DE69629474T2 - Antifungale tetrahydrofurane - Google Patents

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K. Anil SAKSENA
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Tetrahydrofuran-Antipilzmittel, Hydroxylderivate, Ester, Ether und Salze davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zur Behandlung von und/oder Vorbeugung vor Pilzinfektionen bei Wirten, einschließlich Warmblütern, speziell Menschen, mit solchen Tetrahydrofuran-Antipilzmitteln.
  • Es gibt einen Bedarf an Breitspektrum-Antipilzmitteln, welche erhöhte Löslichkeit aufweisen und ein günstiges Aktivitätsprofil zur Behandlung von systemischen Pilzinfektionen, speziell Aspergillus-, Candida-, Cryptococcus- und anderen opportunistischen Pilzinfektionen aufweisen.
  • EP 0 539 938 betrifft antifungal wirksame Verbindungen, die eine 2,4-substituierte Tetrahydrofuran-Gruppierung umfassen.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung, die durch die Formel IIIa
    Figure 00010001
    dargestellt wird, wobei R5
    Figure 00020001
    ist,
    oder einen Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei der Ester ein (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclischer Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminosäurester, (f) Carbonsäureester, (g) Kohlensäure- und Carbaminsäureester, (h) Sulfatester ist.
  • Unter einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung, die durch die Formel IVa
    Figure 00020002
    dargestellt wird, worin R9 -C *H(C2H5)CH(R6)CH3 oder C *H(CH3)CH(R6)CH3 ist,
    worin R6 OH ist, oder ein Ester davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereitgestellt, wobei der Ester wie oben definiert ist.
  • Beispielhaft für die Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
    Figure 00030001
    und
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist
    Figure 00040002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein α-Aminosäureester davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines α-Aminosäureesters davon.
  • Die unmittelbar vorstehend gezeigte Hydroxyverbindung ist für eine orale Verwendung bevorzugt.
  • Die Erfindung betrifft ferner Aminosäureester des unmittelbar nachfolgend gezeigten Typs:
    Figure 00040003
    worin X unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
    F, Cl, Br und CF3;
    A N oder CH ist;
    R H, CH3 oder C2H5 ist;
    R' H, CH3, C2H5 ist;
    AN- ein Anion, wie Cl- oder C3H5O3 - , ist;
    R'' H, CH3, CH2OR''' , CH(OR''') CH3; CH2SR''',
    Figure 00050001
    ist;
    M+ ein Metallkation, wie Na+, ist; und
    R''' H, Phosphatester, Sulfatester und Prolinester ist.
  • Für eine intravenöse Verwendung ist ein α-Aminosäureester davon, der umittelbar oben gezeigt ist, bevorzugt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Ausdruck "(C3-C8)-Alkylgruppe, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppierungen substituiert ist", wie er hier verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, sek.-, Iso- und tert. -Butyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neopentyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neohexyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neoheptyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neooctyl, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppierungen substituiert sind, und umfasst R- und S-Stereoisomere von solchen (C3-C8)-Alkylgruppen.
  • Der Ausdruck "(C1-C3)-Alkyl, welches durch eine Hydroxygruppierung substituiert ist" bedeutet -CH2OH, -C *H(OH)CH3, -CH2CH2OH , -C *H(OH)2H5 , -C *H2CH(OH)CH3 und -(CH2)3-OH, wobei die Kohlenstoffatome mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration haben.
  • Der Begriff "hydroxysubstituierte C4- oder C5-Alkylgruppe" bedeutet -C *H(C2H5)C *H(OH)CH3, -C *H(C2H5)CH2CH2OH, -(CH2)2-C *H(OH)C2H5, -C *H(CH3)C *H(OH)CH3 -C *H(CH3)C *H(OH)CH3 oder -C *H(C2H5)C *H2OH, wobei jedes Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration hat.
  • Der Begriff "MEM" bedeutet Methoxyethoxymethyl.
  • Der Ausdruck "in vivo in OH umwandelbare Gruppe" bedeutet eine Gruppe, welche in vivo z. B. durch Hydrolyse und/oder durch ein Enzym, z. B. eine Esterase, in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Solche Gruppen umfassen Polyetherester, Phosphatester, Sulfatester, heterocyclische Ester, Alkanoatester, Alkenoatester, Carbonatester, Aminosäureester, Carbamatester und Säureester. Bevorzugte Gruppen, welche in vivo in eine Hydroxylgruppe umwandelbar sind, sind die Polyetherester, Phosphatester und Aminosäureester.
  • Der Begriff "Ether" bedeutet, wenn er sich auf Schutzgruppen bei den hier angegebenen Synthesen bezieht, (C1-C6)-Alkoxy oder Aryl- (C1-C6)-alkoxy, die bequem durch die wohlbekannte Williamson-Ethersynthese hergestellt werden. Typischerweise umfassen geeignete Ethergruppen Methoxy und Benzoxy.
  • Der Begriff "Ester" bedeutet (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclische Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminosäureester, (f) Carbonsäureester, (g) Kohlensäure- und Carbaminsäureester und (h) Sulfatester.
  • Der Begriff "Polyetherester", wie er hier verwendet wird, bedeutet jene Polyetherester, die durch die Formel
    Figure 00070001
    dargestellt werden, wobei R7 ein gerad- oder verzweigtkettiges (C1-C6)-Alkyl ist. Wenn mehr als ein R7 in einem Molekül vorkommt, kann jedes R7 gleich oder von den anderen verschieden sein. "s" ist eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise s = 1 bis 3 und mehr bevorzugt s = 1; t ist eine ganze Zahl von 1 bis 200;
    R8 ist R7 oder –(CHR7)s-CO2R7; vorzugsweise ist R8 CH3 oder C2H5 oder -CH2CO2H oder -CH2CO2CH3. Typischerweise umfassen geeignete Polyetherester -COCH2O(CH2CH2O)1CH3; -COCH2O(CH2CH2O)2CH3 und -COCH2O(CH2CH2O)3CH3.
  • Der Begriff "Phosphatester", wie er hier verwendet wird, bedeutet jene Phosphatsäureester, welche durch die Formel
    Figure 00070002
    Figure 00080001
    dargestellt werden, wobei z 0 oder 1 ist; R7 wie hier oben definiert ist und vorzugsweise H ist, und wenn mehr als ein R7 in einem Molekül vorkommt, jedes R7 gleich oder von den anderen verschieden sein kann; n und f unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind, m 0 oder 1 ist und Q H, CH2Ar oder
    Figure 00080002
    ist und wobei Ar Phenyl, durch Halogen, insbesondere Chlor und Fluor, oder durch Nitro, Cyano und Trihalogenmethyl, speziell Trifluormethyl, substituiertes Phenyl ist.
  • Typischerweise umfassen geeignete Phosphatsäuren und -ester
    Figure 00080003
    wobei m = n = 1 bis 4; oder
    Figure 00080004
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Der Begriff "heterocyclischer Ester", wie er hier verwendet wird, bedeutet heterocyclische Ester, welche durch die Formel
    Figure 00080005
    dargestellt werden, wobei R7 wie hier oben definiert ist, w eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, w vorzugsweise 1 bis 3 ist; q und q' unabhängig 1 bis 4 sind und q + q' vorzugsweise gleich 2, 3, 4 oder 5 ist, und Y CHR., -O-, NH, NR7, S, SO oder SO2 ist.
  • Typischerweise umfassen geeignete heterocyclische Ester
  • Figure 00090001
  • Der Ausdruck "Alkanoat- und Alkenoatester", wie hier verwendet, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkanoat- oder Alkenoatgruppen, welche gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Ethergruppierung substituiert sind, oder Mischungen von solchen Alkanoaten oder Alkenoaten.
  • Bevorzugte Alkanoatester umfassen Acetat bis Decanoat, speziell Acetat bis Butanoat. Bevorzugte hydroxysubstituierte Alkanoatester umfassen C1-C8-Alkanoat, welches durch eine Hydroxygruppierung oder eine C1-C6-Alkoxygruppe substituiert ist, speziell
    Figure 00090002
  • Bevorzugte Alkenoatester sind die C10-C20-Alkenoate und umfassen C14- bis C18-Alkenoate, wie cis-7-Hexadecenoat.
  • Der Begriff "Aminosäureester", wie hier verwendet, umfasst α-Aminoalkanoyloxy-", natürliche, d. h. (L)-α-Aminosäureestergrup pen, z. B. den Ester von Glycin, Peptidester davon, nichtnatürliche α-Aminosäureestergruppen, wie O-CO-CH(NH2)(CH2)3CO2H, OCOCH(NH2)(CH)2NH2, OCOCH(NH2)(CH)3NH2 und
    Figure 00100001
    durch die Formel -OCOCH(NR20R21)R22 dargestellte α-Aminoalkanoate, wobei R20 und R21 unabhängig Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettige (C1-C8)-Alkylgruppen sind oder R20 und R21 zusammen mit N einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher gegebenenenfalls mit NR21, -O-, oder -S- substituiert ist, bilden und R22 H, CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2SH,
    Figure 00100002
    CH2CONH2, -(CH2)2CONH2, CH(CH3)2, CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5 (CH2)2SCH3, CH2, CO2H, (CH2)2CO2H, (CH2)4NH2, -CH2C6H5
  • Figure 00100003
    ist und harmazeutisch akzetable Säureadditionssalze davon oder gerad- und verzweigtkettige (C1-C8)-Alkylgruppen, welche gegebenenfalls durch Hydroxyl oder NR20R21 substituiert sind. Bevorzugte Aminosäuren sind die natürlichen α-Aminosäuregruppen, Dipeptide und α-Aminoalkanoate, wobei R20 und R20 jeweils CH3 sind. Die am meisten bevorzugten Aminosäureester sind jene, die von Alanin, Phenylalanin, Glycin, Leucin, Isoleucin und Valin abgeleitet sind.
  • Der Begriff "Carbonsäureester", wie hier verwendet, bedeutet jene Säureester, welche durch die Formel
    Figure 00100004
    dargestellt werden, wobei jedes R7 wie hier oben definiert ist und, wenn mehr als ein R7 in einem Molekül vorkommt, jedes R20 gleich oder von den anderen verschieden sein kann, und k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist. Typischerweise umfassen geeignete Säureester Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure wie auch verzweigtkettige Disäuren, wie
    Figure 00110001
  • Bevorzugte Salze sind HCl und Milchsäure.
  • Der Begriff "Kohlensäure- und Carbaminsäureester" bedeutet
    Figure 00110002
    wobei n 1, 2 oder 3 ist;
    R10 OH, NHR oder ein Salz davon ist; und
    R H, CH3 oder C2H5 ist .
  • Der Begriff "LG" bedeutet eine austretende Gruppe und kann, sofern nicht anders angegeben, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2C6H5, OSO2(C6H4)CH3, OSO2(C6H4)Cl, OSO2(C6H4)Br, OSO2(C6H4)NO2, OSO2(CF2)PF, wobei p 1 bis 4 ist, sein.
  • Der Begriff "Hal" bedeutet Halogene und kann, sofern nicht anders angegeben, Cl, Br und I sein.
  • Der Begriff "PG" bedeutet eine Schutzgruppe und kann, sofern nicht anders angegeben, CH2Ph (Benzyl), CH2OCH3 (MOM), CH2OCH2Ph (BOM), CH2OCH2CH2OCH3 (MEM), CH2OCH2CH2Si(CH3)3 (SEM) sein.
  • Verbindungen der Erfindung zeigten die folgende antifungale Aktivität in vitro in EMEM gegenüber 11 Stämmen von C. albicans und tropicalis: geometrische Mittelwert-MICs im Bereich von ≥ 0,01 bis ≥ 0,10 (μg/ml).
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung
    Figure 00120001
    zeigte die folgende antifungale Aktivität in vitro in EMEM gegenüber 11 Stämmen von C. albicans und tropicalis: geometrische Mittelwert-MICs von ≥ 0,01 (μg/ml).
  • Verbindungen der Erfindung zeigten auch in vivo antifungale Aktivität.
  • Die vorstehend aufgelisteten mehr bevorzugten Ester sind wasserlöslich und können in vivo leicht in die entsprechenden Alkohole umgewandelt werden, z. B. ist R5
    Figure 00120002
  • Verbindungen der Erfindung, wie sie durch Bezugnahme auf die nachstehende Formel Ia veranschaulicht werden, können in der isomeren "cis"-Form existieren. Beispielsweise bedeutet unter Bezugnahme auf die Formel Ia
    Figure 00130001
    "cis", dass die Gruppierung
    Figure 00130002
    und die Gruppierung
    Figure 00130003
    sich auf der gleichen Seite des Tetrahydrofuranrings befinden.
  • Die gleiche Bedeutung für den Begriff "cis" gilt für die Formeln IVa der Erfindung und die Strukturen der Endprodukte der Erfindung.
  • Unter relativer Stereochemie wird verstanden, dass die unmittelbar nachfolgende Verbindung:
    Figure 00130004
    entweder die gezeigte Stereochemie aufweisen oder das Enantiomer davon sein kann, d. h.
  • Figure 00140001
  • Sofern nicht anders angegeben, verstehen sich Strukturen von anderen Verbindungen innerhalb der gesamten vorliegenden Anmeldung, die die cis-Stereochemie bezogen auf den Tetrahydrofuranring zeigen, so, dass sie die gezeigte Verbindung oder das Enantiomer davon umfassen.
  • Die Ringnumerierung für bestimmte Positionen an dem Tetrahydrofuranring wird unter Bezugnahme auf die unmittelbar nachfolgenden Formeln Ia und Ib veranschaulicht.
  • Figure 00140002
  • Aus den unmittelbar vorstehenden Formeln kann ersehen werden, dass Verbindungen der Erfindung mit der Formel Ia als 2,2,5-Verbindungen bekannt sind, dass Verbindungen der Erfindung mit der Formel Ib als 2,4,4-Verbindungen bekannt sind.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEWEGE
  • Verbindungen der Erfindung können gemäß den unmittelbar nachfolgend gezeigten Reaktionshemata hergestellt werden. Es versteht sich, dass in den folgenden Beispielen jene, welche mit einem [*] markiert sind, zu Veranschaulichungszwecken aufgenommen worden sind und dass analoge Schemata verwendet werden können, um erfindungsgemäße Verbindungen bereitzustellen. Bevorzugte Schemata sind ab Schema 3 gezeigt. Die Ausgangsmaterialien in diesen Reaktionsschemata sind entweder bekannt oder können gemäß bekannten Methoden hergestellt werden.
  • *SCHEMA 1: 2,4,4-Tetrahydrofuran-Verbindungen
    Figure 00160001
  • Reagenzien: (a) NaOEt, EtOH, Allylbromid; (b) LiAlH4, EtOEt; (c) Br2, CH2Cl2; (d) Chromatographie; (e) Dihydropyran, H+; (f) YO-; (g) H+; (h) Mesylierung; (i) Azolanion (Z=N,CH), DMF, Wärme; (j) Chiralcell-Chromatographie unter Verwendung einer Daicel-OD, Chiralcell, Säule.
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 1 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in dem U.S.-Patent 5,039,676, Spalte 23, Zeile 42 bis Spalte 24, Zeile 7 erläutert ist, ausgeführt werden. Das U.S.-Patent 5,039,676 wird hiermit unter Bezugnahme aufgenommen.
  • * SCHEMA 2: 2,4,4-Tetrahydrofuran-Verbindungen
    Figure 00170001
  • SCHEMA 2: Fortsetzung
    Figure 00170002
  • Reagenzien: (a) NaOH, n-BuOH; (b) p-Cl-C6H9NO2, K2CO3, DMSO; (c) H2, Pt-C; (d) C6H5OCOCl, Pyridin, CH2Cl2.
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 2 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema V, Seite 28, und Schema VI, Seite 29, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der unmittelbar nachfolgenden Formel 14:
    Figure 00180001
    können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VI, Seite 28, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00190001
  • Reagenzien: (h) Allylmagnesiumbromid, CuI, THF; (I) m-Chlorperbenzoesäure; (j) Et3N, Toluol, Δ; (k) Chromatographie; (1) Tosylchlorid, Et3N.
  • Verbindungen der Formel 19 können hergestellt werden, wie in Schema 3 oben gezeigt, indem ein geeignet substituiertes chirales Epoxid, z. B. 14, mit einem Allylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösemittel, z. B. THF, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. CuI, bei einer geeigneten Temperatur, z. B. –70°C bis 0°C, behandelt wird, um ein hydroxylisches Olefin, z. B. 16, herzustellen. Das so hergestellte hydroxylische Olefin kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösemittel, z. B. CH2Cl2, bei 0°C bis 25°C behandelt werden, um ein hydroxylisches Epoxid, z. B. 17, herzustellen. Das so hergestellte hydroxylische Epoxid kann mit einer tertiären Aminbase, z. B. Et3N, oder NaH in einem geeigneten inerten Lösemittel, z. B. Toluol, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 90°C bis 110°C, behandelt werden, um ein hydroxylisches Tetrahydrofuran, z. B. 18, herzustellen. Das so hergestellte hydroxylische Tetrahydrofuran kann mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, z. B. Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer orga nischen Aminbase, z. B. Et3N oder N,N-Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten Lösemittel behandelt werden, um das entsprechende Sulfonat, z. B. 19, herzustellen.
  • Schema 4
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Reagenzien: (a) NaH, DMF; (b) NaOH, n-BuOH; (c) p-Cl-C6H4NO2, K2CO3, DMSO; (d) H2, Pt-C; (e) C6H5OCOCl, Pyridin, CH2Cl2; (f) NH2NH2·H2O, H2O, Dioxan; (g) Formamidinacetat, DMF, 80°C; (h) gemäß Schema II, S. 25, und den Beispielen 19 und 20 der U.S.-Anmeldung Serial-Nr. 08/460,752, eingereicht am 02. Juni 1995.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können aus Verbindungen der Formel 19 durch die in Schema 4 oben gezeigten Reaktionen, die auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema II, Seite 24, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden, hergestellt werden.
  • Wenn in dem obigen Reaktionsschema 3 das S-Epoxid
    Figure 00230001
    verwendet wird dann wird das entsprechende Endprodukt mit unterschiedlicher Stereochemie ausgehend von Schema 4 erhalten werden. Beispielsweise wurde unter Verwendung eines solchen Ausgangsepoxids das folgende Produkt erhalten:
    Figure 00230002
  • Wie aus den obigen Formeln und aus anderen Formeln in den vorliegenden Unterlagen ersehen werden kann, wird manchmal S oder R verwendet, um die Stereochemie eines bestimmten chiralen Zentrums eines Moleküls anzugeben.
  • SCHEMA 5
    Figure 00240001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 5 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema 4, Seite 27, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden. Wie hier verwendet, bedeutet SEM CH2OCH2CH2SiMe3.
  • SCHEMA 6
    Figure 00250001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 6 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema V, Seite 28, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleich zeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden. Schema 7
    Figure 00260001
    (a) Pyrrolidin, R. T., 24 h; (b) R7-X, NaH, DMF; (c) RED-AL, To-luol, -20°C; (d) H2NNHCHO, MeOH; (e) R'7MgBr, Et2O, –10°C bis R. T., 24 h; (f) Toluol, DBU, 80°C, 6 h; 100°C, 16 h; (g) H2, Pd, HCOOH, 80°C; wobei R4 CH2Ph, CH2CH3 (MOM), CH2OCH2CH2OCH3 (MEM) , CH2OCH2CH2SiMe3 (SEM) oder CH2OCH2Ph (BOM) ist.
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 7 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VI, Seite 29, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden. LG ist eine austretende Gruppe, wie Chlor.
  • Schema 8
    Figure 00270001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 8 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VII, Seite 30, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleich zeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Schema 8a
    Figure 00290001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 8a gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VIIIA, Seite 31, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Schema 9
    Figure 00300001
  • Die in dem vorstehenden Schema 9 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VIIIB, Seite 32, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • In der unmittelbar vorstehenden Tabelle wird die Verbindung Ia, wenn R1
    Figure 00300002
    ist, auch als Verbindung 50 bezeichnet. In ähnlicher Weise werden auch für Verbindung 52 zwei Bezeichnungen oder Markierungen verwendet.
  • Schema 10
    Figure 00310001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 10 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema VIIIC auf Seite 34 der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. Ser. Nr. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Schema 11
    Figure 00320001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 11 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema IX, Seite 36, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Schema 12
    Figure 00330001
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 12 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema X, Seite 37, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Unter Verwendung einer geeigneten Aminosäure und einer geeigneten Verbindung anstelle von Verbindung 62 kann das unmittelbar vorstehend gezeigte Reaktionsschema 12 durch einen Fachmann auf diesem Gebiet so ausgeführt werden, dass man zu jeglichen Aminosäureestersalzen der Formeln
    Figure 00340001
    gelangt.
  • Schema 13
    Figure 00350001
  • Reagenzien: (a) 2,2,2-Trichlorethanol; (b) Silberdibenzylphosphat; (c) Zn, HOAc-THF; (d) SOCl2; (e) 42; (f) H2, 10% Pd-C; (g) 2 Äqu. N-Methylglucamin.
  • Wie in den Schemata 13 und 14 verwendet, ist AR:
    Figure 00350002
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 13 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema XIA, Seite 38, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Schema 14
    Figure 00360001
  • Reagenzien: (a) 2,2,2-Trichlorethanol, DCCD, DMAP; (b) N-Bromsuccinimid; (c) Silberdibenzylphosphat; (d) Zn, HOAc-THF; (e) Verbindung 42, DCCD, DMAP; (f) H2, 10% Pd-C; (g) 2 Äqu. N-Methylglucamin.
  • Die in dem unmittelbar vorstehenden Schema 14 gezeigten Reaktionen können auf eine analoge Weise zu jener, die in Schema XIB, Seite 39, der ebenfalls der Anmelderin überschriebenen, gleichzeitig anhängigen U.S. 5661151, eingereicht am 02. Juni 1995, erläutert ist, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden gemäß den obigen Schemata und den folgenden Beispielen unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien oder unter Verwendung von Materialien, die durch bekannte Methoden hergestellt werden können, hergestellt.
  • BEISPIEL DER HERSTELLUNG VON [(R)-CIS]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-DIFLUORPHENYL)-TETRAHYDRO-5-[(1H-1,2,4-TRIAZOL-I-YL)METHYL]-2-FURANYL]METHOXY]PHENYL]-1-PIPERAZINYL]PHENYL]-2-(1-(S)-ETHYL-2(S)-HYDROXYPROPYL)-2,4-DIHYDRO-3H-1,2,4-TRIAZOL-3-ON (42), welches die Strukturformel
    Figure 00370001
    hat.
  • VERBINDUNG 16, X = F
  • Kupfer (I)-iodid (50 mg) zu einer Lösung von 15, X = F (16 g) in wasserfreiem THF (300 ml) zusetzen. Die Mischung rühren und diese auf –70°C abkühlen und dann langsam eine Lösung von 2,0 M Al-lylmagnesiumchlorid in THF (52 ml) zusetzen. Die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 3 h rühren. Die Reaktion mit 1 : 1 gesättigter Kochsalzlösung –10% wässr. KH2PO4 quenchen, mit EtOAc extrahieren, den Extrakt über wasserfreiem Na2SO4 trocknen und die Mischung filtrieren. Das Lösemittel verdampfen und den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel mit Aceton-Hexan unterziehen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung 16, X = F (9,7 g), M+ 280,3, erhalten wird.
  • VERBINDUNG 17, X = F
  • Eine Lösung des obigen Olefins 16, X = F (11,2 g) in CH2Cl2 (250 ml) wird bei –10°C langsam mit m-Chlorperbenzoesäure von 85%-iger Reinheit (9,0 g) behandelt und die Mischung wird dann bei R. T. 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit kalter 5% wässr. NaOH, dann Wasser, dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, fil triert und das Filtrat eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung 17, X = F (11,8 g), die ohne weitere Reinigung verwendet wird, zurückbleibt.
  • VERBINDUNG 18, X = F
  • Eine Lösung des Epoxids 17, X = F von oben (10 g), Toluol (125 ml) und Et3N (6,0 ml) 2 h rühren und auf 80°C erwärmen. Die heiße Mischung durch eine Kieselgelbausch mittels Saugen filtrieren und den Bausch mit EtOAc waschen. Die vereinigten organischen Phasen eindampfen, wodurch ein Rückstand aus einer Mischung der cis- und trans-Alkohole zurückbleibt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel mit MeOH-CH2Cl2 unterzogen, wodurch die in der Überschrift angegebene cis-Verbindung 18, X = F als das erste der Isomere, welches eluiert, erhalten wird.
  • VERBINDUNG 31 (19, X = F)
  • Eine Lösung des Alkohols von oben (12,4 g), Et3N (5,9 ml) und DMAP (0,5 g) in CH2Cl2 (200 ml) rühren. Tosylchlorid (8,2 g) zusetzen und 4 h rühren. Die Mischung mit kalter wässriger 5% KH2PO9 waschen und die organische Phase über wasserfreiem Na2SO4 trocknen. Die Mischung filtrieren, das Filtrat auf einen Rückstand eindampfen und den Rückstand in EtOAc-(i-Pr)2O kristallisieren, wodurch das Tosylat 31 (4,2 g), Schmp. 150–151°C, erhalten wird.
  • VERBINDUNG 32
  • Eine Mischung von Verbindung 30 (1,5 g), Schema 5, und Cs2CO3 (1,25 g) in DMF (50 ml) 0,75 h rühren. Das Tosylat 31 von oben (1,4 g) zusetzen und bei 80°C 18 h rühren. Die Mischung in wässrige 5% KHP2O4 gießen und mit EtOAc extrahieren. Den Extrakt eindampfen und den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wodurch die Verbindung 32 (1,4 g) erhalten wird.
  • VERBINDUNG 33
  • Eine Mischung der Verbindung 32 von oben (1,4 g) in 1,4-Dioxan (8 ml) und 12 N HCl (15 ml) bei 90°C 18 h rühren. Die Mischung in Wasser gießen, NaHCO3 bis pH = 4 zusetzen und mit EtOAc extrahieren. Den Extrakt eindampfen und den Rückstand in CH3CN kochen. Abkühlenlassen und filtrieren, wodurch die Verbindung 33 (0,7 g) zurückbleibt. FAB-Massenspektrum: M+ 615.
  • VERBINDUNG 34, R1 = (S,S)-CH(CH3CH2)[(CH(OCH2OCH2Ph)CH3] Eine Mischung von Verbindung 33 (0,7 g) und Cs2CO3 (0,4 g) in DMF (20 ml) 0,75 h rühren.
  • Verbidung 80 (0,8 g)
    Figure 00390001
    ,eine Verbindung, die durch bekannte Maßnahmen hergestellt werden kann, zusetzen und bei 80°C 18 h rühren. Die Mischung in wässrige 5% KHP2O4 gießen, mit EtOAc extrahieren, den Extrakt eindampfen und den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wodurch die Verbindung 34, in welcher R1 = (S, S)-CH(CH3CH2)[(CH(OCH2OCH2Ph)CH3] (0, 5 g) , FAB-Massenspektrum: M+ 821, erhalten wird.
  • VERBINDUNG 42
  • Eine Lösung der Verbindung von oben (0,5 g) in 1 : 1 MeOH-6 N HCl (20 ml) 5 h rühren. NaHCO3 zusetzen, bis der pH > 4. Mit EtOAc extrahieren, den Extrakt eindampfen, den Rückstand in Et2O kochen und filtrieren, wodurch die Verbindung 42 (0,35 g), Schmp. 165– 167°C; [α]D +5,5° (c = 0,5, CH2Cl2) zurückbleibt.
  • Die hier als M+ aufgeführten durch Massenspektrometrie gewonnenen Daten sind Ausgangsionen ("parent Ions"), die durch die "Fast Atom Bombardment" (FAB)-Technik bestimmt wurden und repräsentieren [M + H+], d. h. {Molekülion + 1}-Peaks.
  • Die Schemata 1–7 erläutern die bevorzugten Verfahren, um die Alkoholverbindungen dieser Erfindung herzustellen.
  • Wie in Schema 8 und anderswo in den vorliegenden Unterlagen verwendet, wird die Base 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin als "DMAP" bezeichnet und wird Dicyclohexylcarbodiimid als DCCD bezeichnet.
  • Die Alkanoat- und Alkenoatester von Verbindungen der Erfindung werden bequem durch Standardsynthesetechniken, beispielsweise durch Umsetzung des Anhydrids oder Säurehalogenids der Alkansäure oder Alkensäure in Gegenwart von Base, z. B. Pyridin, hergestellt.
  • Die Kohlensäure- und Carbaminsäureester von Verbindungen der Erfindung werden bequem durch Standardsynthesetechniken, beispielsweise durch die Umsetzung von Phosgen in Gegenwart einer kontrollierten Menge von Base, beispielsweise Pyridin, gefolgt von einer Umsetzung mit einem Alkohol oder Amin in Gegenwart einer Base, z. B. Et3N und DMAP, hergestellt.
  • Die Sulfatester können durch Umsetzung der Alkoholverbindungen der Formeln I bis IV mit Schwefeltrioxid in Gegenwart eines Überschusses von Pyridin bei Temperaturen von 70°–90°C für wenigstens 2 h gemäß der Vorgehensweise von R. M. Moriarty et al., Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 44, S. 8103–8106 (1994), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Erfindung zeigen in herkömmlichen Antipilzmittel-Screeningtests antifungale Aktivität gegen ein breites Spektrum von Pilzen, gegenüber Menschen und Tiere angreifenden Erregern, wie die folgenden: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sprorothrix und Pneumocystis.
  • Es wird erwartet, dass die antifungal wirksamen Verbindungen der Erfindung und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Aktivitäten, Breitspektrum-Antiinfektionsaktivität, z. B. antibakterielle, gegen Protozoen wirksame und antihelminthische Aktivitäten zeigen.
  • Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Pilzinfektionen bereit, welche eine antifungal wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel dafür enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch eine fungizid wirksame Menge von anderen antifungal wirksamen Verbindungen, wie eine Zellwand-aktive Verbindung, enthalten. Der Ausdruck "Zellwand-aktive Verbindung", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine jegliche Verbindung, die in die pilzliche Zellwand eingreift, und umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Verbindungen, wie Papulacandine, Echinocandine und Aculeacine, wie auch Inhibitoren der pilzlichen Zellwand, wie Nikkomycine, z. B. Nikkomycin K, und andere, die in dem U.S.-Patent 5,006,513, das hiermit unter Bezugnahme aufgenommen wird, beschrieben werden.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Erfindung umfassen pharmazeutisch akzeptable Säure- und Basenadditionssalze.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die gebildet werden, indem zu den Verbindungen der Erfindung ungefähr eine berechnete Menge einer Mineralsäure, wie HCl, HBr, H2SO4, HNO3 oder HP3O9, oder einer organischen Säure, wie einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, wie Maleinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Isithionsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure und dergleichen, zugesetzt wird.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Basen, die sich für eine Verwendung im Rahmen der Erfindung als geeignet erwiesen haben, sind jene, die pharmazeutisch akzeptable Salze der sauren pharmazeutisch akzeptablen Ester der antifungal wirksamen Verbindungen der Formeln IIIa oder IVa bilden, und umfassen geeignete organische und anorganische Basen. Geeignete organische Basen umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Alkylamine, Alkanolamine, aromatische Amine, alkylaromatische Amine und cyclische Amine. Beispielhafte organische Amine umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Basen, ausgewählt aus Chlorprocain, Procain, Piperazin, Glucamin, N-Methylglucamin, N,N-Dimethylglucamin, Ethylendiamin, Diethanolamin, Diisopropylamin, Diethylamin, N-Benzyl-2-phenylethylamin, N-n'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Triethylamin ("Et3N"), Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder D-Glucosamin. Die bevorzugten organischen Basen umfassen N-Methylglucamin ("NMG"), Diethanolamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan ("TRIS"). Die Verwendung von zwei Äquivalenten von NMG in dieser Erfindung ist mehr bevorzugt. Die geeigneten anorganischen Basen umfassen auch Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können für einen jeglichen Verabreichungsmodus, z. B. für eine orale, parenterale, z. B. subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intraperitoneale, topische oder vaginale Verabreichung oder durch Inhalation (oral oder intranasal), angepasst werden. Solche Zusam mensetzungen werden formuliert, indem die Verbindung der Erfindung oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Erfindung mit einem geeigneten, inerten, pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert wird.
  • Beispiele von geeigneten Zusammensetzungen umfassen feste oder flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Körner oder Granulate, Lösungen, Zäpfchen, Trochisken, Pastillen, Suspensionen oder Emulsionen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettenabbaumittel wirken können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einer Mischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. In der Tablette ist der Wirkstoff mit Träger, welcher die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen gemischt und zu der gewünschten Gestalt und Größe verdichtet.
  • Topische Dosierungsformen können gemäß Vorgehensweisen, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden und können verschiedene Bestandteile, Trägersubstanzen und Additive enthalten. Die Formulierungen für eine topische Verwendung umfassen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Aerosole, Pessarien und Sprays.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die Wirkstoffe werden darin homogen dispergiert, wie beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, man lässt die abkühlen und sich dadurch verfestigen.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zubereitungen in flüssiger Form umfassen beispielsweise Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für eine parenterale Injektion. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung mit einer geeigneten Menge eines Hydroxypropyl-α-, -β- oder -γ-cyclodextrins, welches 2 bis 11 Hydroxylgruppen pro Cyclodextrin-Molekül aufweist, von Polyethylenglycol, z. B. PEG-200, oder Propylenglycol, welche Lösungen auch Wasser enthalten können, formuliert werden. Wässrige Lösungen, welche für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem der Wirkstoff zu Wasser hinzugesetzt wird und geeignete Färbemittel, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Süßstoffe, Solubilisierungsmittel und Verdickungsmittel, wie gewünscht, zugesetzt werden. Wässrige Suspensionen, welche für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in fein verteilter Form in Wasser dispergiert wird. Eine besonders bevorzugte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann aus den Verbindungen der Formeln I bis IV zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in Wasser hergestellt werden. Die Verwendung von Derivaten von α-, β- und γ-Cyclodextrinen, beispielsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, wird von N. Bodor, U.S.-Patent 4,983,586, Pitha, U.S.-Patent 4,727,064 und der Internationalen Patentanmeldung von Janssen Pharmaceutical mit der Nr. PCT/EP 84/00417 offenbart.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können hergestellt werden, indem der pharmazeutisch akzeptable Träger, z. B. ein Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in Wasser eingemischt wird und dazu eine antifungal wirksame Menge eines Arzneimittels der Erfindung hinzugesetzt wird. Die so gebildete Lösung wird filtriert und das Wasser kann gegebenenfalls durch wohlbekannte Me thoden, z. B. Rotationsverdampfung oder Lyophilisation, entfernt werden. Die Bildung der Lösung kann bei einer Temperatur von ungefähr 15° bis 35°C stattfinden. Das Wasser ist normalerweise sterilisiertes Wasser und kann auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Puffer, z. B. Phosphat oder Citrat, wie auch Konservierungsmittel enthalten. Das Molverhältnis der antifungalen Verbindung der Formel I zu Hydroxypropyl-β-cyclodextrin beträgt ungefähr 1 : 1 bis 1 : 80, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 2. Normalerweise liegt das Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in molarem Überschuss vor.
  • Auch umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor einer Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt zu werden. Die Zubereitungen in fester Form, die dazu gedacht sind, in flüssige Form umgewandelt zu werden, können zusätzlich zu den Wirkstoffen, wie Verbindungen dieser Erfindung, und gegebenenfalls einer Zellwand-aktiven Verbindung, speziell einem Inhibitor der pilzlichen Zellwand, z. B. einem Nikkomycin, Geschmackstoffe, Färbemittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten. Das zur Herstellung der Zubereitungen in flüssiger Form verwendete Lösemittel kann Wasser, isotonisches Wasser, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycole, Propylenglycol und dergleichen wie auch Mischungen davon sein.
  • Parenterale Formen, welche intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden sollen, liegen üblicherweise in Form einer sterilen Lösung vor und können Salze oder Glucose enthalten, um die Lösungen isotonisch zu machen.
  • Die topische Dosierung für Menschen für eine antifungale Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, welche eine Verbindung der Erfindung (üblicherweise in einer Konzentration im Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%) zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen topischen Träger umfasst, wird täglich auf die betroffene Haut aufgetragen, bis sich der Zustand oder das Leiden gebessert hat.
  • Im allgemeinen liegt die orale Dosierung für Menschen für eine antifungale Verwendung im Bereich von ungefähr 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag in einzelnen oder aufgeteilten Dosen, wobei ungefähr 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt ist und die Dosis von ungefähr 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag am meisten bevorzugt ist.
  • Im allgemeinen liegt die parenterale Dosierung für Menschen für eine antifungale Verwendung im Bereich von ungefähr 0,25 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bis ungefähr 20 mg Kilogramm Körpergewicht pro Tag in einzelnen oder aufgeteilten Dosen, wobei ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt ist.
  • Die genaue Menge, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung für eine antifungale Verwendung werden selbstverständlich abhängig vom Geschlecht, Alter und medizinischen Zustand des Patienten wie auch von der Schwere der Infektion, wie sie durch den betreuenden Arzt festgestellt wird, variieren.

Claims (8)

  1. Verbindung, die durch eine Formel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00470001
    dargestellt wird, wobei R5
    Figure 00470002
    ist, oder ein Ester davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei der Ester ein (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclischer Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminosäureester, (f) Carbonsäureester, (g) Kohlensäure- und Carbaminsäureester oder (h) Sulfatester ist.
  2. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  3. Verbindung, die durch eine Formel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00490001
    dargestellt wird, wobei R9 = -CH(C2H5)CH(R6)CH3 oder -CH(CH3)CH(R6)CH3 ist, wobei R6 OH oder ein Ester davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist, wobei der Ester ein (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclischer Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminosäureester, (f) Carbonsäureester, (g) Kohlensäure- und Carbaminsäureester oder (h) Sulfatester ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    Figure 00490002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Pilzinfektion, die eine antifungal wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür enthält.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von und/oder Vorbeugung vor Pilzinfektionen in einem Säugetier.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Art der Verabreichung oral oder parenteral ist.
  8. Aminosäureestersalz, das durch eine Formel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00500001
    dargestellt wird, wobei X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und CF3; A N oder CH ist; R H, CH3 oder C2H5 ist, R' H, CH3, C2H5 ist, AN- ein Anion ist; R'' H, CH3, CH2OR''' , CH((OR''')CH3; CH2SR'''
    Figure 00500002
    Figure 00510001
    ist, M+ ein Metallkation ist; und R''' H, Phosphatester, Sulfatester und Prolinester ist.
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