CN113666915B - 一种泊沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。本发明以式II所示的化合物为原料，与1,2,4‑三氮唑反应得到式III所示化合物，然后其在催化剂1作用下与空气或氧气反应得到式IV所示化合物；式IV所示化合物与丙二酸二甲酯反应得到式V所示化合物；式V所示化合物在还原剂作用下反应得到式VI所示化合物；最后式VI所示化合物发生分子内醚化反应，后所得产物进行磺酰化反应得到目标产物I。本发明原料价廉易得，反应条件温和，反应步骤少，产率高，所得产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。
背景技术
泊沙康唑(式A)是由德国先灵葆雅公司研制开发，2005年10月被欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Noxafil。泊沙康唑是第二代三唑类最重要的抗真菌药物，看抗菌效力强，抗真菌谱广，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效，可用于各种复杂罕见和难治性真菌感染性疾病的治疗，且具有比较理想的安全性和耐受性，因而备受青睐。
泊沙康唑的制备方法已有文献报道，主要以式I化合物(3S-顺式)-[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]-4-甲基-苯磺酸甲酯和1-(4-羟基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪为原料，经亲核取代、胺酰化、环合和脱保护等反应制备的。合成路线为：
因此，式I化合物是合成泊沙康唑的关键化合物，对泊沙康唑的合成具有重要意义。式I化合物具有两个手性中心，结构复杂，合成难度较高。目前已有关于式I化合物制备的报道，主要有以下几种方法：
第一种是以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙酮为原料，经10步反应合成了式I化合物，总收率为8％。合成路线如下：
该路线利用Wittig反应制备末端双键，工业化操作不方便，且产生的三苯基氧磷难以处理，对环境产生污染，同时反应中使用了一些昂贵的试剂，如四异丙醇钛等。另外，此路线还多次使用不稳定的NaH及叔丁基过氧化氢等试剂，因此，该方法收率低，成本高，对环境不友好，不适于规模生产。
第二种方法以间二氟苯为起始原料，经9步反应合成了式I化合物，总收率为10.7％。合成路线如下：
该路线同样利用Wittig反应制备末端双键，存在方法一同样的缺陷；同时反应中使用昂贵的化学计量的手性物质来构建手性中心，还使用昂贵且不稳定的四氯化钛、氢化锂铝等试剂，反应条件比较苛刻，且成本又高，也限制了该方法的工业化应用。
第三种方法以4-(2,4-二氟苯基)-4-戊烯酸为原料，经8步反应合成了式I化合物，总收率为6.7％。合成路线如下：
该路线中同样使用昂贵的化学计量的手性物质构建手性中心，也使用了昂贵且不稳定的特戊酰氯、三氟化硼-乙醚、和四氯化钛等试剂，反应条件苛刻，操作繁琐，成本高，且总收率又较低，也限制了该方法的工业化应用。
第四种方法以2,4-二氟苯乙酮为原料，经10步反应合成了式I化合物，总收率为21.6％。合成路线如下：
该路线中使用的起始原料相对比较便宜，且总收率相对高一些，但在第一步应用了格氏反应，需要严格的无水操作，在手性中心的构建时用生物酶催化，一般生物酶不容易得到，价格昂贵。因此，也限制了该方法的工业化应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式I化合物报道的技术中试剂不易得、价格昂贵、工艺路线长，产率低，对环境不友好，不能很好地工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备式I化合物的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、对环境友好，适合规模生产。
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：
一种泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：式II所示化合物与1,2,4-三氮唑反应得到式III所示化合物；
步骤2：式III所示化合物在催化剂1作用下与空气或氧气反应得到式IV所示化合物；
步骤3：式IV所示化合物与丙二酸二甲酯反应得到式V所示化合物；
步骤4：式V所示化合物在还原剂作用下反应得到式VI所示化合物；
步骤5：式VI所示化合物发生分子内醚化反应，后所得产物进行磺酰化反应得到目标产物I；
所述步骤2所用催化剂1为手性螺烯酚酮铁络合物，结构如下：
其中，R1选自氢原子、C1～C4的烷基或卤素。
本技术路线中设计了环氧化前先上三氮唑的工艺达到了一举两得的效果，一方面，可以使得在步骤2的环氧化反应时参与环氧化的碳原子周围的空间位阻比较大，从而可以很好地提高反应的立体选择性；另一方面，原有文献中先发生环氧化反应，再上三氮唑，空间位阻较大，从而导致上三氮唑的反应不易发生，因此需在不稳定的强碱NaH催化且需采用碘原子与三氮唑发生反应才可以引入三氮唑，且收率低，而本发明先上三氮唑后环氧化，在上三氮唑的时候，由于式II中溴原子周围的位阻较小，溴与三氮唑的取代反应在叔丁醇钾催化下就比较容易进行。
优选的，所述步骤1的具体操作为：将叔丁醇钾、有机溶剂和1,2,4-三氮唑15℃～30℃混合搅拌1h～2h，后加入式II所示化合物15℃～30℃混合搅拌0.5h～2h，后升温至60℃～70℃反应得到式III所示化合物。
优选的，所述步骤2所用催化剂的R1选自氢、甲基、异丙基、Cl或Br。
优选的，所述步骤2反应温度为20℃～60℃。
优选的，所述步骤2具体操作为：式III所示化合物、异戊醛、催化剂1与有机溶剂混合，通入空气或氧气，反应得到式IV所示化合物，所述式III所示化合物和异戊醛的摩尔比为1：3～8。
优选的，步骤3的反应温度为40℃～60℃。
优选的，所述步骤4所述还原剂为硼氢化钠和卤素单质。此处所述的卤素单质指的是Cl2、Br2、I2等物质。
优选的，所述步骤4的具体操作为：
A.15℃～30℃，1份的式V所示化合物和1～2份的硼氢化钠、1.5～2.5份的卤素单质在有机溶剂中反应0.5h～2h；
B.继步骤A，继续加入1～2份的硼氢化钠，在15℃～30℃下搅拌0.5h～2h；
C.继步骤B，继续加入0.5～1.5份的硼氢化钠，20℃～70℃反应得到式VI所示化合物；
前述所述的份指的是物质的量的份。
优选的，所述步骤A中的有机溶剂为THF和甲醇的混合溶剂，所述甲醇与THF的体积比为1～15:100。
优选的，所述步骤5为：式VI所示化合物在SO42-/ZrO2固体超强酸催化下发生分子内醚化反应，将醚化反应所得产物溶于有机溶剂，加入碱、对甲苯磺酰氯反应得到目标产物I。
进一步优选的，所述分子内醚化反应的反应温度为60～110℃。
本发明所涉及到数值范围的，均包括其端值的数值。
有益效果
用本发明方法从式II化合物作为起始原料制备得到式I化合物只需五步，以廉价易得的非手性式II化合物为起始原料，构建了两个手性中心，总收率最高可达38％以上，化学纯度可达99％，光学纯度可达99以上％。
本发明方法所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、对环境友好，适合规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，本说明书中的术语具有如下含义：
C1～C4的烷基指的是具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等；
卤素指的是氟、氯、溴或碘；
卤素单质指的是氟、氯、溴或碘所对应的单质，如Br2、I2等。
下述实施例中所描述的室温指的是20℃～25℃。
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。
催化剂1的制备
将0.36mmol甲醇钠和30mL甲醇加入反应瓶中，通氮气，搅拌下将0.3mmol螺烯酚酮加入，40℃下搅拌0.5h后滴加滤过的0.1mmol的FeCl3.6H2O的10mL甲醇溶液，立即产生红色沉淀，滴完后40℃下再搅拌1h，停止加热，冷却到室温，抽滤得到红色固体，用甲醇洗涤两次，再用正己烷重结晶，即得到催化剂1，收率96～98％。
然后采用下述路线合成化合物I。
实施例1式III化合物的制备
将125mmol叔丁醇钾和65mLDMF加入反应瓶中、搅拌下将100mmol的1,2,4-三氮唑加入，室温搅拌反应1～2h后再将50mmol式II化合物加入、室温搅拌1h后升温至60℃～70℃保温反应，TLC跟踪反应进程，反应完成后冷却到室温，向反应液中加入50mL饱和冰盐水，搅拌，分别用乙酸乙酯(50mL×2)萃取和50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式III化合物，该化合物不用纯化，直接进行下一步实验。
实施例2式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝i-Pr)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率69％(以式II化合物计)，ee值94.3％。结构通过MS和1HNMR确证。ESI-LRMSm/z:238.3[M+H]+,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.68(d,J＝2.4Hz,1H),2.92(d,J＝2.4Hz,1H),4.05(d,J＝2.6Hz,1H),4.29(d,J＝2.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.18(s,1H)。
实施例3式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、0.4mmol催化剂1(R1＝i-Pr)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率51％(以式II化合物计)，ee值89.3％。
实施例4式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝i-Pr)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在30～40℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率45％(以式II化合物计)，ee值91.2％。
实施例5式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝Cl)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率56％(以式II化合物计)，ee值85.7％。
实施例6式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝Me)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率65％(以式II化合物计)，ee值90.8％。
实施例7式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝Br)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率52％(以式II化合物计)，ee值82.5％。
实施例8式IV化合物的制备
将使用实施例1方法得到的20mmol式III化合物、120mmol新蒸馏的异戊醛、1.0mmol催化剂1(R1＝H)和80mL二氯乙烷加入，以20mL/min的流量通入干燥的空气，在50～60℃搅拌反应，TLC跟踪反应进程，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式IV化合物，收率61％(以式II化合物计)，ee值89.5％。
实施例9式V化合物的制备
将60mmol丙二酸二甲酯、900mmol氢化钠、50mLTHF和5mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌1h后加入30mmol实施例2得到的式IV化合物、升温至回流反应，TLC跟踪反应进程，反应完成后冷却到室温，加入20mL饱和氯化铵溶液搅拌0.5h，再加入300mL饱和食盐水和500mL氯仿，分去水层，用氯仿萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用二氯甲烷和石油醚的混合物重结晶，得式V化合物(以式IV化合物计)，收率86％，ee值97.5％。结构通过MS和1H NMR确证。ESI-LRMSm/z:338.1[M+H]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.58～2.83(m,2H),3.14(s,3H),3.57-3.68(m,1H),4.08～4.38(m,2H),6.64(s,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.19(s,1H)。
实施例10式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和10mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入50mmol溴素，继续室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约4h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率85％(以式V化合物计)，ee值98.3％。结构通过MS和1H NMR确证。ESI-LRMSm/z:314.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO)δ:1.62～1.71(m,2H),2.20～2.29(m,1H),2.71(s,1H),2.81(s,1H),3.05(s,1H),3.61～3.73(m,4H),4.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.21(s,1H)。
实施例11式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、20mmol硼氢化钠、100mL THF和15mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入30mmol溴素，继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约反应了10h，反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率70％(以式V化合物计)，ee值98.1％。
实施例12式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和10mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入50mmol碘，继续室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约6h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率65％(以式V化合物计)，ee值98.2％。
实施例13式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和1mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入50mmol溴素，继续室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约20h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率57％(以式V化合物计)，ee值98.1％。
在进行此次试验时候，设计了对比实验，也即式VI化合物的制备的反应条件与该实施例的前述的反应条件完全一致，不同的仅在于甲醇的添加量为0，最后得到的式VI化合物的收率仅有41％。
实施例14式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和10mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入50mmol溴素，继续室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约6h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率37％(以式V化合物计)，ee值98.4％。
实施例15式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和10mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌，再加入50mmol碘，继续室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至40℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约6h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mLTHF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率70％(以式V化合物计)，ee值97.6％。
实施例16式VI化合物的制备
将20mmol式V化合物、40mmol硼氢化钠、100mLTHF和10mL甲醇加入反应瓶中，室温搅拌反应1h后，再加入40mmol硼氢化钠，再继续室温搅拌反应1h后，再加入20mmol硼氢化钠，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约13h反应完成后，冷却到室温，加入30mL饱和食盐水和50mL THF，室温搅拌1h，分去水层，用THF萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，用异丙醇和石油醚的混合物重结晶，得式VI化合物，收率28％(以式V化合物计)，ee值97.9％。
实施例17式I化合物的制备
将实施例10得到的20mmol式VI化合物、0.56gSO42-/ZrO2固体超强酸、60mL甲苯加入反应瓶中，在转速为500～600r·min-1下室温搅拌0.5h，将温度升至回流并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约5h反应完成后，停止反应，冷却到室温，过滤滤出催化剂，催化剂晾干活化后可重复使用。减压蒸去溶剂，得粗产物。
向该粗产物中加入60mL二氯甲烷，搅拌溶清，缓慢滴加40mmolEt3N后，将反应液降温至0℃左右，滴加溶在30mL二氯甲烷中的20mmol对甲苯磺酰氯，滴完后升温至30℃搅拌，TLC跟踪反应进程，约1h反应完成后滴加10mL水，滴完后搅拌0.5h，分出有机层，分别加入30mL饱和NaCO3溶液、30mL饱和氯化铵溶液，再分出有机层，浓缩至20mL，再加入20mL甲醇，滴加30mL正己烷，滴完后放入冰箱冷藏过夜，过滤析出的固体，得灰白色式I化合物，收率75.4％(以式VI化合物计)，纯度99.0％，ee值98.8％。结构通过MS和1H NMR确证。ESI-LRMSm/z:450.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.89～2.01(m,1H),2.41(s,3H),2.44-2.48(m,2H),3.59和3.70(q,2H),3.85和4.01(q,2H),4.46～4.58(m,2H),6.79～6.83(m,2H),7.31～7.36(m,3H),7.74(d,J＝2.1Hz,2H),7.76(s,1H),8.05(s,1H)。
实施例18式I化合物的制备
将实施例10得到的20mmol式VI化合物、0.21g SO42-/ZrO2固体超强酸、60mL甲苯加入反应瓶中，在转速为500～600r·min-1下室温搅拌0.5h，将温度升至回流并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约5h反应完成后，停止反应，冷却到室温，过滤滤出催化剂，减压蒸去溶剂，得粗产物。
后续的磺酰化反应按照实施例17进行。得灰白色式I化合物，收率60.2％(以式VI化合物计)，纯度98.6％，ee值97.7％。
实施例19式I化合物的制备
将实施例10得到的20mmol式VI化合物、0.56g SO42-/ZrO2固体超强酸、60mL甲苯加入反应瓶中，在转速为500～600r·min-1下室温搅拌0.5h，将温度升至90℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约8h反应完成后，停止反应，冷却到室温，过滤滤出催化剂，减压蒸去溶剂，得粗产物。
后续的磺酰化反应按照实施例17进行。得灰白色式I化合物，收率67.1％(以式VI化合物计)，纯度97.9％，ee值99.1％。
实施例20式I化合物的制备
将实施例10得到的20mmol式VI化合物、0.56gSO42-/ZrO2固体超强酸、60mL甲苯加入反应瓶中，在转速为500～600r·min-1下室温搅拌0.5h，将温度升至60℃并保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，约12h反应完成后，停止反应，冷却到室温，过滤滤出催化剂，减压蒸去溶剂，得粗产物。
后续的磺酰化反应按照实施例17进行。得灰白色式I化合物，收率43.7％(以式VI化合物计)，纯度96.7％，ee值99.1％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种泊沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式II所示化合物与1,2,4-三氮唑反应得到式III所示化合物；
步骤2：式III所示化合物在催化剂1作用下与空气或氧气反应得到式IV所示化合物；
步骤3：式IV所示化合物与丙二酸二甲酯反应得到式V所示化合物；
步骤4：式V所示化合物在还原剂作用下反应得到式VI所示化合物；
步骤5：式VI所示化合物发生分子内醚化反应，后分子内醚化反应所得产物进行磺酰化反应得到目标产物I；
所述步骤2所用催化剂1为手性螺烯酚酮铁络合物，结构如下：
其中，R1选自氢原子、C1～C4的烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：将叔丁醇钾、有机溶剂和1,2,4-三氮唑在15℃～30℃混合搅拌1h～2h，后加入式II所示化合物在15℃～30℃混合搅拌0.5h～2h，后升温至60℃～70℃反应得到式III所示化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2所用催化剂1的R1选自氢、甲基、异丙基、Cl或Br。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应温度为20℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体操作为：式III所示化合物、异戊醛、催化剂1与有机溶剂混合，通入空气或氧气，反应得到式IV所示化合物，所述式III所示化合物和异戊醛的摩尔比为1：3～8。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4所述还原剂为硼氢化钠和卤素单质。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4的具体操作为：
A.15℃～30℃，1份的式V所示化合物和1～2份的硼氢化钠、1.5～2.5份的卤素单质在有机溶剂中反应0.5h～2h；
B.继步骤A，继续加入1～2份的硼氢化钠，在15℃～30℃下搅拌0.5h～2h；
C.继步骤B，继续加入0.5～1.5份的硼氢化钠，20℃～70℃反应得到式VI所示化合物；前述所述的份指的是物质的量的份。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中的有机溶剂为THF和甲醇的混合溶剂，所述甲醇与THF的体积比为1～15:100。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5为：式VI所示化合物在SO42-/ZrO2固体超强酸催化下发生分子内醚化反应，将分子内醚化反应所得产物溶于有机溶剂，加入碱、对甲苯磺酰氯反应得到目标产物I。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述分子内醚化反应的反应温度为60～110℃。
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