WO2011007090A1 - Dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii - Google Patents

Dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii Download PDF

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WO2011007090A1
WO2011007090A1 PCT/FR2010/051467 FR2010051467W WO2011007090A1 WO 2011007090 A1 WO2011007090 A1 WO 2011007090A1 FR 2010051467 W FR2010051467 W FR 2010051467W WO 2011007090 A1 WO2011007090 A1 WO 2011007090A1
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group
compound
acid
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Jean-Michel Altenburger
Valérie FOSSEY
Frédéric PETIT
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to 5,6-bis-3-bisaryl-2-pyrimidinecarboxylamide, their preparation and their application in therapy as anti-gonists of UroTensin II receptors. preparation and their therapeutic application as Urotensin II receptor antagonists.
  • Urotensin II is a cyclic peptide consisting of 11 amino acids and considered to be one of the most potent vasoconstrictor agents known to date (Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286). Its biological activity is mediated by the activation of a GPR14-coupled transmembrane domain receptor GPR14, renamed UT (Urotensin II Receptor) by the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). Activation of the Urotensin II receptor induces intracellular calcium mobilization. Urotensin II and its receptor are strongly expressed in the cardiovascular system, but also in the renal, cerebral and endocrine systems (Richards and Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802). On isolated vessels, human Urotensin II causes vasoconstriction whose intensity varies according to the territory and the species concerned (Douglas et al., 2000, Br. J. Phamacol.
  • Urotensin II in the anesthetized primate induces an increase in peripheral vascular resistance and a deterioration of contractility and cardiac output, which can lead to high doses to a cardiovascular collapse and ultimately to the death of the animal (Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286).
  • Urotensin II stimulates the proliferation of vascular smooth muscle cells and acts in synergy with the mitogenic activity of serotonin and oxidized LDL (Low Density Lipoproteins) (Watanabe et al., 2001, Circulation 104; 16-18).
  • LDL Low Density Lipoproteins
  • Urotensin II induces cell hypertrophy and increased extracellular matrix synthesis (Tzanidis A. et al., 2003, Wax Res 93, 246-253).
  • Urotensin II The plasma and urinary levels of Urotensin II have been reported to be increased in a number of cardiovascular, renal and metabolic pathologies in humans. These conditions include high blood pressure, heart failure, renal failure, diabetes and hepatic cirrhosis (Richards and Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802, Doggrell, 2004, Expert
  • Urotensin II receptor antagonists may be useful for the treatment of congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac fibrosis and hypertrophy, coronary artery disease and atherosclerosis. systemic and pulmonary arterial hypertension, portal hypertension and liver fibrosis, post-angioplasty restenosis, acute and chronic renal insufficiency of diabetic and / or hypertensive origin, diabetes, vascular inflammation, and aneurysms.
  • Urotensin II receptor antagonists may be useful for the treatment of central nervous system disorders, including neurodegenerative diseases, stroke, stress, anxiety, aggression, depression, schizophrenia but also vomiting and sleeping sickness.
  • the antagonists of the Urotensin II receptors may also be useful for the treatment of certain cancers.
  • A represents a hydrogen atom or a group selected from a halogen atom, a hydroxy group, a (C 1 -C 4) alkyl group, a group
  • B represents a group -NR4R5, wherein R4 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group and R5 represents a group
  • T represents a (C 1 -C 4) alkylene group optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and (C 1 -C 4) alkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) alkoxy groups;
  • V represents a hydrogen atom, a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • - Ri represents a hydrogen atom and R2 represents a group
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8) cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl groups;
  • R 3 represents a hydroxyl group or a (C 1 -C 4) alkoxy group
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salified by acids or bases, in particular pharmaceutically acceptable acids or bases. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids or bases, but the salts of other acids or bases which are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), also form part of the invention.
  • halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkyl group a linear saturated aliphatic group comprising from 1 to 4 carbon atoms or when the alkyl chain comprises at least three carbon atoms that can be linear or branched.
  • alkyl group a linear saturated aliphatic group comprising from 1 to 4 carbon atoms or when the alkyl chain comprises at least three carbon atoms that can be linear or branched.
  • an alkylene group an alkyl group as defined above, which is divalent.
  • a methylene, propylene, butylene, ethylene (-CH 2 -CH 2 -) or 2-methylpropylene group a cycloalkyl group: a saturated cyclic group, which comprises from 3 to 8 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups examples of
  • alkoxy group a group of formula -O-alkyl where the alkyl group is as previously defined.
  • A represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • - B represents a group -NR4R5, where R4 and R5 represent independently of each other a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • T represents a (C 1 -C 4) alkylene group
  • - V represents a halogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group,
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8) cycloalkyl group
  • R 3 represents a hydroxy group or a (C 1 -C 4) alkoxy group
  • p represents an integer equal to 0 or 1.
  • - A represents a methyl group
  • - B represents a group -NR4R5, where R4 and R5 represent both a methyl group
  • - T represents a group - (CH2) 3-;
  • - V represents a chlorine atom
  • - Ri represents a hydrogen atom and R2 represents a group
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8) cycloalkyl group
  • R3 represents a hydroxy group or a methoxy group
  • p represents an integer equal to 0 or 1;
  • the radical V is preferably in position 4 of the phenyl group; and the other substituents being as defined for the compounds of formula (I).
  • the radical A is preferably in position 2 of the phenyl group; and the other substituents being as defined for the compounds of formula (I).
  • a protective group GP is understood to mean a group which makes it possible on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the reactive function. intact at the end of synthesis. Examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007.
  • leaving group (Tf) is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic link, with the departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advanced Organic Chemistry", M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a (C 1 -C 4) alkoxy group can be prepared according to the process characterized in that: a) an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • R 3 represents a (C 1 -C 4) alkoxy group and R 1, R 2, and p are as defined for the compounds of formula I, to obtain a compound of formula:
  • the compound of formula (I) is converted into one of its addition salts with mineral and / or organic acids.
  • step a) of the process when a compound of formula (III) is treated with the acid of formula (II), the reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1, 3 -dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) tetrafluoroborate 1, 1, 3,3-tetramethyl uronium or N- [3- (dimethylamino) propyl-N'-ethyl carbodiimide hydrochloride, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such
  • the acid chloride As functional derivative of the acid of formula (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an ester activated, for example the p-nitrophenyl ester.
  • a solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an atmosphere inert, at a temperature between 0
  • One variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so react with the compound of formula (III) in a solvent such as dichloromethane under an inert atmosphere at room temperature in the presence of a base such as triethylamine.
  • step b) deprotection of the phenol function of the compound of formula (IV) by various agents, for example trifluoroacetic acid.
  • This deprotection is carried out at RT in DCM and is followed by the alkylation of the compound thus obtained with a chlorinated Cl-TB derivative in the presence of a weak mineral base such as, for example, cesium carbonate, a catalytic amount of sodium iodide (NaI) and in an aprotic polar solvent such as acetonitrile at a temperature of between 80 and 100 ° C., such as 90 ° C.
  • a weak mineral base such as, for example, cesium carbonate
  • NaI sodium iodide
  • aprotic polar solvent such as acetonitrile
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a hydroxy group can be prepared according to the process characterized in that an ester of a compound of formula (I) in which R 3 represents a (C 1 -C 2) alkoxy group with a strong base to obtain a compound of formula:
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a hydroxyl group are saponified using a strong base such as, for example, sodium hydroxide (NaOH) in a binary mixture such as, for example, water / methanol maintained at RT or heated at reflux to conduct, after acidification, the acids of formula (I).
  • a strong base such as, for example, sodium hydroxide (NaOH) in a binary mixture such as, for example, water / methanol maintained at RT or heated at reflux to conduct, after acidification, the acids of formula (I).
  • the compound of formula (I) is converted into one of its addition salts with acids and bases.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) are prepared according to SCHEME I below in which A and V are as defined for a compound of formula (I) and GP represents an O-protecting group such as, for example, the benzyl radical or 4 - methoxybenzyl.
  • step (i) the benzylic acid of formula (V) is converted to the acid chloride of formula (VI) using a halogenating agent such as thionyl chloride in a solvent such as toluene at a temperature between the TA and the reflux temperature of the solvent.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride in a solvent such as toluene
  • step (ii) between the acid chloride of formula (VI) and the compound of formula (VII) using a derivative of palladium such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl2 (PPhi3) 2) and a weak mineral base such as potassium acetate (KOAc) in a solvent such as toluene at a temperature between the TA and the reflux temperature of the solvent makes it possible to obtain the compound of formula (VIII).
  • a derivative of palladium such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl2 (PPhi3) 2
  • a weak mineral base such as potassium acetate (KOAc)
  • step (iii) the ketone of formula (VIII) reacts initially with the
  • 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine and the resulting intermediate ketal is cyclized to pyrimidine (IX) using methyl carbamimidothioate sulfate (2: 1) (or pseudothiourea sulfate) in the presence of a base organic such as triethylamine and in a mixture of solvents such as the pyridine / water system at a temperature between the TA and the reflux temperature of the solvent.
  • step (iv) the thioether function of the compound of formula (IX) is oxidized to a sulfone of formula (X) using an oxidant such as meta-chloroperbenzoic acid (MCPBA) in a solvent such as than the DCM and in step (v), the leaving group thus generated is substituted by a nitrile group with the aid of a salt such as tetrabutylammonium cyanide and in a solvent such as DCM, which makes it possible to obtain the compound of formula (XI).
  • MCPBA meta-chloroperbenzoic acid
  • step (vi) the compound of formula (XI) is hydrolyzed using a strong mineral base such as 1N sodium hydroxide in a solvent such as dioxane at a temperature between RT and the reflux temperature of the solvent, followed by acidification with a strong acid such as 1 N hydrochloric acid
  • step vi to obtain a compound of formula (II).
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the characteristic molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes (min).
  • DMSO-d ⁇ as reference.
  • the chemical shifts ⁇ are expressed in parts per million (ppm).
  • step La To a solution of 1 g of compound obtained in step La. And 3.5 g of compound obtained in step 1.b. in 20 ml of anhydrous toluene under an argon atmosphere are added 208 mg of PdCl 2 (PPh 3) 2. The mixture is brought to 95 ° C. with stirring for 3 h, cooled to RT and diluted in 200 ml of an AcOEt / water mixture.
  • PdCl 2 PdCl 2
  • a mixture of 4.8 g of the compound obtained in the preceding step and 6 g of 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine in 50 ml of anhydrous DMF is brought to 80 ° C. with stirring for 24 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is taken up in 5 ml of water and 25 ml of pyridine. 1.93 g of methyl carbamimidothioate sulfate (2: 1) (or pseudothiourea sulfate) and 2.45 ml of triethylamine are then added. The solution is heated for 48 hours at 95 ° C. and then cooled to RT and diluted with 400 ml of AcOEt.
  • Methyl 1-aminocyclohexanecarboxylate To the suspension, stirred at 0 ° C. are then added 312 mg of TBTU and the reaction medium is stirred for 2 hours at RT and diluted in 100 ml of AcOEt. The organic phase is washed successively with water, with 100 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and 100 ml of brine. After drying over Na 2 SO 4 and concentration under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a silica gel column eluting with a cyclohexane / AcOEt gradient from 0 to 30% AcOEt. After concentration under reduced pressure, 386 mg of expected compound is obtained. 1.j. 1- (Methyl [4- (4-chloro-3-hydroxyphenyl) -5- (2-methylphenyl) pyrimidin-2-ylcarbonyl) amino) methylcyclohexanecarboxylate
  • GPRi 4 is a receptor with 7 transmembrane domains coupled to G (Gq) proteins. Its activation by a specific ligand causes an increase of Ca2 + in the cell via the PLC (Phospholipase C), IP3 (lnositol-1, 4,5-triphosphate) and DAG (Diacylglycerol) pathway.
  • PLC Phospholipase C
  • IP3 lnositol-1, 4,5-triphosphate
  • DAG Diacylglycerol pathway.
  • the increase in the amount of Ca 2+ in the cell is measured using a Fluo-4AM permeant probe that when it binds to Ca 2+ emits at 520 nm.
  • the non-Ca 2+ bound probe is non-fluorescent.
  • the affinity, or inhibitory activity, of the compounds of formula (I) according to the invention for human GPRi 4 receptors was determined in vitro using an intracellular calcium mobilization test (FNpR test) as described in S. Flohr and al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1799-1805.
  • FNpR test intracellular calcium mobilization test
  • CHO cells transfected with the human GPR14 gene were used.
  • the CHOGPRi 4 cells are cultured in 96-well plate for use at D + 1, or 40,000 cells per well for use at D + 2.
  • the cells After washing the wells with the measurement buffer, the cells are loaded with Fluo-4AM (20 mM) in the presence of pluronic acid. The cells are incubated for the time necessary for charging, protected from light in the presence of 5% CO2. The cells are washed with the measurement buffer to remove excess probe.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are injected with FNpR, in serial dilution at 10 different concentrations per compound.
  • the GPRi 4 receptor agonist Urotensin II
  • Urotensin II is added to the FNpR at a concentration equal to the EC 50 of the agonist. Data logging is continuous throughout the duration of the experiment.
  • each plate a series of 16 control wells are treated with Urotensin II alone.
  • the cells are first pretreated with the compounds of formula (I) according to the invention in concentration-response range and then with Urotensine II.
  • ⁇ uroii (average of the maximum fluorescence values) - (average of the minimum fluorescence values).
  • the compounds tested have an IC 50 in the FNpR test of the order of 10 -6 M.
  • the IC 50 is less than 20 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular drugs which inhibit Urotensin II receptors.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a salt of addition thereof to a pharmaceutically acceptable acid of the compound of formula (I) or an enantiomer, a diastereoisomer or a racemic mixture of this compound.
  • These drugs find use in therapy, particularly in the treatment and / or prevention of congestive heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiac fibrosis and hypertrophy, coronary heart disease and atherosclerosis, systemic hypertension, pulmonary hypertension, portal hypertension, liver fibrosis, post-angioplasty restenosis, renal insufficiency and more particularly acute and chronic diabetic origin and / or or hypertensive, diabetes, inflammation in general, fibrosis in general and aneurysms.
  • These drugs are also used in therapeutics, in the treatment and / or prevention of disorders of the central nervous system, including in particular neurodegenerative diseases, strokes, stress, anxiety, aggression, depression, schizophrenia or sleeping sickness.
  • Drugs comprising Urotensin II antagonist compounds such as the compounds according to the invention also find use in therapy, in the treatment and / or prevention of emesis.
  • These drugs are also used therapeutically in the treatment of certain cancers. These drugs are also used in therapy, in the treatment and / or prevention of asthma and respiratory diseases.
  • the compounds according to the invention which have an R 3 group corresponding to an ester function, after absorption by the oral route, can undergo enzymatic hydrolysis to release the corresponding acid and thus be useful as prodrugs.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, an enantiomer, a diastereoisomer or a racemic mixture of this compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
  • sublingual, oral, intratracheal intraocular, intranasal forms of administration by inhalation
  • topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.00 mg
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts, or an enantiomer, a diastereoisomer or a racemic mixture of this compound.
  • - A represents a hydrogen atom or a group selected from a halogen atom, a hydroxy group, (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, a nitrile group;
  • B represents a group -NR4R5, wherein R4 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl and R5 represents a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • T represents a (C 1 -C 4) alkylene group optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and (C 1 -C 4) alkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) alkoxy groups;
  • V represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8) cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl groups;
  • R 3 represents a hydroxyl group or a (C 1 -C 4) alkoxy group
  • p represents an integer equal to 0 or 1.
  • A represents a (C 1 -C 4) alkyl
  • - B represents a group -NR4R5, where R4 and R5 represent independently of each other a (C 1 -C 4) alkyl group;

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C3-C5)cycloalkyle, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe nitrile; B représente un groupe -NR4R5; T représente un groupe (C1-C4)alkylène; V représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle, ou; R1 et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué; R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C4)alcoxy; p représente un nombre entier égal à 0 ou 1; ou son sel d'addition à un acide ou à une base. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 5,6-BISARYL^-PYRIMIDINE-CARBOXAMI DE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE COMME ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L'UROTENSINE II La présente invention a pour objet des 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'antagonistes des récepteurs à l'Urotensine II.
L'Urotensine II est un peptide cyclique constitué de 1 1 acides aminés et considéré comme étant l'un des plus puissants agents vasoconstricteurs connus à ce jour (Ames et al., 1999, Nature 401 ,282-286). Son activité biologique est médiée par l'activation d'un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G, le GPR14, renommé UT (Urotensin II Receptor) par l'International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). L'activation du récepteur de l'Urotensine II engendre une mobilisation du calcium intracellulaire. L'Urotensine II et son récepteur sont fortement exprimés au niveau du système cardiovasculaire, mais aussi au niveau rénal, cérébral et dans le système endocrinien (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802). Sur vaisseaux isolés, l'Urotensine II humaine provoque une vasoconstriction dont l'intensité varie en fonction du territoire et de l'espèce concernés (Douglas et al., 2000, Br. J. Phamacol.
131 ,1262-1274). L'administration d'Urotensine II chez le primate anesthésié induit une augmentation des résistances vasculaires périphériques et une dégradation de la contractilité et du débit cardiaque, pouvant conduire à fortes doses à un collapsus cardiovasculaire et en définitive à la mort de l'animal (Ames et al., 1999, Nature 401 ,282-286). Par ailleurs l'Urotensine II stimule la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et agit en synergie avec l'activité mitogénique de la sérotonine et des LDL (Low Density Lipoproteins) oxydés (Watanabe et al., 2001 , Circulation 104 ;16-18). Sur les cardiomyocytes en culture, l'Urotensine II induit une hypertrophie cellulaire et une augmentation de la synthèse de matrice extracellulaire (Tzanidis A., ét al, 2003, Cire. Res. 93, 246-253).
Les taux plasmatiques et urinaires d'Urotensine II ont été rapportés pour être augmentés dans un certain nombre de pathologies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l'homme. Ces pathologies incluent l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, le diabète et la cirrhose hépatique (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802 ; Doggrell, 2004, Expert
Opin Investig Drugs 13, 479-487).
Des effets centraux de l'Urotensine II ont également été décrits (Matsumoto Y., et al, Neurosci. Lett, 2004, 358, 99). Enfin, il a été montré que certaines lignées de cellules tumorales surexpriment le récepteur de l'Urotensine II (Takahashi K., et al, Peptides, 2003, 24, 301 ).
Les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent être utiles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, l'ischémie cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, les maladies coronaires et l'athérosclérose, l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, l'hypertension portale et la fibrose hépatique, la resténose post-angioplastie, les insuffisances rénales aiguës et chroniques d'origine diabétique et/ou hypertensive, le diabète, l'inflammation vasculaire, et les anévrismes. Par ailleurs les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent être utiles pour le traitement des désordres du système nerveux central, incluant les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie mais aussi les vomissements et les maladies du sommeil.
Enfin, les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent également être utiles pour le traitement de certains cancers.
Des dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 2008/020 124 comme des antagonistes des récepteurs GPR14.
Les composés selon la présente invention répondent à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
A représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (C-|-C4)alkyle, un groupe
(C3-C5)cycloalkyle, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe nitrile ;
B représente un groupe -NR4R5, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C-|-C4)alkyle et R5 représente un groupe
(Ci-C4)alkyle ; - T représente un groupe (C-|-C4)alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes (C-|-C4)alkyle, hydroxy et (C-|-C4)alcoxy ;
- V représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe
(Ci-C4)alkyle,
ou
- Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe (C-|-C4)alcoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou quand la chaîne alkyle comprend au moins trois atomes de carbone pouvant être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ;
- un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est divalent. A titre d'exemple, on peut citer un groupe méthylène, propylène, butylène, éthylène (-CH2-CH2-), ou 2-méthylpropylène ; - un groupe cycloalkyle : un groupe cyclique saturé, qui comprend de 3 à 8 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- un groupe alcoxy : un groupe de formule -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini.
Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente un groupe (C-|-C4)alkyle ;
- B représente un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C-|-C4)alkyle ;
- T représente un groupe (C-|-C4)alkylène ;
- V représente un atome d'halogène ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle,
ou
- Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe (C3-C8)cycloalkyle ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe (C-|-C4)alcoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1.
à l'état de base ou à l'état salifié par une base ou un acide.
Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente un groupe méthyle ;
- B représente un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent l'un et l'autre un groupe méthyle ;
- T représente un groupe -(CH2)3- ;
- V représente un atome de chlore ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe
(Ci-C4)alkyle,
- Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe (C3-C8)cycloalkyle ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
à l'état de base ou à l'état salifié par une base ou un acide. Pour les composés de formule (I), le radical V est de préférence en position 4 du groupe phényle ; et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Pour les composés de formule (I), le radical A est de préférence en position 2 du groupe phényle ; et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants, à l'état de base ou de sels d'addition à un acide ou une base :
Figure imgf000006_0001
II est à noter que les composés ci-dessus ont été nommés en nomenclature IUPAC par l'intermédiaire du logiciel ACD/Name, versioni θ.0, Advanced Chemistry Development, Inc.: Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2006. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur GP un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007.
On entend par groupe partant (Tf), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advanced Organic Chemistry", M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe (C-|-C4)alcoxy selon le procédé caractérisé en ce que : a) on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle A et V sont tels que définis ci-avant pour un composé de formule (I) et GP représente un groupe O-protecteur, avec une aminé de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R3 représente un groupe (Ci-C4)alcoxy et R-i , R2, et p sont tels que définis pour les composés de formule I, pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000008_0002
b) on déprotège puis on alkyle la fonction phénol du composé de formule (IV) ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000008_0003
dans lequel T et B sont tels que définis pour les composés de formule I.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition avec des acides minéraux et/ou organiques.
A l'étape a) du procédé, lorsqu'on traite un composé de formule (III) avec l'acide de formule (II), on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-i-yl-oxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-i-yl-oxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyl uronium ou le chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl-N'-éthyl carbodiimide, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la 4- diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile à une température comprise entre -100C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide de formule (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C-1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (II), avec le composé de formule (III), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N, N- diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (III), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
A l'étape b) la déprotection de la fonction phénol du composé de formule (IV) par différents agents dont par exemple l'acide trifuoroacétique. Cette déprotection s'effectue à TA dans le DCM et est suivie par l'alkylation du composé ainsi obtenu avec un dérivé chloré Cl-T-B en présence d'une base minérale faible telle que, par exemple, le carbonate de césium, d'une quantité catalytique d'iodure de sodium (NaI) et dans un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 80 et 1000C, telle que 900C.
Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy selon le procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester d'un composé de formule (I) dans lequel R3 représente un groupe (C-|-C2)alcoxy avec une base forte pour obtenir un composé de formule :
:R3 = hydroxy
Figure imgf000009_0001
pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy, on saponifie les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthoxy ou éthoxy à l'aide d'une base forte telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium (NaOH) dans un mélange binaire tel que, par exemple, eau/méthanol maintenu à TA ou chauffé à reflux pour conduire, après acidification, aux acides de formule (I).
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition avec des acides et des bases.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (II) se préparent selon le SCHEMA I ci-après dans lequel A et V sont tels que définis pour un composé de formule (I) et GP représente un groupe O-protecteur tel que par exemple le radical benzyle ou 4- méthoxybenzyle.
SCHEMA I
Figure imgf000010_0001
Dans l'étape (i), l'acide benzylique de formule (V) est transformé en chlorure d'acide de formule (Vl) à l'aide d'un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre la TA et la température de reflux du solvant.
Une réaction de couplage organopalladiée à l'étape (ii) entre le chlorure d'acide de formule (Vl) et le composé de formule (VII) à l'aide d'un dérivé du palladium tel que le dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II) (PdCl2 (PPhi3)2) et d'une base minérale faible telle que l'acétate de potassium (KOAc) dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre la TAet la température de reflux du solvant permet d'obtenir le composé de formule (VIII).
A l'étape (iii), la cétone de formule (VIII) réagit dans un premier temps avec le
1 ,1-diméthoxy-N,N-diméthylméthanamine et le cétal intermédiaire obtenu est cyclisé en pyrimidine (IX) à l'aide de sulfate de carbamimidothioate de méthyle (2:1 ) (ou sulfate de pseudothiourée) en présence d'une base organique telle que la triéthylamine et dans un mélange de solvants tel que le système pyridine/eau à une température comprise entre la TA et la température de reflux du solvant.
A l'étape (iv), la fonction thioéther du composé de formule (IX) est oxydée en sulfone de formule (X) à l'aide d'un oxydant tel que l'acide méta- chloroperbenzoïque (MCPBA) dans un solvant tel que le DCM et à l'étape (v), le groupe partant ainsi généré est substitué par un groupe nitrile à l'aide d'un sel tel que le cyanure de tétrabutylammonium et dans un solvant tel que le DCM ce qui permet d'obtenir le composé de formule (Xl).
A l'étape (vi), on hydrolyse le composé de formule (Xl) à l'aide d'une base minérale forte telle que l'hydroxyde de sodium 1 N dans un solvant tel que le dioxane à une température comprise entre la TA et la température de reflux du solvant, suivie de l'acidification avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique 1 N
(étape vi) pour obtenir un composé de formule (II).
Dans le SCHEMA I, les composés de départ et les réactifs, quand leurs modes de préparation ne sont pas décrits, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les tableaux ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées :
AcOEt Acétate d'éthyle
AcOH Acide acétique
DCM Dichlorométhane
DIEA N,N-diisopropyléthylamine DMF Diméthylformamide
EtOH Ethanol
h heure(s)
MCPBA Acide méta-chloroperbenzoïque
min minute(s)
MeOH Méthanol
HCI Acide chlorhydrique
K2CO3 Carbonate de potassium
KOAc Acétate de potassium
NaOH Hydroxyde de sodium
NaHCO3 Hydrogénocarbonate de sodium
NaHSO3 Hydrogénosulfite de sodium
Na2SÛ4 Sulfate de sodium
NMP N-méthylpyrrolidinone
PCC Chlorochromate de pyridinium
PdCI2 (dppf) Dichlorure de [1 ,1'bis(cyclopentadiènyl
diphénylphosphino)ferrocène] palladium (II)
PdCI2(PPh3)2 Dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II)
TBTU Tétrafluoroborate de N-[(1 H-benzotriazol-1 yloxy)(diméthylamino)méthylidène]-N- méthylméthanaminium.
TEA Triéthylamine
TFA Acide trifluoroacétique
THF Tetra hydrofura ne
TA Température ambiante.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire caractéristique (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes (min).
Les spectres de masse sont obtenus dans les conditions de couplage LC/MS suivantes :
Colonne : Kromasil 50 x 2,1 mm 6,5 μm
Eluants : A = CH3CN / TFA (1000 / 0,5)
B = H2O / CH3CN / TFA (1000 / 30 / 0,5)
Gradients
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-dε, en utilisant le pic du
DMSO-dε comme référence. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = massif ou singulet large ; H = proton.
Exemple 1 : Chlorhydrate d'acide 1 -({[4-{4-chloro-3-[3-
(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl)pyrimidin-2- yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique
La. Chlorure de (2-méthylphényl)acétyle
A une solution de 10 g d' acide (2-méthylphényl)acétique et 5,2 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de toluène anhydre portée à 800C sous argon est ajouté goutte à goutte 1 ml de DMF. Après 6h d'agitation à 800C et 18h à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 1 1 ,5 g de composé attendu.
1.b. 1-Chloro-4-iodo-2-[(4-méthoxybenzyl)oxy1benzène
Une suspension de 300 g de 2-chloro-5-iodophénol, de 184 g de
1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzène et de 195,5 g de K2CO3 anhydre dans 1 ,2 I de DMF anhydre est agitée 5h à 70°C puis ramenée à TA. Le milieu réactionnel est ensuite réparti dans 3 I d'un mélange éther/eau 2:1. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est concrétisé dans du pentane. Après filtration et séchage sous pression réduite, on obtient 406 g de composé attendu.
1.c. Tributyl{4-chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)stannane
A un mélange de 8 g de composé obtenu à l'étape 1.b. et de 13 g d'hexabutyldistannane dans 40 ml de NMP anhydre, sont ajoutés 6,3 g de KOAc anhydre. La suspension est agitée sous barbotage d'argon pendant 30 min puis on ajoute 872 mg de PdCl2 (dppf) et le milieu réactionnel est porté 3h à 8O0C puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors 300 ml d'une solution aqueuse à
5 % de fluorure de potassium et l'agitation est maintenue 30 min. Après filtration du milieu réactionnel sur un gâteau de célite et rinçage avec 300 ml d'AcOEt, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 8,84 g de composé attendu.
1.d. 1-{4-Chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)-2-(2-méthylphényl)éthanone
A une solution de 1 g de composé obtenu à l'étape La. et de 3,5 g de composé obtenu à l'étape 1.b. dans 20 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'argon, sont ajoutés 208 mg de PdCl2 (PPh3)2- Le mélange est porté à 95°C sous agitation pendant 3h, refroidi à TAet dilué dans 200 ml d'un mélange AcOEt/eau
1 :1. Après séchage de la phase organique sur Na2SU4 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/AcOEt 9:1. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,2 g de composé attendu.
1.e. 4-{4-chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)-5-(2-méthylphényl)-2- (méthylthio)pyrimidine
Un mélange de 4,8 g de composé obtenu à l'étape précédente et de 6 g de 1 ,1-diméthoxy-N,N-diméthylméthanamine dans 50 ml de DMF anhydre est porté à 800C sous agitation pendant 24h. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 5 ml d'eau et 25 ml de pyridine. On ajoute alors 1 ,93 g de sulfate de carbamimidothioate de méthyle (2:1 ) (ou sulfate de pseudothiourée) et 2,45 ml de triéthylamine. La solution est chauffée 48h à 95°C puis refroidie à T.A. et diluée avec 400 ml d'AcOEt. Après lavages avec une solution aqueuse d'HCI 0,1 N puis 100 ml de saumure puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCθ3, la phase organique est séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/AcOEt 9:1 ce qui permet d'obtenir, après concentration sous pression réduite, 3,12 g de composé attendu.
1.f. 4-{4-Chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)-5-(2-méthylphényl)-2- (méthylsulfonyl)pyrimidine
A une solution de 3,1 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DCM refroidie à 00C sont ajoutés 6,6 g de MCPBA à 70 % en masse. Le milieu réactionnel est agité 1 h à TApuis réparti dans 400 ml d'un mélange DCM/solution aqueuse saturée en NaHCθ3 3 :1. La phase organique est lavée successivement avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCθ3 et 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHSθ3 puis séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/AcOEt 8:2. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,64 g de composé attendu.
1.g. 4-{4-Chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)-5-(2- méthylphényl)pyrimidine-2-carbonitrile
A une solution de 1 ,64 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de DCM sont ajoutés 1 ,8 g de cyanure de N,N,N-tributylbutan-1-aminium. Après
2h d'agitation à température ambiante, le mélange est dilué avec 200 ml de DCM et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite. On obtient 1 ,4 g de composé attendu. 1.h. Acide 4-{4-chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy1phényl)-5-(2- méthylphényl)pyrimidine-2-carboxylique
A une solution de 820 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 6 ml de 1 ,4-dioxane placée sous argon, sont ajoutés 6 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le milieu réactionnel est agité 7 h à 55°C puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors 6 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et le mélange réactionnel est extrait à TAcOEt. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4, concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 9:1. Après concentration sous pression réduite, on obtient 300 mg de composé attendu.
1.i. 1-({[4-{4-chloro-3-[(4-méthoxybenzyl)oxy]phényl}-5-(2- méthylphényl)pyrimidin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylate de méthyle A une solution de 300 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml d'acétonitrile, sont ajoutés 0,42 ml de DIEA et 138 mg de chlorhydrate de
1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle. A la suspension, agitée à 00C sont ensuite ajoutés 312 mg de TBTU et le milieu réactionnel est agité 2h à TApuis dilué dans 100 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée successivement à l'eau, avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCθ3 et 100 ml de saumure. Après séchage sur Na2S04 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 386 mg de composé attendu. 1.j. 1-({[4-(4-chloro-3-hvdroxyphényl)-5-(2-méthylphényl)pyrimidin-2- yl1carbonyl)amino)cvclohexanecarboxylate de méthyle
A une solution de 386 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 7 ml de DCM anhydre refroidie à 00C, sont ajoutés 0,49 ml de TFA. La solution est agitée 2h à TApuis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par
20 ml d'AcOEt et lavé à l'eau et 20 ml de saumure. Après séchage sur Na2Sθ4 et concentration sous pression réduite, on obtient 309 mg de composé attendu. 1.k. 1-({r4-{4-chloro-3-r3-(diméthylamino)propoxylphényl)-5-(2- méthylphényl)pyrimidin-2-yl1carbonyl)amino)cvclohexanecarboxylate de méthyle
A une suspension de 309 mg de composé obtenu à l'étape précédente et de 524 mg de carbonate de césium dans 5 ml d'acétonitrile agitée à 900C, sont ajoutés 117 mg de chlorhydrate de 3-chloro-N,N-diméthylpropan-1 -aminé et 15 mg d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est agité 2h à 900C, refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu repris par 20 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau et 20 ml de saumure puis séchée sur Na2SU4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCIWMeOH 9 :1 ce qui permet d'obtenir après concentration sous pression réduite
175 mg de composé attendu.
1.1. Chlorhydrate dj acide 1-«r4-{4-chloro-3-r3-
(diméthylamino)propoxy1phényl)-5-(2-méthylphényl)pyrimidin-2- yl1carbonyl)amino)cvclohexanecarboxylique.
A une solution de 175 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 1 ml d'un mélange THF/EtOH 2 :1 , sont ajoutés 0,62 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le milieu réactionnel est agité 5h à 40°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 0,2 ml d'acétonitrile et 0,93 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et purifié par chromatographie sur phase inverse (RP18) en éluant avec un gradient HCI aq10"2N/acétonitrile de 0 à 80 % en acétonitrile en 40 min. Après concentration sous pression réduite et lyophilisation, on obtient 98 mg de composé attendu. Le tableau 1 indique les structures chimiques de quelques composés selon l'invention ainsi que leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Ces composés sont préparés selon le mode opératoire du composé exemplifié (exemple 1 ). Dans ces tableaux, Me représente un groupe méthyle.
TABLEAU I
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Composé 1 : RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,90 (s, 1 H) ; 8,80 (s, 1 H) ; 7,45-7,30 (m, 6H) ; 7,00 (d, 1 H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,65 (s, 6H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1 ,95 (s, 3H) ; 1 ,85 (t, 2H) ; 1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,60-1 ,30 (m, 4H).
Le GPRi4 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G (Gq). Son activation par un ligand spécifique provoque une augmentation de Ca2+ dans la cellule via la voie PLC (PhosphoLipase C), IP3 (lnositol-1 ,4,5-triPhosphate) et DAG (Diacylglycerol). L'augmentation de la quantité de Ca2+ dans la cellule est mesurée à l'aide d'une sonde perméante Fluo- 4AM qui lorsqu'elle se lie au Ca2+, émet à 520 nm. La sonde non liée au Ca2+ est non fluorescente. L'affinité, ou activité inhibitrice, des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs GPRi4 humains a été déterminée in vitro en utilisant un test de mobilisation calcique intracellulaire (test de FNpR) comme décrits dans S. Flohr et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1799-1805. Pour ce test des cellules CHO transfectées avec le gène GPR14 humain ont été utilisées.
Ensemencement des cellules
Les cellules CHOGPRi4 sont cultivées en plaque de 96 puits pour une utilisation à J+1 , ou 40 000 cellules par puits pour une utilisation à J+2.
Charge des cellules CHOGPRi4 avec la sonde Fluo-4AM
Après un lavage des puits par le tampon de mesure les cellules sont chargées par le Fluo-4AM (20 mM) en présence d'acide pluronique. Les cellules sont incubées durant le temps nécessaire à la charge, à l'abri de la lumière en présence de 5% de CO2. Les cellules sont lavées par le tampon de mesure pour éliminer l'excès de sonde.
Ajout des produits au FNpR et mesure
Après stabilisation des plaques à température ambiante à l'abri de la lumière, celles-ci sont placées dans le FNpR afin d'effectuer une mesure de la fluorescence.
Après une période de stabilisation du signal, les composés de formule (I) selon l'invention sont injectés par le FNpR, en dilution sériée à raison de 10 concentrations différentes par composé.
Après un prétraitement par les composés de formule (I) selon l'invention, l'agoniste des récepteurs GPRi4, l'Urotensine II, est ajoutée dans le FNpR à une concentration égale à la CE50 de l'agoniste. L'enregistrement des données s'effectue en continu pendant toute la durée de l'expérience.
Traitement des données
Dans chaque plaque, une série de 16 puits contrôles est traitée par l'Urotensine II seule. Pour les autres puits de la plaque, les cellules sont prétraitées dans un premier temps par les composés de formule (I) selon l'invention en gamme de concentrations-réponses puis par l'Urotensine II.
Pour les puits contrôles, les valeurs de fluorescence mesurées juste avant l'injection de l'Urotensine II (min) ainsi que celles de la fluorescence mesurée au pic de l'effet de l'Urotensine II (max) sont moyennées et l'amplitude moyenne du signa est calculée selon la formule suivante:
Δuroii = (moyenne des valeurs fluorescence max) - (moyenne des valeurs fluorescence min).
On procède de la même manière pour chaque puits traité par le composé de formule (I) selon l'invention (Δuroii + ci)- Le pourcentage d'inhibition de la liaison Urotensine II à son récepteur GPRi4 pour chaque concentration de produit est calculé comme décrit ci-dessous :
% d'inhibition de la liaison Urotensine II / récepteur GPRi4 :
/\ (Uro II) - /X (Uro ll + Cl)
= 100 x
Λ (Uro II)
Les composés testés ont une CI50 dans le test FNpR de l'ordre de 10"6M. De préférence, la CI50 est inférieure à 20OnM.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des récepteurs de l'Urotensine II.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) ou encore un énantiomère, un diastéréoisomère ou un mélange racémique de ce composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, des maladies coronaires et de l'athérosclérose, de l'hypertension artérielle systémique, de l'hypertension pulmonaire, de l'hypertension portale, de la fibrose hépatique, de la resténose post angioplastie, des insuffisances rénales et plus particulièrement aigϋe et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, du diabète, de l'inflammation en général, de la fibrose en général et des anévrismes.
Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention des désordres du système nerveux central, incluant notamment les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie ou encore des maladies du sommeil.
Des médicaments comprenant des composés antagonistes de l'Urotensine II tels que les composés selon l'invention trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention des vomissements.
Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique dans le traitement de certains cancers. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention de l'asthme et des maladies respiratoires.
Il est à noter que les composés selon l'invention qui ont un groupe R3 correspondant à une fonction ester, après absorption par voie orale, peuvent subir une hydrolyse enzymatique pour libérer l'acide correspondant et ainsi être utiles en tant que prodrogues.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, un énantiomère, un diastéréoisomère ou un mélange racémique de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,00 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,00 mg
Amidon de maïs 15,00 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,00 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou encore un énantiomère, un diastéréoisomère ou un mélange racémique de ce composé.
REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) dans lequel :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, (C-|-C4)alkyle, (C3-C5)cycloalkyle, (C1-C4) alcoxy, un groupe nitrile ;
- B représente un groupe -NR4R5, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un (C-|-C4)alkyle et R5 représente un groupe (C-|-C4)alkyle ; - T représente un groupe (C-|-C4)alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes (C-|-C4)alkyle, hydroxy et (C-|-C4)alcoxy ;
- V représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un groupe
(C1-C4) alkyle ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (C-|- C4)alkyle,
ou
- Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe (C-|-C4)alcoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel :
- A représente un (C-|-C4)alkyle ;
- B représente un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C-|-C4)alkyle ;

Claims

- T représente un groupe (C-|-C4)alkylène ;
- V représente un atome d'halogène ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (C-i- C4)alkyle,
ou
- Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe (C3-C8)cycloalkyle ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe (C-|-C4)alcoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans lequel :
- A représente un méthyle ;
- B représente un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent l'un et l'autre un groupe méthyle ;
- T représente un groupe -(CH2)3- ;
- V représente un atome de chlore ;
- Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (d- C4)alkyle,
ou
- Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe (C3-C8)cycloalkyle ;
- R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy ;
- p représente un nombre entier égal à 0 ou 1.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel le radical V est de préférence en position -4- du phényle.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel le radical A est de préférence en position -2- du phényle.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 choisis parmi :
- Acide 1 -({[4-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2- méthylphényl)pyrimidin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique.
- 1 -({[4-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2- méthylphényl)pyrimidin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylate de méthyle.
- Acide (3S)-3-({[4-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2- méthylphényl)pyrimidin-2-yl]carbonyl}amino)-4-méthylpentanoique.
ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base.
7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe (C-|-C4)alcoxy selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que :
a) on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle A et V sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et GP représente un groupe O-protecteur, avec une aminé de formule :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R3 représente un groupe (C-|-C4)alcoxy et R-i , R2 et p sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000025_0001
b) on déprotège puis on alkyle la fonction phénol du composé de formule (IV) ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000025_0002
dans lequel T et B sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que on fait réagir un ester de formule (I) dans laquelle R3 représente un (d-C2)alcoxy avec une base forte pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000025_0003
dans lequel R3 représente un groupe hydroxy et A, V, T, B, R-| , R2 et p sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, des maladies coronaires et de l'athérosclérose, de l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, de l'hypertension portale, de la fibrose hépatique de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aigϋe et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, du diabète, d'inflammation, de fibroses et des anévrismes, des désordres du système nerveux central, incluant les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie ou encore des maladies du sommeil et de cancers ou de maladies respiratoires, de l'asthme.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des vomissements.
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