CN104370894A - 无定型泊沙康唑的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无定型泊沙康唑的制备工艺，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，然后加到烷烃或环烷烃或芳香烃中，析出果冻状固体，即为无定型泊沙康唑；泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:4~1：10，其单位为g/mL；所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：3~1:20；所述的混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1:1~1:4。醇类为C1-C4醇类中的一种，酯类为C1-C4的乙酸酯类中的一种。本发明制备工艺操作方便，有利于工业化，产品收率高，所使用的醇类和酯类以及烷烃或芳香烃类是属于有机溶剂中低毒性的溶剂，而且溶剂使用量相比目前报道的方法大大减少，就能够稳定地得到无定型晶型。

Description

无定型泊沙康唑的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种无定型泊沙康唑的制备工艺，属药物制备技术领域。
背景技术
泊沙康唑是由 Schering-Plough 研发，2005年首次在德国上市，商品名为Noxafil，是第二代三唑类抗真菌药物，化学结构式如下：
中文化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，CAS号：171228-49-2。主要适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。
关于泊沙康唑的合成工艺国内外做了大量研究工作，其中首次在世界专利WO9517407中报道。原料药的晶型对药物制剂具有重要的影响，不同晶型的同一种药制成的制剂可能会在人体内的溶出度和药物吸收度有不同的影响，进而可能对药物的临床应用和安全性产生严重的后果，特别是对于一些难溶性固体制剂，原料药晶型的影响至关重要。
迄今为止，对于泊沙康唑的不同晶型的制备已经有大量的专利进行了报道，其中在美国专利US200420443中报道了泊沙康唑晶型I、晶型II 和晶型III的制备方法，美国专利US2011065722中报道了泊沙康唑晶型IV的制备方法，世界专利WO2011158248中报道了泊沙康唑晶型V的制备方法，另外对于无定型泊沙康唑的制备在目前公开文献中报道极少，根据专利检索，在世界专利WO2013042138中报道过用泊沙康唑的二氯甲烷溶液加入到大量的正庚烷中析出无定型固体，在实际操作中由于原料和溶剂比例太过于悬殊，在其优选范围的实施例子中可见其泊沙康唑的质量与二氯甲烷的使用量比为1:10（单位g/mL），泊沙康唑的质量和正庚烷的使用量比为1：75（单位g/mL），使用溶剂量太大，不适合大规模生产，并且在实际的实验过程中发现容易产生少量混晶。
发明内容
本发明的目的是提供一种无定型泊沙康唑的制备工艺，具体来说，是利用醇类酯类烃类三元溶剂体系重结晶泊沙康唑得到无定型的泊沙康唑产品，本工艺所用溶剂为低毒性有机溶剂，且使用量少，产品收率高，适合大规模生产制备无定型泊沙康唑。
本发明采用的技术方案为：
一种无定型泊沙康唑的制备工艺，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，然后滴加到烷烃或芳香烃中，析出果冻状固体，即为无定型泊沙康唑。
所述泊沙康唑与混合溶剂的比例（质量：体积）为1:4~1：10，其单位为g/mL；所述混合溶剂中醇类和酯类的比例（体积：体积）为1：3~1:20；所述的混合溶剂和烷烃或芳香烃的比例（体积：体积）为1:1~1:4。
所述混合溶剂中醇类为C1-C4醇类中的一种。
所述混合溶剂中酯类为C1-C4的乙酸酯类中的一种。
所述烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷或者环己烷中的一种；所述芳香烃为甲苯或者二甲苯中的一种。
泊沙康唑与混合溶剂的比例（质量：体积）优选为1:4，其单位为g/mL。
所述混合溶剂中醇类和酯类的比例（体积：体积）优选为1:19。
所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的比例（体积：体积）优选为1:3。
将泊沙康唑溶于混合溶剂中，控制混合溶液的温度在55~75℃。
将泊沙康唑、醇类、酯类的混合溶剂组成的混合溶液加到烷烃或芳香烃的过程中，析出物料的温度控制在0~25℃之间。
在本专利中主要了利用泊沙康唑在醇类和酯类混合溶剂中的溶解度随着温度变化的显著上升且烷烃类或环烷烃或芳香烃类溶剂是其最佳的反溶剂的特点，将其加热在55-75℃的醇类酯类混合溶液在5-60分钟滴加到烷烃类或环烷烃类或芳香烃类溶剂中，滴加过程中析晶温度控制在0-25℃，期间快速析出固体，得到无定型泊沙康唑。在研究中发现当滴加过程中的析出晶体温度超过30℃时，则无法得到完整的无定型泊沙康唑。本专利研究的三元溶剂体系结晶方法为本专利首次报道。
在本专利中实施例中，也对此前报道的制备无定型泊沙康唑的工艺条件进行了相关的晶型比较研究，通过实施例和附图中的详细的晶型对比可以说明本专利的晶型研究得到了一种稳定的重复性极高的无定型泊沙康唑，晶型图谱与现有公开的无定型泊沙康唑的晶型图谱比对一致。
有益效果：本发明制备无定型泊沙康唑的方法操作方便，有利于工业化，产品收率高，所使用的醇类和酯类混合溶剂以及烷烃或环烷烃或芳香烃类是属于有机溶剂中低毒性的三类溶剂，而且溶剂使用量相比目前报道的方法大大减少，而且能够稳定地得到无定型晶型。
比较目前公开报道的技术上还具有以下优势：溶剂使用量少，可以在泊沙康唑和所有溶剂量的比值为1:25（g/mL）内制备得到稳定的无定型固体，所得无定型稳定，不会产生混晶；生产周期短，收率高，前后整个过程基本控制在4小时以内，制备过程有利于规模化重结晶；溶剂回收率高，常用的醇类、酯类溶和烷烃或环烷烃或芳香烃类溶剂在工业上具有成熟的回收方法。
附图说明
图1 实施例1制备得到的无定型泊沙康唑的XRD图；
图2实施例2制备得到的无定型泊沙康唑的XRD图；
图3实施例3制备得到的无定型泊沙康唑的XRD图；
图4实施例13二氯甲烷正庚烷体系所得的晶型的XRD图；
图5实施例14结晶温度超过30℃所得的晶型的XRD图；
其中横坐标是2 Theta 角，纵坐标是峰强度。
具体实施方式
泊沙康唑的来源为本公司API产品，其他溶剂购买自国药集团。
实施例1
将5.02g泊沙康唑加入到5mL甲醇和45mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至65℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将100mL正庚烷加入到250mL四口烧瓶中，在20℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在五分钟内滴加到到正庚烷中，在正庚烷中快速析出果冻状产品，滴加完毕后温度控制在20-25℃，继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.81g无定型泊沙康唑，收率：96%，XRD检测晶型为无定型。
实施例2
将5.00g泊沙康唑加入到1mL甲醇和19mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至65℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将60mL环己烷加入到250mL四口烧瓶中，在20℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在10分钟内滴加到环己烷中，在环己烷中快速析出果冻状产品，滴加完毕后，温度控制在20-25℃，继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.75g无定型泊沙康唑，收率：95%，XRD检测晶型为无定型。
实施例3
将5.04g泊沙康唑加入到5mL乙醇和25mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至70℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将100mL正己烷加入到250mL四口烧瓶中，把正己烷降温至15℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的乙醇乙酸乙酯澄清溶液在7分钟内到正己烷中，析出果冻状产品，析晶过程中温度控制在15-20℃，滴加完毕后在15-20℃下继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.7g无定型泊沙康唑，收率：94%，XRD检测晶型为无定型。
实施例4
将5.11g泊沙康唑加入到7mL乙醇和23mL乙酸甲酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至75℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将70mL正己烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到10℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的乙醇乙酸甲酯澄清溶液在5分钟内滴加到正己烷中，析出果冻状产品，析晶过程温度控制在10-15℃，加料完毕后再续在10-15℃下继续搅拌60分钟，过滤，干燥后得到4.7g无定型泊沙康唑，收率：94%，XRD检测晶型为无定型。
实施例5
将5.08g泊沙康唑加入到1mL正丁醇和20mL乙酸丁酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至65℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将100mL环己烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的正丁醇乙酸丁酯澄清溶液在10分钟内滴加到环己烷烷中，析出果冻状产品，析晶过程温度控制在5-10℃，加料完毕后继续在5-10℃下搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.6g无定型泊沙康唑，收率：92%，XRD检测晶型为无定型。
实施例6
将5.05g泊沙康唑加入到1mL异丙醇和19mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至72℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将80mL戊烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的异丙醇乙酸乙酯澄清溶液在10分钟内滴加到正戊烷中，析出果冻状产品，析晶过程温度控制在5-10℃，滴加完毕后在5-10℃继续搅拌90分钟，过滤，干燥后得到4.5g无定型泊沙康唑，收率：90%，XRD检测晶型为无定型。
实施例7
将5.07g泊沙康唑加入到5mL乙醇和35mL乙酸甲酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至70℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将80mL正戊烷加入到250mL四口烧瓶中，降温至0℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的乙醇乙酸甲酯澄清溶液在15分钟内滴加滴加到正戊烷中，析出果冻状物料，析料过程温度控制在0-10℃，滴加完毕后继续在10℃下搅拌75分钟，过滤，干燥后得到4.5g无定型泊沙康唑，收率：90%，XRD检测晶型为无定型。
实施例8
将5.05g泊沙康唑加入到5mL甲醇和25mL乙酸甲酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至63℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将70mL环己烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到15℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的甲醇乙酸甲酯澄清溶液在13分钟内滴加滴加到环己烷中，在环己烷中快速析出果冻状产品，滴加过程温度控制在15-20℃，滴加完毕后继续在20℃搅拌45分钟，过滤，干燥后得到4.5g无定型泊沙康唑，收率：90%，XRD检测晶型为无定型。
实施例9
将5.01g泊沙康唑加入到5mL甲醇和20mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至65℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将50mL正庚烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在五分钟内滴加到到正庚烷中，在正庚烷中快速析出果冻状产品，滴加过程控制温度在5-10℃，滴加完毕后在10℃下继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.30g无定型泊沙康唑，收率：86%，XRD检测晶型为无定型。
实施例10
将5.00g泊沙康唑加入到5mL甲醇和35mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至65℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将70mL正庚烷加入到250mL四口烧瓶中，在20℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在15分钟内滴加到到正庚烷中，在正庚烷中快速析出果冻状产品，滴加过程温度控制在20-25℃，滴加完毕后继续在20-25℃继续搅拌60分钟，过滤，干燥后得到4.34g无定型泊沙康唑，收率：87%，XRD检测晶型为无定型。
实施例11
将5.05g泊沙康唑加入到1mL异丙醇和19mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至72℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将80mL甲苯加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的异丙醇乙酸乙酯澄清溶液在20分钟内滴加到甲苯中，析出果冻状产品，析晶过程温度控制在5-10℃，滴加完毕后在5-10℃继续搅拌60分钟，过滤，干燥后得到4.5g无定型泊沙康唑，收率：90%，XRD检测晶型为无定型。
实施例12
将5.05g泊沙康唑加入到1mL异丙醇和19mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至72℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将100mL二甲苯加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的异丙醇乙酸乙酯澄清溶液在16分钟内滴加到二甲苯中，析出果冻状产品，析晶过程温度控制在5-10℃，滴加完毕后在5-10℃继续搅拌45分钟，过滤，干燥后得到4.5g无定型泊沙康唑，收率：91%，XRD检测晶型为无定型。
实施例 13 二氯甲烷正庚烷体系所得晶型
将7.05g泊沙康唑加入到70mL二氯甲烷中，室温搅拌至溶解完全，将525mL正庚烷加入到1000mL四口烧瓶中，在25℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的二氯甲烷溶液在20分钟内滴加到正庚烷中，在正庚烷中快速析出产品，滴加过程温度控制在20-25℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到6.42g无定型泊沙康唑，收率：91%，XRD检测晶型明显为无定型和某种晶型的混晶。
实施例14结晶温度超过30℃所得晶型
将5.05g泊沙康唑加入到1mL乙醇和19mL乙酸乙酯的混合溶剂中，在250mL三口烧瓶中加热至72℃溶解完全溶解得到澄清溶液。
将80mL正己烷加入到250mL四口烧瓶中，降温到5℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的乙醇乙酸乙酯澄清溶液在16分钟内滴加到正己烷中，析出白色固体，析晶过程温度控制在28-33℃，滴加完毕后在30-35℃继续搅拌45分钟，过滤，干燥后得到4.6g泊沙康唑，收率：91%，XRD检测晶型为无定型和某种晶型的混晶。

Claims (9)

1.无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，然后滴加到烷烃或芳香烃中，析出果冻状固体，即为无定型泊沙康唑；
其中，泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:4~1：10，其单位为g/mL；，所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：3~1:20；所述的混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1:1~1:4。
2.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂中醇类为C1-C4醇类中的一种。
3.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂中酯类为C1-C4的乙酸酯类中的一种。
4.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：所述烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷或者环己烷中的一种；所述芳香烃为甲苯或者二甲苯中的一种。
5.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1:4，其单位为g/mL。
6.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1:19。
7.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1:3。
8.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：泊沙康唑溶于混合溶剂中，控制混合溶液的温度在55~75℃。
9.根据权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备工艺，其特征在于：将泊沙康唑、醇类、酯类的混合溶剂组成的混合溶液滴加到烷烃或芳香烃的过程中，析出物料的温度控制在0~25℃之间。
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