CZ283599A3 - Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny - Google Patents

Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ283599A3
CZ283599A3 CZ19992835A CZ283599A CZ283599A3 CZ 283599 A3 CZ283599 A3 CZ 283599A3 CZ 19992835 A CZ19992835 A CZ 19992835A CZ 283599 A CZ283599 A CZ 283599A CZ 283599 A3 CZ283599 A3 CZ 283599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
triazol
piperazinyl
methylpropyl
Prior art date
Application number
CZ19992835A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297197B6 (cs
Inventor
Lieven Meerpoel
Jan Heeres
Robert Jozef Maria Hendrickx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ283599A3 publication Critical patent/CZ283599A3/cs
Publication of CZ297197B6 publication Critical patent/CZ297197B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny
Oblast techniky:
se týká nových širokospektrálních a jejich přípravy, dále se týká prostředku, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Předložený vynález azo1ových fung i c i dů
Dosavadní stav techniky:
Systémové plísňové infekce jsou relativně vzácné u lidí v zemích s mírným podnebím, řada plísní, které se mohou stát patogenními, žije normálně v symbióze s tělem a nebo jsou běžně v okolním prostředí. Nicméně posledních několik desetiletí svědčí o zvyšování výskytu řady život ohrožujících systémových plísňových nemocí po celém světě a tyto nyní představují velké nebezpečí pro mnoho choulostivých pacientů, zejména pro ty , kteří byli hospitalizováni. Z větší části lze toto zhoršení přisoudit zvýšení přežívání pacientů, kteří měl i ohroženou imunitu, a chronickému používání antimikrobiálních látek. Dále se také mění flora, typická pro řadu běžných plísňových infekcí, a to znamená epidemiologické reakce rostoucího významu. Do nejohroženější skupiny patří pacienti, kteří mají poškozené imunitní funkce, buď přímo jako důsledek imunosuprese z cytologických léčiv nebo HIV nebo sekundárně z jiných vysilujících onemocnění, rakovina, akutní leukemie, invazní chirurgické postupy nebo prodloužená expozice antimikrobiálním látkám. Nejběžnějšími systémovými plísňovými infekcemi u lidí jsou kandidosa, aspergi1 losa, histoplasmosa, coccidioidomycosa, paracoccidioidomycosa, blastomycosa a crýptococcosa.
infekce, jako je
Fungicidy, jako jsou ketoconazol, i traconazol fluconazol, jsou používány pro léčení a profylaxi systémových plísňových infekcí pacientů s ohroženou imunitou. Odolnost plísní vůči některým 2 těchto látek, zejména proti těm, které mají velmi úzké spektrum, jako je fluconazol, však vzrůstá. Ještě hůře, v lékařském světě je známo, že asi 40 % lidí trpících některou ze systémových plísňových infekcí, je těžko, nebo vůbec, schopno pozřít léčivo orální cestou. Tato neschopnost je dána tím, že tito pacienti jsou v komatu a nebo trpí těžkou gastroparesou. Proto je použití nerozpustných nebo mírně rozpustných fungicidů, jako je itrakonazol, které se obtížně podávají intravenozně, obtížně aplikovatelné uvedené skupině pacientů.
tohoto důvodu je potřeba nových fungicidních prostředků.
přednostně širocespektrálních resistence, a které mohou Přednostně by také měly fungicidů, proti nimž není být podávány intravenosně. být fungicidy dostupné ve farmaceutických prostředcích vhodných pro orální podání. To umožní lékařům pokračovat v léčení se stejnými léky potom, co se pacient dostane ze stavu, který vyžaduje intravenozní podání uvedeného léčiva.
US- 4 267 179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin- 1 -yl - ary 1 oxymethy 1 - 1,3-dioxolan-2-yl)-met hyl-l/í -imidazolů a 1H-1,2,4-triazolů vhodných jako fungicidní prostředky. Uvedený patent zahrnuje itrakonazol, který je nyní dostupný jako širokospektrálηí fungicidní látka na světové bázi.
US - 4 916 134 uvádí 4-[4-[4-[í2-<2,4-dif1uorfeny1)-2-<1H-azolylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl1triazolony, které mají zlepšené antimikrobiální vlastnosti.
US- 4 791 111 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-1 -piperazinyl)fenoxymethyl1 - 1,3-dioxolan-2-ylImethyl]-1H-imidazolů a 1H-1,2,4-triazolů, strukturně příbuzných s některými sloučeninami podle předloženého vynálezu, u kterých • · • · · · • · « · ·· · ········ *5 ··· ·· ·· • · · · · ··· ··· ·· ·· se uvádí, že mají vynikající antimikrobiální vlastností.
Konkrétní sloučeninou zde popsanou je cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-C1H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]- 1-piperazinyl]fenyl1-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, uvedená sloučenina je stereoisomerni směsí všech možných enantiomeru a diastereomerů, které mají cis konfiguraci na 1,3-dioxolanovém kruhu.
WO 93/19061 popisuje [ 2R- t 2 Λ , 4 <Á , 4( R*) ] ] , [ 2R-[ 2<Á, 4«< , 4( S*) ] ] , [2S-[2c< , 4 o< , 4( Sx) ] 1 a 12S-12 o< , 4<A , 4( R* ) ] ] stereospeci f ické isomery itrakonazolu, u kterých se uvádí, že mají větší rozpustnost ve vodě než jejich diastereomerní směsi.
WO 95/19983 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl- 1 -piperazinyl)fenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazolu a 1H-1,2, 4-triazolú, strukturně příbuzných s některými sloučeninami podle předloženého vynálezu, které se uvádějí jako ve vodě rozpustné antimikrobiální látky.
WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuranové fungicidy, stejně jako WO 96/38443 a WO 97/00255. Dvě druhé zmíněné zveřejněné přihlášky popisují tetrahydrofuranové fungicidy, u kterých se uvádí, že jsou rozpustné a/nebo suspendovatelné ve vodném prostředí vhodném pro IV, a obsahující substituční skupiny, které se snadno konvertují in vivo na hydroxyskupiny.
Podstata vynálezu·
Předložený vynález se týká nových sloučenin vzorce I
D—O
(I)
N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adidních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, kde
-A-B- tvoří dvojvazný radikál vzorce:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b).
-CH=CH- (c), kde jeden atom vodíku v radikálech (a) a (b) může být nahrazen Ci-ealkylradikálem a až dva atomy vodíku v radikálu (c) mohou být nahrazeny Ci-ealkylradikálem:
L znamená acylovou dást aminokyseliny: a tedy -0-L označuje esterovou skupinu aminokyseliny:
D je radikál vzorce
kde X je N nebo CH:
R1 je halogen:
R2 je vodík nebo halogen.
V definicích výše a dále definuje termín halogen fluor, chlor, brom a jod: Ci_ealkyl je označení! pro přímý i větvený řetězec uhlovodíků s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl a jejich možné isomery.
V definici L termín “aminokyselina zahrnuje, ale neomezuje se na ně, alfa-aminokyselin, které se běžně nalézají v proteinech, jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina aspartamová, kyselina glutamová, lysin, arginin a histidin; a aminokyseliny s relativně vzácným výskytem, které byly identifikovány ve zvláštních typech proteinů, jako je například 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, desmosin a isodesmosin; a přes 150 dalších aminokyselin , které se biologicky vyskytují ve volné nebo kombinované formě, ale nikdy v proteinech, pokud jsou «4 - , β-, f- a <5-aminokysel iny, nebo pokud mají L- nebo D-konfiguraci, jako je například β-alanin, homocystein a homoserin,, citrullin, ornitin, /-aminobutanová kyselina, D-glutamová kyselina a D-alanin; a syntetické analogy aminokyselin, jako je například fenylglycin, p-fluorfenylalanin, thionin, norleucin a podobné.
V definici L termín aminokyselina“ také znamená, že zahrnuje ty kyseliny, v nichž je aminová část mono- nebo disubstituovaná; v takových případech L může znamenat
Ry zahrnují vodík, Ci-ealkyl a ze stavu chránící skupiny pro aminovou óást, jako benzyloxykarbonyl, nebo chránící skupiny, uvedené
-L -NRxRy.
Př i k1ady Rx a techniky známé terč.butyloxykarbony1, tr i f1uormethoxykarbony1 v kapitole 7 publikace Protéctive Groups in Organic Synthesis od T. Greene a P.Wuyts (John Wiley & Sons, lne. 1991). Rx a Ry mohou také tvořit společně s atomem dusíku aminové části kruh, jako je například pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin nebo substituovaný piperazinový kruh, • · • * uvedeným piperazinen je piperazinový kruh substituovaný na 4-pozici piperazinového kruhu například Ci-ealkylem, hydroxyCi_ealkýlem, aminoCi_ealkýlem, mono- nebo di(Ci_ealkyl)aminoCi_ealkýlem.
Například, v případě, že L je acylová část N,W-diethylglycinu, potom L - znamená -C(=0)-CH2* a -NRxRy , znamená -N(CH2CH3)2.
• Mnoho aminokyselin je běžně dostupných a jsou uvedeny v seznamu od Novabiochem 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Handbook (Calbiochem-Novabiochem AG, Láufelfingen,
Svitzerland). Také tyto komerčně dostupné aminokyseliny jsou zahrnuty do termínu aminokyselina, který se používá při definování L.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnuji formy terapeuticky účinných netoxických kyselých adičních solí, které jsou schopny sloučeniny vzorce (I) tvořit. Tyto mohou být běžně získány zpracováním bázické formy s takovými vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková, bromovodíková a podobné: kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné: nebo organické kyseliny, například octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obráceně mohou být formy soli přeměněny zpracováním s alkalií na formu volné báze.
Sloučeniny vzorce (I) obsahující protony kyselin mohou být konvertovány na jejich formy terapeuticky účinných netoxických kovových nebo aminových adičních soli zpracováním s vhodným i organ i ckým i nebo anorgan i ckým i bázem i. Vhodné β ·
7« · · * · · · ······ « · · · · · « ·· · * * ··* ··· «« ·* formy bázíckých solí zahrnují, například, amonné soli, soli alkalických kovu a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako je benzathin, N-methyl-D-glukamin, 2-amino-2- ( hydroxymethyl)- 1,3-propandiol, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné. Naopak mohou být formy soli konvertovány zpracováním s kyselinou na formu volné kyseliny.
Termín adiční soli také zahrnuje hydráty a adiční formy v rozpouštědle, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit. Příklady těchto forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Vhodné formy solí z uvedených sloučenin zahrnují formy solí kyseliny fumarové, jantarové, L-jablečné, oxalové, maleinové, L-vinné a kyseliny chlorovodíkové stejně jako hydratované formy.
Termín stechiometričky isomerni formy, jak se zde používá, definuje všechny možné stereoisomerni formy, v nichž mohou sloučeniny vzorce (I) existovat, a tedy zahrnují také všechny enantiomery, enantiomerní směsi a diastereomerní směsi. Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, chemický název sloučeniny označuje směs všech možných stereochemicky směsi obsahující všechny na bázi molekulární struktury.
Totéž platí pro meziprodukty, jak jsou zde popsané, použité pro přípravu konečných produktů vzorce (I).
isomerních forem, uvedené diastereomery a enantiomery
Enantiomemě čisté formy sloučenin a meziproduktů, jak jsou zde míněny, jsou definovány jako enantiomery v podstatě prosté jiných enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulární struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů.
Asymetrická centra mohou mít
Rnebo S- konfiguraci.
• · · · • ·
Irans jsou zde používány v souladu Chemical Abstracts a označují pozici substituentu na kruhu, konkrétně na dioxolanovém kruhu ve sloučeninách vzorce (I). V tomto druhém případě, pokud se stanoví cis nebo trans konfigurace, posuzuje se substituent prioritou na atomu uhlíku ve 2-pozici kruhu, a substituent s nejvyšší prioritou na na 4-pozici dioxolanového kruhu (priorita stanovena podle
Když jsou uvedené stejném místě
Termíny cis a s nomenklaturou le s nejvyšší d i oxo1anového atomu uhlíku subst i tuentu
Cahn-Ingold-Prelog) s nejvyšší prioritou na konfigurace označena cis, trans.
pravidel řazení dva substituenty kruhu, potom je pokud ne, je konfigurace označena
Sloučeniny vzorce (I) všechny obsahují alespoň 4 asymetrická centra. Stereochemické deskriptory, které se zde používají, označující stereochemickou konfiguraci každého ze 4 nebo více asymetrických center, jsou také podle nomenklatury Chemical Abstracts. Například absolutní konfigurace asymetrického atomu uhlíku sloučeniny 23, jak je popsána v příkladu B.2 dále, tedy [2S-[ 2<A , 4λ£ ( Rx , Rx) ] 1 ]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl) - 1 ,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl1-1-piperazinyl1 fenyl1-4, 5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]-fenyl]- 1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-di hydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl- L- fenylalanin, jako je doloženo níže. Dioxolanový kruh v této sloučenině má cis konfiguraci.
F fc ·
V souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts jméno radikálu následované jménem aminokyseliny označuje ester, kde je aminokyselina acylovou skupinou. Například u sloučeniny 23, je L-fenylalanin esterifikován uvedenou substituovanou 1-methylpropylskupinou.
Stejná nomenklatura Chemical Abstracts se používá k určení enantiomerních směsí. Například deskriptor u meziproduktu 2i, tedy [2,½.. 4X(Rx,Rx)] znamená, že meziprodukt 2i je směs dvou enant iomerů.
maj ících konkrétní stereochem i cké deskriptory [ 2S-[ 2<á, 4^( R* , R») ] ] a [2R-[24, (Rx, Rx) ] 1 .
Číslování kruhu na kruhu dioxolanu je podle nomenklatury Chemical Abstracts dáno pro radikály Dl a D2 dále.
(D.)
(D,)
U některých sloučenin vzorce (I) a meziproduktu použitých pro jejich přípravu nebyla absolutní stereochemická konfigurace experiměntálně stanovena.
stereochemicky isomerní forma, označena jako A“ a druhá jako “B skutečnou stereochemickou konfiguraci
V těchto případech je která byla izolována první, bez dalšího odkazu na Nicméně uvedené A” a
B“ isomerní formy mohou být jasně charakterizovány například • · jejich optickou rotací v případě A, a enantiomernl vztah. Odborník znalý dané schopen stanovit absolutní konfiguraci těchto sloučenin použitím ze stavu techniky známých postupu, jako například rentgenovou difrakcí.
B má odpovídající oblasti techniky je
Například meziprodukt 2b majicl stereochemický deskriptor [ 2S- [ 2oí, 4^[ A- ( Rx, Sx) ] 11 označuje enantiomer, který má buď [2S-[2«(,44[(R*,Sx)]]] nebo [ 2S-[ 2< [ ( S* , R*) 1 ] 1 konfiguraci, a je jednoznačně definovaná optickou rotací t<X ]2OD= -17, 79° (c = 49,75 mg/5 ml N,N-dimethylformamidu).
W-oxidové formy v předložených sloučeninách znamenají, že obsahují sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na tzv. W-oxid.
Jak se bude používat termín “sloučenina vzorce (1) dále, znamená, že zahrnuje rovněž své W-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomerní formy.
V rozsahu tohoto vynálezu je -A-B- výhodně radikál vzorce (b) .
D je výhodně radikál vzorce Dl.
X je výhodně N.
R1 a R2 jsou výhodně stejné, přednostně chlor nebo fluor. Zejména jsou oba R1 a R2 fluor.
Zajímavými skupinami sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde L znamená radikál vzorce (a) 0 r'
II ,R —C-CHs (a) SR kde
R znamená amino; mono- nebo di(Ci-ealkyl)amino;
aminoCi-ealkyl: Ci_ealkyloxykarbonylamino amino: tri fluormethoxykarbonylamino;
1-piperidinyl: 4-morfolinyl:1-piperazinyl substituovaný Ci-ealkylem, benzyloxykarbonyl1 -pyrrolidi ny1: nebo 1-piperazínyl hydroxyCi_ea1kýlem, aminoCi.^alkylem nebo Ci-ealkylaminoCi.^alkylem:
R znamená vodík ; Ci-ealkyl, aryl : Ci-ealkyl substituovaný arylem, Ci-ealkylthio-, indonylem, amino-, hydroxy-, merkapto-, aminokarbonylem, karboxylem, guanidinylem, imidazolylem :
nebo
R' a R společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-:
aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný hydroxy- nebo halogenem.
Zajímavější skupina obsahuje ty sloučeniny vzorce (I), kde L znamená acylovou část jedné z následujících aminokyselin·'
HO—C—CH2-NH2 glycin zch3
^cnylalanin
O II
HO—C—CH2-CH2—NH2 β-alanin /
o ,ch2—ch II / ^CH HO—C—CH *ΉΗ2 leucin
O CH II I HO—C—CH—NH2 tyrosin·
CH3
OH
O CH,
II I
HO—C—CH—NH2 alanim
o
II
HO—C—CH—NH2 ýcnylglycin nebo ty jejich deriváty, ve kterých je amino-část mono- nebo disubstituovaná Ci-6alky1em nebo monosubstituovaná terč.butyloxykarbony1em.
Zejména zajímavé acylové části jsou ty, které vycházejí z alaninu, β-alaninu, glycinu, leucinu, val inu, fenylglycinum fenylalaninu, a jejich ti-terč.butyloxykarbonylových derivátů, a N, W-diethylglycinu a ti, W-diethyl-β-alaninu, zejména glycinu, β-alaninu, L-alaninu, L-valinu,, L-leucinu, L-fenylglycinu, L-fenylalaninu, D-fenylalaninu, W-((l,l-dimethyl ethyl) oxykarbony 1) -β-alaninu, ti- (( 1, 1 - di methyl ethyl) oxykarbony1)-glycinu, N, W-diethylglycinu, W,W-diethyl-β-alaninu, N- ( (1,1-dimethylethyl)oxykarbony1)-L-alaninu, ti- ( ( 1, 1 -dimethylethyl) oxykarbonyl) -L- leucinu,
N-((1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl)-L-fenylglycinu,
N-((1, 1-dimethylethyl)oxykarbonyl)-L-val inu,
W-(( 1 ,1-dimethylethyl)oxykarbonyl)-L-fenylalaninu,
N-((1, 1-dimethylethyl)oxykarbonyl)-D-feny1alaninu.
Zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde D je radikál vzorce Dl, kde X je N, a R1 a R2 jsou oba fluor; a -A-B- je radikál vzorce (b); a L znamená acylovou část leucinu, val inu, fenylglycinu, fenylalaninu a jejich N-terč.butyloxykarbonylových derivátů; nebo L označuje acylovou část N,W-diethylglycinu.
Dalšími zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde D nezáleží, zda je Dl nebo D2, má cis konfiguraci.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde D je radikál vzorce Dl, kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci a atom uhlíku s číslem 2 dioxolanového kruhu má absolutní S konfiguraci, jak je znázorněna dále.
• · · · //Ά < A
Ν
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde 1-methylpropylová část má threo konfiguraci, tedy dva chirální uhlíky 1-methylpropylové části Coba chirální atomy uhlíku jsou označeny hvězdičkou na obrázku dále) mají identické absolutní konfigurace, tedy např. mají oba R-konfiguraci nebo oba mají S-konfiguraci.
CHi
Výhodnějšími sloučeninami jejich enantiomerně čistých vzorce (I), kde dva chirální mají oba S konfiguraci, a substituenty na dioxolanovém jsou sloučeniny vzorce (I) v formách, zejména ty sloučeniny uhlíky 1-methylpropylové části
D je radikál vzorce Dl, kde kruhu mají cis konfiguraci a atom uhlíku s číslem 2 na dioxolanovém kruhu má absolutní S knfiguraci, která odpovídá těm sloučeninám vzorce (I), kde D je radikál vzorce Dl mající konfiguraci Í2S-[2<A. , 4^[(Rx,Rx)13 1.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
2-[4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [ 2-( 2, 4-di f luorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl1methoxylfenyl]-1-piperazinyl1 fenyl 1-4, 5-dihydro-5-oxo- l/ř- 1,2, 4-triazol - 1 -yl ] - 1 -methylpropyl N,W-diethylglycin:
• to
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dif1uorfeny1)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-y1Inethoxy]fenyl]- 1 -piperazinyl1 fenyl1-4, 5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl L-fenylalanin:
2-14-C4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H- 1.2,4-triazol-1 -ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxylfenyl1-1-piperazinyl 1 fenyl 1-4, 5-dihydro-5-oxo - lfí- 1,2, 4- triazol - 1 - yl ] - 1 -methylpropyl L-leucin:
2-[ 4-[4-14-[ 4-[ [2-( 2,4-dif1uorfeny1)-2-(1H-1,2.4-triazol-1 -ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylImethoxylfenyl]- 1-piperazinyl]fenyl1-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yll-l-methylpropyl L- valin;
2-14-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2.4-triazol-1 -ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl1methoxy]fenyl1-1-piperazinyl 1 fenyl1-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1 -methylpropyl L-fenylglycin:
jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, zejména forma [2S-[2A,4=U(Rx,Rx)]]].
Význam proměnných, které se budou používat i dále v
následuj ících reakčních postupech je stejný. jak byl
definován výše. pokud nebude uvedeno jinak.
Sloučen i ny podl e předloženého vynálezu mohou být
připraveny esterifikačními postupy známými ze stavu techniky, jako jsou např. popsány v Principles of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984. Konkrétní reakční postupy jsou popsány dále.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny O-acylací meziproduktu alkoholu vzorce (II) s acylačním činidlem vzorce (III), kde K1 je reaktivní odstupující • · skupina jako je halogen-, azido- nebo aktivovaná kyselá funkce, např. halogenfenylester jako je pentachlor- nebo pentafluorfenylester, a je navázána na acylovou dást L. Uvedená reakce se muže provádět ze stavu techniky známými acyladními postupy, například mícháním reaktantů v reakdně inertním rozpouštědle, výhodně ve směsi s bází, která zachytává kyselinu, která se tvoří v průběhu reakce. Obdobně se O-acylace provádí použitím vhodného kuplovacího dinidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jeho funkdní deriváty.
D—O
O
(Π) + Wl-L (III) (I)
V této a následujících přípravách mohou být reakdní produkty izolovány z reakdního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifikovány metodami obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalízace, triturace a chromatografie.
Sloudeniny vzorce (I) mohou být také připraveny O-alkylací fenolu vzorce (IV) s alkyladním dinidlem vzorce (V), kde W2 je reaktivní odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina. Uvedená reakce se může provádět mícháním reaktantů v reakdně inertním rozpouštědle, popřípadě ve směsi s vhodnou bází k zachycení kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. Ve slouděninách a meziproduktech zmiňovaných dále jsou substituenty definovány jako dříve, pokud není uvedeno jinak.
(IV) (V)
Příprava meziproduktu vzorce (V), kde D je radikál vzorce Dl, byla popsána v patentu US 4 267 179.
Jak bylo definováno výše, různá L mohou rovněž znamenat L -NRxRy, ze kterého dvě části, např. L - a -NRxRy jsou použity v následujících reakčních schématech.
o
D—0
(Π) (VI)
NIK (VIII) Rv (VII) (I)
Výše zobrazené reakční schéma znázorňuje přípravu sloučenin vzorce (I) O-acylací meziproduktu vzorce (II) s reakční složkou vzorce (VI), kde W3 je reaktivní odstupující skupina jako je halogen, a W1 je definován výše a je navázán na acylovou část L ; a následnou reakci takto získaného meziproduktu vzorce (VII) s aminem vzorce (VIII).
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také konvertovány navzájem transformacemi známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce (I), kde L obsahuje bráněnou amino-část, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce (I), kde Je zmíněná amino-část nesubstituovaná, použitím ze stavu techniky známých postupů pro odebrání ochrany, jako např. reakcí s kyselinou tri fluoroctovou v příslušném rozpouštědle.
např. dichlormethanu.
Sloučeniny vzorce (I) mohou také být konvertovány na odpovídající N-oxidové formy ze stavu techniky známými postupy pro konverzi trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená W-oxidační reakce se může obvykle provád reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxid zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný: vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako jsou například benzenkarboperoxykyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxykyse1 i na, jako
3-ch1orbenzenkarboperoxykyse1 i na, peroxoa1kanové kyše1 i ny, jako kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, jako terč.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů použitých ve výše uvedených reakčních postupech jsou komerčně dostupné, nebo mohou být syntetizovány postupy popsanými kdekoliv jinde, např. v US-4 791 111, US- 4 931 444, a US-4 267 179. Některé z postupů přípravy meziproduktů podle předloženého vynálezu jsou popsány dále.
Například meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny O-alkylací reakční látky vzorce (IX) s alkylačním činidlem vzorce (V) následujícími O-alkylačními postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce (I).
H—O
(IX) (Π)
D—W (V)
• ·
Meziprodukty vzorce (II) mohou být rovněž připraveny O-alkylací látky vzorce (X) s alkylační reakční látkou vzorce (V) následujícími O-alkylačními postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce (I), a následně redukcí takto vytvořeného meziproduktu vzorce (XI). Uvedená redukce se může provádět mícháním meziproduktu vzorce (XI) s redukčním činidlem, jako je například tetrahydroboritan sodný v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, methanol nebo jejich směsi.
Příprava meziproduktu vzorce (X) je popsána v US-4 931 444.
Meziprodukty vzorce (XI) mohou být také připraveny W-alkylací meziproduktu vzorce (XII) následujícími ze stavu techniky známými W-alkylačními postupy s alkylačním činidlem vzorce (XIII), kde W4 je příslušná odstupující skupina, např. halogen.
(ΧΠ) ch3 o I II + W4-CH—c—CH3 -(XI) (ΧΠΙ) « * · · · • · · · • · · • · « · ·
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin a meziproduktů podle tohoto vynálezu mohou být získány použitím postupů, známých ze stavu techniky. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními seperativními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, například kapalinová chromatografie. Enantiomery mohou být navzájem oddělovány selektivní krystal ižací svých diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Obdobně mohou být enantiomery separovány chromatografickými postupy použitím chirálních stacionárních fází. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem z příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereoselektivně nebo stereospecificky. Pokud je přednostně požadován specifický stereoisomer, je uvedená sloučenina syntetizována stereoselektivními nebo stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody s výhodou využívají enantiomerně čisté výchozí materiály. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou samozřejmě považovány jako zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Jak bylo uvedeno výše, enantiomerně čisté formy sloučenin vzorce (I) tvoří preferovanou skupinu sloučenin. Je to proto, že enantiomerně čisté formy meziproduktů vzorce (II), jejich W-oxidové formy a jejich formy adičních soli jsou zejména vhodné př i (I). Také přípravě enantiomerně čistých sloučenin vzorce enant i omern i směsi diastereomerní směsi meziproduktů vzorce (II) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce (I) s odpovídající konfigurací, čisté formy a také enantiomernl a
Uvedené enantiomerně diastereomerní směsi meziproduktů vzorce (II) jsou považovány za nové.
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]fenyl1-1-piperazinyl3 fenyl 1-2, 4-dihydro-2-(hydroxy-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on a jeho [2S-[2Λ , 4 A. [ (R*, R*) 111 enantiomerně čistá forma a odpovídající 2,4-dichlorfenylový analog jsou zejména • 4 4 4 4 4 ► 4 · ) · 4 · 4 »4 4 k « ·
4 4 4 4 ti · * β 4 • · o · 4 • * ··« ·4 · • 4 4
4 4 4 4 44 výhodnými meziprodukty vzorce (II).
Konkrétně, [2S-[2 A. ,4 [(Rx,Rx)3]] čistá enantiomerní forma meziproduktů vzorce (II) může být připravena reakcí odpovídající enantiomerně čisté formy meziproduktu (IX), tedy [S-(Rx.Rx)] formy, reprezentované vzorcem (IX-a), s odpovídající enantiomerně čistou formou meziproduktu (V), tedy [2S-(2 ,4 c\)] formou, reprezentovanou (V-a), podle reakčního postupu, jak je popsán výše.
Stereose1ektivní syntézy meziproduktu (IX-a) vycházející z meziproduktu (X) mohou probíhat tak, jak je zobrazeno ve schématu 1.
Schéma 1
(X) stereose1ekt. redukce ve prospěch threo formy
cliromatografám.
(IX) ,VH) (IX-a)
t/ík*/CH3
H *0H (IX-b) ···· • « · v • · « « • * · » tf · » · · · • · ·· »♦
Výhodné podmínky stereoselektivní redukce zahrnují použití K-selektridy ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo tetrahydrofuran: použití tetrahydrobori tanu sodného popřípadě v kombinaci s CeCl3.7H20, ZnCl2 nebo CaClz.2HzO ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol nebo tetrahydrofuran. Uvedené redukční podmínky upřednostňují threo formu 2-hydroxy-1-methylpropylové části, tedy formu, kde dva asymetrické atomy uhlíku mají identickou absolutní konfiguraci. Rekrystalizace získané směsi po stereoselektivní redukci může dokonce threo/erythro ve prospěch threo [S-(Rx,Rx)l forma potom může být izolována chromatograficky použitím chirální stacionární fáze, jako je například Chiralpak AD ( amylosa-3, 5-dimethylfenyl-karbamat) zakoupená od Daicel Chemical Industries, Ltd, v Japonsku.
Alkoxyfenylové deriváty meziproduktů vzorce (IX-a) mohou být připraveny stejným reakčním postupem, jako je ve schématu 1 .
dále zlepšit poměr formy. Požadovaná
Alternativní cesta přípravy meziproduktů vzorce (IX-a), nebo jejich alkoxyfenylových analogů, je zobrazena ve schématu 2.
• · · *
Schéma 2
• ·
Reakce meziproduktu vzorce (XIV) s ( 4R-trans)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanera se může provádět ve vhodném rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamíd nebo N, W-dimethylformamid, a za přítomnosti báze, jako je například terč.butanolat draselný, hydroxid draselný nebo hydrid draselný. Následně může být přidána do reakční směsi kyselina, jako např. kyselina sírová, a získá se meziprodukt vzorce (XV-b), takže 2-hydroxy-1-methylpropylová část má erythro formu. Potom je uhlíkový atom nesoucí alkoholovou funkci uvedené 2-hydroxy-1-methylpropylové části epimerizován, přednostně 100% invertován, a takto se získá meziprodukt (XV-a), a 2-hydroxy-1 -methylpropylová část má threo formu. Dvě dráhy jsou běžné.
První dráha zahrnuje transformaci alkoholové funkce na vhodnou odstupující skupinu O-LG, například derivatizací hydroxyskupiny s organickou kyselinou jako je například karboxylová kyselina, např. kyselina octová nebo 4-nitrobenzoová kyselina; nebo sulfonová kyselina, např. p-toluensulfonová kyselina nebo methansulfonová kyselina; takto se získá meziprodukt vzorce (XVI). Uhlíkový atom nesoucí odstupující skupinu na uvedeném meziproduktu (XVI) může být následně epimerizován, přednostně 100% invertován, reakcí SN2_typu s vhodnou nukleofilní reakční látkou, jako je např. alkoholát, např. benzyloxyskupina; hydroxy-sůl alkalického kovu, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; acetat, např. acetat sodný. Uvedená reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je např. dimethylacetamid, W-methylpyrrolidinon, dimethylimidazolidinon nebo sulfolan. V případě použití alkoholátu nebo acetatu v SN2-reakci, může být z takto získaného meziproduktu odstraněna bránící skupina postupy známými ze stavu techniky, a získá se meziprodukt alkohol vzorce (XV-a).
Alternativní cestou pro inverzi stereochemie uhlíkového atomu nesoucího alkoholovou funkci je použití Mitsunobu reakce. Alkoholová funkce meziproduktu vzorce (XV-b) je aktivována diisopropyl-azodikarboxylatem nebo jeho funkčním derivátem, jako je diethyl-azodikarboxylat, za přítomnosti trifenylfosfinu a v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo dimethylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupně reaguje s karboxylovou kyselinou jako je například 4-nitrobenzoová kyselina, kyselina octová, kyselina monochloroctová. Takto se získá ester, přičemž 2-hydroxy-1 -methylpropylová část transformovaná na threo formu muže být následně hydrolyzovaná použitím postupu hydrolýz, známých ze stavu techniky, a takto se získá meziprodukt vzorce (XV-a).
Konečně alkoxyfenylová může být transformována na kyseliny bromičně v thiosulfatu sodného, a (IX-a).
část meziproduktů vzorce (XV-a) fenolovou část použitím například kyselině octové za přítomnosti takto se získá meziprodukt vzorce
Výhodně alternativy -dioxid-1,3,2-dioxathiolan čisté meziprodukty:
pro (AR-trans)- 4,5-dimethyl-2,2zahrnuji následujíc! enantiomerně
O
kde LG j e odstupuj ící skupina, jako je například p-toluensulfonyl.
Meziprodukty vzorce (IX-b), kde 2-hydroxy-l-methylpropylová část má [R-(Rx,R*)l formu, mohou být připraveny použitím stejné reakční cesty, jako je zobrazena ve schématu 2, ale náhradou (4R-trans)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolanu jeho enantiomerem (4S-trans)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanem.
Alternativně k meziprodukt vzorce reakční cestě ve schématu 2 může být (XIV) přímo spojen s enantiomerně čistým meziproduktem, jako je [R-( Rx, S*)]-3-brom-2-butanol-4-nitrobenzoat nebo jeho funkční deriváty, a bezprostředně se získá meziprodukt vzorce (XV-a).
Je zajímavé, že zejména čisté enantiomerní formy meziproduktů vzorce (IV) mohou být syntetizovány použitím Mitsunobu cesty ve schématu 2, přičemž karboxylová kyselina, použitá v reakci s aktivovaným alkoholem vzorce (XV-b), se nahradí bráněnou aminokyselinou. Výhodně může být z aminokyseliny odebrána chránící skupina použitím ze stavu techniky známých postupů.
Sloučeniny vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné adičnl soli a stereochemicky isomerní formy jsou vhodnými činidly pro boj s plísněmi in vivo. Navíc profil rozpustnosti ve vodných roztocích činí sloučeniny vzorce (I) vhodnými pro intravenózní podání. Bylo zjištěno, že předložené sloučeniny jsou účinné proti široké řadě plísní, jako je Candida spp., např. Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruše i, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida Lripicalis: ňspergillus spp., jako Aspergillus fumigabus, ňspergillus niger, Sspergi 11us f1avus; CrypLococcus neofornans;
Sporoíhrix schenckii: Fonsecaea spp., Epidermophyton íloccosumi Microsporum canisi TrichophyLon spp.; Fusarium spp.: a mnoho dermatických hyphomycet.
Také čisté enantiomery.
enantiomerní směsi d i astereomern i směsi mez i produktů vzorce (II) jsou • · * · · antimykotické a mají vynikající farmakologický profil s ohledem na antifungální aktivitu a nepříznivé účinky.
Byla stanovena chemická stabilita některých sloučenin vzorce (I), jak bude doloženo v příkladové části dále. Příklady dokazují, že metabolická degradace předložených sloučenin na meziprodukty vzorce (II) je spéci fiká pro orgán a nenastává snadno. Dále in vivo experimenty dokazují, že sloučeniny vzorce (I) mají zlepšenou vnitřní inhibiční , například Candida albicans, ve vzorce (II), jejichž antifungální v US-4 791 111. Uvedené in vitro stanovení plísňové přecitlivělosti jak je popsáno ve farmakologickém in vitro experimenty, stejně jako stanovení účinků předložených sloučenin na syntézu sterolů v například, Candida albicans, demonstrují jejich antifungální potenci. Také in vivo experimenty u řady modelů myší, morčat a krys ukazují, že po obou, orálním i intravenosním podání, jsou předložené sloučeniny potentními antifungálnimi prostředky.
kapacitu na růst plísně srovnáni s meziprodukty uvedena zahrnuj í účinnost je exper i menty uvedených sloučenin, příkladu dále. Další
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají také dobrou orální dostupnost.
Z hlediska využitelnost sloučenin vzorce (II) se poskytuje způsob ošetření teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících fungálními systémové nebo topické vzorce (I), W-oxidové infekcemi. Uvedený postup zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možných stereoisomerních forem, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Sloučeniny vzorce (I) jsou tedy pro použití jako léčiva, zejména pro použiti sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léčiva vhodného pro léčení fungálních infekcí.
Předložený vynález rovněž poskytuje prostředky pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí obsahujících terapeuticky • · • * účinné množství sloučeniny vzorce přijatelného nosiče nebo ředidla.
( I) a farmaceuticky
S ohledem na vhodné farmakologické vlastnosti mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických účely podávání. Při přípravě farmaceutických podle tohoto vynálezu se terapeuticky účinné konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo adiční forem pro prostředků množstv í soli, jako účinné složky, spojí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž nosič může forem v závislosti na formě přípravku podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou nabývat různých požadované pro výhodně v jednotkové dávkové formě podání orálně, rektálně, topicky, parenterální injekcí. Například při v orální dávkové formě může být farmaceuticky vhodné prostředí, jako glykoly, oleje, alkoholy a vhodné přednostně pro perkutánně, nebo přípravě prostředků použito jakékoliv je například voda, v případě orálních podobné kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo kaolin, mazadla, nosiče, jako jsou škroby, cukry, dezintegrační prostředky a podobné Vzhledem ke svému pevné poj i va, v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet snadnému podávání jsou nejvýhodnějšími orálními dávkovými jednotkovými formami tablety a kapsle, kdy se používají běžné pevné farmaceutické nosiče. Jako příslušné kompozice pro topické aplikace mohou být uvedeny všechny kompozice obvykle používané pro topické podávání léčiv, jako jsou krémy, gely, dresinky, šampony, tinktury, pasty, masti, hojivé masti, prášky a podobné. Pro parenterální prostředky obvykle obsahují nosiče sterilní vodu, alespoň větší podíl, přičemž mohou být zahrnuty další přísady, například k zabezpečení rozpustnosti, jako jsou cyklodextriny. Roztoky pro injekce mohou být například připraveny tak, že obsahují fyziologickéé roztoky, roztok glukózy nebo směs roztoku fyziologického Injikovatelné suspenze mohou být připraveny také, případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, a glukózy a v tomto suspendační činidla a podobné. V prostředcích vhodných pro • ·
množstv í ch, působení na na kůži perkutánni podání obsahuje výhodně nosič činidlo pro zvyšování penetrace a/nebo vhodné zvlhčovači činidlo, výhodně v kombinaci s vhodnými aditivy různé povahy v menších přičemž aditiva nesmí vykazovat nežádoucí kůži. Uvedená aditiva mmaji usnadňovat aplikaci a/nebo mají napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky lze podávat různými cestami, jako je transdermálηí náplast, jako spot-on , jako mast. Pro parenterální podávání obsahuje nosič obvykle sterilní vodu, přinejmenším většinu. Injikovatelné roztoky mohou být například připraveny tak, že obsahují fyziologické roztoky, roztok glukózy nebo směs roztoku fyziologického a glukózy. Mohou být také připraveny inj ikovatelné suspenze, a v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V parenterálních prostředcích mohou být obsaženy i další přísady, například napomáhající rozpustnosti, jako cyklodextriny. Vhodnými cyklodextriny jsou .-, β-, T-cyklodextriny nebo ethery a směsné ethery, kde jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukozových jednotek cyklodextrinu je substituována Ci-ealkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. nahodile methylovaný β-CD: hydroxyCi-ealky1, zejména hydroxyethyl, hydroxybutyl; karboxyCi_&a1ky1, zejména karboxyethyl ; Ci _e>alky 1 karbonyl , zejména hydroxypropy1 nebo karboxymethyl nebo acetyl. Zejména významné jako komplexační činidla a/nebo solubi 1 izátory jsou β-CD, nahodile methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl-β-CD, 2-hydroxyethyl -β-CD, 2-hydroxyethyl -^5-CD,
2-hydroxypropy 1-jC-CD a ( 2-karboxymethoxy) propyl-β-CD, a zejména 2-hydroxypropy1 -β-CD (2-HP-p-CD).
Termín směsné ethery označuje deriváty cyklodextrinu, kde alespoň dvě hydroxyskupiny cyklodextri nu jsou etherifíkovány různými skupinami, jako je například hydroxy-propyl a hydroxyethyl.
Průměrná molární substituce (M.S.) se používá při stanovení průměrného počtu molů a1koxy-jednotek na mol anhydroglukozy. Průměrný stupeň substituce (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylů na anhydroglukozovou jednotku. Hodnoty M.S = a D.S. mohou být stanoveny různými analytickými postupy, jako je nukleární magnetická resonance (NMR), hmotová spektrometrie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použitých technikách se získají pro daný derivát cyklodextrinu mírně odlišné hodnoty, přednostně jsou hodnoty M.S. v rozmezí od 0,125 do 10 a D.S. od 0,125 do 3, měřeno hmotovou spektrometrií.
dě1ených bal íčky,
Je zejména výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice do jednotkové dávkové formy pro snadné podávání a jednotnost dávek. Jednotková dávková forma, jak se používá v popisu a patentových nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné pro jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně a potahovaných tablet), kapsle, pilule, práškové oplatky, injekční roztoky nebo čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a oddělené násobky.
suspenze, obsah podobné, a j e i ch
Odborník v dané oblasti léčeni teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami způsobenými plísněmi, umí snadno stanovit terapeuticky účinné denní množství 2 výsledků testů, uvedených dále. Obecně lze předpokládat, že terapeuticky účinné denní množství by mělo být od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedeni vynálezu:
Dále je definováno:
DMF je N, W-dimethyl formamid,
MIK“ je methylisobutylketon, DIPE je diisopropylether.
• ·
A· Příprava meziproduktů
Přiklad A-l
Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl1 fenyl1-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (O,06 mol) v DMF (500 ml) byla ochlazena -10 °C a potom míchána pod průtokem dusíku. Po kapkách byl přidán tri-sek.butylborhydrid draselný, 1M roztok v tetrahydrofuranu. Směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta CH3OH, a krystalizovala z CH3OH. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl purifikován HPLC nad CHIRALPAC AD (eluens: ethanol). Dvě čisté frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla odpařeny. Každý zbytek byl triturován v CH3OH. Sraženina byla odfiltrována a sušena a bylo získáno 7, 3 g
ES-(Rx,Rx)l-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-C4-[4-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl]fenyl1-3H-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt la).
[<Á lao15 = -10,81 ° (c = 50,43 mg / 5 ml DMF).
Podobným postupem byly připraveny:
[A-(Rx,S*)]-2,4-di hydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl1-3H-1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lb) [^ho15 = - 7,07 0 (c = 48,8 mg / 5 ml DMF);
CB-(Rx,Sx)l-2,4-di hydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-C4-C4-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lc).
[<Al2oD = + 6,86 ° (c = 49,58 mg / 5 ml DMF).
[R-(Rx,Rx)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl1-3H-1,2, 4-triazol-3-on (meziprodukt ld).
CΆ ]20D = +10,35 0 (c = 48,81 mg / 5 ml DMF).
« · (Rx,Sx)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-14-14- ( 4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt le) .
Obdobným způsobem byly rovněž připraveny:
(Rx,Rx)1-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-14-14-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl3 fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lf.
[R-(Rx,Rx)l + R-(Rx,Sx)]-2, 4-dihydro-2-( 2-hydroxy-1 - methylpropyl)-4-14-[4-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl1-3H- 1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lg) .
[R-(Rx,Rx)l + S-(Rx,Sx)]-2, 4-dihydro-2-( 2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-14-14-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl1-3H- 1,2,4-triazol-3-on, (meziprodukt lh) .
tS-(Rx,Rx)]+ R-(Rx,Sx)l-2,4-dihydro-2- ( 2-hydroxy-1-methyl propyl)-4-14-14-(4-hydroxyfenyl)- 1 -piperazinyl]fenyl1-3H- 1,2,4-triazol-3-on (meziprodukt li):
tS-(Rx,Rx)]+ S-(Rx,Sx)1-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl )-4-14-14-(4-hydroxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl1-3H- 1,2, 4-triazol-3-on (meziprodukt lj) .
Příklad A-2
Směs cis-(2S)-4-methylbenzensulfonatu 2-(2,4-difluorfenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-methanolu (ester) (0,0134 mol), meziproduktu (la) (0,0122 mol) a NaOH (0,013 mol) v DMF (200 ml) byla míchána při 60 °C pod průtokem Nz přes noc. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 94/6 až 0/100). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován v MIK. Sraženina byla odfiltrována a sušena, získalo se 4,7 g (56 %) [2S-[2<Λ. ,4<A [(Rx.Rx)]))-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazo1 - 1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]-fenyl1-1-piperazinyl]fenyl] -2,4-di hydro-2-(2-hydroxy-1-methyl propyl -3H-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 2a).
[<A l20D = -20,14 ° (c = 49,49 mg / 5 ml DMF).
Tabulka 1 uvádí seznam meziproduktu, které byly připraveny analogickým postupem k příkladu A.2. Asymetrické atomy uhlíku jsou označeny a. Jb, c, d,. jejich absolutní konfigurace a optická rotace jsou také uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Mez. č. Deskriptor dle Chemical Abstracts Absolut.konfigurace uhlík, atomu a,b,c,d optic.. rotadd- [a]^, @ ^oncentraWS. V DMF
2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g 2h [2S-[2a,4ot(R* ,/?*)]] [2S-[2cc,4cx[A-(R*,S*)]]] [25-[2a,4a[B-(R*,S*)]]J [2S-[2a,4cc(S*,S*)]J [2Λ-[2α,4α[Α-(Λ*,5*))]] [2Λ-[2α,4α[Β-(Λ*,5*)]]) [22?-[2α,4α(Λ*. /?*)]] [27?-[2α,4σ.(5*,5*)]] S,R,S,S S,R,R,S or S,R,S,R S,R,S,R or S,R,R,S S,R,R,R R,S,R.S or R,S,S,R R,S,S,R otR,S,R,S R,S,R.R R,S,S.S -20.14° @ 49.49 mg/5ml -17.79° @ 49.75 mg/5ml -9.36° @ 50.77 mg/5ml -7.7Γ @ 48.61 mg/5ml +9.22° @ 51.52 mg/5ml + 17.79° @ 49.76 mg/5ml + 19.49° @51.81 mg/5ml +7.13° @ 49.77 mg/5ml
Tabulka 2 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny analogicky k přikladu A.2.
Tabulka 2
X
X Chemical Abslracls,deskriptor absolut. configura^e. atoirHfL^íV/
2i F [2a,4a(R*,R*)l SRRR + RRRR
2j F [2a,4a(R*,5*)l SRRR + RRRR
2k F [2a,4a(5*,R*)J SRRR + RRRR
21 F [2α,4α(5*,5*)] SRRR + R,S,S,S
2m F [25-12α,4α(/<* ,Λ’*)]) + [25-[2a,4a(R*,5*)]l SRRR + SRRR
2n F [25-[2a,4a(R*,R*)]] + [25-[2α,4α(5*.Κ*)Π SRRR + SRRR
2o F [25-[2a,4a(R*,R*)]] + [25-[2α,4α(5*,5*)]] SRRR + SRRR
2p F [25-[2a,4a(R*,R*)]] + [2R-[2a,4a(R*,5*)H SRRR + RRRR
2q F [25-[2α,4α(Α’*, Α*)]] + [2Α-[2α,4α(5* ,Α*)]] SRRR + RRRR
2r F [25-[2α,4α(Α*. Α*)]] + [2Α-[2σ.,4α(5*,5*)Π SRRR + A,5,5,5
2s F [25-[2α,4α(5*,5*))] + [25-[2α,4α(Α*,5*)]]] SRRR + SRRR
2l F [25-[2α,4α(5*,5*))] + [25-[2a,4a(5*,R*)]J SRRR + SRRR
2u F [2S-[2a,4a(S*.S*))] + [2Α-[2α,4α(Α*,5*)Π SRRR + RRRR
2v F [25-[2α,4α(5*,5*)1] + [2Α-[2α,4α(5*,Α*)]]] SRRR + RRRR
2w F [25-[2α,4α(5*,5*)11 + [2Α-[2α,4α(Α*,Α*)]1 SRRR + RRRR
2x F [2Α-[2α,4α(Α*. Α*)]] + [25-[2α,4α(Α*,5*)]] RRRR + SRRR
2y F (2Α-[2α,4α,(Α*,Α*)Π + [25-[2α,4α(5*,Α*)]) RRRR + SRRR
2z F [2Α-[2α,4α(Α\Α*)]] + [2Α-[2σ.,4α(Α*,5*)]] RRRR + RRRR
• · • ·
tab.2 -pokrač.
Mez. č. X Deskriptor dle Chemical Abstracts Absolut.konfígurace uhlík, atomu a.b.c.d
* 2aa F [2R-[2a,4a(R*,R*)ll + [2/?-[2α,4α(5* ,/?*)]] R,S,R,R + R,S,S,R
2ab F [2R-[2a,4a(R*,R*)l] + [2R-[2a.4a(5*,5*)]] R,S,R,R + R,S,S,S
2ac F [2/?-[2α,4α(5*,5*)]] + [25-[2α,4α(/?*,5*)Π R,S,S,S + S,R,S,R
2ad F [2Λ-[2α,4α(5*,5*)]] + [25-[2α,4σ.(5*,Κ*)1] R.S.S.S + S,R,R,S
2ac F [27?-[2a,4a(5*,5*)]j + [2R-[2a,4o(R*15*))] R.S.S.S + R,S,R,S
2af F [2Η-[2ος4α(5*,5*)1] + [2R-[2a.4a(5*,5*)]] R.S.S.S + R.S.S.S
2ag F [25-[2a,4a(R*,5*)]] + [25-[2α,4α(5* ,/?*)]] S,R,S,R + S,R,R,S
2ah F [25-[2α,4α(Λ*,5*)]] + [2R-[2a,4a(5*,R*)]l S,R,S,R + R,S,S,R
2ai F [25-12α,4α(5*,7?*)]] + 12R-l2ot,4cc(R*,5*)]] S,R,R,S + R,S,R,S
2aj F [2/?-[2α,4α(Λ*,5*)]1 + [2/?-[2α,4α(5*Λ*)11 R,S,R,S + R,S,S,R
4a Cl (25-[2α,4α(Λ*,Λ*)]] S,R,S,S
4b Cl [25-[2α,4α(Λ*,5*)]] S,R,S,R
4c Cl [25-[2α,4α(5* ,/?*)]] S,R,R,S
4d Cl (25-[2α,4α(5*,5*)]] S,R,R,R
4e Cl [2Λ-[2α,4α(7?*,5*)]] R.S.R.S
4f Cl [2R-[2a,4a(5*,R*)]l R,S,S,R
4g Cl [2/?-[2α,4α(Λ’*,/?*)]) R,S,R,R
4h Cl [2R-[2a,4a(5*,5*)]] R,S,S,S
41 Cl [2a,4a(R*,R*))J S,R,S,S + R.S.R.R
4j Cl [2α,4α(/?*,5*)]] S,R,S,R + R,S,R,S
4k Cl [2α,4α(5* ,/**))] S,R,R,S + R,S,S,R
41 Cl [2α,4α(5*,5*))1 S,R,R,R + R,5.5.5
• ·
Přiklad A-3
Směs meziproduktu 2a (0,01 mol) a chloracetylchloridu (0,0115 mol) v CH2CI2 (200 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Byl přidán pyridin (0,02 mol) a směs byla míchána po 2 hodiny, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z MIK/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, získalo se 6,7 g (87%) [2S-Í2 ,4A[(Rx,Rx)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]-fenyl]- 1-piperazinyl]fenyl3-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol- 1-yl3 - 1-methylpropyl-chloracetatu (meziprodukt 3).
Příklad A-4
a) 2,4-di hydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl] - 3H-1,2,4-triazol-3-on (0,15 mol), připravený, jak je popsáno ve W094/18978, byl míchán v dimethy1acetamidu (500 ml) při 60 °C. Byl přidán terč.butanolat draselný (0,165 mol). Směs byla míchána při 100 °C pod tokem N2 po 1 hodinu a potom ochlazena na 50 °C. Po kapkách byl přidán (4R-trans)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolan (0,165 mol). Směs byla míchána při 50 °C - 60 °C po 2 hodiny. Po kapkách byl přidán koncentrovaný roztok H2SO4 (20 ml). Směs byla míchána při 60 °C po 2 hodiny . Bylo přidáno 20 ml H2O. Směs byla míchána při 60 °C po 20 hodin, ochlazena, nalita do H2O (1000 ml), alkalizována NaOH (50%) a míchána. Sraženina byla odfiltrována, promyta H2O a sušena. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2/CH3OH. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován ve 2-propanolu, zfiltrován a sušen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1) spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno CH2CI2 (150ml), zfiltrován a sušen
Cistě frakce byly Zbytek byl triturován v při 110 °C, získalo se
0,37 g [S-(Rx, Sx)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4riazol-3-onu (meziprodukt 5a).
• · • · [<Al2OD = -5,44 ° (c = 19,47 mg / 2 ml DMF).
b) 1 -tlelhoxy-2-propanol (700 ml), voda (700 ml) a NaOH (50 %, 4,8 ml) byly přidány do 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfeny1)- 1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0925 mol), připraveného, jak je popsáno ve W094/18978. Získaná směs byla ohřátá na 45 °C a byl přidán trans-2,3-dimethyl-oxiran (0,1387 mol) za míchání při 45 °C. Reakční směs byla míchána po 68 hodin při 45 °C a po 60 hodin při 60 °C, potom byla ochlazena na 20 °C. Byl přidán další NaOH (50%, 4,8 ml).
Reakční směs byla míchána po 64 hodiny při 50 °C, po 18 hodin při 100 °C, a potom byla ochlazena v ledové lázni. Směs byla zfiltrována, získala se sraženina (1) a filtrát (2). Sraženina (1) byla sušena a opětovně rozpuštěna v CH2CI2 (100 ml), zfiltrována. Odpovídající filtrát byl odpařen a zbytek byl sušen, za vzniku 2,2 g (Rx,Sx)-2,4-dihydro-2-(2- hydroxy - 1 - methyl propyl) - 4- [ 4 - [ 4 - ( 4- methoxyf eny 1) - 1 - piperazinyl ] feny 1 ]-3H-1 , 2, 4-tr iazol - 3-onu (meziprodukt 5b). Filtrát (2) byl odpařen. Zbytek byl míchán v CH2CI2 (150 ml) a odfiltrován. Odpovídající filtrát byl odpařen a zbytek byl sušen, získalo se 7,4 g (Rx,Sx)-2,4-di hydro-2-(2-hydroxy-1 -methylpropyl) - 4- [ 4 - [ 4 - ( 4-methoxyf enyl) - 1 -piperazinyl ] fenyl 1 -3H- 1,2,4- tr iazol -3-onu (meziprodukt 5b). Obě frakce meziproduktu 5b byly spojeny a dále purifikovány použitím aktivního uhlí, chromatografii na koloně, rekrystalizací, získalo se 1,5 g (3,9 % celkového výtěžku) (Rx,Sx)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy- 1 - methyl propyl ) - 4 - [ 4 - [ 4 - ( 4- methoxyf enyl) - 1 - pi peraz i nyl ] f enyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5b).
Přiklad A-5
Směs meziproduktu 5a (0,00327 mol), trimethylfosfinu (0,00806 mol) a p-nitrobenzoové kyseliny (0,00717 mol) v tetrahydrofuranu / dimethylacetamidu 3/2 (50 ml) byla zahřáta až do úplného rozpuštění. Potom byl diethylazodikarboxylát (0,00806 mol) přidán po kapkách. Směs byla míchána při • · teplotě místnosti po 90 minut a při 50 °C po 1 hodinu. Při 50 °C byl přidán NaOH roztok (IN, 10 ml). Směs byla nalita do vody (100 ml) a NaOH (IN, 90 ml) a potom míchána. Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována z 2-propanolu (60 ml).
Směs byla míchána po 48 hodin. Sraženina byla odfiltrována a sušena, získalo se 0,98 g (71%) [S-(R*,R*)1-2,4-dihydro-2-( 2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfeny1)-1-piperazinyl1 fenyl1-3H-1,2, 4-triazol-3-onu (meziprodukt 5c).
Přiklad A-6
a) W,W-dimethyl-4-pyridinamin (0,01062 mol) a meziprodukt 5a (0,00708 mol) byly suspendovány v CH2CI2 (50 ml). Roztok methansulfony1chloridu (0,01062 mol) v CH2CI2 (30 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes víkend. Opět byly přidány N,N-di methyl-4-pyridinamin (0,00352 mol) a methansulfonylchlorid (0,00358 mol). Směs byla míchána přes noc, promyta vodou (2 x 100 ml), sušena, filtrována přes dekalit a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v MIK (150 ml). Aktivované uhlí (0,5 g) bylo přidáno. Směs se vařila, za horka zfiltrovala a byla míchána po 2 hodiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena, získalo se 1,7 g (50%) [S-(Rx,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-methansulfonyloxy-1-methylpropyl) -4-[4-[4-( 4-methoxyf enyl)- 1-piperazinyl1fenyl1-3H-1,2,4-tri azol-3-onu (meziprodukt 5d).
b) Podle postupu popsaného v Nakamura a kol. (J.A.C.S. 1985,
107 str. 2138), byl meziprodukt 5d (0,001 mol) přidán do roztoku KOH (0,03 g) v CH3OH (7 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml). Směs byla míchána při 100 °C po 4 hodiny, a byl získán [S-(Rx,Rx)]-2, 4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)- 1-piperazinyl1fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5c).
B. Příprava finálních sloučenin
Přiklad B-l
Směs N- [ ( 1, 1-dimethylethoxy)karbonyl1-L-fenylalaninu (0,023 mol), meziproduktu (2a) (0,01 mol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,046 mol) s tf,W-dimethyl-4-pyridinaminem (0,046 mol) v CH2CI2 (200 ml) byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (200 ml) a směs byla míchána po 1 hodinu a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, získalo se 10,8 g (86,7 %)
12S-12P , 4<A[(R*, Rx) ]Π-2-[4-C4-[4-[4-[Í2-Í2, 4-di f 1 uorfenyl) -2-(lH-l,2,4-tri azol - 1 - ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-yl ] methoxy] fenyl ] - 1 - piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-di hydro-5-oxo - lZí-1,2, 4-triazol -1 -yl]-1 - methylpropyl N-[(dimethylethoxy) (sloučenina 22).
Přiklad B-2
a) Směs sloučeniny 22 (0,0075 mol) v kyselině trif1uoroctové (15ml) a CH2CI2 (150ml) byla míchána přes noc. Směs byla nalita do NaHC03 roztoku, míchána po 30 minut a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, promyta, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 3, 6 g [2S-C2<A ,4A[(Rx,Rx) 111-2-[4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-di f luorfenyl)-2 - ( ÍH- 1,2, 4 - tr iazol - 1 - ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-yl 1 methoxy] f enyl 1-1 - piperazinyl 1 fenyl 1-4, 5-di hydro-5-oxo - 1H- 1,2, 4-triazol - 1-yl1 - 1-methylpropyl L-fenylalanin (sloučenina 23);
b) Sloučenina 23 (0,00359 mol) byla rozpuštěna ve 2-propanonu (25 ml). Roztok (Z)-2-butendiové kyseliny (0,00359 mol) ve 2-propanonu (5 ml) byl přidán. Směs byla míchána po 16 hodin. Sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanonem (2,5 ml) a sušena, bylo získáno 3,12 g C2S-[2A.4At(Rx.Rxl]]]_2[4-[4-[4- [4-[ [2-(2, 4-dif luorfenyl) -2-( lří-1,2, 4-triazol-1 -ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-yl 3methoxy] fenyl 1-1 -piperazinyl 1 fenyl 1-4, 5-di hydro-5-oxo - 1/í- 1,2, 4- tr iazol -1-yl]-1 -methylpropyl L-fenylalanin (Z)-2-butendioatu (1 :1) (sloučenina 25).
Přiklad B-3
Směs meziproduktu (3) (0,0081 mol) a N,N-diethylaminu (0,027 mol) v DMF (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 8 hodin. Směs byla ponechána stát po 5 dní, potom byla nalita do vody a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v CH3CN (200 ml) a konvertován na sůl kyseliny (E)-2-butendiové. Sraženina byla zfiltrována a sušena, získalo se 5 g (67%) [2S-[2eA>,4A[(Rx,Rx)]J]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1.2,4-triazol- 1 -ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-y11methoxy] fenyl1-1 -piperazinyl ] f enyl1-4, 5-di hydro-5-oxo-1/í- 1,2, 4- tri azol-l-yl]-l-methylpropyl N,W-diethylglycin (E)-2-butendioatu (sloučenina 16).
Přiklad B-4 [2S-E2A , 4A [(Rx,Rx) ] ] ] -2-[ 4- [4-[ 4-[4-[ [ 2-( 2, 4-difluorfenyl)-2 - ( 1H- 1,2, 4 - tr iazol - 1 - ylmethyl ) - 1,3-dioxolan-4-yl ] methoxy] fenyl ] - 1 -piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-dihydro-5-oxo- 1H- i , 2, 4-triazol - 1-yl]- 1-methylpropyl β-alanin (0,0028 mol) byl rozpuštěn v teplém ethanolu (25 ml). Byla přidána (-)-(S)-hydroxybutandiová kyselina (0,0061 mol) a směs byla zahřívána téměř k varu do úplného rozpuštění. Získaný čirý roztok byl ponechán ochladit na teplotu místnosti a • · · · rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve 2-propanonu, odfiltrován, potom sušen, a bylo získáno 1,53 g (53%) [2S-[2cA , 4<Á t(Rx, Rx) 1 3 3 -2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di f luorfenyl ) -2-(1H-1 ,2,4-tri azol- 1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylImethoxy]fenyl 1 - 1 -piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-dihydro-5-oxo - ÍH- 1,2, 4- tri azol - 1-yl1 - 1-methylpropyl β-alanin (S)-hydroxybutandioatu (1:2) monohydratu (sloučenina 12).
Tabulka 3 uvádí seznam sloučenin vzorce (I), které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů, označených ve sloupci Př.č.
Tabulka 3
F
JY. 0. &. - 0-L- fy ί
1 B.l 7/-((1,l-dimcthylethyl)oxy&irbony])-P-alanin ester -
2 B.2a β-alanin ester fumaríwř) £. (2:3)
3 B.l 7/-((1 ,l-dimethylethyl)oxy-£arbonyl)-glyciil· ester -
4 B.2a glycin. ester funiaw^’ /-.(1:1)
5 B.2a β-alanin ester jantarová k 0;2)
6 B.2a β-alanin' ester jantarová k. (1:1)
7 B.2a glycin- ester jantarová k. (j.g)
8 B.l 7/-((1,l-dimethyletbyl)oxy-^arbonyl)-L-alanin ester
9 B.l 7/-((1,l-dimethyletbyl)oxy-fcarbonyl)-L-]eucin ester
10 B.2a L-alanin ester jantarová k- (LI), bydrat (1:1)
11 B.2a β-alanin ester -
12 B.4 β-alanin ester L~jablečná k. (1:2). hydrát. (1:1)
13 B.4 β-alanin ester oxalotta £.(2:3). bydrat (1:2)
• · • · • · * « · · · ·
• · · · • β · · r · · · · * · • · • · · · bab.3-pokr.
17. č. σ. -O-L Mediem' fuC
14 B.l /7-(( l,l-dimcthylclhyl)oxy£arbonyl)-L- £.cnylglycin ester
15 B.l /7,/7-diethyl-P-alanin ester fumartfne Á (2:3) hydrát (1:1)
16 B.3 /7,/7-dicthyl-glycin ester fumar. kyj. (1:1)
17 B.l /7-((1,l-dimethylcthyl)oxyZarbonyl)-L-valin ester -
18 B.2a L-valin ester -
19 B.4 β-alaniw ester malcinog^Áfl :2)
20 B.4 β-alanin ester L-lartank^/· (1:2)
21 B.2a L-lcucin . ester
22 B.l /7-((1 ,l-dimclhylcthyl)oxy-/;arbonyl)-L- j\enylalanin ester -
23 B.2a L- £enylalanin< ester -
24 B.2a L-· j-.cnylglycin . ester -
25 B.21 L- fcnylalanin ester maleintf^’ (1:1)
26 B.21 L- ^icnylalaninc ester. HC1 (1:1)
27 B.l /7-((1,l-dimcthylcthyl)oxy-Kirbonyl)-D- penylalanin ester - -
28 B.2; D- /-cnylalanin . ester -
29 B.3 /7,/7-dicthyl-glycin ester -
•fe ····
Tabulka 4
Γ i i S1 č. Ί í Př. i e. t Ί1 i -0-L i
1 30 I Íb. i. i 1 i i W-((1,1-dimethylethyl)oxy-karbony1)-L-fenyl-alanin i ester
i 31 I |b. 2a 1 I I L-fenylalanin ester j
(sloupec s označením exp. “teor”) hodnoty elementární sloučenin, připravených v
Tabulka 5 uvádí experimentální a teoretické (sloupec s označením analýzy pro uhlík, vodík a dusík příkladové části dále.
• · ftft ···· kt « «
ft e
Tabulka 5
Slouč č. Uhl ík Vodík -ř Dusík
exp. teor. exp. teor. exp. teor.
1 59.85 60.06 5.92 5.98 14.6 14.66
2 56.6 56.59 5.3 5.29 13.54 13.5
3 59.66 59.64 6.05 5.84 15.17 14.9
4 56.89 57.14 5.32 5.26 14.35 14.63
5 55.33 55.47 5.54 5.57 12.48 12.66
6 56.64 57.46 5.73 5.63 13.68 14.36
7 54.95 55.04 5.43 5.44 12.65 12.84
8 59.95 60.06 5.97 5.98 14.62 14.66
9 61.01 61.25 6.31 6.37 13.89 13.98
10 56.43 56.31 5.6 5.74 14.09 14.07
14 62.25 62.53 5.87.. 5.-79 13.33 13.67
15 57.28 57.19 5.64 5.9 12.37 12.51
17 61.87 60.87 6.86 6.24 13.99 14.2
18 60.66 60.98 5.89 6.01 15.96 16
21 61.14 61.41 6.14 6.16 15.66 15.72
22 64.02 62.88 6.98 5.92 13.18 13.47
23 62.69 63.22 5.8 5.67 14.9 15.08
24 62.43 62.84 5.47 5.52 15.41 15.34
26 60.79 60.58 5.64 5.55 14.39 14.45
28 62.56 63.22 5.49 5.67 14.84 15.08
29 61.35 61.41 6.15 6.16 15.82 15.72
^-31 62.41 62.45 5.82 5.65 14.81 14.57
C: Fyzi kál ně-chemické příklady
Přiklad C-l = Rozpustnost
Přebytek sloučeniny byl přidán do rozpouštědla (typ rozpouštědla je specifikován v tabulce 6). Směs byla třepána po dobu 1 dne při teplotě místnosti. Sraženina byla odfiltrována. pH zbývajícího rozpouštědla bylo změřeno a je uvedeno v tabulce. Koncentrace sloučeniny byla měřena HPLC a je uvedena ve sloupci rozpustnost.
Sloud.č. Rozpouštědlo PH Rozpustnost (mg/ml
10 0.1MHC1 0.0001M HCI 1:34 4.40 >6.20' 2.84
12 0.1MHC1 0.0001 M HCI 1.34 3.76 >6.94 3.28
13 0.1MHC1 0.0001MHC1 1.29 3.17 >6.08 2.95
15 0.1 MHC1 0.0001M HCI 1.30 3.59 >6.32 5.50
16 0.1 MHC1 0.0001M HCI 1.23 3.94 >6.17 3.85
18 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.26 6.29 >5.30 0.05
21 0.1M HCI 0.0001M HCI 1.35 6.68 >5.25 0.11
23 0.1 MHC1 0.0001M I-ICl 1.37 5.97 >5.56 0.02
24 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.38 5.83 > 5.49 0.014
25 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.45 4.40 > 6.44 0.67
26 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.50 4.00 >6.37 4.64
28 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.50 4.55 10.89 0.19
31 0.1MHC1 0.0001M HCI 1.55 4.90 >5.84 0.069
• · *40 · · · · · · · »· · · · · · · · · · · · ··
Příklad C-2·' Chemická stabilita mg testované sloučeniny bylo vloženo do otevřené skleněné nádoby při 40 °C a 75% relativní vlhkosti. Po jednom týdnu bylo stanoveno množství zbývající testované sloučeniny.
Tabulka 7
1- i Sl.č. 1 1-1 1 i I 1-Γ Isi.č.| i 1 1 Stabilita|
i Stabilita 1 1 Isi.č.l 1 1 t Stabilita | 1
| i 10 1 i 31,0 % 1 I r i I 15 | 1 90,4 % | 1 1 121 1 100,3 % |
i 12 i 96,1 % 1 |16 | 100,3 % | 123 | 99,7 % |
i 13 | 98,3 % 1 1 18 I 101,7 % | | 24 | 101,2 % |
1 ! J I_L_ 1 1 1 1
D·Farmakologické příklady
Přiklad D-l: Stanovení fungálni přecitlivělosti
Panel Candida izolátů plus jednotlivých izolátú dermatofytů tlicrosporuBi canis, Trichophyton rubrua a T. menlagrophytes'< Aspergi 1lus fumigates, a CrypLococcus neoforaans byly použity pro zhodnocení aktivity testovaných sloučenin in vitro. Inokula byla připravena jako kultivační bujóny (kvasinky) nebo jako suspenze fungálniho materiálu vyrobené ze sladkých agarových kultur (forem). Testované sloučeniny byly pipetovány z DMSO zásobního roztoku do vody za získání řady 10-násobných ředění. Fungálni inokula byla suspendována v růstovém mediu CYG (F.C.Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991) na přibližně 50 000 kolonu tvořících jednotek (CFU) na ml a přidána do vodných testovaných léčiv.
Kultury byly vloženy do 96 prohlubní plastikových mikroředících desek a byly inkubovány po 2 dny při 37 °C (Candida spp.) nebo 5 dní při 30 °C (ostatní plísně/houby). Růst v mikrokultúrách byl měřen jejich optickou hustotou • · • · (OD), měřením při vlnové délce 405 nm. OD kultur s testovanými sloučeninami bylo vypočteno jako procenta kontrolního vzorku, OD prostého léčiva. Inhibice růstu 35 % z kontrolního vzorku, nebo méně, byla zaznamenána jako výrazně inhibiční.
Minimální inhibiční koncentrace (MICs; v 10 -6) meziproduktu 2 jako většího metabolitu a některých ze sloučenin vzorce (I) pro Candida gtabrala, Candida kruše i,
Candida parapsilosis, Candida Candida tropicalis, ti i crosporum Trichophyton mentagrophytes, albícans, Candida kefyr, canis, Trichophyton rubrun,
Cryptococcus neof oraans, ňspergi 11us fumigatus jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8
MIC hodnoty v 10 * M
\4ezipr.2a Sl.č.
16 18 21 23
Candida glabrata 10 10 10 10 10
Candida krusei 1 1 1 1 1
Candida parapsilosis 1 <0.1 <0.1 0.1 <0.1
Candida albicans 10 <0.1 <0.1 0.1 <0.1
Candida kcfyr <0.1 <0.1 <0.1 0.1 <0.1
Candida tropicalis 1 <0.1 <0.1 0.1 <0.1
Microsporuin canis 1 1 10 1 < 1
Trichophyton rubrum 1 <0.1 10 <0.1 <0.1
Trichophyton 1 1 1 1 1
mcntagrophytes
C ryp to co ccits neof o rn taiis 1 1 1 1 1
Aspergillus fumigatus 1 1 1 1 1
Přiklad D-2= Rozšíření nákazy aspergillosis a candidosis u morčat
Specifická patogenů prostá (SPF) morčata (vážící 400-500 g) byla použita ve všech experimentech. Do levé hrdelní duté žíly zvířat byl umístěn katetr.
který byl ošetřen intravenozní infuzí, žíla byla podvázána a katetr byl napojen infuzní pumpu. Zvířata byla (4000 CFU /g tělesné (40 000 CFU/g tělesné na mikroprocesorem řízenou infikována Aspergi 11us fumigatus hmotnosti nebo Candida albicans podávána v následujících denně, odděleně v období 5 hmotnosti), buď prostřednictvím laterární žíly penisu nebo přes implantovaný katetr. Intravenozní ošetření (5 mg/kg/den) začíná 1 hodinu po infekci. Testovaná složení byla dnech jako dvě, 1 hodi nové infuze hodin, celkově 19 infuzí nebo 9,5 dne. Orální ošetření testovanými sloučeninami (5 mg/kg/den) začalo 1 hodinu po infikování a bylo opakováno dvakrát denně do 10.dne po infekci (celkově 19 ošetření).
testovaných zvířat (počet testovaných zvířat uveden ve sloupci N), a hlavní doba přežití (MST) ve dnech byla zaznamenána stejně jako % přeživších (% živ.). Zvířata která zahynula během experimentu, a ta, usmrcena, byla zkoumána na Candida albicans v hluboké
Každá skupina ve skupině je v každé skupině, která přežila experiment a byla počet Aspergillus fumigabus a tkáni (játra, slezina, ledvina, plíce a mozek) post mortem. Byly změřeny zbývající CFU/g v játrech pozitivních na kultivaci, a vyjádřeny v tabulce 9 (po intravenozním ošetření) a tabulce 10 (po orálním ošetření), vyjádřených jako logioCFU/g. Sloupce “% neg v tabulkách 9 a 10 vyjadřují celkově v procentech hlubokou tkáň s negativní kultivací po ošetření. Nejúčinnější testované sloučeniny mají tedy vysokou hodnotu ve sloupcích MST”, % živ. a ” % neg., a nízké hodnoty ve sloupcích CFU/g”.
Tabulka 9
Sl.č. Aspergillus fumigatus (i.v. ošetření) Candida albicans v ošetření)
N MST fdng % · Í4 V- CFU/g %neg N MST (dny % idi/ CFU/g %ncg
placebo 6 4.8 0 4.4 13 10 3.9 0 3.8 2
16 6 6.8 16.7 3.4 29 10 9.3 66.7 0 79
18 6 5.3 16.7 3.1 29 10 9.2 66.7 0 92
21 6 5.7 0 3.7 46 10 6.5 16.7 2.7 75
23 6 9.2 83.3 3.6 71 10 9.8 83.3 0 79
Tabulka 10
Sl.č. Aspergillus fumigatus torál.ošetř.) Candida albicans (orál.ošetř?
N MST dny % živ. CFU/g játra %ncg N MST dny % živ. CFU/g játra %neg
placebo 10 4.3 0 4.0 5 10 4.2 0 3.2 8
16 10 6.5 40 3.1 48 10 9.6 90 0 73
18 10 5.2 0 3.2 20. 10 10 100 0 68
21 10 7.0 ’ 40 ' 3.0 55 10 9.6 90 0 83
23 10 7.8 30 3.0 55 10 10 100 0 73
E. Příklad složení
Příklad E.1: Injekční roztok
1,8 gramu methyl-4-hydroxybenzoatu a 0,2 gramu hydroxidu sodného bylo rozpuštěno v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce.
Po ochlazení na asi 50 °C bylo přidáno za míchání 0,05 gramu propylenglykolu a 4 gramy účinné látky. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn vodou pro injekce q.s. do 1 litru, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok byl sterilizován filtrací a naplněn do sterilních kontejnerů.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I)
    D—O (I)
    N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jejich stereochemicky isomerní forma, kde
    -A-B- tvoří dvojvazný radikál vzorce:
    -N=CH-CH=N-CH=CHjeden atom a (b) může být (a) , (b) , (c) , kde jeden atom vodíku v radikálech (a) nahrazen Ci-ealkylradikálem a do dvou atomů vodíku v radikálu (c) může být nahrazeno Ci-ealkylradikálem:
    L znamená acylová část aminokyseliny; D je radikál vzorce kde X je N nebo CH;
    R1 je halogen;
    R2 je vodík nebo halogen.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde L znamená radikál vzorce (a)
    O —C-CH (a)
    R kde
    R znamená amino; mono- nebo di(Ci-ealkyl)amino;
    aminoCi -ealkyl; Ci_e>alkyloxykarbonylamino;
    benzyloxykarbonylam i no; tr i f1uormethoxykarbony1am i no;
    1-pyrrolidinyl; 1 -piperidiny1; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl nebo 1-piperazinyl substituovaný Ci-ealkylem, hydroxyCi_6alkylem, aminoCi-ealkylem nebo Ci-ealkylaminoCi_ealkýlem;
    R znamená vodík ; Ci_6alkyl, aryl ; Ci-ealkyl arylem, Ci-ealkylthio-, indonylem, amino merkapto-, aminokarbonylem, karboxylem, imidazolylem ;
    nebo
    R a R společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-; aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem.
    subst i tuovaný , hydroxy -, guanidinylem.
    hydroxy- nebo
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde L označuje acylovou část jedné z následujících kyselin:
    o
    II
    HO—C—CH2—NH2 glycin
    O CH3 ho—c—ch2-ch2—nh2 ho—c—ch—nh2 β-alanin alanin /CH3 ,CH3
    O .CH,—CH
    II X '
    HO
    O CH II / ' —C—CH 'CH3 ^cnylalanin·
    HO—C—CH lcucin 'NH,
    O CH II I
    HO—C—CH—NH2 lyrosin 'CH, .OH
    O
    HO—C—CH—NH2 fenylglycin nebo těch jejich disubstituovaná derivátů, kde Ci-ealkylem je aminová část mono- nebo nebo monosubstituovaná terč.buty1oxykarbony1em.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde D je radikál vzorce Dl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 a R2 jsou fluor, X je N a -A-B- je radikál vzorce (b).
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde dva chirální uhlíky 1-methylpropylové části mají oba S konfiguraci, a D je radikál vzorce Dl, kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci a atom uhlíku s číslem 2 na dioxolanovém kruhu má absolutní S konfiguraci.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je
    2-[ 4-[ 4-[ 4-[ 4-[ 12-( 2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-yl methyl ) - 1,3-d i oxo lan-4-yl Imethoxy] fenyl 1-1 - piperazinyl ] fenyl 1-4, 5-di hydro-5-oxo - ÍH- 1,2, 4- triazol -1-yll-l - methy 1 propyl N,W-diethylglycin;
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl )-2-(1//-1,2,4-triazol-l-y 1 methy 1) - 1,3 -dioxolan -4 -y 1 ] methoxy] fenyl 1-1 - piperazinyl 1 fenyl 1-4, 5-dihydro-5-oxo- ÍH- 1,2, 4-triazol - 1 -yl ] - 1 -methylpropyl L-fenylalanin;
    2- [4- [4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ÍH-1,2,4-triazol -1 -ylmethyl ) - 1,3-d i oxol an-4-yl Imethoxy] fenyl ] - 1 - piperazinyl ] fenyl1-4,5-dihydro-5-oxo-ÍH-1,2, 4-triazol-1-yll-l-methylpropyl L-1euc i n;
    2-[4-[4-14-[4-[C2-(2,4-dif1uorfeny1)-2-(1//-1,2,4-triazol-1 -yl methyl) -1,3-d i oxo lan-4-yl Imethoxy] fenyl ] - 1 -piperazinyl ] fenyl 1 - 4, 5 - d i hydro-5- oxo - ÍH- 1,2, 4-tri azol - l- yl]-l - methylpropyl L- valin;
    2- [4-[4-[4-14-[[2-(2, 4-di fluor fenyl )-2-(1//-1,2, 4-triazol -1 -ylmethyl) - 1,3-d i oxol an-4-yl ] methoxy] fenyl ] - 1 - piperazinyl ] fenyl 1-4, 5-dihydro-5-oxo - ÍH-Í ,2, 4-triazol -1-yll-l - methylpropyl L-fenylglycin;
    tf-oxidová forma, jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jejich stereochemicky isomerni forma.
  9. 9. Enantiomerně čistá forma meziproduktu vzorce (II)
    D—O •N N—CH—CH—CH3 (II)
    A—B
    N-oxidová forma nebo její adiční sůl, kde D a -A-B- jsou definovány jako v nároku 1.
  10. 10. Meziprodukt vzorce (II) podle nároku 9, kde meziproduktem je [2S-[2<X,4 Λ, [ (Rx,Rx)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluorfenyl)-2 - ( 1H- 1,2, 4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl1-1-piperazinyl]-fenyl1-2,4-di hydro-2-(2-hydroxy-1-methyl propyl )-3H-1,2, 4-tri-azol-3-on nebo [ 2S-[ 2A , 4<A [ ( Rx , Rx ) ] ] ] -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl1methoxy]fenyl]- 1-piperazinyl]-fenyl]-2,4-di hydro-2 - ( 2-hydroxy-1 - methylpropyl)-3H-1,2, 4-tr i -azol- 3-on.
  11. 11. Enantiomerní směs meziproduktů vzorce (II)
    O (II)
    N-oxid nebo jejich adiční sůl, kde D a -A-B- jsou definovány jako v nároku 1.
  12. 12. Diastereomerní směs meziproduktů vzorce (II)
    N-oxid nebo jejich adiční sůl, kde D a -A-B- jsou definovány jako v nároku 1.
  13. 13. Diastereomerní směs podle nároku 12, kde diastereomernl směsí je [ 2Λ , 4 <A, [ < Rx , Rx) 1 1-4-[ 4-[ 4-[4-[ [ 2-( 2. 4-di f luorfenyl > -2 - ( 1H-1,2, 4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl1-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methyl propyl)-3H-1,2,4-trlazol-3-on.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv 2 nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení fungálních infekcí.
  16. 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím,že je vhodný pro intravenozní podání.
  18. 18. Způsob přípravy prostředku vyznačující se tím přijatelný nosič dokonale podle nároku 16 a 17 ž e se farmaceuticky promísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    8.
  19. 19. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se
    a) O-acylací meziproduktu alkoholu vzorce (II) s acylačním činidlem vzorce (III), (U) (D (ΙΠ) • · kde W1 je reaktivní odstupující skupina navázaná na acylovou část L, a L, D a -A-B- jsou definovány v nároku 1; mícháním reaktantú v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně ve směsi s bází, která zachytává kyselinu, která se tvoří v průběhu reakce;
    b) O-alkylací fenolu vzorce (IV) s alkylačním Činidlem vzorce (V) ,
    H—O (IV) (I) (V) kde W2 je reaktivní odstupující skupina, a D, -A-B- a L jsou definovány v nároku 1, mícháním reaktantú v reakčně inertním rozpouštědle, popřípadě ve směsi s vhodnou bází k zachycení kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce;
    c) O-acylací meziproduktu vzorce (II) s reakční složkou vzorce (VI), a následnou reakcí takto získaného meziproduktu vzorce (VII) s aminem vzorce (VIII),
    D—O
    CH3 OH
    D—O (H) (VII) (VI)
    X-Rx
    NHX (Vin) Rv (I) kde W3 je reaktivní odstupující skupina, D a -A-B- jsou definovány v nároku 1, NRxRy je popřípadě mono- nebo disubstituovaná aminová část aminokyseliny, jak je definováno L v nároku 1, L je stejné jako L jak je definováno v nároku 1 s výjimkou pro popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminovou část;
    a, pokud navzájem pokud je terapeut i cky zpracování m formy adiční pokud je to žádoucí, konvertováním sloučenin vzorce (I) transformacemi známými ze stavu techniky; a dále, to žádoucí, konvertováním sloučeniny vzorce (I) na účinnou netoxickou kyselou adiční sůl s kyselinou, nebo naopak, konvertováním kyselé soli na volnou bázi zpracováním s alkálií; a, je to žádoucí, přípravou stereochemicky isomerních forem nebo jejich N-oxidových forem.
CZ0283599A 1997-02-11 1998-02-03 Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi CZ297197B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200374 1997-02-11
EP97203228 1997-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ283599A3 true CZ283599A3 (cs) 2000-02-16
CZ297197B6 CZ297197B6 (cs) 2006-09-13

Family

ID=26146124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0283599A CZ297197B6 (cs) 1997-02-11 1998-02-03 Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6262052B1 (cs)
EP (1) EP0958289B1 (cs)
JP (1) JP4347911B2 (cs)
KR (1) KR100509171B1 (cs)
CN (1) CN1238353C (cs)
AT (1) ATE270290T1 (cs)
AU (1) AU725302C (cs)
BG (1) BG63872B1 (cs)
BR (1) BR9809744A (cs)
CA (1) CA2262791C (cs)
CZ (1) CZ297197B6 (cs)
DE (1) DE69824834T2 (cs)
DK (1) DK0958289T3 (cs)
EE (1) EE03876B1 (cs)
ES (1) ES2224364T3 (cs)
HU (1) HU227744B1 (cs)
ID (1) ID21755A (cs)
IL (2) IL128513A (cs)
MY (1) MY129537A (cs)
NO (1) NO316668B1 (cs)
NZ (1) NZ334477A (cs)
PL (1) PL191152B1 (cs)
PT (1) PT958289E (cs)
RU (1) RU2197489C2 (cs)
SI (1) SI0958289T1 (cs)
SK (1) SK284910B6 (cs)
TR (1) TR199900584T2 (cs)
TW (1) TW495508B (cs)
UA (1) UA61919C2 (cs)
WO (1) WO1998034934A1 (cs)
ZA (1) ZA981079B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
AU1915500A (en) 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
CN1349540A (zh) 1999-05-04 2002-05-15 詹森药业有限公司 抗真菌的醚类
WO2003052117A2 (en) * 2001-09-19 2003-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to non-viral transfection
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
CA2798002C (en) * 2010-05-19 2019-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
SK283118B6 (sk) 1992-03-18 2003-02-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Stereoizomérne formy itrakonazolu a saperkonazolu, spôsob ich výroby, ich komplexy, spôsob výroby týchto komplexov, farmaceutický prípravok a ich použitie
SK283035B6 (sk) * 1993-12-21 2003-02-04 Schering Corporation Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok
NZ278882A (en) 1994-01-24 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazine-containing azole antifungal compounds
ATE240319T1 (de) 1995-06-02 2003-05-15 Schering Corp Antifungale tetrahydrofurane
DE69629474T2 (de) * 1995-06-19 2004-06-24 Schering Corp. Antifungale tetrahydrofurane

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998034934A1 (en) 1998-08-13
NO990484L (no) 1999-10-11
NZ334477A (en) 2001-05-25
PL332008A1 (en) 1999-08-16
NO316668B1 (no) 2004-03-29
IL128513A0 (en) 2000-01-31
CZ297197B6 (cs) 2006-09-13
ES2224364T3 (es) 2005-03-01
SK105999A3 (en) 2000-06-12
HU227744B1 (en) 2012-02-28
AU6620798A (en) 1998-08-26
EE9900100A (et) 1999-10-15
PT958289E (pt) 2004-11-30
ZA981079B (en) 1999-08-10
KR100509171B1 (ko) 2005-08-22
TR199900584T2 (xx) 1999-10-21
JP4347911B2 (ja) 2009-10-21
DE69824834D1 (de) 2004-08-05
EP0958289B1 (en) 2004-06-30
US6262052B1 (en) 2001-07-17
KR20000068526A (ko) 2000-11-25
PL191152B1 (pl) 2006-03-31
SK284910B6 (sk) 2006-02-02
EP0958289A1 (en) 1999-11-24
US6703506B2 (en) 2004-03-09
ATE270290T1 (de) 2004-07-15
BR9809744A (pt) 2000-06-20
JP2001508080A (ja) 2001-06-19
EE03876B1 (et) 2002-10-15
CA2262791A1 (en) 1998-08-13
SI0958289T1 (en) 2004-12-31
US20030158210A1 (en) 2003-08-21
HUP0001050A2 (hu) 2001-04-28
CN1236366A (zh) 1999-11-24
RU2197489C2 (ru) 2003-01-27
CA2262791C (en) 2008-10-28
BG103171A (en) 1999-09-30
MY129537A (en) 2007-04-30
IL149285A0 (en) 2002-11-10
ID21755A (id) 1999-07-22
BG63872B1 (bg) 2003-04-30
NO990484D0 (no) 1999-02-02
DE69824834T2 (de) 2005-07-21
AU725302C (en) 2001-08-23
US6512116B2 (en) 2003-01-28
UA61919C2 (uk) 2003-12-15
HUP0001050A3 (en) 2001-07-30
AU725302B2 (en) 2000-10-12
IL149285A (en) 2007-08-19
TW495508B (en) 2002-07-21
IL128513A (en) 2002-11-10
US20010039281A1 (en) 2001-11-08
CN1238353C (zh) 2006-01-25
DK0958289T3 (da) 2004-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003513090A (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
US6362206B1 (en) Azole compounds, their production and use
CZ283599A3 (cs) Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny
WO1996025410A1 (en) Azole compounds, their production and use
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
CZ291790B6 (cs) Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek
KR100418128B1 (ko) 인간및수의학적용도의항진균활성을갖는아졸화합물
SK9522003A3 (en) Azole compounds as anti-fungals agents
MXPA99002021A (en) Amino acid ester containing azole antifungals
JPS6191175A (ja) 抗糸状菌剤
AU2002217365A1 (en) Azole compounds as anti-fungals agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180203