HU227744B1 - Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates - Google Patents

Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU227744B1
HU227744B1 HU0001050A HUP0001050A HU227744B1 HU 227744 B1 HU227744 B1 HU 227744B1 HU 0001050 A HU0001050 A HU 0001050A HU P0001050 A HUP0001050 A HU P0001050A HU 227744 B1 HU227744 B1 HU 227744B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
triazol
amino
Prior art date
Application number
HU0001050A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Robert Jozef Maria Hendrickx
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0001050A2 publication Critical patent/HUP0001050A2/hu
Publication of HUP0001050A3 publication Critical patent/HUP0001050A3/hu
Publication of HU227744B1 publication Critical patent/HU227744B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

GOMBAELLENES HATÁSÚ, AZOLGYÖRÖT TARTALMAZÓ
AMINOSA WSZTEREK s € ó.fe £ O A £X JfeÁ /b/í 1 T^<..TMfefe..J fe
....·· ' T' Ae C ,w e: j) 16 í / őt j x:i, . ... ... Á taláteáav M széles spektrumú gombaellenes hatású (antflnngális)
ISl UOSSSs * ·/ * ^'•χχχν, jR ^tónnazéfota és ezek előállítására vonatkozik. E vegyületeket tártálW\<$ .¾ xfemsaző készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyszerként szintén a talál..jXastv.
kW ib A mérsékelt éghajlatú övezetekben a szisztémás gombafertőzések ernΧΧχ) bérén viszonylag ritkák, és számos olyan gomba, amely kórokozóvá válhat, \y<x> 'X<s\síí;.
J^jnormális körülmények között a szervezeten belül együttélő, vagy annak körgAXr nyezetébea általánosan elterjedt. A legutóbbi néhány évtized azonban megmutatta, hogy számos életveszélyes, szisztémás világszerte növekedik; ez jelenleg jelentős fenyegetés sok érzékeny betegszámára, különösen olyan betegekkel szemben, akik kórházban tartózkodnak. Ez a növekedés főként annak tulajdonithatő, hogy az immunrendszerükben sérült betegek túlélése javait; másrészt az antímikrobíális hatóanyagok krónikus alkalmazásának a következménye. Továbbá számos közönséges gombafertőzés jellemző flórája (flórafipusa) is változik, és ez mind jelentősebb epidemiológiai kihívást jelent. A leginkább veszélyeztetettek azok a betegek, akiknek immunrendszeri működése károsodott: akár eitotoxikus gyógyszerhatóanyagok vagy HÍV (emberi, immunhiányt előidéző vírus) fertőzés okozta ímmunszuppresszíó következtében, akár másodlagos következményként a szervezetet gyengítő betegségek, így rák, akut leukémia, sebészi beavatkozás vagy antínukrobíálís hatóanyagok krónikus alkalmazása miatt. Az emberen előforduló, legáltalánosabb gombafertőzések; a kandidózis, sszpergillőzís, hisztoplazmozis, kokeidioidomiközis, parakokcídiöidomíkózis, blasztomikózís és kripiokokkózis.
89348-3089 TEL/kov β*
A sérült immimrendszerS: betegeken a szisztémás gombafertőzések kezelésére és megelőzésére gombaellenes hatóanyagokat, például ketokonazolt, itrakonazolt vagy finkonazolt alkalmaznak. Egyre több azonban az aggály az ezen hatóanyagokkal szemben kialakuló gombarezisztenciával szemben, különösen a szőkébb hatásspektruma hatóanyagok, példád a ftnkona.zol esetében. Még ennél ís súlyosabb körülmény - amit az orvosok is elismernek hogy a súlyos szisztémás gombafertőzésekben szenvedő betegeknek mintegy 40 százaléka orális adagolás útján alig, vagy egyáltalán nem kezelhető. Ez a körülmény annak a ténynek a következménye, hogy az ilyen betegek komában vannak, vagy súlyos gyomorpelyhüdtségben (gyomorparézisben) szenvednek. Ennek következtében a betegeknek ebben a csoportjában az oldhatatlan vagy csak kevéssé oldható gombaeilenes hatóanyagok - így az itrakonazol - használata erősen korlátozott, mivel ezek intravénásán
Mindezek alapján fennáll az igény, olyan gombaeilenes, előnyösen széles spektrumú antifengálís hatóanyagok iránt, amelyekkel szemben rezisztencia nem áll Fenn, és intravénásán adagolhatok. Egy ilyen gombaellenes hatóanyagnak előnyösen orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény alakjában ís rendelkezésre kell állnia. Ez lehetővé teszi az orvos számára, hogy azonos hatóanyaggal folytassa a kezelést, ha a beteg felépült abból az állapotából, amely az. adott hatóanyag intravénás adagolását követelte.
A 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás [(4-fenil-piperazin-1 -i!)ariloxi.metil-1,3 -dioxolaa-í-iljmetö-1 H-imidazolok és ÍH-I,2;4~triazöiok heterociklusos származékait ismerteti, amelyek gombaellenes hatóanyagokként alkahnazhatók. Ez a szabadalom az ífrakonazolra is vonatkozik, amely jelenleg széles spektrumú gombaellenes szerként világszerte forgalomban, van.
«ft «ί * * * v -Λ*
A 4 916 134 száoiú amerikai egyesölt államokbeli szabadalmi leírás javított aatiaakrobíáis sajátságokkal rendelkező 4-(4-(4- {[2-(2,4-<Sfiuorfenil)-2«( 1 H-azolílmetil)-1,3-ásoxolan-4-il]metoxi }£emí)piperazm~ 1ril]«femltriazolon-szánsazékokat ismertet
A 4 791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 4-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)~ténoximetil]l,3~dioxo1an”2-íI}metiI“lH-imidazolés rH-l,2,4-triazolszánnazékokat közölnek, amelyek szerkezetileg egyes találmány szerinti vegyüleíekkel rokonok, és a közlés szerint kedvező antimikrobiálís tulajdonságokkal rendelkeznek. E leírásban konkrétan közelebbről ismertetik a eísz-4- (4-(4-(4- {[2-(2,4-diflnoriénil)-2-( 1 Η-1,2,4-Uiazol-1 -ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-Íl]metoxi} feníljpiperarin-1 -tl-2s4-dihidro-2-(2-hidroxi-l-metÍlpropü)-3ff-l,2,4-triazol-3-ont, amely valamennyi lehetséges enantíomer és díasztereomer sztereoízomer keveréke, és az 1,3-dioxölángyŰHihöz fűződő kapcsolata ei&z-konfigmúciőjű.
A WO 93/19061 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben az ittakonazol sztereospeeífifcus ízomeqeit, a (2P.)-(2a,4a,4(R*)], (2R)-[2as4a,4(S*)3, (2S)-[2<xs4a,4(S*)} és (2S)-(2a.,4a,4(P*)] ízomereketjsmertetik, és közük, hogy ezeknek vízben való oldhatósága nagyobb, mint díasztereomer keverékeiké.
A WO 95/19983 számú nemzetközi PCT szabadalmi bejelentésben ({4-[4-(4-fenttpíperazm-1 -íl)£enoxímetil}-l ,3-diöxolan-2-íl} metíl>lü-imidazol-, valamint lH-l,2,4-tríazolszármazékokat ismertetnek, amelyek néhány találmány szerinti vegyülettel szerkezetileg rokonok, és a közlés szerint vízben oldható antimtkrobiálís hatóanyagok.
A WO 95/17407 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint a WO 96/38443 és WO 97/00255 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben tetrahidrofminesoportot tartalmazó, gombaellenes anyagokat imák le. Az utóbbi két közleményben tetrahídro&rán-alapú antífnngáíis ba4 tóanyagofcat ismertetnek, amelyek a közlés szerint vizes ki és/vagy szuszpendáíhatők és intravénás kezelésre alkalmasak, mivel in vivő körülmények között hidtoxilcsoportokka könnyen átalakuló szubsztituens csoportokat tartalmaznak,
A Fentiek alapján a találmány tárgyát, képezik az (I) általános· képletü vegyületek, azok N-oxid alakjai, gyógyászati szempontból elfogadható ad~ dieiós sóik és sztereokémiái izomer (sztereoizomer) formáik, ahol az (I) általános kér
-CH-Ν- (b)
-CH-CH- (c) képletü kétvegyértekü csoport, ahol az (a) és (b) csoportokban egy hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; és a (c) csoportban legfeljebb két hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet;
D jelentése (D|) vagy (D?) általános képletü csoport, ahol X jelentése N vagy CH csoport;
R* jelentése halögénatom; és ·>
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
L jelentése egy aminosav (d) képletü acilegysége, ahol R’ jelentése amino- vagy amino( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely aminocsoport adott esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aiko.xiloxlkarbonil, benziloxikarbonll- vagy trifiuormeioxikarbombcsoport közül kiválasztott egy vagy két helyettesítővei helyettesített;
1-pirolidmilcsoport; l-piperidinilesoport; 4~morfo1Ímlesoport; 1-piperazimlcsöport vagy 1-6 szénatomos alkil-, hldroxi(l~6 szénatomos alkil)-.
amino(l~6 szénatomos alkil) vagy 1-6 szénatomos alki lamio{ 1-6 szénatomos alkil)-esoporitai helyettesített 1-piperazmilcsoport;
R” jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos aikiiesoport; ariicsoport; arii-, 1-6 szénatomos alkiltio-, indolil-, amlno-, htdroxll-, merkapto-, amlnokarbonü-, karboxil-, guanidmil-, imídazolllcsoporttal helyettesített .1-6 szénatomos alkücsoport; vagy s R-? együtt -CíR-Cib-CH^NH- képletű csoportot képez; az ariicsoport jelentése fenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
Mind a föntiekben, mind az alábbiakban halogénatomon fluor-, klór-, vagy jódatomot ériünk; az 1-6 szénatomos aikiiesoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport, például metíl-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexllcsoport, valamint ezek elágazó szénláncú, adott esetben lehetséges Izomeqei.
Az L „aminosav’' kifejezésen a következőket értjük * *
9**« Χ9·*
- a proteinekben általánosan található 20 α-amínosav, igy glícin, alanin, válni, leucío, izoleucin, metíonín, prolin, fenilalanis, tríptofán, szerin, treonía, ciszteui tirozin, aszparagín, glutamín, aszparagínsav, glutaminsav, li> zin, arginin vagy hisztidin;
- viszonylag ritkán előforduló, olyan aminosavak, amelyeket fehérjék különleges típusaiban azonosítottak, amilyenek például a 4-bidroxíprolin, hidroxilizin, dezmozín és izodezmozin;
- több mint 150 más aminosav, amelyek biológiai körülmények között szabad vagy kombinált formában fordulnak elő, proteinekben azonban nem találhatók, jóllehet α-, β-, γ- vagy δ-ammosavak; vagy L- vagy D-konfiguráeíójuak, mint például β-alanin, bomocisztein és homoszerin, eíirullin, omitin, γ-amínovajsav, D-glutammsav vagy a D-alanin; valamint
- szintetikus aminosavanalógok, így például fenilglíein, p-fluorfenilalanin,
Az L definíciójában az „aminosav” fogalmán olyan aminosavakat is értünk, ahol az aminoesoporf mono- vagy díszubsziítuáit, ezekben az esetekben L szerkezete -L’-MRxRy általános képlettel fejezhető kí. Ebben Rx és Ry jelentése például hidrogénatom, 1~6 szénatomos aikilcsoport, valamint a szakmai gyakorlatban j ól ismert amíno-védőcsoportok, például terc-butiloxíkarbonil-, benziloxikarboml-, (trifluormetoxi)karboní!~csoport; vagy' a T. Greene és P, Wuyts „Védóesoportok a szerves szintézisben” című művében. (John Wiley & Sons, Inc. 1991) említett vedőesoportok. Továbbá Rx és Ry az aminosav ammoesoportjának nitrogénafomjával együtt gyűrűt, így példán! pírrobdm-, piperidín-, moríolin-, piperazin- vagy sznbszötuált píperazingyűrőt ís képezhet; ahol a szubszdtuált piperazmgyürű a piperazmgyürű ^helyzetében például. 1-6 szénatomos alkil-, hídroxí(Í-6 szénatomos allril)-, amino(l-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy dí(l-6 szénatomos alk.il)amino(l-6 szénatomos alki!)-esopori lehet.
( « · ♦ X fcfc *fc fc ♦ fc ♦ XX ♦ » * »*** ** . — s ’ 0'' így például abban az esetben, ha L az Ν,Ν-dieblglicin aeilegységét jetesti, akkor L’ jelentése -€(Μ))~ίΉ2~ képietü csoport, és -NRxRy jelentése <CS2CH3)2 csoport.
Számos aminosav kereskedelmi forgalomban van, és felsorolásuk megtalálható a Novabíoeheofis 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Handbook kézikönyvben (Calbiochem-Novabiochem AG., Láufelímgen, Svájc). „Aminosav” fogalmán azokat a kereskedelmi forgalomból beszerezhető aminosavakat is értjük, amelyek például L mint „aminosav” definíciójában fentebb megadtunk.
Á fentebb használt „gyógyászati szempontból elfogadható addiciós sók” fogalmán azokat a gyógyászati, szempontból hatásos, nemtoxikus savaddiciós sókat értjük, amelyeket az (I) általános képietü vegyületek alkothatnak. Ilyen sókat általában ögy állíthatunk elő, hogy a bázisformát megfelelő savakkal kezeljük. E savak lehetnek szervetlenek, például halogénhídrogénsavak, sósav, brómlddrogénsav; kénsav, salétromsav, foszforsav; vagy lehetnek szerves savak, amilyenek például az ecetsav, propionsav, hidroxiecetsav, 2-bidroxipropionsav, 2-oxopropionsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fínnársav, almasav,, borkősav, 2-hidroxi-I,2,3-propántnkarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfönsav, behzolszulfonsav, 4-metílbenzolszulfossav, ciklobexánsznlfaminsav, 2~hidroxibenzoesav, 4-amino-2~ -hidroxibenzoesav és ezekhez hasonló savuk. Megfordítva, egy savaddíciós só alkálival kezelve a szabad bázissá alakítható.
A savas protonokat tartalmazó (.1) általános képietü vegyületek. megfelelő szerves, illetve szervetlen bázisokkal kezelve gyógyászati szempontból hatásos, nemtoxikus fémsóikká, illetve aminaddiciős sóikká alakíthatók. B célra megfelelő bázisaddíeíós sóformák például az. ammomumsók, az alkálífém-, valamint alkálifoldfémsók, például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium?·, és kalcíumsők; másrészt szerves bázisokkal képezett sók, e célra al.Λ
--7kalraas bázis például az N-metil-D-glükamin, 2-amíno-2-(hídroximetil)-l,3“ -propándiol, hidrahamín, valamint mninosavakkah például mgminnel, lizinnel képzett sok. Megfordítva, egy sófonna savval kezelve a megfelelő szabad savvá alakítható.
Az addíciós só fogalma» értjük továbbá azokat a hidrátokat és oldószeraddíciós formákat, amelyeket az (I) általános képletu vegyületek képesek kialakítani. Ilyen fonnák például a hidrátok, alkoholotok és ezekhez hasonló addíciós formák.
A jelenlegi találmány szerinti, vegyületek célszerű sőformái példád a fumársavval» boröslyánkősavval, L-almasavval oxálsawal, maleinsawal, L~ -borkősavval és .sósavval alkotott savaddíciős sók, valamint hidratált alakjaik.
E leírásunkban „sztereokémiái izomer (sztereoizomer) formákon”' értjük az összes sztereoizomer formákat, amelyekben az (I) általános képlet» vegyületek létezhetnek; ide tartoznak tehát az összes enantíomerek, enantiomer keverékek és diasztereomer keverékek. Ha erre vonatkozólag más megjegyzést nem teszünk, vagy más jelölést nem adunk, akkor a vegyületek kémiai elnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer formák keverékét jelenti, ahol ezek a keverékek a molekuláris alapszerkezet összes diasztereomer és enantiomer formáját tartalmazhatják. Ugyanez vonatkozik a leírásunkban szereplő közbenső termékekre, amelyek az (I) általános képlet» végtermékek előállítására használhatók
A leírásunkban említett, tiszta enantiomer (enantiomer szempontból tiszta) formákon a vegyületek és közbenső termékek olyan formáit értjük, amelyek az adott vegyületek, vagy közbenső termékek azonos alapszerkezetű, más enantiomer vagy diasztereomer formáitól alapvetően mentesek.
Az aszimmetriaeentrnmok R- vagy S-konfigurácíóban lehetnek. A „cisz” és „transz” megjelölést leírásunkban, a Chemical Abstraets nőmenkíafr# frfr
- &A
illetve {2Μ2Μα(Ο*)Π.
szerbit
c során
A dioxöláagyöra számozása a aCEbP
Egyes (!) általános Reptető vegyüiet alkalmazott közbenső termékek abszolút sztereokémiái tileg nem határoztuk meg. Byen esetekben az elsőként izolált sztereoú izomer alakot „A a tényleges s és,JET izomer
tekintet nélkül. Ezek az , ha „A” és enantiomeaz ilyen vegyületek abszolút konfigurációá segítségével
sztereokémiái deszkriptora (2S-{2a,4a[Á-(R^S*)]}), 32 enantiomert jelöli, amelynek konfigurációja (2S-{2a,4a((R*,S*)I}) vagy (2S-{2a,4a[(S*,R*)3}), azonban egyértelműen jellemezhető optikai forgatóképességévek amely [ajo20 ™ -17,79° (c - 49,75 mg/5 ml N,N-dámetíl-formannd).
A találmány szerinti vegyületek N-oxid formáin olyan (I) általános képletű vegyüieteket értünk, ahol egy vagy több nitrogénatom oxidált alakban, azaz N-oxid tormában va.
Ha leírásunkban az „(í) általános képletű vegyületek” kifejezést használjuk, akkor ide tartoznak e vegyületek N-oxid tonnái, gyógyászati szempontból elfogadható vs sztereoizomer a
-Á-B-jelentése célszerűen (b) képletű esc D jelentése célszerűen (D3) általános kéj
X jelentése célszerűen nitrogénatom;
*·«·
R1 és R2 jelentése célszerűen azonos, előnyösen klór- vagy fluoratptn; R1 és
R2 különösen előnyös jelentése tlnoratom..
A találmány szerinti vegyüietek egy érdekes csoportját alkotják azok az: (I) általános képletű vegyüietek, ahol /
L jelentése (d) általános képiető csoport, amelyben/
R’ jelentése amino-, mono- vagy áí(l-6 /zénatemos alkil)amíno~, amino(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 ^áénatomos alkiloxikarbonil)amino-, (henzíloxikarbonil)annnp/ (trifluormetoxikarbonil)ammo-csoport; piírolidm-l-i-, 1-pipéridíl-, moifolm-4-il-, piperazin-l/
-il-csoport; vagy 1-6 szépátomos alkil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-, ammo(l-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkilamínoXl-6 szénatoipős alkíl)-esoporffal szuhsxtitnált piperazin-1il-csoport;
R” jelentése hidrrigénatom; 1-6 szénatomos alkílcsoport; arilcsoport; arile-soporRa! szubsztituált 1-6 szénatomos alkílcsoport; 1-6 szénatomor alkilfio-, indolíl-, amino-, faidroxil-, merkapto-, amínokarbonií-, karboxii-, guanídínil-, imidazolílcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkílcsoport; vagy
R/és R” együtt -CH2-CHrCH2-NH~ képletű csoportot is alkothat; /ahol az arilcsoport fenilcsoportot, vagy hidroxilcsoporttal vagy haló-
Az (I) általános viselik azok a vegyüietek, ahol L jelentése a gíicin, β-alanin, alanin, valin, leucin, fenilgiíem, fenilalamn vagy tlrozin aciloso^orija, vagy ezeknek olyan származékai, amelyekben az aminoesepért 1-6 szénatomos áikilesoporttal mono- vagy disznbsztitnált, vagy tcrc-butíioxikarboml~csoporttal monoszubsztituált
Különösen figyelemremélté acőeseportok származnak a következő ΐί'·^.χί A <
χ« 99 *« * «,♦♦**«** ♦ » » * * * * ♦ * * * * * * xvfc* «»:♦* ** 44κ *♦ aminosavakból:
és ezek N-terc-dietíl-p-alasm; és különösen glíeín,
Kein, L~fenKalanim IMenitalanin,
-alanin, N~[(l,l~dh
-β-alanin, N-[( 1»1 -düneüietiljoxikí •L-lencín, N>[(l,Í-dimetile1 rL valamint az N~[(l
in, valin, fenilglicin, fenilalanin Ν,Ν-díetilglícín, valamint N,NL~aiaain, t-valín, L-lencin, L·,. Ν,Ν-dietilgliem, N,N~díetií~ N~[{1 , I ~dbnetiletil)oxi»
L-femlalanm, öW-fenilalanin.
Figyelemre méltó (1) általános képletü vegyületek azok a származékok, ahol D jelentése (Dl) általános képletü csoport, amelyben X jelentése nitrogénatom; mind R5, mind R2 flnoratomot jelent; -Á-B- jelentése (b) képletü csoport; és L jelentése a lencin,, valin, feniiglícin, fenilalanin vagy ezek N~ •térnacilcsoportja; vagy L az Ν,Ν-dietilgliános képletü veTovábbi, fületek, ahol D [akár (Dj), akár (1)2)] cisz-kc
Továbbá előnyösek azok a vegyületek, ahol D jelentése (D$) általános
ója S, amint ezt a
pií-csoport treo· szénatomja [mi képletben] azonos abszolút mognraciaz anyagok, ahol az í-metüproazaz az l-metilpropil-egység két királís at csillaggal jelöltük az (P) általános guráciojó, példán! mindkettőnek, a konfígurációja R, vagy mini
Előnyösebb vegyületek. az (1) általános képletü anyagok tiszta enantiomer formái, különösen azok az Π) általános képiéin vegyületek, ahol az I~ *« ♦-♦· φ φ * φ φ ♦
Φ ♦ X* » * ♦ χ ΦΦ * Φ Φ Φ ♦ Φ
Φ * ·» ♦ Φ ··*
olyan essek cisz
D jelentése (2S-{2a,4a[(R.*J
2-0~{4~[4-(4~<[2~p?4“dí lan-441
2-(4-(4-(4-(4-([2-(2,4-dífluörfeml)~2-( IH-1,2,4-triazol-1 -ilmetíl)-1,3,5-dihídtö-5~oxo-lHT-x
1,2.4triazoí-141)-4 2-(4-(4-(4-(4-((2-(2,4-41 lan.~44I]metoxí] triazGÍ-141)-1 -metíl] -(4-(4-((2-(2,4
i-4s;5-dihÍdro-5-oxo~lH-
azok sztereokémiái izomer (2S-(2a,4a[(R*,R*)}}) fetmáp ' sse az alá megyzest nem szerinti vegyületek jól ismert é;
χ« * ** alapelvef «9 9» hatók elő, amelyeket például M. című művében (Springer» Veriag, Berlin»Beidelberg, 1984) ismertet.
Az (!) általános képletű vegyületek általában úgy állíthatók elő, hogy egy (íl) á képíetö aeilező portot, példa vált savszármazékkal, pém lor- vagy pentafiuorfenihészterrei
Ezt a reakciót a szakterül úgy, oldószerben, adott esetben óidban képződött savat
egy (111) áJ jelent; vagy az acüezést akti» génfenil-észierrel, így a penta» a 'ν-χ-'Ό amely az L acilesépőrthoz' ismert acílezésí módszerekkel két a reakcióval szemben ínért.
annak valamilyen fenkciős s ben az előállítási ewas termékeket a leien általánosan ismert módszerekkel
mtegynoi et azonban ágy is, hogy az 0diciklohexilkarbodiimid vagy az alkalmazásával végezzük. Eb» a következőkben is » a reakcióttjuk és szükség esetén a szakterü» Mdánl extrakcíó, kristályosítás, alavagy kromatográfia segítségévéi
tisztíthatjuk.
Az (I) általát úgy ts hogy egy (IV) általános képletű fenolt egy ágenssel O-a&üezünk, ahol W2 jelentése reakcióképes kilépő csoport, példán! halogénatom vagy szulfoniloxicsoport. Ez a reakció úgy hajtható végre, hogy a reagenseket keverve, a reakciót inért oldószerben, adott esetben megfelelő bázis jelenlétében végezzük, amely a reakció során képződött savat mes termékekben a tuensek jelentése a fenti, ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem
4
4* 4 X *
4* * 4 * * * 4 « 4 4
9» »494 *♦
Az (V) általános képletü közbenső termékeket - ahol D jelentése (Dl) képletü csoport - a 4 267 .1.79 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték.
Amint fentebb megadtuk, az L változó egy L’~NRxRy általános képletü csoportot is jelenthet, amelynek két. egységét, azaz az ΙΛ és -NRxRy képletü csoportokat: az 1. reakelóvázlatban. használjuk.
Az 1. reakeiővázlaí szemlélteti az (1) általános képletü vegyületek előállítását egy (II) általános képletü közbenső terémknek a (VI) általános képlete reagenssel végzett. O-aeilezése útján, ahol WJ jelentése reakcióképes kilépő csoport, példán! halogén; Wl jelentése a fenti, és az V' kötődik; az igy kapott (VII) általános képletü közbenső terméket (Vili) általános képletü aminnal reagáltatva jutunk az (I) általános képletü vegyületAz (I) általános képletű vegyületek a szakterületen ismert transzformációs (átalakító) eljárásokkal. egymásba ís átalakithatók. így például olyan (1) általános képletü vegyületek, ahol L védett aminocsoportot tartalmaz, olyan (I) általános képletü vegyietekké alakíthatók, ahol az amínocsoport szubsztítuálatlan; ez jól ismert védőcsoport-eltávolító módszerrel, például megfelelő oldószerben, így diklór-metánban trífluor-eeetsavval megvalósítható.
Az (I) általános képletü vegyületek jól ismert folyamatok útján a megfelelő N-oxíd formákká ís átalakrfhatők olyan eljárás útján, amely alkalmas háromvegyértékű nitrogén átalakítására annak N-ojőd alakjává. Ezt az N-oxidációs reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy egy (I) általános képletü kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatunk. E célra megfelelő szervetlen peroxid például a hidrogéo-peroxid, az alkálifém- vagy alkálifoldfém-peroxidoL például nátrimn-peroxíd, kálium-peroxid; megfelelő szerves peroxídok, például a peroxisavak, így a benzol-peroxi-benzoesav, valamint halogénnel szuhsztituált peroxíbenzoesavak, ♦ Φ
Iául peroKoeeetsav, vallók, így az etanoi például a 2-butaaon, har~metán, valamint ezeknek az ol· génalkalmas és hasonlók; szén dószereknek a keverékei A indulási anyagok másutt leírt
791 11.1, 4 szabadalmi 1 szerinti.
a víz, rővic >
S· χ ’ « ♦ * ♦ 4 X ♦♦ ψ * ** *
Φ ♦ ♦ Φ * «»♦« Φ»** ** *** termékek és klán vannak, vagy erre vonatkozó közlemények a
M és 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli Az alábbiakban írunk le néhánv módszett a •ső termékek úgy állít elő, hogy egy (IX) általános képlető vegyületet egy (V) általános képlető alkílezó reagenssel O-alkilezönk, a fentebb az (1) általános képletü vegyületek előállítására leírt O-alkilezo folyamatok útján.
Amist a 2, reakcióvázlat szemlélteti, a (II) általános képletü közbenső termékek úgy is megvalósíthatók, hogy egy (X) általános képletü reagenst egy (V) általános képletü aíkilező reagenssel O-alkílezünk, a fentebb az (1) a ttif ás
iiására leírt O-alkilezés utján, majd ezt hogy a (XI) általános képletü közbenső ufol sátrium-[tetrahídrido~borát]-tal keverés közben a reakcióval szemben ínért oldószerben, például diklór-metánban, ni
>s képletü közbenső termékek előállítását a 4 931 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük.
** *·* * *'*'** φ Β. » Φ φ Φ * * * * X Φφ * *· χ ♦»·«♦·♦·* »Φ*Φ χφφφ ** ·♦-♦* ** termékek N~alkílezésével is előállíthatok, jól ismert N-alkilező el-
itből tiszta izomer formák a lag tiszta Izomer formáiból is előállítíiatók, azzal a ven vagy sztereospecifikasan megy végbe, yösen a vet
izomer
* *
Φ**Χ ·»* * « * :« * Φ »»♦ Φ
- 1.7 (Π) általános képletű közbenső termékek tiszta enantiomer alakjait, valamint enantiomer és díasztereomer keverékeit, szintén újaknak tekintjük.
Különösen előnyős (II) általános képletű közbenső termékek a 4-(4-(4-(4» ([2~(2,4~diRuorfeuiÍ)-2-( 1 H> 1,2,4-tríazol-.1 -ílmetil)- 1,3-dioxolan-4-il]metO3d}fenfi)i^erazb-l-il]fenil}~23AWdro*2^2dntfroxi«l~metö.propil)-3H-I,254-triazöÍ-3-on tiszta (2S-{2a,4a[(R*,R*)]}) enantiomer alakjában, valamint annak megfelelő 2,4~diklörfenil~anal6gja.
Közelebbről, a (II) általános képletű közbenső termékek tiszta (2S«{2aa4a[(R*»R*)]}) enantiomer alakja úgy állítható elő, hogy egy (IX) általános képletű közbenső tennék megfelelő, tiszta enantiomer, azaz (S~(R*,R*)] formáját - amelynek szerkezetét a (IX-a) általános képlet szemlélteti - a megfelelő (V) általános képletű közbenső tennék tiszta enantiomer tonnájával, azaz a (2S~(2a,4a)] alakjával - amelyet az (V-a) képlet szemléltet - a fenti reakciófolyamat útján reagáitatjuk,
Á (íX~a) általános képletű közbenső termék (X) általános képletű köz* benső termékből kiinduló sxtereoszelektiv szintézisét a 3. reakciőváziatban mutatjuk be.
Megfelelő sxtereoszelektiv redukciós körülmények biztosítására K-szelektridet alkalmazunk megfelelő oldószerben, például dimetil-acetamidban vagy tetrahidrofinánban; továbbá nátrinm-ftetrahidrido-borát] alkalmazható adott esetben CeCI3 - 7H2O~vaI, ZnCl2-veI vágy CaCl2 ’ IHsO-val kombinálva megfelelő oldószerben, például dinteúí-aeeíamidban, dímetd-ibrmamidban, metanolban vagy tetrahidroforánban. Ezek a redukciós körülmények a 2-hidroxi“I~metilpropíl-egység treo formájának kialakulására nézve kedvezők; azaz kedvezők annak az alaknak a szempontjából, ahol két aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja azonos. A sztereoszelektív redukció után kapott keverék átkristályosítása még tovább is javíthatja a treo/eritro arányt a treo forma javára. Ezután a kívánt [S-(R ,R )] alak kro»
·>« oxi-csoportos vegyüiettel; vagy valamilyen alkábféru-hídroxíddal, példád fiátóws-feiáróxiddal vagy kálium-hidroxiddal; vagy valamilyen acetáttal, például nátrium-acetáttál reagáltatjuk. A fenti reakciót megfelelő oldószerben, előnyösen poláris, aprotíbis oldószerben, így például dimetíl-aeetanúdban, N-metilpirrolidinonban, dúnetilnnidazolídinonbaa vagy szulfolánban foganatosítjuk. Ha az Sn2 reakcióban valasnlyen alkobolátot vagy acélától alkalmazunk, akkor az így kapott közbenső termékből a védőcsoportot a szakterületen ismert védőcsoport-eltávolító eljárások alkalmazásával kiküszöböljük, és így (XV-a) általános képletü közbenső alkoholszármazékot kapunk.
az a&öhölcsöporiöl viselő szénatom sztereokémiájának megfordítására egy alternatív megoldást jelent a Mítsunohu reakció alkalmazása. Egy (XV-b) általános képletü közbenső termék alkobolesoportját diízopropíb -azodikarbozíláttal vagy annak valamilyen funkciós származékával, így dí~ etil-azodikarboxüáttal trífenilfoszfín jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben, például dnnetil-acetamídban. vagy dűnetil-fonnamidban aktiváljuk. Az így kapott, aktivált alkoholszármazékot valamilyen karbonsavval, például 4-mtrobenzoesavval, ecetsavval vagy monoklórecetsavval reagáltatjuk, majd az így kapott észtert - ahol a S-bidroxí-l-metilpropíl-egység treo-formává alakult át - a szakterületen ismert bidrolizálő eljárás utján bidrolizálhatjuk, és így a (XV-a) általános képletü közbenső termékhez jutunk.
Végül a (XV-a) általános képletü közbenső termékek alkoxifenil-egységei fenolszármazékká alakíthatók úgy, hogy azokat például eeetsavas oldatban nátrium-boszulfát jelenlétében brómbídrogénsavval kezeljük, és így (IX~a) általános képletü közbenső termékhez jutunk.
A (4R-transz)~4,5-dÍmetil-2,2-dioxid-l,3,2-diöxabolán megfelelő változatai közé tartoznak az enantiomer szempontból tiszta (e), (f), (g) és (h) általános képletü közbenső termékek, ahol LG jelentése kilépő csoport, például p-toluolszulfemiesoport.
A (IX~b) általános képlető közbenső termékek - amelyek eredményeként a 2~hidrojd-l-metilpropil-egység az [R»(R*5R*)] alakban van« ugyanazon reakcióitokon állitbatők elő, mist amelyet a 4. reakcióvázlatban bemutattunk, azonban a (dR-transzj-d^-dimetíl^^-dioxid-RS^-dioxatiolán helyett az enantiomeqének, azaz. a (4S-trausz)~4,5-dÍmetü-2,2-diöxíd-l,3,2-dI~ oxatíolánnak az alkalmazásával,
A 4, reakcióvázlatban szemléltetett reakcióul alternatívájaként egy (XIV) általános képletű közbenső terméket közvetlenül is kapcsolhatunk egy enantiomer szempontból tiszta közbenső termékkel, így például [R-(R’,5*)]~ -3-bróm~2~bntanoí 4-mtxofeenzoátjával vagy annak funkciós származékával, és így közvetlenül juthatunk egy (XV~a) általános képietn közbenső termékhez.
Figyelemre méltó módon a (IV) általános képletű közbenső termékek különösen tiszta enantiomer alakjai szintetízálhatók a 4. reakcióvázlatban bemutatott MItsunobu folyamat alkalmazásával úgy, hogy a (XV-b) általános képletű aktivált alkohollal végbemenő reakcióban alkalmazott karbonsavat védett amínosawal hely ettesitjük. Adott esetben az. amínosavból a védőcsoportot jól ismert eljárások útján eltávolíthatjuk.
Áz (T) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható addíeíós sóik és sztereokémiái izomer formáik gombák m vivő körülmények közötti leküzdésére alkalmas hatóanyagok, Ezenfelül az (l) általános képletű vegyületek kedvező oldhatósági profillal rendelkeznek vizes oldatokban, és igy intravénás adagolás céljára is megfelelők. Megfigyeléseink szerint a találmány szerinti vegyületek gombák széleskörű változataival szemben aktívak, így például: a Cmnádn fejók, így a Condkfe o/óloms, Candida glabreta, Candida krusei, Candida parapsdosis, Candída kejyrt Candida tropjadte ellen; Aspezg/te fajok, így Áspergdhts jumigatus, Aspergd/ur nigep Aspergi/fes //nvnx ellen; valamint Cryptococcus nepf&r~ «»χ« man$, Sporoferix sc/nmdfe ellen; Foasecaea fajok ellen; Fpídewnopkyí&i ffoecesum és xWicrovpomm c®«, valamint Tricáopáyton fajok, F&sariwn fejok és számos borkárosító fonalas gomba (fonálgomba) ellen.
Továbbá a (II) általános képletű közbenső termékek tiszta enantíomerjel, ezeknek az enantiomereknek a keverékei és diasztereomer keverékei antimikotikus hatóanyagok, melyek mind a gombaeilenes hatás, mind a káros mellékhatások szempont] óból kedvező fermakológiai profillal rendelkeznek.
Amint az alább következő kísérleti részben leírjuk, egyes (I) általános képlete vegyületek kémiai stabilitását ís meghatároztuk. Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek metabolíkns leépülése (II) általános képletű közbenső termékekké szervspecífikus, és nem megy végbe könnyen. Továbbá, in vün? kísérletek arra utalnak, hogy az (I) általános képietö vegyületek az eddigieknél jobb saját („íntrinszik”) gátló hatással rendelkeznek a gombák szaporodásával szemben, például a Cundáfe aföí~ eons esetében, a (II) általános képietö közbenső termékekhez képest, amelyek antifungáhs hatását a 4 791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kozlík, Ezen fe vifeo vizsgálatok közé tartozik a gombák érzékenységének meghatározása a találmány szerinti vegyületekkel szemben, amint ezt. az alább következő farmakológiái példában ismertetjük. További fe rifeo vizsgálatok - így például a találmány szerinti vegyüleíek szteroídszintézisre kifejtett hatásainak a meghatározása, például CtWfeb febicans esetében - a vegyületek gombaellenes hatásosságát igazolják. Továbbá a találmány szerinti vegyületek hatékony antifengálís hatóanyagoknak bizonyultak számos egér-, tengerimalac- és patfcánymodellen mind orális, mind intravénás adagolás után.
A találmány szerinti vegyítetek orális adagolás után is kedvező biológiai hasznosulással rendelkeznek.
Az (I) általános képietö vegyítetek aikalnm^mtósága-alnpián-n-'t^ul·™
gombás fertőzésekben szenvedő melegvérű állatok - beleértve az embereket is - kezelésére alkalmasak. Á melegvérű állatoknak, így például embereknek is, szisztémásán vagy helyileg (logikusan) egy (I) általános képletű vegyüty letnek, vagy N-oxid alakjának, vagy gyógyászati szempontból el addíciós sójának, vagy valamely lehetséges sztereolzomer formájának hatásos mennyiségét adag
A találmány körébe tartoznak a gombafertőzéseket megelőző v azok kezelésére alkalmazható készítmények is. amelyek egv (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak.
Hasznos farmakológiái sajátságaikra való tekintettel a találmány szerinti. vegyületek különböző gyógyszerformákká alakíthatók adagolás eé'
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljábó anyagként egy adott vegyület terápiásán hatásos mennyiségét bázis vagy addíciós só tormájában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal benső keverékké alakítjuk; a vivőanyag széleskörűen változatos lehet az adagolásra szánt készítmény alakjától függően. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben az adagolási egység formájává alakíthatók, előnyösen orális, rektáüs (végbélen át történő), topikus, perkulán (bőrön át történő) vagy parenteráiis befecskendezés céljára. így például orális adagolásra szánt készítmények előállítása során bármilyen szokásos, a gyógyszerészi gyakorlatban alkalmazott közeget, például vizet, giikolokat, olajokat, alkoholokat használhatunk az orálisan adagolható folyékony készítmények, így szuszpenziök, szirupok, elixrek. és oldatok esetében; vagy szilárd vivoanyagokat, így keményítő táj iákat, cukrokat, kaolint, csúsztató;
«·♦ * * X « anyagokat, szétesést elősegítő szereket, és hasonló anyagokat alkalmazhatunk porok, pitolák, kapszulák és tabletták esetében. Az adagolás könnyedadagolási egységformát, ahol nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti vívóanyagokat alkalmazunk. Topikus adagolás céljára alkalmas készítményekként minden olyan készítményt megemlíthetünk, amelyeket topikusan alkalmazható hatóanyagok esetében alkalmaznak, ilyen gyágyszerfönnák például a krémek, zselék (gélek), kötések, samponok, tinktórák, paszták, kenőcsök, balzsamok és porok. A parenteráhsan adagolható készítményekben a vivőanyag általában steril vizet tartalmaz (legalább is nagy részében), bár más komponensek, például ciklodextrinek is beépíthetők, például az oldhatóság javítása céljából. Előállíthatunk például olyan injekciós oldatokah ahol a vivőanyag konyhasőoldat, gíűkőzolöat vagy konyhasó- és glükőzöldat keveréke, Készíthetünk továbbá injekciós szuszpenzíókat ís, ebben az esetben megfelelő folyékony vivőanyagokat, vagy szuszpendálőszereket alkalmazhatunk. Á bőrön át történő adagolásra alkalmas készíhnényekben a vivőanyag adott esetben az áthatolást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítószert tartalmaz, adott esetben csekélyebb mennyiségekben bármilyen jellegű alkalmas adalékokkal együtt, amelyek jelentősebb káros hatást nem fejtenek ki a bőrre. Áz ilyen adalékok (segédanyagok) megkönnyíthetik a bőrön végzett adagolást és/vagy elősegíthetik a kívánt készítmények előállítását. Az ilyen készítmények különböző módon, például bőrön át (transzdermálísan) adagoló tapasz, foltszerű felvitel vagy kenőcs alakjában állíthatók elő. Parenteráhsan adagolható készítmények esetében a vivőanyag, általában steril vizet tartalmaz (vagy legalábbis a vivoanyag nagy része viz). Előállíthatunk például olyan injekciós oldatokat, ahol a vivoanyag konyhasóoldatot, glükőzoldaíot vagy konyhasó- és glnkózoldat keverékét tartalmazza. Megvalósíthatók továbbá olyan befecskendezhető szuszpenziők Ís, ahol például φ* 9 * * Φ Φ * ** β «X * * · W * *' * »♦»♦ »«♦* ** ·»·♦ ·*'* ~34>! megfelelő folyékony vávőanyagokat és szuszpendálőszereket alkalmazunk.
A parenteralis készítmények niás komponenseket, példáid cikloáextrineket (CD) is tartalmazhatnak az. oldhatóság elősegítésére. E célra megfelelők az α~, β- és y-cíklodextrinek, valamint ezek éterei és vegyes éterei, amelyekben az anhidroglükóz-sgységek egy vagy több hídroxílcsoportja 1-6 szénatomos alkiicsoporttal, különösen metil-, etil- vagy izopropíícsoporttai szubsztituált, ilyen például a randomizáltan metííezett β-ciklodexirin; vagy hídroxí(l~6 szénatomos alkil)-, különösen hídroxietü-, hidroxipropíl- vagy hídroxibutil-, karboxi(Í~ő szénatomos alkil)- és főként karboximetil- vagy karboxietilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkil)karbonil-csoporttal, különösen acetilcsopoittal szubsztituált ciklodextrinek. Komplexképzőkként és/vagy szolubilizálőszerekként különösen figyelemre méltók: a β-CD, a randomizáltan metííezett β-CD, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil~p-CD, 2-hi.droxieiiÍ~y-CD, 2-hidroxipropil-y-CD, (2-karboximetoxi)propil-p-CD; és különösen a 2-hidroxipropil~ -β-CD (2~HP-P“CD).
A „vegyes éter” kifejezés olyan eiktödextrinszármazékokra vonatkozik, ahol a ciklodextrinek legalább két hidroxdcsoportja különböző csoportokkal, például hidroxipropíl- és hidroxietíl-esoporttal éterezett.
Az átlagos moláris szubsztitúció (M.S.) az 1 mól anhidroglükőzra jutó alkotóegységek móljainak átlagos száma. Az átlagos szubsztitöciós- fok (D.S.) az anhídíöglükóz-egységre jutó szubsztituált bidroxílcsoportok átlagos száma. Áz M.S. és D.S. értékek különböző analitikai eljárásokkal, így magmágneses rezonanciával (MMR.), ttoegspektrometriával (MS), valamint infravörös spektroszkópia (ÍR) utján meghatározhatók. Az alkalmazott eljárástól függően egy adott cíklodextrinszármazékra vonatkozóan némileg különböző értékek adódhatnak. Előnyösen tömegspektrometriás úton végezzük a meghatározást; így az M.S. érték 0,125 és 10 közötti tartományban, a D.S. érték 0,125 és 3 közötti tartományban adódik..
frfrffr * ♦ fr «. fr* * fr ♦ ** * Λ * * fr * ♦ * ♦ »«» frfr** »* ♦*· **
~.2Áfc
Az adagolás könnyedsége és a dózis egységessége céljából különösen előnyös a fentebb említett gyógyászati készítmények kialakítása az adagolási egység formájában. Az „adagolási egység” kifejezés leírásunkban és az igénypontokban olyan fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek adagolási egységekként alkalmasak, mert minden egyes egység a hatásos komponens (hatóanyag) előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelyet úgy számítunk, ki, hogy' az a kívánt gyógyszerészeti vdvőanyaggal társítva a kívánt terápiás hatást előidézze. Ilyen adagolási egységfonnák például a tabletták (az osztott vagy bevont tabletták is), kapszulák, pilulák, port tartalmazó tasakok, ostyák, befecskendezhető (injekciós) oldatok vagy szuszpenziők, teáskanalas, leveskanalas és hasonló egységfonnák (és ezeknek elválasztott többszörösei).
A gombák által okozott betegségekben szenvedő, melegvérű állatok kezelésében gyakorlott szakember a leírásunkban adott teszteredményekből könnyen meghatározhatja a terápiásán hatásos napi mennyiséget. Nézetünk szerint a terápiásán hatásos napi adag 1 kg testtömegre vonatkoztatva valószínűleg 0,05 mg és 20 mg között vas.
KÍSÉRLETI RÉSZ
A továbbiakban alkalmazott rövidítések: DMF = N,N~dimetiMbmamid; MIK « metil-izobutil-keton; DÍPE ~ dnzopropíi-éíer; DKM ™ diklórmetán.
A. KÖZBENSŐ TERMÉKEK ELŐÁLLÍTÁSA
A-L példa
0,05 mól (±)-2,4-dihídrO”4- (4-f4-(4-hídroxifenil)píperazm-1 -íljfenil} -2-(1.-metil-2-ox.opropil)-3H“l,2,4“tríazol-3-on és 500 ml DMF keverékét -lö °C-ra hntjük, és nitrogénáram alatt keverjük. Ehhez 150 ml tetrahidrofnrános, 1 moláris kálium-tri(szek-bntil)-bórhiárid oldatot csepegtetünk. Az elegyet lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk, felmelegedni, majd vízbe
-ΧΑ'7 öntjük, A csapadékot szögük, metanollal mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. A. kristályos csapadékot szögük, szárítjuk. A terméket HPLC eljárással CHIRALPAC AD tölteten tisztítjuk (eluálószerként etanolt használunk), Két tiszta frakciót gyújtok, amelyekből az oldószereket lepároljuk. Mindegyik maradékot metanollal alaposan eldörzsöljük, A csapadékot szögük és szárítjuk, Így 7,3 g [S-(R\R*)]“2s4-dibídro~2-(2~bidroxi-l~metilpropií)-4-{4~[4-(4-hidroxífeml)piperazm~l“il]fenil} ”3H-1.,2s4~triazol~3~onk azaz la jelű közbenső terméket nyerünk; [a]^0 “ 40,81° (e ~ 50,43 mg/5 ml DMF).
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket;
(A-(R*,S*)3“2,4-dilndro-2“(2-hídroxí-'l~metílpropil)~4-{4-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-l“iljfenil)-3H-l,234-triazol~3~on (1b jelű közbenső tennék); (a]D 20 - -7,07° (c - 48 A mg/S ml DMF);
[B-(R*,S*)]~2,4-dil3Ídro-2-(2-bidroxi-I-metíÍpfopi1)~4~{4-[4-(4~hídroxífeníl)piperaziml-il}fenü}~3H~l,2,4-taazol-3-on (1c jelű közbenső tennék); [a]D 20 - vő,86° (e - 49,58 mg/5 ml DMF);
[R-(R.*‘,R*)]-2í4~díbidro-2-(2-bidroxí-l-metilpropíl)“4~{4~[4-(4-bidroxifenií)ρΐρο^ζ1η-1Α1]&ηί1}~3Η~1,2,4-ίπ8ζ.ο1-3-οη (Id jelű közbenső tennék); [α]/° = + 10,35° (c - 48,81 mg/5 ml DMF);
(R*,S*)-2,4-dlűdro“2-(2”hídroxí“ 1 -metíípropil)-4~ {4-[4-(4-hidroxifenil)piperazin4 -d]fenil}-3.H4 ,2s4~triazöl~3~on (l e jelű közbenső termék). Hasonló úton állítottuk elő az alábbi származékokat is:
(R* ,R*)-2,4-dsbidro-2-(2-hí dr oxi-1 -metílpropíl)-4 - { 4-[4-(4-hidroxifenil)pipe“ razín~l~il]íénil}-3H-i,2,4-úiazol~3~on (Ifjelű közbenső termék);
[R-(R*,R*)H-R-(RyS*)3-2.,4~díhidrO“2“(2“lúdroxí-í-metüpropil)~4~{4~[4-(4-lűdroxifeml)piperazm“l-il]leníl)”3H~l,2,4~triazoL3-on (lg jelű közbenső termék);
pi-CR’sR’j-í-S-ÍR^S*)}^, 4~dihidiO-2-(2-bídroxí-l-metilpropil)~4-{4~[4~(4-bídroxÍfenil)píperazm-l~iÍ]fenir}-3H“L2,4-tríazol~3-on (ih jelű köz-
φ φ. Φ V χ>,
-.27 benső tennék);
[S<M\R*)feR-(R*,S*)]-2}4»d&idro-2-(2-1hdroxÍ“l~metilpropil)-4“{4~[4-(4»tódroxifeniÍ)piperazfo-l-í4]feni0-3H-'.L2,4-ti'iazol“3“On (li jelű közbenső tennék);
[S-(R*,R*)feS“(R*?S*)]~2,4-díbidrO“2-(2-hi:droxi-l-metilpropíl)-4-{4“[4-(4“ ~bidroxifenil)piperazin“I~iljfeaír}-3H-l,2,4-tríazol~3«on (Íj jelt közbenső tennék).
Α-2» példa
0,0134 mól cisz(2S)-2-(2,4~dítInörfend)-2~( 1H-.1,2,4-tríazol-1 -ihnetíl)“l,3”dioxolán-4-metaíioi d-metilbenzolszulfonáí-észter, 0,0122 mól la közbenső tennék, Ö,Ö13 mól nátrinm-hidroxid és 200 ml DMF elegyét nitrogéngáz alatt 60 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A csapadékot szikjük és szárítják. A maradékot szffikagéloszlopon feromatografáljuk, eluálószerként diklónnetán (DKM) és metanol 94 ; 6-tól íMOO-ig terjedő arányú elegyek alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot h/ŰK-nal alaposan eldörzsoljúfe, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 4,7 g (56· %) (2S-{2o,4a[(R*X)]|)-4-{4-[4-(4-{[2-(2,4-difluorfeml)-2-(lK-l,2,4-triazol-1 -ilmetií)-1,3~dí oxolan-4-il]metoxí} £enil)piperazín- 1 -iljfenil) -2,4-di'hidro-2~(2-hidroxi-l-metilpropil)~3H-l,2,4“triazol-3-ont kapunk (2a jelű közbenső termék); [ajn26 = -20,14° (c = 49,49 mg/5 ml DMF).
Az 1. táblázatban foglaltuk össze azokat a közbenső tennékeket, amelyeket az A-2. példával analóg eljárás útján állítottunk elő. Az aszimmetrikus szénatomokat a, b, c és d jellel láttuk el, abszolút konífrugációjuk és optikai forgatóképességük szintén az 1. táblázatban található.
táblázat (XVII) képlete vegyületek
Közbenső ter- »ajde Beszkriptor Az a, bs £ és á szénatom abszetőt konfí- garádőja Opökaá fnrgatöképesség [«xjj>2S @ tomeentrádő BMF-ban
2 a {2S~(2a,4a<R\R*)]} 5,R,S,S -20,14° @49,49 mg/5 rf
2b (2S-{2a,4a{A-{RÍSb])) S,R,R,S vagyS,R,S,R -17,79° @ 49,75 mg/5 ml
2c (23-{2Μ4Β-(ΑΧ)]1) S,R,S,R vagy S,R,RS -9,36° @ 50,77 mg/SisL
24 {2S~t2a,4o<S\S*)B S,KR,R -7,71° @48,61 mg/Smí
2e (2R-{2a,4sx[A-(R*/’)n) R,S,R/vagyR,S,S,R +9,22° @ 51,52 mg/5 ml
2f (2R~{2a,4«(B-(R’,S‘))}) R,S,S,R vagy R,S,R,S 4-17,79° @ 49,76 mg/5 ml
2g {2R-[2eg4c<R*,R*}]} R,S,R.R * 19,49° @51,81 mgff5 ml
2h {2R-{2a34a{SkS*)0 R,S„S,S +7,13° @ 49,77 öig/S ml
A 2. táblázatban soroljuk fel azokat a közbenső termékeket, amelyeket az A-2. példával analóg módon állítottunk elő.
2. táblázat fXYIIl) képletű vegyületek
Közbenső termék jele X Besztóptor Az a, to a és á szénatom afeszslút fomfígoratíéja
2í F (2α,4αΧΧ)] SASA+R/AA
..... ; 2j F {2a,4«<R*,.V)l S,R/,R+R,SAS ................................. .................:
2k F (2a,4a(S*,R*)l 5,R,R,S^R,S,S,R
21 F [2e,4a(S*,S*)] SAOW.S
2m F {2S-[2a,4a(R^Rí)l}-i-{2S-[2a,4«{R\s)l} S,R,S,S+S,RSA
2n F (2S-[ 2<x,4a(R*,R*)}}+{2S-[2a,4u(S*X)]} S,RS,S+SAR,S
2o F (2S-[2a,4ö.{R*,R',)]}4{2S-[2cí54ct(S*,S*)]} S,R,S,S+S.R,R.R
2p F {2S-[2a,4a(R.^R*)]}4(2R-[2a,4<x(R*5S*)D r^SAS““”
2q F <25-[2α,4α<Χ)]}+{2Κ-Ρα,4α{δχΧ)3} SASA+A&SA
Az a, b, e és d szésmtem zkszstöt kmfigyrátíéja
Ozbeaső termék Jete
Deszknptör
2r {2S-(2a,4ö.(Re5R*)]}'>(2R-(2aAx(S\Sx)n P&S+SMS
2t {2S-(2a,4a(S*X)]}+(2S-[2a,4«{R*X)D SAARARAR <2S-[2m4a(S\s5]}+{2S-[2«,4o.(S\K}]} SAAR+KRAS
2»
2v t~ {2S-[2g!4a(S\Sbl}+{2R-(2o,4o(R*!Sb]} (2S-[2a;4a(Ss;S’)}} ·:·· {2R*[2o!4o(S\ A)] 1 1 SAAAASAA
2w {2S-[M4o(S\sb|}+{2R-[2o;4a(R*A)}}
SARA+KSAA
2x {2R-[2a,4o(R*>R*)ll+{2S-[2íz,4a(R*:.S’)}}
RARA+SASA
2y {2Η~[2α,4ο(Κ’Α}]}+{28-[2ο,4ο(8Ά)]}
RAAR+SAKS
2z {2R~f2«,4a{RX)B+{2R-[2o,4o(R\s‘)l} rarawas
2aa {2R-(2o3e<R'X)n H 2R-[2»54a(S*X}J }
R, SAR+RASA
2ab {2R-[2a.4oA*A*)l)'i'{2R~(2a.,4o(S*,S*}]}
RARA+KSAS
2ac
F {{2M2o,MS\shlM28-í2a,4oáCs^D
R,S,S,S+SASA
2ad F H2R-PMa(S ,S )]}+{2S-[2o,4o(S A)}}
2ae ) F |{2R-[2a,4a<S\S*)l}+<2R-I2a,4a(R*,S*0}
2af | F p52R-[2agta(S\s7j}+{2R-[2o,4«(S'\S*)]}
2«g ί F Í(2S-I2o54o(R*5Shl}í' {2S42a,4«(S\
2ah | F l{2S-(2as4®(R*A*)n+{2R-[2a>4a(S*A*)]}
RAS,S*S,RAS
R,SAS+RAR,S
RAS5S+RASsS sasa+saks
SAAR+RASA
í- *L F {2R-(2a,MR.*,S*)l}+{2R-{2as4aCS*A*)}> | R,SAS+AS,SA |
| 4a 5 Cl <2S~{2a,4a(R*X)]} | S5AS,S |
5 1 4b Cl {2S-f2o,4o(R\S4)}} j 8/RAR |
1 4c α <2S-[2aAx<S*X)B J SAKS
1 4d Cl {2S~[2a,4u(S*X)j} 1 SAKK 1
1 4s α {2R-(2a,4a<R*X)]} | RARS |
1 4f Cl {2R-(2a,4a(S*A*)]} RAAR j
| 4g Cl {2R~[2a;4a(R*A*)D I KARA j
1 4b Cl {2MM4o(Sa,S*)ö I ASAS )
1 4Í Cl [2as4o(R*X)I | SA&S+KSAR |
1 4í ct [2a,4o(R*X)} | SASA*ASAS 1
1 4k Cl [2o,4a(S*X)} 1 SAAS+RASA j
| 41 Cl [2a,4a(S*X)l 1 SARA+RAKS --------------~-------------~~~~~-t_______ ________________ . _1
*Χ· át ke« » 9 * 9 9*9
Ö,Ö1 mól 2a jeli 200 ml diklórmetán (a ék, 0,0115 mól klóraeetil /n elegyét iánk hozzá, és a reakcióelegyet 2 < és szűrés után az oldószert:
A maradékot MIK és így 6,7 g (87 %) (2S~<2aAc<< il)-2-(IH-1,2,4-tóazohl41metil>t3~dioxoIan-4 a est szarIjmetoxí }iéní!)“
0,15 mól 2.4í4“[4“(4»metoxrfeni!)píperazm-l“n]fen.il}»3H»í,2,4»· 78 számon közzétett nemzetközi szobabejelentés szerint átütöttünk elő) 500 ml dimetil-aeelamidban 60 °C -terc-batanolátot adunk, a t nitrogéngázárammal védve 100 °C hőmérsékleten 1 órán át 50 °C-ra hütjük, és ÖJ65 mól (4R’transz)-4,5-dhneril“2,2órán át
0,0925 mól 2,4“1,2,4-triazol-3~ori közi szabadalmi b< „ aolt, 700 mi vizet és 4,8
14-{4-(4-3neU.>.«<^«*-***- * j lyet a WO 94/18978 számon közzétett .nemzet” ilítottunk elő) 700 ml l-metöxí~2~propa~ %-os nátrium-
ptjük, és 0,1387 mól transz-2,3 5C hőmérsékleten keverjük. A 68 órán át 45 °C hőmérsékleten, majd 60 órán át 60 °C-on keverjük, és utána 20 °C~ra hűljük. További 4,8 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, 64 órán át 50 °C-on, további 18 órán át 100 °C-on tjük. Az elegyet szűrjük, igy (1) csapadékot és szárítjuk, 100 ml DKM-ban ismét o.l szürletet bepároljuk és feo~2~(2~hí droxí-1 -metílpropíl)-4- { 4~[4 ,2,4“triazöl~3~ont (5b j tároljuk, a maradékot 150 ml DKM-naí é
*,S>2,4juk es szur W 2,2 g sípées szúr-
árotjuk, a maradékot szárítjuk, így 7,4 g (R*,8*)-2,4-di-l-íl]feninaz (O >2?4-dihidro-2-(2-l ’l-metiípro-
pü)~4~ {4-[4-(4-metoxifeníl)píperazm- 1 ~ii|feníi| -3H- 1,2,4-triazöl-3-onhoz (5b jeli közbenső termék).
A-5. példa
0,00327 mól 5a jelű közbenső tennék, 0,00806 mól trifenilfoszfin és 0,00717 mól p-nit.robenzoesav 50 ml 3 : 2 arányú tertahídrofurán (THF) -dimetil-acetamid eleggyel készült keverékét teljes oldódásig melegítjük. Ezután 0,00806 mól diehl-azodikarhoxiíátöt csepegtetünk bozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig, utána 50 °C-on 1 órán át keverjük. Ekkor 10 ml. 1 N nátríum-hidroxíd-oldatot adunk hozzá 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet 100 ml víz és 90 ml 1 N aátrinm-hidroxíd-oldat elegyéhez adjuk, és keverjük. A csapadékot szüljük, 60 ml izopropanolhóí átkristályosítjuk, és az elegyet 48 óráit át keverjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, így 0,98 g (71 %) [S-(R*,R*)]-2,4-díhidro-2-(2-hidröxi-l-metilpropil)-4-{4-[4-(4-metoxifeml)píperazin-l-iljfeml)-3H-1,2,4~triazol-3-out kapunk (5c jeli közbenső termék).
A-6. példa
a)
0,01062 mól N,N-dimetil~4~piridínamint és 0,00708 mól 5a jeli közbenső terméket 50 ml DKM-ban szuszpendáiunk, majd 30 ml DKM-ban oldott 0,01062 mól metánszulfonil-klorídot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten bét végén keverjük. Ekkor ismét 0,00352 mól N,N-dimetil-4-pi.ridínamint és 0,00358 mól metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd kétszer mossuk 1ÖÖ ml vízzel, szárítjuk, dekáidon szüljük és az oldószert lepároljuk.. A maradékot 150 ml MIK-ban oldjuk és 0,5 g aktivált csontszenet teszünk hozzá. Az elegyet felforraljuk, forrón szűrjük, utána 2 órán át keverjük. A csapadékot színjük és szárítjuk. így 1,7 g (50 %) hozammal kapjuk az [S-(R\S*)]~2,4-dihidrö-2-(2~metánsznlfc>niloxi-1 -metíipropil)~4-{4-(4-(4» «
-metoxifeml)píperazín“l-il]íéníl}~3H-l ^Atriazol-S-ont (5d jelű közbenső tennék).
fe)
Nakamnra és munkatársai közleményében [I. Ám. Chem. Soc., 107, 2138 (1985)] leírt eljárás szerint 0,001 mól 5d jelű közbenső terméket adunk 0,03 g kálíum-bidroxid, 7 ml metanol és 3 ml THF elegyéhez. Az elegyet 4 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. így [8-(R*,R*)]~2,4~dibídro-2-(2-hidroxi- l-m^m^á)4~{4-[4-(4-metom£eni^>ipera2án-1 -ü]feml} -3H-1.,2,4triazol-3-onhoz (5c jelű közbenső tennék) jutunk.
B. A VÉGTERMÉKEK. (CÉLVEGYLLETEK) ELŐÁLLÍTÁSA
B-L példa
0,023 mól N-[(l J-dimetiletoxi)karbond]-L-fenilalanin, 0,01 mól 2a jelű közbenső termék, 0,046 mól dícíklohexíl-karbodtímid, 0,046 mól N,N~ -dimetíl~4-piridinamin és 200 ml DKM elegyét: éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a keveréket 1 órán át keverjük, maid DKM-nal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szűrés után a szőriéiből az oldószert, lepároljuk, A maradékot szüikagéloszlopon kromatograíalva tisztítjuk. Elnálószerként DKM és metanol 99 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, A tiszta frakciók összegyűl lése után az oldószert lepároljuk, így 1.0,8 g (86,7 %) (2S-{2a,4a[(R’f,R*)]~2.(444«[44[2„(23~diduodeffil)-2-(ni-l,2,4-üiazo1-l-ilmetil)-l>3-dioxolan4-íl3m.etoxi) £e:rul)píperazin-.1 -iljíenil} -4,5-dihidro~5-oxo~l Η-1,2,4-triazol-líl)-l-metilpropil N~[(l,l-dímetiletoxí) származékhoz jutunk (22. vegyölet).
B-2, példa
a)
0,0075 mól 22. vegyulet, 15 ml trífíuorecetsav és .1.50 ml DKM elegyét éjszakán át keverjük, majd az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 30 percig keverjük, majd DKM-nal extraháijuk. A szerves fázist el44 * ♦
X « 4 * • *Κ
44** ****
0,00359 mól 23. vegyületet 25 ml :>2és h hozzá. Az elet acélosban 16 órán át
[4-{ [2-(2,4-difluorfenil)-2-( 1 Η-1,2,4 -tri ázol-1 -íknetil)-1,3 -dioxolan-4-iljmetoxi} fenil)piperazm-l~d]fenü|-4,5~ddhdrö~5-öXö~!H~l,2,4~triazol-l-ü)~l~metiÍprQpil-
B-3. pé da
5k és 0,027 mól N,N~dü jük, utána 5 naés DKM-nal extraháljuk. A szerves fc, vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és a szürietből az
szerként DKAÍ és metanol 98 összegyűjtjük és az aránya 1 : t j. a. esapauei 1))-2-(4-(4 a oázis es sav a Γ67 %) £
L4-diöuorfenü)-2-(IH-l ,2,4-triazol-l >
»» «* r * »* * * « « ♦*
-^5
-ílnaetil)-! ,3-dioxolan-4 -oxo-1 H~l ,2,4-íríazöhl dáoát sót kapuok (16. v<
-1 -il]fenil}-4,5-dihidro-5-metílpropil-(N,N-dietilghcín) (E)~2~hut-2-én0,0028 mól (2S-{2a,4a((R ,R )]}>2-(4-{4-[4-{[2-(2,4~(1 H-l ,2,4~triazol~l -ilnietil)-! 3~dioxolan~4-il]mefoxi} feml)piperazin-l ~íl]£e~ ml} ~4,$-dihidro~5~0xo-1 Β-.1,2,4-triazol- 1 -il)~ 1 -metilpropíl~(p~alanm)~t 25 ml forró etanolban oldunk, 0,0ő l mól (-)-(S)-hídroxibutándísavat adunk hozzá, és. az elegyet teljes oldódásig fonatjuk. Az így kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonnái kezeljük, szűrjük, szárítjuk, így 1,53 g (53 %) hozammal kapjuk a (2S-{2a,4a[(R\O})-2-(4-{4^^ zol-1 -ilmetil)-1,3 -díozolan-4 “iíjmetoxi} feniljpíperazm-1 -íljfenil} -4,5-dihidro-5-oxo-lH-l ,2,4-triazol-l-il)-1 -metilpropíl-íp-dasin) (S)-hídrombmándioáí (1 : 2)-fflönohidrátot (12, vegyület).
A 3, táblázatban foglaltuk össze azokat az (I) általános képletű vegyítleíeket, amelyeket a táblázat „A vegyület példaszáma” rovatál szerint állítottunk elő.
3,
A vegyik* szásua Apa- da száma -O-L Aádídés ad
1. B-l. N~((I,1 -dixaetildiBoxíkarhonilj-^-aíadu-észier —
2. B-2a, ^-alamn-észter fumarái (2:3)
3, B.l N-((l ,1 -dimehleíil)oxikarbtfüil]-glicd-észier —
4. B-2a. glíeiu-észter fmaarái (1:1)
5. B-2& p-alaab-észíer szakdnaí (1 : 2)
6. B-2&. β-alanín-észter szukánál (1 :1)
7 : B-2a. glida-ászter szakdadt (1:2)
8. B-l. N-[(l, l-dímeidsb.l)oxikatboail]-L-alaaiu~észíes· —
9. B-l. N-((l51 -dÍmdifeül)odkarboud]-L-Íeacm-észier ...
10. B-2a. ; t-absún-észíer sz«kdaát (l: 1) hidrái (1 ; 1)
11, B-2&, p-alama-észisr ...
12. B-4. β-alania-észier L-malái (1:2) j hidrái(l:l) |
13. B-4. P-alaniu-észter oxalát (2:3) hidrái (1:2) |
14. B-l. N-[(l5l-düueblatil)oxikarbodO-L-fgnilglida-észígr : —
15. B-l. NjN-didil-P-alania-ászter fonwáí (2: 3) hidrái (1 :1)
16 B-3. N.N-díeűlglicia-észter {umarát(l: 1)
17 B-l.. N-[(l,l-diatebiehl)oxikarhoaiO-L~vaha-észisr ...
18. L-valia-észler ...
19, B-4. p-alada-észtsr : maisát (I : 2)
20, B-4. β-aianm-észter L-iartarái (1 :2)
21. B-2a. L-leuda-észier —
22. B-l. N-[(k 1 -áime.ölstiBoxíkajhotKO-t-faaiMMKi'-^zísa: —
23. B-2a. L-fsnüalaran-észter —
24. B-2a, L-fsailalauía-éaztsr ...
25. B~2b. L-fesdlalania-észteí' maisát <1 : 1)
26. B-2h, L-fenilalaala-észier HC1(1 ; 1)
27. B-l. N-((Í.,Í-d5.msíiletíBoxikarböad]~B-fe«dalaian.“észteí —
28. B-2a. D-ferdlalaad-észtör ...
29. B-3, N,N-díeí8glian-észter ...
fifi * * » * * « X * * **
A ·> ♦-* *
Λ « ♦ ♦ * χ«Λί »*«« ** *** »
fi
3^?' ' < Ϋ / * .>·>
ragén- es nífrogé
Az 5. táblázatban foglaltuk össze a fenti kísérleti részben, előállított veízise során kapott szén-, és számított százalékos értékeit.
♦ ·» JÍ* φ X ♦ Φ * * * *» ψ φ * φ χ··^* * ¥&*Φ * ’
5, táblázat
A vegyület 1 száma j Széu j Hidrogén j Nströgéa
talált | számított talált számított 1 talált j számított
1. 1 59,85 J 60, öö | 5,92 5,98 j 14,6 | 14,66
2. | 56,6 | 56,59 f 5,3 1 5,29 | 13,54 ) 13,5
3. ................í. 59,66 J 59,64 j 6,05 ] 5,84 I 15,17 1 14,9
4, | 56,89 1 57,14 | 5,32 í 5,26 1 14,35 I 14,63
5. 1 55,33 1 55,47 | 5,54 j 5,57 12,48 | 12,66
6. 1 56,64 [ 57,46 | 5.73 j 5,63 | .13,68 1 14,36
?. 1 54,95 1 55,04 | 5,43 | 5,44 | 12,65 | 12,84
8. j 59,95 | 60,06 | 5,97 1 5,98 1 14,62 | 14,66
9.
61.,01
56,43
13,89
14,09
13,98
14,07
57,19
60.87
12,51
14,2
18. 1 60,66 í 60,98 1 5,89
21. 1 61,14 í 1 61,41 1 6,14
22. I 64,02 | 62,88 i 6,98
V5 ·? ··>
1
24. 1 62,43 j 62,84
26. 60,79 | 60,58
28. J 62,56 63,22 | 5,49 ί 5,67 J 14,84 ί 1.5,08
29. 1 61,35 61,41 | 6,15 j 6,16 I 15,82 1 15,72
31. | 62,41 62,45 1 5,82 J 5,65 1 14,81 | 14,57
Az oldhatóság
A vegyület feleslegben vett mennyiségét az oldószerhez adtuk (az oldószert a 6. táblázatban adjuk meg). Az. elegyet szobahőmérsékleten 1 napig rázattuk, majd a csapadékot szűrtük . Megmértük a megmaradt -értékét és a táblázatban íeltüníettük. A vegyűlet koncentrációját HPLC eljárással mértük; ezt az értéket az „oldhatóság” rovatában adtuk meg (mg/ml értékben).
6. táblázat
A vegyűlet száma Oldószer Ph Oldhatóság (mg/snl)
10. 0,1 moláris HCI 0,0001 moláris HCI : í : í í ·£*. j > ··> | W 1 O -> ! ! í ! j >6,20 2,84
12. 0,1 moláris HCi 0,0001 moláris HCI 1,34 3,76 >6,94 1 3,28 |
13. 0,1 moláris HCI 0.0001 moláris HCI 1,29 | >6,08 | 3,17 | 2,95
1.5. i 0,1 moláris HCI 1 0,0001 moláris HCI 1,30 3,59 i >6,32 | í 5,50 I >6,17 [ 3,85_ >5,30ϊ 1 0,05
16, | 0,1 moláris HCI j 1,23 j j 0,0001 moláris HCI j 3,94 I 18 oi moláris HCI | í/ö | 0,0001 moláris HCI i 6,29
6,68
24.
25.
0,0001 moláris HCi
0,1 moláris HCi 0,000; moláris í
0,1 moláris HCi 0.0001 moláris HCI
0,1 moláris HCI 0,0001 moláris HCI
0,1 moláris HCI 0,0001 moláris HCI
1,45
4,40
0,11 >5,56
0,02 >5,49
0,014 >6,37
4,64
28. 0,1 moh 1 0,0001 í mis HCI noláris HCI 1,50 4,55 i 10,89 | 0,19
31. i 0,1 moh rris HCI 1,55 | >5,84
0,0001 r ooláris HCI 4,90 1 0,069
* φ > ν >
«« «»ν«
X ♦ ♦ ♦ » φ ♦ φ φ φ ► Φ» >Λ mg vizsgálati vegyűletet nyitott üvegedénybe helyeztünk 40 °C hőmérsékleten, 75 %-os relatív nedvességtartalom mellett. Egy hét múlva a vizsgáját! vegyidet megmaradt mennyiségét mértük.
7. táblázat
D. FARMAKOLÓGIA! PÉLDÁK
D-l.»
A gomba érzékenységének (sznszceptibilításának) a meghatározása
A vizsgálati vegyületek in vitt?? körülmények közötti hatásosságának a kiértékelésére elkülőmtett Cúmdidti tenyészetek csoportját, valamint A/iorospornm amis, JAcúppáyion rutinon és T. rn ?á’ és Cryniocöconx neoZórmmry et nyészeteit jáhan vagy
-szutfoxidos (DMSO ·) torzso :uk. Az oltóanyagot levestenyészetek (élesztők) forrná-tenyészetekből készült gomba-anyag sz lö. A vizsgálati vegyületeket dn vízbe pípettázva 10-szeres arányban so4 td
a vizsgg
οηιη&κηι umamiazo
F C. Odds: I of Clínk öl 50 atöanyagok vizes w-nregu műanyag n ída fejők) vagy 5 napon át 30 °C hősűrűség (OD) utján, 405 nm hullámhosszon mértük, A tevizsgálati vegyületek jelenlétében mutatott
5k - mint tbmetahoht. - legkisebb gátló ko
ir; io mol/1 értekekben) és ókeit a Candida giabraía, Candida kntsei, albicans, Candida kefyr, Candida ti u náws, ΓΑο/íOpáymn menfógropávi 45 és Xspezgíte/nrn/gmnx gombákkal szemben, a 8. tá ve-
** fr * X * fr
8» táblázat
MIC értékek 1 Ö'g met/l-be® (M)
A fertőző gomba 2a jelű köz- A vegyüiet száma
beaső termék ts. 18. 21. 23.
Cawdída g&i&raíü 10 10 lö 10 10
Cűísúíb árasét 1 1 I 1 1
1 <0,1 <0,1 <0,1. <0,1
IQ <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
CmsAdb kzfyr <0,1 <1 <0,1 <0,1 <0,1
Cafíikd& (ropiCíPs 1 <1 <0,1 <ty <0,1
Mícrosponím c&ms 1 1 10 ί ι 1 i
Trich&phytGG rubrum .................1.................. <0,1 10 <0,1 <0,1
Trü'hGphytGG meníGgrophytes 1 1 1 1
CrypiGCGCcitö moferffians • 1 1 1 ............í........ 1
Aspergtihts jwtágatws 1 _ I 1 ......' ... 1
D-X példa
Szórt aszpergllózis és kandidózis tengerimalacokon A specifikus patögéntőí mentes (SPF) tcngeiímalacokat (40Ö-5Ö0 g testtömeggel) alkalmaztunk valamennyi kísérletünkben. Az állatok nyald baloldali vénájába katétert, illesztettünk az intravénás infúziós kezelés céljára, a vénát lekötöttük és a katétert mikroprocesszorral szabályozható infúziós pumpával kapcsoltok össze. Az állatokat Amc?;grúus/kmigtovs-szal (1 g testtömegre vonatkoztatva 4000 telepképző egységgel) vagy Cmtí&ár o/óicons-szal (l g testtömegre vonatkoztatva 40 ÖÖO telepképző egységgel) fertőink, vagy hímvesszőjük oldalsó vénáján, vagy a beillesztett katéteren át. Az intravénás kezeléseket (5 mgdrg napi mennyiségben) a fertőzés után 1 órával kezdtük meg. A vizsgálati készítményeket a következő napokon kétszer adagoltok, 1 órás infúzióban (naponta), az infúziók között 5 órás ’Χ 9 9
-9 9
VIZS. goto és
es agy) a
számát, a talál után (nőst me a megmaradt telepképzö egységek (CFU) 1 g májra iségét, és a 9, táblázatban (intravénás kezelés után), ' után) tüntettük fel átlagos lognsCFU/g an a tenyészet-uegatív mélyszőv a a kezelés után.
vizsgalap vegyítetek magas értékeket mutatnak az , és alacsony értékeket a „CFU/g” ( a». .*». „%neg?’ a 9. és összes s
10. táblázat *« β»
C&tidida atfácans (orális ke&elés)
Avegyükí 1 száma
E. PÉLDA KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
1,8 g ddridrozibeuzocsav-inetilészlert és 0,2 g nátrium-ki ),5 1 mjekclókészitésre alkalmas, forró vízben oldunk.
0.05 got adunk hozzá keverés közben. Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűljük, és az 11 térfogathoz szükséges injekciós tisztaságú vízzel egészítjük ki; így olyan oldatot kapunk, amely a hatóanyagot 4 nig/ml koncentrációban tartalmazza. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és steril tartóedényekbe töltjük.

Claims (17)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Áz (I) általános képlető vegyületek, N-oxid alakjaik, gyógyászati szempontból elfogadható addíeíós sóik, valamint sztereokémiái izomer formáik, ahol az (.1} általános képletben -Α-B- jelentése -N™CH- (a) -C.H--N- (b) képletű kétvegyértékö csoport ahol az (a) és (b) csoportokban egy hidrogénatomot l-ó szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; és a (c) csoportban legfeljebb két hidrogénatomot l-Ő szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; I) jelentése (Dj) vagy (DA általános képletű. csoport, ahol X jelentése nitrogénatom vagy CH csoport; R5 jelentése halogenatom; és R jelentése hidrogén- vagy halogénatom és L jelentése egy amínosav (d) képlető aedegysége, ahol R’ jelentése amino- vagy anűno(l-ó szénatomos aikilj-csopori, amely aminocsoport adott esetben egymástól függetlenül l-ő szénatomos alkil-, l-ó szénatomos alkoxiloxikarbonil, benziloxikafhonil- vagy ttifittormetoxikarbonil-csoport' közül kiválasztott egy vagy két helyettesítővel helyettesített; l-pirolidimlcsoport; l-ptperidinilcsoport; 4-mortblimlesoport; l-piperazínilcsoport vagy l-ó szénatomos alkí!-, hidroxÍ(l-6 szénatomos alkil)-, amino(.l-6 szénatomos alkil) vagy 1-6 szénatomos alkilamio(l~ó szénatomos alkil)~csoporítal helyettesített 1 -piperazindcsoport; R” jelentése hidrogénatom; l-ó szénatomos alkilcsoport; arilcsoport; aril-,
1-6 szénatomos alkiltio-, kidőlik amino-, hidroxil-, merkapto-, amino- ♦ XX karbonil·, karboxil·, gnanidinil·, imidazolilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R- és R” együtt -CHy-CHs-CH^NH- képletű csoportot képez;
az ariícsoport jelentése fenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
•2,4~dihidro~24 9
2-(4- {4-[4-(4- {[2-(2,4~difíuorfenil)-2-( 1 Η-1,2^4-triazol-1 -ilmetil)-1,3éníl)~4,5·
Ví
-d? oxolan-4-ϋ | metoxi} fend)-1 1 Η-.1,2,4-triazol-1 ~il)~ 1 -metilpropi l-L-val in:
2-(4-(4-(4-(4-{!2-(2,4-dífluorfenil)-2-(IH- 1,2,4-trbzol-l-ilmet.il)-1,3-dioxolan-4~í!]metoxl < fenil)- l-piperaziml]fenil)-4,5-dihidro-5-oxo1 Η-1,2,4-triazol· 1 ~í 1)~ 1 -metílpropil-L-fenilalanin;
4S * X
Μ ,2,4-triazol- 1 -ilmetil)-1 ,32-(4- (4- [4 -(4- {[2-(2,4-di Öuorfenü }4
-dioxo?an»4-d]metoxi) fend)-1 -piperazinil ] fenil) -4,5-dihidro-5-oxo1 H~ 1,2,4-triazol-1-41)-1 -metdpropíl-L-lencin;
2.(4- (4-(4-(4- {(2-(2,4-di fluorfenil )-2-( 1H- 1,2,4-triazol-1 -iímetil)-1 ,3-dioxobn~4~il]metoxi} fenil)-1 -píperazinÍl]feniD~4,5~dihidro~5~oxO 1 Η-1,2,4-triazol- 1 -íl)-1 -metilpropil-NkN-dietilgíicin;'
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol L jelentése a glicín, β-alanin, alanin, vaiin, leucin, fenilgbein, fenílalanin vagy tirozín amínosavak egyikének acilegysége, vagy azok olyan származékai, amelyekben az amínocsoport 1-6 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszubsztíteáit, vagy terc-bntoxikarbonllcsoporttal monoszabsztituált
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a dioxolángyűrűhöz kapcsolódó szubsztitaensek císz-konfiguraciójuak.
-(4- {4-(4-(4- {[2~(2,4~diricorfenil)-2-( ί Η-1,2,4-triazol-1 -ilmet ~dioxolan-4-il]tnetoxi)fenil)-l-piperazin.Íl]iénll}~4,5-díbi lH~l,2,4-triazoi-l~d)-l~metdpropíí-L-fendgliein:
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol D jelentése (Dl) általános képletű csoport.
5-0X0-oxoj vegyül· alakjai, gyógyászati szer gadható addíeiós sói és sztereokémiái izomer alakjai.
5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R1 és Rz fiuoratomot, X nitrogénatomot jelent, és -A-R-jelentése (b) képletü csoport,
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az 1-meropil-egység mindkét kiráíís szénatomja S-koníigurációban van, D jeli) általános képletü csoport, amelyben a dioxolángyörnhöz ka csolódó szubsztituensek cisz-konfigurációjúak, és a díoxolángyűrű 2zetü szénatomjának abszolút konfigurációja S.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek:
8. A (If) általános képletű közbenső termékek tiszta enantiomer annak N-oxid alakjai vagy addíeiós sói, ahol D és -A-B- jelentése az 1. igénypont szerinti.
9 9*
-ί 9 * «♦ ♦· ént
9 *
9 9
9. A 8. igénypont szerinti (II) általános képletű közbenső tennék, amely (2S~{2a,4a[(R*,R*)]})-4-{4~[4~(4-{[2~(2,4-díflnorfeniI)~2~(lH-l,2,4tóazol-1 -iltneíd)-1,3 -dioxo.lan-4- üjmetoxí} fend)-1 -piperazinil] feni 1} -2,4dihidro-2-(2-hídroxi-1 -metdpropd)-3H-1,2,4-triazol-3-on. vagy {2a,4a[(R*X)]} >4- {4-(4-(4- {(2~(2.4~difluorfenll)~2~( 1 Η-1,2,4-triazol-1íl metil)~ 1,3-dioxolan~44 1] metoxí} fend)-1 -piperazinil] fenil} ~2,4~dihidro~2(2-hidroxi-1 -metilpröpí 1)~3 Η-1,2,4-f ríazol-3-on, lő.
A (H) általános képletű közbenső termékek, ahol D és - A-B-jelentése az 1. igénypont szerint?, vagy N-oxid alakjaik vagy savaddíciós sóik. enantiomer keveréke.
11. A 10. igénypont szerinti keverék, ahol az enantiomer keverék {2σ,4α{( R. \R3)]) )-4- {4-(4-(4- {[2-(2,4~difínoríend)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 til)-1,3~dioxolan-4- djmetoxij fenil)-1 -piperazinil ] (2-lndroxs-1 ~metilpropil)-3H-1,2,4-triazol~3~on.
12. Az 1-7. igénvp’ k bármelyike szerinti vegyületek gvógv »9 A»'·'
13, Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gombás fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására.
14, Gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
15, A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely intravénás adagolásra alkalmazható.
16. Eljárás a 14. vagy 15. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jeHe m e z v e, hogy egy gyógyászati szempontból eirogaohaio vivőanyagot egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségével alaposan összekeverünk,
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, a z z a I j e 11 e m e z v e, hogy
a) egy (II) általános képletű alkoholszármazék közbenső terméket (III) általános képíetö aeilező reagenssel O-acílezünk - ahol W* jelentése reakcióképes kilépő csoport, amely az L acilegységhez kapcsolódik, és L, D és
-A-B-jelentése az 1. igénypont szerinti - a reagenseket a reakcióval szemben inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében keverve, amely bázis a reakció során képződött savat megköti;
b) egy (IV) általános képletű fenolt (V) általános képletű alkilező reáAalkilezünk - ahol W~ jelentése reakcíóképes kilépő csoport., és D,
-A-B- és L jelentése az 1. igénypont szerinti - a reagenseket a. reakcióval szemben inért: oldószerben, adott esetben megfelelő bázis jelenlétében keverve, amely bázis & reakció során képződött savat megköti;
e) egy (Π) általános képletű közbenső terméket (VI) általános képletű reagenssel Oacilezünk, majd az így kapott (VII) általános képletű közbenső terméket (Vili) általános képietö arninnal reagál reakcíoképes kilépő csoport, D és -Á-B- jelentése az 1. igénypont szerinti; NRsRy az L igénypontban L~ként definiált aminosav egység adott esetben mono- vagy dlszubsztítuált aminocsoportja; 1/ jelentése az I. igénypont szerinti 1 jelentésével azonos, az adott esetben mono- vagy diszubsztituált ami.noesoport kivételével és kívánt esetben az (J} általános képletű vegyűleteket ismert transzformációs eljárások útján egymásba átalakítjuk, továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű vegyűleteket savval kezelve terápiásán hatásos, nemtoxikus savaddíciős sóvá alakítjuk, vagy megfordítva, a savaddícios söformát lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk, és kívánt, esetben előállítjuk azok sztereokémia! Izomer formáit vagy N-oxld alakjait.
HU0001050A 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates HU227744B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200374 1997-02-11
EP97203228 1997-10-15
PCT/EP1998/000646 WO1998034934A1 (en) 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001050A2 HUP0001050A2 (hu) 2001-04-28
HUP0001050A3 HUP0001050A3 (en) 2001-07-30
HU227744B1 true HU227744B1 (en) 2012-02-28

Family

ID=26146124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001050A HU227744B1 (en) 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6262052B1 (hu)
EP (1) EP0958289B1 (hu)
JP (1) JP4347911B2 (hu)
KR (1) KR100509171B1 (hu)
CN (1) CN1238353C (hu)
AT (1) ATE270290T1 (hu)
AU (1) AU725302C (hu)
BG (1) BG63872B1 (hu)
BR (1) BR9809744A (hu)
CA (1) CA2262791C (hu)
CZ (1) CZ297197B6 (hu)
DE (1) DE69824834T2 (hu)
DK (1) DK0958289T3 (hu)
EE (1) EE03876B1 (hu)
ES (1) ES2224364T3 (hu)
HU (1) HU227744B1 (hu)
ID (1) ID21755A (hu)
IL (2) IL128513A (hu)
MY (1) MY129537A (hu)
NO (1) NO316668B1 (hu)
NZ (1) NZ334477A (hu)
PL (1) PL191152B1 (hu)
PT (1) PT958289E (hu)
RU (1) RU2197489C2 (hu)
SI (1) SI0958289T1 (hu)
SK (1) SK284910B6 (hu)
TR (1) TR199900584T2 (hu)
TW (1) TW495508B (hu)
UA (1) UA61919C2 (hu)
WO (1) WO1998034934A1 (hu)
ZA (1) ZA981079B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BR0010279A (pt) * 1999-05-04 2002-05-14 Janssen Phamaceutica N V éteres antifúngicos
WO2003052117A2 (en) * 2001-09-19 2003-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to non-viral transfection
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
MX342850B (es) * 2010-05-19 2016-10-14 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de triazolonas quirales.
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ249494A (en) 1992-03-18 1996-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers; pharmaceutical compositions
CZ294823B6 (cs) * 1993-12-21 2005-03-16 Schering Corporation Fungicidní tetrahydrofurany
SI0741737T1 (en) * 1994-01-24 2000-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Watersoluble azole antifungals
AR002751A1 (es) 1995-06-02 1998-04-29 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de los compuestos para preparar composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento de infecciones fungicas
WO1997000255A1 (en) * 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
IL128513A0 (en) 2000-01-31
CZ297197B6 (cs) 2006-09-13
HUP0001050A3 (en) 2001-07-30
AU725302B2 (en) 2000-10-12
EP0958289B1 (en) 2004-06-30
ID21755A (id) 1999-07-22
KR20000068526A (ko) 2000-11-25
BG63872B1 (bg) 2003-04-30
US6703506B2 (en) 2004-03-09
NO990484L (no) 1999-10-11
EE03876B1 (et) 2002-10-15
CA2262791C (en) 2008-10-28
BG103171A (en) 1999-09-30
MY129537A (en) 2007-04-30
WO1998034934A1 (en) 1998-08-13
DE69824834T2 (de) 2005-07-21
US6512116B2 (en) 2003-01-28
PL191152B1 (pl) 2006-03-31
IL149285A0 (en) 2002-11-10
US6262052B1 (en) 2001-07-17
DK0958289T3 (da) 2004-11-01
US20010039281A1 (en) 2001-11-08
HUP0001050A2 (hu) 2001-04-28
JP2001508080A (ja) 2001-06-19
AU6620798A (en) 1998-08-26
RU2197489C2 (ru) 2003-01-27
NO316668B1 (no) 2004-03-29
PT958289E (pt) 2004-11-30
AU725302C (en) 2001-08-23
EP0958289A1 (en) 1999-11-24
IL128513A (en) 2002-11-10
SK105999A3 (en) 2000-06-12
JP4347911B2 (ja) 2009-10-21
NO990484D0 (no) 1999-02-02
SK284910B6 (sk) 2006-02-02
CN1236366A (zh) 1999-11-24
ZA981079B (en) 1999-08-10
TW495508B (en) 2002-07-21
DE69824834D1 (de) 2004-08-05
ATE270290T1 (de) 2004-07-15
CZ283599A3 (cs) 2000-02-16
BR9809744A (pt) 2000-06-20
CN1238353C (zh) 2006-01-25
CA2262791A1 (en) 1998-08-13
ES2224364T3 (es) 2005-03-01
SI0958289T1 (en) 2004-12-31
US20030158210A1 (en) 2003-08-21
PL332008A1 (en) 1999-08-16
NZ334477A (en) 2001-05-25
UA61919C2 (uk) 2003-12-15
EE9900100A (et) 1999-10-15
TR199900584T2 (xx) 1999-10-21
KR100509171B1 (ko) 2005-08-22
IL149285A (en) 2007-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
HU211582A9 (en) Triazole antifungal agents
JPH09508360A (ja) 水溶性アゾール抗真菌剤
KR100593395B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
HU227744B1 (en) Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates
AU3402301A (en) Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
AU768491B2 (en) Antifungal ethers
US6710049B2 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives
MXPA99002021A (en) Amino acid ester containing azole antifungals