JPH07502523A - 抗レトロウイルス作用を有する化合物としての複素環置換ベンジルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗レトロウイルス作用を有する化合物としての複素環置換ベンジルアミン誘導体 発明の背景 米国特許第４．２４６．４２９号中に、多数のベンゼンアセタミド及びチオアミ ドが植物製薬化合物の製造時に中間体として有用であると記載されている。思い がけず今日、幾つかの類似した複素環化合物がＨＩＶの複製を有効に抑制し、そ の結果ＨＩＶ、特にＨＩＶ−１感染患者の処置に有用である可能性があることが 見い出された。

発明の上述 本発明は、式 式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してハロ基又はメチル基を表いＲ３は水素、ハロ基 、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を表し；Ｒ４は一トリフルオロメチル基又 はメチルカルボニル基を表すか。

或いは Ｍ　Ｃ（＝Ｘ）　ＮＲ５Ｒ’　（式中、Ｘはｏ又はＳを表し、Ｒ５及びＲ６はそ れぞれ独立して水素又はＣｌ−４アルキル基を表す）を表すか；或いは 一基−Ａ　１　ｋ−Ｒ’　（式中、Ａ　Ｉ’　ｋはＣｌ−４アルカンデイルを表 し、Ｒ７は水素又は水酸基を表す）を表し：Ｈｅｔは式 で表される複素環基であって、式中 Ｒ８はＣ１−４アルキル基又は水素を表し；Ｒ９及びＲｌｏはそれぞれ独立して 水素、Ｃ１−、アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロ基又はニトロ 基を表し。

ＲＩ　＋は水素、ニトロ基、ハロ基又はＣ１−４アルキル基を表し；Ｒｌ　２は 水素、Ｃ１−４アルキル基又はＣｌ−４アルキルカルボニル基を表し： ＲＩ３は水素又は水酸基を表し。

Ｒ”は水素、ニトロ基、シアン基、ハロ基、Ｃｌ−４アルキル基、Ｃ１−４アル キルオキシ基、Ｃ１４アルキルカルボニル基を表し：ＲＩ５は水素、ニトロ基、 シアノ基、ハロ基、Ｃｌ−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、Ｃｌ−４ アルキルカルボニル基を表すか、或いはＲ１’とＲ１５は一緒になってＣ３−４ アルカンジイル基を形成し：Ｒ”は水素、Ｃ，−、アルキルカルボニル基、ニト ロ基又はハロ基を表し：そして式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）で表される 複素環基において窒素原子は任意に酸化され得る、を有する化合物、それらの製 薬的に許容し得る酸付加塩形態及びそれらの立体化学的異性体に関する。

少なくともＲ５及びＲ６の一方が水素を表すか又はＲＩ　３が水酸基を表す式（ Ｉ）の化合物は、また、それらの互変異性体形態で存在するかもしれない。この 形態は上記には明記されてはいないが、本発明の範囲に含まれることを意図して いる。

前述の定義及び以下の記述中、ハロ基とはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基及び ヨード基を意味し：Ｃ１−４アルキル基とは例えばメチル基、エチル基、プロピ ル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロ ピル基及び１，１−ジメチルエチル基のような１個から４個の炭素原子を有する 直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し＋Ｃｌ−４アルカンジイル基とは例 えば１．２エタンジイル基、１゜３−プロパンジイル基、１，４−ブタンジイル 基及びそれらの分枝異性体のような１個から４個の炭素原子を有する２価の直鎖 又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し：　Ｃ３−４アルカンジイル基は１．３−プ ロパンジイル基もしくは１，４−ブタンジイル基のような３個もしくは４個の炭 素原子を有するＣ１−４アルカンジイル基を意味し：　Ｃｌ−＜アルキルオキシ 基とはメトキシ基、エトキシ基、プロパンオン酸及びブチルオキシ基等のような 直鎖及び分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し＋Ｃｌ−６アルキルオキシ基とは 前述のＣｌ−４アルキルオキシ基、及びペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基の ような５個もしくは６個の炭素原子を含むより高級のその同族体を意味し；　Ｃ １−４アルキルカルボニル基はメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロ ピルカルボニル基及びブチルカルボニル基等のような直鎖及び分枝鎖状のアシル 基を意味する。

上述されたような製薬的に受容され得る付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成す ることができる、治療的に活性な無毒性の付加塩形態を含む。

これらの塩形態は式（Ｉ）の化合物の塩基形態を無機酸（例えば塩化水素酸、臭 化水素酸その池の酸のようなハロゲン酸、硫酸、硝酸、燐酸等）；或いは有機酸 （例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、 ２−オキソピロピオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブ テンジオン酸、（Ｅ）　２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、 ２．３−ジヒドロキシブタンンオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン トリカルボキシル酸、メチルスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、４−メチル ベンゼンスルフォン酸、ンクロヘキサンサルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香 酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸その他）の適宜な酸で処理することに より容易に得られる。反対にこの塩形態は、塩基性物質処理により遊離塩基形態 に転化できる。付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物が形成し得る水和物及び溶 媒付加形態をも包含する。この形態の例には例えば水和物、アルコ−レート類等 が含まれる。

前述で用いられたような“立体化学的異性体”という用語は式（Ｉ）の化合物が 有する可能性のあるすべての異性体形態を意味する。別に言及もしくは指示され ない場合は、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合体を意味 し、前述の混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオ マー（鏡像異性体）を含む。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体は明らかに本発 明の範囲中に含まれることを目的としている。

化合物で興味深いグループは、Ｒ１とＲ２力い四基を表し：Ｒ３が水素又ハハロ 基を表し、Ｒ４が基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ’又は基−Ａｌｋ−Ｒ’（ここで、 Ｒ７は水素を表す）を表す式（Ｉ）化合物である。

更に興味深い化合物には、式中のＨｅｔが以下の複素環基であるような興味深い 化合物がある。すなわち 一式（ａ）で表される基であって、式中Ｒ８がＣｌ−４アルキル基であり； Ｒ９とＲ”がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基又はニトロ基である基５ 一式（Ｃ）で表される基であって、式中Ｒｌ　２が０１−４アルキルカルボニル 基である基。

一式（ｄ）で表される基であって、式中Ｒ＋　３が水素又は水酸基をであり。

Ｒ１４が水素、ニトロ基、ンアノ基、Ｃｌ−４アルキルカルボニル基であり。

Ｒ”が水素を表すか、又はＲ”とＲＩ３が一緒になってＣ３−４アルカンンイル 基を形成する基。

一式（ｅ）で表される基てあって、式中Ｒｌ　６がＣ１−４アルキルカルボニル 基である基。

特に興味深い化合物にはＲ４がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２基又はメチル基を表し、Ｈｅｔ 　が３−シアノ−２−ピリジニル、３−ニトロ−２−ピリジニル、２−エチル− ５−メチル−４−ニトロ−２旦−ピラゾール−３−イル、２−ニトロ−３−チェ ニル、３−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリニル、３−ア セチル−２−ピリジニル、３−アセチル−２−ピラジニル、１．２−ジヒドロ− ２−オキソ−３−ピリジニルを表す、更に興味深い化合物がある。

好ましい化合物には以下のものがある；２．６−ジクロロ−α−［（３−シアノ −２−ピリジニル）アミノコベンゼンアセタミド、 ２．６−ジクロロ−α−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノコベンゼンア セタミド、 ２．６−ジクロロ−α−［（２−エチル−５−メチル−４−二トロー２Ｈ−ピラ ゾール−３−イル）アミノコベンゼンアセタミド、１−［２−［［１−（２，６ −ジクロロフェニル）ニチル］アミノコー３−ピリジニル］エタノン、 ２．６−ジクロロ−α−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル） アミノコベンゼンアセタミド、α−［（３−アセチル−２−ピラジニル）アミノ コ−２，６−シクロロベンゼンアセタミド、 １−　［３−［［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチルコアミノ〕−２−ビ ランニル］エタノン、 上記化合物の薬剤的に受容し得る酸付加塩形態及び立体化学的異性体。

式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩ［）の適当な複素環式誘導体 と反応させることにより生成され得る。

式（Ｉ［Ｉ）中、Ｗｌは下記のような反応性脱離基を表す。例えばハロ基、中で も好ましいのはクロロ基もしくははブロモ基：Ｃｌ−ｅアルキロキシ基；アリル オキシ基：スルフォニルオキシ基（例えばメタンスルフォニルオキシ基、４−メ チルベンゼンスルフォニルオキシ基等）；或いはＣ１−６アルキルチオ基が挙げ られる。反応は、常法に従って、望ましくは高温で、なり’んずく反応混合物の 還流温度において実施できる。ここで反応物の１成分の過剰分を１３煤とし、て 使用することができるか、あるいは、任意に適宜な溶媒（例えば水、Ｎ、Ｎ−ジ メチルアセタミドのような極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフランのようなエ ーテル；エタノールのようなアルコール、メチルベンゼンのような芳香族溶媒等 ）と、それら溶媒の混合物、を溶媒として使用できる。反応の過程で生成される 酸を捕捉するために、適宜な塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金 属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物によって使用しても よい。加えて、上述の反応は不活性な雰囲気（例えば無酸素のアルゴンもしくは 窒素カス）下で実行することが便利であろう。相間移動触媒条件も同様に上記の 反応に利用することができる。

本製法及び下記の製法において、反応生成物を反応混合物から単離し、必要なら ば、例えば抽出、蒸留、晶出、粉砕及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で よく知られた方法に従って、更に精製することが出来る。

式（Ｉ）の化合物は又、既知のＮ−アルキル化法に従い、式（ＩＶ）のアルキル 化剤を用いて、式（ｖ）の適宜な複素環式誘導体もしくはその塩をアルキル化す ることにより生成することも出来る。式（ＩＶ）中、Ｗ２は、例えばハロ基（例 えば、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基）、スルフォニルオキシ基（例えば 、メタンスフオニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルフォニルオキシ基等）の ような反応性脱離基及びの同様の脱離基を表す。

σカ 上述のＮ−アルキル化反応は常法に従い適宜な溶媒中で、場合によって塩基との 混合物中で、反応物を攪拌することにより容易に行うことができる。

Ｒ４が一〇（＝Ｘ）−ＮＲｓＲ６基（ここでＸはＯもしくはＳを表し、Ｒ５とＲ ６は水素を表す）である式（Ｉ）の化合物は、適宜な状態下で式（ＶＩ）のニト リルを試薬Ｈ２Ｘ　（ＶＩ［）（すなわち水もしくは硫化水素）と反応させるこ とにより生成され得る。；上述の化合物はＸが０を表す時、式（Ｉ−ａ）で表さ れ、ＸがＳを表す時は式（Ｉ−ｂ）で表される。

ニトリル（ｖｒ）の、対応するアミド（Ｉ−ａ）への加水分解は常法に従い容易 に行える。該加水分解は室温もしくは、例えば０℃から室温の間のような低温に おいて、任意に少量の水を加えて、濃度の高い強酸（例えば、濃硫酸、塩酸、臭 化水素酸その他）中で行うことが好ましい。

代替法として、式（ＩＶ）のニトリルは過酸化水素及び適宜な塩基（例えば水酸 化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物）の存在下で、適宜な溶媒（例え ば、エタノールのようなアルコール）中で攪拌することにより加水分解すること ができる。

ニトリル（ＶＩ）は適宜な溶媒（例えばピリジン、モノメチルピリジン、ジメチ ルビリジンもしくはトリメチルピリジン等の溶媒）中で、アな塩基の存在下で、 硫化水素と反応させることによりチオアミド（Ｉ−ｂ）に容易に転化できる。後 者の反応は室温で、又ある場合には例えば約Ｏ℃から室温の間の低温において容 易に行うことができる。チオアミド化合物（Ｉ−ｂ）は、任意に反応不活性の有 機補助溶媒と混合して、例えば過酸化水素水のような酸化試薬と反応させて、対 応するアミド（Ｉ−ａ）に容易に転化することができる。

Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ’基を表し、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立して水素 或いはＣ１４アルキル基（この化合物は式ＣＩ−ｃ）で表される）で表される式 （Ｉ）の化合物は、適宜なアミン（ＩＸ）を式（ＶＩ［［）で表されるアミノ酸 もしくはその誘導体と反応させることにより生成され得る。ここでＬは脱離基（ 例えば水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、１ジカルボニル基またはハロ基）を 表す。

上述の式（Ｉ−ａ）のアミドはアミド化及びアミド交換反応の常法により容易に 生成され得る。例えば、該アミドはアミド化反応促進可能な試薬の存在下でアミ ン（ＩＸ）と適宜なカルボン酸（ＬはＯＨ）と反応させることにより生成できる 。この試薬の典型的な例としては、例えばシンクロヘキシルカルボジイミド、２ −クロロ−１−メチルピリジニラ似の試薬がある。

代替法として、上述のカルボン酸を、式（ＩＸ）のアミンと反応させる前に、そ れらの適宜な、反応性官能誘導体（例えばハロゲン化アシル、対称性もしくは混 合酸無水物、エステル、アミド、アシルアジド、等に転化することができる。該 反応性官能誘導体は常法に従い、例えばカルボン酸にハロゲン化剤（例えば塩化 チオニル、三塩化燐、ポリ亜燐酸、塩化フォスフォリル、塩化オキソリルその他 ）を反応させること又は該カルボン酸をハロゲン化アシル（例えば、アセチルク ロライド、エチルクロロフォルム、等）と反応させることにより生成され得る。

式（Ｉ）の化合物は又、既知の官能基交換反応によっても相互に転換され得る。

このように、式（Ｉ）で表されるい（つかの化合物は又、式（Ｉ）で表される他 の化合物の前駆体として役立つこともあり得る。

例えば、式（１）の化合物のべ一オキシド体は適宜な有機過酸化塩もしくは無機 過酸化塩（例えば過酸化水素、過安息香酸、３−クロロ過安例えば水、アルコー ル（メタノール、エタノールその他）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメ タン、トリクロロメタンその他）がある。

Ｒ５とＲ６が水素を表す化合物（Ｉ）はアルキ化の常法により、Ｒ５及び／又は Ｒ６がＣ１−４アルキルを表す化合物（Ｉ）に転化することが出来る。

本発明の化合物はその構造中に少なくとも一個の非対称炭素原子、すなわちＲ４ 基を担持する炭素原子を保有する。上述のキラルセンター及び存在する可能性の ある他のキラルセンターは立体化学記述記号Ｒ及びＳで表すことができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は常法により得ることができる。ジ アステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法（例えば向流分配、液 体クロマトグラフィー、等）などの物理的方法により分離することができる。純 粋な立体化学的異性体も又、該反応が立体特異的に起ることを前提にすれば、適 宜な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することができる。

特定の立体異性体を必要とする場合には、該化合物は立体特異的生成方法で合成 するのが望ましい。これらの方法には鏡像異性的に純粋な出発物質を使用するこ とが有益であろう。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の 範囲内に含まれることを意図している。

上記の製法で生成された式（Ｉ）の化合物は一般に、既知の分離方法に従って互 いに分離され得る鏡像異性体（エナンチオマー）のラセミ混合体である。十分に 塩基性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適宜なキラル酸と反応させることにより 、対応するジアステレオマーの塩形態に転化することができる。次いで、該ジア ステレオマー塩形態は例えば選択的もしくは分別品出に＝り分離され、そのＲ像 異性体はアルカリもしくは酸による加水分解によりそれらから遊離される。

式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する興味深い方法には、適宜に誘導された セルロース（例えばトリ（ジメチルカルバモイル）セルロース（Ｃｈｉｒａｃｅ ｌ　ＯＤ（商標））及び同様なキラルの固定相）のようなキラルな固定相を用い る液体クロマトグラフィーが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の上述の分割法の代替法として、ラセミ体の中間体の分割につ いても触れるべきである。特にこの目的に有用な中間体はアミノ酸誘導体（ＶＩ ［Ｉ）　（ここでＬは水酸基である）であり、該化合物は式（ｖｍ−ａ）で表さ れる。

式（ｖｍ−ａ）のアミノ酸は、キラルアミン（例えばα−メチルベンジルアミン 、シンコニン及び他のアルカロイド塩）のような適宜なキラル塩基と反応させて 、対応するジアステレオマー塩形態を生成することにより分離するのが便利であ る。明らかに、該アミノ酸は又適宜なキラル固定相を用いる液体クロマトグラフ ィーにより分割する事もできる。

式（ＶＩ［Ｉ−ａ）のアミノ酸の鏡像体は式（ＶＩＩ［）の中間体を式（Ｉ）の 化合物に変える上述の方法に従って、式（Ｉ−ａ）の化合物の鏡像体に転化され る。

前述の製法で使用された幾つかの中間体及び出発物質は、前記もしくは類似の化 合物を生成する常法に従って生成することができるような既−知の化合物である 。幾つかの中間体はあまり知られていなかったり新規の物質であるので、幾つか の製法について、以下に、より詳細に記載する。

Ｒ４が一〇　（＝Ｘ）−ＮＲ５Ｒ６基（ここでＸは○もしくはＳを表し、Ｒ５と Ｒ６は水素を表し、Ｘが０のときこの化合物は（ＩＩ−ａ）で表され、ＸがＳの ときは（ｎ−ｂ）で表される）である式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｉ−ａ）の化 合物及び式（Ｉ−ｂ）の化合物を生成するための上述の適当な条件下で、対応す る式（Ｘ）のニトリルを、試薬Ｈ２Ｘ　（ＶＩ［）、すなわち水もしくは硫化水 素と反応させることにより生成することができる。

式（Ｘ）のニトリルは次にようにして生成される、すなわち、式（ＸＩ）の適宜 なベンズアルデヒドをシアン化物塩と反応させ、次いで生成した式（Ｘｎ）のシ アノヒドリンをアンモニアと反応させて式（Ｘ）の中間体を生成する。シアン化 塩の例として、アルカリ金属及びアルカリ金属土類シアン化物（例えばシアン化 ナトリウムやシアン化カルシウム）が挙げられる。適宜な溶媒としては例えば水 、アルコール（例えばメタノール、エタノールその他）、カルボン酸（例えば酢 酸、特に氷酢酸、プロピオン酸その他）：又はこれらの溶媒の混合物が挙げられ る。中間体のシアノヒドリン（ｖｎ）は単離するか、又はたとえばベンツアルデ ヒド（ＸＩ）をシアン化アンモニウムと反応させることにより、一連の反応をワ ンポット法として実施してもよい。

（至）　（３） 廁 式（ＶＩ）の中間体はシアン化物塩と適宜な溶媒の存在下で、適宜なベンズアル デヒド（ＸＩ）を式（Ｖ）の複素環式アミノ誘導体と反応させて生成することが できる。

シアン化物塩の例としては、アルカリ金属及びアルカリ金属土類シアン化物（例 えばシアン化ナトリウムやシアン化カリウム）が挙げられる。

適宜な溶媒としては例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタノールその 他）、カルボン酸（例えば酢酸、中でも氷酢酸、プロピオン酸その他）、又はこ れらの溶媒の混合物が挙げられる。該反応は室温で攪拌したり、望ましい場合に は反応物を、例えば４０℃と６０℃の間で、特に約５０°Ｃで僅かに加熱したり することで容易に実行される。ある場合には、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、９８．３９ ０２　（１９６５）に記載されているように、該反応を、非水性溶媒、なかんず く氷酢酸中で、例えば無水塩化亜鉛その他のような金属塩の存在下で行うと都合 がよい。

中間体（ＶＩ）の後者の生成法の興味深い代替法は、式（ＸＩ）で表されるベン ズアルデヒドを式（Ｖ）で表されるアミンとともに縮合させて中間体のイミンを 生成する方法がある。次に、該イミンを例えば／ＮＮロジン炭化水素（例えば、 トリクロロメタン、ノクロロメタン、等）のような適宜な溶媒中でトリメチルシ リルノアナニドで処理し、常法によって後処理すると中間体（ＶＩ）を生成する 。

式（Ｉ）　１７）化合物は、特に、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−Ｄ１又ｉ；！ＡＲＶとし ても知られている、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因体で あるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス性を示す。Ｈ ＩＶウィルスはヒトのＴ−４細胞を選択的に感染させ、それらを破壊したりそれ らの正常な機能、特に免疫系の調整機能に変化を与える。その結果、感染した患 者はＴ−４細胞が著しく減少していき、それがさらに異常な働きをする。従って 、免疫防御系は感染症や腫瘍と戦うことができずＨＩＶ感染患者は通常、肺炎の ような日和見感染又は癌により死亡する。ＨＩＶ感染に関連するその他の症状に は血小板減少症、カポジ肉腫、及び進行性脱Ｂに特徴ずけられ痴呆及び、進行性 論語症、運動失調症及び見当識障害等の症状をもたらす中枢神経系の感染が挙げ られる。ＨＩＶ感染はさらに末梢神経病、進行性全身性リンパ腺症（ＰＬＧ）及 びＡＩＤＳ−関連の併発症（ＡＲＣ）とも関連性がある。

式（Ｉ）の化合物、それらの製薬的に受容される塩及びそれらの立体化学異性体 は、それらの抗レトロウイルス作用、特にそれらの抗ＨＩＶ作用、なかんずくそ れらの抗ＨＩＶ−１作用により、ＨＩＶ感染患者の治療及び患者の予防に有効で ある。一般に本発明の化合物は、その生存が逆転写酵素により仲介されるかまた はそれらに依存するウィルスに感染した温血動物の治療に有効であろう。本発明 の化合物で予防もしくは治療することができる症状、なかんず＜ＨＩＶ及び他の 病原性レトロウィルスに関連のある症状には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連の合併 症、進行性全身性リンパ腺症（ＰＬＯ）　、並びに例えばＨＩＶ仲介の痴呆及び 多発性硬化症など、レトロウィルスにより惹起された慢性のＣＮＳ障害が挙げら れる。

さらに、式（ＶＩ）の中間体も又、特にＨＩＶ及び、なかんず＜ＨＩＶ−１に対 して抗レトロウイルス作用を示すことも知られている。

本発明の化合物は投与目的に対して種々の製薬形態に製剤することができる。適 宜な組成物として、通常全身投与もしくは局所投与薬剤に使用するすべての組成 物が挙げられる。本発明の製薬組成物を製造する為には、その活性成分として、 任意に酸付加塩の形態にある、有効な量の特定化合物を、製薬的に受容しうる担 体と均一に混合される。（その担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて広い範 囲の形態をとることができる。）これらの製薬組成物は特に経口投与、直腸内投 与、経皮投与又は非経口投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい 。例えば経口服用形態にある組成物の調製においては、通常用いられているあら ゆる製薬媒質を使用することができる。例えば経口液体調製物（懸濁液、シロッ プ剤、エリキシル及び溶液の如き）の場合には水、グリコール、油、アルコール その他を、又散剤、乳剤、カプセル及び錠剤の場合には固体の担体（例、澱粉、 糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤その他）を使用する事ができる。投与が 容易な為、明らかに固体の製薬担体が使用される錠剤及びカプセルが最も便利な 経口服用形態の代表である。非経口服用組成物については、例えば溶解度を増す ために他の成分を含むこともあるが、担体は通常少なくとも大部分は殺菌水であ る。例えば注射液は生理食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の 混合物からなる担体中で調製される。注入用懸濁液も又適宜な液体の担体、懸濁 剤その他を使用して調製される。これには、使用直前に液状製剤に生成するよう に製剤された固形剤も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体に任意に浸 透性促進剤及び／又は適宜な潤滑剤が挙げられる。その際、皮膚に明らかな有害 作用をもたらさない、いろいろな性状の適宜な添加剤を少量の割合で任意に添加 使用する。局所投与用の適宜な組成物としては局所投与剤に対して通常使用され ている全ての組成物（すなわち乳剤、ゼリー剤、包帯、シャンプー、チンキ剤、 泥膏剤、軟膏、サルブ（ｓａｌｖｅｓＬ粉末剤その他）が挙げられる。この組成 物は放射薬（例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような）を使用して噴霧質に より投与するか、又は放射薬を使わないでポンプによるスプレィ、点滴剤、化粧 液又は綿棒で投与することができるような濃縮組成物のような半固体等により投 与することができる。特定の組成物では、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、乳剤、ゼリー 、軟膏その他の半固体組成物が使用に便利である。

投与が容易で用量が一定であるように、上述の製薬組成物を用量単位形態に調整 することは特に有益である。ここで使用される用量単位形態とは単位用量として 適宜な、物理的に別個の単位をいみし、各々の単位は、必要な製薬担体と協力し て、目的の治療効果をもたらすとあらかじめ計算された量の活性成分を含有する 。このような用量単位形態の例としては錠剤（刻み目入り錠剤もしくは被膜錠を 含む）、カプセル、乳剤、粉薬の分包、オブラート、注射液又は懸濁剤その他、 及びそれらの別々の複合体が挙げられる。

ＨＩＶ感染の治療専門家は、ここに提示した試験結果がら有効な一日用量を容易 に決定することができた。一般に有効−日用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から５ ０ｍｇ／ｋｇ体重（なかんず＜０．１ｍｇ／ｋｇ体重からｌＱｍｇ／ｋｇ体重が 好ましい）であることが予想されている。

必要な用量を一日のうちで適宜な間隔をおいて２回、３回、４回又はそれ以上に 分けて投与することが適当であろう。この分割用量を単位用量形態として、例え ば１単位用形態につき有効成分を１ｍｇから１０００ｍｇ１なかんず＜５ｍｇか ら２００ｍｇ含有するように、処方することができる。

上述の有効−日量は治療を受けている患者の反応及び／又はこの発明されて間も ない化合物を処方する医師の評価に応じて減少されたり増加されたりできること は明らかである。従って上述の有効−日投与量範囲は単なる指針であり、本発明 の範囲や使用法を些かも制限する意図はない。

以下の例は本発明のを具体的に説明すことを目的としており、本発明の範囲を制 限する意図はない。

ａ）　氷酢酸２０００　ｇ中に２．６−ジクロロベンズアルデヒド４３８ｇを？ 濁させて攪拌、冷却した懸濁液に、２５℃以下の温度に保ちつつ、水３５０ｇ中 シアン化カリウム２０３ｇ溶液を滴下した。室温で一夜継続して攪拌した。反応 混合物を濃縮し、冷却により固体化した残渣を濾過乾燥すると（±）−２，６− シクロローα−ヒドロキシベンゼンアセトニトリル；ｍｐ、９０°Ｃ（中間体１ ）４３８ｇが得られた。

ｂ）　水冷（水浴）した、ＮＨ３飽和メタノール４００ｇに中間体（１）３８ｇ を添加した。全体を還流温度で４時間攪拌し次いで一夜放置して室温まで冷却し た。反応物を乾燥、濾過、蒸留する。残渣を）ＩＣ１飽和の２−プロパツールを 添加して１．１′−オキシビスエタン中で塩化水素塩に転化する。溶媒を傾捨し 、油性残渣を１，１′−オキシビスエタン及び２−プロパノン中に順次攪拌添加 する。生成した結晶を濾過乾燥すると（±）−α−アミノ−２，６−ジクロロベ ンゼンアセトニトリル・−塩酸塩；ｍｐ、＞３００°Ｃ（中間体２）２４．３ｇ が得られた。

Ｃ）　攪拌冷却した濃硫酸４５０ｇに中間体（２）２３ｇを添加した。

室温で一夜継続して攪拌した。反応混合物を氷水２０００ｇ中に注入し全体をア ンモニアで塩基性化した。生成物をトリクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥濾 過蒸留した。残渣を一２０°Ｃで２−プロパツール２４０ｇから晶出した。生成 物を濾取し２−プロパツールと石油エーテルで洗浄し、乾燥すると゛（立）−α −アミノ−２，６−シクロロベンゼンアセタミド：ｍｐ、１６６．３℃（中間体 ３）１３．５ｇが得られた。

実施例２ 酢酸（５０ｍｌ）中２，６−ジクロロベンズアルデヒド（０，０１２モル）と３ −アミノ−２−ビリジノン（０，０１モル）混合物を室温で３０分間攪拌した。

シアン化カリウム（０，０１２モル）を添加し、反応混合物を室温で８時間攪拌 した。該混合物を水（５００ｍｌ）中に注入した。生成される沈殿物を濾過、水 洗しアセトニトリルから再結晶した。結晶を濾過乾燥すると（±）−２，６−シ クロローα−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノコベ ンゼンアセトニトリル；ｍｐ、２１３．３°Ｃ（中間体４）１．１ｇ　（３７， ９％）が得られた。

中間体（３）２ｇ、２−クロロ−３−二トロピリジン１．７４ｇ及びＮ、Ｎ−ジ メチルアセタミド数滴の混合物を１２０℃で１／２時間攪拌した。冷却後反応物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ。

Ｃ１ｔ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）９７　：　３）で精製した。目的画分の溶離液を 留去し、残渣をアセトニトリルで結晶した。生成物を濾取乾燥すると（±）−２ ，６−ジクロロ−α−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノコベンゼンアセ タミド；ｍｐ、２０７．２℃（化合物１）０．８ｇ（２５，５％）が得られた。

実施例４ 中間体（４）（０，００７モル）をエタノール（４０ｍｌ）と２Ｎの水酸化ナト リウム溶液（１０ｍｌ）との混合物に溶解した。エタノール（５ｍｌ）に３０％ 過酸化水素液（３，５ｍ１）を溶かした溶液を５°Ｃで滴下した。反応混合物を 室温で６０分間攪拌した。該反応混合物をＣ！（２Ｃ１２で３回抽出した。有機 層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過し、次いで溶媒を留去した。残渣をシ リカゲル（溶離剤：　ＣＨ２Ｃｌ２／　（ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ３）９０／１０）の カラムクロマトグラフィーで精製した。精製画分を収集し溶媒を留去した。残渣 を２−プロパツールで再結晶した。結晶を濾過乾燥すると（±）−２，６−ジク ロロ−α−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノコベン ゼンアセタミド１．１ｇ（２７，５％）が得られた。この生成物をＣＨＳＯＨで 再結晶した。結晶を濾過乾燥すると（±）−２，６−ジクロロ−α−［（１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）アミノコベンゼンアセタミド（化合 物８）０．２４ｇ　（１１％）が得られた。

実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（数ｍ）中２．６ジクロローα−メチルベンゼンメ タナミン（０，０３モル）と２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（０，０ ３モル）混合液を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却しアンモニア水 に注入した。該混合物をＣＨＩＣｌ、で２回抽出した。有機層を分離、水洗、乾 燥（ＭｇＳＯ，）、次いで濾過し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（溶離剤： 　ＣＨ２Ｃ１ｘ／ヘキサン　５０１５０）のカラムクロマトグラフィーで精製し た。精製画分を収集し溶媒を留去すると（土’）　−２−［［１−（２，６−ジ クロロフェニル）エチルコアミノ−３−ピリジンカルボニトリル；ｍｐ、８４． ４℃（化合物９）３．６ｇ　（４１，４％）が得られた。

実施例６ エタノールと水の混合液（１／１）（６０ｍｌ）中２．６−ジクロロ−α−メチ ルベンゼンメタナミン（０，０１モル）と１−（２−クロロ−３−ピリジニル） エタノン（０，０１モル）の混合液を１５０℃で１８時間オートクレーブ中で攪 拌した。該反応混合物を冷却し水で希釈した。該混合物をＣＨ，Ｃ１，で２回抽 出した。有機層を分離し、水洗し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ　Ｌ、濾過し、次い で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（溶離剤：　ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン　５ ０１５０）のカラムクロマトグラフィーで精製した。精製画分を収集し溶媒を留 去した。残渣（０，５ｇ）を２，２′−オキシビスプロパンで結晶精製した。該 結晶を濾過乾燥した。生成物：　（±）−１−［２−［［１−（２，６−ジクロ ロフェニル）エチルコアミノ−３−ピリジニル］エタノン；ｍｐ、１３６２°Ｃ （化合物１１）０．２８ｇ　（９％）が得られた。

以下の化合物（Ｉ）を合成した。

Ｃ１薬理学的実施形 実施例７ 抗ＨＩＶ薬のインヴイトロ評価の為に、迅速で自動イヒしたア・ンセイ法を用い た。ＨＩＶ７−１形質転換したＴ４−細胞系のＭＴ−４（これ（ま以前ＨＩＶ感 染に対して感受性が高く許容性力（あること力（示された（Ｋｏｙａｎａｇｉ　 ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｃａｎ５ｅｒ、３６゜４４５−４５１．１９８５） ）を標的細胞系とした。ＨＩＶＩこより惹起される細胞変性作用の抑制を終点と して使用した。ＨＩＶ感染及び疑似感染細胞の成育力を３−（４，５−ジメチル チアゾール−２、５−ジフェニルテトラゾ１功ム　ブロマイド（ＭＴＴ）のその 場での減少により分光測定法で測定した。５０％細胞毒性量（ＣＤｓｏμｇ／ｍ ＋）を疑似感染の対照サンプルの吸収を５０％減少させる化合物濃度て表した。

ＨＩＶ感染［ｆｉにおいてこの化合物力（もｔ二らした抑溜１１率を次式よりめ た （ＯＤｃ）　ＭｏＣＫ　（ＯＤｃ）　ｌ−１１−ここで（ＯＤ−）　Ｈ＋ｖはＨ ＩＶ感染細胞中の、一定の濃度のテスト化合物の光学濃度測定値であり：（ＯＤ ，）１．１１ｖは化合物を投与されな（九対照のＨＩＶ感染細胞の光学濃度測定 値であり；　（ＯＤｃ）　Ｍｏｃｘｔｉ（ヒ合物を投与されない対照の疑似感染 細胞の光学濃度測定値である；すべでの光学濃度は５４０ｎｍで測定した。上述 の式（こよって５０％の抑制ｊ作用をもたらす量を５０％有効量（　Ｅ　Ｄ　ｓ 　ｏμｇ　／　ｍ　ｌ　）と定めた。Ｅ　Ｄ　５。（二対するＣＤ５。の割合を 選択指数（Ｓｌ）と定義しｊこ。化合物（Ｔ）ｌ−！ＨＩＶ−１感染を有効に抑 制することが示された。以下の表１（二特定の値を１８げる。

“以下の製剤例中で使用される活性成分（Ａ．　Ｉ）は、一般式（１）もしくは 一般式（ｖ工）で表される化合物、その製薬的に受容し得る酸付加塩又は立体異 性体に関連する。” ６０°Ｃ〜８０℃においてＡ．１．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０． ５１とポリエチエチレングリコール１．５】に溶解する。３０’Ｃ〜４０℃に冷 却後ポリエチレングリコール３５１を添加し混合物を十分に攪拌する。次いで精 製水２．５１にサッカリンナトリウム１７５０ｇを溶かした水溶液を添加し、攪 拌しながらココア・フレイバー２．５１とポリエチレングリコールを５０１まで 十分に添加するとＡ．　１．　１０ｍｇ／ｍｌを含有する経ロドロノプ溶液が得 られる。該溶液を適宜な容器に充填した。

製剤例９：経ロ液剤 メチル　４−ヒドロキシベンゾエイト９ｇとプロピル　４−ヒドロキシベンゾエ イト１ｇを沸騰精製水４１に溶解した。まずこの溶液３１に２、３−ジヒドロオ キシブタンジオン酸１０ｇを溶解し次いでＡ．１。

２０ｇを溶解した。この溶液を残った最初の溶液１１と合わせ、それに１、　２ ．　３−プロパントリオール１２１及び７０％ソルビトール溶液３１を添加した 。サッカリンナトリウム４０ｇを水０．５１に溶解しラズベリーエツセンス２ｍ ｌとブースベリーニラセンス２ｍｌを添加した。この溶液を前に生成した溶液に 加え、水を２０１になるまで加えると茶匙一杯Ｃ５ｍｌ）当たり活性成分５ｍｇ を含有する経口溶液が得られた。

この溶液を適当な容器に充填した。

製薬例１０・カプセル剤 ｐ．、１．　２０ｇ，ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５６ｇ１ラクト一ス５ ６ｇ１コロイド状二酸化珪素領８ｇ１及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを 混合して激しく攪拌した。次いでこの混合物を適宜に硬化したゼラチンカプセル １０００個に充填すると１カプセルはそれぞれ活性成分２０ｍｇを含有していた 。

Ａ．　１．　１００ｇ，ラクトース５７０ｇ及びでんぷん２００ｇを充分混合し 、その後本釣２００ｍｌ中にドデシル硫酸ナトリウム５ｇとポリビニルピロリド ン１０ｇを溶かした溶液で湿気を与えた。この湿った粉末混合物をふるいにかけ 、乾燥し再度ふるいにかけた。次に微品性セルロース１００ｇと水素添加植物油 １５ｇを添加した。全体を充分混合し錠剤に型押しするとそれぞれ活性成分１０ ｍｇを含有する錠剤１０，０００個が得られた。

剤皮 変性エタノール７５ｍ】にメチルセルロース１０ｇを溶かした溶液にジクロロメ タン１５０ｍｌ中にエチルセルロース５ｇを溶かした溶液を添加した。次いでジ クロロメタン７５ｍｌと１．２．３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した 。ポリエチレングリコール１０ｇｍを融解してジクロロメタン７５ｍｌに溶解し た。この溶液を先に生成した溶液に添加し、次いでオクタデカンマグネシウム２ ．　５　ｇ，ポリビニルピロリドン５ｇ及び′ａ縮色素懸濁液３０ｍｌを添加し 、全体を均質にした。被膜加工機中で錠剤の核を、こうしてできた混合物で被膜 加工した。

製剤例１２：注射液 メチル４−ヒドロキシベンゾエイト１．８ｇとプロピル４−ヒドロキシベンゾエ イト領２ｇを注射用沸騰本釣０，５１に溶解する。これを約５０℃に冷却し、攪 拌しながら乳酸４ｇ１プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ．　１．　４ｇを 添加した。この溶液を室温まで冷却し注射用の水を１１に達するまで加えるとＡ ．１．４ｍｇ／ｍｌを含有する溶液が得られた。該溶液を濾過法により滅菌しく Ｕ．　Ｓ．　Ｐ．　ｘｖｎｐ．　８１１）、殺菌容器に充填した。

Ａ、１．　３ｇをポリエチレンルグリコール４００を２５ｍ１中に２゜３−ジヒ ドロキシブタンジオイン酸３ｇを溶かした溶液に溶解した。界面活性剤（ＳＰＡ Ｎ　（商標））１２ｇとトリグリセライド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　５５５　（商標 ））を全体で３００ｇになるまで溶融した。後者の混合物を前者の溶液と充分混 合した。こうして得られた混合物を３７−３８℃で型に流し入れると、おのおの Ａ、１．３０ｍｇ／ｍｌ含有の座薬１００個が得られた。

製剤例１４：注射液 Ａ、１．６０ｇとベンジルアルコール１２ｇを充分に混合しゴマ油を１１になる まで加えるとＡ、１．６０ｍｇ／ｍｌ含有の溶液が得られた。

この溶液を滅菌し滅菌容器に充填した。

製剤例１５・乳剤 ステアリルアルコール７５ｍｇ、セチルアルコール２０ｍｇ、ソルビタンモノス テアレイト２Ｑｍｇ及びイソプロピルミリステイト１０ｍｇを二重壁で覆われた 容器に入れ、混合物が完全に融解するまで加熱した。

これを液体均質器を用いて温度を７０から７５℃に保ちながら、別に用意された 精製水、プロピレングリコール２００ｍｇ及びポリツルベイト６０を１５ｍｇ含 有する混合物中に添加した。生成された乳濁液を絶えず攪拌しながら２５°Ｃ以 下に冷却した。次いでこの乳濁液に、式（１）で表されるＡ、１．２０ｍｇ、ポ リツルベイト８０を１ｍｇ及び精製水６３７ｍｇを含有する溶液、及び無水亜硫 酸ナトリウム２ｍｇの精製水溶液を、絶えず攪拌しながら添加した。′この乳剤 を均質化して適宜なチューブに充填した。

ａ）　蒸留水０．７ｍｌ中にＡ、１．　２．５ｍｇを溶かした溶液に０゜ＩＮの 塩酸水溶液７３０μｇを添加した。室温で１０分間攪拌後、この溶液のｐＨを０ ．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ５，５に調整した。次いで塩化ナト リウム４ｍｇと酢酸フェニル水銀０．１５ｍｇを順次添加し、全体を攪拌すると 完成溶液が得られる。次いで蒸留水を加えて１．０ｍｌにした。この溶液を、投 与時１回スプレーで０．１ｍｌ噴霧する機械的なポンプで蓋をしたガラス瓶に充 填した。

ｂ）　蒸留水０．７ｍｌ中にＡ、１．２ｍｇを溶かした溶液中に０．ＩＮの塩酸 水溶液６００μｇを添加した。室温で１０分間攪拌後、この混合物にポリビニル アルコール１０ｍｇを溶解し、生成された溶液のｐＨを、０．ＩＮの水酸化ナト リウム溶液添加により５．５に調整した。次いで塩化ナトリウム４ｍｇとフェニ ルエチルアルコール２ｍｇを順次添加し、全体を攪拌すると、完成溶液が得られ た。蒸留水を添加して１．０ｍｌにし、投与時１回のスプレーで１１ｍ１を噴霧 する機械的ポンプで蓋をしたガラス瓶に充填した。

国際調査報告　、Ｃ工／ＥＰ　９２１０２９９３国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９ ５　９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２１５／２２　７０１９−４Ｃ２３１／３８　Ｂ 　７４３１−４Ｃ ２４１／２０　８６１５−４Ｃ ３３３／２０　９４５５−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｐ Ｔ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳＩ （７２）発明者　ポスマンス、ジャン−ポール・ルネ・マリ−・アンドレ ベルギー国ビーー８５１０−コルトリークーマルヶ・スレツケストラート２１ （７２）発明者　フェルトンク、マルタ・ゲスターフ・セリネ ベルギー国ビーー２２７５−ギールレ・ロツイーデ７１ （７２）発明者　ジャンセン、パウル・アドリアーン・ジャン ベルギー国ビーー２３５０−フオセラール・アントベルプセステーンベーク２０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してハロ基又はメチル基を表し；Ｒ３は水素、ハロ 基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を表し；Ｒ４は−トリフルオロメチル基 又はメチルカルボニル基；或いは−−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ５Ｒ６基（式中ＸはＯも しくはＳ、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−４アルキル基を表 す）；或いは −−Ａｌｋ−Ｒ７基式（ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイル基を表し；Ｒ７は水素 もしくは水酸基を表す）であり；Ｈｅｔは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）で表される複素環基で あって、 式中 Ｒ８はＣ１−４アルキル基もしくは水素を表し；Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立し て水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロ基もしくは ニトロ基を表し；Ｒ１１は水素、ニトロ基、ハロ基もしくはＣ１−４アルキル基 を表し；Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルキルカルボニ ル基を表し； Ｒ１３は水素もしくは水酸基を表し； Ｒ１４は水素、ニトロ基、シアノ基、ハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ア ノレキノレオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基を表し；Ｒ１５は水素、ニ トロ基、シアノ基、ハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、 Ｃ１−４アルキルカルボニル基を表すかれ又は Ｒ１４とＲ１５は一緒になってＣ３−４アルカンジイル基を形成し；Ｒ１６は水 素、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、ニトロ基もしくはハロ基を表し；そして式 （ａ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）で表される複素原基においては窒素原子 は場合に酸化さていてもよい基である で表される化合物、その製薬的に受容し得る酸付加塩形態又はその立体化学的異 性体。
2. ２．Ｒ１及びＲ２がハロ基を表し；Ｒ３が水素もしくはハロ基を表し；Ｒ４が− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基又は−Ａｌｋ−Ｒ７基を表し、そしてＲ７が水素を表 す請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｈｅｔが −式（ａ）、式中 Ｒ８がＣ１−４アルキル基を表し；そしてＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＣ １−４アルキル基もしくはニトロ基を表す； の複素環式基、 −式（ｃ）、式中 Ｒ１２がＣ１−４アルキルカルボニル基を表す；の複素環式基、 −式（ｄ）、式中 Ｒ１３が水素もしくは水酸基を表し； Ｒ１４が水素、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基を表し； Ｒ１５が水素を表す；又はＲ１４とＲ１５が一緒になってＣ３−４アルカンジイ ル基を形成する； の複素環式基、又は −式（ｅ）、式中 Ｒ１６がＣ１−４アルキルカルボニル基を表すの複素環式基である請求の範囲第 ２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２基又はメチル基であり、そしてＨｅｔが３−シアノ −２−ピリジュル基、３−ニトロ−２−ピリジニル基、２−エチル−５−メチル −４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、２−ニトロ−３−チエニル基、 ３−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリニル基、３−アセチ ル−２−ピリジニル基、３−アセチル−２−ビラジニル基又は１，２−ジヒドロ −２−オキソ−３−ピリジニル基である請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．化合物が、２，６−ジクロロ−α−［（３−シアノ−２−ピワジニル）アミ ノ］ベンゼンアセタミド、 ２，６−ジクロロ−α−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］ベンゼンア セタミド、 ２，６−ジクロロ−α−［（２−エチル−５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラ ゾール−３−イル）アミノ］ベンゼンアセタミド、１−［２−［［１−（２，６ −ジクロロフェニル）エチル］アミノ］−３−ビリジニル］エタノン、 Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−３−ニトロ−２−ピリジナ ミン、 ２，６−ジクロロ−α−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル） アミノ］ベンゼンアセタミド、α−［（３−アセチル−２−ピリジニル）アミノ ］−２，６−ジクロロベンゼンアセタミド、 １−［３−［［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］−２−ピラ ジニル］エタノン、 である請求の範囲第３項記載の化合物、或いはそれらの製薬的に受容される酸付 加塩形態もしくは立体化学的異性体。
6. ６．製薬的に受容される担体、および活性成分として請求の範囲第１項から請求 の範囲第５項のいずれれかに記載された化合物を治療的に有効な量含有する製薬 組成物。
7. ７．請求の範囲第１項から請求の範囲第６項のいずれかに記載の化合物を治療的 に有効な量を、製薬学的な担体と均質に混合することを特徴とする、請求の範囲 第６項記載の製薬組成物の製法。
8. ８．請求の範囲第１項から請求の範囲第５項のいずれかに記載の、医薬品として 使用される化合物。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してハロ基又はメチル基を表し；Ｒ３は水素、ハロ 基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を表し；Ｈｅｔは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）で表され、 式中 Ｒ８はＣ１−４アルキル基又は水素を表し；Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立して水 素、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、 Ｃ１−４アルキル基、ハロ基又はニトロ基を表し；Ｒ１１は水素、ニトロ基、ハ ロ基又はＣ１−４アルキル基を表し；Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル基又はＣ １−４アルキルカルボニル基を表し； Ｒ１３は水素又は水酸基を表し； Ｒ１４は水素、ニトロ基、シアノ基、ハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ア ルキルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基を表し；Ｒ１５は水素、ニトロ 基、シアノ基、ハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、Ｃ１ −４アルキルカルボニル基を表すか；又は Ｒ１−４とＲ１５は一緒になってＣ３−４アルカンジイル基を形成し；Ｒ１６は 水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、ニトロ基もしくはハロ基を表し；そして 式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）で表される複素環基において窒素原子 は場合により酸化されていてもよい複素環式基である、 で表される化合物、それらの製薬的に受容される酸付加塩形態又は立体化学的異 性体。
10. １０．ａ）式（ＩＩ）で表されるアミンを、塩基の存在下で反応不活性な溶媒中 で、式（ＩＩＩ）で表される複素環式誘導体（式（ＩＩＩ）中Ｗ１は反応性の脱 離基を表す）と反応させること、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）＋ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（Ｉ）ｂ）式（ＩＶ）で表され る誘導体（式（ＩＶ）中Ｗ２は反応性の脱離基を表す）を、塩基の存在下で反応 不活性な溶媒中で、式（Ｖ）で表されるアミンと反応させること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｖ）（Ｉ）ｃ）式（ＶＩ）で表されるニトリルを濃縮強酸中で場合によっ て少量の水を加えて反応させ式（Ｉ−ａ）の化合物を生成すること、▲数式、化 学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ａ ）ｄ）式（ＶＩ）で表されるニトリルを適宜の溶媒中で塩基の存在下で硫化水素 と反応させ、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を生成すること、▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｉ−ｂ）ｅ）式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノ酸又はその誘 導体（式中Ｌは水酸基、Ｃ１−６アルキルォキシ基、１Ｈ−イミダゾリル基、Ｃ １−６アルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基又はハロ基を表す ）を式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（ＩＸ）で表されるアミンと反応させ、式（Ｉ−ｃ）の化合 物を生成すること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ−ｃ）ｆ）ラセミ化合物を分割することにより式（Ｉ）の化合物の鏡 像異性的に純粋な形態に欄製すること、ならびに場合によって、官能基の変換反 応により、化合物（Ｉ）を他の化合物に変換すること；そしてもし希望するなら 、酸処理によって化合物（Ｉ）を治療的に有効で無毒性酸付加塩形態に転化する ことに；又は反対にその酸塩をアルカリによって遊離塩基に変えること；および ／又はその立体化学的異性体を生成すること を特徴とする請求の範囲第１項から請求の範囲第５項のいずれかに記載の化合物 の製造方法。