CN102066363A - 泊沙康唑的晶体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泊沙康唑的晶体形式IV和包含泊沙康唑的晶体形式IV的药物组合物。所述的药物组合物可用于治疗或预防真菌感染。

Description

泊沙康唑的晶体形式 
发明领域
本发明涉及泊沙康唑的晶体形式IV以及包含其作为活性药物成分的药物组合物。所述药物组合物可用于治疗或预防真菌感染。另外，公开了泊沙康唑晶体形式IV的制备方法。 
发明背景
泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2；CAS名称：2，5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)，其用以下通式(I)表示 
Figure BPA00001278977000011
其是已知的抗真菌药。目前可商购获得的是先灵公司，Kenilworth，NJ的商品名为NOXAFIL
Figure BPA00001278977000012
的口服混悬剂(40mg/ml)。 
WO95/17407和WO96/38443公开了具有通式(I)的化合物及其在治疗真菌感染中的用途。 
在WO02/80678中公开了包含泊沙康唑、至少一种非离子表面活性剂 和稀释剂的例如以液体混悬剂形式的药物组合物。WO02/80678也描述了以混悬剂使用的泊沙康唑是被微粉化的，例如通过微流化以获得范围约1000nm(纳米)至约1800nm的范围的具体粒度，以获得改善的生物利用度。在制备泊沙康唑活性成分和/或制备药物组合物期间均进行了粒度降低。泊沙康唑的固体溶液，其可被以片剂或胶囊形式提供，公开于美国专利5,972,381中。其他通过将泊沙康唑与非离子表面活性剂和稀释剂混合或制粒被制备成胶囊或片剂制剂的药物组合物，公开在美国专利5,834,472中。泊沙康唑的局部用形式，例如，洗剂、乳霜、软膏剂、或指甲油被公开在美国专利4,957,730(PENLAC
Figure BPA00001278977000021
，来自Dermik )中。在接受终端蒸汽灭菌时稳定的包含泊沙康唑的可注射的药物混悬剂公开在WO2005/117831中。 
如上文提及的，WO95/17407和WO96/38443公开了具有通式(I)的化合物。但是，在随后提交的欧洲专利申请98951994.7、目前的欧洲专利EP1021439B1的诉讼期间，申请人已声明这些出版物中所公开的方法仅导致式I化合物为无定形固体。 
多晶型是涉及一个分子出现不同晶型的现象。相同分子有不同的结晶结构，并且有独特且不同的物理性质，像熔点、XRPD图谱、IR光谱和溶解度特性的数种不同的晶体形式。这些多晶型物因此是构成结晶的化合物有着相同分子式的不同的固体形式，但是，它们可能有着独特的有优势的物理性质，其可能对加工和/或制备药物制剂的能力有直接的影响，像流动性，以及溶解度、稳定性和溶出性质这些物理性质，这些性质可能对药物制剂稳定性、溶出度和生物利用度具有直接的影响。 
泊沙康唑的三种多晶体形式，命名为晶体形式I、II和III，其在WO99/18097(US-B-6,713,481、US-B-6,958,337)中被描述与表征。晶体形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开发。 
当用于药物组合物中时，仍需要比晶体形式I更稳定和/或具有使其适于大量制备和处理的性质的泊沙康唑可替换的多晶体形式。另外，需要泊 沙康唑可替换的多晶体形式，使其允许改善的药物加工例如商业规模的药物组合物的制备，特别是无需使用耗时的方法用于降低其粒度。总之，需要提供显示出改善的溶出性质与提高的生物利用度的可替换的泊沙康唑多晶体形式。 
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及泊沙康唑的晶体形式IV。 
泊沙康唑的晶体形式IV可通过包含2θ角约为3.2°、6.6°、10.9°、16.9°、18.4°和25.1°的X-射线粉末衍射图谱进行描述。2θ值的一般精密度在约±0.2°的范围内。 
或者，泊沙康唑的晶体形式IV可通过衰减的总反射红外光谱进行表征，包括在约为以下波数的吸收谱带：3647cm-1、3472cm-1、2867cm-1、1687cm-1、1512cm-1、1230cm-1、1136cm-1、916cm-1、853cm-1、819cm-1和681cm-1。波数值的一般精密度为约±2cm-1的范围内。 
描述晶体形式IV的另外的方法是通过差示扫描量热法进行。晶体形式IV典型的差示扫描量热曲线可以10℃/min(10°K/min)的加热速率获得，并且在TGA分析(敞开的锅)有约2至3％的质量损失。泊沙康唑晶体形式IV的典型热分析曲线示于图3中。图中可见晶体形式IV的DSC曲线在约25℃和约105℃之间显示出显著的脱水吸热峰，接着在约116℃(T起始约113℃)的放热转变，之后在约120℃(T起始约117℃)，并在171℃熔化，其T起始约为168℃(10℃/min，敞开的锅)。 
泊沙康唑的晶体形式IV一般每摩尔泊沙康唑包含0-1.5摩尔水。 
在一个具体的实施方案中，泊沙康唑的晶体形式IV具有约10-25m2/g±0.5m2/g的比表面积。 
在另一个具体实施方案中，泊沙康唑晶体形式IV具有约0.1-0.2μm±0.05μm(微米)的中位粒度。 
泊沙康唑晶体形式IV可通过包含以下步骤的方法制备： 
(a)提供混悬剂或分散体： 
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式III或无定形泊沙康唑或其混合物；和 
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和 
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。 
如需要，在该方法中可使用泊沙康唑晶体形式IV的晶种。 
或者，可使用包含以下各步的方法制备泊沙康唑晶体形式IV： 
(a)提供以下的混悬剂或分散体： 
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式I或II或其混合物； 
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和 
(iii)泊沙康唑晶体形式IV的晶种；和 
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。 
在本发明中，术语“混悬剂”和“分散体”是要包括固体颗粒和液体混合物的全部类型。 
本发明进一步的实施方案涉及泊沙康唑晶体形式IV和任选的药物可接受载体的药物组合物。 
泊沙康唑的晶体形式IV和包含其的药物组合物可用于治疗或预防真菌感染。 
令人惊异地，当在药物组合物中例如水性混悬剂或分散体中使用，例如用于口服施用时，泊沙康唑结晶形式IV显示出改善的稳定性。另外，这样的以微粉化形式的泊沙康唑结晶形式IV，当与已知的泊沙康唑未微粉化结晶形式I相比时，具有较小的中位粒度和较大的比表面积。该较小粒度与较大的比表面积有利地导致晶体形式IV改善的溶出行为，其预期提供改善的生物利用度。由于这些有优势的性质，泊沙康唑晶体形式IV可直接使用，即无需通过例如微粉化降低其结晶的粒度用于制备例如液体混悬剂或分散体的药物。因此，泊沙康唑晶体形式IV用于制备这种混悬剂或分散体的用途，避免了复杂、耗时和昂贵的微粉化技术，其是为达到所需的生物利用度一般用于处理泊沙康唑已知的晶体形式I的技术。 
本发明的其他目的、特色、优点和方面对本领域技术人员而言从以下说明书来看将是显而易见的。但是，应该理解本说明书和以下具体实施例，在表明本发明的优选实施方案时，是仅以阐释的方式给出的。本领域技术人员通过阅读本说明书和本说明书的其他部分，在公开发明的精神与范围内的各种变化和变体将是显而易见的。 
附图简述 
图1：泊沙康唑晶体形式IV的X-射线粉末衍射图谱。在该图中，将每80秒钟的计数展示于y-轴，同时以度(°)表示的2θ值示于x-轴。 
图2：泊沙康唑晶体形式IV的红外光谱。以％表示的透光率对以cm-1表示的波数作图。 
图3：泊沙康唑晶体形式IV的热重与差示扫描量热曲线。以℃表示的温度示于x-轴。以mW表示的热流示于左边纵坐标(下面的曲线)，同时以％表示的质量损失示于右边纵坐标(上面的曲线)。 
图4：泊沙康唑晶体形式IV的吸湿等温线。以％的水分含量(左边纵坐标)和水的mol比(右边纵坐标)对以％表示的相对湿度作图。点线是指解吸附，同时实线是指吸附。 
图5：扫描电镜(SEM)测定的泊沙康唑晶体形式IV的形态学与形状 
图6：泊沙康唑晶体形式IV与泊沙康唑晶体形式I相比的溶出。泊沙康唑溶出量％对时间分钟作图。 
发明详述
本发明涉及泊沙康唑晶体形式IV。 
泊沙康唑是用以下的通式(I)表示的 
泊沙康唑晶体形式IV可通过以下方法制备： 
(a)提供混悬剂或分散体： 
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式III或无定形泊沙康唑或其混合物；和 
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和 
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。 
或者，可使用包含以下各步的方法制备泊沙康唑晶体形式IV： 
(a)提供以下的混悬剂或分散体： 
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式I或II或其混合物； 
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和 
(iii)泊沙康唑晶体形式IV的晶种；和 
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。 
已发现如果使用晶体形式I或II或其混合物作为起始原料，转化期间必须有晶体形式IV的晶种存在。如在EMEA的网站中可找到的科学讨论中所提及的，泊沙康唑晶体形式I在药物NOXAFIL中使用，这进一步解释了晶体形式作为原料药质量标准的一部分是受控的，并且以微粉化粉末贮存时、制备期间或制备成制剂存在于终产品期间无多晶型转变的证据。这是与本发明人的发现相一致的。 
无定形泊沙康唑可如WO 95/17407和WO 96/38443中所描述的那样获得。晶体形式I、II和III可如WO 99/18097、US-B-6,713,481或US-B-6,958,337中所描述的那样制备。 
用作起始原料的无定形泊沙康唑或晶体形式III或其混合物，一般是以粉末或小结晶的形式使用的。可使用粉末或小结晶作为合成的起始，或可在转化步骤前进行研磨或微粉化。 
然后将泊沙康唑起始原料与水或水与甲醇的混合物混合。水与甲醇的比例(v/v)不作特别限制，只要转变可得到泊沙康唑晶体形式IV即可。一般地水与甲醇的比例在20∶80至100∶0的范围内，优选50∶50至100∶0，更优选60∶40至90∶10。 
泊沙康唑起始原料一般是在一定体积的水或水和甲醇的混合物中提供的，这样其主要部分是不溶解的。该混合物一般是可搅拌的混悬剂或分散体。水或水和甲醇混合物的准确体积将取决于甲醇的量和转变条件，并且因此是可变化的。一般地，泊沙康唑与水或水和甲醇混合物的重量比将在约0.1g/100g至约20g/100g的范围内，优选从约1g/100g至约20g/100g，甚至更优选约2g/100g至约10g/100g。 
如果需要，泊沙康唑晶体形式IV的晶种也可存在于混合物中以辅助转变。 
泊沙康唑、水或水和甲醇的混合物和任选晶种的混合物是淤浆状的，这样泊沙康唑可转变为晶体形式IV。 
进行转变的温度将取决于所选择的溶剂(即，水或水和甲醇的混合物)，用作起始原料的泊沙康唑的晶体形式等。用于进行转变的典型温度是约10℃至约60℃，优选约20℃至约55℃，并且更优选环境温度(即，约20至约30℃)。温度也可在转变步骤期间变化。但是，混悬剂或分散体在当前要求保护的方法期间未经回流步骤。 
在优选的实施方案中，水和甲醇以4∶1(v/v)比例的混合物用于以上所述方法的步骤(a)和(b)的步骤中，并且优选的温度范围是约15℃至约50℃。 
转变步骤的持续时间不进行特别的限制。一般地，转变将进行到基本上全部(例如，优选至少90重量-％、更优选至少95重量-％)的泊沙康唑起始原料已转变为晶型IV。一般地，如果不使用晶种，1g起始原料转变步骤在环境温度下将需约1天至约20天，优选从约2天至约15天。如果使用晶种，转变将更快，例如，在环境温度下从约1小时至约5天，优选约2小时至约4天。如果混合物保持在较高温度下，晶种的转变也将增加。在本文所述方法的步骤(a)中提及的使用水提供混悬剂或分散体的情况下，不使用晶种。在环境温度下转变步骤将需至少约4至7天。本领域技术人员可容易地按照批量、混悬剂/分散体的温度、是否存在晶种等确定适当的转变时程。 
在转变步骤以后，分离产物。向晶体形式IV的转变可通过本文描述的IR或XRPD分析确认。 
得到的晶体形式IV是泊沙康唑的多晶体形式。它不像一水合物的晶体形式II和无水形式的晶体形式I，晶体形式IV是非化学计量学上的水合物。一般具有泊沙康唑∶水从1∶0至1∶1.5(摩尔∶摩尔)的化学计量。 
泊沙康唑的晶体形式IV可通过包含2θ角约为3.2°、6.6°、10.9°、16.9°、18.4°和25.1°(±约0.2°)的X-射线粉末衍射图谱进行表征。特征X-射线粉末衍射图谱示于图1中。 
或者，泊沙康唑的晶体形式IV可通过衰减的总反射红外光谱进行表征，包括在约为以下波数的吸收谱带：3647cm-1、3472cm-1、2867cm-1、1687cm-1、1512cm-1、1230cm-1、1136cm-1、916cm-1、853cm-1、819cm-1和681cm-1(±约2cm-1)。典型的衰减的总反射红外光谱示于图2中。 
描述晶体形式IV的另外的方法是通过差示扫描量热法进行。晶体形式IV典型的差示扫描量热曲线可以10℃/min(10°K/min)的加热速率获得，并且在TGA分析(敞开的锅)有约2至3％的质量损失。晶体形式IV的DSC曲线显示在约25℃和约105℃之间显示出显著的脱水吸热峰，接着在约116℃(T起始约113℃)的放热转变，之后在约120℃的峰(T起始约117℃)，并在171℃熔化，其T起始约为168℃(10℃/min，敞开的锅)。特征曲线示 于图3中。 
泊沙康唑晶体形式IV优选基本上是纯的并基本上无其他多晶体形式或无定形的泊沙康唑。因此，泊沙康唑的晶体形式IV优选显示至少约90重量-％，更优选至少约95重量-％，并且最优选至少约98重量-％的多晶体形式纯度，纯度为本文所描述的XRPD分析测定的。 
发明人已惊异地发现新的多晶型物晶体形式IV，如本文描述的当用于药物组合物例如水性混悬剂或分散体时，例如用于口服施用时，具有改善的稳定性。另外，晶体形式IV适于大量制备和处理。另外，它具有用于制备以上提及的药物组合物所需要的水中溶解度。 
有优势地，晶体形式IV由于其水溶解度，这一正面影响生物利用度的重要因素-特别是当其与小的粒度和大的比表面积结合，如下文所详细描述的，预期其具有改善的吸收速率并可能有改善的吸收程度。这一点对于泊沙康唑特别重要，因为它是高度亲脂的碱(log P＞3，pKa 3.6和4.6)。 
晶体形式IV在药物组合物一般的贮存条件下是稳定的，并且因此适于药物的制备。一般贮存条件是例如，在密闭的小瓶中并贮存在环境温度下，如约20℃至约30℃，数个月(例如，至少5个月，优选至少12个月，更优选至少24个月)。 
在试验中，在环境温度下贮存63天期间晶体形式IV是稳定的。甚至当贮存在40℃4周时，晶体形式IV也是稳定的。 
在上下文中，“稳定”是指通过例如本文定义的HPLC、IR或XRPD分析，既未检测到降解、又未检测到向晶体形式IV以外的另一种多晶型转变。 
即使混悬于水中，并在环境温度下搅拌1周，泊沙康唑晶体形式IV仍不易转变为另一种晶体形式。 
再者，如果混悬于药物组合物中，如本文所述的水性混悬剂中，并在室温搅拌1周，在这种意义上，泊沙康唑的晶体形式IV仍显示出多晶型稳定性，即通过按本文所述的X-射线粉末衍射图谱测定未观察到向另一种多晶型转变(同样见实施例6)。 
泊沙康唑晶体形式IV是包括大量的非常细的棒状粒子，粒子的一般尺寸为0.1-0.2μm，并且较大的组分和同样棒状结晶约0.3μm厚，长度约2-6μm。泊沙康唑晶体形式IV的典型图片见图5，显示的是按照实施例4的方法制备的泊沙康唑晶体形式IV的通过低真空度扫描电镜获得的扫描电镜(SEM)照片(压力：约8Pa，反散射电子检测器，20kV电子加速电压)。 
例如，按照本文所述方法获得的这样的泊沙康唑的晶体形式IV的比表面积，按照本文所述、并如实施例7所示的已知多点BET法测定，一般约为10-25±0.5m2/g，例如约13-20±0.5m2/g，例如约15-17±0.5m2/g。当与已知的晶体形式I相比时，泊沙康唑晶体形式IV的比表面积大约10倍。已知固相和液相之间的比表面积对溶出速率具有直接的影响，如W.Nernst，Z.Phys.Chem.47(1904)，第52-55页的方程描述，并且因此对药物成分的生物利用度有影响。因此，当与晶体形式I比较时，较高的比表面积导致较高的溶出速率，泊沙康唑晶体形式IV预期可显示出更好的溶出行为，并且因而具有较好的生物利用度。事实上，实施例9和图6显示了泊沙康唑未微粉化的晶体形式IV-当包含在混悬剂中时，当与非微粉化形式I比较时，显示出较快的溶出。另外，非微粉化的泊沙康唑晶体形式IV当与微粉化晶体形式I比较时，显示出甚至略快的溶出。这一改进的溶出行为也示于图6中。因此，泊沙康唑的晶体形式IV可有利地这样使用，即不经微粉化，用于制备药物组合物，例如如本文描述的液体混悬剂或分散体-如WO02/80678中所描述-这与已知的泊沙康唑晶体形式经微粉化用于这样的混悬剂不同。 
泊沙康唑晶体形式IV可用作药物，用于治疗或预防可通过泊沙康唑治疗或预防的任何障碍。特别是，晶体形式IV可用于治疗或预防特别是在哺乳动物中、如人体中的真菌感染。因此，亦考虑通过给需要其的患者施用治疗有效量的泊沙康唑晶体形式IV。晶体形式IV适于治疗或预防由真菌病原菌、包括酵母菌和霉菌引起的宽范围的感染。可治疗或预防的一般真菌感染是由以下引起的：曲霉、芽生菌、念珠菌、银球菌、球孢子、 表皮癣菌、产色芽生菌、镰刀菌、毛霉、酵母、球拟酵母、毛癣菌、毛孢子菌、孢子丝菌和肺囊虫，特别是念珠菌和曲霉。 
可治疗或预防的一般真菌感染是侵袭性感染，其最常发生在免疫功能低下患者中，如器官移植患者、接受化疗的癌症患者、有移植物抗宿主病(GVHD)的造血干细胞移植(HSCT)受者、因化疗长期中性粒细胞减少的恶性血液病患者。可治疗或预防的真菌感染实例是口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治的口咽念珠菌病、镰刀菌病、着色芽生菌病、足菌肿、肺球孢子菌病和两性霉素B或伊曲康唑难治的侵袭性曲菌病。 
泊沙康唑的晶体形式IV可因此用于治疗或预防真菌感染的药物的制备。 
通常存在于本发明的药物组合物中的大部分泊沙康唑将是晶体形式IV，尽管也可能存在某些量的其他晶体形式或无定形的泊沙康唑。优选地存在于药物组合物中的至少约90重量-％，更优选至少约95重量-％，且最优选至少约98重量-％的泊沙康唑是晶体形式IV。 
泊沙康唑的晶体形式IV可单独施用或与其他药物活性化合物如另外的抗真菌成分组合施用。在此情况下，泊沙康唑的晶体形式IV及其他药物活性化合物可同时或顺序施用。 
包含晶体形式IV的药物组合物不特别受限，并且其可根据已知原则，如单独或与至少一种药物可接受的添加剂一同制成制剂。 
泊沙康唑的晶体形式IV可按照任何适当的途径施用。一般地，药物组合物将适于口服、胃肠外(SC、IM、IV和IP)、局部用或阴道施用，或通过吸入施用(口服或鼻内)，优选通过口服、胃肠外或局部施用。 
口服施用的剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、糯米纸囊剂、颗粒剂、口服液如糖浆剂、混悬剂、分散体、溶液剂、乳剂、扁囊剂、粉剂和复配用粉剂。 
肠胃外施用的剂型包括输液用溶液或乳剂，注射用溶液、混悬剂、分散体或乳剂，预充式注射剂，和/或复配用粉剂。 
局部施用的剂型包括吹入剂、气雾剂、定量气雾剂、透皮治疗系统、 药用贴剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、洗剂、施用于皮肤的乳膏剂或软膏剂、直肠用栓剂、和/或ovula。 
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员本质上已知的方式，例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.，新泽西(1991)中描述的那样进行制备。 
根据本发明的药物组合物包含活性成分的晶体形式IV和任选至少一种可药用添加剂。可使用任何可药用添加剂，只要它不会有害地影响药物组合物的性质。一般的可药用添加剂实例包括载体(例如，固体载体如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和蜡；或液体载体如水、水性或优选程度较低的非水性液体)、载体、稀释剂、溶剂、粘合剂、辅剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧剂、加工成分、药物递送改变成分、使溶液等张的添加剂、消泡剂、成囊材料、表面活性剂(特别是非离子表面活性剂)、遮光剂、改善剂、蜡、帽反锁定成分(例如，甘油)和离子交换树脂。 
其他适宜的可药用添加剂为如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Meck Publishing Co.，新泽西(1991)中描述的那些。 
药物组合物可以是固体或液体。固体组合物包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。在本实施方案中，可药用添加剂可以是以上提及的一种或多种物质，并且特别选自载体、稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或崩解剂。在粉剂中，添加剂可以是细分散的固体，其与细分的活性化合物混合。适宜的固体载体在本领域是已知的，包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和蜡。 
可药用添加剂也可以是成囊材料。术语“组合物”想要包括活性成分与提供为胶囊的成囊材料的制剂，其中活性成分(有或无其他添加剂)被成囊材料包围，其因此与之结合。相似地，扁囊剂包括在内。片剂、粉剂、 扁囊剂和胶囊可用作适于口服施用的固体剂型。 
包含晶体形式IV的局部用制剂一般包含一种或多种非毒性可药用局部用载体，并且可以是例如溶液、混悬剂、乳剂、洗剂、乳膏剂或软膏剂，它们适于给哺乳动物、特别是人类患者施用。也包含可鼻用或眼部施用的包含晶体形式IV的局部用制剂。眼用制剂也可以是软膏剂。 
泊沙康唑的一般制剂和适应症描述在例如WO 95/17407、WO96/38443、WO 02/80678、WO 2005/117831、WO 99/18097、美国专利5,972,381、美国专利5,834,472和美国专利4,957,730中。注意这些专利和专利申请仅以实例的方式给出，并且这个清单并不穷尽。 
由于其水溶解度，特别是如本文所述还结合了其大比表面积和小的粒度，晶体形式IV特别适合液体药物组合物，特别是口服施用，如混悬剂或分散剂，例如水性混悬剂或分散剂。 
泊沙康唑晶体形式IV的水性混悬剂或分散体是特别稳定的，并且因此晶体形式IV特别用于口服混悬剂或分散体的制备。 
在一个优选的实施方案中，药物组合物是包含泊沙康唑晶体形式IV和非离子表面活性剂并任选至少一种增稠剂的水性混悬剂或分散体的形式。非离子表面活性剂和增稠剂的实例公开在WO 02/80678中。因为这些增稠剂方便了药物组合物的混悬，它们也被视为助悬剂。另外，药物组合物可任选包含如本文提及的和/或已知用于制成液体形式的另外的添加剂，如消泡剂、防腐剂、遮光剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、帽防反锁成分和缓冲剂。该药物组合物优选适于口服施用。因此，在一个具体实施方案中，药物组合物是适于口服使用的水性混悬剂或分散体，其制备可通过将泊沙康唑晶体形式IV(优选具有约小于100μm的粒度、更优选约小于10μm、甚至更优选小于约5μm、最优选约1.5±0.5μm、或小于约1.5±0.5μm)、非离子表面活性剂(如脱水山梨醇酯)、和任选至少一种增稠剂(例如黄原胶和液体糖的组合)，混悬或分散在可药用液体载体(如纯化水)中进行。 
当以非微粉化形式使用、用于制备本文描述的液体混悬剂形式的药物 组合物时，从该混悬剂中取样测定了泊沙康唑的晶体形式IV的中位粒度。当用已知的激光散射法、例如按照美国药典(USP)32(2009)方法<429>和欧洲药典(EP)6(2008)方法2.9.31的粒度分布(马尔文)测定时，基于测定体积内的粒子的激光衍射(详见实施例8)，所述的中位粒度一般约为0.1-0.2±0.05μm，例如0.14-0.17μm，例如0.15μm。在本发明中，术语中位粒度可理解为按照本文描述的激光衍射法测定的平均值d(0.5)值。 
因此，令人惊异地，这样的泊沙康唑晶体形式IV-即以其非微粉化形式-当与未微粉化的已知泊沙康唑多晶体形式例如晶体形式I相比时，前者显示出显著的较小的中位粒度。再者，泊沙康唑非微粉化的晶体形式IV显示出比微粉化形式I，如NOXAFIL(美国产品，可从Medizone Germany GMBH商购得到)中所包含的，更小的中位粒度，如实施例8中所证实的。 
泊沙康唑晶体形式IV的较小的粒度—特别是与较高的比表面积值组合-有利地得到泊沙康唑晶体形式IV改善的溶出行为，例如，当包含在药物组合物中如液体混悬剂或分散体中时。图6和实施例9证实了，当包含在水性混悬剂中时—特别是与所述的较高比表面积值结合—当与非微粉化晶体形式I比较时，使得泊沙康唑晶体形式IV具有显著地更快的溶出，并且当与微粉化的晶体形式I比较时，仍有相似地或者甚至更快的溶出。因为改善的溶出行为被视为改善生物利用度，非微粉化晶体形式IV被预期与非微粉化形式I相比具有改善的生物利用度—并且与如已知的泊沙康唑混悬剂中所包含的微粉化形式I相比具有相似和可能略好的生物利用度。 
事实上，已知为了改善生物利用度，已知的泊沙康唑晶体形式的粒度-当用于制备药物组合物、例如混悬剂的制备时，一般通过微粉化降低粒度以便获得约1000nm至约1800nm的平均粒度范围，例如约1200至约1600nm、优选地1400nm，或约1.4±0.2μm的中位粒度，如WO 02/80678中所描述的。根据WO 02/80678，用于泊沙康唑微粉化的优选方法是微流化，例如在美国专利4,533,254中所描述的，这是一种复杂、耗时和昂贵的技术。 
与已知的泊沙康唑晶体形式例如已知混悬剂例如NOXAFIL
Figure BPA00001278977000142
中所包含的相反，泊沙康唑晶体形式IV可有利地用于本文所描述的药物组合物 例如混悬剂或分散体的制备，无需进行微粉化。因此，泊沙康唑用于制备以上提及的药物组合物的用途避免了任何这样如本文提及的昂贵和耗时的微粉化技术。换言之，当使用泊沙康唑晶体形式IV作为用于制备例如液体混悬剂或分散体的药物组合物的起始原料时，在制备所述组合物之前或期间，有优势地无需例如通过传统的微粉化技术例如微流化技术或研磨降低粒度，即其结晶的粒度。因此，避免了在这样的艰辛的微粉化步骤期间所需的复杂的粒度监控程序。另外，泊沙康唑晶体形式IV用于制备这些组合物的用途降低了在整个生产过程中所需的粒度控制步骤的数量，首先因为对于晶体形式IV这样的控制是不必要的，即在开始所述制备过程的第一步之前使用，第二因为以上提及的在微粉化期间所必需的粒度监控步骤是不需要的。 
因此，泊沙康唑晶体形式IV可以非微粉化形式使用，例如，具有约0.1-0.2±0.05μm的中位粒度，用于制备药物，例如药物组合物，例如混悬剂或分散体，如水性混悬剂或分散体，用于治疗或预防真菌感染。 
任选地，并且如果潜在所需的，泊沙康唑的晶体形式IV有利地也适于通过传统技术如微粉化或研磨技术降低粒度。 
将本发明范围内的以液体混悬剂形式存在的药物组合物的一个具体实施例描述如下： 
实施例A： 
  成分   浓度(mg/ml)
  泊沙康唑晶体形式IV   40
  吐温80   10
  枸橼酸钠二水合物   0.6
  枸橼酸一水合物   1.5
  二甲基硅油   3
  黄原胶   3
  苯甲酸钠   2
  液体葡萄糖   350
  甘油  100
  人工草莓香精  5
  二氧化钛  4
  纯化水，适量  加1ml
实施例A的混悬剂可制备如下： 
将吐温80最终用量的约40％和二甲基硅油最终用量的约40％混合，并溶解和/或分散于最终用量约12％的纯化水中，并用Ultra Turrax(可从IKA Werke Gmbh，德国商购得到)匀化。接着，在通过Ultra Turrax的匀化下，将泊沙康唑晶体形式IV混悬或分散在该混合物中。将剩余的约60％的吐温80和二甲基硅油和最终用量约32％的纯化水加入，并混匀，任选用Ultra Turrax匀化，接着加入苯甲酸钠、枸橼酸钠二水合物和枸橼酸一水合物。在进一步混合后，加入黄原胶，接着例如通过磁力搅拌混合，水合相不经任何混合。接着，在持续搅拌下加入甘油、液体葡萄糖和二氧化钛，任选使用另外适宜的均质机。最后，加入草莓香精和剩余部分的约56％的最终用量的纯化水，并混合，直至得到均匀的混悬剂。 
在一项优选的实施方案中，当用于上文描述的组合物中时，泊沙康唑晶体形式IV是非微粉化的，具有以下中位粒度范围：约0.1-0.2±0.05μm。 
在另一个实施方案中，药物组合物是固体形式，例如是粉末或颗粒的形式，其可用于制备液体形式，如本文描述的混悬剂或分散体。 
静脉注射、肌肉注射或皮下注射的肠胃外剂型一般为无菌溶液，并且可包含添加剂如盐或葡萄糖使溶液等渗。 
泊沙康唑晶体形式IV的剂量可由熟练的医师确定，且将取决于各种因素，例如所治疗的障碍、其严重程度、施用方式、患者的性别、年龄和体重等。一般地，将被给予每天约1至约30mg/kg体重，更一般地，每天约1至约20mg/kg体重，甚至更一般地每天约1至约10mg/kg体重用于口服施用，同时，将通过肠胃外施用，使用从每天约0.25mg/kg体重至每天约20mg/kg体重，优选从每天约0.5mg/kg体重至约每天10mg/kg体重。 
局部用制剂内的晶体形式IV的量可以变化，一般为总制剂组合物重量的从约0.1％至约20％，优选约0.5％至约10％。 
上文描述的用于口服施用的液体药物组合物内的泊沙康唑晶体形式IV的量，可从约10mg/ml至约100mg/ml，优选从约20mg/ml至约60mg/ml，例如，约为40mg/ml。 
上文描述的口服施用并且包含例如40mg/ml的泊沙康唑晶体形式IV的液体药物组合物的抗真菌有效量，可以包含200mg的泊沙康唑晶体形式IV的5ml的剂量口服施用-每日三次或每日四次-或以包含泊沙康唑晶体形式IV 400mg的10ml的剂量-每日两次。主治医师可根据患者的年龄、健康和性别以及疾病的严重程度改变剂量和给药方案。 
药物组合物一般每日施用。 
本发明通过以下实施例加以说明，这些实施例不是为了限制。 
实施例
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)用PANalytical X’Pert PRO衍射仪获得，衍射仪装有传输几何方式的θ/θ偶联测角仪，带聚焦镜的Cu-Kα1，2辐射(波长0.15419nm)，和固态PIXcel检测器。在环境条件下以管电压40kV、管电流40mA、使用每步80s(255个通道)的2θ0.007°的步长，2θ角度范围2°至40°记录图谱。2θ值的一般精密度为约±0.2°2θ的范围。因此，在5.0°2θ出现的衍射峰，在标准条件下在大多数X-射线衍射仪上可表现为在4.8-5.2°之间。 
红外光谱(IR)是在MKII Gloden GateTM单反射金刚石ATR(衰减总反射)池上用Bruker Tensor 27 FTIR光度计以4cm-1的分辨率收集的。为了收集光谱，将一刮铲样品以粉末形式加在金刚石表面。然后将样品用蓝宝石砧压制在金刚石上，并记录光谱。使用清洁的金刚石光谱作为背景光谱。波数值的一般精密度为约±2cm-1。因此，出现在1716cm-1的红外峰在标准条件下在大多数红外光谱仪上可能出现在1714和1718cm-1之间。 
差示扫描量热法(DSC)是用DSC7(Perkin-Elmer，Norwalk，CT，美国)使用Pyris软件进行的。称取约4mg的样品至25μl铝锅中。干燥的氮气用作冲洗气体(冲洗流速：20ml min-1)。当在本文中使用时，差示扫描量热法测定的术语“T开始”是指用转变的外推边缘与转变前基线相 交对应的温度。 
热重分析是用Windows NT下的Pyris软件的热重系统TGA-7(Perkin-Elmer，Norwalk，CT，美国)进行的，50μl铂坩埚，氮气冲洗气(样品冲洗：20ml min-1，天平冲洗：40ml min-1)。 
用Buchi B-545仪以自动模式、40％的传输阈值，测定熔点。测定时按照药典方法以1.0℃/min的加热速率进行。 
吸湿等温线是用SPS-11吸湿分析仪(MD Mess-technik，Ulm，D)记录的。测定周期是从0％相对湿度(RH)开始的，以10％的步长提高至90％RH，并以5％的步长提高到95％RH。每步的平衡条件设定至恒重±0.003％，49min。温度为25±0.1℃。 
HPLC测定是使用以下条件进行的： 
色谱柱：ZORBAX XDB-C18快速分辨HT，1.8μm，50×4.6mm 
(Agilent Technologies) 
洗脱剂A：用水稀释2ml乙酸(99-100％)，并用水定容至1000ml。以2.5％氨调pH至6.5。 
洗脱剂B：水/乙腈＝50/50(v/v) 
流速：0.8ml/min 
温度：40℃ 
检测：UV 260nm 
梯度： 
  t(min)   0   7.5   20
  ％B   35   85   95
停止时间：20min 
停止后时间：5min 
样品浓度：约0.5mg/ml 
溶剂：水/乙腈＝50/50(v/v) 
实施例1 
将250mg无定形泊沙康唑混悬于5ml水和1.25ml甲醇的溶液中。混 合物在环境温度下搅拌6天。将白色混悬液过滤，产物真空干燥过夜得到240mg的白色晶体状固体。该产物用DSC、如本文所述的使用衰减总反射池的FT-IR和XRPD分析，发现是被命名为晶体形式IV的泊沙康唑新的晶体形式。 
实施例1产物的熔点是170.1±0.5℃。 
根据实施例1得到的晶体形式IV具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。特征XPRD角、d-面间距和相对强度示于表1中。 
表1：晶体形式IV的2θ角、d-值和相对强度 
Figure BPA00001278977000191
Figure BPA00001278977000201
以上得到的泊沙康唑晶体形式IV具有衰减总反射IR光谱，其吸收谱带在3647、3472、2867、1687、1512、1230、1136、916、853、819和681cm-1。(±2cm-1；图2)。 
得到的晶体形式IV接受差热分析。如图3中可见(下面的曲线)，晶体形式IV在25℃和105℃之间显示出显著的脱水吸热峰，接着在116℃(T起始约113.3℃)的放热转变，之后在119.6℃(T起始117.5℃)，并在170.5℃熔化，其T起始为167.9℃(10℃/min，敞开的锅)。 
得到的晶体形式IV的水含量为2.43％。晶体形式IV的吸湿等温线显示在0和10％相对湿度之间超过0.6mol水吸收/损失的显著步骤。在90％相对湿度最大水含量峰3.7％，其相应为1.5的水摩尔比(图4)。 
实施例2 
将通过美国专利6,958,337中描述的实施例6的方法制备的500mg的泊沙康唑晶体形式III，混悬于由10ml水和2.5ml甲醇组成的溶液中。该混合物在环境温度下搅拌3天。将白色混悬液滤过，将产物真空干燥过夜。产物用XRPD分析，并发现其是晶体形式III和IV的混合物。将两种晶 体形式的化合物再度混悬于由10ml水和2.5ml甲醇组成的溶液中，并在环境温度下搅拌过夜。之后将固体滤出，并真空干燥过夜得到纯的泊沙康唑晶体形式IV。 
实施例3 
将通过美国专利6,958,337中描述的实施例6的方法制备的54mg的泊沙康唑晶体形式III，混悬于2ml水中，并加入晶体形式IV的晶种。将混合物在25℃下搅拌48小时。过滤白色混悬液，并在空气中干燥得到38mg的晶体形式IV。 
实施例4 
将通过美国专利6,958,337中描述的实施例6的方法制备的250mg的泊沙康唑晶体形式III，混悬于5ml水和1.25ml甲醇组成的溶液中。加入由以上实施例2的方法得到的晶体形式IV的结晶的晶种后，得到的化合物在约50℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却至环境温度，过滤收集固体并在环境温度下真空干燥过夜得到245mg基本上纯的泊沙康唑晶体形式IV。将产物再次混悬于由5ml水和1.25ml甲醇组成的溶液中，然后在环境温度下搅拌过夜。滤过出白色固体，并真空干燥过夜得到240mg的晶体形式IV。 
实施例5 
用平衡溶解度法测定晶体形式IV的溶解度。250mg晶体形式IV在6ml水中搅拌过夜制备得到晶体形式IV的饱和溶液。样品通过0.45μm膜滤器过滤并使用Perkin Elmer Lambda35UV/VIS分光光度计(λ＝260nm)测定滤液中晶体形式IV的浓度。发现晶体形式IV的溶解度为2.1μg/ml，其比晶体形式I高两倍。 
实施例6 
研究了晶体形式IV在水性药物组合物中的稳定性。将240mg晶体形 式IV混悬于4ml由19mg苯甲酸钠、3mg枸橼酸、19mg黄原胶、60mg吐温80、600mg甘油和2g液体葡萄糖组成的水混悬液中。混悬液在环境温度下搅拌1周。晶体形式IV在混悬剂中保持稳定，通过XRPD未检测到其他晶体形式。 
实施例7 
晶体形式IV比表面积的测定： 
比表面积测定是用从Quantachrome Instruments商购得到的仪器NOVA 2000使用BET法、氮气作为吸附气体，在77°K(即-196.15℃)下按照Medema J，Campagne A.：A Simple Method to Determine Cumulative Surface-Area Distributions of Porous Solids；Journal of Catalysis，第8卷，第2期，第120页，1967年中的描述测定的。泊沙康唑晶体形式IV是根据实施例4制备的。晶体形式I是通过US 6,958,337中描述的实施例3的方法制备的。结果示于下表2： 
表2 
Figure BPA00001278977000221
表2显示了泊沙康唑晶体形式IV与泊沙康唑晶体形式I比较时具有约10倍更大的比表面积。如上文的解释，较高比表面积值得到较高溶出速度，晶体形式IV当与已知的晶体形式I比较时，预期其将得到改善的生物利用度。 
实施例8： 
晶体形式IV中位粒度的测定 
由实施例4获得的晶体形式IV用于制备25ml的混悬剂如下： 
  成分   用量(g)
  泊沙康唑晶体形式IV   1.000
  吐温80   0.250
  二甲基硅油   0.075
  黄原胶   0.075
  苯甲酸钠   0.050
  枸橼酸钠二水合物   0.015
  枸橼酸一水合物   0.038
  液体葡萄糖   8.750
  甘油   2.500
  二氧化钛   0.100
  纯化水   12.148
混悬剂制备如下：将吐温80最终用量的40％和二甲基硅油最终用量的40％混合，并溶解和/或分散于最终用量约12％的纯化水中，并用Ultra Turrax(30秒钟；27,000rom)匀化。接着，在通过Ultra Turrax(27000rpm，2分钟)的匀化下，将1g泊沙康唑晶体形式IV，即其非微粉化形式，混悬或分散在该混合物中。将剩余的60％的吐温80和二甲基硅油和最终用量32％的纯化水加入，并混匀，接着加入苯甲酸钠、枸橼酸钠二水合物和枸橼酸一水合物。在进一步混匀后，搅拌下将黄原胶加至混合物中，之后30分钟水合相不经任何混合。接着，加入甘油、液体葡萄糖和二氧化钛和剩余部分56％的最终用量的纯化水，用适宜的均质机混匀，直至得到均匀的混悬剂。
使用通过美国专利6,958,337中描述的实施例3的方法制备的非微粉化的泊沙康唑晶体形式I相似地制备25ml相似的混悬剂。 
另外，可从Medizone Germany GMBH(美国产品)商购得到的NOXAFIL口服混悬剂(40mg/ml)用于测定包含在此已知混悬剂中的微粉化的泊沙康唑晶体形式I的粒度分布。 
按照USP32(2009)方法<429>和EP6(2008)方法2.9.31，基于粒子 的激光散射使用Mastersizer 2000S液体分散系统测定粒度分布(马尔文)。将样品超声处理5min后开始进行粒度测定。结果示于下表3： 
表3： 
Figure BPA00001278977000241
表3显示非微粉化的晶体形式IV当与非微粉化晶体形式I相比时中位粒度小约90倍。同样，泊沙康唑多晶体形式IV当与微粉化晶体形式I相比时中位粒度小约10倍。当与晶体形式I比较时，如以下的实施例9和图6中所示，晶体形式IV较小的粒度分布为晶体形式IV贡献了改善的溶出行为，即较快速的溶出。 
实施例9 
晶体形式IV与晶体形式I相比的溶出 
测定包含非微粉化晶体形式IV或非微粉化晶体形式I的液体混悬剂以及如实施例8所述的包含微粉化晶体形式I的NOXAFIL
Figure BPA00001278977000242
口服混悬剂的溶出行为。 
溶出是按照USP32(2009)法<711>(USP仪器II(桨法)；25rpm；溶出介质：0.3％SLS水溶液)进行测定的。泊沙康唑浓度用在线光度计(在260nm下的UV吸收)测定的。 
结果示于下表4，其中数值是泊沙康唑溶出量％，更细节见图6，其为泊沙康唑溶出量％对时间分钟作图。 
表4 
Figure BPA00001278977000243
如表4和图6中所示，泊沙康唑非微粉化晶体形式IV当与非微粉化晶体形式I相比显示了显著更快的溶出。晶体形式IV当与商购得到的NOXAFIL口服混悬剂中包含的微粉化晶体形式I相比另外显示了相似、即略快的溶出速度。 
因为改善的溶出行为可视为改善生物利用度，非微粉化晶体形式IV与非微粉化晶体形式I相比预期有改善的生物利用度-当与已知泊沙康唑混悬剂中包含的微粉化晶体形式I相比预期有相似和可能略好的生物利用度。 

Claims (18)

1.泊沙康唑晶体形式IV，其具有在约3.2°±0.2°、6.6°±0.2°、10.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.4°±0.2°和25.1°±0.2°的2θ角包含峰的X-射线粉末衍射图谱。
2.根据权利要求1的泊沙康唑晶体形式IV，其中所述的晶体形式IV具有与图1基本一致的X射线粉末衍射图。
3.泊沙康唑晶体形式IV，其具有在约3647cm-1±2cm-1、3472cm-1±2cm-1、2867cm-1±2cm-1、1687cm-1±2cm-1、1512cm-1±2cm-1、1230cm-1±2cm-1、1136cm-1±2cm-1、916cm-1±2cm-1、853cm-1±2cm-1、819cm-1±2cm-1和681cm-1±2cm-1波数包含吸收谱带的衰减的总反射红外光谱。
4.根据权利要求3的泊沙康唑晶体形式IV，其中所述的晶体形式IV具有与图2基本一致的衰减的总反射红外光谱。
5.泊沙康唑晶体形式IV，其具有与图3所示基本一致的差示扫描量热曲线。
6.泊沙康唑晶体形式IV，其每摩尔泊沙康唑包含0至1.5摩尔水。
7.泊沙康唑晶体形式IV，其具有约10-25m2/g±0.5m2/g的比表面积。
8.泊沙康唑晶体形式IV，其具有约0.1-0.2μm±0.05μm的中位粒度。
9.制备泊沙康唑晶体形式IV的方法，包含以下步骤：
(a)提供混悬剂或分散体：
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式III或无定形泊沙康唑或其混合物；和
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。
10.制备泊沙康唑晶体形式IV的方法，包含以下步骤：
(a)提供以下的混悬剂或分散体：
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑选自泊沙康唑晶体形式I或II或其混合物；
(ii)水或者水和甲醇的混合物；和
(iii)泊沙康唑晶体形式IV的晶种；和
(b)使泊沙康唑在最高60℃的温度下转变为晶体形式IV。
11.药物组合物，其包含如权利要求1至8的任意一项所定义的泊沙康唑晶体形式IV和任选的药物可接受的载体。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中药物组合物是水性混悬剂或分散体的形式。
13.根据权利要求12的药物组合物，还包含非离子表面活性剂和任选至少一种增稠剂。
14.用于治疗或预防真菌感染的根据权利要求11至13的任意一项的药物组合物。
15.用作药物的根据权利要求1至8的任意一项的泊沙康唑晶体形式IV。
16.根据权利要求1至8的任意一项的泊沙康唑晶体形式IV用于治疗或预防真菌感染的用途。
17.根据权利要求1至8的任意一项的泊沙康唑晶体形式IV用于制备治疗或预防真菌感染的药物的用途。
18.通过给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至8的任意一项的泊沙康唑晶体形式IV治疗或预防真菌感染的方法。
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