JPH05507931A

JPH05507931A - Ｈｉｖ―阻害性ベンゼンアセトアミド誘導体

Info

Publication number: JPH05507931A
Application number: JP91511631A
Authority: JP
Inventors: フアン・デーレ，ジヨルジユ・アンリ・ポール; フエルドンク，マルク・グスターフ・セリーヌ; ボスマンス，ジヤン―ポール・ルネ・マリー・アンドレ; ジヤンセン，パウル・アドリアーン・ジヤン
Original assignee: ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: SK279639B6; NO930047D0; DE69122963D1; DE69122963T2; US5556886A; FI930070A; ES2095942T3; PT98259A; EP0538301A1; EP0538301B1; SK210291A3; DK0538301T3; CS210291A3; NO930047L; HU9300032D0; ZA915334B; RO112855B1; NZ238763A; ATE144765T1; AU643056B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶ−阻害性ベンゼンアセトアミド誘導体発明の背景欧州特許出願第０．００６．７１３号に対応する米国特許第４，２４６．４２９号に、多くのベンゼンアセトアミド及びチオアミドが植物薬学的化合物（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃ、ｏｍｐｏｕｎｄｓ）の製造における中間体として有用であることが記載されている。

ここで予想に反してこれらの中間体のいくつかがＨＩＶの複製を有効に阻害し、その結果ＨＩＶに感染した患者の処置に有用であり得ることが見いだされた。さらに、密接に関連するがこれまで開示されていない化合物がレトロウィルスの複製をより強く阻害することが見いだされた。

さらに英国特許出願第１，４２３．４３０号に、抗−分泌活性を有するベンゼンチオアセトアミド化合物、特にα−（フェニルアミノ）−３゜４−ジメトキシベンゼンチオアセトアミドが開示されている。

Ａｒｃｈｉｖｅｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓ　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈ６ｒａｐｉｅ、１９６６゜１６４　（２）、３２１−３３０に、鎮痛性を有するアルコキシベンゼンアセトアミド誘導体、特にα−［（４−エトキシフェニル）アミノコ一本発明は、薬物として用いるための式Ｒ１及びＲ１はそれぞれ独立して水素、ｃｌ−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が該Ｒ１及びＲ２を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又は４−　Ｃ＋　−４アルキルピペラジニル基を形成してもよく、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ３は水素又はＣｌ−Ｖアルキルであり、Ｒ４、Ｒ１及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボキシ％　Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ｃＩ−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒ１，Ｒ１及びＲｌＯはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＩ４アルキル、Ｃｌ− Ｓアルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２．２．２− ）リフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ＋−Ｓアルーｊｒルー　（Ｃ＝Ｙ）− であ’）、ここで＝Ｙは＝０、＝Ｎ−ＯＨ，＝Ｎ−ＯＣＨｓ、＝Ｎ−ＮＨ，又は＝Ｎ−Ｎ　（ＣＨｓ）ｘであり、但Ｌ　（１）　Ｒ１、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”及びＲｌＯが水素であり、Ｒ６が４−エトキシであり、Ｘが酸素である場合、Ｒ１はｎ−プロピル以外であり、（２）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ丁、Ｒ”、Ｒ”及びＲ”が水ＦＣ’あ’ｌ、Ｒ４及びＲｓが３．４−ジメトキシである場合、Ｘは硫黄以外である］を有する化合物、その製薬学上許容しつる酸付加塩の形態及び立体化学的異性体の形態に関する。

式（Ｉ）においてＲ１及びＲ１の少なくともひとつが水素である化合物は、その互変異性体としても存在することができる。該形態は１文に明記してはいないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。

前記の定義においてハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示し、Ｃ３−４アルキルは炭素数が１−４の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１．１−ジメチルエチルを示し、Ｃｌ−６アルキルはＣ１−４アルキル及び５又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を示し、ｃＲ−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びクロロヘキシルを示す。

１文で言及した製薬学上許容しつる付加塩には、式（１）の化合物が形成し得る治療的活性無毒性付加塩の形態が含まれる。該塩の形態は、塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、プロパンニ酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシプロン酸、２゜３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。逆に塩の形態は、アルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に変換することができる。付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る水和物及び溶媒付加形態も含む。それらの形態の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。

特定の化合物は、前記で定義した式（Ｉ）において、Ｒ４、Ｒ５及びＲｅがそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ又はヒドロキシであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１，Ｒｅ及びＲｌ　１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＩ−Ｓアルキル、ＣＩ−、アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２、　２．　２−１−リフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−，アルキに−Ｃ（＝Ｙ）−７’アリ１．：、：テ＝Ｙｌｔ＝Ｏ１＝ＮＯＨ，＝ＮＯＣＨ３又は＝Ｎ− Ｎ　（ＣＨり！である化合物である。

本発明の方法で使用するのに興味深い化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ１がそれぞれ独立して水素であり／又はＸが酸素であり／又はＲ４、Ｒ６及びＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃトロアルキルオキシ又はニトロであり／又はＲ７が水素であり／又はＲｅ、Ｒ１及びＲ１・がそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＩ−、アルキル、Ｃ３−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はＣ１−、アルキルカルボニルである化合物である。

さらに興味深い化合物は、興味深い化合物においてＲ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素であり／又はＲ３が水素であり／又はＲ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、メトキシ又はニトロであり／又はＲ８、Ｒ９及びＲＩＯがそれぞれ独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はメチルカルボニルである化合物である。

特に興味深い化合物は、興味深い化合物においてＲ１及びＲ１が水素であり、Ｒ４が２−クロロ又は４−メトキシであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素であるか、又はＲ４及びＲｓが２．６−ジクロロ、２．４−ジクロロ又は３．４−ジメトキシであり、Ｒ６及びＲ？が水素であるか、又はＲ４、Ｒｓ及びＲ・が２．６−ジクロロ−３−二トロ又は２．　３．６−トリクロロであり、Ｒ７が水素であるか、あるいはＲ４、Ｒ６，Ｒｅ及びＲ７が２゜３．６−ドリクロロー４−トリフルオロメチルであり／又はＲ４が水素、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はメチルカルボニルであり　Ｒ１及びＲＩＯが水素であるか、又はＲ１及びＲ９が２゜４−ジメチル、２，５−ジメチル、２．４−ジクロロ、２．６−ジクロロ、３．５−ジクロロ、２−ヒドロキシ−５−クロロ、２−メトキシ−５−クロロ、２−ニトロ−５−クロロ、２−ニトロ−５−メチル、２− メドキシー５−メチル、２−メチルカルボニル−５−メチル、２−メチルカルボニル−５−クロロ、２−メチルカルボニル−５−フルオロ又は２−クロロ−４− 二トロであり　Ｒｌｏが水素である化合物である。

本発明の中で最も興味深い化合物は、Ｒ４及びＲ５が２，６−ジクロロであり、Ｒ６及びＲ７が水素であるか、又はＲ４、Ｒ５及びＲｓが２．３゜６−トリクロロであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が２−メトキシ、２−ニトロ、２−メチルカルボニル、２−トリフルオロメトキシ、３−メチルであり、Ｒ９及びＲＩ　Ｏが水素であるか、又はＲｅ及びＲｅが２−メトキシ−５−メチル、２−ニトロ−５ −クロロ、２−ニトロ−５−メチル、２−メトキシ−５−クロロ、２−メチルカルボニル−５−メチル、２−メチルカルボニル−５−フルオロ又は２−メチルカルボニル−５−クロロであり、Ｒ１″が水素である化合物である。

好ましい化合物は、（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ］−２゜６−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（２−アセチル−５−クロロフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（５−クロロ−２−二トロフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、及び α−［（２−アセチル−５−フルオロフェニル）アミノコ−２，６−シクロロベンゼンアセトアミドである。

本発明のさらに別の特徴は、式（Ｉ）の化合物の多くが新規化合物とみなされ、本発明の方法で用いるために特に開発されたことである。

新規化合物の興味深いサブグループを形成するのは、次式Ｒ４はハロ、Ｃ，−、アルキル、ｃｌ−＠アルコキシ又はニトロであり、Ｒ１及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃトロアルキル、Ｃ，−、アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、ｃｌ−４アルキルオキシカルボニル、ｃｌ−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ’は水素又はハロであり、ＲａはＣｌ−Ｓアルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、２．　２゜２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ，− ，アルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝０、＝Ｎ−ＯＨ，＝Ｎ−ＯＣＨ，、＝Ｎ−ＮＨ，又は功Ｎ−Ｎ（ＣＨｓ）ｔであり、Ｒ９及びＲ１’はそれぞれ独立して水素、ハロ％ｃ＋−ｓアルキル、Ｃｌ−６アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２．　２゜２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−。アルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝０、＝Ｎ　ＯＨ，＝Ｎ　０ＣＨｘ、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ　（ＣＨｓ）ｔであり、但しＲ４がクロロであり、Ｒ６が６−クロロであり、Ｒ’、Ｒ’及びＲ９が水素であり、ＲＩ　Ｏが水素又は５−メチルである場合、Ｒ８は２−メトキシ以外である］の化合物、製薬掌上許容しつるその酸付加塩の形態及び立体化学的異性体の形態である。

新規化合物の興味深いサブグループを形成するのは、式（Ｉ）又は式（１−ａ）においてアミド基を有する不整炭素原子が（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミドの場合のように同一の絶対立体配置を有する化合物である。

新規化合物の別のサブグループを形成するのは、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）において、アミド基を有する不整炭素原子が（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミドの場合のように逆の絶対立体配置を有する化合物である。

特に興味深い新規化合物は、新規化合物においてＲ４がハロ又はＣｌ−Ｓアルキルであり、Ｒ５及びＲ６が水素、ハロ又はＣｌ−８アルキルであり、Ｒ？が水素又はクロロであり、ＲａがＣｌ−Ｓアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はｃｌ−ａアルキルカルボニルであり、Ｒ９及びＲ１”が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルである化合物である。

最も興味深い新規化合物は、Ｒ４がクロロ又はメチルであり、Ｒ８が水素、クロロ又はメチルであり、Ｒ６が水素又はクロロであり、Ｒフが水素であり、Ｒａがメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はメチルカルボニルであり％Ｒ’が水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、ＲＩＯが水素である化合物である。

好ましい新規化合物は、Ｒ４がクロロであり、Ｒ８が６−クロロ又は６−メチルであり、Ｒ６が水素又は３−クロロであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はメチルカルボニルであり、Ｒ９が水素、５ −クロロ、５−フルオロ又は５−メチルであり、ＲＩ　ｏが水素である化合物である。

最も好ましい新規化合物は、（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（５−メチル−２−二トロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、（−）−α−［（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ］−２゜６−シクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（２−アセチル−５−クロロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（５−クロロ−２−二トロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、及び α−［（２−アセチル−５−フルオロフェニル）アミノ］−２，６−シクロロペンゼンアセトアミドである。

式（Ｉ）の化合物及び式（１−ａ）の化合物は一般に技術的に既知の方法、例えば米国特許第４．２４６．４２９号に記載の方法ならびに当該技術において既知の代替法により製造することができる。最も興味深い方法を、式（１）の化合物に関してさらに詳細に以下に記載する。式（Ｉ−ａ）の新規化合物の製造のための同様の方法は、明らかにこれに含まれるものとする。

一般に式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ）の適したアニリン誘導体又はその塩を式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアルキル化剤を用い、当該技術において既知のきる。

式ＩＩＩ及び後文においてＷは活性残基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードなどのハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ活性残基を示す。式（Ｉ　Ｉ）において、Ｒ３は水素又はＣ８−６アルキルであり、ホルミル（−ＣＨＯ）であることもできる。該ホルミル誘導体は、式（Ｉ　Ｉ）の中間体の塩の形態を製造するのに特に有用である。その後に得られる式（１）のホルミル化最終生成物において、ホルミル基を加水分解により水素と置換することができるか、又は別の場合従来の還元法。

によりメチルに還元することができる。

該Ｎ−アルキル化反応は、場合によっては反応−不活性溶媒、例えば水又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼンなど、Ｃト−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど、エーテル、例えば１．１゛　−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（１旦）−ピリミジノン、１゜３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１．　１．　３．　３−テトラメチルウレア、１−メチル−２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルなど、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、反応物を撹拌することにより簡便に行うことができる。反応の進行中に形成される酸を捕獲するために、場合によっては適した塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物又はアミド、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなと、あるいは有機塩基、例えばアミン、例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロバナミン、４−エチルモルホリン、１．４ −ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン、ピリジンなどの添加を用いることができる。通常最初に式（Ｉ　Ｉ）のホルミル化中間体を、（Ｉ　Ｉ）と上記の適した塩基の反応により、適したその塩の形態、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属塩に変換し、その後の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアルキル化剤との反応に該塩の形態を用いるのが有利である。該アルカリ金属、アルカリ土類金属は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムなどであることができる。ある場合には、ヨーダイト塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイト、又はクラウンエーテル、例えば１．　４．　７．　１０．　１３．　１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどの添加が適していることもある。撹拌及び高温は反応速度を増す。

特に反応を反応混合物の還流温度で行うことができる。さらに、該アルキル化を不活性雰囲気下、例えば酸素−非含有アルゴン又は窒素ガス中で行うのが有利である。

別法として該アルキル化を、当該技術で周知の相間移動触媒反応の条件を適用することにより行うことができる。該条件は、適した塩基と共に、場合によっては上記で定義した不活性雰囲気下で、適した相間移動触媒、例えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハライド、ヒドロキシド、水素硫酸塩などの触媒の存在下で反応物を撹拌することを含む。反応速度を増すために高温が適している。

前記のＮ−アルキル化反応の有効な変法は、溶媒を用いずに過剰の式（Ｉ　Ｉ）のアニリン誘導体中で式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体を加熱することを含む。反応は、試薬を完全に溶解する温度に混合物を加熱及び撹拌することにより行う。

前文及び後文のすべての製造の場合に、当該技術において一般的に既知の方法に従って反応混合物から反応生成物を単離し、必要ならさらに精製することができる。

式（１）においてＲ′及びＲ１が水素である化合物は、Ｘが０である場合の式（１−ｂ）及びＸがＳである場合の（１−ｃ）によって表され、適した条件下で式（ＩＶ）のニトリルを試薬Ｈ！Ｘ（ｖ）、すなわち水又は硫化水素と反応させることにより製造することができる。

ＸがＯである場合の対応するアミド（１−ｂ）を与えるニトリル（ＩＶ）の加水分解は、当該技術において既知の方法に従って容易に行うことができる。該加水分解は例えば濃硫酸、塩酸、臭化水素酸、塩酸を飽和させた蟻酸などの濃強酸中で、場合によっては少量の水の存在下で室温にて行うのが好ましい。

ニトリル（ＩＶ）は適した溶媒、例えばピリジン、モノ、ジ又はトリメチル化ピリジンなどの溶媒中、適した塩基、例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、１− メチルモルホリン、Ｎ−（１−メチルエチル）−１−メチルエタナミンなどの存在下で硫化水素と反応させるこにとより、ＸがＳである場合のチオアミド（Ｉ− ｃ）に簡単に変換することができる。

この後者の反応は室温で、及びある場合には約０℃から室温などの低温でも簡単に行うことができる。式（Ｉ−ｃ）のチオアミドは、場合によっては反応−不活性有機補助溶媒と混合されても良い水中で、例えば過酸化水素などの酸化剤と反応させることにより式（Ｉ−ｂ）の対応するアミドに簡単に変換することができる。

式（Ｉ）においてＸが０であり、Ｒ８，Ｒ＠及びＲＩＧの少なくともひとつ及びおそらく数個がハロ、ニトロ又はＣｌ−１１アルコキシなどの電子吸引性基である化合物は式（１−ｄ）で表され、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の適したベンゼン誘導体を用いてＮ−アリール化することにより製造することができる。

（ロ）　α」式（ｖＩＩ）において、Ｗ＋は活性残基、例えばハロ、Ｃトロアルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−、アルキル又はアリール）スルホニルオキシ、（Ｃｌ−ｓアルキル又はアリール）スルホニル、ｃＩ−＠アルキルチオ又はニトロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ニトロ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、メトキシ又はメチルチオである。該アリール化反応は、中間体（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を用いた中間体（Ｉ　Ｉ）のアルキル化反応に関して前文で記載した方法に従って簡単に行うことができる。さらに特定すると好ましくはいくらか高温で、特に還流温度で上記のアルキル化反応で定義した塩基の存在下、適した溶媒中、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アルコール、例えば１− ブタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１．　１’−オキシビスエタン、１．４−ジオキサンなど、及びこれらの溶媒の混合物中で反応物を撹拌することができる。上記のアリール化反応で相間移動触媒条件を同様に使用することができる。

さらに式（Ｉ）においてＸがＯである化合物は式（Ｉ−ｅ）で表され、これも式（ＶＩＩＩ）の対応するカルボン酸又はその適した活性官能基誘導体のアミド化により得ることができる。（Ｖｌｌｌ）においてＬはヒドロキシ、ｃＩ−ｓアルキルオキシ、（場合によってはさらに置換されていても良い）フェノキシ、１旦 −イミダゾリル、（Ｃｌ−ａアルキル又はフェニル）オキシカルボニルオキシ、ハロなどの活性残基であることができる。

式（Ｉ−ｅ）のアミドの該製造は、当該技術において既知のアミド化及びアミド交換反応に従って簡単に行うことができる。例えば該アミドは、適したカルボン酸（ＬがＯＨ）をアミド化反応を促進することができる試薬の存在下でアミン（ＩＸ）と反応させることにより製造することができる。そのような試薬の典型的な例は、例えばジシクロへキシルカーポジイミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイト、五酸化リン、１．１’　−カルボニルビス［１旦−イミダゾール〕、１゜１°−スルホニル−ビス［１旦−イミダゾール］などの試薬である。

別の場合該カルボン酸は、アミンＨＮＲ’Ｒ”との反応の前にその適した活性官能基誘導体、例えばアシルハライド、対象又は混合無水物、エステル、アミド、アシルアジドなどの誘導体に変換することができる。

該活性官能基誘導体は当該技術で既知の方法に従って、例えばカルボン酸をチオニルクロリド、三塩化リン、ポリリン酸、ホスホリルクロリド、オキサリルクロリドなどのハロゲン化剤と反応させることにより、又は該カルボン酸をアセチルクロリド、エチルクロロホルメートなどのアシルハライドと反応させることにより製造することができる。Ｒ３が水素であるアミド製造の特に興味深い方法は、適したカルボン酸誘導体を炭酸形成試薬、例えばカルボニックジクロリド、トリクロロメチルクロロホルメート、１．１°　−カルボニルビス［ＩＨ−イミダゾール］、ジ（Ｃ＋−ａアルキル）カーボネートなどと反応させ、式（ＶＩＩＩ− ａ）の環状無水物を得、その後絞環状無水物をアミンＲＩＲ”ＮＨと反応させる段階を含む。

カルボン酸の該活性官能基誘導体はその場生成するか、又は必要ならそれをアミンＨＮＲＩＲ”と反応させる前に単離してさらに精製することができる。該活性官能基誘導体のアミド化は、場合によっては適した反応−不活性溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、エーテル、例えば１．１′　− オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、又は双極性非プロトン性溶媒、例えばΣ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンなどの溶媒中で反応物を撹拌することにより簡単に行うことができる。ある場合には、試薬のひとつを溶媒として過剰に用いるのが適している。反応の進行中に放出される水、酸、アルコール又はアミンは、当該技術において既知の方法により、例えば共沸蒸留、錯体化、塩形成などの方法により反応混合物から除去することができる。ある場合には特に適した塩基、例える。さらに反応速度を増すために、該アミド化反応をいくらか高温で、特に反応混合物の還流温度で有利に行うことができる。

式（Ｉ）の化合物は、当該技術において既知の官能基変換反応により互いに変換することもできる。例えばＲ８、Ｒ９及びＲ１１のひとつが基Ｃ＋−Ｓアルキル −Ｃ（＝Ｙ）−であり、ここでＹが＝Ｎ−ＯＨ，＝Ｎ−ｏｃＨｓ、＝Ｎ−ＮＨ！又は＝Ｎ　Ｎ　（ＣＨｓ）ｔである化合物は、Ｙが＝０である対応する化合物からヒドロキシルアミン、ｐ−メチルヒドロキシルアミン、ヒドラジン又はジ（メチル）ヒドラジンあるいはそれらの適した付加塩との反応により、当該技術において既知の方法に従って製造することができる。

本発明の化合物はその構造中に少な（とも１個の不整炭素原子、すなわちアミド又はチオアミド基を持つ炭素原子を有する。該キラール中心及び存在しつる他のいずれかのキラール中心は、立体化学的記載Ｒ及びＳにより指示することができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体の形態は、当該技術において既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの物理的方法により分離することができ、エナンチオマーは当該技術において既知の分割法に従って、例えばキラール酸とのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。

純粋な立体化学的異性体の形態は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の形態の適した出発材料から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望の場合、該化合物を立体特異的製造法により合成するのが好ましい。これらの方法では、エナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利である。式（、Ｉ）の化合物の立体化学的異性体の形態は、明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。

上記の方法で製造した式（１）の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術において既知の分割法に従って互いに分離することができる。十分に塩基性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適したキラール酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。該ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的又は分別結晶化により分離され、アルカリ又は酸加水分解によりそれからエナンチオマーが放出される。

式（１）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する好ましい方法はキラール固定相、例えば適当に誘導されたセルロース、例えばトリ（ジメチルカルバモイル）セルロース（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ”）及び類似キラール固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。

式（１）の化合物の上記の分割の代替法として、ラセミ中間体の分割も挙げなければならない。この目的に特に有用な中間体は、式のアミノ酸であり、これは対応する式（Ｉ）のベンゼン（チオ）アセトアミド化合物から酸、又は好ましくはアルカリ加水分解により、例えば適した有機溶媒、例えばメタノール、エタノールなどを例とするアルカノールと混合した水酸化ナトリウム又はカリウムなどの塩基の水溶液で処理することにより容易に得ることができる。このようにして得た式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｂ）のアミノ酸は、フェニルエタナミン、ナフチルエタナミン、シンコニン及び他のアルカロイド塩基などの適したキラール塩基と反応させて対応するジアステレオマー塩の形態を形成することにより簡単に分割することができる。明らかに該アミノ酸も適したキラール固定相を用いた液体クロマトグラフィーにより分割することができる。

式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｂ）のアミノ酸のエナンチオマーの形態は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の式（Ｉ）の化合物への変換に関して１文で記載した方法に従つて式（Ｉ）のベンゼン（チオ）アセトアミドのエナンチオマーの形態に変換する。

液体クロマトグラフィーによる分割に関して興味深い他の式（Ｉ）のラセミ化合物の新規中間体又は誘導体は、式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｃ）のイミノエーテル及び式（ＶＩＩＩ−ｄ）の誘導体である。

較的溶解度が高く、キラール固定相に比較的多量のラセミ材料を負荷することができるので特に興味深い。式（ＶＩＩＩ−ｃ）の中間体は式（ＩＶ）のニトリルから、乾燥塩酸の存在下でＲがＣｌ−６アルキル又はフェニルであるアルコールＲＯＨを用いたアルコーリシスにより製造することができる。液体クロマトグラフィーによる分割の後、分離された式（ＶＩＩＩ−ｃ）のエナンチオマーを、酸水溶液媒体中でイミノエーテルをカルボン酸に加水分解し、さらに１文に記載の変換を行うことにより対応する式（１−ｂ）のエナンチオマーアミドに変換する。

式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｄ）の中間体において、Ｘは式−ＣＨ，ＯＨ又は−ＧＨｚＮ　（ＣＨｓ）の基を示す。該中間体は式（Ｉ−ｂ）のアミドから、当該技術において既知の方法に従うホルムアルデヒド又は［（ＣＨｓ）ｔＮ＝ＣＨ１］　”ＣＩ−との反応により容易に製造することができる。分離エナンチオマーの熱分解は、対応する式（Ｉ−ｂ）のエナンチオマーアミドを与える。

前記の製造で使用した多数の中間体及び出発材料は既知化合物であり、該化合物又は類似化合物の製造に関して当該技術において既知の方法に従って製造することができる。い（つかの中間体はあまり一般的でないか又は新規化合物なので、後文に多数の製造法をより詳細に記載する。

ＸがＯである中間体（Ｉ　Ｉ　Ｉ）は、式（Ｘ）のα−ヒドロキシベンゼン酢酸誘導体からハロゲン化剤、例えば五塩化リン、ホスホリルクロリド、三塩化リン、工具素化リン、トオニルクロリドなど、又は他の活性化剤、例えばスルホニルハライドなどとの反応により得ることができる。

該反応は高温で、特に反応混合物の還流温度で、溶媒として過剰のハロゲン化剤中で行うことができ、場合によってハロゲン化剤は適した反応−不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルなどの溶媒で希釈することができる。そのようにして得たベンゼンアセチルハライドは、式ＨＮＲＩＲ１（ＩＸ）のアミンを含む水溶液又はアルコール性溶液中に反応混合物を注ぐことにより所望のベンゼンアセトアミドに簡単に変換することができる。

式（ＩＶ−ａ）の中間体は、シアニド塩及び適した溶媒の存在下で適したベンズアルデヒド（ＸＩＩ）を式（ＸＩ）のアニリンと反応させることにより製造することができる。

シアニド塩の例としてアルカリ金属及びアルカリ土類金属シアニド、例えばナトリウム及びカリウムシアニドを挙げることができる。適した溶媒には例えば水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、カルボン酸、例えば酢酸、特に氷酢酸、プロパン酸など、又はこれらの溶媒の混合物が含まれる。該反応は室温で、及び必要なら反応物を例えば４０−６０℃に、特に約５０℃に少し加熱して撹拌することにより簡単に行うことができる。ある場合には、該反応をＣｈｅｍ、Ｂｅｔ、。

９８．３９０２　（１９６５）に記載の通り非−水性溶媒中、特に氷酢酸中で金属塩、例えば無水塩化亜鉛などの存在下で行うのが有利である。

別法として式（ＩＶ−ａ）の中間体は、Ｎ−アリールベンズアミド（ＸＩＩＩ）をハロゲン化剤を用いてイミドイルクロリド（Ｘ　Ｉ　Ｖ）に変換し、該イミドイルハライドをシアニド塩と反応させ、そのようにして得たα−イミノニトリル（ＸＶ）を還元することによっても製造することができる。

該イミドイルハライドは、（ＸＩＩＩ）をハロゲン化剤、例えば五塩化リン、ホスホリルクロリド、三塩化リン、工具素化リン、チオニルクロリドなどと、適した溶媒中、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１．１゛　−オキシビスエタン、１．４−ジオキサンなどのエーテル、又はこれらの溶媒の混合物中で、又は場合によっては１種類かそれ以上の上記の溶媒と混合されてもよい過剰のハロゲン化剤中で反応させることにより製造することができる。

シアノによるハロの置換反応は、反応−不活性溶媒中で、アルデヒド（ＸＩＩ）からの（ＩＶ−ａ）の製造において１文に記載したシアニド塩を用いて行うことができる。該置換は、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７８、ｐ、８９４に記載の二相溶媒中の相間移動触媒条件下で行うのが好ましい。そのようにして得た中間体（Ｘ　Ｖ）をその後退した還元剤、例えばナトリウムポロハイドライド、リチウムポロハイドライド、ナトリウムシアノポロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライドなどの還元剤の存在下で（ＩＶ−ａ）に還元する。

式（ＩＶ）の中間体の多くが新規化合物とみなされる。式（ＩＶ）の新規中間体の興味深いサブグループは、式［式中、Ｒ４はハロ、Ｃ，−、アルキル、ｃＩ−＠アルキルオキシ、ニトロ又はヒドロキシであり、Ｒｓ及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃトロアルキル、Ｃｌ−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、Ｃ，−、アルキルオキシカルボニル、ｃｌ−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、２．　２゜２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ＋−Ｓアルキル（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ，’＝Ｎ　ＯＨ，＝Ｎ−ＯＣＨｓ、＝Ｎ−ＮＨ！又は＝Ｎ−Ｎ　（ＣＨｓ）ｔであり、Ｒ・及びＲ”はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ，−、アルキル、Ｃ，− 、アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２．　２゜ノカルポニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基ｃ＋−ｅアルキル（Ｃ＝ｙ） −であり、ここで＝Ｙは＝０、＝　Ｎ　−ＯＨ、＝　Ｎ　ＯＣＨｓ、＝Ｎ−ＮＨ！又は＝Ｎ　Ｎ　（ＣＨｓ）ｔであり、但しＲ４がクロロであり、Ｒ５が６−クロロであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が但しＲ４がクロロであり、Ｒ５が６−クロロであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素であり、ＲＩｏが水素又は５−メチルである場合、Ｒ８は２−メトキシ以外である］の中間体及びその立体化学的異性体の形態により形成される。

式（ＶＩ）の中間体は、Ｌが（ＶＩＩりの場合に定義されている通りである適したカルボン酸誘導体からアミンＨＮＲＩＲＩ　（ＩＸ）との反応により簡単に製造することができる。

内η 別の場合、Ｒ１及びＲ１が水素である中間体（ＶＩ）は、化合物（Ｉ−ｂ）の製造に関して前文に記載した方法に従って中間体（ＸＶ）の加水分解により製造することができる。

（Ｘ″　画成（ＸＶ）の中間体を式（ＶＩ−ａ）の中間体に変換する別の方法は、アセトン又はシクロヘキサノンなどのケトン（Ｒ（Ｃ＝０）Ｒ）及び触媒量の塩基、例えばナトリウムメトキシドなどの存在下及びメタノールなどのアルカノール中における式（ＸＶ）の中間体の撹拌を含む。そのようにして得た環状中間体（ＸＶＩ）は、式（ＸＶＩＩ）の中間体に転移することができ、水中で加熱することにより式（Ｖｌ−ａ）の中間体に加水分解される。

明らかに式（ＸＶ）の中間体は、中間体（ＩＶ−ａ）の製造に関して前文で記載した通り、式（ＸＩＩ）のベンズアルデヒドから適したアミンＲ”−ＮＨ！及びシアニドとの反応により容易に製造することができる。

式（ＸＩ）のアニリンの多くが新規化合物であり、本発明で使用するために特別に製造された。例えばＲ８がＣ１−、アルキル−Ｃ（＝０）−である式（ＸＩ− ａ）の中間体は、ニトリル（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ−ａ）又は式（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ− ｂ＞のカルボン酸から、アシルクロリド（Ｘ　Ｉ　Ｘ）を介し、それを有機金属試薬、例えばＣｌ−ａアルキルマグネシウムハライド又はジアルキル−２−Ｃｒ −＊アルキルー１．３−プロパンジオエートマグネシウム塩と反応させることにより製造することができる。

後者の反応はマロン酸エステル誘導体を与え、それを酸加水分解及びそれに伴う脱炭酸により（ＸＸ）に変換する。ニトロ基の還元により中間体（ＸＩ−ａ）を得る。

Ｒ８が（シクロプロピル）カルボニルである式（Ｘ　Ｉ−ｂ）の中間体は、２− フルオロベンゼンニトリル（ＸＸＩ）から、シクロプロパンプロミドから誘導したグリニャル試薬と反応させ、その後フルオロの核的芳香族置換及びベンジル基の加水分解を行うことにより製造すること一般に式（ＸＩＩ）のアルデヒドは、対応するトルエン誘導体（ＸＸＩＩ）から臭素化、加水分解及び酸化により製造することができる。

式（Ｉ）　（７）化合物は、特ｉ：ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−Ｉ　Ｉ　Ｉ又１ｔＡＲＶと１゜でも知られ、ヒトの後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因因子（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ）であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に対して抗レトロウイルス性を示す。ＨＩＶウィルスはヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、それを破壊するか又はその正常な機能、特に免疫系との協調を変化させる。その結果感染患者のＴ−４細胞の数は絶えず減少し、その上異常な挙動を示す。従って免疫学的防御系が感染及び新生物と戦うことができず、通常ＨＩＶ感染患者は肺炎などの日和見感染あるいは癌により死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の状態には、血小板減少症、カポジー肉腫、及び進行性脱髄を特徴とし、痴呆及び進行性構音障害、運動失調ならびに失見当識などの症状を起こす中枢神経系の感染が含まれる。さらにＨＩＶ感染は末梢ニューロパシー（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、進行性全般リンノ（節度（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ −関連コンプレックス（ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐ　ｌ　ｅｘ）　（ＡＲＣ）も伴う。

その抗レトロウイルス性、特に抗−ＨＩＶ性の故に、式（Ｉ）の化合物、その製薬学上許容しうる塩及びそれらの立体化学的異性体の形態は、ＨＩｖに感染した患者の処置において及び患者の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、その存在が逆転写酵素により媒介されるか又は依存するウィルスに感染した温血動物の処置に有用である。本発明の化合物を用いて予防あるいは処置することができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに伴う状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連コンプレックス（ＡＲＣ）　、進行性全般リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびにレトロウィルスを原因とする慢性ＣＮＳ疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。

さらに式（ＩＶ）の中間体も特にＨＩＶに対して抗レトロウイルス性を示すことが見いだされた。

その薬理学的観点から、主題化合物は投与を目的とした種々の製薬学的形態に調製することができる。該製薬学的形態又は組成物は新規であるとみなされ、従って本発明の別の特徴を成す。該組成物の調製も本発明のさらに別の特徴を成す。

本発明の製薬学的組成物の調製のために、有効量の活性成分を製薬学上許容しつる担体と合わせ、均質な混合物とする。これらの製薬学的組成物は、経口的、経直腸的、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態であることが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁液、シロップ、油、アルコールなどの経口的液体調剤の場合例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体も使用することができ、あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易なので錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与える。

非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分が無菌水から成るが、例えば溶解性を助けるために他の成分を含むことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物の場合、場合によって担体は浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によっては適した添加剤と併せて含むことができる。

投与を容易にするため及び投薬量を均一にするために、上記の製薬学的組成物を投薬単位の形態で調製するのが特に有利である。本文で使用する投薬単位の形態とは、１回の投薬量として適した、物理的に分けれらた単位を言い、各単位は所望の治療効果を与えるために算出され、あらかじめ決められた量の活性成分を所望の製薬学的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（筋入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末小包、ウエハ−１注射可能溶液又は懸濁液など、ならびにそれらの分離された複数である。

本発明は、抗ウイルス的に有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学上許容しうる酸付加塩又は立体異性体の形態を投与することによる、ウィルス疾患にかかった温血動物における該ウィルス疾患の処置法にも関する。ＨＩＶ−感染の処置に関する熟練者は、ここに示す試験結果から１日当たりの有効量を容易に決定することができた。一般に１日当たりの有効量はＯ，０１ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０゜１ｍｇ／ｋｇ　１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと思われる。必要な投薬量を１日を通じて適当な間隔で２．３．４又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適している。該細分投薬量は、単位投薬形態当たり例えば１−１０００ｍｇ、特に５−２００ｍｇの活性成分を含む単位投薬形態として調製することができる。

１日当たりの該有効投薬量は処置対象の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を指示する医師の評価に依存して減少させるか又は増加させることができるのは明らかである。従って上記に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は利用を少しも制限するものではない。

以下の実施例は例示のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。他に記述がなければそこにおける部はすべて重量による。

４３．８部の２，６−ジクロロベンズアルデヒド及び３２５部の酢酸の撹拌混合物に、３５．３部の２−メトキシベンズアミンを滴下した。

１５分後、温度を３０℃以下に保ちながら３５部の水中の２０．３部のカリウムシアニドの溶液を滴下した。室温で撹拌を２０時間続けた。沈澱を濾過し、２− プロパツール（２Ｘ）から再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、３５．３部の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アミノコアセトニトリル、融点１１７．５℃を得た（中間体１）。

実施例２４４部の２，６−ジクロロベンズアルデヒド及び５００部の酢酸の撹拌冷却（水浴）混合物に、２７．６部の２−ニトロベンズアミド、５０部の塩化亜鉛（Ｉ　Ｉ）及び１６．３部のカリウムシアニドを加えた。

５０℃にて撹拌を１７時間続けた。冷却後、反応混合物を１０００部の水中に注いだ。沈澱を濾過し、２．　２’　−オキシビスプロパンと共に摩砕した。生成物を濾過し、２，２′　−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、４５．９部の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−二トロフェニル）アミノコアセトニトリル、融点１９４．８℃を得た（中間体２）。

実施例３８．７５部の２．６−ジクロロベンズアルデヒド、５．４部の１−（２−アミノフェニル）−１−エタノン及び１０５部の酢酸の混合物を室温で１Ｘ２時間撹拌した。そこに３．２６部のカリウムシアニドを加え、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を水で希釈した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、９．１部（７１，３％）の（±）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトニトリル、融点１７８−７℃を得た（中間体３）。

実施例４ａ）２部の４−エチル−２−二トロベンゼンカーポニトリル、３１．６部のエタノール、２７．８部の過酸化水素（３０％）及び１．７ｍｌの水酸化ナトリウム６Ｎの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を２．　２’　−オキシビスプロパンから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、１．３部（６０，９％）の４−エチル−２−ニトロベンズアミド、融点１７５．０℃を得た（中間体４）。

ｂ）２９．２部の中間体４及び２３４部の硫酸（７５％）の撹拌及び過熱（８０ ℃）混合物に、５３部の硝酸ナトリウムを何回かに分けて加えた。全体を室温で１０分間撹拌し、その復水で希釈した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２６部（８８，８％）の４−エチル−２−二トロ安息香酸、融点１１１．２℃を得た（中間体５）。

ｃ）２５．５部の中間体５及び２５９．２部のチオニルクロリドの混合物を還流温度で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメチルベンゼン（２Ｘ）と共に共蒸発させ、２７．８部（１００％）の４−エチル−２−二トロベンゼンカルボニルクロリドを得た（中間体６）。

ｄ）３．４部のマグネシウムリボン、２．０部のエタノール及び２．２部のテトラクロロメタンの撹拌混合物に、３５．５部の１，１′　−オキシビスエタンを滴下した。還流温度にて２２．４部の１．３−プロパン二酸ジエチル、１１．９部のエタノール及び１０．７部の１．１′　−オキシビスエタンの混合物を滴下し、３時間後１０．７部の１，１゛　−オキシビスエタン中の２７．８部の中間体６の溶液を滴下した。還流温度にて撹拌を１時間続けた。冷却後、９１．４部のＨｇＳＯ４（８％）を滴下した。有機層を分離し、水層をメチルベンゼン（２ｘ）で抽出した。

合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を８４部の酢酸、１８．４部の硫酸及び４５部の水の混合物中で２時間還流した。冷却後、全体を水で希釈し、２，２°−オキシビスプロパン（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１０％）及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、２２部（８７，６％）の１−　（４−エチル−２−二トロフェニル）エタノンを得た（中間体７）。

ｅ）２２部の中間体７．２部のメタノール中のチオフェンの溶液４％及び３１６部のメタノールの混合物を、２部の木炭担持パラジウム触媒１０％の存在下で５０℃の常圧にて水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＩＣ１ｔ／ヘキサン８０：２０）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、１６部（８９，１％）の１−（２−アミノ−４−エチルフェニル）エタノンを得た（中間体８）。

ｆ）５．２５部の（２，６−ジクロロフェニル）メタノン、４．０８部の中間体８及び１０５部の酢酸の混合物を室温で２時間撹拌した。１．９６部のカリウムシアニドを加え、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をＮａＯＨ（１０％）及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｔｅｌ！／ヘキサン８０：２０）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、残留物を２．２°−オキシビスプロパンから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、４．２８部（４９，３％）の（±）−α［（２−アセチル−５−エチルフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトニトリル、融点１１１．３℃を得た（中間体９）。

実施例５ａ）１３６部のメタノール中の１１７部の（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの溶液に、氷上で冷却しながら窒素雰囲気下で１３．１部のナトリウムテトラヒドロボレートを滴下した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、それをＨＣＩ（２０％）を用いて酸性化した。生成物を２．２′　− オキシビスプロパン（２Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、１３０部（１００％）の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールを得た（中間体１０）。

ｂ）１２５部の中間体１０及び８２１部の１−メチル−２−ピロリジノンの混合物を、３部の木炭担持パラジウム触媒１０％の存在下で常圧及び室温にて水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を蒸留しく１．１０’Ｐａ、９０−１００℃）、７５部（６６，０％）の１−トリフルオロメチル−４−メチルベンゼンを得た（中間体１１）。

ｃ）２９．４部の中間体１１及び４６１部の三塩化アンチモンの混合物を、塩素の泡を通しながら６０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を５０部の水で希釈し、６０℃にてさらに１５分間撹拌した。生成物を２．２′　−オキシビスプロパンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中に取り上げ、全体を濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留しく１．３．１０ ”Ｐａ、１００−１０５℃）、２９部（６１，１％）の１．　３．　４−トリクロロ−５−トルフルオロメチル−２−メチルベンゼンを得た（中間体１２）。

ｄ）２９部の中間体１２．３０部のＮ−ブロモコハク酸イミド、２．５部の過酸化ベンゾイル及び７９５部のテトラクロロメタンの混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中で煮沸し、全体を濾過し、蒸発させ、４０部（１００％）の２− ブロモメチル−１，３，４−トリクロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンを得た（中間体１３）。

ｅ）４０部の中間体１３．６００部の水及び２７．６部の炭酸カリウムの混合物を還流温度で２１時間撹拌した。冷却後、沈澱を濾過し、ヘキサンから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、１５部（４８，８％）の２．３．６−ドリクロロー４−トリフルオロメチルベンゼンメタノールを得た（中間体１４）。

ｆ）８０部の水、７９．１２部の（濃）硫酸及び１部のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの撹拌混合物に、６．６部のニクロム酸カリウムを加え、１６０部のジクロロメタン中の１５部の中間体１４の溶液を滴下した。室温にて撹拌を４時間続けた。反応混合物を４００部の水で希釈し、生成物をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、１６部（１００％）の［２，３，６−ドリクロロー４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンを得た（中間体１５）。

ｇ）４．１部の１−（２−アミノフェニル）エタノン、１１部の中間体１５及び１０５部の酢酸の混合物を室温で２時間撹拌した。そこに２．６部のカリウムシアニドを加え、室温で撹拌を１８時間続けた。反応混合物を５００部の水中に注いだ。生成物をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａｚＣＯｓ　（５％）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、１６部（１００％）の２．　３．　６−ドリクロロー４−（トリフルオロメチル）−α−［［２−（メチルカルボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリルを得た（中間体１６）。

ａ）温度を１０℃以下に保ちながら１０部のマグネシウム及び７２部のテトラヒドロフランの撹拌混合物に５０部のブロモシクロプロパンを滴下した。還流温度で７２部のテトラヒドロフラン中の５０部の２−フルオロベンゼンカーボニトリルの溶液を加えた。反応が完了するまで還流温度で撹拌を続けた。反応混合物を氷上で（０−５℃）冷却し、氷、水及び酢酸の混合物で分解した。生成物をトリクロロメタン（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留しく１．３３Ｐａ　；　７ｇ−１０５℃Ｘ２ｘ）、１９，８部（２９，４％）のシクロプロピル（２−トリフルオロフェニル）メタノン、沸点１００−１０３℃（１，３Ｐａにて）を得た（中間体１７）。

ｂ）５０部の中間体１７．３４．５部のベンゼンメタナミン及び２１８部のメチルベンゼンの溶液に、４５部の炭酸ナトリウムを加えた。全体を還流温度で５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を分離し、水及びＮａＣ１（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール中で摩砕し、３２部（４１，６％）のシクロプロピル［２−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］メタノンを得た（中間体１８）。

ｃ）２３部の中間体１８及び２２３部のテトラヒドロフランの混合物を、３部の木炭担持パラジウム触媒１０％の存在下で常圧及び室温にて水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／（Ｃ，Ｈ，）。

０９０：１０）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、１４゜１部（９５，６％）の（２−アミノフェニル）シクロプロピルメタノンを得た（中間体１９）。

ｄ）１０５部の酢酸中の５部の中間体１９の撹拌溶液に、６．５部の（２，６− ジクロロフェニル）メタノンを加え、１部２時間後、２．４部のカリウムシアニドを加えた。全体を室温で４１時間撹拌し、その後水中に注いだ。沈澱を濾過し、メタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶し、８．５部（７９，４％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［［２−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリル、融点１４４．１℃を得た（中間体２０）。

Ｂ、最終化合物の製造実施例７２００部の濃硫酸及び水の混合物（体積により１０：１）に２８．５部の中間体（１）を何回かに分けて加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を２０００部の氷−水中に注いだ。沈澱を濾過し、トリクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を２−プロパツールから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、１７．２部の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）アミノコアセトアミド、融点１９２℃を得た（化合物４）。

実施例８撹拌し、冷却した（氷−浴）４５０部の濃硫酸に、温度を１５℃以下に保ちながら４４部の中間体（２）を何回かに分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その後１０００部の氷−水中に注いだ。沈澱を濾過し、水で洗浄し、２．２°　−オキシビスプロノ（ンと共に摩砕し、酢酸から再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、２４部の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−ニトロフェニル）アミノコアセトアミドを得た。水で母液を希釈すると生成物の第２の留分が沈澱した。

生成物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥し、さらに６．６部の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−二トロフェニル）アミノコアセトアミドを得た。合計収量：３０．６部；融点１８２．４℃（化合物１５）。

実施例９ａ）３部の中間体（３）及び５０．２部の濃硫酸と水の混合物（体積により１０／１）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注いだ。沈澱を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、１．９部（５９，９％）の（±）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、融点２０３．９℃を得た（化合物２２）。

ｂ）０．９部の化合物２２をカラムクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｃｅｌｏＤＲ；ヘキサン／ＣｔＨｓＯＨ８０：　２０）により分割した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、残留物を２，２゛　−オキシビスプロパン中に懸濁した。生成物を濾過し、乾燥し、０．１６４部（１８，２％）の（−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−２，６−シクロロベンゼンアセトアミド、融点１６８．８℃；　［α］　”ｏ＝−６４，８３’（濃度＝ＣＨ，ＯＨＨＯ２１％）を得た（化合物２３）。

実施例１０３．５部の２−プロパツール中の２部の化合物２２の撹拌溶液に、０．５９部のピリジン及び０．　５部のヒドロキシルアミンモノヒドロクロリドを加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を水中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を連続的に石油エーテル中で摩砕し、アセトニトリルから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、１．２部（５６，８％）の（±）−（Ｅ）−２，６−ジクロロ−α−［［２−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点１１４．８℃を得た（化合物３５）。

実施例１１２．５部の２−プロパツール中の２部の化合物２２の撹拌溶液に、０．５９部のピリジン及び０．６部のメトキシアミンモノヒドロクロリドを加えた。還流温度で４１Ｘ２時間撹拌し、続いて冷却した後、反応混合物を水中に注いだ。沈澱を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリルから再結晶し、１．２部（５４，６％）の（±）−（Ｅ）−２，６−ジクロロ−α−［［２−［１−（メトキシイミノ）エチル］フェニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点２０５．５℃を得た（化合物３６）。

実施例１２１．８部の化合物２２及び３．１２部の２−プロパツールの撹拌溶液に、０．５２部のピリジン及び０．３２部のヒドラジンモノハイドレートを加えた。還流温度で１２時間撹拌した後、反応混合部をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｔＣ１ｔ／ＣＨｓＯＨ９５：　５）により精製した。

所望の留分の溶離物を蒸発させ、残留物を連続的に１，１°−オキシビスエタン中で摩砕し、アセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、０．６部（３２，２％）の（±）−（Ｅ）−２，６−ジクロロ−α−［［２−（１−ヒドラジノエチル）フェニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点１７５．７℃ を得た（化合物４３）。

実施例１３ａ）２１００部の酢酸中の１２０部の化合物（１５）の撹拌及び加熱（６１０℃ ）溶液に、２５２部の塩酸を加えた。１００℃で２２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、沈澱を濾過し、カラムクロマトグラフ４−（ＨＰＬＣ，シリカゲル；　ＣＨｔＣ１！／ＣＨｎＯＨ９９：１−９０　：１０）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、４８．８部（４０，６％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼン酢酸を得た（中間体２１）。

ｂ）６６．８部のテトラヒドロフラン中の５．１部の中間体２１の溶液に、１．７部のＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミンを加え、１．８部のエチルクロロホルメートを滴下した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を９０部のＮＨ，ＯＨ（濃）中に注いだ。溶媒を蒸発させ、残留物を２９８部のトリクロロメタン中に取り上げた。全体を濾過し、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をアセトニトリルから結晶化し、１．８部（３５，２％）の２．６−ジクロロ−α−［（２−二トロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを得た（化合物１５）。

９８部のピリジンの撹拌溶液に反応の完結まで硫化水素ガスの泡を通し、その後窒素ガスを１時間通した。反応混合物を２００部の水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をトリクロロメタン中に取り上げ、全体を（希）ＨＣＩで洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノールとアセトニトリルの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、７０℃の真空中にて乾燥し、４．３部（８１％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［（２−シクロプロピルカルボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンエタンチオアミド、融点２２２．０℃を得た（化合物５８）。

ｂ）　１８．　８部のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１部の化合物５８の撹拌及び冷却（０℃）溶液に、４部の水素化ナトリウム溶液２Ｎ及び１．３部の過酸化水素３０％を加えた。室温で終夜撹拌した後、沈澱を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、真空中７０℃にて乾燥し、０．５６部（６０％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−［［２−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点１９６．４℃ を得た（化合物４８）。

ａ）２２５部の水中の３．７部の炭酸水素ナトリウムの溶液に、１５４部のホルムアルデヒド（３５％水溶液）及び１０２．０部の化合物（１５）を加えた。還流温度で５時間撹拌し、続いて冷却した後、反応混合物を１０００部の水で希釈した。全体を室温で１Ｘ２時間撹拌した。沈澱を濾過し、水（３Ｘ）で洗浄し、メタノールから結晶化した。全体を熱濾過し、濾液を室温で１７時間撹拌した。

結晶生成物を濾過し、メタノール（２Ｘ）で洗浄し、４０℃の真空中で乾燥し、７６．２部（６８，６％）の（±）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミド、融点１７５．０℃を得た。

ｂ）そのようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅ１０Ｊ’ ）を用いた液体クロマトグラフィーにより分割した。クロマトグラフィー系をエタノールを用いて脱気した。エタノールを含む溶離物を約３５℃に加温し、ポンプで系に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解し、３０−４０℃に加温し、クロマトグラフィー系に注入した。所望の留分を集め（ＵＶ検出２４０ｎｍ）％溶媒を蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。

Ｃ）得られた残留物０．５３部及び４部の４−メチル−２−ペンタノンの懸濁液を最初に還流温度で４時間及びその後２５℃で１８時間撹拌した。沈澱生成物を濾過し、溶液をさらに２５℃で撹拌した。濾過の後、沈澱生成物を前の留分と合わせ、０．８部の４−メチル−２−ペンタノンで洗浄した。生成物を濾過し、４０℃の真空中にて乾燥し、０．１７部（３４，９％）の（−）　−２，６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを含む第１の留分を得た。濾液を水浴中で撹拌し、４０℃で蒸発させ、０．１５部（３０，８％）の（−）　−２，６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを含む第２の留分を得た。合計収量：０．３２部。

（６５，７％）の（−）−２，６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミド（化合物２５）（ｅ、ｅ、＝１００％）。

実施例１６ａ）４４部のメチルベンゼン中の３．３７部のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　− テトラメチルジアミノメタンの撹拌溶液に、２０−２５℃の窒素雰囲気下にて２６部のメチルベンゼン中の２．５９部のアセチルクロリドの溶液を３０分間で滴下した。完了後、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。

１０．２１部の化合物１５及び７８部のメチルベンゼンを前記の混合物に加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、沈澱生成物を濾過し、４０℃の真空中で乾燥し、１１．６６部（９７，８％）のＮ−［（ジメチルアミノ）メチル］２．６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを得た。

ｂ）このようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅ１０Ｊ’ ）を用いた液体クロマトグラフィーにより分割した。クロマトグラフィー系をヘキサンとエタノールの混合物（８０：　２０　：　ｖ／ｖ）を用いて脱気した。

ヘキサンとエタノールを含む溶離物を約３５℃に加温し、ポンプで系に通した。

ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解し、３０−４０℃に加温し、クロマトグラフィー系に注入した。所望の留分を集め（ＵＶ検出２４０ｎｍ）、溶媒を蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。

ｃ）０．２部の所望の留分及び８部の４−メチル−２−ペンタノンを１２０℃の油浴中で５時間還流した。反応混合物を２０−２５℃に冷却した。沈澱生成物を濾過し、２．４部の４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、４０℃の真空中で乾燥した。濾液を５０℃で蒸発させ、カラムクＯ？　ト’ｊ　ラフイ　（ＨＰＬＣ；　シ！Ｊｔｙ’ｆ　ル；　ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＣＨｚＯＨ９９：１→９０：１０）により精製し、０．１部（５８，８％）の（−）−２，６−’）クロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトニトリルを得た（化合物２５）（ｅ、ｅ、＝８２％）。

実施例１７ａ）塩化水素ガスを飽和させた５８５部のジクロロメタン及び７２部のメタノールの撹拌溶液に、９６．６６部の中間体２を加えた。反応混合物を０−５℃にて塩化水素ガスの泡を通しながら６．５時間撹拌した。

−１０℃に冷却後、２４０部のエタノール及び２６０部のジクロロメタンを加えた。３６５部のＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミンを用いて反応混合物を中和し、ｐＨ９のアルカリ性とした。５０℃の真空中にて蒸発させた後、残留物を６６８部のテトラヒドロフラン中で撹拌した。沈澱を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を５０℃の真空中で蒸発乾固した。残留物を窒素雰囲気下の２８０部の２−プロパツール中で煮沸した。生成物を結晶化しく２時間、０−５℃）、濾過し、５６部の２−プロパツールで洗浄し、７０．６２部（６６，５％）の（±） −〇−メチル　２．６−ジクロロ−α−［（２−二トロフェニル）アミノコベンゼンエタンイミデートを得た。

ｂ）そのようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　０　Ｊ　”）を用いた液体クロマトグラフィーにより分割した。クロマトグラフィー系をエタノールを用いて脱気した。エタノールを含む溶離物を約３５℃に加温し、ポンプで系に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解し、３０−４０℃に加温し、クロマトグラフィー系に注入した。所望の留分を集め（ＵＶ検出 −２４０部ｍ）、溶媒を蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。

ｃ）０．１部の上記残留物を５．６部のジクロロメタンに２０℃で溶解した。全体を４５℃に加熱し、塩化水素ガスを飽和させた（９．８Ｎ）数滴のメタノールを加えた。還流温度（４５−５０℃）で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、０．０８５部（８５％）のＣ−）　−２゜６−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを得た（化合物２５）（ｅ、ｅ、＝８４％）。

ａ）３５０部の２．６−ジクロロベンズアルデヒド及び１６００部の酢酸の撹拌及び冷却（１５℃）溶液に、１５−２０℃にて水中の１６２．８部のカリウムシアニドの溶液を３０分間で滴下した。２０℃で１６時間撹拌した後、１３００部のジクロロメタン及び１０００部の水を加えた。

分離水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、４０℃で蒸発させ、３９６部の２．６−ジクロロ−α−ヒドロキシベンゼンアセトニトリルを得た。

ｂ）３９６部の上記生成物を８０部のメタノールと合わせ、２０℃で撹拌した。

アンモニアを飽和した８００部のメタノールを加え、全体を４時間還流した（４０℃→６０℃）。真空中で蒸発させた後、残留物を５２０部のジクロロメタン及び２００部の水中に取り上げた。分離有機層を２００部の水で２回洗浄し、乾燥し、１０℃に冷却した。全体を、塩酸を飽和した２８０部の２−プロパツールで酸性化した。結晶化生成物を濾過し、３９０部のジクロロメタン及び２００部の水に取り上げ、アンモニアを飽和してｐＨ＞９とした。分離有機層を２００部の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、２４５部のα−アミノ−２，６−ジクロロベンゼンアセトニトリルを得た。

Ｃ）このようにして得た誘導体を、キラール固定相（ＣｈｉｒａｌｃｅｌｏＪりを用いた液体クロマトグラフィーにより分割した。クロマトグラフィー系をヘキサンとエタノールの混合物（８０：　２０　；　ｖ／ｖ）を用いて脱気した。ヘキサンとエタノールを含む溶離物を約３５℃に加温し、ポンプで系に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解し、クロマトグラフィー系に注入した。

所望の留分を集め（ＵＶ検出２４０ｎｍ）、溶媒を蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。

ｄ）分離エナンチオマー誘導体を１０−１５℃にて５２部のジクロロメタン中で撹拌した。塩酸を飽和した２−プロパツールを加え、２０℃で１時間撹拌した後、沈澱生成物を濾過し、２６部のジクロロメタンで洗浄し、２６０部のジクロロメタン及び１００部の水中に取り上げた。溶液をアンモニアで処理し、ｐＨ＞９とした。分離有機層を洗浄し、乾燥し、２８０部のジクロ、ロメタンに溶解した。０℃に冷却後、２６．８部の硫酸を滴下した。全体を２０℃で１８時間撹拌し、１００部の水を加えた。反応混合物を２０℃以下で水酸化アンモニウムで処理した。分離水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、４５℃以下で蒸発させ８．１部（８２，６％）の α−アミノ−２，６−ジクロロベンゼンアセトアミドを得た。

ｅ）０．０９２部のα−アミノ−２，６−シクロロペンゼンアセトアミド、０．０３２部の２−フルオロニトロベンゼン及び１部の１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物を１４０℃で６時間撹拌した。生成物を抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、１００℃及び１３３−２６６Ｐａで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；シリカゲル：ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＣＨｚＯＨ９９：　１→９０：１０）により精製し、０．１２部の（−）　−２，６−ジクロロ −α−［（２−ニトロフェニル）アミノコベンゼンアセトアミドを得た（ｅ、ｅ、　＝９０％）。

下表中の他の化合物はすべて実施例７−１８に記載の方法に従って製造した。

表１Ｃ０薬理学的実施例迅速で感度の高い自動化された分析法を用いて抗−ＨＩＶ剤の試験管内評価を行った。ＨＩＶ感染を受け易く、許容性であることがすでに示されている（Ｋｏｙａｎａｇｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、３６，４４５−４５１．１９８５）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞系を標的細胞系とした。ＨＩＶ−誘発細胞変性効果の阻害を終点として用いた。ＨＩＶ−及び偽（ｍｏｃｋ）−感染細胞の両方の生存率を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ −ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）の１ｎ−ｓｉｔυ減少により分光光度分析的に評価した。５０％細胞毒性投薬量（μｇ／ｍｌで表したＣＤ、。

）を、偽−感染標準試料の吸収を５０％減少させる化合物の濃度として定義した。ＨＩＶ−感染細胞において化合物が達成する％保護を次式により算出した。

（ＯＤｔ）　１ＩＩｖ（ＯＤｃ）　、＋ｖ（ＯＤｃ）Ｍｏｃに−（ＯＤｃ）旧ｖ　％で表す。

式中、（ＯＤｔ）ｕ＋ｖは与えられた試験化合物の濃度でＨＩＶ−感染細胞において測定された光学濃度であり、（ＯＤｃ）ＭＩｖは標準未処理ＨＩＶ−感染細胞の場合に測定された光学濃度であり、（ＯＤｃ）、。ＣＫは標準未処理偽−感染細胞の場合に測定された光学濃度であり、光学濃度の値はすべて５４０ｎｍで決定した。上記の式に従って５０％保護を達成する投薬量を５０％効果投薬量（ μｇ／ｍｌで表したＥＤｓ。）として定義した。ＥＤ、。に対するＣＤ、ｏの比率を選択度指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　１ｎｄｅｘ）（ＳＩ）として定義した。上記の表のすべての化合物は、選択度指数が１より大である、すなわち細胞毒性投薬量以下でＨＩＶ−１を有効に阻害することが示された。個々の値を下表に挙げる。

要　約　書薬物として用いるための式［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が該Ｒ＋及びＲ：を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又は４　Ｃｒ −４アルキルピペラジニル基を形成してもよ（、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ３は水素又はＣｌ−６アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、ｃｌ−・アルキル、Ｃ！−アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボキシ、Ｃ，−、アルキルオキシカルボニル、ｃＩ− ４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒａ、Ｒｅ及びＲＩＯはそれぞれ独立して水素、ハロ％　ｃＩ− ｓアルキル、ｃＩ−＠アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２．　２．　２−）リフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ＋−Ｓアルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝０、＝Ｎ−ＯＨ，＝Ｎ−ＯＣＨｓ、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ　（ＣＨｓ）ｔであり、　−但しく１）Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ７、Ｒ９及びＲＩＯが水素であり、Ｒ８が４−エトキシであり、Ｘが酸素である場合Ｒ１はｎ−プロピル以外であり、（２）Ｒ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲｌ　１＋が水素であり、Ｒ４及びＲ５が３．４−ジメトキシである場合、Ｘは硫黄以外である］を有する化合物、製薬掌上許容しうるその酸付加塩の形態及び立体化学的異性体の形態。

新規化合物、式（Ｉ）の該化合物を含む製薬学的組成物及び該組成物の調製法。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年１月５日

Claims

【特許請求の範囲】

１．薬物として用いるための式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が該Ｒ１及びＲ２を有する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又は４−Ｃ１−４アルキルピペラジニル基を形成してもよく、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２．２，２ −トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−６アルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ− Ｎ（ＣＨ３）２であり、但し（１）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０が水素であり、Ｒ８が４−エトキシであり、Ｘが酸素である場合、Ｒ１はｎ−プロピル以外であり、
（２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素であり、Ｒ４及びＲ５が３，４−ジメトキシである場合、Ｘは硫黄以外である］を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加塩の形態及び立体化学的異性体の形態。２．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素であり、及び／又はＸが酸素であり、及び／又はＲ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ又はニトロであり、及び／又はＲ７が水素であり、及び／又はＲ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はＣ１−６アルキルカルボニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素であり、及び／又はＲ３が水素であり、及び／又はＲ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、メトキシ又はニトロであり、及び／又はＲ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はメチルカルボニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．製薬学上許容しうる担体及び活性成分として治療的に有効量の請求の範囲第１−３項のいずれかに定義された化合物を含む製薬学的組成物。
５．治療的に有効量の請求の範囲第１−３項のいずれかに定義された化合物を製薬学的担体と均質に混合することを特徴とする請求の範囲第４項に記載の製薬学的組成物の製造法。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１−ａ）［式中、Ｒ４はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はニトロであり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフル木口メチル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、Ｃ１ −４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−６アルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−６アルキル−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、但しＲ４がクロロであり、Ｒ５が６−クロロであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素であり、Ｒ１０が水素又は５−メチルである場合Ｒ８は２−メトキシ以外である］を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加塩の形態及び立体化学的異性体の形態。
７．Ｒ４がハロ又はＣ１−８アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ７が水素又はクロロであり、Ｒ８がＣ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｒ８及びＲ１０が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルである請求の範囲第６項に記載の化合物。
８．Ｒ４がクロロ又はメチルであり、Ｒ５が水素、クロロ又はメチルであり、Ｒ６が水素又はクロロであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はメチルカルボニルであり、Ｒ９が水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ１０が水素である請求の範囲第７項に記載の化合物。
９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ−ｂ）［式中、Ｒ４はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ又はヒドロキシであり、．Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノカルボニル又はヒドロキシであり、Ｒ７は水素又はハロであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１− ６アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２− トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピル）カルボニル又は基Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３、＝Ｎ−ＮＨ２又は＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、但しＲ４がクロロであり、Ｒ５が６−クロロであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素であり、Ｒ１０が水素又は５−メチルである場合、Ｒ８は２ −メトキシ以外である］を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加塩の形態又は立体化学的異性体の形態。
１０．ａ）式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）のニトリルを濃強酸中で、場合によっては少量の水の存在下で反応させ、かくして式（Ｉ−ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）の化合物を得る、ｂ）式（ＩＶ）のニトリルを適した溶媒中及び塩基の存在下で硫化水素と反応させ、かくして式（Ｉ−ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）の化合物を得る、ｃ）式（Ｉ−ｃ）のチオアミドを酸化剤との反応により式（Ｉ−ｂ）のアミドに変換する、ｄ）式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）［式中、Ｗ１は反応性離脱性基である］の中間体を、反応−不活性溶媒中、塩基の存在下で式▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）のベンゼン誘導体を用いてＮ−アリール化する、ｅ）式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｌはヒドロキシ、Ｃ１ −６アルキルオキシ、（場合によってはさらに置換されていてもよい）フェノキシ、１Ｈ−イミダゾリル、（Ｃ１−６アルキル又はフェニル）オキシカルボニルオキシ又はハロである］のカルボン政又はその活性誘導体を、式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（ＩＸ）のアミンを用いてアミド化し、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｅ）の化合物を得る、ｆ）キラール固定相を用いた液体クロマトグラフィーにより式（Ｉ）のラセミ化合物を分割して式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態を製造する、ｇ）式（ＶＩＩＩ−ｃ）又は（ＶＩＩＩ−ｄ）▲数式、化学式、表等があります（ＶＩＩＩ−ｃ）▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ−ｄ）［式中、ＲはＣ１−６アルキル又はフェニルであり、Ｘは式−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）の基である〕のラセミ誘導体を、キラール固定相上の液体クロマトグラフィーにより分割して式（Ｉ−ｂ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態を製造し、かくして得られる分離したエナンチオマー誘導体を式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換し、場合によっては官能基変換反応により式（Ｉ）の化合物を互いに変換し、必要なら酸で処理することにより式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態に変換し、あるいは逆にアルカリを用いて酸塩を遊離の塩基に変換し、及び／又はその立体化学的異性体の形態を製造することを特徴とする請求の範囲第６−８項のいずれかに定義された化合物の製造法。