CN106928186A - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN106928186A CN201511016437.5A CN201511016437A CN106928186A CN 106928186 A CN106928186 A CN 106928186A CN 201511016437 A CN201511016437 A CN 201511016437A CN 106928186 A CN106928186 A CN 106928186A
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胡名龙
王大鹏
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Abstract

本发明提供了一种式1所示化合物及其制备方法和用途，该方法包括：(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；(2)将式3所示化合物进行开环反应，以便获得式4所示化合物；(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；(6)将式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。利用本发明的方法，能有效制备式1所示化合物，式1所示化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。

Description

化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体而言，本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，更具体的，本发明涉及艾氟康唑药物的新杂质，该杂质的合成方法和在艾氟康唑药物检测中的用途。
背景技术
艾氟康唑(Efinaconazole，商品名为Jublia)是由Dow Pharmaceutical研发。2014年6月6日获得FDA批准，对人和动物的真菌疾病有效治疗，临床上用10％的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。
然而，目前的艾氟康唑药物仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效地用于艾氟康唑药物检测的手段。在本发明的第一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为式1所示化合物。
发明人惊奇地发现，采用该化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包括：(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；(2)将式3所示化合物的环氧进行开环反应，以便获得式4所示化合物；(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；(6)将式7所示化合物与和式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。
发明人发现，通过采用该方法可以有效地制备式1所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，操作简单，原料易得，适合工业化大生产。如前所述，根据本发明的方法所制备的化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。
同时，发明人发现，通过采用该方法能得到1,3,4构型的三氮唑官能团，且该方法简单易行，收率高，性质稳定，从而为三氮唑异构体的合成提供了新方法。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式1所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述开环反应是通过将式3所示化合物与氨水在第一有机溶剂中进行接触完成的。由此，可提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。
根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂为包括选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少之一，优选为甲醇。由此可以缩短反应时间，提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。
根据本发明的实施例，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比为10-20ml：1g，优选为15ml：1g；由此可以提高反应速度，降低副产物的形成。发明人发现，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比小于10ml：1g,则应速度下降，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比高于20ml：1g,，则反应副产物增多。
根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比为5ml～25ml)：1g，优选为15ml:1g。由此可以提高化合物4的含量，进而进一步提高化合物1的含量。发明惊奇的发现，第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比小于5ml：1g,则反应副产物增多，第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比大于25ml：1g,则反应速度下降。
根据本发明的实施例，所述开环反应是在50～70摄氏度的温度下进行的，优选为60摄氏度。由此可以调高化合物4的含量，进而进一步提高化合物1的产量。发明人发现。开环反应温度低于50摄氏度，则反应速度过低，温度高于70摄氏度，则副产物显著增多。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述环合反应是通过将式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯在第二有机溶剂中进行接触完成的。由此可以提高制备式5所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。
根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂为选自甲醇和乙醇中的至少一种，优选为甲醇。由此可以提高反应的效率。
根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比为(5ml～15ml)：1g，优选为10ml:1g。由此可以进一步提高式5所示化合物的产量，进而进一步提高式I所述化合物的效率。发明人经过大量的筛选实验发现，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比小于5ml:1g,则反应副产物增多，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比大于15ml:1g,反应原料剩余多。
根据本发明的实施例，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比为6:1到2:1，优选为4:1；由此可以满足原料完全消耗，产物含量较高。发明人发现，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比低于2:1，则原料剩余，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比高于6:1，则化合物5的产量显著降低。
根据本发明的实施例，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比为6:1到2:1优选为4:1。由此可以满足原料完全消耗，产物含量较高。同样，发明人发现，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比低于2:1，则原料剩余，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比高于6:1，则化合物5的产量显著降低。
根据本发明的实施例，所述环合反应是在氮气保护下进行。氮气化学性质不活泼，只有在高温高压或者是放电的情况下才进行反应，在本发明实施例的环化反应条件下，氮气可作为保护气避免反应物与周围物质的反应，从而有效避免了副产物的生成，提高了化合物5的产量，进而进一步提高了化合物1的产量。
根据本发明的实施例，步骤(3)进一步包括：(3-1)先预先将所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯接触混合，以便得到第一混合体系；(3-2)将所述式4所示化合物与所述第一混合体系接触，以便获得式5所示化合物。由此，可以有效保证反应按照预期进行环合反应，发明人发现，改变步骤(3)中改变式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯的接触顺序，导致反应无法得到预期产物，且反应的产物含量偏低。
根据本发明的实施例，所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯混合是在75～85摄氏度的温度下进行3小时，优选为80摄氏度。由此可以反应产物含量较高。且发明人发现，混合温度低于75摄氏度，则反应速度过低，混合温度高于85设施度，则反应副产物过多。
根据本发明的实施例，式4所示化合物与所述第一混合体系接触是在75～85摄氏度的温度下进行2～6小时，优选为4小时。由此可以有效保证产物含量较高。发明人发现，式4所示化合物与所述第一混合体系接触的时间短于2小时，则反应速度显著下降，式4所示化合物与所述第一混合体系接触的时间长于6小时，则副产物显著增加。
根据本发明的实施例，在步骤(6)中，式7所示化合物与和所述式8所示化合物在接触是在第三有机溶剂中进行接触，且所述第三有机溶剂且中存在碱和碘化钾，由此，可以可进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，所述第三有机溶剂为乙腈或乙醇，优选为乙腈。由此产物可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，所述碱为一水氢氧化锂。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，所述接触是在温度为80～85摄氏度的温度下进行12～24小时。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，所述碱与式7所示化合物的摩尔比为2:1～2.5:1，优选为2.2:1。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，所述碘化钾与式7所示化合物的摩尔比为1.2:1～2:1，优选为1.3:1。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，式8所示化合物与式7所示化合物的摩尔比1.2:1～1.8:1，优选为1.5:1。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的实施例，所述第三有机溶剂与式7所示化合物的体积质量比为(1ml～10ml)：1g，优选为5ml:1g。由此可进一步提高式1所示化合物的产量。
根据本发明的第三方面，本发明提出式1所示化合物在控制艾氟康唑药物质量中的用途。根据本发明的实施例，式1所示化合物为制备艾氟康唑过程中的工艺杂质。本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可高效制备式1所示化合物，从而实现定向制备艾氟康唑杂质，即化合物1，从而为工业化生产艾氟康唑产品中的质量控制及杂质定量提供了可靠的杂质对照品。另外，本发明实施例的制备式1所示化合物的方法起始原料廉价易得，工艺操作易控制，生产效率高，能满足工业化生产艾氟康唑产品中的质量控制质量的需求。另外，本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，反应操作过程简单，条件温和，无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物，工艺操作简便，生产效率高，适于工业化大生产。进而，采用化合物1作为对照品，能够有效地用于在工业生产艾氟康唑药物中对艾氟康唑药物进行质量控制。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例的所得化合物1的高效液相色谱图；
图2显示了根据本发明的实施例的所得化合物1的质谱图；
图3显示了根据本发明的实施例的所得化合物1的核磁共振氢谱图；以及
图4显示了根据本发明的实施例的所得化合物1的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在以下实施例中对化合物1合成过程进行详细描述：
实施例1化合物3的制备
将3.4g NaH(60％)加入400毫升DMSO中，再加入19.6g三甲基碘化亚砜，室温搅拌1小时，直至无气泡产生，过程中伴随放热现象，加入20.0g化合物2，室温搅拌一个小时，取样，薄层色谱监控表明原料已反应完后，加入200毫升水稀释，再用1000毫升乙酸乙酯萃取，用500毫升水洗涤有机相，用500毫升饱和食盐水洗涤有机相干燥，浓缩，得到19.6g化合物3，收率93.2％，直接用于下一步。
实施例2化合物4的制备
将19g实施例1所得化合物3加到190毫升甲醇中，再加入285毫升氨水，加热到60℃并继续反应，3小时后取样，薄层色谱监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除甲醇，加入500毫升乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得13.1g化合物4，收率65.0％，纯度93.2％。
实施例3化合物4的制备
另外，化合物4也可通过如下方法获得：将5.0g实施例1所得化合物3加到25毫升甲醇中，再加入50毫升氨水，加热到50℃并继续反应，3小时后取样，薄层色谱监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除甲醇，加入200毫升乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得2.38g化合物4，收率45.0％，纯度92.3％。
实施例4化合物4的制备
另外，化合物4也可通过如下方法获得：将5.0g实施例1所得化合物3加到75毫升甲醇中，再加入100毫升氨水，加热到70℃并继续反应，3小时后取样，薄层色谱监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除甲醇，加入200毫升乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得2.22g化合物4，收率42.0％，纯度92.1％。
实施例5化合物5的制备
室温，在N2保护下将10.4g N-甲酰肼加入到130毫升甲醇中，搅拌下加入25.6g原甲酸三乙酯，搅拌升温至80摄氏度，回流反应3小时后，加入13.0g实施例2、3或4所得化合物4，4小时后取样，薄层色谱监控，原料消失，停止反应，降至室温，转移并浓缩至无馏分，加入500毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤，分液，有机相浓缩后得粗品17.0g，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:20，体积比)得到10.8g化合物5，收率87.8％，纯度94.1％。
实施例6化合物5的制备
另外，化合物5也可通过如下方法获得：室温，在N2保护下将1.2g N-甲酰肼加入到30毫升甲醇中，搅拌下加入2.9g原甲酸三乙酯，搅拌升温至75摄氏度，回流反应3小时后，加入3.0g实施例2、3或4所得化合物4，2小时后取样，薄层色谱监控，原料消失，停止反应，降至室温，转移并浓缩至无馏分，加入500毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤，分液，有机相浓缩后得粗品4.1g，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:20，体积比)得到2.04g化合物5，收率57.8％，纯度90.1％。
实施例7化合物5的制备
另外，化合物5也可通过如下方法获得：室温，在N2保护下将3.6g N-甲酰肼加入到30毫升甲醇中，搅拌下加入9.0g原甲酸三乙酯，搅拌升温至85摄氏度，回流反应3小时后，加入3.0g实施例2、3或4所得化合物4，6小时后取样，薄层色谱监控，原料消失，停止反应，降至室温，转移并浓缩至无馏分，加入500毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤，分液，有机相浓缩后得粗品7.0g，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:20，体积比)得到2.39g化合物5，收率67.8％，纯度91.1％。
实施例8化合物6的制备
将10.4g实施例5、6或7所得化合物5溶于104毫升甲醇中，冰水浴搅拌，在0～5℃下滴加10毫升浓HCl，加完后室温搅拌，1.5小时后，薄层色谱监控(甲醇:二氯甲烷＝1:20，体积比)，原料反应完毕。加20毫升水，调节pH至弱碱性，浓缩，萃取，再浓缩有机相，得粗品8.7g，用435毫升乙醇/水(体积比为3:2)混合液，在60℃下溶解样品并进行重结晶。得到的白色固体为化合物6，45摄氏度下烘干，得到4.3g，收率54.4％，纯度95.1％。
实施例9化合物7的制备
氮气保护下将2.1g实施例8所得化合物6加入到21毫升干燥的THF中，然后加入2.4g的三乙胺。降低体系温度至-10℃，缓慢滴加1.7g的甲磺酰氯，反应体系稳定在0～5℃下反应30分钟，薄层色谱监控(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)检测原料反应完，然后加入10.3毫升3N NaOH溶液，1.25g四丁基溴化铵，反应1小时。薄层色谱监控(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)，反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水洗和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到1.7g淡黄色固体，为化合物7，收率86.7％，纯度94.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H,1,3,4-triazole-H),7.00-6.94(m,1H,Ph-H),6.82-6.71(m,2H,Ph-H),4.78-4.74(d,1H,J＝15.0Hz,-CH2),4.18-4.174(d,J＝14.8Hz,1H,-CH2),3.19-3.15(q,J＝5.6Hz,1H,epoxy-H),1.62-1.60(d,J＝5.6Hz,3H,-CH3)。
实施例10化合物1的制备
室温下将化合物8(0.8g，6.0mmol)加入到5毫升干燥的乙腈中，搅拌，再依次加入一水氢氧化锂(0.37g，8.8mmol)和碘化钾(0.86g，5.2mmol)，搅拌5分钟后加入实施例9所得化合物7(1.0g，4.0mmol)，保持良好搅拌，此为非均相反应液。升温到85℃回流反应24小时，取样，直到产物含量为77％，停止反应，冷却到室温，加入20毫升饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得到粗产品1.7g，乙酸乙酯中结晶得到0.7g化合物1，收率50.7％，液相纯度98.4％。其中，化合物1的高效液相色谱图如图1所示，化合物1的质谱图如图2所示，化合物1的核磁共振氢谱图如图3所示，化合物1的核磁共振碳谱图如图4所示。
化合物1氢谱数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H,1,3,4-triazole-H),7.55-7.49(m,1H,Ph-H),6.83-6.73(m,2H,Ph-H),6.19(brs,1H,-OH),4.69-4.65(dd,J＝19.4,1.5Hz,1H,-CH2),4.64(s,2H,＝CH2),4.30-4.26(d,J＝14.1,1.2Hz,1H,-CH2),2.78-2.73(q,J＝7.2Hz,1H,-CH),2.34-2.31(m,4H,Piperidine-H),2.21-2.16(m,4H,Piperidine-H),1.06-1.03(dd,J＝7.2,4.6Hz,3H,-CH3)；
化合物1碳谱数据：13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.16-164.03(d,J＝12.6Hz),161.66-161.54(d,J＝12.6Hz),159.91-159.79(d,J＝11.6Hz),157.47-157.35(d,J＝11.6Hz),144.64,143.66,131.30-131.14(dd,J＝6.4,9.3Hz),122.72-122.54(dd,J＝3.8,13.8Hz),112.17-111.94(dd,J＝3.0,20.4Hz),108.98,104.53-103.99(dd,J＝25.2,28.7Hz),75.64-75.59(d,J＝5.0Hz),65.65,52.33-52.253(d,J＝7.9Hz),34.89,9.15-9.09(d,J＝5.9Hz)。
实施例11化合物1的制备
另外，化合物1也可以通过如下方法获得：室温下将化合物8(0.64g，4.8mmol)加入到1毫升干燥的乙腈中，搅拌，再依次加入一水氢氧化锂(0.34g，8mmol)和碘化钾(0.8g，4.8mmol)，搅拌5分钟后加入实施例9所得化合物7(1.0g，4.0mmol)，保持良好搅拌，此为非均相反应液。升温到80℃回流反应12小时，取样，直到产物含量为77％，停止反应，冷却到室温，加入20毫升饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得到粗产品1.36g，乙酸乙酯中结晶得到0.56g化合物1，收率50.4％，液相纯度98.3％。
实施例12化合物1的制备
另外，化合物1也可以通过如下方法获得：室温下将化合物8(0.96g，7.2mmol)加入到10毫升干燥的乙腈中，搅拌，再依次加入一水氢氧化锂(0.42g，10mmol)和碘化钾(1.32g，8mmol)，搅拌5分钟后加入实施例9所得化合物7(1.0g，4.0mmol)，保持良好搅拌，此为非均相反应液。升温到83℃回流反应18小时，取样，直到产物含量为77％，停止反应，冷却到室温，加入20毫升饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得到粗产品2.04g，乙酸乙酯中结晶得到0.84g化合物1，收率50.5％，液相纯度98.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示化合物
2.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；
(2)将式3所示化合物进行开环反应，以便获得式4所示化合物；
(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；
(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；
(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；
(6)将式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
在步骤(2)中，所述开环反应是通过将式3所示化合物与氨水在第一有机溶剂中进行接触完成的，任选地，所述第一有机溶剂包括选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少之一，优选为甲醇；
任选地，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比为10-20ml：1g，优选为15ml：1g；
任选地，所述第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比为5ml～15ml：1g，优选为10ml:1g。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述开环反应是在50-70摄氏度的温度下进行的，优选为60摄氏度。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
在步骤(3)中，所述环合反应是通过将式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯在第二有机溶剂中进行接触完成的，
任选地，所述第二有机溶剂为包括选自甲醇和乙醇中的至少一种，优选为甲醇；
任选地，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比为(5ml～15ml)：1g，优选为10ml:1g；
任选地，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比为6:1～2:1，优选为4:1；
任选地，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比为6:1～2:1，优选为4:1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述环合反应是在氮气保护下进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)进一步包括：
(3-1)预先将所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯混合，以便得到第一混合体系；
(3-2)将式4所示化合物与所述第一混合体系接触，以便获得式5所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯混合是在75～85摄氏度的温度下进行3小时，优选为80摄氏度，
任选地，式4所示化合物与所述第一混合体系接触是在75～85摄氏度的温度下进行2～6小时，优选为4小时。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
在步骤(6)中，将式7所示化合物与式8所示化合物在第三有机溶剂中进行接触，且所述第三有机溶剂中存在碱和碘化钾；
任选地，所述第三有机溶剂包括选自乙腈或乙醇，优选为乙腈；
任选地，所述碱为一水氢氧化锂；
任选地，所述接触是在80～85摄氏度的温度下进行12～24小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碱与式7所示化合物的摩尔比为2:1～2.5:1，优选为2.2:1；
任选地，所述碘化钾与式7所示化合物的摩尔比为1.2:1～2:1，优选为1.3:1；
任选地，式8所示化合物与式7所示化合物的摩尔比1.2:1～1.8:1，优选为1.5:1；
任选地，所述第三有机溶剂与式7所示化合物的体积质量比为1ml～10ml：1g，优选为5ml:1g。
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