JP2018528247A - 結晶形態のポサコナゾール中間体および非晶質ポサコナゾールの調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、我々の2015年9月23日に出願された印国特許出願第5080/CHE/2015号&2016年11月6日に出願された第6013/CHE/2015号の優先権の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ポサコナゾール中間体を介するポサコナゾールの生成のための方法および前記ポサコナゾール中間体の新規結晶形態に関する。より具体的には、本発明は、以下の構造式
商業的にNOXAFILとして知られているポサコナゾールは、侵襲性真菌感染症の処置に適応されるトリアゾール抗真菌剤である。
結晶形態B−1の顕著な2θ値:2θの4.14、6.85、9.92、15.28、15.69、16.59、17.29、17.92、18.27、18.91、20.63、19.95、23.58,および25.12±0.2度。
結晶形態B−2の顕著な2θ値:2θの4.20、9.27、14.22、15.46、15.82、16.45、17.31、19.09、20.47、21.18,および24.74±0.2度。
結晶形態B−1、B−2&B−3の2シータ値の典型的な精度は、2θの約±0.2度の範囲である。
[先行技術文献]
[特許文献]
[特許文献4]中国特許公開CN104370894
本開示が容易に理解され得および実際に施行され得るために、これから、添付の図の参照により説明するとおり、例示態様について申し述べる。図は下の詳細な記載と一緒に、本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を形成し、および本開示に従い、態様をさらに説明するのにかつ様々な原理および利点を解説するのに役立ち、ここで:
PXRD分析
約300mgの粉末試料が、試料ホルダー上へ取られ、スライドガラスを用いて均一に試料ホルダー上で密集されて、粉末X線回折が、40kVおよび30mAにてCu−Kα X放射線(λ=1.5406Å)を使用するBruker D8 Advance回折計(Bruker-AXS、Karlsruhe、Germany)に記録された。粉末X線回折パターンは、1°/minのスキャン速度にて、2θ範囲3〜50°にわたって収集された。
DSCは、Mettler Toledo DSC 822eモジュールで実施された。4〜6mgの試料が、波形に加工されているが通気孔が設けられた(crimped but vented)アルミニウム試料パンに置かれた。温度範囲は、30℃から250℃まで@10℃/minであった。試料は、80mL/minにて流れる窒素流によってパージされた。
IRは、Fisher Scientific(NICOLET-iS50-FTIR)で実施された。約5mgの試料が、ダイアモンドATRサンプリング・ステーションの領域にわたって広げられ、4000cm−1〜400cm−1の間で試料スペクトルが収集されて、好適な強度のスペクトルを入手した(2000cm−1での透過率が60%を上回る)。
本発明は、以下の構造式IVによって表されるポサコナゾールの調製に有用な、構造式IIIのベンジルポサコナゾールの結晶形態に関する。
極性有機溶媒中の構造式(II)の1−((2S,3S)tac−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンの溶液が、約5〜10℃のより低い温度においてアルカリ溶液で処理されて、10分間撹拌され、その後に、構造式(I)の((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナートの添加が続き、反応塊が室温までゆっくり加温されて40〜45h撹拌された。反応塊は、脂肪族エステル溶媒で希釈されて10〜20℃まで冷却され、その後に水の添加が続き、撹拌された。層が分離され;有機層が収集された。水層が脂肪族エステル溶媒で再度抽出された。合わせられた有機層が水で洗浄されて濃縮された。上の残留物へ、ハロゲン化炭化水素溶媒および脂肪族炭化水素溶媒が加えられて28±5℃にて2h撹拌され、次いで0〜10℃まで冷却されて1h撹拌された。固体が濾過され;脂肪族炭化水素溶媒で洗浄された。VTD下50℃にて乾燥されることで、結晶形態B−1の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンが産出された。
構造式(II)の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンの溶液が、窒素雰囲気下25±2℃にて極性有機溶媒に溶解され、10〜20℃まで冷却された。アルカリ溶液が反応混合物へ加えられて10分間撹拌された。((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナートが反応混合物へ加えられ、10〜20℃にて1h撹拌し続けられた。反応温度が28±2℃まで上げられ、40〜50h撹拌された。脂肪族エステル溶媒が反応塊へ加えられて15〜20℃まで冷却され、その後に水の添加が続き、反応塊が25±2℃までゆっくり加温されて撹拌された。
本発明の生成のための方法において中間体として生み出された、構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンは、良好に結晶化し、副生成物からの分離が容易であり、扱いやすい。したがって、本発明の結晶多形B−1、B−2&B−3は、ポサコナゾールの工業的生成のための優れた中間体として役立つ。
スキームは、以下の例によって表される。これらの例は解説のみのためであり、それゆえ本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
構造式(II)の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(25.0g.)を25±2℃にて、ジメチルスルホキシド(6.0vol.)に溶解し、5〜10℃まで冷却した。25% 水酸化ナトリウム水溶液(1.3eq.)を反応混合物へ加えて10分間撹拌した。構造式(I)の((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(25.16g)を反応混合物へ加え、5〜10℃にて1h撹拌し続けた。反応温度を28±2℃まで上げ、40〜45h撹拌した。酢酸エチル(5.0vol.)を反応塊へ加えて15〜20℃まで冷却し、その後に水(5.0vol.)の添加が続き、撹拌した。層を分離し、酢酸エチル層を収集した。
構造式(II)の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(4.0Kg、1.0eq.)を窒素下25±2℃にて、ジメチルスルホキシド(6.0vol.)に溶解し、15〜20℃まで冷却した。25% 水酸化ナトリウム水溶液(1.3eq.)を反応混合物へ加えて10分間撹拌した。構造式(I)の((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(4.02Kg)を反応混合物へ加え、15〜20℃にて1h撹拌し続けた。反応温度を28±2℃まで上げて45〜50h撹拌した。酢酸エチル(5.0vol.)を反応塊へ加えて15〜20℃まで冷却し、その後に水(5.0vol.)の添加が続き、反応塊を25±2℃までゆっくり加温して撹拌した。層を分離し;有機層を収集した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(10.0g.)を25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を62±2℃までゆっくり加熱し、62±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて30分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して9〜10pHへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(10.0g)を、25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を62±2℃までゆっくり加熱し、62±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて30分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して9〜10pHへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(10.0g)を、25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を62±2℃までゆっくり加熱し、62±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて30分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して9〜10pHへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(350.0g)を25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を63±2℃までゆっくり加熱し、63±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して10〜12pHへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(10.0g)を25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を62±2℃までゆっくり加熱し、62±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて30分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して9〜10pHへ調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
結晶形態B−3の構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(10.0g)を25±2℃にて、濃塩酸(5.0vol.)を含有するRBFへ入れた。反応混合物を62±2℃までゆっくり加熱し、62±2℃にて2〜3h撹拌した。反応塊を25±2℃まで冷却し、ジクロロメタン(5.0vol.×2回)を入れて30分間撹拌し、層を分離した。水層へ、ジクロロメタン(6.0vol.)および水(5.0vol.)を加えた。内容物を15±5℃まで冷却し、上の塊のpHを、25% 水性水酸化ナトリウムを使用して9〜10pHへ調整した。層を分離した。水層を二塩化メチレン(5.0vol.×2回)で再抽出した。
Claims (14)
- 構造式(IV)の4−[4−[4−[4−[[(3R,5R)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]−2−[(1S,2S)−1−エチル−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの非晶形態の調製のためのワンポットプロセスであって、以下:
a)構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを濃塩酸で処理すること、および反応混合物を高温にて撹拌すること、
b)反応混合物を冷却すること、およびハロゲン化炭化水素溶媒を加えること、
c)層を分離すること、
d)ハロゲン化炭化水素溶媒を水層へ加えること、およびpHを8〜12へ調整すること、
e)有機層を部分的に濃縮(partially concentrating)すること、および任意に脂肪族ケトン溶媒を反応混合物へ加えること、
f)ステップe)の反応混合物と脂肪族炭化水素溶媒とをより低い温度にて混合すること、
g)濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式IVの非晶質化合物を提供すること
を含む、前記ワンポットプロセス。 - 構造式(IV)の4−[4−[4−[4−[[(3R,5R)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]−2−[(1S,2S)−1−エチル−2−ヒドロキシプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの非晶形態の調製のための、請求項1に記載のワンポットプロセスであって、以下:
a)構造式(III)の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを濃塩酸で処理すること、および反応混合物を55〜70℃の温度にて撹拌すること、
b)反応混合物を冷却すること、およびジクロロメタンを加えること、
c)層を分離すること、
d)ジクロロメタンを水層へ加えること、およびpHを8〜12へ調整すること、
e)有機層を部分的に濃縮すること、および任意にアセトンを反応混合物へ加えること
f)ステップe)の反応混合物とシクロヘキサンとを10〜25℃の温度にて混合すること、
g)濾過すること、および任意にシクロヘキサンで洗浄することで、構造式IVの非晶質化合物を提供すること
を含む、前記ワンポットプロセス。 - 4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−3形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)窒素雰囲気下、より低い温度にて、極性有機溶媒中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)を、ステップa)の溶液へ加えること、
c)脂肪族エステル溶媒および水を、ステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を部分的に濃縮すること、および脂肪族炭化水素溶媒をより低い温度にて加えること、
f)ステップe)の反応塊を高温にて撹拌すること、
g)ステップf)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、化合物IIIを結晶形態B−3で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 請求項3に記載の、4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−3形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)窒素雰囲気下10〜20℃にて、ジメチルスルホキシド中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)をステップa)の溶液へ加えること、
c)酢酸エチルおよび水を、ステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を4〜7体積まで部分的に濃縮すること、およびn−ヘプタンを20〜30℃にて加えること、
f)ステップe)の反応塊を40〜50℃にて撹拌すること、
g)ステップf)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にn−ヘプタンで洗浄することで、構造式IIIの化合物を結晶形態B−3で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 2θの約7.07、14.49、15.68、16.50、18.05、20.13、20.87、22.85および24.42±0.2度にてピークを有するその粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶B−3形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
- 図3中に描かれるとおりのXRDパターンによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶B−3形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
- 4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−1形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)より低い温度にて、極性有機溶媒中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)を、ステップa)の溶液へ加えること、
c)脂肪族エステル溶媒および水をステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を濃縮すること、およびハロゲン化炭化水素溶媒および脂肪族炭化水素溶媒をより低い温度にて加えること、
f)ステップe)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式IIIの化合物を結晶形態B−1で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 請求項7に記載の、4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−1形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)5〜15℃にて、ジメチルスルホキシド中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)を、ステップa)の溶液へ加えること、
c)酢酸エチルおよび水をステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を濃縮すること、およびより低い温度にてジクロロメタンおよびn−ヘプタン溶媒を加えること、
f)ステップe)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にn−ヘプタンで洗浄することで、構造式IIIの化合物を結晶形態B−1で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 2θの約4.14、6.85、9.92、15.28、15.69、16.59、17.29、17.92、18.27、18.91、20.63、19.95、23.58および25.12±0.2度にてピークを有するその粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶B−1形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
- 図1中に描かれるとおりのXRDパターンによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶B−1形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
- 4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−2形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)より低い温度にて、極性有機溶媒中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液をアルカリ溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)を、ステップa)の溶液へ加えること、
c)脂肪族エステル溶媒および水をステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を部分的に濃縮すること、およびより低い温度にて脂肪族炭化水素溶媒を加えること、
f)ステップe)の反応塊を高温にて撹拌すること、
g)ステップf)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意に脂肪族炭化水素溶媒で洗浄することで、構造式IIIの化合物を結晶形態B−2で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 請求項11に記載の、4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)の結晶B−2形態の調製のためのプロセスであって、以下:
a)より低い温度にて、ジメチルスルホキシド中の1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−4−(4−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(II)の溶液を水酸化ナトリウム溶液で処理すること、
b)((3S,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I)を、ステップa)の溶液へ加えること、
c)酢酸エチルおよび水をステップb)の溶液へ加えること、
d)層を分離すること、
e)有機層を2〜4体積まで部分的に濃縮すること、および25〜30℃にてヘプタンを加えること、
f)40〜50℃にて、ステップe)の反応塊を撹拌すること、
g)ステップf)の反応塊を冷却すること、濾過すること、および任意にヘプタンで洗浄することで、構造式IIIの化合物を結晶形態B−2で提供すること
を含む、前記プロセス。 - 2θの約4.20、9.27、14.22、15.46、15.82、16.45、17.31、19.09、20.47、21.18および24.74±0.2度にてピークを有するその粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶B−2形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
- 図2中に描かれるとおりのXRDパターンによって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶B−2形態の4−(4−(4−(4−(((3R,5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−((2S,3S)−2−(ベンジルオキシ)ペンタン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(III)。
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