CN104140389A - 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种赛洛多辛及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104140389A
CN104140389A CN201310162244.5A CN201310162244A CN104140389A CN 104140389 A CN104140389 A CN 104140389A CN 201310162244 A CN201310162244 A CN 201310162244A CN 104140389 A CN104140389 A CN 104140389A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indoles
dihydro
group
propyl group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310162244.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李德耀
王春水
郭雷雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310162244.5A priority Critical patent/CN104140389A/zh
Publication of CN104140389A publication Critical patent/CN104140389A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

一种赛洛多辛及其中间体的制备方法。本发明提供了一种赛洛多辛的两步合成法。该方法以四氢吲哚类化合物2和化合物3为原料，经过亲核反应得到中间体化合物4，然后在碱溶液中进行水解，得到目标化合物赛洛多辛。该方法仅含两步反应，操作简单，收率高，便于过程控制以及工业化放大生产。

Description

一种赛洛多辛及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及药用化合物赛洛多辛（silodosin）及其中间体的制备方法。 
背景技术
赛洛多辛是一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2,3-二氢-1-（3-羟丙基）-5-[(2R)-2-[[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如式1所示： 
1
赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，临床用于治疗良性前列腺增生。赛洛多辛口服吸收良好，治疗剂量范围内呈线性药动学，tmax约为2.6-3.5 h，绝对生物利用度约为32%，表观分布容积为49.5 L，血浆蛋白结合率97%。中度适量脂肪和热量的饮食可影响其吸收，使ρmax和AUC分别降低约18%-43%和4%-9%。赛洛多辛通过与葡萄糖醛酸结合、乙醇和乙醛脱氢酶、细胞色素P450 3A4(CYP3A4)等多种途径代谢，主要代谢产物是通过葡萄糖转移酶2B7(UGT2B7)直接作用形成葡萄糖醛酸结合物(KMD-3213G)。同时服用赛洛多辛和UGT2B7抑制剂如丙磺舒、丙戊酸以及氟康唑，可使赛洛多辛血药浓度升高。体外试验表明，KMD-3213G为活性代谢物，其半衰期比赛洛多辛长，其AUC约为赛洛多辛的4倍。经口服摄入同位素14C标记的赛洛多辛10 d后，自尿和大便排出放射性物回收率分别约为33.5%和54.9%。静脉注射后，其血浆清除率大约为10 L·h-1。由于赛洛多辛具有优良的药用价值，因此，其制备方法成为了各个企业的研究热点。
目前关于赛洛多辛合成方法的报道较多，但缺乏成本低、收率高、易于过程控制且适用于工业化生产的方法。 
专利CN 101048376A公布了一种合成赛洛多辛的方法，该方法用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈为原料，经过三步得到赛洛多辛，合成路线见图1。 
该方法合成成本高，周期长，最后一步后处理困难。 
JP2001199956报道了以苯甲酸为原料合成赛洛多辛关键手性中间体的方法。该方法中多步反应收率低，所采用的柱层析纯化法不适合工业化生产。 
JP2002265444报道的方法中涉及一分子光学活性胺化合物与两分子苯氧乙烷化合物的反应，副产物较多，使得最终的产物纯度较低。 
本发明以结构式2和3所代表的化合物为原料，经过亲核及水解反应合成赛洛多辛。该方法仅含两步反应，操作简单，便于过程控制以及工业化放大生产。 
发明内容
本发明提供了一种收率高，操作简单的赛洛多辛2步合成方法，合成路线如图2所示。 
该方法包括： 
（1）结构式4所示化合物
4
的制备，其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，方法为以结构式2所示化合物，
2
其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，或其酒石酸盐，和结构式3所示化合物
3
其中R2为良好离去基团，如卤素、磺酰酯等，为原料，通过亲核反应得到结构式4所示的化合物；
用于溶解结构式2所示化合物所需的溶剂选自质子性溶剂，如异丙醇、叔丁醇、非质子性极性溶剂，如乙腈、二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等或非极性溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿、甲苯等。
所用缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等； 
反应温度为60-100度；
（2）化合物1
的制备：
在碱存在下，结构式4所示化合物
4
其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，经过氧化水解得到化合物1；所用氧化剂为过氧化氢溶液；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；所用溶剂选自DMSO、DMF、甲醇和乙醇；反应温度为20-40度。
结构式4所示化合物与酸反应得到的盐，其中酸根为：盐酸、硫酸、磷酸、草酸、酒石 
酸等；
结构式4所示化合物选自5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(丁酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(戊酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(对甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(间甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(异丁酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈。
结构式2所示化合物选自丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、戊酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、对甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、间甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯和异丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯。 
附图说明
图1是专利CN101048376A公布的赛洛多辛合成路线图。 
图2是本发明提供的赛洛多辛合成路线图。 
具体实施方式
实施例1
丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯的制备
将5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(丁酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈（2g）溶于20mL乙腈中，加入碳酸钠（1.45g）和2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基溴（1.96g），80℃反应24小时左右，TLC检测反应结束。反应液减压浓缩，向浓缩物中加50ml水，乙酸乙酯（100ml×3）萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，有机相减压浓缩。浓缩物加入20ml乙醇加热溶解，加入0.59g草酸，缓慢降温析晶，抽滤得到白色固体，再用10ml异丙醇重结晶一遍，得到1.66g白色固体，收率49%，纯度95.8%。
实施例2
戊酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯的制备
操作同上，产品用异丙醇精制两次得2.3g白色固体，收率72%，纯度98.16%。
    实施例3
对甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯的制备
将5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(对甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈（2g）加入到20ml乙腈中，再加入碳酸钠（1.7g）和2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基溴（1.52g），80℃反应24小时左右，TLC检测反应结束，反应液减压浓缩。向浓缩物中加入50ml水，乙酸乙酯（100mlⅹ3）萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液（200ml）洗涤，减压浓缩，所得残留物过硅胶柱，得到1.843g黄色油状物，收率：70%，纯度95.27%。
    实施例4
间甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯的制备
将5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(间甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈（1.2g）和2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基溴（970mg）溶解在15mL叔丁醇中，加入无水碳酸钠（1.13g），加热回流反应24小时，TLC检测反应结束。向反应体系中加入30mL饱和NaHCO3水溶液，乙酸乙酯（30mLⅹ2）萃取。有机相合并，饱和NaCl水溶液（30mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得暗红色油状物。油状物用10mL异丙醇溶解，加入360mg草酸二水合物，升温全溶，降温静置析晶，过滤，抽干，得灰白色固体1.55g。收率：85%，纯度94.7%。
赛洛多辛的制备： 
实施例5
将丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）（750mg）丙酯的草酸盐加入到5ml水中，碳酸氢钠水溶液调PH值到7-8之间，乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到500mg黄色油状物。将油状物溶于8mL DMSO中，加入0.55mL氢氧化钠水溶液(5 mol/L)，在20-40℃下缓慢滴加1.03ml过氧化氢水溶液(30%)，加完后，25℃搅拌反应18小时左右。TLC检测反应结束，向体系加入亚硫酸钠水溶液50ml淬灭反应，乙酸乙酯（70ml×3）萃取，合并有机相，用50ml的盐酸(2mol/L)洗涤有机相，有机相弃去，水相用碳酸钠调节PH值至7-8，乙酸乙酯（100ml×2）萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到250mg粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶2次，得到200mg 赛洛多辛，收率34%，纯度98.5%
实施例6
如上法制得戊酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯，取1.0g 溶于15mL DMSO中，加入3.6mL  NaOH(5 mol/L)，控制温度在20-40℃，缓慢滴入2mL H2O2（30%）。加完后，25℃反应至TLC检测原料基本反应完全。小心加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50mL×2）。有机相合并，用1N HCl洗涤（50mL×2），有机相弃去，水相合并，Na2CO3水溶液调节PH至弱碱性，乙酸乙酯萃取（50mL×2）。有机相合并，饱和食盐水（50mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶两次，得700mg赛洛多辛，为白色固体，收率92%，纯度99.5%。
实施例7
将对甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯（1.074g）溶于10mL DMSO中，加入1.26ml氢氧化钠水溶液(5mol/L)，控制温度在20-40℃，缓慢加入2.08ml过氧化氢水溶液（30%）。滴加完毕后，25℃反应18小时。TLC检测反应结束，小心加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（70mlⅹ3）。有机相合并，用50ml的盐酸（2mol/L）洗涤，弃去有机相。水相用碳酸钠调节PH值至7-8，乙酸乙酯（100mlⅹ2）萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到900mg白色固体，经乙酸乙酯重结晶两次，得到620mg 赛洛多辛，收率69.4%，纯度98.27%。
实施例8
向间甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯（1.5g）溶于20mL的溶液中加入2.3mL氢氧化钠水溶液（5 mol/L）,然后控制温度在20-40℃，缓慢滴加4.5mL过氧化氢（30%），25℃反应18小时，向反应体系中加入100mL Na2SO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（100mLⅹ2）。有机相合并，饱和食盐水（50mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干得粗品。粗品经乙酸乙酯/石油醚(1:3)重结晶，抽滤，得350mg赛洛多辛，收率52.1%， 纯度90.2%。
  

Claims (8)

1.一种结构式1所示的赛洛多辛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，R2为良好离去基团；结构式2所示的化合物和结构式3所示化合物通过亲核反应，得到结构式4所示的化合物；结构式4所示化合物经过水解反应，得到目标化合物1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解反应所用氧化剂为过氧化氢溶液；所用缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；所用溶剂选自DMSO、DMF、甲醇和乙醇；反应温度为20-40度。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核反应所需的溶剂选自质子性溶剂、非质子性极性溶剂和非极性溶剂；所需缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；反应温度为60℃-100℃。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述质子性溶剂选自异丙醇和叔丁醇。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非质子性极性溶剂选自乙腈、DMSO、DMF、四氢呋喃和乙二醇二甲醚。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非极性溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿和甲苯。
7.结构式4所示化合物选自5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(丁酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(戊酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(对甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈、5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(间甲基苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(异丁酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈。
8.结构式2所示化合物选自丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、戊酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、对甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯、间甲基苯甲酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯和异丁酸3-（7-氰基-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)- 2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）丙酯。
CN201310162244.5A 2013-05-06 2013-05-06 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法 Pending CN104140389A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310162244.5A CN104140389A (zh) 2013-05-06 2013-05-06 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310162244.5A CN104140389A (zh) 2013-05-06 2013-05-06 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104140389A true CN104140389A (zh) 2014-11-12

Family

ID=51849742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310162244.5A Pending CN104140389A (zh) 2013-05-06 2013-05-06 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104140389A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017051324A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Biocon Limited The process of preparing indoline compounds and a novel indoline salt
CN109541109A (zh) * 2018-11-30 2019-03-29 徐州佳生医药科技有限公司 一种液质联用测定血浆中赛洛多辛及kmd-3213g浓度的方法
US10421719B2 (en) 2015-09-30 2019-09-24 Urquima S.A. Maleic acid salt of a silodosin intermediate
US10457668B2 (en) 2015-09-23 2019-10-29 Biocon Limited Crystalline forms of posaconazole intermediate and process for the preparation of amorphous posaconazole

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110454C (en) * 1992-12-02 2005-10-25 Makio Kitazawa 1,5,7-trisubstituted indoline compounds for the treatment of dysuria
JP2006188470A (ja) * 2005-01-07 2006-07-20 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体およびその製造方法
CN101048376A (zh) * 2004-10-27 2007-10-03 橘生药品工业株式会社 二氢吲哚化合物及其生产方法
CN101759627A (zh) * 2009-09-15 2010-06-30 傅军 一种西洛多辛的制备新方法
CN101993407A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
CN102746210A (zh) * 2012-07-20 2012-10-24 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种西洛多辛关键中间体的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110454C (en) * 1992-12-02 2005-10-25 Makio Kitazawa 1,5,7-trisubstituted indoline compounds for the treatment of dysuria
CN101048376A (zh) * 2004-10-27 2007-10-03 橘生药品工业株式会社 二氢吲哚化合物及其生产方法
JP2006188470A (ja) * 2005-01-07 2006-07-20 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体およびその製造方法
CN101993407A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
CN101759627A (zh) * 2009-09-15 2010-06-30 傅军 一种西洛多辛的制备新方法
CN102746210A (zh) * 2012-07-20 2012-10-24 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种西洛多辛关键中间体的合成方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017051324A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Biocon Limited The process of preparing indoline compounds and a novel indoline salt
US10457668B2 (en) 2015-09-23 2019-10-29 Biocon Limited Crystalline forms of posaconazole intermediate and process for the preparation of amorphous posaconazole
US10927102B2 (en) 2015-09-23 2021-02-23 Biocon Limited Crystalline forms of posaconazole intermediate and process for the preparation of amorphous posaconazole
US10421719B2 (en) 2015-09-30 2019-09-24 Urquima S.A. Maleic acid salt of a silodosin intermediate
CN109541109A (zh) * 2018-11-30 2019-03-29 徐州佳生医药科技有限公司 一种液质联用测定血浆中赛洛多辛及kmd-3213g浓度的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2362788T3 (es) Compuesto de indolina y proceso para la producción del mismo.
ES2654161T3 (es) Compuestos químicos
AU2020241258A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
ES2557465T3 (es) Moduladores de la actividad de HEC 1 y procedimientos para ello
BRPI0711642A2 (pt) compostos inibidores de replicação do virus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, seus usos, e artigo de manufatura
EP3133061B1 (en) Florfenicol synthesizing method
JP7374496B2 (ja) Ｂｃｌ－２タンパク質を阻害するためのＮ－ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用
JP2013523699A5 (zh)
CN104140389A (zh) 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法
BR122017005939B1 (pt) Processo para a fabricação de derivados de sulfamida pirimidina
WO2013014665A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
BRPI0720465B1 (pt) processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo
JP2014234376A (ja) トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法
CN106188040B (zh) 一种Fevipiprant及其中间体的制备方法
WO2019168874A1 (en) Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
ES2529319T3 (es) Procedimiento novedoso para la preparación de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, un intermedio de etoricoxib
CN108947989B (zh) 氘代光学异构体及其医药用途
DK2746250T3 (en) Intermediates and Processes for Preparation of 18F-Labeled Amino Acids
CN109134316B (zh) 一种氟烷基磺酰氟类化合物及其中间体、制备方法和应用
ES2319804T3 (es) Procedimiento de preparacion enantioselectiva de derivados de sulfoxidos.
CN105272921A (zh) 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN106928186A (zh) 化合物及其制备方法和用途
CN104230782A (zh) 一种赛洛多辛的合成方法
BR112014014432B1 (pt) Método para produzir um composto
JP2018536652A5 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141112

RJ01 Rejection of invention patent application after publication