JPS61109718A - 抗糸状菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（抗微生物剤（ａｎｔ１ｍｌｃｒｏｂｌａｌｓ
入殊に抗糸状菌剤（ａｎｔ１ｍｙａ’ｏｔｉｃ　　ａｇ
ｅｎｔｓ）としての新規な置換されたアゾリルシクログ
ロピルーアゾリルメチルーカルビノール誘導体の用途に
関する。

或７４１のジアゾリル誘導体、例えば１，５−ソー（１
，２，４−）リアゾル−１−イル）−２−（５−クロロ
フェニル）−１＊は−（４−クロロフェニル）−１７’
ｊは一フェニルー２−グロパノールは抗出状菌特性を有
することがすでに一般に知られているＣＥＰ−Ｏ８（ヨ
ーロッパ特許出題公開明細書）第（ＬＯ４４，６０５号
参照〕、シかしながら、これらの物質の作用は全ての適
用分野において必ずしも充分に満足できるものではない
。

本発明において、式（１） 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールまたは
随時置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、随時置換されていてもよいフェニルアル
キルまたはアシル基を表わし、Ｘは窒素原子またはＣＨ
基を表わし、そしてＹＦｉ穿索原子またはＣＭ基を表わ
す、の新規な置換されたアゾリルシクログロピルーアゾ
リルメチルーカルピノール誘導体及びその酸付加塩は良
好な抗微生物特性、殊に抗糸状菌特性を有することが見
出された。

驚くべきことに、本発明に従って用いる式（１）の新規
な置換されたアゾリルシクログロビルーアゾリルメチル
ーカルビノール誘導体紘、構造的及び作用の点で関連し
た当該分野において公知のジアゾリル誘導体、１．ｓ−
ノー（１，２，４−）リアゾ／Ｉ／−１−イル）−２−
（１−クロロフェニル）−または−（４−クロロフェニ
ル）−または−フェニル−２−プロ／４ノールよりも、
成る適用分野において良好な作用スペクトルを示す。

本発明による置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾ
リルメチル−カルビノール誘導体は式（１）によって一
般的に定義される。この式において、Ａｒは好ましくは
随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換基をも
っていてもよいフェニルを表わし、好適なものとして挙
げ得る該置換基はへログン：各々炭素原子１〜４個を有
するアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ：各々炭素
原子１個または２個及び同一もしくは相異なるハロｒ７
原子、例えばフッ素及び塩素原子１〜５個を有するノ１
０ｒノアルキル、ノ・口ｒノアルコキシ及びハロゲノア
ルキルチオ；並びに各々随時炭素原子１個もしくは２個
を有するアルキル及び／またはハロゲノで置換されてい
てもよいフェニルまたはフェノキシであり；更にナフチ
ル及び随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換
基並びにヘテロ原子として窒素、酸素及び／または硫黄
をもっていてもよい５−乃至６−員のへテロ芳香族基を
表わし、好適である適当な該置換基は上記のフェニル置
換基でめり； Ｒは好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル、各々炭素原子２〜４個を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルケニル及びアルキニル、各
アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリアルキル
シリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
キルカルボニルを表わし、そしてアルキル部分に炭素原
子１〜２個を有し、随時１個または数個の同一もしくは
相異なる置換基をもっていてもよいフェニルアルキルを
表わし、好適である適当な該置換基はＡｒに対してすで
に述べたフェニル置換基でわシ：そして Ｘ及びＹは本発明の定義において示した意味を表わす。

式（１）の殊に好ましい化合物は、 Ａｒが随時１個乃至５個、殊に１個または２個の同一も
しくは相異なる置換基をもっていてもよいフェニルを表
わし、挙げ得る該置換基はフッ素、塩素、゛メチル、イ
ソプロピル、ｔ＠ｒｔｅ−ブチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、並びに各々随時フッ素、塩素及び
／ｌたはメチルで置換されていてもよいフェニルまたは
フェノキシで６シ：更にナフチルを表わし、そして各々
随時１個または２個の同一もしくは相異なる置換基をも
っていてもよいフリル、チェニル、ピリノニルまたはピ
リミジニルを表わし、適当な該置換基は上記のフェニル
置換基であり； Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソデロピ
ル、ｉ−ブチル、イノブチル、アリル、グｏノルギル、
トリメチルシリル、メチルカルぎニル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルぎニル、イソグロビルカルぎニル
、ｎ−グチルカル〆ニル、インツチルカルビニルを表わ
し、そして随時１個乃至５個、殊に１個または２個の同
一もしくは相異なる置換基をもっていてもよいぺ／ジル
を表わし、適当な該置換基はＡｒに対してすでに述べた
フェニル置換基であシ；そして Ｘ及びＹが本発明の定義において示した意味を表わす、 化合物である。

また、本発明による好ましい化合物は、基Ａｒ１ＲｌＸ
及びＹがこれらの基に対して好ましいものとしてすでに
述べた意味を有する式（１）の置換されたアゾリルシク
ログロピルーアゾリルメチルーカルピノール誇導体と酸
との付加物である。

付加させ得る酸には、好ましくはへロｒン化水素酸、例
えば塩化水素酸及び臭化水素識、殊に塩化水素酸、また
リン酸、硝酸、硫酸、単官能性及び二官能性カルがン酸
及びヒドロキシカルメン酸、例えば酢酸、マレイン酸、
コハク酸、７マル酸、酒石酸、クエン識、サリチル酸、
ソルビン酸及び乳酸、並びにスルホン陵、例えばｐ−）
ルエンスルホン酸及び１．ｓ−ナフタレ／ジスルホン酸
カ含まれる。

製造実施例に述べた化合物に加えて、次の式（［１）の
化合物を特に挙げることができる：ＣＨ。

目 Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　　　
　ＹＡｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　　　
　　　ｙ〔ｌ Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨＣＨα　　　
　ＣＭ　　ＣＨ 匹災　　　　Ｎ　　Ｎ 本発明に従って用いる置換されたアゾリルシクログロビ
ルーアゾリルメチルーカルピノール誘導体及びその酸付
加塩はこれまで述べられてぃなかつ屹これらの化合物は
一般に公知の方法において、 亀）ｔｇ一工程において、式（の 式中、Ａ　ｒ及びＹは上記の意味を有する、のアリール
アゾリルシクログロピルヶトンを希釈剤、例えばツメチ
ルスルホキシドの存在下において２０℃乃至ｓｏＣ間の
１度で式（Ｉｌｌ）（ＣＨｓ　）ｙ　５ＯＣＨｔ　　　
　（Ｉｌｌ　）のソメチルオキッスルホニウムメチリド
と反応させるか〔これに関しては、ジャーナル・オフ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、）８７．１３６ｊ−１３６４（１９
６５）における報告参照〕：そしてこれによって生ずる
式（ＩＶ） 式中、Ａｒ及びＹは上記の意味を有する、のアリール−
アゾリルシクロノロビルオキシ２ノを、第二工程におい
て、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはツメ
チルホルムアミＶの存在下において且つ塩基、例えば炭
酸カリウムまたは水酸化カリウムの存在下において６０
℃乃至１５０℃間の温度で式（至） 式中、Ｘは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させるか；或いは ｂ）式（Ｖｌ） 式中、Ａｒ１Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のノアゾ
リル−ケト訪導体を方法（−）の第一工程に従って弐（
Ｉｌｌ） シ＋　δ− （ＣＨｉ）＊　　Ｓｏ　　ＣＨｔ　　　　（ＩＩＩ）の
ソメテルオキッスルホニウムメチリドと反応させ；そし
て適当ならば、 Ｃ）方法（Ａ）またＦｉ（ｂ）Ｋよって得られる式（ア
ル）ＣＨｉ 式中、Ａｒ、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のヒドロ
キシ化合物を希釈剤の存在下においてアルコレートに転
化し、そして該アルコレートを不活性有機溶媒、例えば
塩素化された炭化水素の存在下にンーで２０℃乃至１０
０℃の温度で式％式％） 式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
アルキルシリル、随時置換されていてもよいフェニルア
ルキルまたはアシル基を表わし、そして Ｈａｌは戸口ｒ／金表わす、 のハライドと反応させる ことによって得ることができる。

方法（ｅ）の好ましい具体例においては、この方法を式
（！亀）のヒトαキシ化合物から出発し、このものを、
適当な有機溶媒中でアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アミドを用いて、アルカリ金属アルコレートに転
化し、そしてこれを中間単離せずに、式（■）のハライ
ドと反応させることが有利であり、−処理工程において
アルカリ金絹ハ２イドの除去に伴って、本発明による式
（１）の化合物が得られる。

方法（ｅ）の他の好ましい具体例によれば、アル；レー
トの有利な製造及びアルキル化は２相系、例えば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液／トルエンまた
は塩化メチレン中にて、相間移動触媒、例えばアンモニ
ウムまたはホスホニウム化合物１０１〜１モルを添加し
て行われ、アルコレートが有機相または中間層で、有機
相に存在するハライドと反応する。

式（１）の化合物の酸付加塩は普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（１）の化合物を適当な不
活性耐媒に溶解し、そして酸、例えば塩化水素酸を加え
て得ることができ、このものを公知の方法において、例
えばＦ別して単離し、そして適当ならば不活性有機溶媒
で洗浄してｒＩ製することができる。

式ω）のアリールアゾリルシクログミピルケトンは新規
なものである。これらのものは方法（ａ）の蕗二工程に
従って、式（■） Ｍａｌ’ 式中、Ａｒは上記の意味を有し、そしてＨａｌ’及びＨ
ａｌ’はハロｒ／、好ましくは臭素または塩素を表わす
、 のアリールハロｒノ！ロピルケトンを式（至）式中、Ｙ
は上記の意味を有する、 のアゾールと反応させることによって得られる。

式（■）のアリールハロｒノグロピルケトンは公知のも
のでｂる〔例えばＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出顧公開明
細書）ｇ２，５ｚ１．１ｏ４号、同第２．５２Ｑ、５５
５号及び同第２，３５１．９４８号参照〕：或いはこれ
らのものは一般に普通の方法において得ることができる
。

また方法（、）の第一工程及び方法（ｂ）に対して出発
物質として用いる式（Ｉ［［）のソメチルオキッスルホ
ニウムメテリドは、このものを希釈剤の存在下において
トリメチルオキノスクホニウムアイオダイドと水素化ナ
トリウムまたはナトリウムアミド、殊にカリウムｔ＠ｒ
ｔ、−ブチレートまたはナトリウムメチレートの反応に
よってその場で発生させることにより、新しく製造した
状態で上記反応において処理される。

また方法（−）の第二工程に対して出発物質として用い
る式（至）のアゾールは有機化学において一般に公知の
化合物である。

式（Ｖｌ）のソアゾリルーケト誘導体は新規なものであ
る。これらのものは式（Ｋ） 式中、Ａｒ及びＹは上記の意味を有する、のアリールア
ゾリルメチルケト／を不活性有機溶媒、例えばトルエン
の存在下において且つ触媒、例えば酢酸ビｎ　リジンの
存在下において、好ましくは用いる溶媒の沸点で式（３
） 式中、Ｘは上記の意味を有する、 のヒドロキシメチルアゾールと反応させることによって
得られる。

式（ＩＸ）のアリールアゾリルメチルケトンは公知のも
のでるる〔例えばＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明
細質）＄２．４５　Ｌ４０７号、同第入６１へ０２２号
及び同第２．６５　＆４７０号参照〕。

同様に、式（１）のヒドロキシメチルアゾールは公知の
ものである〔ヨーロッ／＃特許出り公開明細置薬［ＬＯ
Ｏ４１０２号及びケム・ヘテロサイクル・コンブ（Ｃｈ
ｅｍ＋　Ｈｅｔ＠ｒｏｅｙｅ１．Ｃ（ＩＩＴＩＩｌ、）
１９８０．１８９参照〕。

また方法（ｂ）に対して出発物質として用いる式（■）
のハライドは有機化学において一般に公知の化合物でわ
る。

本発明に従って用いることができる式（１）の化合物及
びその酸付加塩は抗微生物作用、殊に強い抗糸状菌作用
を示す、これらのものは、特に皮膚糸状菌（ｄ＠ｒｍｏ
ｔｏｐｈｙｔｅｓ）及び酵母様菌嗜カビ（ｙ＠１１ｓｔ
−目ｋｅ　　ｆｕｎｇｔ）並びに二相菌（ｂｔ−ｐｈａ
ｇｌｅ　　ｆｕｎｇｌ）に対して、例えばカンシタ種（
Ｃａ＋ｎｄｉｄａ　　５ｐｅｃｌｅｓ）例えば鵞ロ癒カ
ンツタ菌（Ｃａｎｄｌｄａ　　ａｌｂｌｅａｎｓ）、表
皮菌種（Ｉｉｊｐｌｄ＠ｒｍｏｒｐｈｙｔｏｎ　　５ｐ
ｅｅｉ＠ｍ）例えば黒色麹菌りａカビ（Ａｍｐ＠ｒｇ目
１ｕｓ　　Ｉｇ亀ｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅ
ｒｇｌｌｌｕｓ　　ｆｕｍｌ−ｇａｔｕｓ）、白解菌ａ
（Ｔｒｌｃｈｏｐｈｔｏｎｓｐｅｃｉｅｓ）例えば毛癒
白癖菌（Ｔｒｌｃｈｏｐｈｙ−ｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒ
ｏｐｈｙｔｓｓ）、小胞子菌種（Ｍｉｃｒｏｇｐｏｒｏ
ｎ　　ａｐｓｃｌｓｓ）例えば猫小胞子菌（Ｍｉｃｒｏ
ｓｐｏｒｏｎ　　ｆｅ目ｕｍ）及びトルログシスａ（Ｔ
ｏｒｕｌｏｐｓｌｍ　　ａｐｓｃｌｅｓ）例えばトルロ
グシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒ
ａｔａ）に対して広い抗糸状菌活性を有する。これらの
微生物の表示は、駆除しうる細菌を限定するものでなく
、単なる例示にすぎない、人間の医薬における適用分野
について挙げうる例は次の通シである： 毛債白齢菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍ＠ｎｔａ
ｇｒｏ−ｐｈｙｔｅｓ）及び口癖菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐ
ｈｙｔｏｎ）の他の極、小電子菌属（Ｍｌｅｒｏｓｐｏ
ｒｏｎ）の種、有毛表皮１１ｒ（Ｅｐｉｄ＠ｒｍｏｐｈ
ｙｔｏｎ　　ｆｌｏｃ−ｃｏｓｕｍ）、酵母様菌・カビ
及び二相菌（ｂｉ−ｐｈａａ・　ｆｕｎｇｌ）並びにカ
ビによって起こされる皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症
。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通シ
で６る： すべての皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、特に前述の
病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に逸する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１ａまたはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的組成物、並びに核組成
物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的組成物
が含まれる。投与単位形態とは組成物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤、
生薬及びアノグル剤であり、その活性化合物の含有ｆが
個々の投薬量の分数また社倍数に相当することを意味す
る。投薬単位は例えば１．２．６または４倍の個々の投
薬量、或いは個々の投薬量の７１−または７を含むこと
ができる１個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活
性化合物量及び通常１日当りの投薬量の全部、る。

無毒性の不活性な尖薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、被覆された錠剤、カプ
セル剤、火剤、粒剤、生薬溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ｒル、クリーム、ローション、粉剤及びスプ
レーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
普通の賦形剤、例えば（、）充填剤及び伸展剤、例えば
殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルざキシメチ
ルセルロース、アルギ／酸塩、ゼラチｙ　及（１／リピ
ニルピクリドン、（Ｃ）ヒニーメクタント、例えばグリ
セリン、（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えば・−２フイ
ン、（ｆ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、−）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリ七
りンモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン
及びベントナイト、並びに（１）湿潤剤、例えばメルク
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
及び固体のポリエチレングリコール、或いは（−）〜（
りに示した化合物の混合物と共に活性化合物の１種また
は複数種を含ませることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル、火剤及び粒剤には、
随時不透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与′えること
ができ、またこれらのものは活性化合物の１種または複
数種のみを或いは腸管の成る部分で、場合によっては長
時間にわたって放出するような組成物であることができ
、使用し得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及
びロウでろＱ。

また活性化合物の１補ま７Ｌは複数種を場合によっては
１−またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状にりくることができる〜生薬には、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の水溶性または非水溶性
賦形剤、例えばポリエチレングリコール、脂肪、例えば
カカオ脂肪、及び高級エステル（例えばＣ１１ｌ−脂肪
酸によるＣｌ４−アルコール）、またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びｒルには、活性化合物のｌ
、ｆｆまたＦｉ複数稙に加えて、普通の賦形剤、例えば
動物及び植物脂肪、ロウ、／＃ラフイン、殿粉、ト２ガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、
シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、メルク並びに酸化
亜鉛、またはこれらの物ｔの混合物を含ませることがで
きる。

贅剤及びスプレーには、活性化合物の１漫または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、メルク、
無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシクム及
びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基
剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませると七ができ
る。

溶液及び乳液には、活性化合物の１１１または複数種に
加えて、普通の賦形剤）例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤
、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル１ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、グロピレングリ；−ル、１．５−ツチ
レングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、オリーブ油、とマシ油及びゴマ油、グリ
セリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、／リエチレングリコール並びにソルビ
タンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液社また血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはグロビルアルゴール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることがで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤！ｌ製物
中に全混合物の約α１〜９９．５重量％、好ましくはα
５〜９５重量饅の濃度で存在ナベきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤のｆ
ａｔたは複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／ｌたは治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／ｌたは肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当シ合計約λ
５〜ｚｏｏ＋ｖ／ｂ体重、好ましくは５〜１５（１９７
一体重の量を投与することが有利であることがわかった
。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当シ約２．５〜２００岬／一体重、好ましくは５〜１ｓ
ｏｑ／Ｗｅ体重の合計量で投与し、非経口投与の場合、
本化合物を２４時間当シ約２−５〜５０ｑ／訃体重、好
ましくは１〜２５岬／一体重の合計量で投与する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要が６シ、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よシ少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性化合
物の上記量の上限を超えなければならない、活性化合物
の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例　１ ＣＨ。

（ＩＶ−１） 乾燥ツメチルスルホキシド１００−を水素化ナトリウム
（純度８０チ）五７ｆ及びトリメチルシリルスルホキソ
ニウムアイオダイド２＆１ｔの混合物に１０℃で滴下し
、この混合物を室温で１時間攪拌した０次に、ジメチル
スルホキシド５（ｌｄ中の１−（４−クロロベンゾイル
）−’−（１ｍ２．４−）す７ゾルー１−イル）シクロ
グロノイン２４Ｆを滴下した０反応混合物を基筒で２日
間攪拌した１次に氷水６０Ｇ＋ｄに注ぎ、この混合物を
酢酸エチルで数回抽出し、合液した有機相を水で洗浄し
、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた
。ｆ黄色油として粗製の１−（１−（４−クロロフェニ
ル）オキシラニル〕−１−（ｆ。

２．４−トリアゾル−１−イル）シクロプロＩや７２７
、２　Ｆが得られ、このものを直接更に反応させた。

２０゜ 屈折率ｎ　　　、１．５６３５ 第二工程 アセトニトリル１００ｄ中の粗製の１−（１−（４−／
ミロフェニル）オキシラニル）−＋−（＋、２．４−）
リアゾル−１−イル）シクログロノダン（実施例１ｖ−
＋）ｔａｒ、炭酸カリウム９．５ｆ及び１．２．４−）
リアゾール１５ｔを還流下で８時間加熱した０次に反応
混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水及び塩化メチレン
の混合物に採シ入れた。有機相を分離し、水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。

残渣をトルエンと共に攪拌し、吸引戸別し、エタノール
３００ｄから再結晶させた。融点２１１℃の１−（４−
クロロフェニル）−１−（１−（１，２，４−）リアゾ
ル−１−イル）７クログａピル３−２−＜　１．ｚ、４
−ドリアゾル−１−イル）−１−エタノール１０ｔ（理
論量の４４チ］が得られた。

出発物質の製造 アセトン２００ｍ中の４−りａロフェニル１−プａモー
３−クロロプロピルケトン１５０ｔの溶液をアセトン４
００ｍ中の炭酸カリウムＩＱＯｆ及び１．２．４−）リ
アゾール１１０ｆの沸騰している溶液に滴下し、次に混
合物を還流下で８時間攪拌した０次いでこのものを真空
下で蒸発させ、残渣を水ｓａａｍｔ中で攪拌した０分離
した沈殿物を吸引戸別し、水で数回洗浄し、そして乾燥
した。

融点７８℃の１−（４−クロロベンゾイル）−１−（１
，２，４−）リアゾル−１−イル）シクロプロ／＃７１
０４Ｆ（理論量の８２チ）が得られた。

Ｃ方法ｂ） ツメチルスルホキシド７５Ｉｄ中の１−（４−クロロフ
ェニル）−２，５−＋７／（ｆ、２．４−トリアゾル−
１−イル）−１−デロノ！ノン１！ｉ、ｌＦの培液をツ
メチルスルホキシド６〇−中のトリメチルスルホキソニ
ウムアイオダイ）’２４．２Ｆ及びカリウムｔｅｒＬ、
−ブチレート１′Ｌｓｔの混合物に滴下した０反応混合
物を室温で１８時間攪拌した。

次にこのものを真空下で蒸発させた：残渣を塩化メチレ
ンに溶解させ、この溶液を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフィーによって精製したくシリカｒル／塩化メチレン
）、残った油をエーテルと共に攪拌して結晶化させた。

融点２１９℃の１−（４−クロロフェニル）−１−、［
１−（１，２゜４−トリアゾル−１−イル）シクロプロ
ピル〕−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−
１−エタノール＆５ｆ（理論量の３１１２慢）が得られ
た。

出発物質の製造 ４−クロロフェニル１，２．４−）リアｌルー１−イル
メチルケト７４４５Ｆ、？−ヒドロキシメチルー１．２
．４−）リアゾール１９．６ｆ、）ルエン５００ｍｇ、
酢酸＆ｆ及びピペリジン２．１の混合物を、水分離器を
用いて、水の分離が完了するま゛で加熱した。この混合
物を放冷し、生じた結晶性沈殿物を吸引戸別し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。融点２０４℃の１−（４
−クロロフェニル）−２，５−ジ（＋、２．４−）リア
ゾル−１−イル）−１−プロパノン４７Ｐ（理＃４量の
７６俤）が得られた。

同様の方法において、そして本発明による方法に従い、
次の紀１表に示した式（１）の化会物を得ることができ
た： 第１妖 ＣＭ。

■ 第１表（続） 実施例１に従い且つ指示し置方法条件に従い、下記のｔ
ｇ２表に示した弐〇）の前駆物質を得ることができた： 第２表 第２表（続） 実施例１に従い且つ指示した方法条件に従い、下記の＄
５表に示した式ＣＰＵ）の中間体を得ることができた： 第３表 実施例１に従い且つ指示した方法条件く従い、下記の第
４表に示した式（ｌの前駆物質を得ることができた： 第４ｆ！ 第４表（続） 試験管内試験における比較物質として、下記のＥＰ−Ｏ
８（ヨーロツ・ン特許出願公開明細書）第（Ｌ０４４６
０５号に記載された化合物を用いた：？１′ Ｈ ＣＨ。

実施例　Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５Ｘ１Ｇ”〜１０６細菌／−基質の
細菌接種物を用いて、一連の希釈において行・りた、用
いた培養媒質は次の通りであった：ａ）皮ふ糸状菌及び
カビ類に対して：サブロー・ミリニー・デグリエーツ（
８ａｂｕｒａｎｄ’ａｍｌｌｉ＠ｕ　ｄ弓ｐｒ＠ｕｖ＊
）ｓ ｂ）酵母菌に対して：肉エキス／グルコース肉汁つ培養
詔匿は２８℃〜５７℃で８シ、培養期間は酵母菌に対し
ては２４〜９６時間、そして皮ふ糸状菌及びカビ類に対
しては９６時間であった。

この試験において、例えば本発明による化合物１．５．
６及び７は当該分野において公知の化合物（４）、（Ｂ
）及び（Ｃ）よりも良好な抗糸状自活性を示した。その
結果を第Ａ表に示す。

実施例　Ｂ （ｎ口） 実験の説明： ８ＰＦ−ＣＦＩ　タイプのマウスに生理学的塩水溶液に
懸洞させた１〜２Ｘ１Ｇ＠個の対数的に増殖するカノノ
ダ細胞を静脈内に感染させた。動物を各々の場合に生成
物　〜１００ａｙ／一体重で感染の１時間前及び７時間
後に経口的に処置した。

結果： 未処置動物は感染して５〜６日後に死亡した。

感染後６日目の生存率は未処置対照動物においては約５
％であった。

との試験において、例えば本発明による化合物１．２．
５．５．６．７及び１０は良好または極めて艮好な作用
、即ち、感染後６日目の生存率〉６０チを示した。その
結果を第Ｂ表に示す。

第Ｂ表 （経口） １−１　　　　　　　　＋＋＋＋＋ １−２　　　　　　　４−＋＋＋＋ １−５　　　　　　　　＋＋＋ １−ｓ　　　　　　　　＋＋＋＋ １−６　　　　　　　　＋＋＋＋＋ １−７　　　　　　　　＋＋＋＋ １−１０＋＋＋ 記号の説明 ＋＋＋＋＋　＝　極めて良好な作用＝感染後６臼目の生
存率？０チ ４４＋＋　＝　　良好な作用＝感染後６臼目の生存率ａ
Ｏ＊ ＋＋＋＝　作用＝感染後６臼目の生存率６〇−＋＋＝　
　弱い作用＝感染後６臼目の生存率４０％ ＋＝作用の痕跡＝感染後６臼目の生存 率４０％以下 １ｉ、Ａ、　＝未処置感染対照と差異なし。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、糸状菌症の処置のための、一般式（ I ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールまたは
   随時置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
   ルキルシリル、随時置換されていてもよいフェニルアル
   キルまたはアシル基を表わし、Ｘは窒素原子またはＣＨ
   基を表わし、そしてＹは窒素原子またはＣＨ基を表わす
   、 のアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノ
   ール誘導体及びその酸付加塩。 ２、糸状菌症の処置のための、 Ａｒが随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換
   基をもっていてもよいフェニルを表わし、挙げ得る該置
   換基はハロゲン；各々炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ル、アルコキシ及びアルキルチオ；各々炭素原子１個ま
   たは２個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、例え
   ばフッ素及び塩素原子１〜５個を有するハロゲノアルキ
   ル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；並
   びに各々随時炭素原子１個もしくは２個を有するアルキ
   ル及び／またはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
   ルまたはフェノキシであり；更にナフチル及び随時１個
   または数個の同一もしくは相異なる置換基並びにヘテロ
   原子として窒素、酸素及び／または硫黄をもっていても
   よい５−乃至６−員のヘテロ芳香族基を表わし、適当な
   該置換基は上記のフェニル置換基であり； Ｒが水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル、各々炭素原子２〜４個を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルケニル及びアルキニル、各アルキル部
   分に炭素原子１〜４個を有するトリアルキルシリル、ア
   ルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルカルボ
   ニルを表わし、そしてアルキル部分に炭素原子１〜２個
   を有し、随時１個または数個の同一もしくは相異なる置
   換基をもっていてもよいフェニルアルキルを表わし、適
   当な該置換基はＡｒに対してすでに述べたフェニル置換
   基であり；Ｘ及びＹが−ＣＨ−またはＮを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のアゾリル
   シクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘導体
   。 ３、糸状菌症の処置のための、 Ａｒが随時１個乃至３個、殊に１個または２個の同一も
   しくは相異なる置換基をもっていてもよいフェニルを表
   わし、挙げ得る該置換基はフッ素、塩素、メチル、イソ
   プロピル、ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、メチルチオ
   、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフ
   ルオロメチルチオ、並びに各々随時フッ素、塩素及び／
   またはメチルで置換されていてもよいフェニルまたはフ
   ェノキシであり；更にナフチルを表わし、そして各々随
   時１個または２個の同一もしくは相異なる置換基をもっ
   ていてもよいフリル、チェニル、ピリジニルまたはピリ
   ミジニルを表わし、適当な該置換基は上記のフェニル置
   換基であり； Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
   ル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルギル、
   トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
   ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル
   、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルを表わ
   し、そして随時１個乃至３個、殊に１個または２個の同
   一もしくは相異なる置換基をもっていてもよいベンジル
   を表わし、適当な該置換基はＡｒに対してすでに述べた
   フェニル置換基であり；そして Ｘ及びＹが−ＣＨ−またはＮを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のアゾリル
   シクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘導体
   。 ４、糸状菌症の処置のための１−（４−クロロフェニル
   ）−１−〔１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）
   −シクロプロピル〕−２−（１，２，４−トリアゾル−
   １−イル）−１−エタノールである特許請求の範囲第１
   項記載の一般式（ I ）の化合物。 ５、糸状菌症の処置のための１−（４−フェニルフェニ
   ル）−１−〔１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル
   ）−シクロプロピル〕−２−（１，２，４−トリアゾル
   −１−イル）−１−エタノールである特許請求の範囲第
   １項記載の一般式（ I ）の化合物。 ６、糸状菌症を防除するための特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれかに記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 ７、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の一般
   式（ I ）の化合物の少なくとも１種を含有する薬剤。 ８、活性化合物の１種または複数を適当ならば普通の補
   助剤及び／または賦形剤を用いて、投与に適する形態に
   変えることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の薬
   剤の製造方法。