DE69628117T2

DE69628117T2 - Antifungale tetrahydrofurane

Info

Publication number: DE69628117T2
Application number: DE69628117T
Authority: DE
Inventors: K. Anil SAKSENA; M. Viyyoor GIRIJAVALLABHAN; G. Raymond LOVEY; E. Russell PIKE; Haiyan Wang; Yi-Tsung Liu; K. Ashit GANGULY; Frank Bennett
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: CA2197672A1; CZ59497A3; EP0773941A1; TW357146B; HUP9701690A2; HUP9701690A3; AR002751A1; NO971218L; MX9701229A; SK27097A3; IL118464A; ES2199291T3; PL319635A1; CN1161038A; HK1008821A1; NO971218D0; WO1996038443A1; DE69628117D1; EP0773941B1; ATE240319T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Tetrahydrofuran-Antipilzmittel, mit (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalogenphenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-2,4-dihydro-2-[ester und ether von mono- oder dihydroxysubstituiertem (C₄- bis C₅)-Alkyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on substituierte Antipilzmittel und deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zum Behandeln und/oder Verhindern von Pilzinfektionen in Wirten einschließlich warmblütiger Tiere, insbesondere Menschen, mit solchen Tetrahydrofuran-Antipilzmitteln.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/04829, veröffentlicht am 1. Juni 1990, und US-A-S 039 676 (A. K. Saksena et al.) offenbaren (±)-cis- und (±)-trans-Antipilzverbindungen, die durch die Formel
wiedergegeben werden, worin X= F, Cl; Z = niederes Alkyl, (C2-bis C8)-Alkanoyl oder Phenyl, das durch 2-niederes Alkyl-3-oxo- 1,2,4-triazol-4-yl substituiert ist, z. B. (±)-cis- und (±)-trans-1[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-4-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin. WO 89/04829 offenbart jedoch nicht die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die in gemeinsamem Besitz befindliche europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 539 938, veröffentlicht am 5. Mai 1993, offenbart beispielsweise [(5R)-cis-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Dihalogenphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl)-2,4-dihydro-2-(C₁- bis C₁₀)-alkyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on-Antipilzmittel, offenbart jedoch nicht die erfindungsgemäßen Verbindungen.
US-A-4 791 111 von Janssen offenbart beispielsweise (+)cis-4-[4-[4-[4-[[2-2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazoil-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, das als antimikrobielles Mittel brauchbar ist und verbesserte Löslichkeit aufweist, offenbart jedoch nicht die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die internationale Veröffentlichungsnummer WO 95/17407, veröffentlicht am 29. Juni 1995, offenbart Tetrahydrofuran-Antipilzmittel, mit (2R-cis)-4-[4-[4-[4[[(5-(2,4-Dihalogenphenyltetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-2,4-dihydro-2-[mono- oder dihydroxysubstituiertes (C₃- bis C₈)-alkyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on substituierte Antipilzmittel, pharmazeutisch annehmbare Ester, Ether und Salze davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren zur Behandlung und/oder Verhinderung von Pilzinfektionen in Wirten einschließlich warmblütiger Tiere, insbesondere Menschen, mit diesen Tetrahydrofuran-Antipilzmitteln.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/19983, veröffentlicht am 27. Juli 1995, offenbart azolmethylsubstituierte Dioxolane und Tetrahydrofurane und sind als wasserlöslich und Antipilzaktivität aufweisend offenbart.
Es besteht ein Bedarf nach Breitband-Antipilzmitteln mit verbesserter Löslichkeit und günstigem Wirkungsprofil zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen, insbesondere Aspergillus, Candida, Cryptococcus und opportunistischen Infektionen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die durch die Formel IV
worin R₉ = -C*H(C₂H₅)C^*H(R₆)CH₃ oder -C*H(CH₃)C^*H(R₆)CH₃, wiedergegeben werden, wobei R₆ eine Aminosäureestergruppe ist, die in vivo in OH konvertierbar ist, und die Kohlenstoffatome mit dem Stern (^*) die absolute R- oder S-Konfiguration haben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und R₆ ist ausgewählt aus -OCOCH₂NH₂, -COCH(NH₂)(CH₂CH₂)NH₂,
Verbindungen der Formel [IV] schließen Verbindungen der Formel [III] ein:
ist, wobei R₁₁ ein Aminosäureester ausgewählt aus -OCOCH₂NH₂, -COCH(NH₂)(CH₂CH₂)NH₂, -OCOCH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂, -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃, oder -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)₂ ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Der Begriff "hydroxysubstituierte C₄- oder C₅-Alkylgruppe" bedeutet wie hier verwendet -C*H(C₂H₅)C*H(OH)CH₃, -CH^*(C₂H₅)CH₂CH₂OH, -(CH₂)₂-C^*H(OH)C₂H₅, -C*H(CH₃)C*H(OH)CH₃, -C*H(CH₃)C*H(OH)CH₃ oder -C*(C₂H₅)CH₂OH, wobei jedes Kohlenstoffatom mit dem Stern (^*) die absolute R- oder S-Konfiguration hat.
Der Begriff "in vivo in OH konvertierbare Aminosäureestergruppe" bedeutet eine Aminosäureestergruppe, die in vivo durch z. B. Hydrolyse und/oder durch ein Enzym, z. B. eine Esterase, in eine Hydroxylgruppe umwandelbar ist.
Der Begriff "Ether" bedeutet (a) geradkettige und verzweigte Alkyloxygruppen mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis acht Kohlenstoffatomen, insbesondere einem bis sechs Kohlenstoffatomen; (b) Polyethylenglykole, z. B. PEG 200 bis PEG 10000, vorzugsweise PEG 200 bis 5000; und (c) (C₁- bis C₆)-Alkoxy oder Aryl- (C₁- bis C₆)-alkoxygruppen der Formel -O-(CHR₁₇)_g-Ar, wobei R₁₇ geradkettiges und verzweigtes (C₁- bis C₆)-Alkyl ist und g = 0 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 ist, und Ar Phenyl, mit Halogen, insbesondere Chlor und Fluor, oder durch Nitro, Cyano und Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, substituiertes Phenyl ist. Die (C₁-bis C₆)-Alkoxy oder Aryl- (C₁- bis C₆)-alkoxygruppen werden zweckmäßig mittels der wohl bekannten Williamson-Ethersynthese hergestellt. Typischerweise schließen geeignete Ethergruppen Methoxy und Benzoxy ein.
Der Begriff "Ester" bedeutet (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclische Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminosäureester, (f) Säureester und (g) Sulfatester.
Der Begriff "Polyetherester" bedeutet hier jene Polyetherester, die durch die Formel -O-C(O)-(CHR₇)_s-(OCHR₇CHR₇)_t-OR₈ wiedergegeben werden, wobei R₇ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-bis C₆)-Alkylgruppe oder Wasserstoff ist und s eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, vorzugsweise s = 1 bis 3 ist und insbesondere s = 1 ist; t eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise t 1 bis 3, insbesondere t 2 oder 3 ist. R₈ ist R₇ oder – (CHR₇)_s-CO₂R₇; vorzugsweise ist R₈ CH₃ oder C₂H₅ oder -CH₂CO₂H oder -CH₂CO₂CH₃. In der Regel schließen geeignete Polyetherester -COCH₂O (CH₂CH₂O)₁CH₃, -COCH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₃ und -COCH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₃ ein.
Der Begriff "Phosphatester" bedeutet hier jene Phosphatsäureester, die durch die Formel
wiedergegeben werden, wobei z 0 oder 1 ist; R₇ wie hier zuvor definiert und vorzugsweise H ist; n und f unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind, m 0 oder 1 ist und W H, CH₂Ar oder
ist, und wobei Ar wie hier zuvor definiert ist. In der Regel schließen geeignete Phosphatsäuren und -ester
Der Begriff "heterocyclischer Ester" bedeutet wie hier verwendet heterocyclische Ester, die durch die Formel
wiedergegeben werden, wobei R₇ wie hier zuvor definiert ist, W eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise W 1 bis 3 ist; q und q' unabhängig 1 bis 4 sind und q + q' vorzugsweise gleich 2, 3, 4 oder 5 sind, und Y CHR₇, -O-, NH, NR₇, S, SO oder SO₂ ist. In der Regel schließen geeignete heterocyclische Ester
Der Begriff "Alkanoat- und Alkenoatester" bedeutet hier geradkettige oder verzweigte Alkanoat- oder Alkenoatgruppen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Ethergruppe substituiert sind, oder Mischungen solcher Alkanoate oder Alkenoate.
Bevorzugte Alkanoatester schließen Acetat bis Decanoat, insbesondere Acetat bis Butanoat ein. Bevorzugte hydroxysubstituierte Alkanoatester schließen C₁- bis C₈-Alkanoat ein, das mit einer Hydroxygruppe oder einer C₁- bis C₈-Alkoxygruppe substituiert ist, insbesondere -O-C(O)CH₂OCH₃, -O-C(O)CH₂OH und -O-C(O)-CH(OH)CH₃ ein. Bevorzugte Alkenoatester sind die C₁₀-bis C₂₀-Alkenoate und schließen C₁₄- bis C₁₈-Alkenoate ein, wie cis-7-Hexadecenoat.
Der Begriff "Aminosäureester" bedeutet hier α-Aminoalkanoyloxygruppen und schließt natürliche, d. h. (L)-α-Aminosäureestergruppen, z. B. den Ester von Glycin, d. h. OCOCH₂NH₂, Di- und Polypeptidester derselben, z. B. nicht natürliche α-Aminosäureestergruppen wie O-CO-CH(NH₂)(CH₂)₃CO₂H, OCOCH(NH₂)(CH)₂NH₂, OCOCH(NH₂)(CH)₃NH₂
und α-Aminoalkanoate mit der Formel -OCOCH(NR₂₀R₂₁)R₂₂, wobei R₂₀ und R₂₁ unabhängig Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte (C₁- bis C₈)-Alkylgruppen sind, oder R₂₀ und R₂₁ zusammen mit N einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit NR₂₁, -O- oder -S- substituiert ist, und R₂₂ H, CH₃, CH₂OH, CH(OH)CH₃, CH₂SH,
CH(CH3)₂, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)C₂H₅, CH₂CONH₂, -(CH₂)₂CONH₂, (CH₂)₂SCH₃, CH₂CO₂H, (CH₂)₂CO₂H, (CH₂)₄NH₂, -CH₂C₆H₅, CH₂CH₂CH₂C(=NH)(NH₂) ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder geradkettige und verzweigte (C₁- bis C₈)-Alkylgruppen ein, die gegebenenfalls durch Hydroxyl oder NR₂₀R₂₁ substituiert sind. Bevorzugte Aminosäuren sind die natürlichen α-Aminosäuregruppen, Dipeptide, z. B. Glycyglycin, und α-Aminoalkanoate, wobei R₂₀ und R₂₁ jeweils CH₃ sind. Die am meisten bevorzugten Aminosäureester sind jene, die von den natürlichen α-Aminosäuren, L-Alanin, L-Phenylalanin, Glycin, L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin abgeleitet sind.
Für erfindungsgemäße Verbindungen sind die Aminosäureester jene ausgewählt von dem Ester von Glycin, d. h. -OCOCH₂NH₂, dem Ester von 2, 4-Diaminobutansäure, d. h. -OCOCH(NH₂)(CH₂CH₂)NH₂, einem Ester von Leucin, d. h. -OCOCH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂, einem Ester von Isoleucin, d. h. -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃, dem Ester von Valin -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)₂ oder
Der Begriff "Säureester" bedeutet hier jene Säureester, die durch die Formel -O-C(O)-(CR₇R₇)_k-C(O)-OH wiedergegeben werden, wobei R₇ wie hier zuvor definiert ist und k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist. In der Regel schließen geeignete Säureester Oxal-, Malon-, Bernsteinsäure-, Glutar- und Adipinsäuren sowie verzweigtkettige Disäuren ein, wie -O-C(O)-CH·CH₃-C(O)-OH.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Breitband-Antipilzaktivität in verschiedenen in vitro-Assays gegen Candida, andere Hefen, Dermatophyten, Aspergillus und opportunistische Pilze. Die in vitro Antipilzaktivitätstests wurden mittels konventionellen Brüheverdünnungsverfahren in Sabouraud Dextrosebrühe- ("SDB")-Medium und Eagles Minimum Essential Medium ("EMEM") gegen eine große Anzahl von Pilzen durchgeführt. Die minimal inhibierenden Konzentrationen ("MIC") wurden nach 24, 48 und 72 Stunden Test gemessen. In vielen Fällen wurden minimal fungizide Konzentrationen ("MFCS") nach 48 und 72 Stunden gemessen.
Der Begriff "opportunistische Pilze" schließt Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Mucor, Paracoccidioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon ein, wie durch in vivo Aktivität in einer geeigneten Tierart gezeigt wird, z. B. Maus, Ratte oder Kaninchen. Es wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Aktivität gegen viele Arten und Spezies von Protozoen, Bakterien, gramnegativen Bakterien, grampositiven Bakterien, Anaerobiern einschließlich Legionella Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardnerella, Trichomonas und Trypanosoma haben.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III, in der R₁₁ in vivo in monohydroxysubstituierte C₄- und C₅-Alkylgruppen umwandelbar ist, zeigten die folgende in vitro Antipilzaktivität in SDB gegen 37 Spezies von Aspergillus flavus, fumigatus und andere Spezies. Geometrische mittlere MICs lagen im Bereich von 0,05 bis ≤ 0,81 (mcg/ml) und geometrische mittlere MFCs lagen im Bereich von 0,42 bis ≥ 3,78 mcg/ml.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel III, in der R₁₁ eine Aminoestergruppe ist, die in vivo in eine hydroxysubstituierte C₅-Alkylgruppe umwandelbar ist, zeigten (1) hervorragende Antipilzaktivität, wie durch geometrische mittlere MICs und MFCs in verschiedenen in vitro Assays gegen C. albicans (N = 26), C. krusei (N = 16), C. glabrata (N = 9), C. tropicalis (N = 4) , C. stellatoidea (N = 1) , C. neoformans (N = 3) und die Dermatophyten T. rubrum, T. mentagrophytes, und T. tonsurans (N = 6) (nach 48 oder 78 Stunden) verglichen mit Fluconazol gemessen wurde, sowie (2) hervorragende Antipilzaktivität in den folgenden in vivo Modellen: Aspergillus flavus und fumigatus (vier Stämme) in einem pulmonar immungeschwächten Mausmodell (PO-1XDX4D), verglichen mit anderen Azolen, z. B. Itraconazol, und in einem systemischen Modell für Candida albicans (vier Stämme) mit normalen und geschwächten Mäusen (PO-1XDX4D), verglichen mit anderen Azolen, z. B. Fluconazol. Die bevorzugten Verbindungen der Formel IV, in der R₉ -C*H(C₂H₅)CH(R₆)CH₃ ist, wobei R₆ eine Gruppe ist, die in vivo in OH umwandelbar ist, zeigten hervorragende Antipilzaktivität, die den bevorzugten Verbindungen der Formel V vergleich bar ist, bei denen R₁₀ eine Hydroxygruppe ist, wie jene, die in den Tabellen Q, R und S aufgeführt sind.
Die orale in vivo Antipilzaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Azol-Antipilzmitteln, z. B. Fluconazol, in einem Aspergillus-Pulmonarinfektionsmodell in Mäusen verglichen. Verwendet wurde das Verfahren von David Loebenberg et al. mit dem Titel "In vitro and In vivo Activity of Sch 42427, The Active Enantiomer of the Antifungal Agent Sch 39304", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1992), 36, 498 bis 501. Das Aspergillus flavus Pulmonarmodell ist auch in EP-A-0 539 938 beschrieben, veröffentlicht am 5. Mai 1993.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III zeigten hervorragende in vitro Antipilzwirkung in SDB gegen 37 Spezies von Aspergillus mit (a) geometrischen mittleren MICs von ≤ 0,05 bis ≤ 0,81, verglichen mit Fluconazol (geometrische mittlere MIC ≥ 32) und (b) mit geometrischen mittleren MFCs von ≤ 0,42 bis ≥ 3,78, verglichen mit Fluconazol (geometrische mittlere MFC ≥ 32).
Die folgenden Tabellen Q, R und S zeigen die hervorragende in vitro Antipilzwirkung von Hydroxyderivaten, die von drei bevorzugten Verbindungen der Formel III abgeleitet sind, verglichen mit Fluconazol. Tabelle Q zeigt solche Antipilzwirkung als Prozentsatz von Stämmen verschiedener Pilze mit MICs ≤ 1 mcg/ml für die drei bevorzugten Verbindungen der Formel III, verglichen mit Fluconazol. Tabelle R zeigt die Antipilzwirkung als Prozentsatz derselben Stämme mit MFCs ≤ 1 mcg/ml. Tabelle S zeigt die in vitro MIC 90 Werte für Hydroxyderivate, die von den drei bevorzugten Verbindungen der Formel III abgeleitet sind, gegen die gleichen Organismen, die in Tabellen Q und R aufgeführt sind.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel III, in der R₅
ist, zeigt konsistent höhere Serumniveaus bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen nach oraler Verabreichung mit einer Methylcelluloseformulierung, verglichen mit Azolen mit ähnlicher Struktur, und zeigte auch sehr lange Serumhalbwertszeiten nach O. D. Verabreichung mit guter Gewebeverteilung. Die oben aufgeführte, am meisten bevorzugte Verbindung der Formel III ist kein Induktionsmittel für verschiedene Cytochrom P-450 Leberarzneimittelmetabolisierungsenzyme nach oraler Verabreichung in einem in vivo Rattenmodell.
Tabelle Q In vitro Antipilzaktivität für ausgewählte Verbindungen der Formel III¹ Prozentsatz der Stämme mit MICs ≤ 1 MCG/ml
Tabelle R In vitro Antipilzaktivität für ausgewählte Verbindungen der Formel III¹ Prozentsatz der Stämme mit MFCs ≤ 1 MCG/ml
Tabelle S In vitro Antipilzaktivität für ausgewählte Verbindungen der Formel III¹ MIC 90 Werte^a
Die erfindungsgemäßen bevorzugten Verbindungen der Formel III oder IV sind in einem wässrigen Medium löslich und/oder suspendierbar, das für IV- oder orale Verabreichung geeignet ist, und zeigen auch hervorragende in vivo Antipilzaktivität gegen einen breiten Bereich von Pilzen nach oraler und parenteraler, z. B. IV-, Verabreichung in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen. Die bevorzugten in vivo in die entsprechenden Alkohole umwandelbaren Gruppen haben eine Löslichkeit in wässrigem Medium von mindestens etwa 1 bis 50 mg/ml, vorzugsweise größer als oder gleich etwa 10 mg/ml und insbesondere etwa 20 bis etwa 50 mg/ml.
Die durch Formel I wiedergegebenen erfindungsgemäßen Antipilzverbindungen haben die absolute stereochemische R-Konfiguration am Kohlenstoffatom in dem Tetrahydrofuranring, das die Dihalogenphenyl- und 1H, 1,2,4-Triazol-1-ylmethylgruppen trägt, und die CH₂OY-Gruppe hat die stereochemische "cis"-Konfiguration in Bezug zu der 1H, 1,2,4-Triazol-1-ylmethylgruppe. Siehe die folgende Formel I.
worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₄- bis C₅)-Alkylgruppe ist, die durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die in vivo in Hydroxygruppen umwandelbar sind, die vorzugsweise als ein einziges Stereoisomer vorliegen, wobei im Umfang dieser Erfindung jedoch auch Mischungen von Stereoisomeren in Frage kommen.
Die Verbindungen der Formel I sind generisch, jedoch nicht spezifisch als die "cis"-Reihen, Typ ii, in Spalte 9, Zeilen 59 bis 68 von Saksena et al. in US-A-5 039 676 und Beispiel 68 in Spalte 5, Zeile 16 bis Spalte 52, Zeile 44 offenbart.
ALLGEMEINE SYNTHETISCHE PRÄPARATIONEN
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbaren C₄- und C₅-hydroxysubstituierten Alkylgruppenverbindungen können durch Verwendung der Sequenz von Stufen hergestellt werden, die in den folgenden Schemata I bis VI illustriert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Verwendung der Verbindung 20F der Schemata II und IV bis VI in den Schemata VII bis XIB hergestellt. In Schema I wird Verbindung 3 leicht aus kommerziell erhältlicher Verbindung 1 gemäß den Beispielen 1a, 1b und 1c hergestellt. Verbindung 4 wird durch Umsetzung von L(+)-Diethyltartrat ("L-DET") und Molekularsieben in Gegenwart von Titantetraisopropoxid (i-PrO)₄Ti in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0°C bis 35°C hergestellt. Siehe beispielsweise T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974 (1980) und 103, 464 (1981). Ein Oxidationsmittel, z. B. tert.-Butylhydroperoxid ("TBHP") wird dieser Reaktionsmischung zugefügt (Stufe d von Schema I). Verbindung 3 wird zugesetzt und die Verbindung der Formel 4 (wenn L(+)-Diethyltartrat verwendet wird) wird hergestellt. Die Reaktion der Verbindung 4 mit 1H-1,2,4-Triazol in Gegenwart von starker Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel; wie DMF, bei 0°C bis 80°C liefert die Diolverbindung der Formel 5. Die primäre Hydroxygruppe in Verbindung 5 wird durch Umsetzung von 5 mit beispielsweise Mesylchlorid ("MsCl") in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin ("Et₃N"), in eine Abgangsgruppe, z. B. Mesylat oder Tosylat (Verbindung 6) überführt. Verbindung 6 wird mit starker Base, z. B. Natriumhydrid (NaH), in aprotischem Lösungsmittel, z. B. DMF, bei Raumtemperatur behandelt, um Oxiranverbindung 7 zu ergeben. Die Reaktion von 7 mit Diethyl-malonat in Gegenwart von starker Base, z. B. Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. DMSO, bei 25° bis 75°C liefert das Lakton B. Die Reduktion von 8 mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumborhydrid (LiBH₄), in einem Alkohol, z. B. Ethanol (EtOH), liefert das Triol 9. Die Umwandlung der beiden primären Alkohole von 9 in Abgangsgruppen (Mesylate oder Tosylate) durch Reaktion von 9 mit Tosylchlorid im Überschuss in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. THF, in Gegenwart von Base, z. B. Et₃N, liefert Ditosylat 10. Verbindung 10 wird mit starker Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol bei erhöhten Temperaturen von 100° bis 120°C kontaktiert, um eine Mischung aus zwei Tosylaten (cis und trans) zu liefern, die durch Chromatographie getrennt werden, um das cis-Tosylat 11 zu ergeben. Die Reaktion von Verbindung 11 mit Alkoholen HOY in Gegenwart von starker Base, wie NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur von 25 bis 75°C liefert C₄-und C₅-hydroxysubstituierte Alkylgruppenverbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar sind.
Schema II liefert eine alternative Reaktionssequenz, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten. Die Reaktion von Verbindung 11 mit der kommerziell erhältlichen Verbindung 12 in Gegenwart von NaH ergibt Verbindung 13. Hydrolyse der N-Acetylgruppe in 13 wird mit einer starken Base wie NaOH in Ge genwart von n-BuOH bewirkt, um Verbindung 14 zu liefern. Es sollte klar geworden sein, dass anstelle der N-Acetylgruppe in Verbindung 12 auch jede andere basenlabile Gruppe wie N-Formyl, N-Benzoyl, usw. verwendet werden kann, um entsprechende N-Formyl- und N-Benzoylderivate der Verbindung 13 zu liefern. Die Reaktion von 13 mit p-Chlornitrobenzol in Gegenwart von Salzsäureabfangmittel wie K₂CO₃ liefert die Nitroverbindung 15. Katalytische Reduktion von 15 in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators ergibt das Amin 16. Behandlung von 16 mit Phenylchlorformiat in Gegenwart von Pyridin ergibt das Urethanzwischenprodukt 17. Die Reaktion von 17 mit Hydrazin ergibt das Semicarbazid 18, das in Gegenwart von Formamidinacetat zyklisiert wird, um das Schlüssel-Triazolon 19 zu ergeben. Alkylierung von 19 gemäß den Beispielen 19 und 20 liefert die Verbindungen der Struktur 20F einschließlich C₄- und C₅-hydroxysubstituierten Alkylgruppenverbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar sind, wobei R₁ wie oben definiert ist.
Schema III liefert einen stereospezifischen Zugang zu dem cis-Alkohol 26 und cis-Tosylat 11 durch Anwendung von Enzymchemie. Die Reaktion des Triols 9 mit Ethylacetat in Gegenwart von Schweinepankreaslipase ergibt beispielsweise ein einziges Monoacetat 21. Die verbleibende primäre Hydroxygruppe 21 wird durch eine säurelabile Gruppe, wie eine Tetrahydropyranylgruppe, geschützt, um eine Verbindung wie 22 zu ergeben. Die Hydrolyse der Acetoxygruppe in 22 wird mit einer Base, wie KOH, bewirkt, die 23 liefert. Die verbleibenden Stufen sind: (i) Tosylierung der Verbindung 23, um 24 zu liefern; (ii) Zyklisierung von 24 in Gegenwart von NaH, um 25 zu liefern; (iii) Entschützen von THP-Ether in 25 unter Verwendung eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsoulfonsäure (um 26 zu ergeben), gefolgt von Tosylierung des resultierenden 26, um die Schlüssel-Zwischenstufe 11 zu ergeben.
Eine detaillierte Beschreibung einer bevorzugten Herstellung der Schlüssel-Zwischenstufe ist in der in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/055 268 offenbart, eingereicht am 30. April 1993, auf die hier Bezug genommen wird.
Die folgenden Schemata I bis VI illustrieren Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Zwischenstufen und Verbindungen und Analoga derselben. Schemata VII, VIII, VIIIA bis C und XIA-B beziehen sich auf Verfahren, nach denen Analoga der erfindungsgemäßen Aminosäureesterverbindungen hergestellt werden können, und werden zu illustrierenden Zwecken gegeben. Diese Analoga schließen Polyetherester, Phosphatester und heterocyclische Ester ein. Schema X illustriert die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminosäureesterverbindungen.
Schema I
Reagenzien: (a) NaOAc; (b) Wittig-Reaktion; (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i-Pr)₄Ti; (e) NaH, 1,2,4-Triazol, DMF; (f) MsCl, Et₃N, CH₂Cl₂, 0 bis 5°C; (g) NaH, DMF; (h) NaH, Diethylmalonat, DMSO, 50 bis 55°C; (i) LiBH₄, EtOH; (j) TsCl, Et₃N, DMAP, CH₂Cl₂-THF (1 : 1, Vol/Vol); (k) NaH, Toluol, 100°C; (1) Chromatographie; (m) NaOY, DMSO.
Schema II
Schema II - Fortsetzung
Reagenzien: (a) NaH, DMF; (b) NaOH; n-BuOH; (c) p-Cl-C₆H₄NO₂, K₂CO₃, DMSO; (d) H₂, Pt-C; (e) C₆H₅OCOCl, Pyridin, CH₂Cl₂; (f) NH₂NH₂·H₂O, H₂O, Dioxan; (g) Formamidinacetat, DMF, 80°C; (h) gemäß den Beispielen 19 und 20.
Schema III
Reagenzien: (a) Schweinepankreaslipase, EtOAc; (b) Dihydropyran, H⁺, CH₂Cl₂; (c) KOH; (d) Tosylchlorid, Pyridin; (e) NaH, Toluol; (f) H₂O, Methanol, H⁺; (g) Tosylchlorid, Pyridin.
Schema IV
Schema V
Schema VI
(a) Pyrrolidin, RT, 24 h; (b) R^4x-X, NaH, DMF; (c) RED-AL, Toluol, –20°; (d) H₂NNHCHO, MeOH; (e) R^2xMgBr, Et₂O; –10°C bis RT, 24 h; (f) 17F aus Schema V und Verfahren von Beispiel 32d; (g) H₂, Pd, HCOOH, 80°C.
Schema VII Herstellung von Polyetherestern
Tabelle für Schema VII
Phosphatester Schema VIIIA
Schema VIIIB
Tabelle für Schema VIVA
Tabelle für Schema VIIIB
Schema VIIIC
Tabelle für Schema VIIIC
Schema IX Herstellung von heterocyclischen Estern
Tabelle für Schema IX
Schema X
Schema XIA
Schema XIB
Reagenzien: (a) 2,2,2-Trichlorethanol, DCCD, DMAP; (b) N-Bromsuccinimid; (c) Silberdibenzylphosphat; (d) Zn, HOAc-THF; (e) 20F; R₁ =
DCCD, DMAP; (f) H₂, 10% Pd-C; (g) 2 Äquivalente N-Methylglucamin.
Schema IV liefert eine zusätzliche Reaktionssequenz, um die C₄- und C₅-hydroxysubstituierten Verbindungen zu erhalten, die als Zwischenstufen für erfindungsgemäße Verbindungen brauchbar sind. Verbindung 27 wird aus dem Methylether von Verbindung 12 in Schema II hergestellt, indem der Methylether von 12 den Reaktionen der Stufen a bis g von Schema II unterzogen wird. Die Reaktion von Verbindung 27 mit wässrigem HBr oder BBr₃ ergibt Phenolverbindung 28. Die Reaktion von Verbindung 28 mit einem Äquivalent NaH und nachfolgende Behandlung mit beispielsweise 2-(Trimethyl)silylethoxymethylchlorid ("SEM-Cl") und DMF bei mäßigen Temperaturen ergibt die SEM-geschützte Verbindung 29. Deprotonieren der Verbindung 29 mit NaH, gefolgt von der Umsetzung des so gebildeten Anions mit Tosylat 11 in DMF oder DMSO bei erhöhten Temperaturen, erzeugt Verbindung 30. Die Stickstoffschutzgruppe von 30, z. B. SEM, wird durch Behandlung mit beispielsweise 6 N HCl in Methanol bei mäßigen Temperaturen für 3 Stunden entfernt, um Verbindung 19 zu produzieren. Verbindung 19 wird mit NaH und DMSO bei 20°C für eine 3/4 Stunde behandelt und nachfolgend mit R₁X alkyliert, um Verbindung I zu produzieren. In R₁X ist R₁ eine C₃-bis C₈-Alkylgruppe mit mindestens einer geschützten Hydroxygruppe, z. B. O-SEM, und X' ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise Brosylat. Die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe von Verbindung 31, z. B. O-SEM, wird beispielsweise durch 6 N HCl in Methanol bewirkt, um C₄- bis C₅-hydroxysubstituierte Alkylgruppenverbindungen zu ergeben, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.
Schema V liefert einen bevorzugten Weg zur Herstellung der Zwischenstufen für die in Schema II beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen. Das Natriumsalz von Verbindung 31, das durch Reaktion von (4-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol mit NaH in wasserfreiem DMSO bei 50 bis 60°C für 30 Minuten hergestellt worden ist, wird mit dem 2,4-Difluorphenyltosylat 11F {Verbindung 11 in Schema II, wobei X = F) eine Stunde bei 50° bis 70°C umgesetzt, um nach Flash-Chromatographie an Silika oder Kristallisation Verbindung 15F (Verbindung 15 in Schema II, wobei X = F) zu liefern. Reduktion von 15F durch Hydrierung in Gegenwart von 5% Pd/C in Ethanol, der 1 N HCl enthält, liefert Aminoverbindung 16F (Verbindung 16 in Schema II, wobei X = F). Die Reaktion von 16F mit Phenylchlorformiat in wasserfreiem Pyridin in 0 bis 5°C für 2 Stunden liefert Phenylcarbamat 17F (Verbindung 17 von Schema II, wobei X = F). Die Reaktion von 17F mit Hydrazinhydrat in 1,2-Dimethoxyethan bei 80°C für 4 Stunden liefert das Semicarbazid 18F (Verbindung 18 von Schema II, wobei X = F). Die Reaktion von 18F mit Formamidinacetat und Et₃N in 2-Methoxyethanol unter trockenem Argon in dem gerührten Reaktor bei 80°C über Nacht liefert 3H-1,2,4-triazol-3-on 19F (Verbindung 19 in Schema II, wobei X = F). Die Reaktion von Verbindung 19 (f) mit R₁X gemäß dem Verfahren von Schema IV erzeugt die C₄- bis C₅-hydroxysubstituierten Verbindungen 20F, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.
Schema VI liefert einen alternativen stereoselektiven Weg zur Herstellung der Zwischenstufen für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen. Verbindung 35 (z. B. S-Milchsäuremethylester) wird mit Pyrrolidin im Überschuss in Methylenchlorid für 24 Stunden bei Raumtemperatur kontaktiert, um Amid 36 zu ergeben. Die Reaktion von 36 und NaH mit beispielsweise Benzylhalogenid in DMF ergab 37. Selektive Reduktion von Amid 37 mit einer 3,4 M Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid ("RED-Al") in Toluol bei –20°C ergab Aldehyd 38. Die Reaktion von Aldehyd 38 mit H₂NNHCHO in Methanol ergab 39, das mit Grignard-Reagenz, z. B. Ethylmagnesiumbromid, in trockenem Ether bei einer Temperatur von –10°C bis Raumtemperatur 24 Stunden umgesetzt wurde, um 40 zu ergeben, wobei das Verhältnis von S,S-Isomer : S,R-Isomer 94 : 6 betrug. Wenn die Grignard-Reaktion in Gegenwart von 1,2 Äquivalenten Bis(trimethylsilyl)acetamid erfolgte, war das Verhältnis von SS zu SR 99 : 1. Verbindung 40 wurde mit Verbindung 17F von Schema V in Toluol in Gegenwart von DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) für sechs Stunden bei 80°C umgesetzt. Die Zyklisierung wurde bewirkt, indem die Temperatur auf 100 bis 110°C erhöht und diese Temperatur weiter über Nacht gehalten wurde. Nach Reinigung mittels DC wurde 20F erhalten. Die Behandlung von 20F mit Wasserstoff und Palladium-Schwarz in Methanol, das Ameisensäure enthielt und auf 60°C erwärmt war, ergab das Rohprodukt, das isoliert und (mittels DC) gereinigt wurde, um Verbindung 20F zu ergeben, d. h. die Verbindung mit Formel V,
und X = F, Mt = 701.
Die Reaktion des Grignard-Reagenz mit dem Propanimin 39 ergibt 40, wobei die an dem neuen chiralen Zentrum in 40 induzierte absolute Stereochemie im Wesentlichen die gleiche (d. h. S) wie an dem chiralen Kohlenstoff in 39 ist. Mit dem Begriff "im Wesentlichen die gleiche" ist hier gemeint, dass das Verhältnis von S : S zu S : R (in z. B. 40) größer als 9 : 1, vorzugsweise größer als 15 : 1 und am meisten bevorzugt mindestens 99 : 1 ist.
Die hier als M+ angegebenen Massenspektraldaten sind Stammionen, die durch die Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuss (FAB) erhalten wurden, und stehen für die [M+H⁺]-Peaks, d. h. {Molekülion + 1}.
Wir sehen die beschriebenen Schemata I bis VI als die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der C₄- bis C₅-Alkohol-Zwischenstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen an. Andere Verfahren zur Herstellung der Alkohol-Zwischenstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/425 129, eingereicht am 19. April 1995, und dem Aktenzeichen (Zeichen des bearbeitenden Anwalts CD0475), eingereicht am 19. 4. 1995, offenbart.
Schema VII liefert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyetherester. Das Alkoholat von Alkoholether 42, z. B. CH₃ (OCH₂CH₂)₃OH, d. h. 42, bei dem R₇ = H und t = 3, wurde durch Umsetzung von 42 mit starker Base, z. B. NaH, im Überschuss in einem wasserfreien Ether, z. B. THF, bei Eisbadtemperaturen hergestellt. Die so hergestellte Reaktionsmischung wurde mehrere Stunden, d. h. 2 oder mehr, gerührt, und das Natriumsalz von Säure 43, z. B. Natriumsalz von Chloressigsäure (43, wobei LG ein Halogen (Hal) ist, z. B. = Cl, R₇ = H und s = 1) wurde zugegeben. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde bei Eisbadtemperaturen gerührt, und das Rühren wurde fortgesetzt, wenn die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Es wurde vorsichtig Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Polyethersäure 44 wurde durch konventionelle Techniken abgetrennt und gereinigt.
Zu einer Lösung von 44 in CH₂Cl₂ wurden 1, 3 bis 1, 5 Äquivalente der Base 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin ("DMAP") und 20F gegeben, wobei
Die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung wurde durch Verwendung eines Eisbads abgesenkt, und 1,3 bis 1,5 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid ("DCCD") wurden zugegeben. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde kontinuierlich gerührt, als die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Der Dicyclohexylharnstoffniederschlag wurde entfernt, und das Rohprodukt wurde durch konventionelle Techniken isoliert. Der so gebildete Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, um die reine Verbindung [M+H]⁺ = 906 gemäß FAB zu liefern. Durch geeignetes Ersetzen unterschiedlicher Ausgangsmaterialien 42 und 43 wurden die in der Tabelle für Schema VII aufgeführten Verbindungen 45 hergestellt. Die MS-Werte für die unter 45 in der Tabelle für Schema VII aufgeführten Produkte wurden durch Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuss ("FAB") geliefert.
Schema VIII A bis C illustriert die allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Phosphatesteranaloga zu erfindungsgemäßen Verbindungen. Schema VIIIA liefert ein Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern der Formel IV, wobei R₆
ist und z = m = n = 0. Verbindung 20F von Schema II wurde in Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 1,5 Äquivalenten N,N-Diisopropyldibenzylphosphoramid und 3 Äquivalenten einer Base wie Tetrazol umgesetzt, gefolgt von 1,5 Äquivalenten tert.-Butylperoxid (3M in Isooctan) für mehrere Stunden. Der Fortschritt der Umsetzung wurde mittels DC (5% Methanol : EtOAc Vol : Vol) an Silikagel verfolgt. Das Rohprodukt in EtOAc wurde mit Natriumthiosulfat gewaschen und unter Verwendung von Standardtechniken gereinigt, um den Dibenzylphosphatester 46 zu liefern. Die Dibenzylestergruppen von 46 wurden entfernt, um 47 zu ergeben, indem in gleichen Volumina Ethanol und Eisessig gelöstes 46 in Gegenwart von 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht in einem gerührten Reaktor behandelt wurde. Die Reaktion wurde fortgesetzt, bis mittels DC (oder NMR) kein Ausgangsmaterial gefunden wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und der rohe Phosphatester 47 wurde durch Standardtechniken gereinigt. Die Behandlung von 47 in Methanol bei Raumtemperatur mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG (oder Et₃N) lieferte 47·2NMG. Die gemäß Schema VIIIA hergestellten Verbindungen 46 und 47 sind in der Tabelle für Schema VIIA aufgeführt.
Schema VIIIB illustriert die Herstellung von Phosphatesteranaloga von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R₆ =
z = m = 1 und n = o. Verbindung 20F, die in Methylenchlorid gelöst war, wurde mit 1,3 Äquivalenten DMAD, 1,3 Äquivalenten DCCD und 1,3 Äquivalenten der Säure 49 mit der Formel
behandelt, z. B. HO₂C(CH₂)₄Br, d. h. z = 1, n = 4, R₇ = H, und die Abgangsgruppe LG ist ein Halogen, z. B. Br. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels DC kein Ausgangsmaterial gefunden wurde. Reinigung des Rohprodukts ergab Bromid 50, einen weißen Feststoff, worin
Das Bromid 50 wurde in Benzol über Nacht mit 1,5 Äquivalenten Silberdibenzylphosphat (erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, USA) auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit wässriger Base gewaschen, z. B. K₂CO₃. Das Rohprodukt wurde getrennt und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um den Dibenzylphosphatester 51 zu ergeben. Die Behandlung von 51 in Ethanol/Eisessig mit 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur ergab Phosphatester 52. Die Behandlung von 52 in Methanol mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG (oder Et₃N) ergab 52·2NMG.
Schema VIIIC liefert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern der Formel IV, wobei R₆ wie oben für Schema VIIIB definiert ist und z = 1 und n = 1. Der Benzylether von Methylacetat 53 in Methanol-Wasser und überschüssige Base, z. B. K₂CO₃, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um den Benzylether 54 zu ergeben. Die Reaktion einer Lösung von 20F und 54 in Methylenchlorid mit 1,3 bis 1,5 Äquivalenten DCCD und DMAP bei Raumtemperatur über Nacht ergab Ester 55. Die Benzylethergruppe von 55 wurde durch Behandlung mit 10% Pd/C im Überschuss in Ethanol-Eisessig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht entfernt. Reinigung des Rohprodukts ergab 56. Behandlung von 56 mit 1,5 Äquivalenten N,N-Diisopropyldibenzylphosphoramid und 3 Äquivalenten Tetrazol und gefolgt von 1,5 Äquivalenten tert.-Butylperoxid gemäß dem Verfahren von Schema VIIIB ergab Dibenzylester 57. Die Entfernung der Dibenzylgruppen mit 10% Pd/C in Ethanol-Eisessig unter Wasserstoffatmosphäre ergab (wie oben beschrieben) Phosphatester 58. Behandlung von 58 mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG, ergab 58·2NMG.
Andere Phosphatester schließen jene mit der Formel
ein, wobei z = m = 1, n = 1 oder 2, f = 9 oder 1 und W = H, wie in der Tabelle für Schema VIIIC aufgeführt sind, und werden aus Verbindung 20F hergestellt, wobei R₁ der gleiche wie in Schema VIIIA verwendet ist, indem Verbindung 54 durch äquivalente Mengen der Ausgangsmaterialien 54a und 54b ersetzt wird und nachfolgend die in Schema VIIIC gezeigten Verfahren nachgearbeitet werden.
Schema IX illustriert die Herstellung heterocyclischer Esteranaloga der erfindungsgemäßen Verbindungen. Verbindung 20 F, bei der
wurde gelöst in Methylenchlorid mit Verbindung 62, in der (Hal = Br oder Cl, w = 1 bis 5, z. B. Cl-CH₂-COCl) , in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von 0° bis 5°C vier Stunden umgesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Es konnten nach Bedarf weitere Verbindung 62 und Base zugegeben werden, und die Reaktion wurde fortgesetzt, bis gemäß DC kein weiteres 20F vorhanden war. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie an Silikagel ergab reines 59 (w = 1, Hal = Cl). Die Reaktion von 59 mit einem Überschuss der heterocyclischen Stickstoffverbindung 60 (z. B. Y = NH, R₇ = H und q = 4) bei einer Temperatur von 50° bis 60°C für eine Stunde ergab 61. Das Ersetzen der heterocyclischen Stickstoffverbindung 60 durch fünf- und sechsgliedrige Verbindungen, z. B. Morpholin, N-Methylpiperidin, lieferte die Verbindungen, die in der Tabelle unter Schema IX wiedergegeben sind.
Schema X illustriert die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminosäureester. Verbindung 20F wird mit N-(Butoxycarbonyl)-αaminosäure oder α-Aminoalkanoat in Gegenwart von DCCD und DMAP in einem aprotischen Lösungsmittel wie CH₂Cl₂ bei 0° bis 25°C kontaktiert. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt, und weitere α-Aminosäure und DCC werden nach Bedarf zugesetzt, um sicherzustellen, dass das Ausgangsmaterial 20F vollständig in Aminosäureesterderivat 64 umgewandelt wird. Verbindung 64 wird mit HCl in Dioxan behandelt; um den α-Aminosäureester als Säureadditionssalz 65 zu liefern. Reinigung der Rohprodukte wird durch Standardtechniken bewirkt. Wenn Carbobenzoxy als Schutzgruppe verwendet wird, wird Wasserstoff über Palladium-Schwarz verwendet, um in Stufe b die Schutzgruppe zu entfernen. Andere Schutzgruppen können verwendet werden, wie jene, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991, NY, auf Seiten 97 bis 98 oder 389 bis 394 offenbart sind.
Schemata XIA und XIB illustrieren die Herstellung weiterer Phosphatesteranaloga der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Formel
haben, wobei z = f = m = 1, n = 0 oder 1 und W = H.
In Schema XIA wird das Benzoylbromid 70 mit 2,2,2-Trichlorethanol behandelt, um den entsprechenden Trichlorethylester zu produzieren. Behandlung des Trichlorethylesters mit Silberdibenzylphosphat im Überschuss unter ähnlichen Bedingungen, wie sie in Schema VIIIC verwendet werden, wandelte das Benzylbromid in einen Dibenzylphosphatester um. Die Entfernung der Trichlorethylestergruppe wurde durch Verwendung von Zink in Essigsäure-THF bewirkt, um den Dibenzylphosphatester 72 zu ergeben. Die Behandlung von 72 mit Thionylchlorid ergab das entsprechende Säurechlorid, das mit einer Lösung von 20F in Methylenchlorid unter den Bedingungen von Stufe eins in Schema VIIIC kontaktiert wurde, um Ester 74 zu ergeben. Die Entfernung der Dibenzylestergruppen von 74 mit 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre, wie in Schema VIIIA beschrieben, erzeugte den entsprechenden Phosphatester, der mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG, behandelt wurde, um 76 zu liefern. In Schema XIB wurde die 2-Methylphenylessigsäure 80 mit 2,2,2-Trichlorethanol verestert, und der so gebildete Ester wurde durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in das Benzylbromid überführt. Die Behandlung des Benzylbromids mit Silberdibenzylphosphat im Überschuss unter den Bedingungen von Schema VIIIC lieferte den entsprechenden Dibenzylphosphatester. Entfernung der Trichlorethylestergrupe wurde mit Zink in Essigsäure-THF bewirkt, um Dibenzylphosphat 82 zu ergeben. Die Behandlung einer Lösung von 82 und 20F (wobei R₁ der gleiche wie in Schema VIIIA ist) mit DCCD und DMAP lieferte den entsprechenden Phosphatester. Behandlung des Phosphatesters mit zwei Äquivalenten NMG ergab Verbindung 84.
Die Alkanoat- und Alkenoatester von 20F werden zweckmäßig durch Standardsynthesetechniken hergestellt (beispielsweise durch Reaktion des Anhydrids oder Säurehalogenids der Alkansäure oder Alkensäure in Gegenwart von Base, z. B. Pyridin), die das Alkanoat oder die Alkenoate der Verbindungen der Formel I ergab.
Die Sulfatester können durch Umsetzung der Alkoholverbindungen der Formel IV mit Schwefeltrioxid in Gegenwart von Pyridin im Überschuss bei Temperaturen von 70° bis 90°C für mindestens zwei Stunden gemäß dem Verfahren von R. M. Moriarty et al., Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 44, Seiten 8103 bis 8106 (1994) hergestellt werden.
Die entsprechenden alkoholischen Verbindungen der Formel I können auch durch Reaktion von Verbindung 11 mit Alkoholen der Formel HOY in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, hergestellt werden.
Siehe Beispiel 15, wobei X = F oder Cl
und R₁ eine (C₄- bis C₅)-Alkylgruppe ist, die mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen Breitband-Antipilzaktivität in konventionellen Antipilz-Screeningtests gegen Pathogene an Mensch und Tier, wie den folgenden: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sporothrix und Pneumocystis.
Die Verbindungen der Formel IV zeigen topische, orale und parenterale Antipilzwirkung in in vivo Tests bei Tieren, und diese Wirkung ist unerwartet besser als diejenige von bestehenden Antipilzmitteln, z. B. Itraconazol und Fluconazol, sowie von den Azolverbindungen, die spezifisch von Saksena et al. in US-A-5 039 676 und der internationalen Veröffentlichung WO 93/09114 offenbart sind.
Es wird erwartet, dass die Antipilzverbindungen der Formel IV und die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen antiallergische, antientzündliche und immunmodulierende Wirkungen, Breitband-Antiinfektionswirkung zeigen, z. B. antibakterielle, Antiprotozoen- und Antihelmetikawirkungen.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Pilzinfektionen, die eine antifungal wirksame Menge einer Verbindung, die durch die Formel IV wiedergegeben wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch eine fungizid wirkende Menge anderer Antipilzverbindungen, wie eine zellwandaktive Verbindung, enthalten. Der Begriff "zellwandaktive Verbindung" bedeutet hier jede Verbindung, die die Zellwand von Pilzen stört, und schließt Verbindungen wie Papulacandine, Echinocandine und Aculeacine sowie Pilzzellwandinhibitoren, wie Nikkomycine, z. B. Nikkomycin K und andere ein, die in US-A-5 006 513 beschrieben sind, auf die hier Bezug genommen wird, ist jedoch nicht auf diese begrenzt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Baseadditionssalze ein.
Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind ungiftige Säureadditionssalze, die gebildet werden, indem den erfindungsgemäßen Verbindungen eine berechnete Menge einer Mineralsäure, wie HCl, HBr, H₂SO₄, NHO₃ oder H₃PO₄, oder einer organischen Säure, wie Alkyl- oder Arylsulfonsäure, wie Methansulfon-, Isethion-, para-Toluolsulfon-, Naphthylsulfonsäure und dergleichen zugesetzt wird.
Die pharmazeutisch annehmbaren Basen, die sich als zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet erwiesen haben, sind jene, die pharmazeutisch annehmbare Salze der sauren, pharmazeutisch annehmbaren Ester der erfindungsgemäßen Antipilzverbindungen bilden, und schließen geeignete organische und anorganische Basen ein. Geeignete organische Basen schließen primäre, sekundäre und tertiäre Alkylamine, Alkanolamine, aromatische Amine, alkylaromatische Amine und cyclische Amine sein. Beispielhafte organische Amine schließen die pharmazeutisch annehmbaren Basen ausgewählt aus Chlorprocain, Procain, Piperazin, Glucamin, N-Methylglucamin, N,N-Dimethylglucamin, Ethylendiamin, Diethanolamin, Diisopropylamin, Diethylamin, N-Benzylendiamin, Diethanolamin, Diisopropylamin, Diethylamin, N-Benzyl-2-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Clemizol, Triethylamin ("Et₃N"), Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder D-Glucosamin ein. Die bevorzugten organischen Basen schließen N-Methylglucamin ("NMG"), Diethanolamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan ("TRIS") ein. Die Verwendung von zwei Äquivalenten NMG in dieser Erfindung ist besonders bevorzugt. Die geeigneten anorganischen Basen schließen auch Alkalimetallhydroxide ein, wie Natriumhydroxid.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für jeden Verabreichungsmodus adaptiert sein, z. B. für orale, parenterale, z. B. SC, IM, IV und IP, topische oder vaginale Verabreichung, oder durch (orale oder intranasale) Inhalation. Solche Zusammensetzungen werden formuliert, indem eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten, inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert wird.
Beispiele für geeignete Zusammensetzungen schließen feste oder flüssige Zusammensetzungen für orale Verabreichung ein, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Körner, Lösungen, Zäpfchen, Pastillen, Lutschpastillen, Suspensionen oder Emulsionen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallmittel wirken können; es kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der gemischt mit der feinteiligen Wirkverbindung vorliegt. In der Tablette wird die Wirkverbindung mit Träger mit den notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Topische Dosierformen können gemäß im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt werden, und können eine Vielfalt von Bestandteilen, Hilfsstoffen und Additiven enthalten. Die Formulierungen für die topische Verwendung schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Aerosole, Pessare und Sprays ein.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und die Wirkstoffe werden darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homo gene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und erstarrt dadurch.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykollösungen für die parenterale Injektion genannt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung mit einer geeigneten Menge Hydroxypropyl-α-, -β- oder -γ-cyclodextrin mit 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinmolekül, Polyethylenglykolmolekül, z. B. PEG-200 oder Propylenglykol, formuliert werden, wobei die Lösungen auch Wasser enthalten können. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden, indem Wirkkomponenten in Wasser gegeben und geeignete Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisierungs-, Süßungs-, Solubilisierungs- und Verdickungsmittel nach Wunsch zugesetzt werden. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden, indem die Wirkkomponente in feinteiliger Form in Wasser dispergiert wird. Eine besonders bevorzugte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann aus den erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in Wasser hergestellt werden.
Die Verwendung von Derivaten von α-, β- oder γ-Cyclodextrinen, beispielsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, wird von N. Bodor, US-A-4 983 586, Pitha, US-A-4 727 064 und der Patentanmeldung von Janssen Pharmaceutical International PCT/EP 84/00417 offenbart.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem der pharmazeutisch annehmbare Träger, z. B. ein Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in Wasser gemischt und eine antifungal wirksame Menge eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zugegeben wird. Die so gebildete Lösung wird filtriert, und gegebenenfalls kann das Wasser nach wohl bekannten Verfahren entfernt werden, z. B. Eindampfen am Rotationsverdampfer oder Lyophilisierung. Die Bildung der Lösung kann bei einer Temperatur von etwa 15° bis 35°C erfolgen. Das Wasser ist normalerweise sterilisiertes Wasser und kann auch pharmazeutisch annehmbare Salze und Puffer, z. B. Phosphat oder Citrat, sowie Konservierungsmittel enthalten. Das Molverhältnis der erfindungsgemäßen Antipilzverbindung zu Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist etwa 1 : 1 bis 1 : 80, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 12. Normalerweise ist das Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in molarem Überschuss vorhanden.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch für die entweder orale oder parenterale Verabreichung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden sollen. Die in flüssige Form zu überführenden Zubereitungen in fester Form können zusätzlich zu den Wirkmaterialien, wie erfindungsgemäßen Verbindungen, und gegebenenfalls einer zellwandaktiven Verbindung, insbesondere einem Pilzzellwandinhibitor, z. B. einem Nikkomycin, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten. Das zur Herstellung der Zubereitungen in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann Wasser, isotones Wasser, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykole, Propylenglykole und dergleichen sowie Mischungen davon sein.
Parenterale Formen, die intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden sollen, liegen üblicherweise in Form einer sterilen Lösung vor und können Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung isoton zu machen.
Die topische Dosis für Menschen für antifungale Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die eine erfindungsgemäße Verbindung (üblicherweise in der Konzentration im Bereich von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 20 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,5 Gew.% bis etwa 10 Gew.%) zusammen mit einem ungiftigen, pharmazeutisch annehmbaren, topischen Träger umfasst, wird täglich auf die betroffene Haut aufgetragen, bis sich der Zustand gebessert hat.
Im Allgemeinen liegt die orale Dosis für Menschen für antifungale Verwendung im Bereich von etwa 1 mg pro Kilogramm-Körpergewicht bis etwa 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag in einer Einzeldosis oder verteilten Dosis, wobei etwa 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind und die Dosis von etwa 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag am meisten bevorzugt ist.
Die parenterale Dosis für Menschen für antifungale Verwendung liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,25 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag in einer Einzeldosis oder verteilten Dosen, wobei etwa 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind.
Die genaue Menge, Frequenz und Periode der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen für den antifungalen Gebrauch schwankt natürlich in Abhängigkeit von dem Geschlecht, Alter und medizinischem Zustand des Patienten sowie der Schwere der Infektion, wie sie durch den behandelnden Arzt ermittelt wird.
ALLGEMEINER EXPERIMENTELLER TEIL
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem obigen Schema X hergestellt, und die folgenden Beispiele verwenden im Handel erhältliche Ausgangsmaterialien. Analoga von erfindungsgemäßen Verbindungen, die gemäß Schemata VII, VIII, VIIIA bis C, IX und XIA bis B hergestellt werden, werden hier nur zu illustrierenden Zwecken gegeben (siehe Beispiele 1 bis 32). Erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Beispiele 33 bis 36 und Beispiel 37 (zum Teil).
BEISPIEL 1A
2-Acetyl-1-(2,4-difluorphenyl)ethanon
191 g 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (Aldrich Chemical Co.) wurden zu einer Mischung von 246 g Natriumacetat, 3 g NaI und 3 L DMF gegeben. Die Mischung wurde bei 20°C 18 Stunden gerührt, dann auf 1 L konzentriert. Der Rückstand wurde in 6 L kalte verdünnte wässrige HCl gegeben und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, die so gebildete Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit CH₂Cl₂-Hexan eluiert wurde, um 198 g der Titelverbindung zu erhalten.
BEISPIEL 1B
1-(2-(2,4-Difluorphenyl)]-2-propenolacetat
131 g MePh₃PBr wurden in 270 ml mechanisch gerührtem trockenem THF bei 20°C suspendiert. 393 ml 1 M NaN(Me₃Si)₂ in THF wurden zuerst langsam, dann rasch über 5 Minuten zugegeben, während eben genug Eiskühlung verwendet wurde, um die Temperatur auf < 23°C zu halten. Die so gebildete Mischung wurde eine Stunde bei 20° bis 24°C gerührt, auf –70°C abgekühlt und weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 65,5 g zu dem Produkt von Beispiel 1a in 140 ml trockenem THF mit einer ausreichend langsamen Geschwindigkeit gegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde in dem Kältebad über Nacht weiter gerührt, wobei währenddessen die Temperatur auf 20°C stieg. Zu der so gebildeten Suspension wurden 50 ml EtOAc gegeben, dann wurden 3 L Hexan zugegeben. Die so gebildete Mischung wurde etwa 15 Minuten stehen gelassen, dann saugfiltriert, um Ph₃PO zu entfernen. Während der Filterkuchen noch feucht war, wurde er in ein Becherglas überführt. Der Kuchen wurde gründlich mit 1/2 L Hexan trituriert und erneut saugfiltriert, um den Rest des Produkts zu entfernen. Die kombinierten Hexanfiltrate wurden mit 2 × 1 L 1 : 1 (Vol/Vol) MeOH-Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, um ein rotes Öl zu hinterlassen. Es wurden 1,5 L Hexan zugegeben und durch ein Celitekissen saugfiltriert, um eine klare gelbe Lösung zurückzulassen. Das gelbe Öl wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit 1/2 L Hexan, dann 1 L 15 : 1 (Vol/Vol) Hexan-EtOAc eluiert wurde. Die homogenen Fraktionen wurden kombiniert, um 38,6 g der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
BEISPIEL 1C
2-(2,4-Difluorphenyl)-2-propenol
40 g des Produkts von Beispiel 1b wurden in 400 ml Dioxan gelöst. Es wurde eine Lösung von 18 g 85% KOH in 315 ml Wasser zugegeben. Die so gebildete Mischung wurde eine Stunde kräftig gerührt, und dann wurde die Mischung in 1 L Et₂O gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 250 ml Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet und 10 g Tierkohle zugesetzt. Es wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, um 31,3 g der Titelverbindung als strohfarbenes Öl zurückzulassen.
BEISPIEL 1D
(S)-(-)-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranyl]methanol
33 g aktiviertes 3 Å Molekularsiebpulver wurden zu einer Lösung von 13 g L-(+)-Diethyltartrat in 2,3 L CH₂Cl₂ gegeben und die so gebildete Mischung auf –5°C gekühlt. Eine Lösung von 15,4 ml Titantetraisopropoxid in 100 ml CH₂Cl₂ wurden in 2 bis 3 Minuten zugegeben und dann die so gebildete Mischung auf –22°C gekühlt. 109,5 ml einer 5,5 M Lösung von tert.-Butyl hydroperoxid in 2,2,4-Trimethylpentan wurden in 4 bis 6 Minuten zugegeben und die so gebildete Mischung auf –25°C gekühlt. Die Mischung wurde 25 Minuten bei –25°C gerührt und dann eine Lösung von 40 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-propenol von Beispiel 1c in 100 ml CH₂Cl₂ in 3 bis 4 Minuten zugegeben. Die so gebildete Mischung wurde 4 1/2 Stunden bei –27°C gerührt. 102 ml 30% wässriges Natriumhydroxid, das mit NaCl gesättigt war, wurden zugegeben und die so gebildete Mischung gerührt, während sie über einen Zeitraum von einer halben Stunde auf +10°C erwärmt wurde. Dazu wurden 100 g wasserfreies MgSO₄ und 33 g Celite gegeben und eine halbe Stunde bei +10°C gerührt. Die Mischung wurde saugfiltriert, der so gebildete Filterkuchen mit 1,2 L Diethylether (Et₂O) und dann 1,5 L Toluol gewaschen und die kombinierten organischen Phasen über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 L Et₂O gelöst und die Mischung saugfiltriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Das Filtrat wurde durch 100 g Silikagel saugfiltriert und das Kissen mit 200 ml frischem Et₂O gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um 41 g (94%) der rohen Titelverbindung als gelbliches Öl zu ergeben. [α]²⁵D –36,7° (c=I, MeOH); PMR (CDCl₃) δ 7,40 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,91 (m, 1H, deuteriumaustauschbar).
BEISPIEL 2
(R)-(+)-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)oxiranyl]methanol
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1d, außer dass anstelle des L-(+)-Diethyltartrats eine äquivalente Menge D-(-)-Diethyltartrat verwendet wurde, wurde die rohe Titelverbindung erhalten, [α]²⁵ _D +33,9° (c=I, MeOH).
Ein Teil der rohen Verbindung wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um eine laut DC homogene Probe zu erhalten, [α]²⁵D +40,0° (c=I, MeOH).
BEISPIEL 3
(R)-(-)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol
8,91 g 1H-1,2,4-Triazol wurden in 150 ml wasserfreiem DMF gelöst und die so gebildete Mischung auf 0 bis 5°C abgekühlt. 2,81 g Natriumhydrid (60% Öldispersion) wurden zugegeben und die so gebildete Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 10,9 g des Produkts von Beispiel 1d gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dazu 10 ml H₂O gegeben und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in 100 ml H₂O und 900 ml Ethylacetat (EtOAc) gelöst. Die H₂O-Phase wurde mit weiteren 250 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der so gebildete ölige Rückstand wurde mit 10 ml CH₂Cl₂ trituriert und 100 ml Et₂O zugefügt . Die CH₂Cl₂/Et₂O-Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde filtriert, um 11,2 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben, [α]²⁵D –70,7° (c=1,0, MeOH), Massenspektrum (FAB): 256 [M+H]⁺. 1,0 g des filtrierten Produkts wurden aus 5 ml CH₃CN umkristallisiert, um 0,83 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 99 bis 100°C; [α]²⁵D –71,5° (c=I, MeOH).
Elementaranalyse: berechnet für C₁₁H₁₁F₂N₃O₂ 1/2CH₃CN: 52,27 C, 4,57 H, 17,78 N, 13,78 F; gefunden: 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; PMR (DMSO) δ 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m, 1), 7,09 (t, 1), 6,90 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1), 4,53 (s, 2), 3,61 (m, 2).
BEISPIEL 4
(S)-(+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2 propandiol
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde nachgearbeitet, außer dass das Produkt von Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 2 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 95 bis 101°C; [α]²⁵D +70,0° (c=1,0, MeOH). Die PMR- und Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der Struktur der Titelverbindung.
BEISPIEL 5
(R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2 propandiol-1-methansulfonat
10,9 g des pulverisierten Produkts von Beispiel 3 wurden in 150 ml CH₂Cl₂ suspendiert. 8,95 ml Triethylamin wurden zugefügt und die so gebildete Mischung auf 0 bis 5°C abgekühlt. 3,64 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml CH₂Cl₂ wurden in 10 Minuten zugegeben. Die so gebildete Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, mit 100 ml kaltem (0 bis 5°C) 5% KHP₂O₄ extrahiert, gefolgt von 100 ml kaltem (0 bis 5°C) H₂O, gefolgt von 50 ml Salzlösung. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 13,7 g (96%) der Titelverbindung zu erhalten [M+H+]⁺; PMR (CDCl₃) δ 7,95 (s, 1), 7,82 (s, 1), 7,53 (m, 1), 6,81 (m, 2), 4,84 (d, 1), 4,65 (d, 1), 4,46 (m, 2), 3,05 (s, 3).
BEISPIEL 6
(S)-2-(2, 4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol-1-methansulfonat
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 3 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 4 verwendet wurde, um die Ti telverbindung zu ergeben. Das PMR ist in Übereinstimmung mit der Struktur der Titelverbindung.
BEISPIEL 7
(R)-1-[2-[2-[2,4-Difluorphenyl)]oxiranylmethyl[-1,2,4-triazol
13,7 g des Produkts von Beispiel 5 wurden in 200 ml wasserfreiem DMF gelöst und die so gebildete Lösung auf 10 bis 15°C abgekühlt. Hierzu wurden 1,71 g Natriumhydrid (60% Öldispersion) gegeben und die so gebildete Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Im Vakuum wurde auf 50 ml konzentriert. Hierzu wurden 200 ml kaltes H₂O (0 bis 5°C) gegeben und mit 3 × 200 ml Portionen EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 10,8 g Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ auf eine Säule mit 400 g Silikagel von MPLC-Qualität gegeben, das zuvor durch Aufschlämmungspacken mit CH₂Cl₂ hergestellt worden war, welches 1 ml Et₃N pro Liter enthielt. Es wurde mit einem Liter jeweils 25, 50 und 75% EtOAc; CH₂Cl, (Vol/Vol), gefolgt von 2 L EtOAc eluiert. Die Fraktionen wurden kombiniert, um 6,92 (68%) der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum (FAB): 238 [M+H]⁺; PMR (CDCl₃) δ 7,97 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,07 (m, 1), 6,73 (m, 2), 4,73 (d, 1), 4,41 (d, 1), 2,84 (d, 1), 2,78 (d, 1).
BEISPIEL 8
(S)-1-(2-(2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranylmethyl]-1,2,4-triazol
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 5 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 6 verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. [Das PMR ist konsistent mit der Struktur der Titelverbindung.]
BEISPIEL 9
Ethyl(5R-cis)– und (5R-trans)-5-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat
9,35 ml Diethylmalonat wurden in 70 ml wasserfreiem DMSO gelöst. 2,24 g Natriumhydrid (60% Öldispersion) wurden in 2 Portionen zugegeben und die so gebildete Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. 6,65 g des Produkts von Beispiel 7 wurden zugegeben und 18 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktionsmischung in eine gut gerührte Mischung aus 500 ml KHP₂O₄, 500 ml Salzlösung und 1 L EtOAc gegossen. Es wurde getrennt und die H₂O-Phase mit weiteren 300 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit 500 ml Salzlösung gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit CH₂Cl₂ auf eine Säule aus 400 g Silikagel von MPLC-Qualität gegeben, die mit Hexan hergestellt war. Es wurde mit 500 ml Hexan eluiert, gefolgt von 2 L 50% EtOAc : Hexan (Vol/Vol), gefolgt von 2 Litern EtOAc. Die Fraktionen wurden kombiniert, um 8,66 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum (FAB): 352 [M+H]⁺, PMR (CDCl₃) δ 8,08 (s, 2), 7,91 (s, 1), 7,71 (s, 1), 7,42 (m, 1), 7,13 (m, 1), 7,85 (m, 2), 4,60 (m, 4), 4,10 (m, 4), 3,49 (t, 1), 3,14 (t, 1), 3,89 (m, 4), 1,18 (m, 6).
BEISPIEL 10
Ethyl(5S-cis)– und (5S-trans)-5-2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat
Das Verfahren von Beispiel 9 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 7 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 8 verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. [Das PMR ist konsistent mit der Struktur der Titelverbindung.]
BEISPIEL 11
(R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-(1H-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,4-pentandiol
8,5 g des Produkts von Beispiel 9 wurden in 125 ml EtOH gelöst und 2,15 g LiCl zugegeben. Die gerührte Mischung wurde auf 0°C gekühlt und 1,92 g NaBH₄ in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden ohne weiterem Kühlen gerührt. 125 ml MeOH und 10 ml H₂O wurden zu der Mischung gegeben und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Niederschlag mit warmem EtOH extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, 200 ml THF zu dem Rückstand gegeben und die gerührte Mischung 15 Minuten ultraschallbehandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, mit CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (95 : 5 : 1) (Vol/Vol/Vol) eluiert, um 3,9 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum (FAB): 314 (M+H+); PMR (DMSO) δ 8,25 (s, 1), 7,69 (s, 1), 7,35 (m, 1), 7,13 (m, 1), 6,94 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,16 (t, 1), 4,44 (m, 4), 3,39 (m, 1), 3,20 (m, 1), 3,05 (t, 2), 2,11 (m, 1), 1,52 (m, 1).
BEISPIEL 12
(S)-(+)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-(1H-(1,2,4-triazolyl)]-1,4-pentandiol
Das Verfahren von Beispiel 11 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 9 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 10 verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Ein Teil des Rohprodukts wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH eluiert wurde, um ein gemäß DC homogenes Produkt zu ergeben. Das Material wurde in H₂O gelöst und filtriert, und das Filtrat wurde lyophilisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. [α]²⁵D +54,50 (c=1,0, MeOH).
BEISPIEL 13
(R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[[(4-methylphenyl)-sulfonyloxy]methyl]-5-(1H-(1,2,4-triazolyl)]-1,4 pentandiol-1-(4-methylbenzol)sulfonat
4,4 g des Produkts von Beispiel 11 wurden in 50 ml CH₂Cl₂-THF (1 : 1, Vol/Vol) gelöst. 4,7 ml Et₃N und 180 mg N,N-Dimethylaminopyridin wurden zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Hierzu wurden 5,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in Portionen gegeben und die so gebildete Reaktionsmischung eine halbe Stunde bei 0°C gerührt und danach bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. 100 ml EtOAc wurden zugegeben und die Mischung saugfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, dazu 150 ml EtOAc gegeben und mit 5% wässriger KHP₂O₄ gewaschen. Die organische Phase wurde mit kaltem wässrigem 5% NaHCO₃ gewaschen, danach mit gesättigter Salzlösung, und danach über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit EtOAc-Hexan eluiert wurde, um 6,4 g (73%) der Titelverbindung zu ergeben, PMR (CDCl₃) δ 7,95 (s, 1), 7,67 (m, 5), 7,30 (m, 6), 6,70 (t, 2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d, 1), 4,13 (m, 1), 3,97 (m, 1), 3,8 (m, 2),2,43 (s, 6), 1,95 (m, 2), 1,77 (m,1). Massenspektrum (FAB): 622 [M+H]⁺.
BEISPIEL 14
(S)-(+)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[[(4-methylphenyl)-sulfonyloxy]methyl]-5-(1H-(1m2m4-triazolyl)]-1,4-pentandiol-1(4-methylbenzol)sulfonat
Das Verfahren von Beispiel 13 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 11 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 12 verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. [α]²⁵D +14,2° (c=1, MeOH).
BEISPIEL 15
(-)–(5R-cis)-5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-tetrahydro-3-furanmethanol-4-toluolsulfonat
6,3 g des Produkts von Beispiel 13 wurden in 150 ml Toluol gelöst und die so gebildete Lösung wurde auf 100°C erwärmt. 2,4 g 60% NaH-Dispersion in Öl wurden portionsweise zugegeben und dann die so gebildete Reaktionsmischung auf Rückfluss erwärmt, bis die Zyklisierung abgeschlossen ist (ungefähr 3 bis 4 Stunden). Die Mischung wurde gekühlt, und die Lösung von NaH im Überschuss dekantiert. Die Lösung wurde mit kaltem 5 wässrigem KHP₂O₄ gewaschen. Die organische Phase wurde unter Bildung eines Rückstand eingedampft und der Rückstand an Silikagel chromatographiert, mit Aceton-Hexan eluiert, um 1,6 g (35%) der Titelverbindung als weniger polares der beiden Produkte zu erhalten. [α]²⁵D –39,4° (c=1, CHCl₃); PMR (CDCl₃) δ 8,09 (s, 1), 7,88 (m, 3), 7,31 (m, 3), 6,81 (m, 2), 4,52 (ABq, 2), 3,99 (m, 1), 3,85 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,59 (m, 1), 2,49 (m, 2), 2,47 (s, 3), 1,90 (m, 1). Massenspektrum (FAB): 450 [M+H]⁺.
BEISPIEL 16
(a)–(5S-cis)-5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-tetrahydro-3-furanmethanol-4-toluolsulfonat
Das Verfahren von Beispiel 15 wurde nachgearbeitet, außer dass anstelle des Produkts von Beispiel 13 eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 14 verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. [α]²⁵D +40,3° (c=0, 3, CHCl₃), Schmelzpunkt 96 bis 98°C.
BEISPIEL 17
(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl-1-piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Tosylat von Beispiel 15 und 4-[4-[4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol (Beispiel 3a von US-A-4 791 111) und unter Verwendung des in Schema V dargestellten Syntheseschemas und J. Heeres et al. J. Med. Chem., Band 27, Seiten 894 bis 900 auf 898 und 900 hergestellt.
BEISPIEL 18
(-)-(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-methyl-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. 2-O-SEM-Ether von (2R. 3R)-2,3-Butandiol
Zu einer gerührten Lösung von 4,95 g (2R,3R)-2,3-Butandiol (55 mmol) und 9,3 g SEM-Cl (55,7 mmol) in 55 ml wasserfreiem DMF wurden bei 0°C vier Portionen 2, 34 g 60% öldispergiertes NaH (58,5 mmol) in 10 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden bei 0°C und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die trübe Reaktionsmischung wurde auf 0,5 L 5% KH₂PO₄-Lösung gegossen und mit 2 × 300 ml Ether extrahiert; die kombinierte etherische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Flash-Chromatographie über 350 g Silikagel mit 1 L 7% EtOAc/Hexan, 2 L 10% EtOAc/Nexan und 1 L 15% EtOAc/Hexan ergab 1, 74 g der Titelverbindung (Ausbeute 14,4%), MS: (M+H)⁺ = 221.
b. Brosylierung
Eine Mischung von 0,7 g des 2-O-SEM-Ethers von Beispiel 18(a) (3,18 mmol) und 0,97 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid (3,82 mmol) in 5 ml wasserfreiem Pyridin wurde unter N₂-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur 6 Stunden gerührt. Die rötliche Aufschlämmungsreaktionsmischung wurde mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt, mit 2 × 25 ml Ether extrahiert. Die kombinierte etherische Lösung wurde mit 2 × 25 ml 1% CuSO₄-Lösung, destilliertem Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um einen rötlichen öligen Rückstand zu ergeben. Flash-Chromatographie über 50 g Silikagel mit 1 L 10% EtOAc/Hexan ergab 1,02 g des Brosylats als farblose Flüssigkeit (Ausbeute 72,9%). [α]²³D = –3,69° (CHCl₃; c=1).
c. Alkylierungsreaktion
Eine Mischung aus 0,98 g des Brosylats von Beispiel 18 (b) (2,23 mmol) , 0, 69 g des 3H-1,2,4-Triazol-3-ons aus Beispiel 17 (1,12 mmol) und 0, 37 g Cäsiumcarbonat (1,12 mmol) in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei 80°C unter N₂ über Nacht (etwa 20 Stunden) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml eiskaltem Wasser verdünnt, mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um einen braunen festen Rückstand zu ergeben. Flash-Chromatographie des Rückstands über 125 g Silikagel mit 1,2 L 80% EtOAc/Hexan ergab 0,327 g des Produkts als bräunlichen Feststoff (Ausbeute 35,7%). MS=(M+H)⁺=81,7.
d. Saure Hydrolyse von 18 (c) zu dem Titelprodukt
Eine Mischung aus 0,32 g des SEM-Ethers von Beispiel 18(c) und 6 ml 6 N HCl-Lösung in 6 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Eiswasser verdünnt, vorsichtig mit 10% Na₂CO₃-Lösung alkalisch gemacht, bis pH 8 bis 9 erhalten wurde. Die Extraktion der so gebildeten Reaktionsmischung mit 2 × 25 ml CH₂Cl₂ und anschließendes Waschen mit gesättigter Salzlösung, Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen ergab einen bräunlichen Feststoff. Filtration des bräunlichen Feststoffs durch eine 50 g Silikagelsäule und Eluierung mit 0,75 L 4% MeOH/CH₂Cl₂ ergab 0,26 g der Titelverbindung als bräunlichen Feststoff, Ausbeute 96,6%. MS=(M+H)⁺ = 687. [α]²³D = –23,65° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 19
s(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-1[1(R)-methyl-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Mitsunobu-Reaktion
Zu einer gerührten Lösung von 0,72 g des 2-O-SEM-Ethers von Beispiel 18(a) (3,28 mmol), 2,1 g Triphenylphosphin (8,06 g) und 1,2 g p-Nitrobenzoesäure (7,17 mmol) in 30 ml trockenem Benzol wurden bei 0°C tropfenweise 1,25 ml (8,06 mmol) Diethylazodicarboxylat ("DEAD") gegeben. Die so gebildete klare gelbe Lösung wurde trübe, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt, und die Mischung wurde auf eine 100 g Silikagelsäule geladen. Eluieren der Säule mit 15% EtOAc/Hexan ergab 1,5 g des 3-(3-Nitrobenzoats mit der absoluten S-Konfiguration (95% Ausbeute). MS: 219 (M⁺ – 150), 252 (M⁺ – 117).
b. Basische Hydrolyse des p-Nitrobenzoats
Eine Lösung von 1,12 g des p-Nitrobenzoats von Beispiel 19(a) (3 mmol) und 3,5 ml 1 N NaOH-Lösung in 20 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt. Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit 2 × 20 ml Ether extrahiert. Die kombinierte etherische Lösung wurde einmal mit gesättigter Salzlö sung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 0,67 g des entsprechenden Alkohols als farblose Flüssigkeit (etwa 100%) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.
c. Brosylierung, Alkylierung und saure Hydrolyse
Die Verfahren von Beispiel 18(c) und (d) wurden nachgearbeitet, die Titelverbindung wurde in 3 Stufen aus den Produkten von Beispiel 19 (b) und Beispiel 17 in insgesamt 32% Ausbeute hergestellt. MS: [M+H]⁺ =687, [α]²³D = –23,65° (CHCl₃; c=1)
BEISPIEL 20
(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-methyl-3-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Bildung von TBDDS-Ether
Zu einer Lösung von 0,9 g (R)-(-)-1,3-Butandiol (10 mmol), 1,5 g Imidazol (22 mmol) in 10 ml wasserfreiem DMF wurden bei 0°C 3 ml t-Butylchlordiphenylsilan ("TBDPS") (11 mmol) in 3 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt, mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit 2 × 30 ml Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Ether rückextrahiert, und die kombinierte etherische Lösung wurde einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um einen farblosen Rückstand zu ergeben. Flash-Chromatographie über 150 g Silikagel mit 1,5 L 5% EtOAc/Hexan und 1 L 10% EtOAc/Hexan ergab 2,87 g TBDPS-Ether (87,5%). MS: [M+H]⁺: 329; [α]²³D = +0,64° (CHCl₃; c=1).
b. Brosylierung
Zu einer Lösung von 0,984 g TBDPS-Ether von Beispiel 20(a) (3 mmol) in 7 ml wasserfreiem Pyridin wurde 0,845 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid (3,3 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 (b) durchgeführt und aufgearbeitet und gereinigt, und 1,02 g des Brosylats wurden in 61,1% Ausbeute erhalten; MS: [M+23]⁺ = 569/571; [α]²³D = +2,45° (CHCl₃; c=1).
c. Alkylierung
Das Brosylat von Beispiel 20(b), 0,95 g (1,74 mmol), wurde mit der Verbindung von Beispiel 17 nach dem Verfahren von Beispiel 18(c) umgesetzt, um 0,49 g des entsprechenden alkylierten Produkts zu liefern, Ausbeute 60,3%. MS: (M+H)⁺ 925; [α]²³D = –32,27° (CHCl₃; c=1).
d. Saure Hydrolyse
Die Verbindung von Beispiel 20(c), 0,32 g (0,35 mmol) wurde mit 6 N HCl-Lösung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 (d) hydrolysiert, um 0,22 g der Titelverbindung (Ausbeute 92,4%) zu ergeben; MS: M⁺ = 686; [M+Na]⁺ = 709; [α]²³D = –38,52° (CHCl₃; c=1).
Alternativ wurden eine Lösung von 0,19 g der Verbindung von Beispiel 20 (c) und 60 mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,23 mmol) in 5 ml THF bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Die braune Lösung wurde zu einem Sirup konzentriert. Flash-Chromatographie des Sirups über 50 g Silikagel mit jeweils 0,5 L 2% und 4% MeOH/CH₂Cl₂ ergab 0,11 g der Titelverbindung (Ausbeute 88,7%).
BEISPIEL 21
(-)[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]2,4-dihydro-2-[(R)-1-methyl-3-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren von Beispiel 20 wurde nachgearbeitet, außer dass das entsprechende R-Enantiomer durch eine äquivalente Menge S-(+)-1,3-Butandiol ersetzt wurde. In vier Stufen wurde eine Gesamtausbeute von 31,8% der Titelverbindung erhalten; MS = [M+H]⁺ = 687.
BEISPIEL 22
(-)-((2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-methyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Benzylierung
Zu einer Lösung von 10 g (2R,3R)-(-)-2, 3-Butandiol (111 mmol) in 40 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ und 80 ml Cyclohexan bei 0°C wurde 1 ml Trifluormethansulfonsäure (TfOH) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 21 ml Benzyltrichloracetimidat (113 mmol). Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 125 ml Hexan verdünnt und filtriert. Das kombinierte Filtrat wurde zu einem gelben Sirup konzentriert. Flash-Chromatographie des gelben Sirups über 250 g Silikagel mit 1, 5 L 7% EtOAc/Hexan, 2 L 15% EtOAc/Hexan und 2 L 25% EtOAc/Hexan, 1,5 L 10% MeOH/CH₂Cl₂ ergab 11,88 g des 2-Monobenzylethers des Ausgangsmaterials (74,5 Ausbeute) und 2,03 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. MS: [M+H]⁺: 181.
b. Mitsunobu-Reaktion
Der 2-Monobenzylether von Beispiel 22(a), 5,4 g, wurde in 6,6 g des 3-Benzoatesters (Ausbeute 66,9%) durch die Mitsunobu-Reaktion gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(a) umgewandelt. MS: [M+H]⁺ = 330.
c. Alkalische Hydrolyse
Die 5,3 g des Produkts von Beispiel 22 (b) wurden alkalischer Hydrolyse gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(b) unterzogen, um 2,33 g des 2-Monobenzylethers von (2R,3S)-2,3-Butandiol (Ausbeute 80,3%) zu ergeben, (M+H)⁺ = 181; [α]²³D = –23,75° (CHCl₃; c=1).
d. Bildung des SEM-Ethers
Zu einer gerührten Lösung von 3,14 g des Produkts von Beispiel 22 (c) (17,44 mmol) und 3,8 ml Diisopropylethylamin (2,82 g, 21, 8 mmol) in 30 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ bei Umgebungstemperatur wurden 3,8 ml SEM-Cl (3,64 g, 21,8 mmol) in einer Portion gegeben. Es bildeten sich Dämpfe, und die resultierende gelbe Lösung wurde 20 Stunden gerührt. Die orangefarbene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die festen Rückstände wurden zwischen Ether und Wasser partitioniert. Die etherische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Flash-Chromatographie des Rohprodukts über 200 g Silikagel mit 2 L 3 EtOAc/Hexan ergab 5,3 g des 3-O-SEM-Ethers des Produkts von Beispiel 22 (C) (98% Ausbeute) als farblose Flüssigkeit; MS: [M+H]⁺ = 311.
e. Hydrogenolyse
Eine Mischung aus 5,25 g des Produkts von Beispiel 22 (d) (16,94 mmol) und 0,5 g 10% Pd/C in 150 ml Methanol wurde unter atmosphärischem Druck 6 Stunden hydriert. Katalysatoren wurden filtriert und mit zusätzlichem Methanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde konzentriert, um eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Flash-Chromatographie der Flüssigkeit über 100 g Silikagel mit 2 L 10% EtOAc/Hexan ergab 3,53 g des freien Alkohols (Ausbeute 95%) als farblose Flüssigkeit; MS: 174, 103.
f. Brosylierung
Das Produkt von Beispiel 22 (e) wurde in 76,2% Ausbeute gemäß dem Verfahren von 18 (b) in 1,52 g des entsprechenden Brosylats umgewandelt, [α]²³D = –1,53° (CHCl₃; c=1).
g. Alkylierungsreaktion
Das Brosylat von Beispiel 22(f), 1,48 g, wurde mit dem Produkt von Beispiel 17 umgesetzt, um 0,75 g des 2-alkylierten Triazol-3-ons (Ausbeute 54,3%) zu ergeben. [α]²³D = –32,69° (CHCl₃; c=1).
h. Saure Hydrolyse
Hydrolyse von 0,7 g des Produkts von Beispiel 22 (g) gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 (d) ergab 0,51 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 86,7%); [α]²³D = –32,69° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 23
(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]2,4-dihydro-2-[(1(R)-methyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Mitsunobu-Reaktion
Das Produkt von Stufe e aus Beispiel 22 (1,99 g, 9,05 mmol) wurde mit p-Nitrobenzoesäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(a) umgesetzt, um 3,3 g Produkt (Ausbeute 98,8%) zu ergeben; MS = [;+H]⁺ = 221.
b. Alkalische Hydrolyse
Das Produkt von Stufe (a) in diesem Beispiel (2,36 g, 6,4 mmol) wurde mit 7 ml 1 N NaOAc hydrolysiert, um 1,18 g des 3-O-SEM-Ethers von (2S,3S)-2,3-Butandiol (Ausbeute 83,7%) zu ergeben. MS: [M+H]⁺ = 221, [α]²³D = +55,15° (CHCl₃; c=1).
c. Brosylatbildung
Das Produkt von Stufe (b) aus diesem Beispiel (1,15 g) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 18(b) in das Brosylat überführt, um 3,47 g des Brosylats zu ergeben (Ausbeute 97,7%).
d. Alkylierung und saure Hydrolyse
Die Verfahren von Beispiel 18 (c) und (d) wurden nachgearbeitet, außer dass das Produkt von 18 (b) durch das Produkt von Beispiel 23(c) ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
BEISPIEL 24
(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]2-4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Der Methylester von (S)-Milchsäure wurde gemäß dem Verfahren von W. C. Still et al., Tetrahedron Letters, 21, 1035 bis 1038 (1980), in den entsprechenden Benzylorymethylether überführt.

b. Reduktion des Aldehyd
DIBAL-H, 37,7 ml einer 1 M Lösung, wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7,67 g des Esters von Stufe (a) dieses Beispiels in Toluol bei –78°C (Trockeneis/Acetonbad) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 6 Minuten wurde Methanol (10 ml) zugegeben, gefolgt von einer wässrigen Lösung von Rochelles Salz. Nach Erwärmen bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um den rohen Aldehyd zu produzieren, der in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
b. Grignard-Stufe
Die THF-Lösung von 80 ml 1 molarer Lösung des Grignard-Reagenzes Ethylmagnesiumbromid wurde bei –78°C (Trockeneis/Acetonbad) unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer gerührten THF-Lösung des rohen Aldehyds gegeben, der in Stufe (b) dieses Beispiels erhalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die resultierende Mischung langsam über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und einen weiteren Zeitraum von 48 Stunden gerührt. Eine wässrige Lösung von Rochelles Salz wurde zugegeben, und dann wurde die resultierende Mischung zwischen Aceton und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 10) als Eluierungsmittel gereinigt, um

(i) unpolaren Alkohol (2S,3S), 2,31 g; 31%; als farbloses Öl,
(ii) eine Mischung beider Alkohole, 1,23 g; 41% und
(iii) polaren Alkohol (2S,3R), 1,23 g; 16%, als farbloses Öl zu ergeben.

c. Brosylierung des polaren Alkohols
4-Brombenzolsulfonylchlorid (1,035 g, 4,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (0,605 g, 2,7 mmol) des polaren (2S,3R)-Alkohols aus Stufe (b) dieses Beispiels und 2,20 g (5,9 mmol) DMAP in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 10) als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Brosylat (85%) als farbloses Öl zu ergeben.
d. Alkylierung und saure Hydrolyse
Die Verfahren von Beispiel 18(c) und (d) wurden nachgearbeitet, außer dass das in Beispiel 18 (c) verwendete Brosylat durch das (2S,3R)-Brosylat aus Stufe (c) dieses Beispiels ersetzt wurde. Die saure Hydrolyse ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 170 bis 172°C.
BEISPIEL 25
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren von Beispiel 24 wurden nachgearbeitet, außer dass der unpolare (2S,3S)-Alkohol aus Stufe (b) von Beispiel 24 in das (2S,3S)-3-Brosylat überführt wurde. Alkylierung des Brosylats, gefolgt von saurer Hydrolyse der SEM-Schutzgruppe gemäß den Verfahren von Beispiel 24(d), lieferte die Titelverbindung.
BEISPIEL 26
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren von Beispiel 24 wurden nachgearbeitet, außer dass der Methylester von (S)-Milchsäure in Stufe (a) von Beispiel 24 durch den Methylester von (R)-Milchsäure ersetzt wurde. Der (2R,3S)-Alkohol wurde in den Stufen (c) und (d) verwendet, um die Titelverbindung zu liefern.
BEISPIEL 27
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren von Beispiel 26 wurden nachgearbeitet, außer dass der (2R,3R)-Alkohol in den Stufen (c) und (d) verwendet wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
BEISPIEL 28
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-3-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Reduktion
Zu Methyl(3R)-hydroxyvalerat (5,289, 40,0 mmol), gelöst in 100 ml wasserfreiem THF bei 0 bis 5°C, wurden tropfenweise 60 ml einer 1 M THF-Lösung von LiRLH₄ (60 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, und zu der so gebildete Mischung wurden sequentiell 2,5 ml Wasser tropfenweise, 2,5 ml 15% NaOH und 7,5 ml Wasser gegeben. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt. Die anorganischen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, um 4,31 g (3R)-1,3-pentandiol zu ergeben.
b. 1-O-SEM-Etherbildung
Das Verfahren von Beispiel 18(a) wurde nachgearbeitet, außer dass das (2R,3R)-2,3-Butandiol durch eine äquivalente Menge des Produkts von Stufe (a) dieses Beispiels ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
c. Mitsunobu-Reaktion
Das Verfahren von Beispiel 19(a) wurde nachgearbeitet, außer dass der 2-SEM-Ether von (2R,3R)-2,3-Butandiol durch das Produkt von Stufe (b) dieses Beispiels ersetzt wurde, um 3,34 g des entsprechenden p-Nitrobenzoats zu ergeben.
d. Basische Hydrolyse
Das Verfahren von Beispiel 19(b) wurde nachgearbeitet, außer dass eine entsprechende Menge des p-Nitrobenzoatesters von Stufe (c) dieses Beispiels verwendet wurde, um 1,88 g des 1-O-SEM-Ethers von (3S)-1,3-Pentandiol zu ergeben.
e. Brosylierung, Alkylierung und Säurehydrolyse
Die Verfahren von Beispiel 18 (b), (c) und (d) wurden nachgearbeitet, außer dass eine äquivalente Menge des Produkts aus Stufe (d) dieses Beispiels den entsprechenden 1-O-SEM-Ether von (2R,3R)-2,3-Butandiol ersetzte, der in Beispiel 19(b) verwendet worden war, um 1,04 g der Titelverbindung dieses Beispiels zu produzieren. [α]²³D = –8,42° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 29
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-3-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren (a) und (b) von Beispiel 28 wurden nachgearbeitet, um das 1-O-SEM-(3R)-1,3-pentandiol zu produzieren, das direkt durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 18 (b) in das 3R-Brosylat überführt wurde. Das 3R-Brosylat wurde verwendet, um das Produkt von Beispiel 17 gemäß den Verfahren von Beispiel 18(c) zu alkylieren. Das so gebildete Produkt wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 18 (d) saurer Hydrolyse unterzogen, um 368 mg (90% Ausbeute) der Titelverbindung zu liefern; [α]²³D = –47,11° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 30
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxyjphenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1-hydroxy-(2R)-butyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. Herstellung von (2S)-1,2-Butandiol
Eine Lösung von (2S)-3-buten-1,2-diol, die von Eastman Kodak erworben wurde, (3 g, 0,034 mmol) wurde in 40 ml Ethanol in Gegenwart von 300 mg 10% Pd/C über Nacht hydriert. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Der so gebildete Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden eingedampft, um 2,08 g (68% Ausbeute) der Titelverbindung zu liefern.
b. 1-O-SEM-Etherbildung, Brosylierung, Alkylierung und saure Hydrolyse
Die Verfahren von Beispiel 18(a) bis (d) wurden nachgearbeitet, außer dass das (2R,3R)-2,3-Butandiol aus Beispiel 18 durch eine äquivalente Menge des Produkts aus Stufe (a) dieses Beispiels ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu liefern. [α]²³D = –24,3° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 31
[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-hydroxy-(2S)-butyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Die Verfahren von Beispiel 30 wurden nachgearbeitet, außer dass das (2S)-3-Buten-l,2-diol in Stufe (a) von Beispiel 30 durch eine äquivalente Menge (2R)-3-Buten-1,2-diol (erhältlich von Eastman Kodac) ersetzt wurde. Die Verfahren von Beispiel 30 (b) wurden danach nachgearbeitet, um die Titelverbindung zu produzieren. [α]²³D = –29,4° (CHCl₃; c=1).
BEISPIEL 32
(-)[2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)1-ethyl-(2S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
a. (S)-2-(Benzyloxy)propionaldehyd durch selektive Reduktion von (S)-(O-Benzyl)milchsäurepyrrolidinamid:
Zu einer Lösung des gemäß dem Verfahren von Tetrahedron, 1989, Band 45, Seiten 57 bis 67 hergestellten S-(O-Benzyl)milchsäurepyrrolidenamids (5 g, 0,0214 Mol), gelöst in 20 ml Toluol und gekühlt in einem Eis/Methanolbad, wurden langsam unter Räheren 4,25 ml RED-AL gegeben (3,4 M Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol, erhältlich von Aldrich Chemical Katalog Nr. 19, 619.3). Die Lösung wurde 5 Stunden gerührt, mit 2,5 ml Aceton und nachfolgend 35 ml 2 N HCl gequencht. Die so gebildete Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um das Titelprodukt zu ergeben.
b. (S)-2-(Benzyloxy)-N-(formylamino)propanimin
Das Propionaldehyd aus Stufe (a) (1 g, 16,09 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Formylhydrazin (0,73 g, 12,18 mmol) gegeben, gelöst in 5 ml Methanol. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der so gebildete Rückstand wurde mit Ethylether gerührt. Der nicht gelöste Formylhydrazinüberschuss wurde durch Filtration entfernt, und der Ether wurde entfernt, um einen Rückstand zu liefern, der an Silikagel (/) unter Verwendung von 20 EtOAc : Hexan (Vol : Vol) chromatographiert wurde, um 805 mg der Titelverbindung als hellgelben wachsartigen Feststoff mit starker UV-Aktivität zu ergeben; MS [M+H]⁺ = 207.
c. 2-[3-(2S,3S)-2-(Benzyloxy)pentyl]ameisensäurehydrazid
Ethylmagnesiumbromid (1,3 ml, 3,9 mmol, 3,0 molar in Ethylether) wurde zu einer gerührten Lösung von 200 mg, 0,97 mmol des Propanimins aus Stufe (b) in 10 ml Ethylether bei 0°C gegeben. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu liefern, der an Silikagel unter Verwendung von 30 bis 50% EtOAc : Hexan (Vol : Vol) chromatographiert wurde, um 113 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl zu liefern. Das Verhältnis von S,S-Isomer zu S, R-Isomer in dem Produkt betrug 94 : 6. Wenn die Reaktion in Gegenwart von 1,2 Äquivalenten Bis(trimethylsilyl)acetamid wiederholt wurde, verbesserte sich das S,S : S,R-Verhältnis auf 99 : 1. MS: [M+H]⁺ = 237.
d. Zyklisierungsreaktion
Eine Lösung von 156,3 mg, 0,66 mmol des Produkts von Stufe (c) und 400 mg (0,60 mmol) 17F von Schema V und 1 Mol DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) im Volumen wurden sechs Stunden bei 80°C gerührt, die Temperatur wurde auf 100° bis 110°C erhöht und das Rühren bei dieser Temperatur über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Rühren wurde über das Wochenende fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer DC (80% EtOAc/Hexan, Vol : Vol) gereinigt, um 200 mg des Benzylethers des Titelprodukts aus diesem Beispiel als schaumigen Feststoff zu ergeben: MS: [M+H]⁺ = 792. Diese Zyklisierungsreaktion ist die Erfindung von Mergelsberg, Gala et al., die in der in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen (Aktenzeichen des bearbeitenden Anwalts CD0475), eingereicht am 1°. April 1995, offenbart ist.
e. Hydrogenolyse
Zu der Lösung des Benzylethers (190 mg, 0,24 mmol) von Stufe d, gelöst in 10 ml Methanol, wurden 40 mg Pd-Schwarz auf Kohle und 4 ml Ameisensäure gegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Ballon verschlossen und vier Stunden auf 60°C erwärmt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Celitekuchen entfernt, und das Filtrat wurde in kaltes Wasser gegossen. Der pH-Wert der so gebildeten Lösung wurde mit Ammoniak auf einen Wert von 4 bis 5 eingestellt. Die so gebildete Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein Rohprodukt zu liefern, das mittels präparativer DC (5% Methanol : CH₂Cl₂, Vol : Vol) gereinigt wurde, um 95 mg der Titelverbindung dieses Beispiels (57% Ausbeute) als bräunlichen Feststoff zu ergeben.
MS: [M+H]⁺ = 701. [α] = –28,4 (c = 1, 0, CHCl₃).
BEISPIEL 33
(-)-[(2R)-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on. Ester mit Glycin (als Hydrochlorid)

A. Zu einer Lösung von N-Cbz-Glycin (315 mg), N,N-Dimethylaminoipyridin (DMAP, 200 mg) und Verbindung von Beispiel 24 (900 mg) in CH₂Cl₂ (50 ml) bei 0°C wurde Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD, 290 mg) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann eine Stunde bei Raumtemperatur. Es wurde weiteres N-Cbz-Glycin (700 mg) zugegeben und dann weitere Mengen DCCD in Intervallen von 20 Minuten, bis die Reaktion gemäß DC abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde in 5% wässrige KHP₂O₄ gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrak te wurden drei Mal mit 5% wässriger KHP₂O₄, dann mit Salzlösung gewaschen, und die Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand chromatographiert, um den N-Cbz-Glycinester (1,3 g) zu erhalten. [Massenspektrum gefunden: (FAB) 892 (M+H)⁺].
B. Eine Lösung des N-Cbz-Glycinylesters aus der obigen Stufe A wurden in 100 ml MeOH-96% HCOOH (10 : 1) in einem verschlossenen Kolben mit einem Sicherheitsventil gerührt. 30 mg Portionen Palladium-Schwarz wurden in Intervallen von 30 Minuten zugegeben, bis die Reaktion gemäß (6 bis 14 Stunden) abgeschlossen war. Die Mischung wurde saugfiltriert, 12 N HCl (0,5 ml) zu dem Filtrat gegeben und die so gebildete Mischung zur Trockne eingedampft. Es wurde Wasser (100 ml) und Aktivkohle (0,8 g) zu dem Rückstand gegeben, auf einer 0,45 μm Nylonmembran saugfiltriert. Das Filtrat wurde lyophilisiert, um 356 mg der Titelverbindung zu liefern. [Massenspektrum, gefunden: (FAB) 795 ( M+H⁺).

BEISPIEL 34
Das Verfahren von Beispiel 33 wurde nachgearbeitet, außer dass eine äquivalente Menge jeder beliebigen anderen N-Carbobenzoxy- oder N-tert.-Butoxycarbonyl-geschützten natürlichen Aminosäure verwendet wurde, um das entsprechende natürliche α-Aminosäureesterhydrochlorid der Verbindung von Beispiel 32 zu erhalten.
BEISPIEL 35
(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-pi perazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4,-triazol-3-on. Ester mit 2,4-Diaminobutansäure (als Dihydrochloridsalz)
Das Verfahren von Beispiel 33 wurde nachgearbeitet, außer dass N-Cbz-Glycin durch eine äquivalente Menge N,N'-Dicarbobenzoxy-2,2-diaminobutansäure ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
BEISPIEL 36
(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on. Ester mit L-Alanin (als Hydrochlorid)
Das Verfahren von Beispiel 33 wurde nachgearbeitet, außer dass N-Cbz-Glycin durch eine äquivalente Menge N,N'-Carbobenzoxy-L-alanin ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
BEISPIEL 37
Die Verbindungen der Formel 20F, die gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bis 32 und Schemata I bis VI hergestellt sind, werden nachfolgend aufgeführt:

Die oben aufgeführte Verbindung 20F, in der R₁ =
wurde durch Ersetzen des 2-Monobenzylethers von (2R,3S)-Butandiol, das in Stufe d von Beispiel 22 verwendet worden war, durch eine äquivalente Menge (2R,3R)-2,3-Butandiol hergestellt. Das so gebildete Produkt wurde gemäß den Verfahren der Stufen f, g und h von Beispiel 22 behandelt. Die oben aufgeführte Verbindung 20F, in der
wurde durch Ersetzen des in Stufe d von Beispiel 22 verwendeten Ausgangsmaterials durch eine äquivalente Menge des 2-O-SEM-Ethers von 2R,3R-Butandiol hergestellt. Das so hergestellte Produkt wurde nachfolgend gemäß den Verfahren der Stufen c, f, g und h von Beispiel 22 behandelt.

Claims

Verbindung, die durch die Formel IV
wobei R₆ eine Aminosäureestergruppe ist, die in vivo in OH umwandelbar ist, und die Kohlenstoffe mit dem Stern (^*) die absolute R- oder S-Konfiguration haben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und wobei R₆ ausgewählt ist aus -OCOCH₂NH₂, -OCOCH(NH₂)(CH₂CH₂)NH₂, -OCOCH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂, -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃, -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)₂ oder
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆ der Ester von Glycin, d. h. -OCOCH₂NH₂, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆ der Ester von 2,4-Diaminobutansäure, d. h. -OCOCH(NH₂)(CH₂CH₂)NH₂, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆ ein Ester von Leucin, d. h. -OCOCH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆ ein Ester von Isoleucin, d. h. -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆ der Ester von Valin, d. h. -OCOCH(NH₂)CH(CH₃)₂, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₉ = CH(C₂H₅)CH(R₆)CH₃, und bei der R₆ wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₆
Verbindung nach Anspruch 1 oder 7, bei der
und R₆ wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vermeidung von Pilzinfektion, die eine antifungal wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zu oralen oder parenteralen Verabreichung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung von Pilzinfektion bei einem Säuger.