UA61919C2 - Амінокислотний складний ефір, що містить азол, спосіб його одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція - Google Patents

Амінокислотний складний ефір, що містить азол, спосіб його одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA61919C2
UA61919C2 UA99020835A UA99020835A UA61919C2 UA 61919 C2 UA61919 C2 UA 61919C2 UA 99020835 A UA99020835 A UA 99020835A UA 99020835 A UA99020835 A UA 99020835A UA 61919 C2 UA61919 C2 UA 61919C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
phenyl
triazol
methylpropyl
compounds
Prior art date
Application number
UA99020835A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ливен Меерпоел
Ян Хеерес
Роберт Йозеф Марія Хендрікс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA61919C2 publication Critical patent/UA61919C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується нових сполук формули , азотнокислих форм, їхніх фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічних ізомерних форм, де -А-В-утворюють двохвалентний радикал формули: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -СН=СН- (с), L - ацильна складова амінокислоти, D - азол, який містить похідні 1,3- або 1,4-діоксолану, як широкий спектр антигрибкових сполук, їх одержання, композиції, що їх містять, та їх використання у медицині.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових азолових протигрибкових сполук широкого застосування та їх отримання, 2 зокрема, до композицій, що їх вміщують, а також до їх використання в медицині.
Систематичні грибкові інфекції у людини досить рідко зустрічаються у країнах із помірним кліматом і більшість видів грибків, що можуть стати хворобоутворюючими, існують коменсально у нормальних умовах у тілі і є звичайним явищем у оточуючому середовищі. Однак, протягом декількох минулих десятиріч спостерігається тенденція до збільшення числа випадків систематичних смертельно загрозливих грибкових захворювань у 70 всьому світі , які зараз становлять найбільшу загрозу для значної кількості сприйнятливих пацієнтів, особливо вже госпіталізованих. В основному зростання чисельності таких випадків можна пояснити покращанням виживання імуноскомпрометованих пацієнтів за рахунок постійного вживання антимікробних препаратів. Більш того, типова флора для більшості видів простих грибкових інфекцій також змінюється і це є складною епідеміологічною проблемою, важливість якої постійно зростає. Найбільший ризик являють ті пацієнти, які мають 12 ослаблену імунну функцію, або безпосередньо в результаті імуносупресії від прийому цитотоксичних ліків, або в разі наявності інфекції СНІДу, або як побічний ефект в результаті інших захворювань, які послаблюють імунітет, такі як рак, гостра форма лейкемії, або хірургічних операцій або тривалого діяння антимікробних агентів. В основному у людей зустрічаються такі прості систематичні грибкові інфекції, як кандидоз, аспергільоз, гістоплазмоз, коксидіоїдомікоз, паракоксидіоідомікоз, бластомікоз та криптококкоз.
Для лікування та профілактики хронічних грибкових інфекцій у імуноскомпрометованих пацієнтів застосовуються такі протигрибкові препарати як кетоконазол, ітраконазол та флуконазол. Однак, викликає непокоєння стійкість грибкових інфекцій до деяких із таких препаратів, особливо тих, що мають обмежене застосування, наприклад, флуконазол. Як визнано у світі медицини біля 4095 людей, які хронічно страждають гострим грибковим захворюванням, ледве або зовсім не можуть вживати ліки орально, і це є значним їх с недоліком. Причиною такої несприйнятливості може бути знаходження пацієнтів у комі або наявність у них Ге) гострого гастропарезу. Тому вживання нерозчинних або слабо розчинних протигрибкових препаратів, наприклад, ітраконазолу, які важко призначати внутрішньовенно, навряд чи допоможе вказаній групі пацієнтів.
Отже існує потреба створення нових протигрибкових препаратів переважно широкого застосування, проти яких не існує стійкості і які можна призначати внутрішньовенно. Переважно протигрибкові препарати треба о виробляти у формі фармацевтичних композицій, принадних для орального призначення. Це дає змогу лікарям «-- продовжити лікування тими ж ліками після того, як пацієнт вийшов із тих умов, які вимагали тільки внутрішньовенного лікування ними. о
У патенті США О05-4,267,179 описані гетероциклічні похідні «-- (4-фенілпіперазин-1-ил-арилоксиметил-1,3-діоксолан-2-ил)-метил-1Н-імідазолів та 1Н-1,2,4-тріазолів, які використовуються як протигрибкові агенти. Вказаний патент стосується ітраконазолу, який зараз є широко о розповсюдженим у світі протигрибковим препаратом.
У патенті США О05-4,9.16,134 викладені вдосконалені антимікробні властивості 4-І4-І(4-(2-(2,4-діфторофеніл)-2-(1Н-азолиметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|феніл|-1-піперазинилі|феніл)гріазол « онів. З
У патенті США О05-4,791,111 описані похідні с (4-(4-(4-феніл-1-піперазинил)феноксиметил/|-1,3-діоксолан-2-ил|метил/|-1Н-імідазолів та 1Н-1,2,4,-тріазолів, з» які за структурою відносяться до деяких із сполук цього винаходу, які, як було виявлено, мають виключні антимікробні властивості. Зокрема, особлива увага у вищевказанному патенті приділяється цис-4-(4-І4-І4-((2-(2,4-діфторофеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|-метокси|-феніл|/|-1-піп еразиниліфеніл-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-З3Н-1,2,4-тріазол-3-он, причому вказана сполука є б стереоїзомерною сумішшю всіх можливих енантіомерів та діастереомерів, які мають цис-конфігурацію у - 1,3-діоксолановому кільці.
У патенті МО093/19061 виявлені стереоспецифічні ізомери ї-о (2А-І2оа ло А ЗІаК-І2о 4 о (57112 5-(2о04о(5731ІЇ та (25-(2о54о (КІ ітраконазолу, який, як виявилось, має - 70 кращу розчинність у воді, ніж відповідні діастереомеричні суміші. с У патенті МмОо-9519983 описані похідні (4-(4-(4-феніл-1-піперазинил)|феноксиметилі!д-1,3-діоксолан-2-ил|метил|-1Н-імідазолів та 1Н-1,2,4,-тріазолів, які за структурою відносяться до деяких із сполук цього винаходу, які, як було виявлено, є розчинними у воді антимікробними агентами.
У патентах УУО 95/17407, МУО-96/38443 та УМО-97/00255 описані тетрагідрофуранові протигрибкові сполуки. У
ГФ) останніх двох публікаціях описані тетрагідрофуранові протигрибкові сполуки, які можна отримувати у вигляді 7 водного розчину та/або суспензії для внутрішньовенного призначення, та які містять групи заміщення, які легко перетворюються у гідроксильні групи у живому організмі. во Цей винахід відноситься до нових сполук з формулою 5-0 Хв
АК М-си--сн--св Ф
А-В до азотнокислих форм, їхніх фармацевтично сприйнятливих адитивних солей та стереохімічно ізомерних 65 форм, де -А-В- утворюють двохвалентний радикал з формулою:
-МАСН- (а) -СЄН-М- (в) -СНеСН- (с) й й й й де один атом водню в радикалі (а) та (Б) можна замінити С. вдвалкіл радикалом, а до двох атомів водню у радикалі (с) можна замінити Су валкіл радикалом;
Ї це ацильна складова амінокислоти , і таким чином -О-Ї це група складних ефірів амінокислоти;
Кв це радикал з формулою 70 У д ї їй сь о сн Сх в. окт в т п? й Ше о (951) або о у
Шо -е
В т де Х це М або СН;
В! це гало;
В2 це водень або гало.
У визначеннях цього винаходу термін гало означає фтор, хлор, бром та йод (в сполуці); Сі. валкіл є родовим для прямих або розгалужених ланцюгових гідрокарбонів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад метил, етил, пропил, бутил, пентил або гексил та можливо розгалужені ізомери із них.
При визначенні І. у термін "амінокислота" слід включати, але не обмежувати, с 20 ос-амінокислот, звичайно присутніх у протеїнах, таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, метіонін, пролін, фенілаланін, триптофан, серин, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, глютамін, аспарагінова і) кислота, глютамінова кислота, лізин, аргінін та гістидин; та відносно рідкісні амінокислоти, які можна визначити в спеціальних видах протеїнів, наприклад, у 4-гідроксипроліні, гідрокси лізині, десмозині та ізодесмозині; та Ге) більше 150 інших амінокислот, які зустрічаються у біологічно чистій чи комбінованій формі, але ні в якому разі не в протеїнах, будь то о-, р -, у- та 5-амінокислоти, або в І- або О-конфігураціях, таких як, наприклад, -
В-аланін, гомог/истеїн та гомосерин, цитрулін, орнітин, у-аміномасляна кислота, О-глютамінова кислота та Ге)
О-аланін; та «-
Синтетичні аналоги амінокислот, такі як, наприклад, фенілгліцин, р-фторфенілаланін, тіонін, норлейцин та подібні. (Се)
При визначенні І. у термін "амінокислота" слід включати ті амінокислоти, в яких амінна складова є моно- або ді-заміщеною; у таких випадках І. можна представити як -С-Мкуку. Приклади К, та ку включають водень,
Сі валкіл та відомі спеціалістам групи захисту складової аміно, наприклад, трет-бутилоксикарбонил, « бензилоксикарбонил, трифторметоксикарбонил або захисні групи, згадані у розділі 7 "Групи захисту в органічному синтезі" "Рго(есіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіезіз" Т. Грін та П. Вайтс (Джон Вілей енд Соне, інк. т с 1991). Ку та Ку разом із атомом азоту аміно складової можуть утворювати кільце, таке як, наприклад, кільце "» піролідину, піперідину, морфоліну, піперазину або заміщеного піперазину, причому вказаний заміщений " піперазин є кільце піперазину, заміщене у 4-їй позиції цього кільця , наприклад, С 4. валкілом, гідрокси
Су валкілом, аміноС. валкілом, моно- або ді-(С. валкіл)аміноС. валкілом.
Наприклад, якщо Г. це ацильна складова М,М-діетилгліцин, то С це -С(:0)-СН»о- та -МКУКу це -«ЩСН»оСН»У)». (22) У комерційному виробництві існує багато амінокислот, які перелічені у Каталозі та Довіднику Новабіохема - 1997/1998 (СаІріоспет-Момаріоснет АС, І оєеїеНтдеп, Зм/йгепапа). Крім того, комерційно існують амінокислоти, які відповідають терміну "амінокислоти", які використовуються при визначенні Ї... со Передбачається, що у склад фармацевтично сприйнятливих адитивних солей, як згадано вище, входять -л 20 форми активних нетоксичних кислотно-адитивних солей, які можуть утворити сполуки з формулою (І). Останні можна легко отримати при обробці форми основи такими відповідними кислотами, як неорганічні кислоти,
Ме, наприклад, гідровані кислоти, наприклад, гідрохлорна, гідробромна та інші подібні кислоти; сірчана, азотна, фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, оцетна, пропанова, гідроксиоцетна, 2-гідроксипропанова, 2-оксопропанова, щавелева , малонова, янтарна, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, 59 2-гідрокси-1,2,3,-пропанотрикарбонова кислоти, метансульфокислота, етансульфокислота, бензольна о сульфокислота, 4-метилбензольна сульфокислота, циклогексансульфамидна, 2-гідроксибензольна, 4-аміно-2-гідроксибензольна та подібні кислоти, | навпаки, форма солі може бути перетворена у вільну форму ю основи шляхом обробки лугом.
Сполука з формулою (І), яка містить кислотні протони, може бути перетвореною у форми їхніх терапевтично 60 активних нетоксичних металевих або амінних адитивних солей шляхом обробки відповідними органічними та неорганічними основами. Форми солей відповідних основ містять, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, такі як, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та подібні, солі із органічними основами, наприклад, солі бензотину, М-метил-О-глюкаміну, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу, гідрабаміну, та солі із амінокислотами, наприклад, аргінін, лізин 65 та подібні. Навпаки форму солі можна перетворити у вільну форму кислоти шляхом обробки кислотою.
Термін "адитивна сіль" також включає гідрати та розчинні адитивні форми, здатні утворити сполуки з формулою (І). Прикладами таких форм можуть бути гідрати, алкоголяти та ін.
Відповідні форми солей сполук згідно з цим винаходом включають форму солі фумарової, янтарної,
Ї-яблучної, щавлевої, малеїнової, І|-винної, соляної кислот, а також гідратні форми. Термін "стереохімічно ізомерні форми", який вживався тут попередньо, означає всі можливі стереохімічні форми, в яких можуть існувати сполуки з формулою (І), і при цьому які також включають всі енантіомери, енантіомерні та діастереомерні суміші. Якщо іншого обумовлено не було, хімічні позначення сполук означають суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, при чому вказані суміші складають всі діастереомери та енантіомери основних молекулярних структур. Теж саме стосується і описаних тут проміжних сполук, які використовуються 7/0 для отримання кінцевих продуктів з формулою (1).
Енантіомерно чисті форми сполук та згадані проміжні сполуки визначаються як енантіомери, у яких в основному відсутні інші енантіомерні або діастереомерні форми з подібною основною молекулярною структурою вказаних та проміжних сполук.
Асиметричні центри можуть мати К- або 5- конфігурацію. Термін цис та транс використовується тут згідно із 7/5 Номенклатурою, прийнятою в "Спетіса! Абрзігасів", та відноситься до позиції замінників на кільцевій складовій, більше всього на діоксалановому кільці у сполук з формулою (І). В останньому випадку, при визначенні цис та транс конфігурації, розглядаються замінник в першу чергу на атом вуглецю в позиції 2 діоксоланового кільця та замінник в першу чергу на атом вуглецю в 4 позиції діоксоланового кільця (при чому першочерговість замінника визначається згідно із правилами порядку слідування Кан-Інголд-Прелога). Якщо два вказані першочергових замінника розташовані на одному боці кільця, то конфігурація позначається цис, якщо ні, то позначається транс.
Всі сполуки з формулою (І) містять при наймі 4 асиметричних центра. Використані в цьому винаході стереохімічні ключові слова, які означають стереохімічну конфігурацію кожного із 4 або більше асиметричних центрів, також вибрані згідно із номенклатурою СПетіса! АБбзігасіз. Наприклад, абсолютна конфігурація асиметричних атомів вуглецю в сполуці 23, як описано в прикладі В.2 нижче, а саме сч 25. |25-(гоодо (АК )11-2-І14-(4-(4-(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|ме токси|-феніл|-1-піперазинилі|-феніл|)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4 -тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -фенілаланін, і) зображена нижче. Діоксоланове кільце в цій сполуці має цис-конфігурацію. в; 9 в, сну 7 їн о-К Дак о т 5 Те М х- Й сту. в «--
ІФ) чі і; 5
Е
«-
Далі згідно із номенклатурою Спетіса! Арзігасів, назва радикалу, яка супроводжується назвою амінокислоти,
Зо відноситься до ефірів, де амінокислота це ацильна група. Наприклад, у сполуці 23, І-фенілаланін |се) етерифікується із вказаною групою заміщення 1-метилпропилу.
Таж сама номенклатура Спетіса! Арзігасіз використовується і для позначення енантіеомерних сумішей.
Наприклад, ключове слово проміжної сполуки 2і, а саме І2о,4о(К"К)), означає, що проміжна сполука 2і це « суміш двох енантіомерів, які мають відповідно (25-І2 о4о(А,КУ а К-(2о ЯКУ), як стереохімічне ключове слово. не) с Нумерація кільця на діоксолановому кільці для радикалів 01 та 02 дана нижче згідно із номенклатурою з» Спетіса! Арзігасів.
Сх їх
М М
ФУ Сто б. ис сю фо ст й ВН Фо км Фі - о, 5 ! у о, г ї-о 1 паю" : к
Для деяких сполук з формулою (І) та проміжних для їх отримання сполук абсолютна стереохімічна іЧе) конфігурація не була підтверджена експериментально. У цих випадках стереохімічно ізомерна форма, яка була ізольована першою, позначається "А", другою-"В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. Однак, вказані ізомерні форми "А" та "В" можуть однозначно характеризуватися, наприклад, їхнім 55 оптичним обертанням, якщо" А" та "В" мають енантіомерний взаємозв'язок. о Кваліфікований спеціаліст може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи відомі спеціальні методи, наприклад діфракцію Х променів. їмо) Наприклад, проміжна сполука 25, яка має стереохімічне ключове слово (|25-І(2 о,4о(А-К",5)|), означає енантіомер, який має конфігурацію або 1(25-(2 о,4о(А53) або (|25-(20,409((57,К)), та однозначно характеризується його оптичним обертанням, яке має значення | оіро- -17,97.. (с-49.75мг/5мл
М,М-диметилформамид).
Це означає, що азотнокислі форми сполук згідно з цим винаходом включають сполуки з формулою (І), в яких один або декілька атомів азоту окислюються до так-званих окислів азоту. 65 Термін "сполуки з формулою (І), який далі тут зустрічається, означає їхні азотнокислі форми, їхні фармацевтично сприйнятливі адитивні солі та їхні стереохімічні ізомерні форми.
В межах обсягу цього винаходу -А-В- це відповідно радикал з формулою (Б). Ю це відповідно радикал з формулою Ю.
Х це відповідно М.
В та К2-відповідно ідентичні, переважно хлор або фтор (в сполуці).
Зокрема, В! та ВК? це фтор (в сполуці).
Цікавою групою сполук згідно з цим винаходом є ті сполуки з формулою (І), в яких І. це радикал з формулою (в) й
Її 70 сн (2) ве де
К це аміно омоно- або ді(С.-валкіл); Су валкілоксикарбониламіно; бензилоксикарбониламіно; трифторметоксикарбониламіно; 1-пиролідинил; 1-піперідинил; 4-морфолінил; 1-піперазинил або 1-піперазинил, /5 заміщений С. валкілом, гідрокси С. валкілом, аміноСі валкілом або С. валкіламіносС і валкілом;
К" це водень; С. валкіл; арил; С..валкіл, заміщений арилом, С. валкілалкілтіо, індолилом, аміно, гидрокси, меркапто, амінокарбонилом, карбоксилом, гуанідинилом, імідазолилом; або
К та К" взяті разом утворюють -СНо-СНо-СНо-МН-;
Арил це феніл або феніл, заміщений гідрокси або гало.
Більш цікаву групу складають ті сполуки з формулою (І), в яких Ї це ацильна складова однієї із наступних амінокислот: о о но--б--спу-кв, Но ст спуву по- Те м, с гліцин В-алапіл аланін (8)
Дт си о сн о пери ан во вай ав Що ? "ми, М Ге») ват сі лейцин о фепілгліцинй «- но--Ї. М ме ї ї" Ф 2 но-с--снА-МВ, ч- зе фенілаланін тирозин со або ті похідні із них, в яких амінна складова це моно- або ді-заміщена
Сі валкілом або монозаміщена трет-бутилоксикарбонилом.
Особливо цікаві ацильні складові це ті вихідні із аланіну, В-аланіну, гліцину, лейцину, валіну, « фенілгліцину, фенілаланіну та їхніх похідних М-трет-бутилоксикарбонилу, та М,М-діетилгліцину та
М,М-діетил-В-аланіну; особливо гліцину, В-аланіну, І-аланіну, І-валіну, іІ-лейцину, І-фенілгліцину, - с Ї-фенілаланіну, р-фенілаланіну, М-(1,1-діметилетил)оксикарбонил)-р-аланіну, ч М-(1,1-діметилетіїл)окси-карбонил)-гліцину, М,М-діетил-гліцину, М,М-діетил-р-алаийіну, ни ІМ-(1,1-діметилетил)окси-карбонил)-І -аланіну, М-(1,1-діметилетил)оксикарбонил)-І -лейцину,
ІМ-(1,1-діметилетил)оксикарбонил)-І -феніл-гліцину, М-(1,1-діметилетил)оксикарбонил)-І -валіну,
М-(1,1-діметилетил)оксикарбонил)-І -феніл-аланіну, М-(1,1-метилетил)оксикарбонил)-О-феніл-аланіну. іа Окремі сполуки це ті сполуки з формулою (І), в яких О це радикал з формулою О1, де Х це М та ВК та В? - -фтор; та -А-В- це радикал з формулою (Б); та | це ацильна складова лейцину, валіну, фенілгліцину, фенілаланіну та їхні азото-трет-бутилоксикарбонильні похідні; або І це ацильна складова М,М-діетилгліцину. і, Інші окремі сполуки це ті сполуки з формулою (І), в яких Ю (01 або 02) має цис-конфігурацію. -к 70 Переважні сполуки це сполуки, в яких Ю це радикал з формулою 01, де замінники на діоксолановому кільці мають цис-конфігурацію, а атом вуглецю за номером 2 на діоксолановому кільці має абсолютну 5 конфігурацію, с як показано нижче д; в о 00» о даси іо Те ко (в) бої. (Р)
Іншими переважними сполуками є ті сполуки, в яких 1-метилпропильна складова має трео конфігурацію, тобто два хіральні атоми вуглецю 1-метилпропильної частки (обидва хіральні атоми вуглецю позначені зірочками на малюнку нижче) мають абсолютно ідентичну конфігурацію, наприклад, вони обидва мають або К 65 конфігурацію, або обидва-5 конфігурацію.
Гуде о0-о КОН Дтонтенесв,
А-В 95 Переважнішими сполуками є сполуки за формулою (І) у їхніх енантіомерно чистих формах, зокрема ті сполуки за формулою (І), в яких обидва хіральні атоми вуглецю 1-метилпропильної складової мають 5 конфігурацію, а ОО це радикал за формулою ЮО1, в якому замінники на діоксолановому кільці мають цис-конфігурацію, а атом вуглецю за номером 2 на діоксолановому кільці має абсолютну 5 конфігурацію, яка відповідає тим сполукам з формулою (І), де О це радикал за формулою 01, який має конфігурацію рвіо дов, А).
Найбільш переважними є сполуки: 2-І4-(4-І4-І4-(2-2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-феніл|-1-піп еразиниліфеніл|)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропилМ,М-діетилгліцин; 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-феніл|-1-піпера зинилі-феніл/)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -фенілаланін; 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-феніл|-1-піпера зинилі-феніл/1-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -лейцин; 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-феніл|-1-піпера зинилі|-феніл/)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -валін; 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-феніл|-1-піпера зинилі-феніл)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -фенілгліцин; азотнокислі форми, їхні фармацевтично сприйнятливі адитивні солі та їхні стреохімічні ізомерні форми, особливо форма 25-(2оо ЯК. с
Значення змінних, які використовувались у наступних реакціях, приймаються згідно із нижченаведеними визначеннями, якщо іншого не обумовлено. о
Сполуки згідно із цим винаходом можна отримати за відомими фахівцям методами етерифікації, які були описані, наприклад, у "Принципах синтезу пептидів", М. Боданшкі, Спрингер-Ферлаг Берлін Хайделберг, 1984
СРгтгіпсіріев ої Реріїде Бупіпевів", М. ВодапзаКку, Зргіпдіег-Мегпад Вегіп НеїідеіІрегд, 1984.) Виконання Ге»!
Зо окремих реакцій описані нижче.
Взагалі сполуки з формулою (І) можна отримати шляхом О-ациляції проміжніх спиртів з формулою (І) із - ацилюючим реагентом за формулою (ІІ), де М/! це реактивна залишкова група, така як гало, азид або Ге) активована кислотна функція, наприклад, галофенільний ефір, наприклад, пентахлор- або пентафторфенільний ефір, яка з'єднується із адильною часткою ГІ. Вказану реакцію можна виконати за відомими фахівцям методами -- ациляції, наприклад, підмішуючи реагенти у інертний розчинник, при необхідності у суміш із основою для (Се) відбору кислоти, яка утворюється під час реакції. Інакше О-ациляція виконується з використанням відповідного зв'язкового агенту, такого як діциклогексилкарбодіїмід або його функціональна похідна. о
АДНОНОТА я с ня--я « ав: пу - с У цьому та наступних дослідах продукти реакції можна ізолювати від середовища реакції та при необхідності ц потім їх очистити за загально відомими методиками, такими, як, наприклад, екстракція, кристалізація, "» подрібнення в порошок та хроматографія.
Крім того, сполуки з формулою (І) можна отримати О-алкіляцією фенолу з формулою (ІМ) із алкілуючим реагентом з формулою (М), де МУ це реактивна залишкова група, така як гало, або група сульфонилокси. Вказану (Ге) реакцію можна виконати, перемішуючи реагенти у реагєнтно-інертному розчиннику, при необхідності у суміші з з відповідною основою для збору кислоти, яка утворюється під час реакції. У основних та проміжних сполуках, вказаних нижче, замінники такі, як було визначено вище, якщо іншого не обумовлено. (Се) - Х сть у Й я-о-4 У -0- М-СП-СН-СТЬ ою Ж) -з- (|) - М і. ах) У, с Отримання проміжних сполук з формулою (М), де О це радикал за формулою о, було описано у патенті США Мо4,267,179.
Як визначено вище, змінні Ї можна також виразити ГАМК, в якій дві складові, а саме М- та -МК ху використовуються в наступній схемі реакції. (Ф, Й ї сн. ко р-0-4 нн шани: он --- ни со 60 о - лях нь СТУ ни
М-ї х- мо
Вищенаведена схема реакції зображує отримання сполук з формулою (І) шляхом О-ациляції проміжної дб Сполуки за формулою (ІЇ) із реагентом за формулою (МІ), де М/? це реактивна залишкова група, така як гало, аМ/1 визначена вище та з'єднується з ацильною складовою /'"'; та шляхом послідовного виконання реакції таким чином отриманої проміжної сполуки з формулою (МІЇ) із аміном з формулою (МІ).
Сполуки за формулою (І) можна послідовно перетворити у відомі модифікації. Наприклад, сполуки з формулою (І), в яких І містить захищену аміночастку, можна перетворити у сполуки за формулою (І), де вказана складова не заміщується за відомими методиками позбавлення захисту, наприклад, шляхом проведення реакції із трифтороцетною кислотою у відповідному розчиннику, наприклад, діхлорметані.
Сполуки з формулою (І) можна також перетворити у відповідні азотнокислі форми за відомими фахівцям методиками для перетворення трьохвалентного азоту у його азотнокислу форму. Взагалі вказану реакцію окислення азоту можна провести, виконуючи реакцію вихідного матеріалу з формулою (І) із відповідним 70 органічним або неорганічним перекисом. Відповідні неорганічні перекиси включають, наприклад, перекис водню, перекис лужних або земельнолужних металів, наприклад перекис натрію або калію; відповідні органічні перекиси можуть містити надкислоти, такі як, наприклад, бензолкарбонадкислота або галозаміщена бензолкарбонадкислота, наприклад, З-хлорбензолкарбонадкислота, пероксоалканоїдні кислоти, наприклад, пероксоцетна кислота, алкілгідропероксид, наприклад, трет-бутильний гідропероксид. Відповідними 7/5 розчинниками, наприклад вода, є нижчі спирти, наприклад етанол та ін., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанол, галогенні вуглеводні, наприклад діхлорметан, та суміші цих розчинників.
Деякі проміжні сполуки та вихідні матеріали, використані у вищенаведених реакціях, існують у комерційному виробництві, або їх можна синтезувати згідно із широко розповсюдженими методиками, описаними, наприклад, у патентах США И5-4,791,111, О0О5-4,931,444 та О)5-4,267,179. У цьому винаході нижче описані деякі методи отримання проміжних сполук.
Наприклад, проміжні сполуки з формулою (ІІ) можна отримати шляхом О-алкіляції реагентів з формулою (ІХ), виконуючи алкіляцію реагентів за формулою (М) з описаною вище методикою О-алкіляції для отримання сполук за формулою (1). не Ї тв он і се в-ФЖ 4 -- ОН т-сп--свсн, --хя- () о
А-В
І є
Проміжні сполуки з формулою (Ії) можна отримати шляхом О-алкіляції реагентів за формулою (Х), виконуючи алкіляцію реагента з формулою (МУ) за вище описаною методикою О-алкіляції для отримання сполук з формулою (І) із подальшим диспергуванням таким чином утвореної проміжної сполуки за формулою (ХІ). Вказане Ф 3о диспергування можна виконати, перемішуючи проміжну сполуку з формулою (ХІ) із подрібнюючим реагентом, -- наприклад, борним гідридом натрію у інертному розчині, наприклад діхлорметан, метанол або їхні суміші. б» о ' р-ю ах е-НОУнЯ кеша шк --кь ч":
М-ї х- І (і 00 щі ї ва о ну юн у - н-жк- (І) д--В « ю о . | З
Отримання проміжних сполук з формулою (Х) було описано в патенті США О5-4,931,444. с Крім того, проміжні сполуки з формулою (ХІ) можна отримати шляхом азотної алкіляції проміжної сполуки з :з» формулою (ХІЇ) за відомою методикою азотної алкіляції за допомогою лужного реагента з формулою (ХІІ), де МИ" це відповідна залишкова група, наприклад, гало. - о 35 с - її т, -- (хх
Ф - х- - сш) І стю Й
Чисті стереохімічні ізомерні форми сполук та проміжні сполуки згідно з цим винаходом можна отримати за се) допомогою відомих фахівцям методик. Діастереомери можна розділити методом фізичного розділення,, -ь 20 наприклад, методами селективної кристалізації та хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії.
Енантіомери можна розділити шляхом селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично с активними кислотами. Відповідно енантіомери можна розділити хроматографічними методами з використанням хіральних стаціонарних фаз. Вказані чисті стереохімічні ізомерні форми можна утворити із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, при умові, що реакція наступає 22 стереоселективно або стереоспецифічно. Переважно, при необхідності використання спеціального
ГФ) стереоіїзомера, вказана сполука синтезується стереоселективним або стереоспеціфічним способом (Її отримання. Ці способи передбачають переважне використання енантіомерно чистих вихідних матеріалів. де Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми сполук з формулою (І) входять в обсяг винаходу.
Як встановлено вище, енантіомерно чисті форми сполук з формулою (І) утворюють переважну групу сполук. 60 Отже, енантіомерно чисті форми проміжних сполук з формулою (ІІ), їхні азотнокислі форми та адитивні солі мають особливе значення при отриманні енантіомерно чистих сполук з формулою (1). Крім того, енантіомерні та діастереомерні суміші проміжних сполук з формулою (Ії) використовуються при отриманні сполук з формулою (І) з відповідною конфігурацією. Вказані енантіомерно чисті форми, а також енантіомерні та діастереомерні суміші проміжних сполук з формулою (ІЇ) вважаються новими. бо 4-(4-(4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|феніл|-1-піпера зиниліфеніл|)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-тріазол-З-он у її енантіомерно чистій формі (25-(2о ЯКІ та відповідний аналог 2,4-діхлорфенілу є особливо переважними проміжними сполуками з формулою (ІЇ).
Зокрема, енантіомерно чисту форму (25-(2о4аА,КУ)І| проміжної сполуки з формулою (Ії) можна отримати при виконанні реакції енантіомерно чистої форми проміжної сполуки з формулою (ІХ), тобто форми ІЗ") з формулою (ІХ-а), з відповідною енантіомерно чистою формою проміжної сполуки (М), тобто (25-Ц20,4001, з формулою (М-а), згідно з реакцією, описаною вище. Стереоселективний синтез проміжної сполуки (ІХ-а), починаючи з проміжної сполуки (Х), можна надати як зображено у схемі 1. 76 Схема І шли і Год
У С-оненн ТІ | Стереоселективне відновлення і в напрямку трео форми (9) - ле Д ть.
Мо бм-свн-си-ство
КС сч щі | 6) . (22)
Хроматографія «-
А ре ЩЕ б»
З
Ф кчди - ге їх з5 нон КЕ он. (се) (х-а) (Х-)
Відповідні умови стереоселективного відновлення включають використання К-селектридів у відповідному розчиннику, наприклад, діметилацетамид або тетрагідрофуран; боргідрид натрію при необхідності у комбінації із «
СесСіІз07НЬО, 7пСі» або Сасі.0п2НьЬО у відповідному розчиннику, наприклад у діметилацетамиді, діметилформамиді, метанолі або тетрагідрофурані. Вказані умови відновлення сприяють трео формі в) с 2-гідрокси-1-метилпропильної складової, тобто формі, в якій два асиметричні атоми вуглецю мають абсолютно "» ідентичні конфігурації. Рекристалізація отриманої суміші після стереоселективного відновлення може надалі " навіть покращити співвідношення трео/еритро в бік трео форми. Потім можна бажану форму |З ізолювати хроматографічним способом, використовуючи хіральну стаціонарну фазу, таку як, наприклад,
Хіралпак АД (3,5 діиетилфеніл карбамат амілози), яку купляють в Японії, від фірми Дайсел Кемікал Індастріз,
Ме, Лтд. - Алкоксифенільні похідні проміжних сполук з формулою (ІХ-а) можна отримати при проведенні тих самих реакцій, що вказані у схемі 1. ісе) У схемі 2 зображений інший шлях отримання проміжних сполук з формулою (ІХ-а) або їхніх алкоксифенільних -щ 20 аналогів. 3е)
Ф) іме) 60 б5
Схема 7 шко УС І я ку-Їв б й (га що сн . ! о т уз Є 4 нні ши УА хм алкокси кі іч й йя 15 у в р х ост) ит, Ї: ли сну обертання 4 М типу Мітсунобу 20 100 обертання чу, / І
Зм типу : і ра о ди 4 їм сч 25 он о 4, пл Хот ю-0 ух к-т М- Ето ко (Ха) х-/ иа Ф 3о Реакція проміжної сполуки з формулою (ХІМ) із (4К-транс)-4,5-діметил-2,2-діоксид-1,3,2,-ділксатіолзаном -- можна провести у відповідному розчиннику, переважно у полярному непротонному розчиннику, такому як, наприклад, діметилацетамид або М,М-діметилформамид, та в. присутності основи, наприклад, трет-бутанолату Ф калію, гідроксиду калію або гідриду калію. Потім до отриманої суміші можна додати кислоту, наприклад, ч сірчану, отримуючи при цьому проміжну сполуку з формулою (ХМ-Б), в якій 2-гідрокси-1-метилпропильна 35 складова має еритроформу. Потім атом вуглецю, який мас функцію спирту вказаної ї-о 2-гідрокси-і-метилпропильної складової, епімеризується, переважно із 10095 обертанням, при цьому отримуючи проміжну сполуку (ХМ-а), в якій 2-гідрокси-1-метиллпропильна складова має трео форму. Існують два шляхи.
Перший шлях включає перетворення функції спирту у відповідну залишкову групу О-І б, наприклад, виробляючи « дю гідроксильну групу з органічною кислотою, наприклад, карбоновою, а саме, оцетною або 4-нітробензольною -о кислотою; або сульфокислотою, наприклад, р-толуолсульфокислотою або метансульфокислотою; таким чином с отримуючи проміжну сполуку з формулою (ХМІ). Атом вуглецю, який несе функцію залишкової групи у вказаній :з» проміжній сполуці (ХМІ) потім може епімеризуватись, переважно із 10095 обертанням, за допомогою реакції
Змо-типу з відповідним нуклеофільним реагентом, таким як, наприклад, алкоголят, а саме, бензольна група; гідрокси сіллю лужного металу, а саме гідроксидом натрію або калію; ацетатом, а саме, ацетатом натрію.
Фу Вказана реакція виконується у відповідному розчиннику, переважно полярному непротонному розчиннику, такому як, наприклад, діметилацетамид, М-метилпиролідинон, діметилімідазолідинон або сульфолан. У випадку -й використання у 5 мо-реакції алкоголяту або ацетату, таким чином отримана проміжна сполука може бути с позбавлена захисту відомими відповідними способами позбавлення захисту, отримуючи таким чином спиртову проміжну сполуку з формулою (ХМ-а). -й Іншим шляхом для перетворення стереохімічної структури атому вуглецю, який виконує функції спирту, є с використання реакції Мітсунобу. Функція спирту проміжної сполуки із формулою (ХМ-бБ) активізується дізопропил азодікарбоксилатом або його функціональною похідною, наприклад, діетил азодікарбоксилатом, в присутності тріфенілфосфіну та в діпольному апротонному розчиннику, наприклад діметилацетамид, або діметилформамид.
Потім таким чином отриманий активізований спирт вступає в реакцію із карбоновою кислотою, наприклад, 4-нітробензольною, оцетною або монохлороцетною кислотою. Далі таким чином отриманий складний ефір, в (Ф) якому складова 2-гідрокси-1-метилпропилу була перетворена у треоформу, можна гідролізувати із
Ге використанням відомих методів гідролізу, отримуючи при цьому проміжну сполуку з формулою (ХмМ-а).
В результаті алкоксифенільну складову проміжних сполук з формулою (ХМ-а) можна перетворити у фенольну бо складову, використовуючи, наприклад, бромновату кислоту в оцетній кислоті у присутності тіосульфату натрію, при цьому отримуючи проміжну сполуку з формулою (ІХ-а).
Для /(4К-транс)-4,5-діметил-2,2-діоксид-1,3,2-діоксатіолану можна відповідно підібрати наступні енантіомерно чисті проміжні сполуки: б5 о 5
І я
Го; ВР Чак чех вач и СІ. пи Те ної їх її пс Ал
Я св. , Нав ва
Де ГО це залишкова групу, наприклад, р-толуолсульфонил.
Проміжні сполуки із формулою (ІХ-б), де складова 2-гідрокси-1-метилпропилу має форму (К-К",КУ)), можна отримати, виконуючи послідовність реакцій, зображених на схемі 2, замінюючи при цьому (4К-транс)-4,5-діметил-2,2-діоксид-1,3,2-діоксатіолан на (15-транс)-4,5-діметил-2,2-діоксид-1,3,2-діоксатіолан.
Альтернативно до послідовності реакцій по схемі 2, проміжні сполуки з формулою (ХІМ) можна безпосередньо з'єднати Кк! енантіомерно чистою проміжною сполукою, наприклад
ІК-(КЛ,8)1-3-бром-2-бутанолі-нітробензоатом, або з їхньою функціональною похідною, при цьому негайно отримується проміжна сполука з формулою (ХМ-а).
Цікаво, що особливо чисті енантіомерні форми проміжних сполук з формулою (ІМ) можна синтезувати, 75 використовуючи шлях Мітсунобу в схемі 2, по якому карбонова кислота, використана в реакції з активованим спиртом з формулою (ХМ-5), заміщується захищеною амінокислотою. При необхідності аміно кислоту можна позбавити захисту за відомою методикою.
Сполуки з формулою (І), їхні фармацевтично сприйнятливі адитивні солі та їхні стереохімічні ізомеричні форми використовуються як агенти для боротьби із грибковими інфекціями у живому організмі. Крім того,
Здатність розчинюватись у водних розчинах сполук з формулою (ІП) робить їх принадними для внутрішньовенного призначення. Як виявилось, сполуки згідно з цим винаходом є ефективним засобом проти широкого різновиду грибків, таких як Сапаїда зрр., наприклад, Сапаїда діабгайа, Сапаїда Кгизеї, Сапаїда рагарзіїзії, Сапаїда Кеїуг, Сапаіїда (горісаїйв; Аврегойивз врр. наприклад, Азрегойив /Титідав,
Азрегоййи85 підег, Авзрегоййиз Йамив; Стуріососсиз пеоїогтапе; Зрогоїйгіх зспепсКі; Бопзесага зрр.; СІ
Ерідегторпуюп Поссовит; Місгозрогит сапів; Тгіспорпуюп врр.; Ризагтт зрр.; та деякі кожні гіпомицети. о
Крім того, чисті енантіомери, енантіомерні суміші та діастеремерні суміші проміжних сполук з формулою (І) є протигрибковими засобами, які мають сприятливий фармакологічний характер, що до протигрибкової астивності та побічних ефектів. Хімічна стабільність деяких сполук із формулою (І) визначається у експериментальній частині опису цього винаходу. Експерименти показують, що метаболічне розщеплення цих (3 сполук на проміжні сполуки Із формулою (Ії) має органічно специфічний характер і не наступає легко. Крім «- того, експерименти, проведені у штучних умовах, показують, що сполуки з формулою (І) мають удосконалену внутрішню здатність стримувати ріст грибків, наприклад, Сапаїда аїБрісап5, порівняно із (о) проміжними сполуками з формулою (І), протигрибкова активність яких викладена у патенті США И5-4,791,111. «-
Вказані експерименти у штучних умовах включають визначення чутливості грибків до сполук згідно із цим винаходом, як описано нижче у фармакологічному прикладі. Інші експерименти у штучних умовах, наприклад, (Се) визначення впливу сполук згідно з цим винаходом на синтез стеролу, наприклад у Сапаїйда аїрісапв, демонструють їхню протигрибкову активність. Крім того, експерименти у штучних умовах з деякими піддослідними мишами, морськими свинками та щурами показують, що після орального або внутрішньовенного « прийому ці сполуки є активними протигрибковими засобами.
Сполуки згідно з цим винаходом також мають гарну оральну сприйнятливість. З точки зору вживання сполук з - с формулою (І), то останні забезпечують метод лікування теплокровних тварин та людей від грибкових інфекцій. ч Вказаний метод включає систематичне або місцеве призначення ефективної дози сполуки із формулою (І) у -» формі окислів азоту, фармацевтично сприйнятливих адитивних солей або їхніх можливих стереоізомерів теплокровним тваринам та людям. Отже сполуки з формулою (І) передбачаються для використання в медицині, зокрема, для застосування сполуки із формулою (І) у виробництві медикаментів, ефективних при лікуванні (о) грибкових інфекцій. - Цей винахід також передбачає виготовлення композицій для лікування та запобігання грибкових інфекцій, які включають терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) та фармацевтично сприйнятливу добавку (Се) або розчинник. -л 20 З точки зору їхніх властивостей вживання у фармакології, ці сполуки можна виробляти у різних фармакологічних формах для цілей їх призначення. Для отримання фармацевтичних композицій згідно з цим і3е) винаходом терапевтично ефективна кількість необхідної сполуки у формі основи чи адитивної солі, як активного інгредієнту, з'єднується у внутрішній суміші із фармацевтично сприйнятливою основою, яка може бути у різноманітних формах, необхідних для призначення. Фармацевтичні композиції бажано виробляти в одиничних дозах, принадних переважно для орального, прямо кишкового, підшкірного призначення або для о парентеральних інфекцій. Наприклад, при виготовленні композицій у дозованій формі для орального прийому можна застосовувати будь-які фармацевтичні середовища: такі як, наприклад, вода, глікол, масла, спирти та ко інші для рідинної оральної форми у виді суспензій, сиропів, еліксирів та розчинів; та тверді добавки, такі як крохмаль, сахар, каолін, мастило, зв'язкові речовини, дизінтегруючі агенти та інші для твердої форми у виді бо порошків, гранул, капсул, таблеток. Таблетки та капсули є найбільш простою у призначенні, і тому переважною формою при виготовленні одиничних доз для орального прийому , застосовуючи тверді фармацевтичні основи.
До відповідних композицій для цільового застосування можна віднести всі композиції, які використовуються для виготовлення лікувальних засобів цільового призначення, наприклад, креми, гелі, перев'язочний матеріал, шампуні, тенктури (настої), пасти, мазі, бальзами, порошки та ін. Для виготовлення парентеральних композицій, б5 основи звичайно можуть складати в основному дистильовану воду, а також інші інгредієнти для кращої розчинності, наприклад, циклодекстрини. Наприклад, розчини для ін'єкцій можна виготовити на основі, яка включає розчини солі та глюкози або їх суміші. Суспензії для ін'єкцій також можна отримати на основі відповідної рідини, суспендуючих агентів та ін. У композиціях, принадних для підшкірного призначення, основа може включати агент для кращого проникнення під шкіру та/або відповідно зволожуючий агент, який при необхідності у малих пропорціях змішується із будь-якими відповідними добавками, які не викликають значного подразнення шкіри. Вказані добавки можуть сприяти підшкірному призначенню та полегшати виготовлення необхідних композицій. Ці композиції можна призначати різними шляхами, наприклад, у вигляді накладення трансдермальних бляшок, місцевої крапкової терапії, втиранням. У парентеральні композиції входять інші інгредієнти для покращання розчинності, наприклад, циклодекстрини. До відповідних циклодекстринів /о0 Відносяться -о-, р-, у-циклодекстрини або ефіри та суміші ефірів, в яких одна або більше гідрокси груп ангідроглюкозних елементів циклодекстрину заміщується С увалкілом, зокрема метилом, етилом або ізопропилом, наприклад, деорієнтовно метильованим В-СО; гідроксиС. валкілом, зокрема гідроксиетилом, гідроксипропилом, або гідроксибутилом; карбоксисС. валкілом, зокрема, карбоксиметилом або карбоксиетилом; Сі валкілкарбонилом, зокрема, ацетилом. Слід особливо відмітити, як комплексоутворюючі /5 агенти та/або розчинники, -8-СО, деорієнтовно метильований В-СО, 2,6-діметил-«В-СО, 2-гідроксиетил-р-СО, 2-гідроксиетил-у-СО, 2-гідроксипропил-уУ-СО та. (2-карбоксиметокси)пропил-у-СО, та, зокрема, 2-гідроксипропил- В-СО (2-НР-Д-СО).
Термін "змішані ефіри" означає циклодекстринні похідні в яких при наймі дві циклодекстринні гідроксигрупи етерифікуються із різними групами, такими як, наприклад, нідроксипропил та гідроксиетил.
Для визначення середньої кількості молів алкокси-одиниць на кожний моль ангідроглюкози використовується середнє мольне заміщення (М.3.) (М.5.). Середній ступінь заміщення (С.3.) (0.5.) означає середню кількість заміщених гідроксилів на кожну одиницю ангідроглікози. Значення М.3. та С.3. можна визначити різними аналітичними методами, наприклад, ядерного магнітного резонансу (ЯМР) (ММК), масової спектрометрії (МС) (М5) та інфрачервоної спектроскопії (ІС) (ІЗ). Можна отримати значення заданої циклодекстринної похідної, які Ге злегка відрізняються в залежності від застосованого методу. Виміряні переважно методом масової спектрометрії (5) значення М.3. коливаються в межах 0,125-10, а С.3. - в межах 0,125-3.
Особливою перевагою при утворенні вищевказаних композицій є форма дозованих одиниць для спрощення призначення та однаковості дозування. Ця форма, згідно із описом та формулою винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць , принадних для одиничного дозування, причому кожна одиниця міститьпопередньо /Ф) визначену кількість активного інгредієнта, обчисленого із розрахунку терапевтичної дії, з'єднаного з - необхідною фармацевтичною основою. Прикладами таких форм одиничних доз є таблетки з чи без покриття, капсули, гранули, пакети з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози у чайних або столових /-Ф) ложках та ін., та їх відповідні окремі склади. -
Спеціалісти, які займаються лікуванням теплокровних тварин від грибкових інфекцій могли б легко визначити денну терапевтично ефективну дозу по результатах дослідів, описаних в цьому винаході. Взагалі, «0 передбачається, що денна терапевтично ефективна доза повинна складати 0,05мг/кг-20мг/кг ваги тіла.
Експериментальна частина
Нижче "ОМЕ" означає М,М-діметилформамид, "МІК" метилізобутилкетон, ОІРЕ-діізопропилефір. «
А. Отримання проміжних сполук Приклад А-1
Суміш - с (-)-2,4-дігідро-4-І4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-2-(1-метил-2-оксопропил)-З3Н-1,2,4-тріазол-3-о и н (0,06 моль) охолоджували у ОМЕ (500мл) до -10"С, а потім перемішали під струменем Мо. Потім по краплі є» додавали три-сек-бутилборогідрид калію, одновалентний розчин у тетрагідрофурані (150мл), дозволили суміші повільно нагрітись до кімнатної температури і потім влили її у воду. Осад піддали фільтрації, очистці від СНЗОН та кристалізації із СНзЗОН. Осад піддали фільтрації та осушці. Залишок очистили за допомогою НРІ С через (22) СНІКАГ РАС АЮ (елюент: етанол). Було зібрано дві чисті фракції, а їхні розчинники були випарені. Кожний - залишок розтерли у порошок у СНзОН. Осад овідфільтрували та осушили, отримуючи 7.35-(К,КУ)І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2, і 4-тріазол-3-он (проміжн. Та) Ідро- -10,817 (с-50,4Змг/5мл ЮОМРЕ). - 70 Подібним чином були отримані: с АХ А дігідро-22- тідрокси-л -метилпропил)-4|4-І(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2, 4-тріазол-3-он (проміжн. 15) (оц2о- -7,077 (с-48,вмг/5мл ЮМЕ);
ІВ-(К",57)1-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2, д-тріазол-3-он. (проміжн. 1с) |о12о- 16,86" (с-49,58мг/5мл ОМЕ):
ГФ) ІН-Т КО)І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4(4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2, іме) 4-тріазол-3-он (проміжн. 14) (оро-10,352 (с-48,81мг/5мл ЮОМРЕ); (К,5)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4(4-І(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2,4-тр 60 іазол-3-он (проміжн. Те).
Крім того, подібним чином отримуються: (КУКУ-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4-|4-(4-(4-гі дроксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол-3З-он (проміжн. 10);
ІН-Т, КАК" )І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4(4-І4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|фені 65 л|-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (проміжн. 19);
ІН-Т) -(К,)І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|фені л|-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (проміжн. 10);
І5-(0АЛИ) КАК, )І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|фені лІ|-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (проміжн. 11);
І5-(0КЛ,КИ)5-(К,57)1-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинилі|фені лІ|-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (проміжн. 11);
Приклад 2
Суміш цис-(25) 4-метилбензолсульфонат 2-(2,4-дірторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-метанол (складний ефір) 70 (0,0134 моль), проміжна сполука (Та) (0,0122 моль) та Маон (0,013 моль) попередньо розмішали у ОМЕ під струменем Мо при температурі 60"С. Суміш охолодили та влили у воду. Осад відфільтрували та висушили.
Залишок очистили методом колонкової хроматографії сілікагелем (елюент: СНЬСІ/СНЗОН 94/6 до 0/100). Були відібрані чисті фракції, а розчинник був випарений. Залишок розтерли у порошок у МІК. Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 4.7г (5690) 175. (25-(2ооЯ ЦК" К)І1-444-І4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси 1-фені|л)1-піперазинил|феніл/|-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (проміжи. 2а) (шро- -20,147 (с-49 49мг/5мл ОМРЕ).
У таблиці 1 перелічені проміжні сполуки, отримані аналогічно прикладу А.2. Асиметричні атоми вуглецю помічені а,б,с, та д; а також показані їхні абсолютна конфігурація та оптичне обертання.
Таблиця 1 г, ! о
М Х ст св о по НІ к--ія-Я- он
Е а те х- х-и ш бву с є о (о)
Е - їй сполук Арвігасів вуглецю а,б,с,й ОМЕ «-
Ф
- 5 о ч | шо що | | ші с У таблиці 2 перелічені проміжні сполуки, отримані аналогічно прикладу А.2. . нг аблиця 2 г и о
М СВ в. ОО оче
ФО о , М ст
Х се) -о 50 с 5 о в во бо 2м Е 28-(2орл (87,51 НОВА ол, 8,
й
І
7 сч о
Ф
«-
Приклад А-3
Суміш проміжної сполуки 2а (0,01 моль) та хлориду хлорацетилу (0,0115 моль) перемішали у СНоСі» ФІ (200мл) при кімнатній температурі. Потім додали піридин (0,02 моль) та перемішували суміш протягом 2 годин, «- промили водою, осушили, відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок викристалізовували із МІК/ОІРЕ.
Осад відфільтрували та осушили, відбираючи б,7г (8796). «о (25-(2о ЯК К111-2-І4-(4-І4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|мет окси|-феніл|-1-піперазинилі|феніл/|-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил-1-метилпропил хлорацетат (проміжн.
З). «
Приклад А.4 а) 2,4-дігідро-4-І4-І4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол-З-он (0,15 моль), отриману З с згідно патенту УУМО94/18978, перемішували у діметилацетаміді (500Омл) при 60"С. Потім додавали трет-бутанолат "з калію (0,165 моль) та перемішували суміш при 1007С під струменем Мо протягом години а потім охолоджували " до 50 СС і по краплі додавали (4К-транс)-4,5-діметил-2,2-діоксид-1,3,2-діоксатіолан (0,165 моль). Суміш перемішували при температурі 5070-60 С протягом 2 годин, потім по краплі додавали концентрований розчин
НьЬВО). Суміш перемішували при температурі 5020-60 протягом 2 годин, і додали Н 20 (20мл). Суміш іа перемішували при температурі 60"С протягом 20 годин, охолоджували, вливали у НьО (1000Омл), алкалізували - із масОн 5095 і змішували. Осад відфільтрували, промили водою та осушили. Залишок розчинили у
СНьЬСІ»/СНЗОН. Суміш відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок перетерли у порошок у 2 пропанолі, і, відфільтрували та осушили. Залишок очистили, пропускаючи через скляний фільтр із сілікагелем (елюент: -щ 20 СНЬСІД/СНЗОН 99/1). Були відібрані чисті фракції, а розчинник був випарений. Залишок розтерли у порошок у
СНьЬСІЬ (15Омл), відфільтрували та осушили при температурі 11070, отримуючи 0,37г с ІЗ-(К",57)І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4І4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2,4-трі азол-3-он (проміжн. 5а) що -5,447 (с-1947мг/2мл ЮОМРБ).
Б) 1-метокси-2-пропанол (700мл), воду (7б0мл) та масон (5090;4 мл) додали до 2,4-дігідро-2-4І4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол-3-он (0,0925 моль), виготовленої (Ф, згідно з описом патенту МО 94/18978. Отриману суміш нагрівали до 45"7С та додавали транс-2,3-діметил-оксіран ка (0,1387 моль) перемішуючи при температурі 4573. Отриману реактивну суміш перемішували протягом 68 годин при температурі 457С та протягом 60 годин при температурі 60"С, потім охолоджували до 20"7С. Ще раз додали 6р Ммаон (50790; 4,9мл). Отриману реактивну суміш перемішували протягом 64 годин при температурі 507С та протягом 18 годин при температурі 100"С, потім охолоджували у морозильній камері. Суміш відфільтрували, виділяючи осад (1) та фільтрат (2). Осад (1) осушили та знов розчинили у СН Сі» (10Омл) і відфільтрували.
Отриманий фільтрат випарили та залишок осушили, відбираючи 2,2г (К,5)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол бБ5 7З-он (проміжн. 5БЬ). Фільтрат (2) випарили. Залишок перемішали у СНоСІ» (15Омл), відфільтрували. Отриманий фільтрат випарили та залишок осушили, отримуючи 7 4г
(К,5)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол -3-он (проміжн. 55). Дві фракції проміжної сполуки з'єднали і далі очистили, використовуючи активоване деревне вугілля, методи колонкової хроматографії та рекристалізації, та отримуючи 1,5г. (3990 загального
Збору) (К,5)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2,4-тріазол -З-он (проміжн. 55)
Приклад А-5
Суміш проміжної сполуки ба (0.00327 моль), трифенілфосфину (0.000806 моль) та р-бензойної кислоти 70 (0.00717 моль) нагрівали у тетрагідрофуран/діметилацетаміді 3/2 (5О0мл) до повного розчинення. До цього по краплі додавався діетилазодікарбоксилат (0,00806 моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин та при температурі 50"С протягом 1 години. При температурі 50"С додавався розчин Маон (ІМ; ТОмл). Суміш влили у воду (10Омл) та Маон (ІМ; 9УОмл) і потім перемішали. Осад відфільтрували та викристалізували із 2-пропанолу (бОмл). Суміш перемішували протягом 48 годин. Осад відфільтрували та 75 осушили, відбираючи 0,98г (71960)
ІЗ-(АКТКУ)І-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4--4-метоксифеніл)-1-піперазинилі|феніл|-ЗН-1,2,4-трі азол-3-он (проміжн. 5с).
Приклад А-6 а) М,М-діметил-4-піридинамін (0,0102 моль) та проміжну сполуку 5а (0,00708 моль) суспендували у СНьЬСІ» (5Омл). Розчин метансульфонилхлориду (0,01062 моль) по краплі додавали у СНоСі» (ЗОмл) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішували протягом вихідного дня при кімнатній температурі. Потім знов додали
М,М-діметил-4-піридинамін (0,00352 моль) та метансульфонилхлорид (0,00358 моль), суміш одразу перемішали, вимили водою (2х100Омл), осушили, відфільтрували через декаліт, а розчинник випарили. Залишок розчинили у
МІК (150мл). Додали активоване деревне вугілля (0,5г), суміш скип'ятили, відфільтрували від у теплому вигляді с та перемішували протягом 2 годин. Осад відфільтрували та оосушили, отримуючи 1,7г (50905)
ІЗ-(К",57)-2,4-дігідро-2-(-2-метансульфонилокси-1-меттилропил)-4|4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН- о 1,2,4-тріазол-3-он (проміжн. 549).
Б) Згідно із методикою, описаною у Накамури та ін. (9.А.С.5. 1985, 107 р2138) проміжну сполуку 54 (0,001 моль) додавали до розчину КОН (0,03г) у СНЗОН (7мл) та тетрагідрофуран (Змл). Суміш перемішували при Ф) температурі 1007 протягом 4 години, відбираючи
ІЗ-(КТ,)-2,4-дігідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропил)-4|4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазинил|феніл|-ЗН-1,2,4-тріа - зол-3З-он (проміжн. 5с). Ф
В. Отримання кінцевих сполук
Приклад В-1 -
Суміш М-К1,1-діметилетокси)карбонил)-І-фенілаланін (0,023 моль), проміжну сполуку (282) (0,01 моль), «о діциклогексилкарбодіїмід (0,046 моль) і М,М-діметил-4-тридинамін (0,046 моль) отримали одразу, перемішуючи у
СНоСІ» (5Омл) при кімнатній температурі. Потім додали води (200мл) і перемішували суміш протягом 1 години та екстрагували з СНоСі». Органічний шар відділили, промили водою, осушили, відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок очистили методом колонкової хроматографії через сілікагель (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 99/1). « Відібрали чисті фракції, а розчинник випарили, відбираючи 10,вг (86,795) Ш- с (25-(2о ЯК К111-2-І4-(4-І4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|мет а окси|-феніл|-1-піперазинил|-феніл)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропиліМ-Ц1,1-діметилетокс "» и) (сполука 22).
Приклад В-2. а) Сполуку 22 (0,0075 моль) змішали одразу із трифтороцетною кислотою (15мл) та з СНоСІ». Суміш вилили (о) у розчин МансСоО»з, перемішували протягом 30 хвилин та екстрагували з СН Сі». Органічний шар відділили, -з промили водою, осушили, відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок очистили методом колонкової хроматографії через сілікагель (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 96/4). Відібрали чисті фракції, а розчинник випарили, (со) відбираючи 3З,бг -л 20 (25-(2о Я оцАМКІ1І-2-І(4-(4-І4-(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|мет окси|-феніл|1-піперазинилі|-феніл/)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -фенілаланін
Ме) (сполука 23).
Б) Сполуку 23 (0,00359 моль) розчинили у 2-ацетоні (25мл). Додали розчин (7) 2-бутендікислоти (0,00359 моль) у 2-ацетон, суміш перемішували протягом 16 годин. Осад відфільтрували, промили 2-ацетоном (2,5мл) та 22 осушили, отримуючи 3,12г
ГФ! (25-(2о ЯК К111-2-І4-(4-І4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|мет окси|-феніл|-1-піперазинил|-феніл)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил І -фенілаланін ді (2-2-бутендіоат (1:1) (сполука 25).
Приклад В-3 60 Проміжну сполуку (3) (0,0081 моль) та М,М -діетиламін (0,027 моль) перемішували у ОМЕ (5Омл) протягом 8 годин при кімнатній температурі. Суміші дали відстоятись протягом 5 днів, потім вилили її у воду та екстрагували з СНоСі». Органічний шар відділили, промили водою, осушили, відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок очистили методом колонкової хроматографії через сілікагель (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 98/2).
Відібрали чисті фракції, а розчинник випарили. Залишок розчинили у СНзЗСМ (200мл) та перетворили у сіль бо (Е)-2-бутендікислоти (1:17). Осад відфільтрували та осушили, відбираючи ог (6790)
(25-(2о ЯК К111-2-І4-(4-І4-І4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|мет окси|-феніл|1-піперазинилі|феніл|-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил М,М-діетилгліцин (Е)-2-бутендіоат (сполука 16).
Приклад В-4 (25-(2о.4о, (АТАРІІ-2-І14-(4-(4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|феніл 11-піперазинилі|феніл)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил В-аланін (0,0028 Моль) розчинили у теплому етанолі (25мл), додали (-)-(5)-гідроксібутендікислоту (0,0061 моль) та суміш злегка 70 прокип'ятили до повного розчинення. Дали отриманому чистому розчину остигнути до кімнатної температури, а розчинник випарили. Залишок перемішали у 2-ацетоні, відфільтрували, потім осушили, виділяючи 1,53г (5390) (25-(2о.4о, (ТАРІІ-2-І14-(4-(4-І(4-(2-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-илметил)-1,3-діоксолан-4-ил|метокси|-фені л|!-піперазинилі|феніл|)-4,5-дігідро-5-оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-ил|-1-метилпропил В-аланін 75 (5)-гідроксибутєндіоат (1:2) моногідрат (сполука 12).
У таблиці З перелічені сполуки з формулою (І), отримані згідно із вищеописаними прикладами, позначеними у колонці "Мо пр."
Таблиця З їх о, сн, - з. ве р-К ен ви Те х Х В хв
Ге) , с й о яви бееднийефрміі т диметмлетитюєарвонилуваляну 00
Ф зо зв Сюедийофрміідиметлетилюєіхарвюнит ту 0 -
Ф вва. 0000000 Оюладнийефрваляну 00000000 Янтарнасислотайт) - зв вв 0 каднийефрк(ілдиметилетилюкіарсонит зланну 00 Ф 8 В Сееднийефрміілдиметилетилюка харвонил тейну ва. 00000000 Оюладнийефрвалянну 11110010 « 2 з с 4 В бееднияефр Мі диметилетилююроония м фенятішну! 00000000 «з ' 1711 Оюеднийефрмлдяметилетилюкеарбонил сталу 0003000 щі вва 00000100 бшаднийефісвалнуу/111111111
Ф
- ва. 00000000 кадниюефрілеиу 11110000 їі 29 В бкедний фр Мі дметилетилюкарвонилу фен алану| 0 - зва 00000000 Сладнийефріфенляннуу 011010 їй яовза. 00000000 каднийефріфенятщциу 11100010 от Вл беладнияефр Мі дметилетилююароонил о фенталанну 00020 їй зов 00000000 бадникефрофенляляу 00000 (Ф) іга |в3 000000 СкладнийефірМммдетилтцинудГ 1 дк Таблиця 4
М
60 : о пу Є
В вані Лу юдит
ЕЕ 5 Я й нос у є и 65 Ек й ян
У таблиці 5 перелічені експериментальні (назва колонки "експ.") та теоретичні (назва колонки "теор.") значення елементного аналізу для вуглецю, водню, та азоту в сполуках, отриманих вище у експериментальній частині. й в ввеавтав вла яз таввия зе 2 в ваев|ворв вет ев мегиянв в вмотвтав ват зт зво зов, сч ж о
Ф зо -
Ф
- зв Ф
С. Фізико- хімічний приклад
Приклад С-1: Розчинність «
Надлишок сполуки додали до розчинника (тип розчинника вказаний у таблиці 6). Суміш збовтували протягом ств) с 1 дня при кімнатній температурі. Осад відфільтрували. рН залишкового розчинника заміряли і занесли у таблицю. За допомогою НРІ С заміряли концентрацію сполуки, яка вказана у таблиці в колонці "розчинність". ;» в
Ф
-
Ф ою с ов о
Ше во Приклад С-2: Хімічна стабільність
Б5Омг еспериментальної сполуки поміщали у відкритий скляний взбовтувач при температурі 40"С та відносній вологості 7595. Після тижневого терміну визначали залишок експериментальної сполуки. вв 10 31,096 р. Фармакологічні приклади
Приклад 0-1 : Визначення грибкової сприйнятливості. Для оцінки активності експериментальних сполук у живому організмі був використаний список культур Сапаїда плюс одиничні культури дерматофитів Місгозрогит сатв, Тгіспорпуїоп гибгит та Т. ментагрофітів; Аврегоуййв Титідабев та Стгуріососсиз пеоїогптапз . Висів виробляли у вигляді бульонних культур (дріжджі) або суспензій грибкового матеріалу, культивованого у скошеному поживному середовищі на агарі (плісень). Експериментальні сполуки відбирали піпеткою із штаммного розчину ОМ5О і капали у воду для отримання серій 10-ти шарових (складних) розчинів. Висів грибків суспендували у культивованому середовищі Сус (Б.С.Одав, Удоигпа! ої Сіїпіса! Місгоріоїоду (журнал клінічної мікробіології), 29, (2735-2740, 1991), при приблизно 50.000 колонії утворюючих одиниць (КУО) на мл та 2о додавали у водні розчини експериментальних ліків. Культури розміщали у 96 комірок для мікророзведення (мікрокультування) і вирощували їх протягом 2 днів при температурі 37"С (Сапаїда зрр.) або протягом 5 днів при температурі З07С (інші грибки). Ріст мікрокультур заміряли по їхній оптичній густині (ОГ) при довжині хвилі 405нм. Для культур із експериментальними сполуками у складі ОГ обчислювали як процент регуляції, ОГ без врахування ліків. Затримка росту до 3595 регуляції або менше була зазначена як визначна. сч
У таблиці 8 подані значення мінімальної концентрації інгібіторів (МКІ у 10 УМ) проміжної сполуки 2 як основного метаболіту та деяких сполук з формулою (І) для Сапаїда діабгайа, Сапаїда Кгізеії, Сапаїда о рагарзіювзів, Сапаїда аїрісап5, Сапаїда Кеїуг, Сапаїда (горісаїїв, Місгозрогит сапів, Тгіспорпуїп тгибКит,
Тгіспорпуїюп тепіадгорпуїез, Стуріососсив пеоїогтапв. Азрегойшв Титідав. (22) зо інфекція - пері», - зв Ф « 2 2 с . г»
Ге) Приклад 0-2: Аспергілоз та кандідоз, дессимінований у морських свинок - У експериментах використовували спеціальних непатогенних (СНІП) морських свинок (вагою 400-500Г).
Тваринам, які підлягали внутрішньовенному вливанню, катетр вводили у ліву яремну вену, перевзували її |і (Се) катетр з'єднували із вливним насосом з мікропрцессорним управлінням. Тварин інфікували Азрегойшз Титідасв шу 20 (4000КУО/г ваги тіла) або Сапаїда аІрісапе (40000КУО /г ваги тіла) через бокову вену статевого члену або через імплантований катетр. Внутрішньовенні вливання (5мг/кг/денно) починали через годину після інфекування. іЧе) У наступні дні призначали експериментальні композиції по два 1-годинних вливання з перервою 5 годин, всього 19 вливань, або 9,5 днів. Оральне лікування експериментальними сполуками (5мг/кг/декно) починали через годину після інфікування і повторювали двічі на день до десятого дня після інфікування (всього 19 прийомів).
Для кожної групи піддослідних тварин (кількість піддослідних тварин у кожній группі дана у колонці "К' у таблиці 9 ), середні періоди виживання (СПВ) у днях, а також 9о виживших (95 виж). Над тваринами кожної групи, о які померли під час експерименту або вижили і були вбиті, після смерті провели дослідження на показники іме) Азрегойивз Титідацше та Сапаїда аіІрісапз у внутрішніх органах (печінка, селезінка, нирки, легені та мозок).
Заміряли залишкові КУО/г у культурно-позитивних печінках та заносили у таблиці 9 (після проведення 60о внутрішньовенних вливань) і в таблицю 10 (після орального лікування) у вигляді середнього десяткового логарифму Іодіо КУО/г. У колонках "бо нег" таблиць 9 та 10 подані процентні кількості культурно-негативних внутрішніх органів після лікування. Отже, найбільш ефективні експериментальні сполуки мають високі значення у колонках "СПВ", "96 виж" та "Фо/нег", та низькі значення у колонках "КУО/г". 65 Таблиця 9 пляцею 64800044 о 39000382 в 68867349 о 93 вв7)00 9 вв ва 6т)31000029 092 вв) ово я 8) 51913746 06567) з |. 92 |в3з3 зв м оМо| ов |833) о |) вою ло яз000400| 50 42003208 ло; вв | мо зи ав ло вв вого вою; ва 00032000 юлооовво я люто |в лю, в60о)0 85, зло тв зо) зо 55 Мо ло ооо |в
Е. Приклад композиції Приклад Е.1: Розчин для ін'єкцій. 1,8 грам метил 4-гідроксибензоату та 0,2 грами гідроксиду натрію розчиняли у 0,5л окропу для приготування ін'єкцій. Після охолодження приблизно до 50"С перемішуючи додавали 0,05 грам пропиленгліколю та 4 грами активного інгредієнту. Розчин охолоджували до кімнатної температури додали води у кількості достатній для приготування ін'єкцій - 1л, отримуючи розчин із містом активного інгредієнта - 4мг/мл. Розчин стерилізували сч ря шляхом фільтрації та заповнювали у стерильні ємності.

Claims (15)

  1. Формула винаходу . - я. Я (о) зо 1. Амінокислотний складний ефір, що містить азол формули (І) о ух но) - дк Хі Ф 0-0 М М М М--сСНА-СНА-СН. Ку Х / - й А-В 35 (Се) його М-оксидна форма, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічна ізомерна форма, де -А-В- утворюють бівалентний радикал з формулою: -МАСН- (а), « -бнН-мМ- (Б), 40 -СН-СН- (с), 8 с де один атом водню в радикалі (а) та (Б) може бути заміщений С. валкільним радикалом, та до двох атомів й водню у радикалі (с) можуть бути заміщені С. валкільним радикалом; "» І - адильна складова амінокислоти; О - радикал формули 45 М-х М-х , Ф г у г х , й з ! Її сн сн СН (Се) 1 ІФ) Сн , з ей М 1 Кк: - В о Або (в; іЧе) ! (00) (б2) іме) де Х - М або СН; бо В - галоген; В2 - водень або галоген.,
  2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Г - це радикал формули (а) б5 б , (а) Де -с-СН - З де К - аміно; моно або ді(Сі валкіл)аміно; аміноС. валкіл; Сі валкілоксикарбоніламіно; бензилоксикарбоніламіно; трифторметоксикарбоніламіно; 1-піролідиніл; 1-піперидиніл; 4-морфолініл; 1-піперазиніл або 1-піперазиніл, 70 заміщений С. валкілом, гідроксісС.- валкілом, аміноС; валкілом або С). валкіламіноС. валкілом; КК" - водень; С. валкіл; арил; Сівалкіл, заміщений арилом, Су валкілтіо, індолілом, аміно, гідрокси, меркапто, амінокарбонілом, карбоксилом, гуанідинілом, імідазолілом; або К та К" взяті разом утворюють -СНО-СНо-СНо-МН-; арил - феніл або феніл, заміщений гідрокси або галогеном.
  3. З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Г - ацильна складова одної із наступних амінокислот: но- Ї ї Вт» 7 гліцин До саланін аланін СН) ет сч Гн о сни- сн о Й сн йо - о нео-с:-сн 3. на-ег-- СН, ЇЇ - тщ-СН нао-с-снА - МИ МН, "Мн, ? валін лейцин фенілгліцин б он - Ст Ф 5 0 Но-с-сн--МН, ' по-с-сн--мн, о фенілаланін тирозин « ші с або тих їх похідних, в яких амінна складова є моно- або дизаміщеною С ..валкілом або монозаміщена ; з» трет-бутилоксикарбонілом.
  4. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що замінники на діоксолановому кільці мають цис-конфігурацію.
  5. б 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що 0 - радикал формули 01.
  6. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що В та Б2 - фтор, Х - М та -А-В- є радикалом - формули (Б). Ге)
  7. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що обидва хіральних атоми вуглецю 5р 1-метилпропільної складової мають З конфігурацію, та ОО - радикал формули 01, де замінники мають на - діоксолановому кільці цис-конфігурацію, а атом вуглецю під номером 2 на діоксолановому кільці має абсолютну Ге) З конфігурацію.
  8. 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона являє собою: 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|феніл|-1-піп ов еразиніл|феніл)-4,5-дигідро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-1-метилпропіл-М,М-діетилгліцин; 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|феніл|-1-піп Ф) еразиніл|феніл|-4,5-дигідро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-1-метилпропіл-Ї -фенілаланін; ка 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|феніл|-1-піп еразиніл|фенілі-4,5-дигідро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-1-метилпропіл-і! -лейцин; во 2-І4-(4-І4-І(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|-феніл|-1-пі перазиніл|феніл)-4,5-дигідро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-1-метилпропіл-і -валін; 2-І4-І4-І4-І4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|-феніл|/|-1-пі перазиніл|феніл)|-4,5-дигідро-5-оксо-1Н-1,2 4-триазол-1-іл|-1-метилпропіл-Ї -фенілгліцин; їх М-оксидну форму, їх фармацевтично прийнятну адитивну сіль або їх стереохімічну ізомерну форму. 65 9. Енантіомерно чиста форма проміжної сполуки формули (ІЇ)
  9. г-- |. нз ОН о Ж йо Ян сн п0- о йо м щі и Са з ЖШ8-- А-БЕ її М-оксид або адитивна сіль, де О та -А-В- мають значення за п.1.
  10. 10. Проміжна сполука формули (І) за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 7/0 25-29 ах КАТАКОІІ-4І4-(4-І4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|мето кси|феніл/|-1-піперазиніл|ІфенілІ-2,4-дигідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропіл)-З3Н-1,2,4-триазол-3-он або (25-22 де КАТАКОІІ-4І4-І4-І4-(2-(2,4-дихлорфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|мето кси|феніл|-1-піперазиніл|феніл)-2,4-дигідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропіл)-З3Н-1,2,4-триазол-3-он.
  11. 11. Енантіомерна суміш проміжних сполук формули (ІІ) ; (І) си г т- (З Жотез оч Сн лк М ТМ М-с1-сн-сна м й х 1 А-БЕ їх М-оксид або адитивна сіль, де О та -А-В- мають значення за п. 1.
  12. 12. Енантіомерна суміш за п. 11, яка відрізняється тим, що енантіомерна суміш являє собою а ее У)І-4І4-І4-І4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|фе ніл|-1-піперазиніл|феніл)|-2,4-дигідро-2-(2-гідрокси-1-метилпропіл)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он. с
  13. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 для використання як лікарського засобу. о
  14. 14. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить терапевтично ефективну кількість сполуки за одним із пп. 1-8.
  15. 15.Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що придатна для внутрішньовенного (о) призначення.
    ІЄ. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять О-ацилювання проміжної сполуки -- формули (Ії) реагентом формули (МІ) та далі проводять реакцію таким чином отриманої проміжної сполуки (о) формули (МІЇ) з аміном формули (МІ) - о (Се) т- Ж тез ов о, р -й Ух -И- МСС СНУ жо місрет ть ПТ Ат м , ч 7 рин Ї сн вит мно (ли щ - О-о М М «А ія іно п за Фе "» Кк / хі й А-В (МІ) Ме де М - реактивна відхідна група, зв'язана з адильною складовою і; м. реактивна відхідна група, О та - -А-В- має значення за п. 1, причому МК ху є необов'язково моно- або дизаміщеною амінною складовою амінокислоти, як визначено відносно І у п. 1, причому / є ідентичним Ї, як визначено у п. 1, за виключенням ік необов'язкової моно- або дизаміщеної амінної складової; та, за бажанням, перетворення сполук формули (І) - 20 одна в іншу за допомогою відомих у даній галузі перетворень; і далі, за бажанням перетворення сполук формули (І) У терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або навпаки, с перетворення форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом; та, за бажанням, отримання їхніх стереохімічних ізомерних або М-оксидних форм. 59 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UA99020835A 1997-02-11 1998-03-02 Амінокислотний складний ефір, що містить азол, спосіб його одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція UA61919C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200374 1997-02-11
EP97203228 1997-10-15
PCT/EP1998/000646 WO1998034934A1 (en) 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals
EP98908064A EP0958289B1 (en) 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61919C2 true UA61919C2 (uk) 2003-12-15

Family

ID=26146124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99020835A UA61919C2 (uk) 1997-02-11 1998-03-02 Амінокислотний складний ефір, що містить азол, спосіб його одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6262052B1 (uk)
EP (1) EP0958289B1 (uk)
JP (1) JP4347911B2 (uk)
KR (1) KR100509171B1 (uk)
CN (1) CN1238353C (uk)
AT (1) ATE270290T1 (uk)
AU (1) AU725302C (uk)
BG (1) BG63872B1 (uk)
BR (1) BR9809744A (uk)
CA (1) CA2262791C (uk)
CZ (1) CZ297197B6 (uk)
DE (1) DE69824834T2 (uk)
DK (1) DK0958289T3 (uk)
EE (1) EE03876B1 (uk)
ES (1) ES2224364T3 (uk)
HU (1) HU227744B1 (uk)
ID (1) ID21755A (uk)
IL (2) IL128513A (uk)
MY (1) MY129537A (uk)
NO (1) NO316668B1 (uk)
NZ (1) NZ334477A (uk)
PL (1) PL191152B1 (uk)
PT (1) PT958289E (uk)
RU (1) RU2197489C2 (uk)
SI (1) SI0958289T1 (uk)
SK (1) SK284910B6 (uk)
TR (1) TR199900584T2 (uk)
TW (1) TW495508B (uk)
UA (1) UA61919C2 (uk)
WO (1) WO1998034934A1 (uk)
ZA (1) ZA981079B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
AU1915500A (en) 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
CN1349540A (zh) 1999-05-04 2002-05-15 詹森药业有限公司 抗真菌的醚类
WO2003052117A2 (en) * 2001-09-19 2003-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to non-viral transfection
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
CA2798002C (en) * 2010-05-19 2019-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
SK283118B6 (sk) 1992-03-18 2003-02-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Stereoizomérne formy itrakonazolu a saperkonazolu, spôsob ich výroby, ich komplexy, spôsob výroby týchto komplexov, farmaceutický prípravok a ich použitie
SK283035B6 (sk) * 1993-12-21 2003-02-04 Schering Corporation Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok
NZ278882A (en) 1994-01-24 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazine-containing azole antifungal compounds
ATE240319T1 (de) 1995-06-02 2003-05-15 Schering Corp Antifungale tetrahydrofurane
DE69629474T2 (de) * 1995-06-19 2004-06-24 Schering Corp. Antifungale tetrahydrofurane

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998034934A1 (en) 1998-08-13
NO990484L (no) 1999-10-11
NZ334477A (en) 2001-05-25
PL332008A1 (en) 1999-08-16
NO316668B1 (no) 2004-03-29
IL128513A0 (en) 2000-01-31
CZ297197B6 (cs) 2006-09-13
ES2224364T3 (es) 2005-03-01
SK105999A3 (en) 2000-06-12
HU227744B1 (en) 2012-02-28
AU6620798A (en) 1998-08-26
EE9900100A (et) 1999-10-15
PT958289E (pt) 2004-11-30
ZA981079B (en) 1999-08-10
KR100509171B1 (ko) 2005-08-22
CZ283599A3 (cs) 2000-02-16
TR199900584T2 (xx) 1999-10-21
JP4347911B2 (ja) 2009-10-21
DE69824834D1 (de) 2004-08-05
EP0958289B1 (en) 2004-06-30
US6262052B1 (en) 2001-07-17
KR20000068526A (ko) 2000-11-25
PL191152B1 (pl) 2006-03-31
SK284910B6 (sk) 2006-02-02
EP0958289A1 (en) 1999-11-24
US6703506B2 (en) 2004-03-09
ATE270290T1 (de) 2004-07-15
BR9809744A (pt) 2000-06-20
JP2001508080A (ja) 2001-06-19
EE03876B1 (et) 2002-10-15
CA2262791A1 (en) 1998-08-13
SI0958289T1 (en) 2004-12-31
US20030158210A1 (en) 2003-08-21
HUP0001050A2 (hu) 2001-04-28
CN1236366A (zh) 1999-11-24
RU2197489C2 (ru) 2003-01-27
CA2262791C (en) 2008-10-28
BG103171A (en) 1999-09-30
MY129537A (en) 2007-04-30
IL149285A0 (en) 2002-11-10
ID21755A (id) 1999-07-22
BG63872B1 (bg) 2003-04-30
NO990484D0 (no) 1999-02-02
DE69824834T2 (de) 2005-07-21
AU725302C (en) 2001-08-23
US6512116B2 (en) 2003-01-28
HUP0001050A3 (en) 2001-07-30
AU725302B2 (en) 2000-10-12
IL149285A (en) 2007-08-19
TW495508B (en) 2002-07-21
IL128513A (en) 2002-11-10
US20010039281A1 (en) 2001-11-08
CN1238353C (zh) 2006-01-25
DK0958289T3 (da) 2004-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2609803T3 (es) Nuevos derivados de triazol antifúngicos
CN103842340B (zh) 核转运调节剂及其应用
ES2281801T3 (es) Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
ES2394480T3 (es) Derivado de isoxazolina y nuevo procedimiento para su preparación
ES2257422T3 (es) 1,4-dihidropiridinas como antagonistas de bradiquinina.
TW201902868A (zh) 合成ｍｃｌ-１抑制劑之方法
JPH04211078A (ja) トリアゾール系抗真菌薬
JPH07500605A (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
EA016203B1 (ru) Производные амина
SA515360514B1 (ar) مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول
JP2014505107A (ja) 過誤腫性腫瘍細胞を阻害する方法
CN1312135C (zh) 三环三唑并苯并氮杂䓬衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂
UA61919C2 (uk) Амінокислотний складний ефір, що містить азол, спосіб його одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
CN106188027A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
JPS59167564A (ja) スルホニウム化合物
TWI814092B (zh) 稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用
KR102663976B1 (ko) 티에노피리돈 유도체의 1수화물 칼륨염 및 이의 제조 방법
JP2630877B2 (ja) 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物
JP6736660B2 (ja) 疼痛のための治療化合物及びその合成
WO2020122766A1 (ru) Гибридные амиды, обладающие антимикробной активностью
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it's preparation method and use as blocking agents of acetycholine
CN107501255B (zh) 一种艾沙康唑衍生物及其用途
JP2826838B2 (ja) １−アリール−１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘導体またはその塩の製造法