JPS6191175A - 抗糸状菌剤 - Google Patents

抗糸状菌剤

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JPS6191175A
JPS6191175A JP60220475A JP22047585A JPS6191175A JP S6191175 A JPS6191175 A JP S6191175A JP 60220475 A JP60220475 A JP 60220475A JP 22047585 A JP22047585 A JP 22047585A JP S6191175 A JPS6191175 A JP S6191175A
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mycosis
optionally
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JP60220475A
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グラハム・ホルムウツド
ボルフガング・クレーマー
カルル・ハインツ・ビユツヘル
マンフレート・プレンペル
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗微生物剤（ａｎｔｌｍｉｃｒｏｂｌａｌａｇ
ｅｎｔｓ）として、殊に抗糸状菌剤（ｉｎ目−ｍｙｃｏ
ｔｉｃｓ）としてヒドロキシエチル−アゾール誘導体の
用途に関する。
成る種の１−ヒドロキシエチル−アゾリル誘導体は一般
に良好な抗糸状菌特性を有することが開示されている。
本発明において、一般式 ％式％）（ 式中、Ｒ１はアルキルまたは基Ａｒ−Ｙ−を表わし、 Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｙは直接結合または基−ＣＨ，−１−ＣＨｚ−ＣＨｔ−
１−ＯＣＨｔ−１−８ＣＨｔ−１−ＣＨ＝ＣＨ−もしく
は−〇＝Ｃを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 ２は酸素またはＮＯＲ”基を表わし、そしてＨｌは水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されて
いてもよいアラルキルまたは随時置換されていてもよい
シクロアルキルアルキルを表わす、 のヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその酸付加塩
は良好な抗微生物特性、殊に抗糸状菌特性を有すること
が見出された。
式（１）の化合物は不斉炭素原子を有し、従って、２種
の光学的異性体型で得ることができる。
驚くべきことに、本発明に従って用いる式（Ｉ）のヒド
ロキシエチル−アゾール誘導体は、構造的及びその作用
の観点から密接に関連した化合物である当該分野におい
て公知の１−ヒドロキシエチル−アゾリル誘導体、例え
ば１−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−
２−（イミダゾルー１−イル−メチル）−２−ブタノー
ル及び１−ルよりも、成る適用分野において良好な作用
スペクトルを有する。
式（１）は本発明によるヒドロキシエチル−アゾール誘
導体の一般的な定義を与えるものである。好ましくは、
この式において、 Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたは基Ａｒ−Ｙを表わし；Ａｒはナフチル、
または同一もしくは相異なる置換基で随時−置換または
多置換されていてもよいフェニルを表わし、挙げ得る好
ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル、各々の場合に炭素原子１個または２個を有する
アルコキシ及びアルキルチオ、ニトロ、各々の場合に炭
素原子１個または２個及び同一もしくは相異なるハロゲ
ン原子、例えば好ましくはフッ素及び塩素原子１〜５個
を有する一八日ｒノアルキル、ハロｒ ノアルコキシ及びハロｒノアルキルチオ、−ＣＨ＝ＮＯ
Ｒ”基、並びに各々随時ハロゲン及び／または炭素原子
１個もしくＦｉ２個を有するアルキルで置換されていて
もよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオ
キシであり；Ｘは窒素原子まだは０Ｍ基を表わし； Ｙは直接結合または基−ＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ，−１
−ＯＣＨ，−１−８ＣＨ，＋、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは
−ＣミＣ−を表わし； ２は酸素またはＮ０Ｒ２基を表わし、そしてＲ２は水素
、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、各々の場合に炭素原子２〜６個を有するアルタニ
ルもしくはアルキニル、またはアルキル部分に炭素原子
１個または２個を有し且つ同一もしくは相異なる置換基
で随時−置換または多置換されていてもよいフェニルア
ルキルを表わし、該フェニル上の可能な置換基はＡｒの
場合にすでに述べたフェニル上の置換基で６９；或いは
Ｒ１はシクロアルキル部分に炭素原子５個または６個を
有し且つ随時炭素原子１〜３個を有する同一もしくは相
異なるアルキル基で−、二もしくは三置換されていても
よいシクロアルキルメチルを表わす。
式（１）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１が炭素原子１〜６を有する直鎖状アルキルまたは基
Ａｒ−Ｙを表わし； Ａｒがナフチルを表わすか、或いは同一もしくは相異な
る置換基で随時−１二もしくは三置換されていてもよい
フェニルを表わし、挙げ得る該置換基はフッ素、塩素、
メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、メトキシイミノメチル、エト
キシイミノメチル及びアリルオキシイミノメチル、並び
に各々随時塩素及び／またはメチルで置換されていても
よいフェニル、フェノキシ、ベンジル及ヒペンジルオキ
シであり； Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし： Ｙが直接結合または基−ＣＨ！−１−ＣＨｌＣＨｔ　−
１−ＯＣＨＩ−１−８ＣＨ１−１−ＣＨ＝ＣＨ−もしく
は−ＣミＣ−を表わし； ２が酸素またはＮＯＲ”基を表わし；そしてＲ２が水素
、メチル、エチル、ｎ−グロビル、ｎ−ブチル、アリル
またはグロパルギルを表わすか、フッ素、塩素、メチル
、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシよりな
る群からの同一もしくは相異なる置換基で随時−１二も
しくは三置換されていてもよいベンジルを表わすか、或
いは随時メチルまたはエチルで置換されていてもよいシ
クロヘキシルメチルを表わす、化合物である、 また本発明による好ましい化合物は、置換基３１１Ｘ及
び２がこれらの置換基に対して好ましいものとしてずで
に述べた意味を有する式（１）のヒドロキシエチル−ア
ゾール誘導体と酸との付加物であるう付加させ得る酸に
は、好ましくはへロｒン化水素酸、例えば塩化水素酸及
び臭化水素酸、殊に塩化水素酸、そして更にリン酸、硝
酸、単官能性及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカ
ルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳
酸、並びにスルホン酸、例えばＰ−）ルエンスルホン酸
及び１．５−ナフタレンジスルホン酸が含まれる。
本発明に従って用いるヒドロキシエチル−アゾール誘導
体及びその酸付加塩はこれまで述べられていなかった。
しかしながら、これらのものは未公開の本願出願人の出
願に係るドイツ特許出願第Ｐ！ｉ、５５４，７７９号の
主題であり、これらの化合物は、 ａ）式■ ＣＨ，ＣＨｓ 式中　ｚｌ及び２！はアルキルを表わすか、またはこれ
らが結合した酸素原子と一緒になって、ジオキソラン環
を表わし：そして Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、 のヒドロキシエチルアゾリルアセタール誘導体を水及び
有機溶媒、例えばアルコールの混合物の存在下において
且つ酸、例えば塩化水素酸の存在下において５０℃乃至
１２０℃間の温度で反応させるか； ｂ）方法（ａ）によって得られる式（Ｉａ）ＣＨ，ＣＨ
。
覗 式中、Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、のヒドロキシ
エチル−アゾール誘導体または式（Ｉｆ）のヒドロキシ
エチルアゾリルアセタール誘導体を希釈剤、例えばアル
コール及び水、またはこれら２種の混合物の存在下にお
いて５０℃乃至１００℃間の温度で式（ＩＩＩ） Ｈ冨Ｎ−０−Ｒ”　　　　　（ＩＩ） 式中　Ｒ２は上記の意味を有する、 のヒドロキシルアミン誘導体と反応させる′か；Ｃ〕方
法（ｂ）によって得られる式（Ｉｂ）ＣＨ，ＣＭ。
式中、Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、のヒドロキシ
エチル−アゾール誘導体（即チ、ｚがＮＯＨ基を表わす
式（１）の化合物）を不活性有機溶媒、例えばジメチル
スルホキシドの存在下にお　゛いて且つ適当ならば強塩
基、例えばアルカリ金属水素化物またはアミドの存在下
において６０℃乃至１００℃間の温度で式（ｆＶ） Ｈａｌ−Ｒ”　　　（Ｆ／） 式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表わし、そし
て Ｒ”　ＦｉＲ”の意味を有すが、但し水素は除外する、 のハライドと反応させるか；或いは ｄ）式（至） ？Ｈ３ 式中　１１及びＲ１は上記の意味を有する、のオキシ２
ンを不活性有機溶媒、例えばアルコールまたはツメチル
ホルムアミドの存在下において且つ適当ならば塩基、例
えばナトリウムアルフレートまたは水酸化カリウムの存
在下において６０℃乃至１５０℃間の偏度で式（Ｖｌ） Ｘ：二Ｎ 式中、Ｍは水素またはアルカリ金属、好ましくはナトリ
ウムまたはカリウムを表わす、のアゾールと反応させる 方法によって得ることができる。
適当ならば、かくして得られる式（１）の化合物に酸を
付加させることができる。
式■のヒドロキシエチルアゾリルアセタール誘導体は公
知のものである（ＤＩ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明
細書）第へ２４２．２２２号及び同第４２４２．２５２
号参照〕；或いはこれらのものは、式（■） 式中　Ｒ１、Ｚｌ及びｚｔは上記の意味を有する、 のオキ７：）ンを不活性有機溶媒、例えばアルコールの
存在下において且つ適当ならば塩基、例えばナトリウム
アルコレートまたは水酸化カリウムの存在下において６
０℃乃至１５０℃間の温度で式（Ｍ）のアゾールと反応
させる方法によって得ることができる。
式（■）のオキシラ／は公知のものである（ＤＥ−Ｏ８
（ドイツ国特許出願公開明細書）第３．２４２，２５２
号参照〕；或いはこれらの化合物は一般に公知の方法に
おいて、式（■）ＣＨ。
式中　Ｒ１、Ｚｌ及びｚ２は上記の意味を有する、 のケトンを、 αンそれ自体公知の方法において、希釈剤例えばジメチ
ルスルホキシドの存在下において２０℃乃至８０℃間の
温度で式・（■） δ＋　δ− （ＣＨｓ　）　ｔ　Ｓ　ＯＣＨｚ　　　　　（■）のジ
メチルオキッスルホニウムメチリドと反応させるか〔と
れに関しては、ジャーナル・オツ鳴アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈ＠ｍ、Ｓａｃ、）８７．１３６３−１３６４（１９
６５）における報告参照〕、或いは β）それ自体公知の方法において、不活性有機溶媒、例
えばアセトニトリルの存在下において且つ塩基、例えば
す）　ＩＪウムメテレートの存在下において０℃乃至６
０℃間の温度、好ましくは室温で弐■ のトリメチルスルホニウムメチル−スルシェードと反応
させる〔これに関しては、ヘテロサイクルズ（）ｉｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　８．６９７　（１９７７）にお
ける報告参照〕方法によって得ることができる。
適癌ならば、生ずる式（■）のオキシ２ンを単離せずに
直接更に反応させることができる。　。
式（■）のケトンは成る場合には公知のものである〔例
えばジャーナル・オノ・オーガニツオ・ケミストリー（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）５２，４０４（１９６７、）
、並びにＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第
へ２２へ１５０号、同第４２２４、１２９号及び同第３
，２４２，２５２号参照〕：或いはこれらの化合物は公
知の方法において、例えば式（Ｘ［） の１−（Ｎ−モルホリノ）−イソブチンを溶媒、例、ｔ
ばジエチルエーテルの存在下において２０℃乃至１２０
℃間の温度で式（ＸＩＩ） Ｒ”−Ｃ−ＣＩ　　　　　　（Ｘｌｌ）式中　１１は上
記の意味を有する、 のクロライドと反応させ、そしてかくして得られる式（
Ｘ［［［） ％式％） 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のケト誘導体を普通の方法において、例えば不活性有機
溶媒、例えばトルエンの存在下において且つ触媒として
強酸、例えばｐ−）ルエンスル′ホン酸の存在下におい
て８０℃乃至１１０℃の温度で、エチレングリコールに
よってアルデヒド基において誘導体化することができる
。
成る場合には、アルデヒド基の誘導後にのみ基８１′ま
たはその成分を導入することが有利であることがわかっ
た。（＃！造実施例参照）。
式（Ｉ［［）のヒドロキシルアミン誘導体は一般に有機
化学において公知の化合物である。
式ＨＶ）のハライドは一般に有機化学において公知の化
合物である。
式（至）のオキシランは未知のものである；しかしなか
ら、これらのものは一般に公知の方法において、式（Ｘ
■） ＣＨ。
Ｒ’　−Ｃｏ−Ｃ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ”　　　　（ＸＩＶ
）電 ＣＭ。
式中　Ｒ１及びＲｓは上記の意味を有する、のケト−オ
キシム誘導体を上記の方法（α）または（ロ）によって
ニブキシド化する方法によって得ることができる。
式（ＸＩＶ）のケト−オキシム誘導体は公知のものであ
る［ＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第４２
２４．１５０号、同第４２２４．１２９号及び同第３，
２４２．２５２号参照〕；或いはこれらのものは公知の
方法において、例えば式（ＸＩ）の１−（Ｎ−モルホリ
ノ）−イソブチンを溶媒例えばジエチルエーテルの存在
下において２０℃乃至１２０℃間の温度で式（Ｘｌｌ）
のクロライドと反応させ、かくして得られる式（ＸＩ）
のケト誘導体を普通の方法において、不活性有機溶媒、
例えばエタノールの存在下において且つ酢酸ナトリウム
の存在下において８０℃乃至１１０℃の温度で、式（Ｅ
ｌｌ）のヒドロキシルアミン誘導体、例えばメトキシヒ
ドロキシルアミン塩酸塩によってアルデヒド基を誘導す
る方法によって得ることができる。
成る場合には、アルデヒド基の肪導後にのみ基Ｒ１また
はその部分を導入することが有利であることがわかった
。
式（Ｖｌ）のアゾールは一般に有機化学において公知の
化合物である。
式（１）の化合物は酸付加塩に転化することができる。
式（１）の化合物の酸付加塩は普通の環生成法による簡
単な方法において、例えば式ＣＩ）の化合物を適当な不
活性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩化水素酸を加え
ることによって得ることができ、このものを公知の方法
において、例えば濾過によって単離し、そして適当なら
ば不活性有機溶媒で洗浄して精製することができる。
本発明に従って使用し得る式（、Ｉ）の化合物、そのエ
ステル銹導体及びその酸付１加塩は抗微生物作用、殊に
強い抗糸状菌作用を示す、これらの化合物は極めて広い
抗糸状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚糸状菌（ｄｅ
ｒｍｏｔｏｐｈｙｔ＠ｓ）及び分芽菌（ｂｌａｉｔｏｍ
ｙｃｅａ）並びに二相菌（ｂｌｐｈａｓｅ）に対して、
例えばカンジダ［（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｓｅｌ＠ａ）例
えば鵞ロ癒カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎ
ａ）、表皮菌種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙ−ｔｏｎ　
　ｇｐａｃｌｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐ　ｉ−ｄｅ
ｒｍｏｒｐｈｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、アスペ
ルギルス種（Ａａｐ＠ｒｇｉｌｌｕａ　　５ｐｅｃｉ・
３）例えば黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐ＠ｒｇｉｌｌｕｓ
　　ｎ１ｇ＠ｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｓｒｇ
ｌｌｌｕｉｆｕｍｌｇａｔｕｓ）、出癖菌種（Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｔｏｎｓｐｅｃｉｅｓ）例えば毛癒白癖菌（Ｔ
ｒｌｃｈｏｐｈｙ−％ｏｎ　ｍ＠ｎｔａｇｒｏｐｈｙｔ
ｅｓ）、小胞子菌種（Ｍｌａｒｏｓｐｏｒｏｎ　　５ｐ
ｅｃｔｒ８）例えば猫小胞子菌（Ｍｉｅｒｏｓｐｏｒｏ
ｎ　　ｆｅｌｉｕｍ）及びトルロプシス種（Ｔｏｒｕｌ
ｏｐｓｉｓ　　ｓｐ＠ｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・
ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒａｔａ）
に対して広い抗糸状菌活性を有する。これらの微生物の
表示は、防除しうる細菌を限定するものでなく、単なる
例示にすぎない。
人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛癒白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏ−ｐｈｙｔｏｎ
　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅａ）および自重菌属（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）の種、有毛表皮菌（Ｅｐｌ−ｄ＠
ｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　　ｆｌｏｃｅｏａｕｍ）、発芽菌
属（ｂｌａａｔｏｍｙｃｅｇ）および二相菌（ｂｉｐｈ
ａｓｓｆｕｎｇ％）ならびにカビによって起こされる皮
膚糸状菌症および全身的糸状菌症。
獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通シ
である：すべでの皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。
本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製
物の製造方法が含まれる。
また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、生薬及び
アンプル剤で６９、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１．２．５または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量の−１−または７を含むことができる１個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び
通常１日当りの投薬−の全部、上、ユまたは７に相当す
る活性化合物量を含有する。
無毒性の不活性なＲ薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体ま九は液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。
好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、グル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えｔ＠ａＳ、
ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカル〆キシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン、（ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ’）７、
Ｃｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、値）
湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノス
テアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリ／及びベント
ナイト、並びに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシクム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエ
チレングリコール、或いは（ａ）〜（１）に示した物質
の混合物と共に活性化合物の１槌または複数種を含ませ
ることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。
ｉた活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカブセル
状につくることができる。
生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高畝エステ
ル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣ０−アルコール）、
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びグルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、ト２ガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１１１または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、メルク
、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及び
ポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませ
ることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤
例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる
。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、−溶解遅延剤及び乳
化剤、例えば水、エチルアルコール、イングロビルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール
、安息番数ベンジル、プロピレングリコール、１．５−
ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、
グリセリン、グリセリン−ホルマール、ナト２ヒドロフ
ルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並ヒニソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはグロビルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレン７にビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結品性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物のα１〜９９５重量％、好ましくは１５〜９
５重量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。
また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。
活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００　ｔｑ／　Ｔ４体重、好ましくは５〜１５
０ＷＩｆ／に４体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった。
経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
尚シ約２．５〜２０（１９“／麺体型、好ましくは５〜
１５０ｗｇ／ｒ１体重の合計量で投与し、非経口投与の
場合、本化合物を２４時間当シ約２．５〜５０１！ＩＩ
／麺体重、好ましくは１〜２５〜／麺体重の合計量で投
与する。
しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、°並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よシ少
ない量を用いて十分でアリ、一方他の場合には、活性化
合物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合
物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野
に精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決
定することができる。
製造実施例 実施例　１ ＣＨ，ＣＨ畠 （方法ａ） 鎖環０１５−をエタノール１５０ｒｎｔ及び水１５０ｄ
中の５−（１，５−ジオキソラン−２−イル）−２−（
イミダゾルー１−イル−メチル）−５−メチル−１−（
ナフト−１−イル−オキシ）−２−ブタノール２２．７
ｆ（１０５９モル）に加え、この混合物を４時間還流下
で加熱した１次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、塩化メチレンで５回抽出した１合液した
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチルに採り入れ、
吸引濾過した。
融点１４７℃の２．２−ツメチル−３−ヒドロキシ−５
−（イミダゾルー１−イル−メチル）−４−（ナフト−
１−オキシ）−ブタナール１７．　Ｏｆ（理論量の８５
．３％）が得られた。
無水ブタノール５５０ゴ中の２−　ＩＩ”　２−　（１
，５−ジオキソ２ンー２−イル＞−−ｙ’フロブ２−イ
ル〕−２−（ナフト−１−イル−オキシメチル）−オキ
シラン５３５ｔ（α１７モル）、イミダゾール１２．８
ｆ（α１８８モル）及び水酸化カリウム１．６ｆの溶液
を１６時間還流下で加熱した。混合物を室温に放冷し、
塩化メチレン５００ゴを加えた１反応混合物を水で２回
洗浄した。有機相を分′離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル及
び酢酸エチル５５０−を加えた６分離した沈殿物を吸引
戸別した。
融点１２６℃の５−（１，５−ジオキソラン−２−イル
）−２−（イミダゾルー１−イル−メチル）−５−メチ
ル−１−（ナフト−１−イルオキシ）−２−ブタノール
五ａｙ（理論量の５９．４チ）ｏ　−ＣＨｓ　ＣＨｓ 無水ジメチルホルムアミド１２０ｄ中のトリメチルスル
ホキソニウムアイオダイド１５１．１　？（１５９６モ
ル）にカリウムｔ＠ｒｔｓ−ブチレート６７、２　Ｆ　
（（１６モル）を一部づつ加え７１Ｃ，次にこの混合物
を室温で６時間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン
５５〇−中の２−（１，５−ジオキンラン−２−イル）
−プログ−２−イルナフト−１−イル−オキシメチルケ
トン１２２ｆ（α４０７モル）の溶液を加えた０次に反
応混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、残渣を塩化メチ
レンに採υ入れ、混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を石油エーテル
中で攪拌して抽出し、そして吸引戸別した。
融点６１℃の生成物１０７ｆ（理論量の８＆７％）が得
られた。
ＣＨ。
無水エチルメチルケトン１０００Ｔｒｔ中の１−クーナ
フトール１ｏ５．９ｒ（α８６５モル）及び炭酸カリウ
ム１２２ｔ（１８８２モル）の溶液を１６時間還流下で
加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濾過した。Ｐ
液を蒸発させ、残渣に塩化メチレンを加え、混合物を希
釈水酸化す）　ＩＪウム溶液で１回、そして水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残
渣を石油エーテル中で攪拌して抽出し、吸引戸別し、そ
して乾燥した。
融点６９℃の２−（１，５−ジオキンラン−２−イル）
−フロブー２−イルナフト−１−イル−１キシメチルケ
トン１２２．６ｒ（理論量の５５，６チ）が得られた。
ＣＨｓ ４−クロロ−２，２−ジメチル−５−ケト−ブタノール
２０４　ｔ　（１，５（３モル）を、水分離器を用いて
、塩化メチレン４００ｍｊ中のエチレングリコール９５
　ｆ　（１，５モル）及びｐ−）ルエンスルホンｆｉｃ
Ｌ７Ｆと共に３時間加熱した。有機相を５チ水酸化ナト
リウム溶液１５０−で、次に水４００ｒｎｔで抽出した
。溶媒を留去し、残渣を水流ポンプによる真空下で蒸留
した。
沸点１２７〜ｂ クロロ−５−（１，５−ジオキンラン−２−イル〕−３
−メチル−ブタン−２−オン２１１Ｆ（理論量の７９８
％）が得られた。
ＣＨ。
■ Ｃｌ−Ｃ１（、−Ｃｏ−Ｃ−ＣＨＯ ■ ＣＨｓ　・ ジエチルエーテル５５０ゴに溶解したクロロアセチルク
ロライド１６９　ｆ　（１，５モル）に５℃で１時間に
わた。９．１−（Ｎ−モルホリノ）−インブテン２１０
ｒ（１，５モル）を滴下した。添加終了後、混合物を還
流下で更に５時間攪拌した。この溶液を氷１００ｒ上に
注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨ値を５にし
、エーテル相を分離した。水相をジエチルエーテル１０
０ｄで抽出し、有機相を合液し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を留去し、残渣を水流ポンプによる真空下で
蒸留した。
沸点９５〜ｂ ロ−２，２−ジメチル−５−ケト−ブタノール１３＆４
ｆ（理論量の６１％）が得られた。
実施例　２ ＣＨ，ＣＨ８ （方法ｂ） ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−５−（イミダゾル
ー１−イル−メチル）−４−（ナフト−１−オキシ）−
ブタナール（実施例１）９ｔ（α０２７モル）及びＯ−
メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩２−２ｆ（α０２７
モル）をエタノール６０ゴ中で１６時間還流下で加熱し
た１次に反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテルに懸
濁させ、吸引戸別し、そして乾燥した。
融点１７７〜１７８℃の２−（イミダゾルー１−イル−
メチル）−３−メトキシイミノメチル−３−メチル−１
−（ナフト−１−オキシ）−２−ブタノールｑｔ（理論
量の９α７％）が得られた。
本発明による方法に対応する同様の方法において次の一
般式（Ｉ）の化合物が得られた：ＣＨ，ＣＨ。
ミ　　　　寓　　　　真　　　　≧　　　　モ　　　　
　　　ミ足 国 モ　　　　　　ミ　　　　　０　　　　　　ミ目　　　
　　　　　　　　　　　ｌ　　　　　　　目　　　　　
　　　　　　　目ρ− ｑ　　　　　　ｇ　　Ｒｑ 一一−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−
−−　　　　　　　　　　　　閃 本　　　　　　　　　　　　　ミ　　　　　　０　　　
　　　　　　　　０ボ の　　　　　　　　　の　　　　〇 −−Ｈ〜　　　　　　　　　へ ｋ　　　　　　　　　ミ　　　　　　　　　２　　　　
　病躯 −へ　　　　　　　　へ　　　　　　　　オ　　　　ハ
へ　　　　　　　　　　へ　　　　　　　　　　へ　　
　　　〜窩　　　　　　ｉ　　　　′；！ｌｉ　　　　
　　璧　　　　　モ　　　　　　ミ≧　　　　ミ　　　
　　≧　　　　寓　　　　≧　　　　冒ｃ４　　　　　
　ド） ＫＸ　　ＫＸ　　　広　　ｒＸ　　０　　　ゝＮ’ｔＫ
ＸＮ’１ ′；Ａ　　　　寓　　　　　寓　　　　ミ　　　　　　
モ　　　　≧モ　　　　　≧　　　　　！２ｉ　　　　
　　　ミ　　　　ニ　　　　≧　　　　２ａ−２’Ｉ　
　　　　　　ト　　　の　　　０　　　０＃＃＃　　　
　　　い ０　０　　　旨　　　　　ミ　　　　　そ迄 ト　　　の　　　　　の　　　　　　　ＯＳ−八　　Ｉ
Ａ　　　　八　　　　　〇　　　　　０課 恣　　　　麟　　　　蛋　　　　冒　　　寓巡　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＡｌ４）オ ０　　　　°＄、Ｄ、、、、、Ｏ −〇 冨　　　　旨　　　　モ　　　　麟　　　寓窺　　　。
　　　。　　　の　　　□　　　　ｒ−１−〇　　　　
　　　　〇　　　　　　　　〇　　　　　　　　ト　　
　　　　　ト代ユ −よ　　　　≧　　　　　　モ　　　　　　ミ　　　　
　　寓頚 −ＣＸＪＫＸ　　　　叶　　　　　　ハ　　　　　　ψ
　　　　　　トド　　　　さ、　　　　き　　　　　　
き　　　　　　　き　　　　　　ト′″　　毘　　思 に１ 国 ミ　　　　　　ｋ　　　　　　０ 不 ａ）　　　の　　　８ ′トド へ 使用実施例 以下の使用実施例において比較化合物として、ＤＥ−Ｏ
８（ドイツ国特許出願公開明細書）第４０１ａ８６５号
により公知の下記化合物を用いた：ＣＭ。
Ｈ２ 実施例　Ａ 実験の説明： 試験管内試験を平均５Ｘ１０’〜１０′細菌／−基質の
細菌接種物を用いて、一連の希釈において行った。用い
た培養媒質は次の通りであった：ａ）皮ふ糸状菌及びカ
ビ類に対して：サブロー・ミリューーデプリューブ（Ｓ
ａｂｏｕｒａｎｄ’ａｍｉｌｌｅｕ　　ｄ’ニｐｒ＠ｕ
ｖｅ）ｓｂ）酵母菌に対して：肉エキス／グルコース肉
汁。
培養温度は２８℃〜３７℃であり、培養期間は酵母菌に
対しては２４〜９６時間、そして皮ふ糸状菌及びカビ類
に対しては９６時間であった。
この試験において、例えば本発明による化合物。
４．７．１０．１１．１２．１３．１７．１８．１９．
２０．２１．２２．２５．２Ｂ、２９．５０．５２．５
５．５５．５６．５７．３Ｂ、４１．４２．４５．４５
．４６及び４７は当該分野において公知の化合物（Ｂ）
よりも良好な抗糸状菌作用を示した。その結果を第Ａ表
に示す。
Ｎ　　！　　曽　　Ｎ　　！　　〜　　−マ　　〜　　
噂　　噂噂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−ＮＷ　　　賃　　賃　　−Ｗ＠９Ｎ　　　噂　　噂
鴫　噂　　　　噛　　　　　　　　　　　Ｐ　ｗ！　　
彎　　啼　　噂　　ＣＯマ　　−＠　　〜　　！　　マ
Ｐ　　　　　　　ｖ　　　　噂　　噂　啼Ｎ　　　ｗ　
　　ｗ　　　ｍ　　　へ　　へ　　賃　　〜　　嘴　　
句　　ψ　　の−！　　ａＤ　　　マ　　　噂　　賃　
　　マ　　　へ　　　“嘴°　　　！　　　ψ　　　噂
　　　　　　　−Ｐ　　　　＋ａ　噂　啼　　　　　　
−慢　　　！　　　！　　　噂　　　−へ　　　！　　
　臂　　　噂　　　噂　　　マ　　　Φ−慢　　　　　
−９＋　　　４　　　　　　　　　１＋　　　ｗ実施例
　Ｂ ｉウスのカンジダ症における生体内抗糸状菌活性（経口
） 実験の説明： ５ＰＦ−ＣＦ、タイプのマウスに生理学的塩水溶液に懸
濁させた１〜２Ｘ１０’個の対数的に増殖するカンソダ
細胞を静脈内に感染させた。動物を各々の場合に生成物
２５〜１００ｗ＃ｇ／ｂ体重で感染の１時間箭及び７時
間後に経口的に処置した。
結果： 未処置動物は感染して３〜６日後に死亡した。
感染後６日目の生存率は未処置対照動物においては約５
チであった。
この試験において、例えば本発明による化合物４．５．
８．１０１１２．１５．１６．１Ｂ、２０．２５．２４
．２８．５２．５７、！５Ｂ、３９及び４０は当該分野
において公知の化合物囚及び（Ｂ）よりも良好な作用を
示した。その結果を第８表に示す。
記号の説明 ＋＋＋＋＋　＝極めて良好な作用＝感染後６臼目の生存
率９０％ ＋＋＋＋　＝良好な作用＝感染後６臼目の生存率８０％ ＋＋＋＝作用＝感染後６日目の日月率６０％＋＋＝弱い
作用；感染後６８目の生存率４０チ ＋＝作用の痕跡＝感染後６臼目の生存率４０％以下 ｎ、ａ、＝未処置感染対照と差異なし。
第８表 （経口） （４）（公知の化合物）　　　ト４・ 囚（公知の化合物）　　　　ｎ、ａ・ 第Ｂ表−・（続き） ４　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋５　　　　　
　　　　　　　＋＋＋＋ ８　　　　　　　　　　　＋＋＋ １　０　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋１　２　　
　　　　　　　　　　＋＋＋＋１　５　　　　　　　　
　　　＋＋＋ １６　　　　　　＋＋＋＋＋ １　９　　　　　　　　　　４＋＋＋＋２　０　　　　
　　　　　　　　＋＋＋＋２　２　　　　　　　　　　
　　＋＋＋＋＋２　５　　　　　　　　　　　　＋＋＋
２　４　　　　　　　　　　　　＋＋＋２　　Ｂ　　　
　　　　　　　　　＋＋＋５　２　　　　　　　　　　
　＋＋＋＋＋５　７　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋
５　　Ｂ　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋５　９　　
　　　　　　　　　　＋＋＋＋４　　Ｑ　　　　　　　
　　　　　＋＋＋＋＋＋＋＋＋Ｃ 実験の説明二 ピルプライト−白色種（Ｐｌｒｂｒｉｇｈｔ−ｗｈｉｔ
ｅｓｔｒａｌｎ）の白マウスに、そのそった乱切してな
い背に毛厘自重菌の微小分生胞子器（ｍｉｃｒｏ−ｃｏ
ｎｉｄｌｍ）及び巨大分生胞子器（ｍａｃｒｏ−ｃｏｎ
ｉｄｌｍ）の懸濁液を感染させた。
感染させた動物を、感染後５日月から出発して１本発明
による生成物のα１％溶液（ツメチルスルホキシド：グ
リセリン＝１＝４中）で１日１回局部的に処置した。
結果二 感染部位での潮紅、かさぶた及び全外皮欠損までの脱毛
による皮ふ糸状菌症の典型的な模様が感染後１２日以内
に未処置対照動物に発展した。
この試敗において、例えば本発明による化合物１Ｂ、２
０．２２．５２．５７．５Ｂ及び４０は作用乃至良好な
作用を示した。その結果を第０表に示す。
第０表 １　　Ｂ　　　　　　　　　　＋＋＋ ２　０　　　　　　　　　　＋＋＋ ２　２　　　　　　　　　　＋＋＋ Ｓ　　２　　　　　　　　　　＋＋＋＋５　７　　　　
　　　　　　＋＋＋＋ ５　　Ｂ　　　　　　　　　　＋＋＋＋４　　Ｑ　　　
　　　　　　　　＋＋＋説明： ＋＋＋＋＋　＝極めて良好な作用＝感染後１２〜１５日
月に感染の徴候なし ＋＋＋↓＝良好な作用＝やや潮紅、単離したかさぶた ＋＋十＝作用＝潮紅、脱毛を伴なわぬかさぶた ＋＋＝弱い作用＝潮紅、かさぶた、脱毛＋＝作用の痕跡
＝脱毛の領域、炎症的 皮ふ反応 １、溶液： 式（１）による活性化合物　　　　　１０ｔアルコール
、純粋（９６％）　　５００ｆイングロビルメリセート
　　　　５２６２５６ｔ Ｚ　クリーム： 式（１）による活性化合物　　　　　１０Ｆ（ソルビタ
ンモノステアレー））２０ｆソルビタンモノステアレー
ト］　　　　　１５ｒペンツルアルコール　　　　　　
　　　１０Ｆ水、脱無機分したもの　　　　　　　６８
０２０００　ｆ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、糸状菌症の処置における、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はアルキルまたは基Ａｒ−Ｙ−を表わし、 Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｙは直接結合または基−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ
    ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−を表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｚは酸素またはＮＯＲ＾２基を表わし、そしてＲ＾２は
    水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換さ
    れていてもよいアラルキルまたは随時置換されていても
    よいシクロアルキルアルキルを表わす、 のヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその酸付加塩
    。 ２、糸状菌症の処置における、Ｒ＾１が炭素原子１〜６
    個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは基Ａｒ
    −Ｙを表わし； Ａｒがナフチル、または同一もしくは相異なる置換基で
    随時−置換または多置換されていてもよいフェニルを表
    わし、挙げ得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１
    〜４個を有するアルキル、各々の場合に炭素原子１個ま
    たは２個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、ニトロ
    、各々の場合に炭素原子１個または２個及び同一もしく
    は相異なるハロゲン原子、例えば好ましくはフッ素及び
    塩素原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、ハロゲノ
    アルコキシ及びハロゲノアルキルチオ、−ＣＨ＝ＮＯＲ
    ＾２基、並びに各々随時ハロゲン及び／または炭素原子
    １個もしくは２個を有するアルキルで置換されていても
    よいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキ
    シであり； Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし； Ｙが直接結合または基−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −もしくは−Ｃ≡Ｃ−を表わし： Ｚが酸素またはＮＯＲ＾２基を表わし、そしてＲ＾２が
    水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
    アルキル、各々の場合に炭素原子２〜６個を有するアル
    ケニルもしくはアルキニル、またはアルキル部分に炭素
    原子１個または２個を有し且つ同一もしくは相異なる置
    換基で随時−置換または多置換されていてもよいフェニ
    ルアルキルを表わし、該フェニル上の可能な置換基はＡ
    ｒの場合にすでに述べたフェニル上の置換基であり；或
    いはＲ＾２がシクロアルキル部分に炭素原子５個または
    ６個を有し且つ随時炭素原子１〜３個を有する同一もし
    くは相異なるアルキル基で一、二もしくは三置換されて
    いてもよいシクロアルキルメチルを表わす、特許請求の
    範囲第１項記載の一般式（ I ）のヒドロキシエチル−
    アゾール誘導体。 ３、糸状菌症の処置における、Ｒ＾１が炭素原子１〜６
    を有する直鎖状アルキルまたは基Ａｒ−Ｙを表わし； Ａｒがナフチルを表わすか、或いは同一もしくは相異な
    る置換基で随時一、二もしくは三置換されていてもよい
    フェニルを表わし、挙げ得る該置換基はフッ素、塩素、
    メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、メトキシイミノメチル、エト
    キシイミノメチル及びアリルオキシイミノメチル、並び
    に各々随時塩素及び／またはメチルで置換されていても
    よいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキ
    シであり； Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし； Ｙが直接結合または基−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −もしくは−Ｃ≡Ｃ−を表わし； ｚが酸素またはＮＯＲ＾２を表わし；そしてＲ＾２が水
    素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリ
    ルまたはプロパルギルを表わすか、フッ素、塩素、メチ
    ル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシより
    なる群からの同一もしくは相異なる置換基で随時一、二
    もしくは三置換されていてもよいベンジルを表わすか、
    或いは随時メチルまたはエチルで置換されていてもよい
    シクロヘキシルメチルを表わす、特許請求の範囲第１項
    記載の一般式（ I ）のヒドロキシエチル−アゾール誘
    導体。 ４、糸状菌症を防除する際の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、糸状菌症を防除する際の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、糸状菌症を防除する際の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、糸状菌症の処置における式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、糸状菌症の処置における式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、糸状菌症を防除するために特許請求の範囲第１項記
    載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １０、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一
    般式（ I ）の化合物を含有する薬剤。
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