JP2826838B2

JP2826838B2 - １−アリール−１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘導体またはその塩の製造法

Info

Publication number: JP2826838B2
Application number: JP1108491A
Authority: JP
Inventors: 弘之今泉; 哲也梶田; 健一高嶋; 美奈子四辻; 勝志竹澤; 義和福岡; 広志酒井; 順一満山
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-04-27
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1998-11-18
Anticipated expiration: 2013-11-18
Also published as: JPH02286668A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、一般式［Ｉ］「式中、Ｒは、置換されていてもよいアリール基を示
す。」で表わされる新規な１−アリール−１−（１−シアノシ
クロプロパン−１−イル）−２−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）エタノール誘導体またはその塩の製造法
に関する。

［従来の技術］深在性真菌症の治療薬としては、現在アムホテリシン
Ｂ（米国特許第2,908,611号）およびフルシトシン（米
国特許第2,802,005号）が主に使用されており、さら
に、最近、アゾール系抗真菌剤として、シス−１−アセ
チル−４−〈４−｛［２−（2,4−ジクロロフェニル）
−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,3−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル〉ピペラ
ジン（一般名；ケトコナゾール、米国特許第4,358,449
号）および1,3−ビス（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）プロパン−２
−オール（一般名；フルコナゾール、特開昭58−32868
号）などが真菌症の治療薬として有用であると報告され
ている。

さらにトリアゾール系化合物については、たとえば、
特開昭61−109774号および特開昭61−126049号に開示さ
れている。しかしながらこれらの出願には、本発明化合
物の具体的実施例および薬理データなどの具体的な記載
はない。

［発明が解決しようとする課題］上記治療薬の抗真菌作用は、体内動態および毒性など
の点で十分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開
発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］で表わされる新規な１−アリ
ール−１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−
２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール誘
導体およびその塩が、前記化合物および特開昭和61−10
9774号公報に具体的に開示されている化合物に比して極
めて優れた抗真菌活性を発揮することを見出し、更にそ
の製造法を見出し、本発明を完成した。

以下、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩について詳
しく述べる。

一般式［Ｉ］のＲにおけるアリール基としては、たと
えば、フェニルまたはナフチルなどの基が挙げられ、そ
の置換基としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子；メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
およびイソブチルなどのＣ_１〜４アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびイ
ソブトキシなどのＣ_１〜４アルコキシ基；メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ
−ブチルチオおよびイソブチルチオなどのＣ_１〜４アル
キルチオ基；並びにフルオロメチル、クロロメチル、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチルおよび2,2,2−ト
リフルオロエチルなどのハロ−Ｃ_１〜４アルキル基など
が挙げられ、好ましい置換基としては、ハロゲン原子ま
たはハロ−Ｃ_１〜４アルキル基が挙げられる。

また、一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬とし
て許容される塩であれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸もしくは硝酸など
の鉱酸との塩；または、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸もしくはトルエンスルホン酸などのスルホン酸
との塩などが挙げられる。

また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、すべて
の異性体（幾何異性体、光学異性体など）、溶媒和物、
水和物および結晶形を包含する。

一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、つぎに示す方
法によって製造することができる。

［製造法］「式中、Ｒは、前記したと同様の意味を有する。」一般式［II］の化合物の塩としては、たとえば、一般
式［Ｉ］で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［II］の化合物またはその塩に溶媒の存在下ま
たは不存在下、脱水剤を反応させることによって、一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩を得ることができる。

この反応で用いられる脱水剤としては、通常、カルボ
ン酸アミドからニトリルを得る反応に用いられる脱水剤
であれば特に限定されないが、たとえば、アセチルクロ
リド、ベンゾイルクロリド、トリクロロアセチルクロリ
ド、ｐ−クロロベンゾイルクロリド、メタンスルホン酸
クロリドおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどの
酸ハロゲン化物；無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸無水物およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物などの酸無水物;N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどのカルボジイミド類；並びにトリフェ
ニルホスフィン−四塩化炭素などの有機リン化合物−ハ
ロゲン化炭化水素類などが挙げられる。

この反応で、必要に応じて使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサンおよびテト
ラヒドロフランなどのエーテル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；並びにピリジンなどが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応は、通常、−78℃〜100℃で、0.1〜12時間実
施すればよい。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出な
どの常法にしたがって単離精製することができる。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を製造す
るための原料である一般式［II］の化合物またはその塩
の製造法について説明する。一般式［II］の化合物また
はその塩は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたが
って製造することができる。

「式中、Ｒは前記したと同様の意味を有し、R¹はカルボ
キシル基の保護基であり、具体的には、たとえば、アル
キル基が挙げられる。」一般式［IX］、［Ｘ］および［XI］の化合物の塩とし
ては、一般式［Ｉ］で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

また、一般式［III］および［VI］の化合物は、それ
ぞれ、公知方法またはそれに準じた方法によって製造す
ることができる。

ついで、一般式［II］の化合物またはその塩の製造法
を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明
する。

（１）一般式［IV］および［VII］の化合物の製造一般式［IV］の化合物または一般式［VII］の化合物
は、溶媒中、塩基の存在下、それぞれ、一般式［III］
の化合物または一般式［VI］の化合物に1,2−ジブロモ
エタンを反応させることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、水：メタノール、エタノールおよび２−プロパノー
ルなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;
N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一
種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で使用される塩基としては、たとえ
ば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリもしくは炭酸ア
ルカリなどの無機塩基；水素化ナトリウムもしくは水素
化カリウムなどの金属水素化物；またはナトリウムエチ
ラートもしくはナトリウムメチラートなどの金属アルコ
ラートなどが挙げられる。

1,2−ジブロモエタンおよび塩基の使用量は、一般式
［III］の化合物または一般式［VI］の化合物に対し
て、それぞれ、等モル以上、好ましくは、１〜５倍モル
である。

この反応は、通常、０℃から使用される溶媒の沸点ま
で、好ましくは、20〜100℃で、0.5〜50時間、好ましく
は、３〜20時間実施すればよい。

（２）一般式［Ｖ］および［VIII］の化合物の製造一般式［Ｖ］の化合物または一般式［VIII］の化合物
は、ケトン類からエポキシ誘導体を製造するための自体
公知の方法、たとえば、J.Am.Chem.Soc.（ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー）第87巻、
第1353頁（965年）］に準じて、それぞれ、一般式［I
V］の化合物または一般式［VII］の化合物に、溶媒中、
ジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応させること
によって得ることができる。

この反応は、通常、０〜80℃、好ましくは、10〜30℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。

通常、ジメチルオキソスルホニウムメチリドは、ジメ
チルスルホキシド中、ヨウ化トリメチルオキソスルホニ
ウムを水素化ナトリウムなどの強塩基と反応させること
によって生成させることができる。

（３）一般式［II］および［IX］の化合物の製造一般式［II］の化合物もしくはその塩または一般式
［IX］の化合物もしくはその塩は、溶媒の存在下または
不存在下、それぞれ、一般式［Ｖ］の化合物または一般
式［VIII］の化合物に1,2,4−トリアゾールまたはその
塩を反応させることによって得ることができる。

1,2,4−トリアゾールの塩としては、たとえば、カリ
ウムもしくはナトリウムなどのアルカリ金属との塩；ま
たはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンも
しくは1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデク−７−エ
ン（DBU）などの有機塩基などの塩などが挙げられる。
また、これらの塩は反応系内で生成させることもでき
る。

この反応で、必要に応じて使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；アセトニ
トリルなどのニトリル類；ジオキサンおよびテトラヒド
ロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコー
ル類；ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；並びに水など
が挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上
混合して使用してもよい。

1,2,4−トリアゾールまたはその塩の使用量は、一般
式［Ｖ］の化合物または一般式［VIII］の化合物に対し
て、それぞれ、１〜10倍モルである。

この反応は、通常、０〜200℃、好ましくは、20〜80
℃で、１〜24時間実施すればよい。

さらに一般式［IX］の化合物またはその塩から一般式
［II］の化合物またはその塩を得るには、一般式［IX］
の化合物またはその塩を通常のカルボキシル保護基を脱
離する反応、たとえば、加水分解などによって一般式
［Ｘ］の化合物またはその塩へ誘導した後、一般式
［Ｘ］の化合物またはその塩をそのカルボキシル基の反
応性誘導体に誘導し、ついで、アンモニアを反応させる
ことによって得ることができる。

これらの反応は溶媒の存在下または不存在下で行うこ
とができ、必要に応じて使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;N,N−ジメチルホ
ルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケト
ン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙
げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合
して使用してもよい。

このようにして得られた一般式［II］の化合物または
その塩は単離せずに、そのまま原料として使用すること
もできる。

一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を医薬製剤として
用いる場合、医薬上許容され得る賦形剤、担体および希
釈剤などの製剤助剤を適宜混合してもよく、これらは、
常法により錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟骨
剤、坐剤または注射剤などの形態で経口または非経口で
投与することができる。また、投与方法、投与量および
投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜
選択することができ、経口投与の場合、通常成人に対し
ては、１日約0.05〜200mg/Kg程度を１回から数回に分け
て投与すればよい。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物のうち代表的な化合物
の薬理作用について述べる。

なお、各試験において、フルコナゾールおよび特開昭
61−109774号公報でin vitroで優れた効果を発揮するこ
とが示されている１−（４−クロロフェニル）−１−
［１−（エチルチオ）−１−シクロプロピル］−２−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを対照
化合物とした。

1.感染治療実験実験的にカンジダ・アルビカンス（Candida albican
s）ON−28に感染させたマウスを用い、本発明化合物の
経口による治療効果を測定した。

１群５匹のICR系雄性マウス（体重17〜21g）にカンジ
ダ・アルビカンスON−28 4.7×10⁶細胞／マウスを尾静
脈投与し、感染を惹起した。感染２時間後、マウス１匹
当たり試験化合物0.01mgを１回経口投与し、10日間生死
を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１においては、フルコナゾールの平均生存
日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。

実験的にアスペルギルス・フミガータス（Aspergillu
s fumigatus）IAM3006に感染させたマウスを用い、一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩の経口による治療効果を
測定した。

１群５匹のICR系雄性マウス（体重17〜21g）にシクロ
ホスファミド200mg/Kgを腹腔内投与し、４日後にアスペ
ルギルス・フミガータスIAM3006 15×10⁶細胞／マウス
を尾静脈投与し、感染を惹起した。感染２時間後、マウ
ス１匹当たり試験化合物1mgを１回経口投与し、10日間
生死を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求め
た。

その結果を表−２に示す。

なお、表−２においては、クルコナゾールの平均生存
日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。

2.急性毒性１群３匹のICR系雄性マウス（体重:20±1g）に被検化
合物を静脈投与し、急性毒性を検討した。

なお、被検化合物は、プロピレングリコールに溶解さ
せて調製した。

その結果、被検化合物No.1は、200mg/Kg投与で死亡例
は認められなかった。

［発明の効果］以上のことから明らかなように、一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は極めて優れた薬理効果を発揮し、安全
性の高い化合物であることが理解できる。

［実施例］本発明をさらに詳細に説明するために参考例、実施例
および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、メ
ルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル60、アート.7734
（Kieselgel 60,Art.7734）］を用いた。また、溶離液
における混合比は容量比による。さらに文中および表中
において、つぎの略語は以下の意味を有する。

Et;エチル IPE;ジイソプロピルエーテル IPA;イソプロピルアルコール DMSO;ジメチルスルホキシドまた、文中および表中の［］は再結晶溶媒を示す。

参考例１ N,N−ジメチルホルムアミド198mlに水素化ナトリウム
（純度60％）4.0gを加え、５〜10℃で４−クロロベンゾ
イル酢酸アミド19.8gを分割添加した後、20〜40℃で水
素の発生が止むまで撹拌する。ついで、同温度で1,2−
ジブロモエタン18.8gを加え、50〜60℃で２時間撹拌す
る。反応液を冷却し、５〜10℃で水素化ナトリウム（純
度60％）2.0gを加えた後、20〜40℃で水素の発生が止む
まで撹拌する。ついで、同温度で1,2−ジブロモエタン
9.4gを加え、50〜60℃で２時間撹拌する。反応終了後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水200mlおよ
び酢酸エチル200mlを加え、2N塩酸でpH6.0に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製
すれば、１−カルバモイル−１−（４−クロロベンゾイ
ル）シクロプロパン13.0g（収率58.2％）を得る。

融点;161〜162℃［ベンゼン］ IR（KBr）cm^-1; 3390,3140,1680,1645,1620,1575 NMR（CDCl₃）δ値； 1.10〜1.85（4H,m）,5.20〜6.25（2H,bs）,7.42（2H,d,
J＝9Hz）,7.90（2H,d,J＝9Hz）同様にして、表−３の化合物を得る。

表−３中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

参考例２乾燥ジメチルスルホキシド180mlに水素化ナトリウム
（純度60％）4.2gを加え、撹拌下、20℃でヨウ化トリメ
チルオキソスルホニウム26.4gを分割添加し、20〜25℃
で水素の発生が止むまで撹拌する。ついで、同温度で１
−カルバモイル−１−（４−クロロベンゾイル）シクロ
プロパン22.4gを加え、２時間撹拌する。反応終了後、
反応液を水540mlおよび酢酸エチル540mlの混合溶媒に導
入し、2N塩酸でpH6.0に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
ジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、２−（１
−カルバモイルシクロプロパン−１−イル）−２−（４
−クロロフェニル）オキシラン21.2g（収率89.1％）を
得る。

融点;176〜178℃［ベンゼン］ IR（KBr）cm^-1; 3480,3160,1690,1610,1490 NMR（CDCl₃）δ値； 0.60〜1.95（4H,m）,2.91（1H,d,J＝5Hz）,3.10（1H,d,
J＝5Hz）,5.40〜6.30（2H,bs）,7.20〜7.75（4H,m）同様にして、表−４の化合物を得る。

表−４中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

参考例３２−（１−カルバモイルシクロプロパン−１−イル）
−２−（４−クロロフェニル）オキシラン23.8gをN,N−
ジメチルホルムアミド238mlに溶解させ、1,2,4−トリア
ゾールのナトリウム塩13.7gを加えた後、50〜60℃で５
時間撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に水200mlおよび酢酸エチル200mlを加えて
溶解させ、2N塩酸でpH6.0に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール＝100:1）で精製すれば、１−（１−カルバ
モイルシクロプロパン−１−イル）−１−（４−クロロ
フェニル）−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
エタノール16.2g（収率52.8％）を得る。

融点;181〜182℃［ベンゼン−酢酸エチル］ IR（KBr）cm^-1; 3400,3330,3160,1655,1485 NMR（d₆−DMSO）δ値； 0.50〜1.40（4H,m）,4.77（2H,s）,6.11（1H,bs）,6.86
（2H,bs）,7.10〜7.60（4H,m）,7.76（1H,s）,8.20（1
H,s）同様にして、表−５の化合物を得る。

表−５中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

参考例４ N,N−ジメチルホルムアミド500mlに４−クロロベンゾ
イル酢酸エチルエステル50.0gおよび1,2−ジブロモエタ
ン50.0gを加え、室温で炭酸カリウム73.2gを添加した
後、60〜70℃で４時間撹拌する。反応終了後、反応液に
水２および酢酸エチル２を加え、6N塩酸でpH7.0に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製
すれば、油状の１−（４−クロロベンゾイル）−１−エ
トキシカルボニルシクロプロパン48.0g（収率86％）を
得る。

IR（ニート）cm^-1; 2960,1725,1675,1580 NMR（CDCl₃）δ値； 1.00（3H,t,J＝7Hz）,1.40〜1.65（4H,m）,4.06（2H,q,
J＝7Hz）,7.10〜8.00（4H,m）同様にして、表−６の化合物を得る。

表−６中のＲは、つぎの式で表われる化合物の置換基
を示す。

参考例５乾燥ジメチルスルホキシド200mlに水素化ナトリウム
（純度60％）7.6gを加え、撹拌下、20℃でヨウ化トリメ
チルオキソスルホニウム41.8gを分割添加し、20〜25℃
で水素の発生が止むまで撹拌する。ついで、同温度で１
−（４−クロロベンゾイル）−１−エトキシカルボニル
シクロプロパン40.0gを加え、３時間撹拌する。反応終
了後、反応液を水600mlおよび酢酸エチル600mlの混合溶
媒に加え、2N塩酸でpH6.0に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精
製すれば、油状の２−（４−クロロフェニル）−２−
（１−エトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル）
オキシラン32.1g（収率76％）を得る。

IR（ニート）cm^-1; 2960,1720,1480 NMR（CDCl₃）δ値； 0.70〜1.70（7H,m）,3.20（2H,s）,4.12（2H,q,J＝7H
z）,7.10〜7.50（4H,s）同様にして、表−７の化合物を得る。

表−７中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

参考例６２−（４−クロロフェニル）−２−（１−エトキシカ
ルボニルシクロプロパン−１−イル）オキシラン26.7g
をN,N−ジメチルホルムアミド260mlに溶解させ、1,2,4
−トリアゾールのナトリウム塩18gを加えた後、60〜70
℃で５時間撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に水200mlおよび酢酸エチル200mlを
加えて溶解させ、2N塩酸でpH6.0に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム）で精製すれば、１−（４−クロロフェニル）−１
−（１−エトキシカルボニルシクロプロパン−１−イ
ル）−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノ
ール10.8g（収率32.1％）を得る。

融点;73〜76℃［IPE］ IR（KBr）cm^-1; 3280,2950,1710,1505,1485 NMR（CDCl₃）δ値； 0.50〜1.55（7H,m）,4.04（2H,q,J＝7Hz）,4.74（1H,d,
J＝14Hz）,4.95（1H,bs）,5.36（1H,d,J＝14Hz）,7.27
（2H,d,J＝9Hz）,7.54（2H,d,J＝9Hz）,7.87（1H,s）,
8.13（1H,s）同様にして、表−８の化合物を得る。

表−８中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

参考例７ 1N水酸化ナトリウム水溶液336mlおよびエタノール336
mlの混合溶媒に、撹拌下、１−（４−クロロフェニル）
−１−（１−エトキシカルボニルシクロプロパン−１−
イル）−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタ
ノール33.6gを添加し、25℃で３時間撹拌する。反応終
了後、水350mlおよび酢酸エチル800mlを加え、2N塩酸で
pH3.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加えた後、結晶を取
してジエチルエーテルで洗浄すれば、１−（１−カルボ
キシシクロプロパン−１−イル）−１−（４−クロロフ
ェニル）−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エ
タノール28.3g（収率91.9％）を得る。

融点;175〜179℃［IPA］ IR（KBr）cm^-1; 3100,1710,1505,1480 NMR（d₆−DMSO）δ値； 0.20〜1.40（4H,m）,4.88（1H,d,J＝14Hz）,5.30（1H,
d,J＝14Hz）,7.36（2H,d,J＝9Hz）,5.32（2H,d,J＝9H
z）,7.89（1H,s）,8.29（1H,s）同様にして、つぎの化合物を得る。

１−（１−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）エタノール融点;180〜181℃［酢酸エチル］ IR（KBr）cm^-1; 3320,1650,1605,1580,1490,1320,1180 NMR（d₆−DMSO＋CDCl₃）δ値； 0.25〜1.50（4H,m）,4.95（1H,d,J＝14Hz）,5.25（1H,
d,J＝14Hz）,5.75（2H,bs）,6.45〜7.80（4H,m）,8.22
（1H,s）参考例８１−（１−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）エタノール1.8gおよびＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド0.74gを無水ジオキサン180mlに溶解
させ、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.3gを
加えた後、室温で３時間撹拌する。不溶物を去し、室
温でアンモニア水（25％）18mlを加えた後、同温度で20
時間撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に水100mlおよび酢酸エチル100mlを加えて
溶解させた後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、１−
（１−カルバモイルシクロプロパン−１−イル）−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノール1.25g（収率69.4％）を得
る。

融点;193.0〜194.0℃［酢酸エチル］ IR（KBr）cm^-1; 3380,1655,1610,1585,1130,960 NMR（d₆−DMSO）δ値； 0.50〜1.45（4H,m）,4.55（1H,d,J＝15Hz）,4.78（1H,
d,J＝15Hz）,6.38（1H,bs）,6.55〜7.65（5H,m）,7.69
（1H,s）,8.25（1H,s）実施例１１−（１−カルバモイルシクロプロパン−１−イル）
−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）エタノール1.25gおよびピリジ
ン0.66mlを乾燥アセトニトリル12mlに溶解させた後、−
25℃で、４−クロロベンゾイルクロライド1.03mlを滴下
する。滴下終了後、室温で12時間撹拌する。反応終了
後、水20mlおよびクロロホルム20mlを加え、炭酸水素ナ
トリウムでpH7.0に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製すれば、
１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノール0.44g（収率36.7％）を得
る。

融点;108.5〜109.5℃［ｎ−ヘキサン−ベンゼン］ IR（KBr）cm^-1; 3100,2240,1600,1495,1120 NMR（d₆−DMSO）δ値； 0.50〜1.80（4H,m）,4.76（2H,s）,6.39（1H,bs）,6.60
〜7.90（3H,m）,7.80（1H,s）,8.29（1H,s）実施例２〜４実施例１と同様にして、表−９の化合物を得る。

表−９中のＲは、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。

製剤例１ ○１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノール（化合物１） 200g ○乳糖 80g ○微結晶セルロース 40g 上記成分を秤量し、混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC−L,日本曹達製）の３％水溶液100gで
練合し、一夜送風乾燥する。乾燥物を24メッシュのふる
いを通過するように整粒し、カルボキシメチルセルロー
スのカルシウム塩（ECG505,五徳薬品製）24g、ステアリ
ン酸マグネシウム3gを加え、混合したものを打錠末とす
る。これを以下の条件で打錠し、１錠重量175mg（１錠
当り化合物１を100mg含有、崩壊（水）:3〜４分）の錠
剤320gを得る。

径:7.5mmφ 形状：平型ゴ石面重量:175mg/錠打錠圧:1.9ton 製剤例２上記と同様の打錠末を、エランコ製の３号カ
プセルに、カプセル充填機（GHF−120型、ロバートボッ
シュ製）を用いて１カプセル当り175mg充填（１カプセ
ル当り、化合物１を100ml含有）し、カプセル剤235gを
得る。

製剤例３ ○１−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）−１−
（４−クロロフェニル）−２（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）エタノール（化合物２） 200g ○マンニット 1620g ○結晶乳糖（80メッシュ） 134g ○微結晶セルロース 200g 上記成分を秤量し、混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロース３％およびラウリル硫酸ナトリウム0.05％の
水溶液200gで練合し、パワーシル（スクリーン3mmヘリ
ンボーン使用、岡田精工製）で整粒した後、一夜送風乾
燥する。乾燥物をパワーシル（スクリーン20メッシュ角
使用）で整粒し、細粒剤（細粒剤1000mg当り、加工物２
を100mg含有）約1850gを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者福岡義和富山県富山市犬島すずかけ台141 (72)発明者酒井広志富山県高岡市下牧野1575 (72)発明者満山順一富山県富山市松若町９―１ (56)参考文献特開平２−243673（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 249/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式［II］［式中、Ｒは、置換されていてもよいアリール基を示
す。］で表される１−アリール−１−（１−カルバモイルシク
ロプロパン−１−イル）−２−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）エタノール誘導体またはその塩に脱水剤を
反応させることを特徴とする次の一般式［Ｉ］［式中、Ｒは、上記と同じ意味を有する。］で表される１−アリール−１−（１−シアノシクロプロ
パン−１−イル）−２−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）エタノール誘導体またはその塩の製造法。