JPH02243673A - シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なｌ−シアノシクロプロピル−及びｌ−カ
ルボキシアミドシクロプロビルアゾリルメチルカルビノ
ール誘導体、その製造方法並びに薬剤、殊に糸状菌病に
対する薬剤における用遂に関する。

置換されたアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール
誘導体は抗糸状菌特性を有することがすでに開示されて
いる［ＥＰ−Ｏ５（ヨーロッパ特許出願公開明細書）第
０．１８０．８５０号参照］。

しかしながら、これらの物質の作用はすべての適用分野
において完全に満足できない。

一般式（１） 式中、Ｒｓは水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子８個までを何するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２はシアノを表わすか、または 式　１　　　　の基を表わし、 −Ｃ−ＮＨ！ Ｒ３はフェニルを表わし、数基は一連のハロゲン、炭素
原子８個までを有する直鎖状または分校鎖状アルキル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個ま
でを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭素原子６個
まで及びハロゲン原子５個までを有するハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、
或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有する
アルキルで置換されていてもよいフェニル又はフェノキ
シからなる同一もしくは相異なる置換基で随時−置換乃
至三置換されていてもよく、Ｘは窒素原子またはＣＨ基
を表わし、 Ｙは結合を表わすか、或いは 式 ％式％ −ＣミＣ−の基を表わし、ここで Ｒ６及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
または炭素原子８個までを有するアルキルを表わす、 の新規なｌ−シアノ−及びｌ−カルボキシアミドシクロ
プロピルアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩
が見い出された。

本発明による一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ′が
水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルキルを表わすか、または 炭素原子６個までを有するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２がシアノまたは式　１　　　　の基を表−Ｃ−ＮＨ
３ わし、 Ｒ３はフェニルを表わし、数基は一連のフッ素、塩素、
臭素、炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシ、炭素
原子４個までを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭
素原子４個まで及びハロゲン原子４個までを有スルハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアル
キルチオ、或いはまたフッ素、塩素、臭素または炭素原
子４個までを有するアルキルで置換されていてもよいフ
ェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異なる
置換基で随時−置換乃至三置換されていてもよく、 Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 ％式％ Ｒ６及びＲ８は同一もしくは相異なるものであり、水素
または炭素原子６個までを有するアルキルを表わす、 化合物及びその酸付加塩である。

本発明による一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１が水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキルを表わすか、または 炭素原子４個までを有するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２がシアノまたは基　瓢　　　　の基を表−Ｃ−ＮＨ
。

わし、 Ｒ１はフェニルを表わし、数基は一連のフッ素、塩素、
臭素、メチル、エチル、イングロビル、ｔｅｒｔ、−ブ
チル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、或いはまた
フッ素、塩素、メチルまたはエチルで置換されていても
よいフェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相
異なる置換基で随時−置換または二置換されていてもよ
く、 Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 ％式％ Ｒ４及びＲ″は同一もしくは相異なるものであり、水素
、メチルまたはエチルを表わす、化合物及びその酸付加
塩である。

また本発明による好ましい化合物は酸及び一般式（Ｉ）
の化合物の薬理学的に許容し得る付加物である。

付加させ得る酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、例
えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、加えてリン酸、硝
酸、硫酸、−及び二官能性カルボン酸、及びヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュ
ウ酸、クルコン酸、コハク酸、７マル酸、酒石酸、クエ
ン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びにまたスル
ホン酸、例えＩｆｐ−）ルエンスルホン酸、１．５−ナ
フタレンジスルホン酸又はカンホルスルホン酸が含まれ
る。

本発明による一般式（１）の化合物及びその酸付加塩は
良好な抗微生物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）特性、
殊に、良好な抗糸状菌（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）特性
を示す。

本発明による物質は非対称的に置換された炭素原子を含
んでいる。従って、該物質は光学的異性体の形態で存在
することができる。本発明は個々の異性体及びその混合
物の双方に関する。

製造実施例に述べた化合物に加えて、次の一般式（Ｉ）
の例を挙げることができる。

（Ａ）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ｐｐｍにおける
δ値） ０．４５ｂ　（ｍ、ＩＨ）、０．７３　（ｍ、ＩＨ）、
１．０−１．２　（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２゜２　（
ｍ、２Ｈ）、２．７−３．０　（ｍ。

２Ｈ）　、４．２５　（ｓ、ＯＨ）、４．３８　（ｄ。

ＩＨ）　、４．５５　（ｄ、ＩＨ）　、７．１５　（ｄ
ｄ、２Ｈ）　、７．２５　（ｄａ、２Ｈ）、８．０（ｓ
、ＩＨ）、８．２５　（ｓ、ＩＨ）。

（Ｄ）　　融点１１０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ｐｐｍにおけるδ値） １．２−１．４　（ｍ、４Ｈ）、４−６−４．７５（ｍ
、２Ｈ）、５．５　（Ｂ　ｒ、ｓ、ＯＨ）、７．２５−
７．４　（ｍ、５Ｈ）　、７．９５　（ｓ。

ＩＨ）、８．３（、ＩＨ）。

一般式（Ｉ） ＯＲ’ 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有す
る、 の化合物は、 ［ＡＩ一般式（ｆＩ） て Ｒ１′はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシ
ドまたはジメチルスルホキシドと他の不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフランとの混合物中で塩基、例えばジム
シルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチレ
ート、ナトリウムアミドまたはＫ　−ｔｅｒｍ、−ブチ
レートの存在下において、−１０°Ｃ乃至１００°Ｃの
温度で一般式（ＩＩ［）Φ　　　　　　　　　　　　　
ｅ （ＨｓＣ）ｚ　　Ｓ　　ＣＨｓ　　Ｚ　　　　　（ｎＩ
）（０）ｍ 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０またはｌを表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
そしてこの方法で生成した一般式（ＩＶ）式中、Ｘは上
記の意味を有し、モして Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原
子を表わす のアゾールと反応させ、式（Ｉ　ａ） ８．−Ｙ（二二二−Ｒ”　　　　（ＩＶ）式中、Ｒ３及
びＹは上記の意味を有し、そして Ｒ２′はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
存在下において式（Ｖ） 式中、Ｒ２／、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物を生成させるか、 ［Ｂ］一般式（Ｉ　ａ） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして Ｒ２′はシアノを表わす、 の化合物を、−２０℃乃至６０°Ｃの温度で過酸化水素
及び触媒、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、水酸
化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムを添加して、アルカリ金属水酸化
物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の水溶液及び不活性有機溶媒、好ましくはベンゼン、ト
ルエン、クロロホルムまたはジクロロメタンからなる２
相系中で相間移動反応条件にて加水分解し、Ｒ２′が式
−Ｃｏ　　ＮＨ！の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を
生成させるか、或いは ［０１式（Ｉ　ｂ） 式中、Ｒ２、Ｒ１、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
２０°Ｃ乃至１００°Ｃの温度で、希釈剤、例えばジオ
キサンの存在下において強塩基、例えばアルカリ金属ア
ミドまたは水素化物と反応させ、この方法で生成した一
般式（Ｉｃ） （Ｉｃ） 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そし
て Ｒ４は塩基のカチオン基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤、例えばジオキサンの存在下に
おいて２０℃乃至１００°Ｃの温度で式（Ｖｌ）Ｒ’−
Ｗ（ＶＴ） 式中、Ｈｊは炭素原子１０個までを有するアルキルまた
は炭素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
普通の方法で酸または金属塩を付加させることによって
段階的に製造することができる。

更に、式（■） ＼ ＣＨ。

式中、Ｒ３及びＹは上記の意味を有する、のＮ−メチル
−Ｎ−メトキシアミドを不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロ７ランまたはジエチルエーテル中にて一１００℃乃至
＋２００℃の温度範囲で式（■） のｌ−シアノシクロプロパンのリチウム塩と反応させる
ことによるＲ２／、Ｒ３及びＹが上記の意味を有する一
般式（ＩＩ）の化合物の新規な製造方法が見い出された
。

式（■）及び（■）の化合物は公知である［ウニインレ
フ’　（Ｓ　、　Ｗｅｉｎｒｅｂ）　、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）
　２２．３８１５　（１９８１）、ビンニック（Ｈ、Ｗ
　、　Ｐ　１ｎｎｉｃｋ）等、ジャーナル・オン・オー
ガニック・ケミスト　リ　イ　−（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　
　Ｃｈｅａｐ、　　）　　４　５　　、　４５０６（１
９８０）］。

また式（ｎ［）の化合物は公知である［７エリイ（Ｃ、
Ｆ　ｅｒｒｉ）　、有機化学の反応（Ｒｅａｋｔ　１ｏ
ｎｅｎｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅ＋
ｎ１ｅ）　、チーメーフエアラーク（Ｔ　ｈｉｅｍｅ　
−Ｖ　ｅｒｌａｇ）、ｌ　９７８］。

本発明による方法（Ａ）を行うために反応成分として必
要な式（Ｖ）のアゾールは一般に有機化学において公知
の化合物である。

式（Ｖｌ）のハロゲン化合物は公知であるか、または原
則的に公知の方法によって製造することができる。

方法［Ａ］　を−工程反応及び個々の中間体の単離の双
方で行うことができる。反応は一２０℃乃至２００℃、
好ましくは一１Ｏ°Ｃ乃至１００℃の温度範囲で、昇圧
下または大気圧下で行われる。

方法［Ａ］及び［Ｃ］に対する適当な溶媒は不活性溶媒
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン
、Ｎ−メチルピロリド−２−オン、ジオキサン、テトラ
ヒドロ７ラン、アセトニトリル、塩化メチレンまたは芳
香族炭化水素、例エハヘンゼン、クロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、トルエンもしくはキシレンである。また例
として述べた溶媒の混合物を用いることができる。

方法［Ａ］に対する適当な塩基はアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の例えば炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、
アルコレートまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
、ナトリウムメチレートまたは水素化ナトリウム、或い
は有機塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、エチルモルホリン又はピリジン
、ジメチルアミノピリジン、キノリ〉′または１，５−
ジアザビシクロ−［５，４，ＯＦ　−ウンデク−５−エ
ン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）である。

方法［Ａ］及び［Ｃ］において、塩基を他の反応成分に
関して等モル量または２〜３倍モル過剰量で用いる。２
倍モル過剰量の使用が好ましい。

方法［Ｂ］に対する適当な溶媒は芳香族炭化水素、例え
ば、ベンゼンまたはトルエン、或いは脂肪族の塩素化さ
れた炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホル
ムである。

塩基としてアルカリ金属例えばアルカリ土類金属の水酸
化物、水素化物又はアルコレート、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
メチレートまたはナトリウムメチレートを用いることが
できる。

上記の塩基を他の反応成分に関して、１〜３倍モル過剰
量で用いる。

本発明による方法［Ｃ］に対する出発物質として必要な
式（Ｉｂ）のアゾリルメチルシクロプロピル誘導体は本
発明による化合物である。その対応するアルコキシドへ
の転化は一般に公知の方法において、該化合物を窒素で
不活性溶媒例えばジオキサン中にて適当な強塩基、例え
ばアルカリ金属アミドもしくは水素化物、第四水酸化ア
ンモニウムまたは水酸化ホスホニウムと反応させること
によって行われる。従って、式（Ｉｃ）の化合物におけ
るＲ４は好ましくはアルカリ金属カチオン、例えばナト
リウム又はカリウムカチオン、或いは第四アンモニウム
またはホスホニウムカチオンを表わす。

本発明による式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は普通の環生
成法による簡単な方法において、例えば式（Ｉ）の化合
物を適当な不活性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩化
水素酸を加えることによって得ることができ、このもの
を公知の方法において、例えば濾過によって単離し、そ
して適当ならば不活性有機溶媒で洗浄して精製すること
ができる。

本発明による式（１）の化合物及びその酸付加塩は抗微
生物作用、殊に強い抗糸状菌作用を示す。

これらの化合物は極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを
有し、特に皮膚糸状菌（ｄｅｒｍｏｔｏｐｈｙｔｅｓ）
及び分芽菌（Ｂ　ｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）並びに二相菌
（ｂｉｐｈａｓｉｃ　　ｆｕｎｇｉ）に対して、例えば
カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例え
ば鵞ロ唐カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）　、表皮菌種（Ｅ　ｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔｏ
ｎ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅ　ｐｉｄ
ｅｒｍ。

ｒｐｈｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｎ＋）　、アスペル
ギルス種（Ａ　ｓｐａｒｇｉｌｌｕｓ　　５ｐｅｃｉｅ
ｓ）例えば黒色麹菌クロカビ（Ａ　ｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ　　ｎｉｇｅｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ　　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、白層菌種（
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｔｏｎ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば毛
厘白膀菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍｅｎｔａｇ
ｒｏｐｈＹｔｅｓ）　ｓ小胞子菌種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｏｎ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば偏手胞子菌（Ｍｉｃ
ｒ。

５ｐｏｒｏｎ　　ｆｅｌｉｕｍ）及びトルログシス種（
Ｔ　ｏｒｕｌ。

ｐｓｉｓ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・ゲ
ラブラタ（Ｔ　ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　　ｇｌａｂｒａｔ
ａ）に対して広い抗糸状菌活性を有する。これらの微生
物の表示は、防除しうる細菌を限定するものでなく、単
なる例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである二毛厘白鮮菌（Ｔ　ｒｉｃｈｏｐｈｙｔ。

ｎ　　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および自鮮菌属
（Ｔ　ｒ　１ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌
属（Ｍ　１ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）の種、有毛表皮菌（Ｅ
　ｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　　ｆ　ｌｏｃｃｏｓｕ
ｍ）、分芽菌属（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）および二相
菌（ｂｉｐｈａｓｅ（ｕｎｇｉ）並びにまた叢生菌（Ｈ
ｙｐｈｏｍｙｃｅｔａｓ）によって起こされる皮膚糸状
菌症及び全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべでの皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、特
に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量の分数また
は倍数に相当することを意味する。投薬単位は例えばｌ
、２．３またたは−を含むことができる。個々の投薬量
は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び通常１日
性化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤またはスプレー
を挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿
潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノステ
アレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナ
イト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポ
リエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示した
物質の混合物と共に活性化合物の１種または複数種を含
ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることがでさ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１，−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには活性化合物の１種
または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及び
植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、セ
ルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン
、ベントナイト、・シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
ｔ；はこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水和アルミナ、ケイ酸カルシウム及びポリアミ
ド粉末、まＩ；はこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例えば
クロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶媒及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グ
リセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソル
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール ビトールエステル及びソルビタンエステル、微結晶性セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒
天及びトラガカント、或いはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは．
０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／まｔ；は治療のために
医薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１
種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれ
る。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口的また
は局所的に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量０
．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜５０ｍｇ
／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることがわか
った。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは２〜１０
０ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で投与し、非経口投与の場合
、本化合物を２４時間当り約２．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で投与
する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性化合
物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合物
の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例　１ ｌ−（１−シアノシクロプロピル）−フェニル−２−（
１，２，４−トリアゾル−１−イル）エタノ〜 水素化ナトリウム（油中８０％）６６０ｍｇ（０，０２
２モル）をアルゴン下にて無水ＤＭ３０３０ｍ１２に懸
濁させた。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＥＧＡ
）４．８ｇ　（０，０２２モル）を室温で加え、混合物
を水素の発生が終了するまで撹拌した。次に無水ＤＭＳ
ＯＩ　ＯｍＱ中の１−ベンゾイル−１−シアノシクロプ
ロパン３．４ｇ（２０ミリモル）を速やかに加えた。混
合物を４０°Ｃで２時間撹拌し、次に昇華した１、２．
４−トリアゾール２ｇ（３０ミリモル）及びｌ　、２．
４−トリアシー／Ｌ、　−Ｎ　ａ塩（ＥＧＡ）９０８ｍ
ｇ（１０ミリモル）を加えた。混合物を５０°Ｃで２時
間、８０℃で４時間撹拌し、冷却し、氷水中に撹拌混入
し、クロロホルムで抽出した。有機相を２、Ｎ　Ｎ　ａ
　ＯＨで洗浄し、乾燥しくＮａ、５Ｏ４）、そして濃縮
した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロ
マトスラフイーにかけ、生成物をジクロロメタン／石油
エーテルから再結晶させた。無色の結晶として融点１０
３〜１０５℃を存する１−（１−シアノシクロプロピル
）−１−７エニルー２−（１，２，４−トリアゾル−１
−イル）エタノール２ｇ（理論量の４０％）得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ−０，９−１，１（ｍ、４Ｈ）、４．７　（ｄ、ＩＨ
）、４．９　（ｄ、ＩＨ）、５．１３　（ｓ、ＩＨ）　
、７．３−７．５　（ｍ、３Ｈ）　、７．６５（ｍ、２
Ｈ）　、７．９５　（ｓ、ＩＨ）、８．２５　（ｓ　、
　　ｌ　Ｈ）　ｐ　ｐ　ｍ。

実施例　２ ■−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾルーニーイ
ル）エタノール ヘ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＥＧＡ）２．４２
ｇ（１１ミリモル）をＤＭＳＯ２Ｏｍｆｆ中の水素化ナ
トリウム（油中８０％）０．３３ｇ（１１ミリモル）の
懸濁液に２０℃で一部づつ加えた。混合物を水素の発生
が終了するまで撹拌し、無水Ｄ　Ｍ　Ｓ　０５　ｍ　Ｑ
に溶解した（４−フルオロ）−１−ベンゾイル−１−シ
アノシクロプロパン２ｇ（ＩＯミリモル）を速やかに滴
下した。混合物を室温で１時間、４０°Ｃで１時間撹拌
し、次にＤＭＳＯ中の１．２．４−トリアゾール（昇華
したもの）１．０４ｇ（１５ミリモル）及び１．２．４
−トリアゾール−Ｎａ塩０．４６ｇ（５ミリモル）を加
えた。混合物を５０℃で２時間、８０℃で４時間撹拌し
、氷水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機
相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，
上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルから結晶さ
せた。かくした、融点１２１〜１２２℃を有する１−（
ｌ−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオロフェ
ニル’）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）
エタノールの無色の結晶１．２ｇ（理論量の４４％）が
得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｓ）： δ−０，９５−１，１（ｍ、４Ｈ）　、４．７　（ｄ。

ＩＨ）　、４．９　（ｄ、ＬＨ）　、５．２５　（ｓ。

ＩＨ）　、７．１０　（ｔ、２Ｈ）　、７．６５　（ｄ
ｄ、２Ｈ）　、７．９　（ｓ、ＩＨ）　、８．２８（ｓ
、ＩＨ）ｐｐｍ− 実施例　３ ｌ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−クロロ
フェニル）　−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）エタノール Ｈ へ 水素化ナトリウム（油中８０％）７５０ｍｇ（０，０２
５モル）をアルゴン下にて無水ＤＭＳ０３０ｍｆｆｉに
懸濁させた。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＥＧ
Ａ）５．５ｇ　（２５ミリモル）を室温で加えた。Ｈｌ
の発生が終了した後、ケトン■−３（第２表）４．６ｇ
　（２５ミリモル）（無水ＤＭＳ０３０ｍＯ中）を加え
た。混合物を４０℃で２時間撹拌し、１，２．４１リア
ゾール（ＥＧＡ）２．３ｇ　（３５ミリモル）及び１，
２゜４−トリアゾールナトリウム塩（ＥＧＡ）１．０３
ｇ（１１ミリモル）を加えた。混合物を４０°Ｃで２時
間、８０℃で４時間撹拌し、冷却し、氷水中に撹拌混入
し、酢酸エチルを用いて抽出した。

有機相を２Ｎ＊酸化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ、Ｓ
Ｏ，を用いてそして乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、生成物をジクロロメタン／石油エーテルから
再結晶させた。融点１０７℃の無色の結晶として１−（
１−シアノシクロプロパン）−１−（４−、ｙロロフェ
ニル）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エ
タノール１．６ｇ（理論量の２２％）が得られた；’　
ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：δ−０，９−１，
１（ｍ、４Ｈ）、４．７０　（ｄ。

ＩＨ）、４．９０　（ｄ、ＬＨ）　、５−２４　（ｓ。

ＩＨ）、７．４　（ｄｄ、２Ｈ）　、７．６　（ｄｄ。

２Ｈ）　、７．９５　（！１．ＩＨ）　、８．２８　（
ｓ。

ＩＨ）ｐｐｍ・ 実施例　４ ｌ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２゜４−ジ
フルオロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾル−
■−イルンエタノール 〜 水素化ナトリウム（油中８０％）９９０ｍｇ（０，０３
３モル）を無水ＤＭＳＯ６０ｍＱに懸濁させた。ヨー化
トリメチルスルホキソニウム［アルドリッチ（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）　１　７．２　ｇ　（０，０３３モル）を室温
で加えた。Ｈ工の発生終了後、無水ＤＭＳＯ３０ｍｆｆ
中のケトン１ｌ−１２（第２表）６．２　ｇ　（０，０
３モル）を速かに加えた。この混合物を室温で１時間、
４０℃で１時間し、昇華した１、２．４−トリアゾール
３ｇ（４５ミリモル）及び１．２．４−トリアゾールナ
トリウム塩（ＥＧＡ）１．３６ｇ　（１５ミリモル）を
加え、混合物を５０℃で２時間、８０℃で５時間撹拌し
た。混合物を冷却し、水中に撹拌混入し、酢酸エチルを
用いて抽出した。有機相を２Ｎ　　ＮａＯＨで洗浄し、
Ｎａ、ＳＯａ上で乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、生成物を酢酸エチル／石油エーテルか
ら結晶させた。融点１０３〜１０５°Ｃを有する無色の
結晶として１−（１−シアノシクロプロピル）−１−（
２，４−ジフルオロ７エ二ル）−２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）エタノール３．６ｇ（理論量の４
１％）が得られた；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：ａ
−１，１−１，２５（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｄ。

ＩＨ）、５．２８　（ｄ、ＩＨ）、５．５５　（Ｓ。

ＩＨ）、６．８０　（ｄｄｄ、ＩＨ）、６．８６（ｄｄ
ｄ、ＬＨ）、７．６０　（ｍ、ＩＨ）、７．８５　（ｓ
、ＬＨ）、８．２０　（ｓ、ＩＨ）ＰＰｍ＠ 実施例　５ ｌ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）　−２−（イミダゾルーｌ−イル）エタノ
ール Ｈ 無水アセトニトリル２０ｍＱ中のイミダゾール４ｇ（５
９ミリモル）及び２−（ｌ−シアノシクロプロピル）−
２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（■−２、実
施例３３）２．１ｇ　（１０ミリモル）を窒素雰囲気下
にて還流下で８時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ
た後、残渣を酢酸エチルに採り入れた。混合物を水で洗
浄し、Ｎａ！Ｓｏ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。シリカゲル上でクロマトグラフ的に精製しく溶離
剤：２％エタノールを含有するジクロロメタン）、融点
１７３°Ｃ（分解）を有する１−（１−シアノシクロプ
ロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミ
ダゾルー１−イル）エタノール１．１ｇ（理論量の３９
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）： δ−０，８５−１，２４（ｍ、４Ｈ）、４．５　　（ｄ
。

ＩＨ）、４−６５　　（ｄ、ＩＨ）、６．６８　　（ｓ
。

ＬＨ）、６．９５　　（ｓ、ＩＨ）　、７．１０　　（
ｔ。

２Ｈ）、７．５３　　（ｓ、ＩＨ）、 ７．６５　　（ｄｄ、２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例　６ ２−（１−シアノシクロプロピル）−４−フェニル−１
−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブタン−２−
オール へ １．２．４−トリアゾール０．８ｇ（１２ミリモル）、
カリウムｔｅｒｔ、−ブチレートＯ−１ｇ（１ミリモル
）及び２−（１−シアノシクロプロピル）２−　（２−
７二二ルエチル）オキシラン（ＩＶ−１６、実施例３４
）０．８ｇ　（４ミリモル）を無水ＤＭＦｌＯｍ１２中
にて８０°Ｃに６時間加熱した。溶媒を真空下でストリ
ッピングし、残渣ｔ−酢酸エチルに採り入れ、水で洗浄
した。Ｎａ、Ｓｏ。

上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけた（２％エタノー
ルを含有するＣ　Ｈ、ＣＩり。無色の油状物として２−
（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−７エニルー１−　
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブタン−２−オ
ール０．３ｇ（理論量の２８％）が得られた。’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１＝）： δ−０，４２−０，５（ｍ、ＩＨ）、０．６８−０．７
８　（ｍ、ＩＨ）、１．０３−１．２２（ｍ、２Ｈ）、
１．９３−２．０５　（ｍ、ＩＨ）　、２．１５　（ｍ
、ｌ　Ｈ）　、２．８　（ｍ。

ＩＨ）　、２．９５　（ｍ、ＩＨ）　、４．２７　（ｓ
。

ＩＨ）、４．４１　（ａ、ＩＨ）、４．５７　（ｄ。

ＩＨ）、７．２−７．３４　（ｍ、５Ｈ）、８．０２　
（ｓ、ＩＨ）、８．２７　（ｓ、ＩＨ）　ｐ　ｍ 実施例　７ ｌ−（１−カルボキシアミドシクロプロピル）−１−（
４−フルオロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）エタノール ニトリルｌ−２（実施例２）　３．０　ｇ　（０，０１
１モル）をクロロホルム３０ｍＱに溶媒した。この溶液
を０°Ｃに冷却し、３０％Ｈ８０溶液ｌＯ９３ｍＱ　（
１００ミリモル）、′ｆ／Ｌ酸水素テトラブチルアンモ
ニウムｔｇ及び２０％水性ＮａＯＨ８，４ｍＱを加えた
。２４時間にわたって撹拌しながら更に３０％Ｈ３０，
溶液２０ｍｆｆを加えた。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、有機相を分離し、Ｎａ１ＳＯ，上で乾燥し、
そして蒸発させた。残渣をメタノールから結晶させ、融
点２０９°Ｃを有する１−（ｌ−カルボキシアミドシク
ロプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１
，２゜４−トリアゾル−■−イル）エタノール（理論量
の６０％）が得られた； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　＋　　ＤＭＳＯｄｓ）　　
：δ−０，８−１，１（ｍ、４Ｈ）　、４．６５　（ｄ
。

ＩＨ）　、４．８５　（ｄ、ＩＨ）　、６．３　（ｓ。

ＩＨ）、６．６５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、６．９５　（
ｄｄ、２Ｈ）、７．１　（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）、７．４５　（ｄｄ、２Ｈ）、７．７（ｓ、ＩＨ
）、８．２　（ｓ、１）（）ｐｐｍ。

１、ソ　（Ｓｌ １１−１）　、 ＬＪ　　（ｓ。

ＩＨ） ＬＨン　、　　８．２８　　（ｓ、　　ＬＨ）。

実施例 方法Ａ： ａ−シアノアセトフェノンＬｇ（７ミリモル）、１．２
−ジブロモエタン８ｇ（４３ミリモル）、１８−クラウ
ン−６０，１ｇ　（０，４ミリモル）及び７ツ化力リウ
ム４ｇ（６９ミリモル）をジクロロメタ７１０ｍ１２中
の不均質系として還流下で１８時間加熱した。冷却後、
混合物を濾過し、有機相をＨ，Ｏで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ
，上で乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、ＣＨ，Ｃ１！を用いてクロマトグラフィー
にかけた。この方法において無色の油として、ｌ−ベン
ゾイル−１−シアノシクロプロパン０．．２５ｇ（理論
量の２０％）が得られた；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）
： δ＝１．７５　（ｍ、２Ｈ）、１−８７　（ｍ、２Ｈ）
、７．５−７．７　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、　８．０
　　（ｄｄ。

２Ｈ）ｐｐｍ 方法Ｂニ ジイソプロピルアミン１３．２ｍｇ　　（０，０９６モ
ル）及びＴＨＦｐ、ａ、７５ｍＱをアルゴン下にて一７
８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム５８．６ｍｇ　　（０，０９６モル）を滴下した混合
物を一７８℃で３０分間撹拌し、シクロプロピルニトリ
ル（ＥＧＡ）７ｍｇ　　（０゜０９６モル）を加え、混
合物を一７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド［ウェインレブ（Ｓ、　Ｗｅｉｎｒ
ｅｂ）　、ＴＨＬ１９８１．３８１５］　１３．６ｇ　
（０，０８２５モル）（無水ＴＨＦ５０ｒｒｌ中）を滴
下し、混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を氷水中
に注ぎ、５％ＭＣＩで中和した。エーテルを加え、混合
物をジクロロメタンで抽出し、抽出液をＮａ、ＳＯ４で
乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上テ、ジ
クロロメタンを用いてクロマトゲタフィーにかけ、無色
の油として１−ベンゾイル−１シアノシクロプロパン７
　、１　ｇ　（理論Ｊｌの５０％）が得られた。

前駆物質 実施例　１９ １−（４−フルオロ）ベンゾイル−１−シアノシクロプ
ロパン ジイソプロビルアミン５７．５ｍＱ　（０，４１ミリモ
ル）及び無水ＴＨＦ２９０ｍＱをアルゴン下にて一７８
℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム２５５ｍｆｆ　　（０，４ミリモル）を滴下し、混合
物を一７８°Ｃで３０分間撹拌した。

ンクロプロビルニトリル３０．１　ｍ（１（０，４０９
モル）を徐々に滴下し、混合物を一７８℃で１時間撹拌
した。無水ＴＨＦ２０Ｑｍ１２中の４−フルオロ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミド６５．１　ｇ　
（０，３５５モル）を滴下し、混合物を徐々に室温にし
た。混合物を５％ＨＣ１／氷水５００ｍｆｆ上に注ぎ、
中性ｐＨに調節し、飽和ＮａＣ１溶液を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液をＮａ、ＳＯ２上で乾燥
し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶させた
。融点６０〜６２°Ｃの無色の結晶３３．８ｇ（理論量
の５０．４％）が得られた： ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：δ−１，７５
（ｍ、２Ｈ）、１．８６　（ｍ、２Ｈ）、７．２　（ｍ
、２Ｈ）、８．１　（ｍ、２Ｈ）ｐｐ（ｍ。

ｂｈ） 実施例　３３ ２−（ｌ−シアノシクロプロピル）−２−（４−７ルオ
ロフエニル 水素化ナトリウム（油中８０％）６．６ｇ（０．２２モ
ル）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム３４．２ｇ
　（０．１　６モル）に無水ＤＭＳＯ１３０ｍＱを１０
℃で徐々に滴下した。混合物を２０°Ｃで１時間撹拌し
、次に１−シアノシクロプロピル−４−フルオロフェニ
ルケトン（　化合物Ｉｆ−２、実施例Ｉ９、無水ＤＭＳ
Ｏ６５ｍＩ２に溶解した）　２　６．３　ｇ　（０．１
　４モル）を滴下した。

混合物を２０°Ｃで１４時間撹拌した。この溶液を水に
注ぎ混合物を酢酸エチルで抽出した。合液した有機相を
Ｈ，Ｏで洗浄し、Ｎａ，Ｓｏ．上で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、溶媒を蒸発させた後、無色の油状物として
、２−（ｌ−シアノシクロプロピル）−２−　（４−フ
ルオロフェニル）オキシラン１５ｇ（理論量の５４％）
が得られた；　’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　
Ｉｓ）　：δ−１’．０３−１．４０　（ｍ，４Ｈ）、
２．９５（ｄ．ＩＨ）、３．０９　（ｄ，ＩＨ）、７．
０７　（ｔ，２Ｈ）、７．４９　（ｄｄ，２Ｈ）ｐ　ｍ 実施例　３４ ２−（ｌ−シアノシクロプロピル）−２−（２−フェニ
ルエチル）オキシラン （ＩＶ−１６＞ 水素化ナトリウム（油中８０％）　０．２ｇ　（７ミリ
モル）及びヨウ化トリメチルスルホニウム２ｇ（１０ミ
リモル）に無水ＤＭＳＯｌＯｍｆｆを１０℃で滴下した
。混合物を２０℃で１時間撹拌した。この後、無水ＤＭ
Ｓ０５ｍｇ中の１−シアノシクロプロピル−２−フェニ
ルエチル−ケトン（化合物ｎ−ｉａ、実施例３２）Ｉｇ
（５ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を２０℃で４時
間反応させた。この溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、有機相をＮＦｉ，Ｓｏ，で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させた。無色の油状物として０．８ｇ（理論量の７
５％）が得られた； ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ　ｓ　）　
：δ＝０．８−１．４　（ｍ，４Ｈ）、２．０３−３、
２０　（ｍ，ＩＨ）　、２．２４−２．４２（ｍ．ＩＨ
）、２．５７−２．９　（ｍ，４Ｈ）、７、１　４−７
．３３　（ｍ．５Ｈ）　ｐＩ）ｍ６ＣＮ 結合 油 ＣＮ 結合 油 ＣミＣ 油 匡ｍ 以下の使用実施例において、比較化合物とし下記物質を
用いた：Ａ、Ｂ　（ＥＰ−Ｏ３第４４６０５号により公
知）及びＣ，Ｄ　（ＥＰ−Ｏ５１８０，８５０号により
公知）。

実施例　Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５ＸｌＯ’〜ｌＯ’ｍ菌１ｍＱ基質
の細菌接種物を用いて、一連の希釈試験において行った
。培養媒質は次のとおりであった： ａ）　皮ふ糸状菌及び叢生菌に対して：サブｏ　−（Ｓ
　ａｂｏｕｒａｕｄ’ｓ）試験媒質ｂ）　酵母菌に対し
て： 肉エキス−デキストロース肉汁。

培養温度は２８°Ｃ〜２７°Ｃであり、培養時間は酵母
菌に対しては２４〜９６時間、そして皮ふ糸状菌及び叢
生菌に対しては９６時間であった。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−３
）、（１−５）、（Ｉ　−１４）及び（１−１６）は、
当該分野において公知の化合物（Ａ）及び（Ｂ）よりも
、殊に鵞口唐カンシタに対して良好な活性を示した。そ
の結果を第Ａ表に示す。

実施例　Ｂ マウスのカンジダ症における生体内抗糸状菌活性（経口
） 実験の説明： ５ＰＦ−ＣＦ、タイプのマウスに生理学的塩水溶液に懸
濁させた１〜２×ｌＯ“個の対数的に増殖するカンジダ
細胞を静脈内に感染させた。動物を各々の場合に調製物
ｌＯ〜ｌｏＯｍｇ／ｋｇ体重で感染の１時間前及び７時
間後に経口的に処置した。

結　果： 未処置の動物は感染して３〜６日後に死亡した。

感染後６日目の生存率は未処置対照動物においては約５
％であった。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−２
）、（１−３）、（１−４）、（１−７）、（Ｉ−９）
、（Ｉ−１１）、（ｒ−１３）、（Ｉ−１４）、（Ｉ　
−１５）及び（１−１６）は、良好乃至極めて良好な作
用、即ち、６日目の生存率〉８０％を示し、かくして、
当該分野において公知の化合物（Ｃ）及び（Ｄ）よりも
良好である。

その結果を第Ｂ表に示す。

記号の説明 ＋＋＋＋＋−極めて良好な作用−感染後６日目の生存率
９０％ ＋＋＋十−良好な作用−感染後６日目の生存率８０％ ＋＋十−作用−感染後６日目の生存率６０％＋十−弱い
作用−感染後６日目の生存率４０％ ＋＝作用の痕跡−感染後６日目の生存率４０％以下 ｎ、ａ、−未処置感染対照と差異なし。

第Ｂ表 実施例　Ｃ （Ｃ）（公知の化合物） （Ｄ）（公知の化合物） 製造実施例による化合物 ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ 十＋十十 ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ 実験の説明 ビルプライト−白色種（　Ｐ　ｉｒｂｒｉｇｈＬ　−　
ｗｈｉｔｅｓｔｒａｉｎ）の自モルモットに、そのそっ
た乱切してない背に毛唐白Ｈ菌の微小分生胞子器（ｍｉ
ｃｒｏ−ｃｏｎｉｄｉａ）及び巨大分生胞子器（　ｍａ
ｃｒｏ　−　ｃｏｎ　ｉｄ　ｉａ）の懸濁液を感染させ
た。

感染させた動物を、感染後３日目から出発して、本発明
による生成物の２．５％溶液（ジメチルスルホキシド：
グリセリン−ｌ：４中）で１日１回局部的に処置した。

結　果： 感染部位での潮紅、かさぶた及び全外皮欠損までの脱毛
による皮ふ糸状菌症の典型的な模様が感染後１２日以内
に未処置対照動物に発展した。

この試験において、例えば本発明による化合物（Ｉ−２
）及び（Ｉ−３）は良好な作用を示した。

その結果を第０表に示す。

第０表 （Ｉ−２） ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ 説　明： ＋＋＋＋＋−極めて良好な作用−感染後１２〜１５日目
に感染の徴候なし ＋＋＋＋＝良好な作用＝やや潮紅、単離したかさぶた ＋＋十−作用−潮紅、脱毛を伴なわぬかさぶｌこ ＋十−弱い作用＝潮紅、かさぶた、脱毛十−作用の痕跡
−脱毛の領域、炎症的皮ふ反応 実施例　Ｄ／調製物 １、直蟇： 式（Ｉ）による活性化合物 アルコール、純粋（９６％） インプロピルミリステート ２、クリーム二 式（Ｉ）による活性化合物 アリルアルコールの混合物） ベンジルアルコール １０ｇ ００ｇ ２６ｇ ３６ｇ ０ｇ 　００ｇ ０ｇ 水、脱熱気分したもの ８０ｇ ０００ｇ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、一般式 式中、Ｒ１は水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有するアルキルを表わすか、また
は 炭素原子８個までを有するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２はシアンを表わすか、または 式　嘗　　　　の基を表わし、 −Ｃ−ＮＨ。

Ｒ３はフェニルを表わし、数基は一連のハロゲン、炭素
原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個ま
でを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭素原子６個
まで及びハロゲン原子５個までを有するハロゲノアルキ
ル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、
或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有する
アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはフェノ
キシからなる同一もしくは相異なる置換基で随時−置換
乃至三置換されていてもよく、Ｘは窒素原子またはＣ）
（基を表わし、Ｙは結合を表わすか、或いは 式 ％式％ Ｒ４及びＲ′は同一もしくは相異なるものであリ、水素
または炭素原子８個までを有するアルキルを表わす、 のアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩。

２、Ｒ１が水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルキルを表わすか、または 炭素原子６個までを有するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２がシアノまたは弐　層　　　　の基を−Ｃ−ＮＨ！ 表わし、 Ｒ３はフェニルを表わし、数基は一連の７ツ素、塩素、
臭素、炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシ、炭素
原子４個までを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭
素原子４個まで及びハロゲン原子４個までを有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアル
キルチオ、或いはまたフッ素、塩素、臭素まＩ；は炭素
原子４個までを有するアルキルで置換されていてもよい
フェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相異な
る置換基で随時−置換乃至三置換されていてもよく、Ｘ
が窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 ％式％ Ｒ４及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
または炭素原子６個までを有するアルキルを表わす、 上記ｌに記載のアゾリルメチルカルビノール及びその酸
付加塩。

３、Ｒ１が水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキルを表わすか、または 炭素原子４個までを有するアルキルカルボニルを表わし
、 Ｒ２がシアノまたは基　ｌ　　　　の基を表−Ｃ−ＮＨ
３ わし、 Ｒ３が７二ニルを表わし、数基は一連の７７素、塩素、
臭素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ、−ブ
チル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、或いはまた
フッ素、塩素、メチルまたはエチルで置換されていても
よいフェニルまたはフェノキシからなる同一もしくは相
異なる置換基で随時−置換または二置換されていてもよ
く、 Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙが結合を表わすか、或いは 式 ％式％ Ｒ４及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、メチルまたはエチルを表わす、上記ｌに記載のアゾリ
ルメチルカルビノール及びその酸付加塩。

４、［Ａ］一般式ＣＴｉ） 式中、Ｒ３及びＹは上記ｌに示した意味を有し、そして Ｒ”はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下において２０℃
乃至２００℃の温度で式（１） ％式％ 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０またはｌを表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
そしてこの方法で生成した一般式（■）−Ｃ−＝Ｃ− Ｒ”−Ｙ２二５二Ｒ２・　　　（ＩＶ）式中、Ｒ３及び
Ｙは上記Ｉに示した意味を有し、そして Ｒ２／はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
存在下において式（Ｖ） Ｈ 式中、Ｒ３／、Ｒ３、ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物を生成させるか、 ［Ｂ１一般式（Ｉａ） て Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原
子を表わす のアゾールと反応させ、式（Ｉａ） 式中、Ｒ’、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして Ｒ１′はシアノを表わす、 の化合物を、−２０°Ｃ乃至６０℃の温度で過酸化水素
及び触媒を添加して、アルカリ金属水酸化物の水溶液及
び不活性有機溶媒からなる２相系中で相間移動反応条件
下にて加水分解し、Ｒｚが弐Ｃｏ　　ＮＨｚの基を表わ
す一般式（Ｉ）の化合物を生成させるか、或いは ［Ｃ１式（Ｉｂ） 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
２０°Ｃ乃至１００℃の温度で希釈剤の存在下において
塩基と反応させ、この方法で生成した一般式（Ｉｃ） ＯＲ’ 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そし
て Ｒ４は塩基のカチオン基を表わす、 のアルフキシトを希釈剤の存在下において２０℃乃至１
００℃の温度で式（Ｖｌ） Ｒ’−Ｗ（Ｖｌ） 式中、Ｒ″は炭素原子１０個までを有するアルキルまた
は炭素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物に
普通の方法で酸を付加させ、そして式（Ｉ）のアゾリル
メチルカルビノールまたは必要に応じて、その酸付加塩
をそれ自体公知の方法において単離する ことからなる上記１に記載のアゾリルメチルシクロプロ
ピルカルビノールの製造方法。

５、一般式（ｎ） 式中、Ｒ３及びＹは上記１に述べた意味を有し、そして Ｒ１１はシアノを表わす、 の化合物。

６、式（■） ＼ ＣＨ。

式中、Ｒ３及びＹは上記４に示した意味を有する、 のＮ−メチル−Ｎ、Ｎ−メトキシアミドを不活性溶媒中
にて−１００℃乃至＋２０°Ｃの温度で式のｌ−シアノ
シクロプロパンのリチウム塩と反応させることによるＲ
言′、Ｒ３及びＹが上記４に示した意味を有する上記４
に記載の化合物の製造方法。

７、病気を防除するための上記ｌに記載のアゾリルメチ
ルメルカルビノール。

８、糸状菌病を防除するための上記１に記載のアゾリル
メチルカルビノール。

９、上記１に記載のアゾリルメチルカルビノールを含有
する薬剤。

１０、上記ｌに記載のアゾリルメチルカルビノールを含
有する抗糸状菌剤。

１１、病気の防除における上記ｌに記載のアゾリルメチ
ルメルカルビノールの使用。

１２、糸状菌病の防除における上記１に記載のアゾリル
メチルカルビノールの使用。

１３、薬剤の製造における上記ｌに記載のアゾリルメチ
ルカルビノールの使用。

１４、糸状菌を防除するための薬剤の製造における上記
ｌに記載のアゾリルメチルカルビノールの使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有するアルキルを表わすか、また
   は 炭素原子８個までを有するアルキルカルボニルを表わし
   、 Ｒ＾２はシアノを表わすか、または 式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし、 Ｒ＾３はフェニルを表わし、該基は一連のハロゲン、炭
   素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原子６個
   までを有するアルキルチオ、アルキル部分に炭素原子６
   個まで及びハロゲン原子５個までを有するハロゲノアル
   キル、ハロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ
   、或いはまたハロゲンもしくは炭素原子６個までを有す
   るアルキルで置換されていてもよいフェニルまたはフェ
   ノキシからなる同一もしくは相異なる置換基で隨時一置
   換乃至五置換されていてもよく、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙは結合を表わすか、或いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または −Ｃ≡Ｃ− の基を表わし、ここで Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   水素または炭素原子８個までを有するアルキルを表わす
   、 のアゾリルメチルカルビノール及びその酸付加塩。 ２、［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾３及びＹは特許請求の範囲第１項に示した意
   味を有し、そして Ｒ＾２′はシアノを表わす、 の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下において−２０
   ℃乃至２００℃の温度で式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｚはハロゲンを表わし、そして ｍは数０または１を表わす、 のスルホニウムまたはスルホキソニウム塩と反応させ、
   そしてこの方法で生成した一般式（IV）▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾３及びＹは特許請求の範囲第１項に示した意
   味を有し、そして Ｒ＾２′はシアノを表わす、 のオキシランを、適当ならば不活性溶媒中で且つ塩基の
   存在下において式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、
   そして Ｍは水素或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原
   子を表わす のアゾールと反応させ、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾２′、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有す
   る、 の化合物を生成させるか、 ［Ｂ］一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、そして Ｒ＾２′はシアノを表わす、 の化合物を、−２０℃乃至６０℃の温度で過酸化水素及
   び触媒を添加して、アルカリ金属水酸化物の水溶液及び
   不活性有機溶媒からなる２相系中で相間移動反応条件下
   にて加水分解し、Ｒ＾２が式−ＣＯ−ＮＨ＿２の基を表
   わす一般式（ I ）の化合物を生成させるか、或いは ［Ｃ］式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する のアゾリルメチルシクロプロピルカルビノール誘導体を
   ２０℃乃至１００℃の温度で希釈剤の存在下において塩
   基と反応させ、この方法で生成した一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、
   そして Ｒ＾４は塩基のカチオン基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤の存在下において２０℃乃至１
   ００℃の温度で式（VI） Ｒ＾５−Ｗ（VI） 式中、Ｒ＾５は炭素原子１０個までを有するアルキルま
   たは炭素原子８個までを有するアシルを表わし、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして 適当ならば、かくして得られる一般式（ I ）の化合物
   に普通の方法で酸を付加させ、そして式（ I ）のアゾ
   リルメチルカルビノールまたは必要に応じて、その酸付
   加塩をそれ自体公知の方法において単離する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のアゾリル
   メチルシクロプロピルカルビノールの製造方法。 ３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾３及びＹは特許請求の範囲第１項に述べた意
   味を有し、そして Ｒ＾２′はシアノを表わす、 の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載のアゾリルメチルカルビ
   ノール含有する抗糸状菌剤。