.66(2H,m), 7.45-7.36(7H,m), 7.22(1H,dd,J=1.6, 8.4Hz), 5.13(2H,s), 4.54(1H,br s), 3.15(2H,s), 1.34(6H,s).
MS(FAB,m/z) 334(M+H)+.
【０１３４】
工程１２
［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン
【化４６】
メタノール(500ml)に水酸化パラジウム炭素(19.7g)を懸濁させ、工程１１で得られたＮ−［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］−ベンジルオキシカルボキサミド(237.6g)のメタノール(2L)溶液を加えて室温で終夜水素添加反応を行なった。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて溶液とし、これに濃塩酸(70ml)を加え得て結晶を得た。得られた結晶を水に懸濁させ、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(350ml)を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(138g)の結晶を得た。
【０１３５】
工程１３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシプロパン−２−オール
【化４７】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン(703mg)をエタノール(12ml)に溶解し、工程６、工程９又は工程１２で得られた［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン(120ml)を加えて６０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表記化合物(954mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(5H,m) 7.00-6.90(2H,m), 4.62(1H,br s), 4.29(1H,d,J=7.0Hz), 3.77(3H,s), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.85(8H,m), 0.50-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 433(M+H)+.
【０１３６】
実施例２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール
【化４８】
実施例１の工程１と同様にして、表記化合物(5.36g)を得た。但し、ｏ−アニスアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒド(4.81g)を用いた。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=7.2Hz), 7.18-7.10(3H,m), 4.95(1H,d,J=4.8Hz), 4.36(1H,dd,J=4.4, 6.5Hz), 2.31(3H,s), 1.20-1.07(1H,m), 0.47-0.20(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
【０１３７】
工程２
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化４９】
工程１で得られた（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール(3.25g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.53g)を得た。
【０１３８】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化５０】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン(655mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(849mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.65(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
【０１３９】
実施例３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化５１】
α−シクロプロピルベンジルアルコール(740mg)より、実施例１の工程２と同様にして、表記化合物(296mg)を得た。
【０１４０】
工程２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化５２】
工程１で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシメチル］オキシラン(204mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(334mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(8H,m) 4.65(1H,br s), 3.80-3.50(2H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.50-0.80(8H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 403(M+H)+.
【０１４１】
実施例４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール工程１
１−（２−メトキシフェニル）エタノール
【化５３】
水素化アルミニウムリチウム(1.52g)をテトラヒドロフラン(100ml)に懸濁させ、氷冷下で２’−メトキシアセトフェノン(2.76ml)を加えて３０分間攪拌した。反応液に水(1.5ml)、１５％水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)、水(4.5ml)を順次加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物(3.05g)を得た。
【０１４２】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化５４】
工程１で得られた１−（２−メトキシフェニル）エタノール(837mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(123mg)を得た。
【０１４３】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化５５】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン(115mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(148mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.4Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.45-3.35(2H,m), 2.85-2.60(4H,m), 1.40-1.37(3H,m), 1.10-1.08(6H,m).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
【０１４４】
実施例５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
塩酸塩
【化５６】
実施例４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール(141mg)をジエチルエーテル(5ml)に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル(5ml)を加えた後減圧濃縮して、表記化合物(154mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.91(1H,br s), 8.54(1H,br s), 7.95-7.86(3H,m), 7.67(1H,s), 7.55-7.45(2H,m), 7.40-7.20(3H,m), 7.02-6.93(2H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.90-4.80(1H,m), 4.05-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.4Hz), 1.09(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
【０１４５】
実施例６
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
工程１
１−（２−メチルフェニル）エタノール
【化５７】
２’−メチルアセトフェノン(2.68g)より、実施例４の工程１と同様にして、表記化合物(755mg)を得た。
【０１４６】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メチルフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化５８】
工程１で得られた１−（２−メチルフェニル）エタノール(749mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(123mg)を得た。
【０１４７】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化５９】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メチルフェニル）エトキシメチル］オキシラン(192mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(345mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.60(1H,s), 7.50-7.10(7H,m), 4.75-4.65(1H,m), 3.80-3.70(1H,m), 3.40-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 2.31(3H,s), 1.39(3H,d,J=6.4Hz), 1.10-1.07(6H,m).
MS(APCI,m/z) 392(M+H)+.
【０１４８】
実施例７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール 塩酸塩
【化６０】
実施例６で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール(339mg)より、実施例５と同様にして表記化合物(337mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.97(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H,m), 7.77(1H,s), 7.75-7.65(2H,m), 7.40-7.32(2H,m), 7.25-7.12(3H,m), 5.66-5.61(1H,m), 4.73(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,br s), 3.40-3.10(5H,m), 3.05-2.90(1H,m), 2.31(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,s), 1.26(3H,s). MS(APCI,m/z) 392(M+H-HCl)+.
【０１４９】
実施例８
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール
工程１
１−（２−メトキシフェニル）プロパノール
【化６１】
ｏ−アニスアルデヒド(2.72g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、０．９３Ｍ臭化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(31.3ml)を氷冷下で１０分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40ml)及び水(40ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表記化合物(3.15g)を得た。
【０１５０】
工程２
（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシメチル］オキシラン
【化６２】
工程１で得られた１−（２−メトキシフェニル）プロパノール(831mg)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(264mg)を得た。
【０１５１】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール
【化６３】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシメチル］オキシラン(264mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(403mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.90(1H,m), 6.85-6.75(1H,m), 4.67(1H,t,J=6.3Hz), 3.85-3.70(4H,m), 3.42-3.27(2H,m), 2.90-2.65(6H,m), 1.15-1.05(6H,m), 0.91(3H,t,J=7.4Hz).
MS(APCI,m/z) 422(M+H)+.
【０１５２】
実施例９〜実施例２０
実施例１〜８と同様にして、実施例９〜実施例２０の化合物を得た。これらを表１及び表２に示す。
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
実施例２１
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
工程１
（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール
【化６４】
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(10.5g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、−２５℃で２’−メトキシアセトフェノン(10.5g)を滴下した。−２５℃で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル(100ml)及びジエタノールアミン(18.1g)を加えて室温で２時間攪拌した後、析出した固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、減圧蒸留(bp 74-77℃/1mmHg)にて精製し表記化合物(8.00g)を得た。
【０１５５】
工程２
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン
【化６５】
工程１で得られた（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール(1.52g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(930mg)を得た。
【０１５６】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール
【化６６】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシメチル］オキシラン(417mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(770mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.85-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.20(5H,m), 7.00-6.80(2H,m), 4.88(1H,q,J=6.5Hz), 3.85-3.75(4H,m), 3.38(2H,d,J=5.1Hz), 2.90-2.60(4H,m), 1.38(3H,d,J=6.6Hz), 1.10(3H,s), 1.07(3H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H)+.
【０１５７】
実施例２２
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール 塩酸塩
【化６７】
実施例５と同様にして、実施例２１で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オールより、表記化合物(810g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 8.94(1H,br s), 8.56(1H,br s), 7.95-7.85(3H, m), 7.77(1H,s), 7.57-7.45(2H,m), 7.42-7.20(3H,m), 7.05-6.95(2H,m), 5.61(1H,d,J=4.8Hz), 4.84(1H,q,J=6.3Hz), 4.10-3.95(1H,m), 3.80(3H,s), 3.40-3.10(5H,m), 3.00-2.85(1H,m), 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.26(6H,s).
MS(APCI,m/z) 408(M+H-HCl)+.
【０１５８】
実施例２３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
Ｎ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６８】
ｏ−トルイル酸クロリド(3.09g)、トリエチルアミン(5.58ml)のジクロロメタン(150ml)溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.90g)を氷冷下で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表記化合物(3.58g)を得た。
【０１５９】
工程２
シクロプロピル ２−メチルフェニル ケトン
【化６９】
工程１で得られたＮ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド(3.55g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(29.7ml)を氷冷下で滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液(10ml)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製し、表記化合物(1.05g)を得た。
【０１６０】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール
【化７０】
ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）(851mg)、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン(191mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(270mg)のイソプロパノール(90ml)懸濁液に、工程２で得られたシクロプロピル ２−メチルフェニル ケトン(9.61g)を加え、室温で６０時間中圧水素添加(3.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製して、表記化合物(6.92g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.43(1H,d,J=6.8Hz), 7.18-7.09(3H,m), 4.97(1H,d,J=4.6Hz), 4.36(1H,dd,J=4.6, 6.4Hz), 2.30(3H,s), 1.17-1.07(1H,m), 0.41-0.24(4H,m).
MS(APCI,m/z) 145(M+H-H2O)+.
【０１６１】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化７１】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メタノール(3.24g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.80g)を得た。
【０１６２】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化７２】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン(655mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(1.17g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.66(1H,s), 7.50-7.25(4H,m) 7.20-7.10(3H,m), 4.64(1H,br s), 4.06(1H,d,J=7.4Hz), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 2.31(3H,s), 1.50-0.85(2H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 417(M+H)+.
【０１６３】
実施例２４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７３】
２−メトキシ安息香酸クロリド(3.41g)より、実施例２３の工程１と同様にして表記化合物(3.56g)を得た。
【０１６４】
工程２
シクロプロピル ２−メトキシフェニル ケトン
【化７４】
工程１で得られた２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(3.55g)より、実施例２３の工程２と同様にして表記化合物(2.27g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.59(1H,dd,J=7.5, 1.7Hz), 7.48-7.42(1H,m), 7.02-6.97(2H,m), 3.91(3H,s), 2.77-2.68(1H,m), 1.25-1.20(2H,m), 1.01-0.95(1H,m).
MS(ESI,m/z) 177(M+H)+.
【０１６５】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール
【化７５】
工程２で得られたシクロプロピル ２−メトキシフェニル ケトン(3.52g)より、実施例２３の工程３と同様にして表記化合物(3.55g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.40(1H,dd,J=1.6, 7.5Hz), 7.26(1H,dt,J=1.7, 7.8Hz), 7.00-6.89(2H,m), 4.20(1H,br d,J=8.4Hz), 3.87(3H,s), 2.83(1H,br s), 1.42-1.30(1H,m), 0.70-0.61(1H,m), 0.57-0.44(2H,m), 0.37-0.27(1H,m). MS(ESI,m/z) 161(M+H-H2O)+.
【０１６６】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化７６】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メタノール(1.78g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(840mg)を得た。
【０１６７】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化７７】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシメチル］オキシラン(586mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(970mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.83-7.70(3H,m), 7.61(1H,s), 7.50-7.37(3H,m), 7.35-7.20(2H,m), 7.00-6.82(2H,m), 4.28(1H,d,J=7.8Hz), 3.83-3.70(4H,m), 3.42-3.30(2H,m), 2.90-2.60(4H,m), 1.25-1.10(7H,m), 0.60-0.50(1H,m), 0.45-0.30(3H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
【０１６８】
実施例２５〜実施例５６
実施例１〜２４と同様にして、実施例２５〜実施例５６の化合物を得た。これらを表３〜表７に示す。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
実施例５７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
工程１
２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン
【化７８】
２−ブロモベンジルアルコール(25.0g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解し、 イミダゾール(20.0g)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(22.2g)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表記化合物(40.9g)を得た。
【０１７５】
工程２
（シクロプロピル）（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メタノール
【化７９】
マグネシウム(2.20g)をテトラヒドロフラン(4ml)に懸濁させ、ヨウ素(2mg)を加えた。これに工程１で得られた２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン(24.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を３０分かけて滴下した後、１時間加熱還流した。これにテトラヒドロフランを加えて、１Ｍ ２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液とした。次いでシクルプロパンカルボキシアルデヒド(2.80g)をテトラヒドロフラン(120ml)に溶解し、１Ｍ ２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(80ml)を氷冷下で５０分かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(8ml)を加え、室温で３０分攪拌した。さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、表記化合物(8.20g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.53-7.34(2H,m), 7.25-7.20(2H,m), 4.91(1H,d,J=4.6Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.7, 6.5Hz), 1.20-1.10(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.23(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(APCI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１７６】
工程３
（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メトキシメチル］オキシラン
【化８０】
工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.11g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(1.04g)を得た。
【０１７７】
工程４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化８１】
工程３で得られた（Ｒ）−２−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(546mg)より、実施例１の工程１３と同様にして表記化合物(345mg)を得た。
【０１７８】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ］プロパン−２−オール
【化８２】
工程４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(365mg)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド−１Ｍ テトラヒドロフラン溶液(0.73ml)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)を加えた後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２）にて精製し、表記化合物(221mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.70(3H,m), 7.67(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 5.13(1H,brs), 4.90-4.40(3H,m), 4.20-4.05(1H,m), 3.70-3.50(1H,m), 3.30-3.10(2H,m), 2.80-2.50(4H,m), 1.40-0.85(7H,m), 0.60-0.10(4H,m).
MS(APCI,m/z) 434(M+H)+.
【０１７９】
実施例５８
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
工程１
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８３】
フタリド(26.8g)の塩化メチレン(600ml)溶液に氷冷下でＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(58.5g)、塩化アルミニウム(40.0g)を順次加えた後、トリエチルアミン(139ml)を４０分で滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。得られた２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶解し、イミダゾール(9.53g)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(21.1g)を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、表記化合物(42.0g)を得た。
【０１８０】
工程２
（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン
【化８４】
工程１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(21.7g)より、実施例２３の工程２と同様にして表記化合物(18.4g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.88(1H,dd,J=1.1, 7.7Hz), 7.78(1H,d,J=7.3Hz), 7.53(1H,dt,J=1.2, 7.6Hz), 7.35(1H,t,J=7.2Hz), 4.97(2H,s), 2.57-2.48(1H,m), 1.24-1.20(2H,m), 1.06-1.01(2H,m), 0.95(9H,s), 0.11(6H,s).
【０１８１】
工程３
（Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール
【化８５】
ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）(111mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(44.9mg)のイソプロパノール(100ml)懸濁液に、工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン(5.81g)を加え、室温で３６時間中圧水素添加(5.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製して、表記化合物(5.82g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.39-7.37(1H,m), 7.25-7.22(2H,m), 4.99(1H,br s), 4.81(2H,s), 4.32(1H,d,J=6.3Hz), 1,32-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.49-0.22(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１８２】
工程４
（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン
【化８６】
工程３で得られた（Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.92g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(2.52g)を得た。
【０１８３】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール
【化８７】
工程４で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(1.22g)より、実施例１の工程３と同様にして表記化合物(1.79g)を得た。
【０１８４】
工程６
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール
【化８８】
工程５で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシプロパン−２−オール(1.70g)より、実施例５７の工程５と同様にして表記化合物(710mg)を得た。
【０１８５】
工程７
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
【化８９】
工程６で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(700mg)をメタノール(15ml)に溶解し、フマル酸(94mg)を加え３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取して表記化合物(720mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.95-7.85(3H,m), 7.73(1H,s), 7.55-7.20(7H,m), 6.51(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.13(1H,d,J=7.5Hz), 3.90-3.80(1H,brs), 3.40-3.15(2H,m), 3.05-2.95(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
【０１８６】
実施例５９
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
工程１
（Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール
【化９０】
ジクロロ［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｒ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）(111mg)、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(44.9mg)のイソプロパノール(100ml)懸濁液に実施例５８の工程２で得られた（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノン(5.81g)を加え、室温で３６時間中圧水素添加(5.0kgf/cm2)した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）にて精製して、表記化合物(5.50g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.49-7.46(1H,m), 7.40-7.37(1H,m), 7.22-7.20(2H,m), 4.99(1H,d,J=4.2Hz), 4.81(2H,s), 4.31(1H,dd,J=4.5, 6.6Hz), 1.20-1.09(1H,m), 0.91(9H,s), 0.47-0.21(4H,m), 0.10(3H,s), 0.08(3H,s).
MS(ESI,m/z) 275(M+H-H2O)+.
【０１８７】
工程２
（Ｒ）−２−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン
【化９１】
工程１で得られた（Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メタノール(2.92g)より、実施例１の工程２と同様にして表記化合物(2.62g)を得た。
【０１８８】
工程３
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化９２】
工程２で得られた（Ｒ）−２−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシメチル］オキシラン(1.22g)より、実施例１の工程３と同様にして表記化合物(1.80g)を得た。
【０１８９】
工程４
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール
【化９３】
工程３で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(1.70g)より、実施例５７の工程５と同様にして表記化合物(1.26g)を得た。
【０１９０】
工程５
（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール ヘミフマレート
【化９４】
工程４で得られた（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（１Ｓ）−（シクロプロピル）［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］プロパン−２−オール(1.25g)より、実施例５８の工程７と同様にして表記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.90-7.80(3H,m), 7.71(1H,s), 7.50-7.20(7H,m), 6.48(1H,s), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.12(1H,d,J=7.8Hz), 3.80-3.70(1H,brs), 3.35-3.15(2H,m), 2.95-2.85(3H,m), 2.80-2.65(1H,m), 1.20-1.00(7H,m), 0.60-0.20(4H,m).
MS(ESI,m/z) 434(M+H-1/2C4H4O4)+.
【０１９１】
実施例６０〜実施例１６０
実施例１〜５９と同様にして、実施例６０〜実施例１６０の化合物を得た。これらを表８〜表２３に示す。
【表８】
【０１９２】
【表９】
【０１９３】
【表１０】
【０１９４】
【表１１】
【０１９５】
【表１２】
【０１９６】
【表１３】
【０１９７】
【表１４】
【０１９８】
【表１５】
【０１９９】
【表１６】
【０２００】
【表１７】
【０２０１】
【表１８】
【０２０２】
【表１９】
【０２０３】
【表２０】
【０２０４】
【表２１】
【０２０５】
【表２２】
【０２０６】
【表２３】
【０２０７】
［試験例］
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例１
カルシウム受容体に対する拮抗作用のレポーター遺伝子を用いた評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼｃＤＮＡ及びヒトカルシウム受容体ｃＤＮＡを導入し形質転換した細胞を用い、培地（０．５％透析ウマ血清及び０．２５％透析ウシ胎児血清含有Ｆ１２培地）中で一晩培養した。翌日、被験化合物群には被験化合物０．０１〜１００ｍＭを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で１００倍希釈したものを１ウェル当たり１０μｌづつ添加した。コントロール群には培地中カルシウム終濃度が５ｍＭになるように５０ｍＭ塩化カルシウム含有培地を１ウェル当たり１０μｌづつ加えた。ブランク群には培地のみを添加した。４時間培養した後、ルシフェラーゼ基質（ピッカジーンＬＴ−２．０、東洋インク）を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
【数１】
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０２０８】
なお、Ｒ21が水素原子である化合物
【化９５】
（比較例１）についても参考のために試験を行った。結果を表２４及び表２５に示した。
【０２０９】
試験例２
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた６〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（５％エタノール、０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ及び１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与する直前及び投与０．５、１、２、４、６時間後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ（１−８４）ＥＬＩＳＡキット（日本メジフィジックス）で測定した。投与前、投与３０分後及び投与４時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２４に、また３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ用量投与群の投与前、投与３０分後及び投与２時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２５に示した。
また、図１、図２及び図３には実施例２２、実施例２３及び実施例２４の３０ｍｇ／ｋｇの用量での血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を示した。又、参考のために図４には比較例１の１００ｍｇ／ｋｇの用量での、図５にはＮＰＳ−２１４３の３０ｍｇ／ｋｇの用量での血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を示した。
【０２１０】
【表２４】
【０２１１】
【表２５】
【０２１２】
試験例３
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた４〜６週齢雌性フィッシャーラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（５％エタノール、０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与する直前及び投与０．５、１、２、４時間後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ（１−８４）ＥＬＩＳＡキット（日本メジフィジックス）で測定した。投与前、投与３０分後及び投与４時間後の血清中ＰＴＨ濃度の結果を表２６に示した。
【０２１３】
【表２６】
【０２１４】
カルシウム受容体の作用を阻害することによってＰＴＨの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
▲１▼それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のＩＣ50値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いＩＣ50値を有する化合物はより優れた化合物である。５０μＭ以上のＩＣ50値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ50値を有し、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ50値を有し、もっとも好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ50値を有する。」と記載されている。
▲２▼それら化合物を投与することによって、血中ＰＴＨ濃度が十分に向上すること。
▲３▼それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与３、４時間後には投与前のＰＴＨ濃度に復帰すること。
【０２１５】
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
▲１▼について；表２４及び表２５に記載した通り、本願発明化合物のＩＣ50値はいずれも１μＭ以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はＩＣ50値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
▲２▼について；表２４〜表２６及び図１〜３に示した通り、３０分後において３０ｍｇ／ｋｇ投与群では投与前の２．０〜３．０倍、１００ｍｇ／ｋｇ投与群では投与前の２．２〜３．６倍の血中ＰＴＨ濃度があり、本願発明化合物はいずれも優れたＰＴＨ分泌促進作用を有することが確認された。一方、表２４及び図４に示す通り比較例１の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの用量でも投与３０分後において１．３倍の血中ＰＴＨ濃度しかなく、優れたＰＴＨ分泌促進作用は認められず、医薬品として期待できない。
▲３▼について；表２４〜表２６及び図１〜３に示した通り、本願発明化合物のＰＴＨ分泌は、投与３０分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ２〜４時間後には投与前の血中ＰＴＨ濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるＮＰＳ−２１４３について、我々も追試を行ったところ、ＮＰＳ−２１４３のＰＴＨ分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された（図５より）。
【０２１６】
【発明の効果】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、上記試験例１からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例２及び３からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有する。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットに実施例２２を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図２】ラットに実施例２３を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図３】ラットに実施例２４を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図４】ラットに比較例１を１００ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
【図５】ラットにＮＰＳ−２１４３を３０ｍｇ／ｋｇ投与した後の血清中ＰＴＨ濃度の経時変化を表した図。
Claims (17)
- 一般式〔Ｉ〕
- 一般式〔Ｉ−２〕
- 一般式〔Ｉ−３〕
- Ｒ11、Ｒ12がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基若しくはニトロ基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21が分枝してもよいＣ1-4アルキル基又はＣ3-5シクロアルキル基である請求項３に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- Ｒ21がメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基である請求項４に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- Ｒ11が水素原子であり、Ｒ12がメチル基、メトキシ基若しくはヒドロキシメチル基であるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってメチレンジオキシ基であり、Ｒ21がメチル基又はシクロプロピル基である請求項５に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- Ｒ21がシクロプロピル基である請求項６に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物又。
- Ｒ71、Ｒ72が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項７に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- Ｒ71、Ｒ72がＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基から選ばれる基である請求項７に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- （２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メトキシフェニル）メトキシプロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−メチルフェニル）メトキシプロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（フェニル）メトキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（２−シアノフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール、（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［１−（３−メチルフェニル）エトキシ］プロパン−２−オール及び（２Ｒ）−１−［１，１−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ］−３−［（シクロプロピル）（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシプロパン−２−オールから選ばれる請求項１に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
- 請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- 請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物を有効成分として含有してなるカルシウム受容体拮抗薬。
- 請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物を有効成分として含有してなる骨粗鬆症治療薬。
- 一般式〔II〕
- 一般式〔II〕においてＲ11’がＣ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である請求項１４に記載の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物。
- 一般式〔III〕
- 一般式〔IV〕
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